JP2003506387A - カリウムチャンネルオープナーとしてのベンズアニリド - Google Patents

カリウムチャンネルオープナーとしてのベンズアニリド

Info

Publication number
JP2003506387A
JP2003506387A JP2001514905A JP2001514905A JP2003506387A JP 2003506387 A JP2003506387 A JP 2003506387A JP 2001514905 A JP2001514905 A JP 2001514905A JP 2001514905 A JP2001514905 A JP 2001514905A JP 2003506387 A JP2003506387 A JP 2003506387A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
substituted
alkyl
aryl
heteroaryl
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2001514905A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2003506387A5 (ja
Inventor
グラント アンドリュー マクノウトン−スミス，
マイケル フランシス グロス，
アラン デイビッド ウィッケンデン，
Original Assignee
アイカゲン インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アイカゲン インコーポレイテッド filed Critical アイカゲン インコーポレイテッド
Publication of JP2003506387A publication Critical patent/JP2003506387A/ja
Publication of JP2003506387A5 publication Critical patent/JP2003506387A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

(57)【要約】 電圧依存性カリウムチャンネルオープナーとしてのベンズアニリドが提供される。本発明のベンズアニリドの使用方法もまた提供される。本発明は、電圧依存性カリウムチャンネルを通じるカリウムイオンの流れの調節を通じる疾患の処置において有用である化合物を提供する。より詳細には、本発明は、中枢神経系または抹消神経系の障害（例えば、片頭痛、運動失調症、パーキンソン病、双極性障害、三叉神経痛、痙性、うつ病性障害、脳腫瘍、精神病性障害、筋波動症、てんかん発作、てんかん、聴覚障害および視覚障害、アルツハイマー病、加齢性記憶障害、学習障害（ｌｅａｒｎｉｎｇ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｉｅｓ）、不安症、および運動ニューロン疾患）の処置において、そして神経防御薬（例えば、発作などを防ぐために）として有用である化合物、組成物、および方法を、提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （関連出願の相互参照） 本出願は、１９９９年８月４日に提出された、米国特許仮出願番号第６０／１
４７，２２１号に対して優先権を主張する。その開示は、全ての目的のためにそ
の全体において本明細書中で参考として援用されている。
【０００２】 （発明の分野） 本発明は、カリウムチャンネルオープナーとしてのベンズアニリドの使用に関
し、そしてカリウムチャンネル開放によって調節される疾患の処置に関する。さ
らに、本発明は、カリウムチャンネルオープナーとして有用である新規の化合物
に関する。
【０００３】 （発明の背景） イオンチャンネルは、カルシウム、カリウム、ナトリウム、塩化物イオンを含
むイオンの細胞内および細胞外への流れを調節する細胞性のタンパク質である。
これらのチャンネルは全てのヒトの細胞中に存在し、そして神経伝達、筋肉の収
縮、および細胞性の分泌のようなプロセスに影響を与える。イオンチャンネルの
中でも、カリウムチャンネルは、最も偏在性でありそして多様であり、神経、筋
肉、腺、免疫、生殖、および上皮組織のような種々の動物細胞中で見出される。
これらのチャンネルは、特定の条件下で細胞中へおよび／または細胞外へカリウ
ムが流れることを可能にする。例えば、これらのチャンネルの開放の際のカリウ
ムイオンの外部への流れによって、細胞の内部をより陰性にし、それによって細
胞に対して適用される脱分極性の電圧を中和する。これらのチャンネルは、例え
ば、カルシウム感受性、電圧によってゲートを制御すること、第２のメッセンジ
ャー、細胞外リガンド、およびＡＴＰ感受性によって調節される。
【０００４】 カリウムチャンネルは、現在は、心拍の調節、動脈の膨張性、インシュリンの
放出、神経細胞の興奮性、および腎臓の電解質の輸送の調節を含む、多数の生理
学的なプロセスに関連している。
【０００５】 カリウムチャンネルは、推定される構造および機能的な類似性に基づいて、少
なくとも８個のファミリーに入れられるαサブユニットによって作製される（Ｗ
ｅｉら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｍａｃｏｌｏｇｙ ３５（７）：８０５−８２９（１
９９７））。これらのファミリーのうちの３個（Ｋｖ、ｅａｇ関連、およびＫＱ
Ｔ）は、６個の膜貫通ドメインの共通のモチーフを共有し、そして主に電圧によ
ってゲートを制御される。２つの他のファミリー（ＣＮＧおよびＳＫ／ＩＫ）も
またこのモチーフを含むが、これらは環状のヌクレオチドおよびカルシウムによ
ってそれぞれゲートを制御される。カリウムチャンネルのαサブユニットの他の
３個のファミリーは、異なるパターンの膜貫通ドメインを有する。Ｓｌｏファミ
リーのカリウムチャンネル、またはＢＫチャンネルは、７個の膜貫通ドメインを
有し（Ｍｅｅｒａら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９
４（２５）：１４０６６−７１（１９９７））、そして電圧およびカルシウムま
たはｐＨの両方によってゲートを制御される（Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒら、Ｊ．Ｂｉ
ｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３：３５０９−１６（１９９８））。別のファミリーであ
る、内側への整流カリウムチャンネル（Ｋｉｒ）は、２つの膜貫通ドメインを含
有している構造的なファミリーに属し、そして第８番目の機能的に異なるファミ
リー（ＴＰ、または「２孔の（ｔｗｏ−ｐｏｒｅ）」）は、この内側への整流モ
チーフの２つのタンデムな反復を含む。
【０００６】 カリウムチャンネルは、代表的には、４個のαサブユニットによって形成され
、そしてこれらはホモマー（同一のαサブユニットからなる）またはヘテロマー
（２つ以上の異なるタイプのαサブユニットからなる）であり得る。さらに、Ｋ
ｖ、ＫＱＴ、およびＳｌｏ、またはＢＫサブユニットからなるカリウムチャンネ
ルは、しばしば、さらなる構造的に異なる補助部分（すなわち、βサブユニット
）を含むことが見出されている。これらのサブユニットは、カリウムチャンネル
自体は形成しないが、その代わりにそれらは、αサブユニットによって形成され
るチャンネルの機能的な特性を改変するための補助的なサブユニットとして作用
する。例えば、Ｋｖ βサブユニットは細胞質性であり、そしてＫｖチャンネル
の表面発現を増大させることおよび／またはチャンネルの不活化の反応速度論を
改変することが公知である（Ｈｅｉｎｅｍａｎｎら、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．４９
３：６２５−６３３（１９９６）；Ｓｈｉら、Ｎｅｕｒｏｎ １６（４）：８４
３−８５２（１９９６））。別の例においては、ＫＱＴファミリーのβサブユニ
ットであるｍｉｎＫは、主に、活性化の反応速度論を変更する（Ｓａｎｇｕｉｎ
ｅｔｔｉら、Ｎａｔｕｒｅ ３８４：８０−８３（１９９６））。
【０００７】 ＳｌｏまたはＢｋカリウムチャンネルは、広範な種々の組織において（中枢神
経系および末梢神経系の両方において）見出される大きな伝導度のカリウムチャ
ンネルである。これらは、神経の形成、筋肉の収縮、およびホルモンの分泌のよ
うなプロセスの調節において重要な役割を果たす。これらはまた、リンパ球の分
化および細胞増殖、精母細胞の分化、ならびに精子の運動のようなプロセスに関
係し得る。Ｓｌｏファミリーの３つのαサブユニット（すなわち、Ｓｌｏ１、Ｓ
ｌｏ２、およびＳｌｏ３）がクローン化されている（Ｂｕｔｌｅｒら、Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ ２６１：２２１−２２４（１９９３）；Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒら、Ｊ．Ｂ
ｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３：３５０９−１６（１９９８）；およびＪｏｉｎｅｒ
ら、Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１：４６２−４６９（１９９８））。こ
れらのＳｌｏファミリーのメンバーは、電圧および／またはカルシウムによって
ゲートを制御され、そして／あるいは細胞内ｐＨによって調節されることが示さ
れている。
【０００８】 Ｋｖファミリーのカリウムチャンネルの特定のメンバーが、最近、再度命名さ
れた（Ｂｉｅｒｖｅｒｔら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７９：４０３−４０６（１９９
８）を参照のこと）。ＫｖＬＱＴ１は、ＫＣＮＱ１と再度命名され、そしてＫｖ
ＬＱＴ１に関連するチャンネル（ＫｖＬＲ１およびＫｖＬＲ２）が、それぞれ、
ＫＣＮＱ２およびＫＣＮＱ３と再度命名された。さらに最近では、ＫＣＮＱサブ
ファミリーの４番目のメンバーが、感覚の外毛細胞中で発現されるチャンネル（
ＫＣＮＱ４）として同定された（Ｋｕｂｉｓｃｈら、Ｃｅｌｌ ９６（３）：４
３７−４４６（１９９９））。
【０００９】 ＫＣＮＱ２およびＫＣＮＱ３は、良性の家族性新生児痙攣（「ＢＦＮＣ」）（
これは、突発性の全身に広がる癲癇の１つのクラスである）に関連する、神経系
特異的カリウムチャンネルであることが示されている（Ｌｅｐｐｅｒｔら、Ｎａ
ｔｕｒｅ ３３７：６４７−６４８（１９８９）を参照のこと）。これらのチャ
ンネルはＭ電流チャンネルと連関している（Ｗａｎｇら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８
２：１８９０−１８９３（１９９８）を参照のこと）。これらのチャンネルおよ
び電流の発見および特徴付けは、種々の環境においてこれらの電圧依存性（Ｋｖ
）カリウムチャンネルがどのように機能するか、およびこれらが種々の活性化機
構にどのように応答するかについて有用な知見を提供する。このような情報によ
って、本明細書において、ＫＣＮＱ２およびＫＣＮＱ３カリウムチャンネルまた
はＭ電流の調節因子の同定を導き、そして治療薬としてのこのような調節因子の
使用を導く。調節因子が本発明の目的である。
【００１０】 ベンズアニリドモチーフに基づく生体活性化合物が、循環障害（Ａｒｉｔａら
、米国特許第５，９５８，９４４号）、真菌による感染（Ｂａｋｅｒら、米国特
許第４，８４５，１０７号）、炎症（Ｂｅｅｌｅｙら、米国特許第５，３４０，
８２７号）、ならびに潰瘍および細菌感染（Ｎｉｓｈｉｎｏら、５，８５９，０
３２号）の処置について公知である。上記のベンズアニリドは、本発明の化合物
中に見出される２−置換された−５−アミノピリジン構造は含まない。さらに、
カリウムチャンネルを調節すること、またはカリウムチャンネルの調節に関係し
ている症状の処置において使用されることが開示されている公知のベンズアニリ
ドアナログは存在しない。
【００１１】 （発明の要旨） 本発明は、電圧依存性カリウムチャンネルを通じるカリウムイオンの流れの調
節を通じる疾患の処置において有用である化合物を提供する。より詳細には、本
発明は、中枢神経系または抹消神経系の障害（例えば、片頭痛、運動失調症、パ
ーキンソン病、双極性障害、三叉神経痛、痙性、うつ病性障害、脳腫瘍、精神病
性障害、筋波動症、てんかん発作、てんかん、聴覚障害および視覚障害、アルツ
ハイマー病、加齢性記憶障害、学習障害（ｌｅａｒｎｉｎｇ ｄｅｆｉｃｉｅｎ
ｃｉｅｓ）、不安症、および運動ニューロン疾患）の処置において、そして神経
防御薬（例えば、発作などを防ぐために）として有用である化合物、組成物、お
よび方法を、提供する。
【００１２】 １つの局面においては、本発明は、以下の式Ｉの構造を有している化合物を提
供する：
【００１３】
【化９】 ここでは、記号Ａｒ1は、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、お
よび置換されたヘテロアリールからなる群より選択されるメンバーを示す。文字
Ｘは、Ｏ、Ｓ、およびＮ−Ｒ1からなる群より選択されるメンバーを示す。ここ
では、Ｒ1は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、置換された（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、
ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、アリール、置換されたアリール、
ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
置換されたアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ2、−ＯＲ3、−
Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、または−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ3Ｒ4である。記号Ｒ2は、（Ｃ1−Ｃ8 ）アルキル、置換された（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、シクロアルキル、置換されたシ
クロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、ヘテロシクリル、
置換されたヘテロシクリル、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換された
ヘテロアリール、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、および置換されたアリール（
Ｃ1−Ｃ4）アルキルからなる群より選択されるメンバーを示す。Ｒ3およびＲ4は
、水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、置換された（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、シクロアル
キル、置換されたシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル
、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、アリール、置換されたアリール
、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキル
、および置換されたアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルからなる群よりそれぞれ独立
して選択されるメンバーである。あるいは、Ｒ3およびＲ4は、それぞれが付着さ
れる窒素原子と結合して、必要に応じて環の頂点にさらなるヘテロ原子を有する
５員環、６員環、または７員環を形成し得る。文字Ｙは、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4ア
ルキル、Ｃ1−Ｃ4の置換されたアルキル、−ＯＣＨ3、および−ＯＣＦ3からなる
群より選択されるメンバーを示す。
【００１４】 別の局面においては、本発明は、薬学的に受容可能な賦形剤および以下の式Ｉ
Ｉの構造を有している化合物を含有している薬学的組成物を提供する：
【００１５】
【化１０】 ここでは、記号Ａｒ1およびＡｒ2は、独立してアリール、置換されたアリール、
ヘテロアリール、および置換されたヘテロアリールを示す。文字は、Ｏ、Ｓ、ま
たはＮ−Ｒ1を示す。ここでは、Ｒ1は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、置換された
（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換
されたヘテロアリール、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、置換されたアリール（
Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ2、−ＯＲ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、ま
たは−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ3Ｒ4である。記号Ｒ2は、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、置換され
た（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置
換されたヘテロアリール、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、または置換されたア
リール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを示す。Ｒ3およびＲ4は、水素、（Ｃ1−Ｃ8）アル
キル、置換された（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテ
ロアリール、置換されたヘテロアリール、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、およ
び置換されたアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選
択されるメンバーである。あるいは、Ｒ3およびＲ4は、それぞれが付着される窒
素原子と結合して、必要に応じて環の頂点にさらなるヘテロ原子を有する５員環
、６員環、または７員環を形成し得る。
【００１６】 なお別の局面においては、本発明は、電圧依存性カリウムチャンネルを通じる
イオンの流れを調節するための方法を提供する。この方法は、標的のイオンチャ
ンネルを含有している細胞を上記の式ＩＩの化合物と接触させる工程を包含する
。
【００１７】 なお別の局面においては、本発明は、電圧依存性カリウムチャンネルを通じる
イオンの流れの調節による疾患の処置のための方法を提供する。この方法は、上
記の式ＩＩのカリウムチャンネル化合物の有効量で宿主を処置する工程を包含す
る。
【００１８】 （発明の詳細な説明および好ましい実施形態） （略号および定義） 本明細書中で使用される略号は、化学の分野および生物学の分野でのそれらの
通常の意味を有する。例えば：ＣＨＯ、チャイニーズハムスター卵巣；ＥＢＳＳ
、Ｅａｒｌの平衡化塩溶液（Ｅａｒｌ’ｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏ
ｌｕｔｉｏｎ）；ＫＣＮＱ、カリウムチャンネルＱ；ＫＣＮＱ２、カリウムチャ
ンネルＱ２；ＳＤＳ、ドデシル硫酸ナトリウム；Ｅｔ3Ｎ：トリエチルアミン；
ＭｅＯＨ：メタノール；およびＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド。
【００１９】 用語「アルキル」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、他に特に記
載されない限りは、直鎖もしくは分岐鎖の、または環状の炭化水素ラジカル、あ
るいはそれらの組合せを意味する。これらは、完全に飽和され得るか、単不飽和
であり得るか、または多価不飽和であり得、そして炭素原子の数を設計した２価
および多価のラジカルを含み得る（すなわち、Ｃ1−Ｃ10は１から１０個の炭素
を意味する）。飽和炭化水素ラジカルの例として、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シ
クロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、それらのホ
モログおよび異性体（例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ
−オクチルなど）が挙げられる。不飽和アルキル基は、１つ以上の二重結合また
は三重結合を有するアルキル基である。不飽和アルキル基の例として、ビニル、
２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，
４−ペンタジエニル、３−（１，４）−ペンタジエニル、エチニル、１−および
３−プロピニル、３−ブチニル、ならびにより高級なホモログおよび異性体が挙
げられる。用語「アルキル」はまた、他に特に記載されない限りは、「ヘテロア
ルキル」として以下にさらに詳細に定義されるアルキルのそのような誘導体を含
むように意味される。炭化水素基に限定されないアルキル基は、「ホモアルキル
」と呼ばれる。
【００２０】 用語「アルキレン」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、−ＣＨ2
ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−によって例示されるアルカンに由来する２価のラジカルを意
味する。そしてさらに、「ヘテロアルキレン」として以下に記載されているその
ような基を含む。代表的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１個から２
４個の炭素原子を有し、１０個以下の炭素原子を有するそれらの基が本発明にお
いては好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、短鎖アルキル
または短鎖アルキレン基であり、一般的には８個以下の炭素原子を有する。
【００２１】 用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、および「アルキルチオ」（または
チオアルコキシ）は、それらの通常の意味で使用され、そして酸素原子、アミノ
基、またはイオウ原子を通じて分子の残りに対してそれぞれ付着させられたアル
キル基をいう。
【００２２】 用語「ヘテロアルキル」は、それ自体でまたは別の用語と組合せて、他に特に
記載されない限りは、記載された数の炭素原子、ならびにＯ、Ｎ、Ｓｉ、および
Ｓからなる群より選択される１個から３個のヘテロ原子からなる安定な直鎖もし
くは分岐鎖、または環状の炭化水素ラジカル、あるいはそれらの組合せを意味す
る。そしてここでは、窒素およびイオウ原子は、必要に応じて酸化され得、そし
て窒素ヘテロ原子は、必要に応じて四量体化され得る。ヘテロ原子（単数または
複数）Ｏ、Ｎ、およびＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置され得る
。ヘテロ原子Ｓｉは、アルキル基が分子の残りに対して付着させられる位置を含
む、ヘテロアルキル基の任意の位置に配置され得る。例として、−ＣＨ2−ＣＨ2 −Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）−
ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ3、−
ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ3、−Ｓｉ（ＣＨ3） 3 、−ＣＨ2−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ3、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ3が
挙げられる。例えば、−ＣＨ2−ＮＨ−ＯＣＨ3および−ＣＨ2−Ｏ−Ｓｉ(ＣＨ3
）3のように、２個までのヘテロ原子が連続的であり得る。同様に、用語「ヘテ
ロアルキレン」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、−ＣＨ2−ＣＨ2 −Ｓ−ＣＨ2ＣＨ2−、および−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−によっ
て例示されるような、ヘテロアルキルに由来する２価のラジカルを意味する。ヘ
テロアルキレン基については、ヘテロ原子はまた、鎖のいずれかの末端または両
方の末端を占有し得る（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アル
キレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。なおさらに、アルキレンおよびヘテ
ロアルキレン結合基については、結合基の方向性は含まれない。
【００２３】 用語「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」は、それら自体でま
たは他の用語と組合せて、他に特に記載されない限りは、それぞれ「アルキル」
および「ヘテロアルキル」の環状のバージョンを示す。さらに、ヘテロシクロア
ルキルについては、ヘテロ原子は、ヘテロ環が分子の残りに対して付着される位
置を占有し得る。シクロアルキルの例として、シクロペンチル、シクロヘキシル
、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げら
れる。ヘテロシクロアルキルの例として、１−（１，２，５，６−テトラヒドロ
ピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モ
ルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロ
フラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−
イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが挙げられる。
【００２４】 用語「ハロ」または「ハロゲン」は、それ自体でまたは別の置換基の一部とし
て、他に特に記載されない限りは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意
味する。さらに、「ハロアルキル」のような用語は、モノハロアルキルおよびポ
リハロアルキルを含むように意味される。例えば、用語「ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アル
キル」は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロ
ブチル、３−ブロモプロピルなどを含むように意味される。
【００２５】 用語「アリール」は、他に特に記載されない限りは、多価不飽和の、代表的に
は、芳香族の炭化水素置換基を意味する。これは、単一の環、または互いに融合
されるかもしくは共有結合される複数の環（３個までの環）であり得る。用語「
ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０個から４個のヘテロ原
子を含むアリール基（または環）をいう。ここでは、窒素およびイオウ原子は、
必要に応じて酸化され、そして窒素原子（単数または複数）は必要に応じて四量
体化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を通じて分子の残りに対して付着
させられ得る。アリールおよびヘテロアリール基の限定的ではない例として、フ
ェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピ
ロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル
、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキ
サゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、
５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２
−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリ
ジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル
、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５
−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、お
よび６−キノリルが挙げられる。上記に記載されるアリールおよびヘテロアリー
ルの環系のそれぞれについての置換基は、以下に記載される受容可能な置換基の
群から選択される。
【００２６】 簡潔には、用語「アリール」は、他の用語（例えば、アリールオキシ、アリー
ルチオキシ、アリールアルキル）と組合せて使用される場合には、上記に定義さ
れているようなアリールおよびヘテロアリール環の両方を含む。従って、用語「
アリールアルキル」は、アリール基が、炭素原子（例えば、メチレン基）が例え
ば酸素原子（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１
−ナフチルオキシ）プロピルなど）によって置換されるアルキル基を含むアルキ
ル基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）に付着されるラジ
カルを含むことを意味する。
【００２７】 上記の用語のそれぞれ（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリ
ール」、および「ヘテロアリール」）が、示されたラジカルの置換された形態お
よび置換されていない形態の両方を含むように意味される。ラジカルのそれぞれ
のタイプについての好ましい置換基が以下に提供される。
【００２８】 アルキルおよびヘテロアルキルラジカル（アルキレン、アルケニル、ヘテロア
ルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアル
キル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルとしばしば呼ばれるそ
れらの基を含む）についての置換基は、以下から選択される種々の群であり得る
：例えば、０から（２ｍ’＋１）までの範囲の数での、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ
’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’
、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、―Ｃ（Ｏ）Ｒ’、―ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、―Ｏ
Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’
、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）2Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ2）
＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＲ’、―Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ’、−
Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’Ｒ”、−ＣＮ、および−ＮＯ2。ここで、ｍ’は、このようなラ
ジカル中の炭素原子の総数である。Ｒ’、Ｒ”、およびＲ”’は、それぞれ独立
して、水素、置換されていない（Ｃ1−Ｃ8）アルキルおよびヘテロアルキル、置
換されていないアリール、１−３個のハロゲンで置換されたアリール、置換され
ていないアルキル、アルコキシ、もしくはチオアルコキシ基、またはアリール−
（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基をいう。Ｒ’およびＲ”が同じ窒素原子に対して付着さ
せられる場合は、それらは、窒素原子と結合され、５員環、６員環、または７員
環を形成し得る。従って、−ＮＲ’Ｒ”は、例えば、１−ピロリジニルおよび４
−モルホリニルを含むように意味される。上記の置換基の考察から、当業者は、
用語「アルキル」が、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ3および−ＣＨ2ＣＦ3）お
よびアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｏ
ＣＨ3など）のような基を含むように意味されることを理解する。
【００２９】 同様に、アリールおよびヘテロアリール基についての置換基が変更され、そし
て以下から選択される：例えば、０から芳香族環系上の開いている原子価（ｏｐ
ｅｎ ｖａｌｅｎｃｅ）の総数までの範囲の数で、−ハロゲン、―ＯＲ’、−Ｏ
Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒ
’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ
（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）2Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−Ｎ
Ｈ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝
ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’Ｒ”、−Ｎ3、
−ＣＨ（Ｐｈ）2、パーフルオロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、パーフルオロ（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル；そしてここでは、Ｒ’、Ｒ”、およびＲ”’は、例えば、水素
、（Ｃ1−Ｃ8）アルキルおよびヘテロアルキル、置換されていないアリールおよ
びヘテロアリール、（置換されていないアリール）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、お
よび（置換されていないアリール）オキシ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立して
選択される。
【００３０】 アリールまたはヘテロアリール環の隣接している原子上の２つの置換基は、必
要に応じて、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）q−Ｕ−の置換基で置きかえられ得る
。ここでは、ＴおよびＵは、独立して、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ2−、または
単結合であり、そしてｑは、０から２までの整数である。あるいは、アリールま
たはヘテロアリール環の隣接している原子上の２つの置換基は、必要に応じて、
式−Ａ−（ＣＨ2）r−Ｂ−の置換基で置きかえられ得る。ここでは、ＡおよびＢ
は、独立して、―ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（
Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’−、または単結合であり、そしてｒは、１から３ま
での整数である。そのように形成された新しい環の単結合の１つは、必要に応じ
て、二重結合で置きかえられ得る。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環
の隣接原子上の２つの置換基は、必要に応じて、式−（ＣＨ2）s−Ｘ−（ＣＨ2
）t−の置換基で置き換えられ得る。ここでは、ｓおよびｔは独立して０から３
までの整数であり、そしてＸは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、
−Ｓ（Ｏ）2−、または−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’−である。−ＮＲ−および−Ｓ（Ｏ） 2 ＮＲ’−中の置換基Ｒ’は、ハロゲンまたは置換されていない（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキルから選択される。
【００３１】 本明細書中で使用される場合は、「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）
、イオウ（Ｓ）、およびケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。
【００３２】 用語「薬学的に受容可能な塩」は、活性な化合物の塩を含むように意味される
。活性な化合物の塩は、比較的非毒性の酸または塩基を用いて、本明細書中に記
載される化合物上に見出される特定の置換基に依存して調製される。本発明の化
合物が比較的酸性の官能性を有する場合には、塩基付加塩は、そのような化合物
の中性の形態を十分な量の所望される塩基と、ニートでまたは適切な不活性溶媒
中のいずれかで、接触させることによって得ることができる。薬学的に受容可能
な塩基付加塩の例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、
有機アミノ、またはマグネシウム塩、あるいは同様の塩が挙げられる。本発明の
化合物が比較的塩基性の官能性を有する場合には、酸付加塩は、そのような化合
物の中性の形態を十分な量の所望される酸と、ニートでまたは適切な不活性溶媒
中のいずれかで、接触させることによって得ることができる。薬学的に受容可能
な酸付加塩の例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸（ｍｏｎｏ
ｈｙｄｒｏｇｅｎｃａｒｂｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、リン酸、一水素リン酸（ｍｏ
ｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、二水素リン酸（ｄｉ
ｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、硫酸、一水素硫酸、ヨウ
化水素酸、または亜リン酸などのような無機酸の由来する塩、ならびに酢酸、プ
ロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン
酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリル
スルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的非毒性の
有機酸に由来する塩が挙げられる。アルギネートなどのようなアミノ酸の塩、な
らびにグルクロン酸またはガラクツロン酸（ｇａｌａｃｔｕｎｏｒｉｃ ａｃｉ
ｄ）などのような有機酸の塩もまた、含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．
ら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６：１−１９を
参照のこと）。本発明の特定の特異的な化合物は、塩基性および酸性の両方の官
能性を含み、それによって化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれにも転換
することが可能である。
【００３３】 化合物の中性の形態は、塩を塩基または酸と接触させること、そして従来の様
式でもとの化合物を単離することによって再生され得る。化合物のもとの形態は
、特定の物理的な特性（例えば、極性の溶媒中での可溶性）において種々の塩の
形態とは異なるが、その他の点では、塩は、本発明の目的についてその化合物の
もとの形態と同等である。
【００３４】 塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書
中に記載される化合物のプロドラッグは、生理学的な条件下で化学的な変更を容
易に受けて、本発明の化合物を提供する、そのような化合物である。さらに、プ
ロドラッグは、エキソビボの環境下で化学的または生化学的な方法によって本発
明の化合物に転換され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学的
な試薬とともに経皮パッチレザーバー中に配置された場合には、ゆっくりと本発
明の化合物に転換され得る。
【００３５】 本発明の特定の化合物は、溶媒化されていない形態ならびに溶媒化された形態
（水和された形態を含む）で存在し得る。一般的には、溶媒化された形態は、溶
媒化されていない形態と同等であり、そして本発明の範囲内に含まれると意図さ
れる。本発明の特定の化合物は、多結晶の形態または無定形の形態で存在し得る
。一般的には、全ての物理的な形態が、本発明によって意図される使用について
は同等であり、そして本発明の範囲内に含まれるように意図される。
【００３６】 本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を保有し
ている；ラセミ化合物、ジアステレオマー、幾何異性体、および個々の異性体は
全て、本発明の範囲内に含まれるように意図される。
【００３７】 本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する１つ以上の原子で原子の
同位体の天然にはない割合を含み得る。例えば、これらの化合物は、放射性同位
体（例えば、トリチウム（3Ｈ）、ヨウ素−１２５（125Ｉ）、または炭素−１４
（14Ｃ）のような）で放射標識され得る。本発明の化合物の全ての同位体のバリ
エーションが、放射活性であるかそうではないかにはかかわらず、本発明の範囲
内に含まれるように意図される。
【００３８】 （序章） カリウムイオンチャンネルに対して作用する治療薬の開発は、最近、相当に注
目されている。１つのグループは、ＩKsカリウムチャンネルをブロックすること
によって作用するＮ−アルキルベンズアミドのファミリーを記載した（ＷＯ９８
／３７０６８として公開されたＰＣＴ／ＵＳ９８／０２３６４を参照のこと）。
驚くべきことに、本明細書中で提供されるＮ−アリールベンズアミドおよび関連
する化合物は、ＫＣＮＱカリウムチャンネルを開くことによって作用する。
【００３９】 上記の発見を考慮して、本発明は、電圧依存性カリウムチャンネル（特に、Ｍ
電流に応答性であるそのようなチャンネル）中のイオンの流れを増大させるため
の、化合物、組成物、および方法を提供する。本明細書中で使用される場合は、
用語「Ｍ電流」、「Ｍ電流に応答性であるチャンネル」などは、ゆっくりと活性
化し、不活性ではなく、ゆっくりと不活性化する、電圧によってゲートが制御さ
れるＫ+チャンネルをいう。Ｍ電流は、広範な種々のニューロン細胞中の作用電
位の生成の限界に近い電圧で活性であり、従って、ニューロンの興奮性の重要な
調節因子である。
【００４０】 最近、電圧依存性カリウムチャンネルオープナーのファミリーのメンバーが、
中枢神経系および抹消神経系の疾患に直接関係していることが示されている。本
明細書中で提供されるベンズアニリドは、現在、ＫＣＮＱチャンネルオープナー
として（特に、ＫＣＮＱ２およびＫＣＮＱ３、ならびにＫＣＮＱ２／３のような
ヘテロマルチマーチャンネル、またはＭ電流について）作用することが示される
。
【００４１】 （実施形態の説明） （Ｉ．電圧依存性カリウムチャンネルの調節因子） １つの局面において、上記の驚くべき発見を考慮して、本発明は、以下の式Ｉ
の化合物を提供する：
【００４２】
【化１１】 ここでは、記号Ａｒ1は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置
換ヘテロアリールからなる群より選択されるメンバーを示す。文字Ｘは、Ｏ、Ｓ
、およびＮ−Ｒ1からなる群より選択されるメンバーを示す。ここでは、Ｒ1は、
Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、置換（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、ヘテロアルキル、置換
ヘテロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリー
ル、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、置換アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＮ
、−Ｃ（Ｏ）Ｒ2、−ＯＲ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、または−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ3Ｒ4
である。記号Ｒ2は、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、置換（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、シク
ロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテ
ロシクリル、置換されたヘテロシクリル、置換されたアリール、ヘテロアリール
、置換ヘテロアリール、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、および置換アリール（
Ｃ1−Ｃ4）アルキルからなる群より選択されるメンバーを示す。Ｒ3およびＲ4は
、各々、水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、置換（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、シクロアル
キル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシク
リル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘ
テロアリール、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、および置換アリール（Ｃ1−Ｃ4 ）アルキルからなる群より、独立して選択されるメンバーである。あるいは、Ｒ 3 およびＲ4は、それぞれが、必要に応じて環の頂点にさらなるヘテロ原子を有し
て、５員環、６員環、または７員環を形成するように付着させられる、窒素原子
と結合され得る。文字Ｙは、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4置換アルキ
ル、−ＯＣＨ3、および−ＯＣＦ3からなる群より選択されるメンバーを示す。
【００４３】 好ましい実施形態の１つのグループにおいては、Ａｒ1は、フェニル、置換フ
ェニル、インドリル、置換インドリル、ベンゾフラニル、置換ベンゾフラニル、
フラニル、置換フラニル、チエニル、置換チエニル、イソチアゾリル、置換イソ
チアゾリル、ピラゾリル、または置換ピラゾリルである。なおさらに好ましいも
のは、Ａｒ1が置換されたフェニル、置換されたかまたは置換されていない２−
インドリル、および置換されたかまたは置換されていない２−チエニルであるそ
のような実施形態である。好ましい実施形態のなお別のグループにおいては、Ｘ
はＯである。
【００４４】 Ａｒ1が置換されているそのような好ましい実施形態においては、Ａｒ1置換基
はハロゲン、アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、
ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＮＲ7
Ｒ8、フェニル、および／または置換フェニルである。記号Ｒ7およびＲ8は、独
立して、水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、置換（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、シクロアル
キル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシク
リル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘ
テロアリール、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、および置換アリール（Ｃ1−Ｃ4 ）アルキルを示す。あるいは、Ｒ7およびＲ8は、それが、必要に応じて環の頂点
にさらなるヘテロ原子を有して、５員環、６員環、または７員環を形成するよう
に付着させられる、窒素原子と結合される。
【００４５】 好ましい実施形態のなおさらなるグループにおいて、本発明の化合物は以下の
式ＩＩＩの構造を有する：
【００４６】
【化１２】 ここでは、記号Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロ（Ｃ 1 −Ｃ4）アルキル、ニトロ、シアノまたはフェニルを示す。ただし、Ｒ5および
Ｒ6の両方ともがＨではない。好ましい実施形態のなおさらなるグループにおい
ては、記号Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈ、Ｆ、およびＣｌを示す。
【００４７】 上記の好ましい実施形態の特定の組合せは、特定の好ましい化合物のグループ
を形成する。従って、本発明の１つの特定の好ましい化合物は、本明細書に添付
される図１に示される化合物である。
【００４８】 ポリ−または多−価種として作用する本発明の化合物（例えば、本発明の化合
物の二量体、三量体、四量体、およびより高次のホモログ、またはそれらの反応
性のアナログを含む）もまた、本発明の範囲に含まれる。ポリ−および多−価種
は、本発明の単一の種または１つ以上の種から組み立てられ得る。例えば、二量
体構築物は、「ホモ二量体」または「ヘテロ二量体」であり得る。さらに、本発
明の化合物またはそれらの反応性のアナログがオリゴマーまたはポリマーのフレ
ームワーク（例えば、ポリリジン、デキストラン、ヒドロキシエチルデンプンな
ど）に対して付着させられているポリ−および多−価構築物が、本発明の範囲内
である。フレームワークは、好ましくは、多機能性である（すなわち、本発明の
化合物の付着のための反応性の部位の並びを有している）。さらに、フレームワ
ークは、本発明の単一の種または本発明の１つ以上の種を用いて誘導され得る。
【００４９】 （カリウムチャンネルオープナーの調製） 本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質または公知の中間体を使用して
調製され得る。簡潔には、Ｎ−アリールベンズアミドの合成は、「カルボニル成
分」（代表的には、カルボン酸、カルボン酸塩化物、カルボン酸のエステルまた
は活性化された形態（例えば、対称的な無水物または混合された無水物））と「
アミン成分」（代表的には、アニリン、アニリン誘導体、アミノ複素環など）か
らの単一のアミド結合の形成を含む。本発明の化合物の調製のための一般的およ
び特異的な手順は、以下の実施例に提供される。
【００５０】 本発明の他の化合物は、以下のスキーム１に概説されるような標準的な手順を
使用して調製され得る。このスキームにおいては、Ｎ−フェニルベンズアミド（
ｉ、ここでは、Ｙ1およびＹ2は、アリール基上の複数の置換基を含む置換基を示
す）が、チオアミドｉｉを提供するようにＬａｗｅｓｓｏｎｓの試薬のような試
薬で処理され得る。例えば、ヨウ化メチルでのｉｉのアルキル化によって、標的
構造ｉｖ、ｖ、およびｖｉに転換され得るｉｉｉが生成される。従って、ｉｉｉ
の水素化ナトリウム（または別の適切な塩基）およびスルファミドでの処理によ
って、スルファモイルイミノ誘導体ｉｖが提供される。同様に、ｉｉｉの水素化
ナトリウムまたは別の塩基での処理、続くシアンアミドでの処理によって、ｖが
提供される。ｖからｖｉへの転換は、ＨＣｌを用いて達成され得る。
【００５１】 当業者は、本発明の他の化合物がｉｉｉのような中間体から調製され得ること
を認識する。例えば、ｉｉｉの第1級アミンまたは第２級アミンでの処理によっ
て、本明細書中に記載されるように有用であり得るか、またはさらに誘導され得
る、アミジン誘導体を提供する。
【００５２】
【化１３】 小さい有機分子（例えば、本発明の有機分子）の二量体、三量体、およびより
高次のホモログを調製するための方法、ならびに多機能性フレームワーク分子を
機能化する方法は、当業者に周知である。例えば、本発明の芳香族アミンは、チ
オホスゲンの作用によって対応するイソチオシアネートに転換される。得られる
イソチオシアネートは、本発明のアミンに対してカップリングさせられ、それに
よってホモ二量体種またはへテロ二量体種のいずれかを形成する。あるいは、イ
ソチオシアネートは、アミンを含有している骨格（例えば、ポリリジン）とカッ
プリングさせられ、それによって多価のフレームワークと本発明の化合物との間
に結合（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）を形成する。異種機能化された（ｈｅｔｅｒｅｏ
ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ）多価の種を調製することが所望される場合には
、ポリリジンは、最初にイソチオシアネートで低い程度に標識され（ｕｎｄｅｒ
ｌａｂｅｌｅｄ）、続いて１つ以上の異なるイソチオシアネートで標識される。
あるいは、イソチオシアネートの混合物が骨格に対して付加される。精製は、例
えば、サイズ排除クロマトグラフィー、透析、ナノ濾過などによって行われる。
【００５３】 （ＩＩ．ＫＣＮＱチャンネルの調節因子についてのアッセイ） ＫＣＮＱモノマー、ならびにＫＣＮＱ対立遺伝子および多型性の変異体は、カ
リウムチャンネルのサブユニットである。ＫＣＮＱサブユニットを含有している
カリウムチャンネルの活性は、種々のインビトロおよびインビボのアッセイ（例
えば、電流を測定すること、膜電位を測定すること、イオン（例えば、カリウム
またはルビジウム）の流れを測定すること、カリウム濃度を測定すること、第２
のメッセンジャーおよび転写レベルを測定すること）、カリウム依存性の酵母の
増殖アッセイを使用して、ならびに例えば、電圧感受性の色素、放射活性トレー
サー、およびパッチ−クランプ電気生理現象を使用して、評価され得る。
【００５４】 さらに、このようなアッセイは、ＫＣＮＱを含有しているチャンネルのインヒ
ビターおよび活性化因子を試験するために使用され得る。カリウムチャンネルの
このような調節因子は、カリウムチャンネルに関係している種々の障害（例えば
、中枢神経系の障害および末梢神経系の障害（例えば、片頭痛、運動失調症、パ
ーキンソン病、双極性障害、痙性、気分障害（ｍｏｏｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）
、脳腫瘍、精神病性障害、筋波動症、てんかん発作、てんかん、聴覚障害および
視覚障害、アルツハイマー病、加齢性記憶障害、学習障害（ｌｅａｒｎｉｎｇ
ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｉｅｓ）、および運動ニューロン疾患）を含むがこれらに限
定されない）を処置するために有用であり、そしてこれらはまた、神経保護薬剤
（例えば、発作などを防ぐための）として使用され得る。このような調節因子は
また、ＫＣＮＱによって提供されるチャンネルの多様性の識別、ならびにＫＣＮ
Ｑによって提供されるカリウムチャンネルの活性の調節（ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ
）／変調（ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）に有用である。
【００５５】 カリウムチャンネルの調節因子は、生物学的に活性なＫＣＮＱ（組換えによる
かまたは天然に存在しているかのいずれか）を使用して、またはＭ電流を発現す
る神経系に由来する同様の細胞であるネイティブの細胞を使用することによって
、試験される。ＫＣＮＱが単離され得るか、細胞中で同時発現され得るかまたは
発現されるか、あるいは細胞に由来する膜中で発現され得る。このようなアッセ
イにおいては、ＫＣＮＱ２は、ホモマーであるカリウムチャンネルを形成するよ
うに単独で発現されるか、またはヘテロマーのカリウムチャンネルを形成するよ
うに第２のサブユニット（例えば、別のＫＣＮＱファミリーのメンバー、好まし
くは、ＫＣＮＱ３）と同時に発現される。変調は、上記に記載されているインビ
トロまたはインビボのアッセイの１つを使用して試験される。可能性のあるカリ
ウムチャンネルのインヒビターまたは活性化因子を用いて試験されるサンプルま
たはアッセイは、変調の程度を試験するために、試験化合物を伴わないコントロ
ールサンプルに対して比較される。コントロールサンプル（活性化因子またはイ
ンヒビターで処理されていない）は、１００の相対的なカリウムチャンネル活性
の値を割り当てられる。ＫＣＮＱ２を含有しているチャンネルの活性化は、コン
トロールと比較したカリウムチャンネルの活性の値が、１１０％、より好ましく
は１３０％、より好ましくは１７０％である場合に、達成される。イオンの流れ
を増大させる化合物は、ＫＣＮＱ２を含有しているチャンネルが開いている確率
を増大させることによって、それが閉じている確率を減少させることによって、
チャンネルを通じる伝導度を増大させることによって、およびチャンネルの数ま
たは発現を増大させることによって、イオン電流密度における検出可能な増大を
生じる。
【００５６】 イオンの流れの変化は、ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ２／３、またはＭ電流を含有し
ているカリウムチャンネルを発現する細胞または膜の分極（すなわち、電位）に
おける変化を決定することによって評価され得る。細胞分極における変化を決定
するための好ましい手段は、「細胞に付着させれた」様式、「裏返し（ｉｎｓｉ
ｄｅ−ｏｕｔ）」の様式、「表向き（ｏｕｔｓｉｄｅ−ｏｕｔ）」の様式、「穿
孔された細胞」の様式、「１つまたは２つの電極」の様式、または「全細胞」の
様式を使用して、電圧−クランプおよびパッチ−クランプ技術を用いて電流また
は電圧における変化を測定することによる（例えば、Ａｃｋｅｒｍａｎら、Ｎｅ
ｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３６：１５７５−１５９５（１９９７）を参照の
こと）。全細胞の電流は、標準的な方法論を使用して簡単に決定される（例えば
、Ｈａｍｉｌら、Ｐｆｌｕｇｅｒｓ．Ａｒｃｈｉｖ．３９１：８５（１９８１）
を参照のこと）。他の公知のアッセイとして、放射標識されたルビジウムの流れ
のアッセイ、および電圧感受性色素を使用する蛍光アッセイが挙げられる（例え
ば、Ｖｅｓｔｅｒｇａｒｒｄ−Ｂｏｇｉｎｄら、Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｂｉｏ
ｌ．８８：６７−７５（１９８８）；Ｄａｎｉｅｌら、Ｊ．Ｐｈａｍａｃｏｌ．
Ｍｅｔｈ．２５：１８５−１９３（１９９１）；Ｈｏｌｅｖｉｎｓｋｙら、Ｊ．
Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ １３７：５９−７０（１９９４）を参照の
こと）。ＫＣＮＱ２またはＫＣＮＱサブユニットのヘテロ多量体を含有している
チャンネルタンパク質を通じるカリウムの流れを阻害し得るかまたは増大し得る
化合物についてのアッセイは、本発明のチャンネルを有している細胞と接触して
おりそしてそれを含有している浴溶液に対する化合物の適用によって行われ得る
（例えば、Ｂｌａｔｚら、Ｎａｔｕｒｅ ３２３：７１８−７２０（１９８６）
；Ｐａｒｋ，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．４８１：５５５−５７０（１９９４）を参照
のこと）。一般的には、試験される化合物は、１ｐＭから１００ｍＭまでの範囲
で存在する。
【００５７】 チャンネルの機能に対する試験化合物の効果は、電流またはイオンの流れにお
ける変化によって、あるいは電流および流れにおける変化の結果によって測定さ
れ得る。電流またはイオンの流れにおける変化は、カリウムイオンまたはルビジ
ウムイオンのようなイオンの流れにおける増大または減少のいずれかによって測
定される。陽イオンは、種々の標準的な方法において測定され得る。これらは、
イオンの濃度の変化によって直接、または膜電位によってもしくはイオンの放射
性標識によって間接的に、測定され得る。イオンの流れに対する試験化合物の結
果は、全く変更され得る。従って、任意の適切な生理学的な変化が、本発明のチ
ャンネルに対する試験化合物の影響を評価するために使用され得る。試験化合物
の効果は、毒素結合アッセイによって測定され得る。機能的な結果が完全な細胞
または動物を使用して測定され得る場合は、当業者はまた、伝達物質の放出（例
えば、ドーパミン）、ホルモンの放出（例えば、インスリン）、公知の遺伝的な
マーカーおよび特徴付けられていない遺伝的なマーカーの両方に対する転写の変
化（例えば、ノーザンブロット）、細胞の容量の変化（例えば、赤血球における
）、免疫応答（例えば、Ｔ細胞の活性化）、細胞増殖またはｐＨの変化のような
細胞の代謝における変化、ならびに細胞内二次メッセンジャー（例えば、Ｃａ2+ ）または環状のヌクレオチドにおける変化のような、種々の効果を測定し得る。
【００５８】 好ましくは、アッセイにおいて使用されるカリウムチャンネルの一部であるＫ
ＣＮＱ２は、ＰＣＴ／ＵＳ９８／１３２７６において提供される配列、またはそ
の保存的に改変された変異体を有する。あるいは、アッセイのＫＣＮＱ２は真核
生物に由来する。
【００５９】 ＫＣＮＱ２オルトログは、一般的には、上記に記載されているような、ＫＣＮ
Ｑ２を含有しているチャンネルに対して実質的に類似の特性を与える。好ましい
実施形態においては、ＫＣＮＱ２ホモログであると予想される化合物と接触して
配置される細胞は、真核生物細胞（例えば、Ｘｅｎｏｐｕｓ（例えば、Ｘｅｎｏ
ｐｕｓ ｌａｅｖｉｓ）の卵母細胞またはＣＨＯもしくはＨｅＬａ細胞のような
哺乳動物細胞）中のイオンの流れを増大させるかまたは減少させることについて
アッセイされる。ＫＣＮＱ２と同様の様式で化合物による影響を受けるチャンネ
ルは、ＫＣＮＱ２のホモログまたはオルトログと考えられる。
【００６０】 （ＩＩＩ．カリウムチャンネルオープナーの薬学的組成物） 別の局面においては、本発明は、薬学的に受容可能な賦形剤および上記の式Ｉ
Ｉの化合物を含有している薬学的組成物を提供する。
【００６１】 （化合物（組成物）の処方） 本発明の化合物は、広範な種々の経口、非経口、および局所投薬形態で、調製
され得、そして投与され得る。従って、本発明の化合物は、注射（すなわち、静
脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、または腹腔内）によって投与され得る
。また、本明細書中に記載される化合物は、吸入（例えば、鼻腔内での）によっ
て投与され得る。さらに、本発明の化合物は、経皮的に投与され得る。従って、
本発明の化合物はまた、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤、および式（
Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容可能な塩のいずれかを含有
している薬学的組成物を提供する。
【００６２】 本発明の化合物から薬学的組成物を調製するためには、薬学的に受容可能なキ
ャリアは固体または液体のいずれかであり得る。固体の形態の調製物として、散
剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散可能な顆粒剤が挙げ
られる。固体のキャリアは、１つ以上の物質であり得、これはまた、希釈剤、香
味剤、結合剤、防腐剤、錠剤の崩壊剤、またはカプセル化材料として作用し得る
。
【００６３】 散剤においては、キャリアは微細に砕かれた固体であり、これは、微細に砕か
された活性成分との混合物である。錠剤においては、活性成分は、適切な割合で
、必須の結合特性を有しているキャリアと混合され、そして所望される形状およ
び大きさに圧縮される。
【００６４】 散剤および錠剤は、好ましくは、５％または１０％から７０％の活性な化合物
を含む。適切なキャリアは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガ
カントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融
点ワックス、カカオ脂などである。用語「調製物」は、キャリアとしてカプセル
化材料とともに活性な化合物の処方物を含むように意図される。それによって他
のキャリアを伴うかまたは伴わない活性成分がキャリアによって取り囲まれてい
る、従って、それと結合しているカプセルが提供される。同様に、カシェ剤およ
びトローチ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびト
ローチ剤は、経口投与に適切な固体の投薬形態として使用され得る。
【００６５】 坐剤の調製のためには、低融点ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドの混合物
またはカカオ脂）が、最初に融解され、そして活性成分がそこで、攪拌によって
均一に分散される。融解した均質な混合物は、次いで、便利な大きさの型に注が
れ、冷却され、そしてそれによって固化される。
【００６６】 液体の形態の調製物として、溶液、懸濁液、および乳濁液（例えば、水または
水／プロピレングリコール溶液）が挙げられる。非経口的な注入については、液
体の調製物が、水性のポリエチレングリコール溶液中で溶液に処方され得る。
【００６７】 経口での使用に適切な水溶液は、水中に活性成分を溶解させ、そして適切な着
色料、香味料、安定剤、および所望される場合には増粘剤（ｔｈｉｃｋｅｎｉｎ
ｇ ａｇｅｎｔ）を添加することによって、調製され得る。経口での使用に適切
な水性の懸濁液は、粘性の材料（例えば、天然のまたは合成のガム、樹脂、メチ
ルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、および他の周知の懸濁
剤）とともに水中に微細に砕かれた活性成分を分散させることによって作製され
得る。
【００６８】 使用の直前に経口投与のための液体の形態の調製物に転換されることが意図さ
れる固体の形態の調製物もまた、含まれる。このような液体の形態として、溶液
、懸濁液、および乳濁液が挙げられる。これらの調製物は、活性成分に加えて、
着色料、香味料、安定剤、緩衝液、人工的なおよび天然の甘味料、分散剤、増粘
剤、可溶化剤などを含み得る。
【００６９】 薬学的調製物は、好ましくは、単位投薬形態である。このような形態において
は、調製物は、適切な量の活性成分を含有している単位用量に再分割される。単
位投薬形態は、パッケージされた調製物であり得、このパッケージは、パケット
状の錠剤、カプセル剤、および散剤のような調製物の個別の量を、バイアルまた
はアンプル中に含有している。また、単位投薬形態は、カプセル、錠剤、カシェ
剤、またはトローチ剤自体であり得るか、あるいは、パッケージされた形態のこ
れらのいずれかの適切な数であり得る。
【００７０】 単位用量の調製物中の活性成分の量は、０．１ｍｇから１００００ｍｇまでで
、より代表的には、１．０ｍｇから１０００ｍｇまで、最も代表的には、１０ｍ
ｇから５００ｍｇまでで、特定の適用および有効成分の能力に依存して、変更さ
れ得るかまたは調節され得る。組成物はまた、所望される場合には、他の適合性
の治療薬を含み得る。
【００７１】 （ＩＶ．電位依存性カリウムチャンネル中のイオンの流れを増大させるための
方法） なお別の局面においては、本発明は、細胞中の電位依存性カリウムチャンネル
を通じるイオンの流れを増大させるための方法を提供する。この方法は、上記の
式ＩＩの化合物と、標的のイオンチャンネルを含有している細胞とを接触させる
工程を包含する。
【００７２】 本発明のこの局面において提供される方法は、電位依存性カリウムチャンネル
を通じるイオンの流れを調節することによって処置され得る状態の診断、または
患者がカリウムチャンネルを開くことによって作用する治療薬に応答性であるか
どうかを決定するために有用である。詳細には、患者の細胞のサンプルが得られ
得、そして式ＩＩの化合物と接触させられ得、そしてイオンの流れが式ＩＩの化
合物の非存在下での細胞のイオンの流れと比較して測定され得る。イオンの流れ
の増大は、代表的には、患者がイオンチャンネルオープナーの治療レジメに応答
性であることを示す。
【００７３】 （Ｖ．電位依存性カリウムチャンネルによって媒介される状態を処置するため
の方法） なお別の局面においては、本発明は、電位依存性カリウムチャンネルによって
少なくとも一部媒介される疾患または状態の処置のための方法を提供する。この
方法においては、このような状態または疾患を罹患している被験体は、有効量の
式ＩＩの化合物を投与される。
【００７４】 本明細書中で提供される化合物は、カリウムチャンネルオープナーとして有用
であり、そして疾患または状態の処置において電位依存性カリウムチャンネルの
調節を通じて治療上の有用性が見出される。代表的には、開かれているカリウム
チャンネルは、ＫＣＮＱカリウムチャンネルのような電位依存性カリウムチャン
ネルとして本明細書中に記載されている。上記に記載されているように、これら
のチャンネルは、ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３、およびＫＣＮＱ４のホモ多量体およ
びヘテロ多量体を含み得る。２つのタンパク質（例えば、ＫＣＮＱ２およびＫＣ
ＮＱ３）のヘテロ多量体は、例えば、ＫＣＮＱ２／３と呼ばれる。本発明の化合
物および組成物で処置され得る状態として、中枢神経系または抹消神経系の障害
（例えば、片頭痛、運動失調症、パーキンソン病、双極性障害、痙性、気分障害
、脳腫瘍、精神病性障害、筋波動症、てんかん発作、てんかん、聴覚障害および
視覚障害、アルツハイマー病、加齢性記憶障害、学習障害、および運動ニューロ
ン疾患、ならびに神経防御薬として（例えば、発作などを防ぐために））が挙げ
られるがこれらに限定されない。
【００７５】 癲癇または他の神経の状態の処置のための治療的な使用においては、本発明の
薬学的方法において利用される化合物は、一日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１
０００ｍｇ／ｋｇの最初の投与量で投与される。約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００
ｍｇ／ｋｇの範囲の一日あたりの用量がより典型的である。しかし投与量は、患
者の必要性、処置される状態の重篤度、および使用される化合物に依存して変更
され得る。特定の状況についての適切な投与量の決定は、当業者の範囲内である
。一般的には、処置は、化合物の最適な用量未満であるより少ない投与量で開始
される。その後、投与量は、環境下での最適な効果に到達するまで、少量の増分
ずつ増やされる。便利性のためには、一日の全投与量は分けられ得、そして所望
される場合には、一日の間で複数の部分で投与され得る。
【００７６】 本発明の材料、方法、およびデバイスはさらに、以下の実施例によってさらに
説明される。これらの実施例は、請求される本発明を説明するために与えられ、
本発明を限定するためではない。
【００７７】 （実施例） 実施例１は、本発明の化合物の調製における使用の、２−置換−５−アミノピ
リミジンの調製の代表的な方法を示す。代表的な方法は、ニトロピリジンの還元
、ニコチン酸の転移、および２−ハロピリジンの置換反応を含む。
【００７８】 実施例２および３は、本発明のベンズアニリドを調製する代表的な方法を示す
。実施例２は、酸塩化物からベンズアニリドを調製する方法を提供する。実施例
３は、インサイチュで酸塩化物を作成することによるカルボン酸からベンズアニ
リドを調製する方法を提供する。
【００７９】 実施例４、５、６、および７は、ベンズアニリド核を合成する方法を示す。実
施例４は、求核置換による４−アミノ置換ベンズアニリドを調製する方法を提供
する。実施例５は、芳香族ニトロ基を対応するアミンに還元するための方法を提
供する。実施例６は、ヒドロキシルアミン化合物を調製するための方法を提供す
る。実施例７は、スルホンアミドを調製するための方法を提供する。
【００８０】 実施例８および９は、本発明の多数の代表的な化合物の特徴を示す。実施例８
は、化合物の物理的な特徴の結果を示す。実施例９は、本発明の選択された化合
物のＫＣＮＱ２に対する活性の評価を示す。
【００８１】 （一般論） 以下の実施例においては、他に特に示されない限りは、温度は摂氏温度（℃）
である；操作は室温または周囲温度で行った（代表的には、約１８〜２５℃の範
囲）；溶媒のエバポレーションを、減圧（代表的には、４．５〜３０ｍｍＨｇ）
下でロータリーエバポレーターを使用して、６０℃までの浴温度を用いて行った
；反応の経過を、代表的には、ＴＬＣによって追跡し、そしては反応時間は説明
のみのために提供される；融点は正確ではない；生成物は、十分な1Ｈ−ＮＭＲ
を示し、そして／または微量分析データを示した；収量は、説明のためのみに提
供される；そして以下の簡単な略号もまた、使用する：ｍｐ（融点）、Ｌ（リッ
トル（単数または複数）、ｍＬ（ミリリットル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｇ（
グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｉｎ（分）、およびｈ（時間）。
【００８２】 （一般的な実験） 他に特に示されない限りは、全ての溶媒（ＨＰＬＣグレード）および試薬を、
供給業者から購入し、そしてさらに精製することなく使用した。反応を、他に特
に示されない限りは、アルゴンのブランケットの下で行った。分析薄層クロマト
グラフィー（ｔｌｃ）を、Ｗｈａｔｍａｎ Ｉｎｃ．６０シリカゲルプレート（
０．２５ｍｍの厚さ）で行った。化合物を、ＵＶランプ（２５４ｎＭ）下で可視
化したか、またはＫＭｎＯ4／ＫＯＨ，ニンヒドリン、またはＨａｎｅｓｓｉａ
ｎの溶液を用いて展開させた。フラッシュクロマトグラフィーを、Ｓｅｌｃｅｔ
ｒｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（粒子の大きさ３２〜６３）によるシリカゲルを使
用して行った。1Ｈ ＮＭＲ、19Ｆ ＮＭＲ、および13Ｃ ＮＭＲスペクトルを
、Ｖａｒｉａｎ ３００装置で、それぞれ、３００ＭＨｚ、２８２ＭＨｚ、およ
び７５．７ＭＨｚで記録した。融点を、Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ ＩＡ９
１００装置で記録し、そしてこれは正確ではなかった。
【００８３】 （実施例１） （２−置換−５−アミノピリジンの調製） （１．１ ニトロピリジンの還元） スキーム２を参照して、所望されるアミノピリジン（ＩＩ）を、対応するニト
ロピリジン（Ｉ）を還元することによって調製する。当業者は、工程１を達成す
るためのいくつかの方法が存在することを認識する。ＤＭＦ中の塩化第一スズ、
触媒であるパラジウムおよび触媒である塩化ニッケルの存在下でのホウ化水素ナ
トリウムを使用する水素化は、公知の方法である。
【００８４】
【化１４】 （１．１ａ ５−アミノ−２−ブロモピリジンの合成） 塩化第二スズ（０．７８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を、室温のＤＭＦ（５ｍＬ）中
の５−ニトロ−２−ブロモピリジン（０．２４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液
に添加した。２時間後、６ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ）を添加し、そして懸濁物を１
０分間激しく攪拌した。有機物をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で抽出し、
ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。次いで
、濾過した溶液を減圧下で濃縮して、所望の生成物を黄色の油（０．１７８ｇ、
８６％）として得た。これを、さらに精製することなく使用した。
【００８５】 （１．２ ニコチン酸の転移） 改変されたＳｃｈｍｉｄｔ反応を使用する対応するニコチン酸（ＩＩＩ）の転
移（スキーム３）、それに続くアニリン基の脱保護によって、対応するＴＦＡ塩
として所望されるアミノピリジン（ＩＶ）を生成した。
【００８６】
【化１５】 （１．２ａ ５−アミノ−２−メチルピリジン（ＴＦＡ塩）の合成） ｔ−ブタノール（３０ｍＬ）中のジフェニルホスホリルアジド（４３０μＬ、
２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２７８μＬ、２ｍｍｏｌ）、および６−メチ
ルニコチン酸（２７４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液を、４時間、還流しながら加熱
した。溶液を室温まで冷却し、そして水（５０ｍＬ）中に注いだ。有機物をエー
テル（３×２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、そして乾
燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。ｂｏｃで保護したアミノピリジンのカラムクロマトグ
ラフィー（１：１のヘキサン／酢酸エチル）によって、中間体を白色の固体（１
５６ｍｇ、３８％）として得た。
【００８７】 所望される５−アミノ−２−メチルピリジン−ＴＦＡ塩を、４時間の間２０％
のＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（２ｍＬ）中で攪拌することによってインサイチュで生成
させた。溶液を、減圧下で濃縮して、半固体にした。これを、さらに精製するこ
となく使用した。
【００８８】 （１．２ｂ ５−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（ＴＦＡ塩）
の合成） ｔ−ブタノール（５０ｍＬ）中のジフェニルホスホリルアジド（６４４μＬ、
３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４１７μＬ、３ｍｍｏｌ）、および６−（ト
リフルオロメチル）−ニコチン酸（５７３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液を、４時間
、還流しながら加熱し、次いで、室温まで冷却し、そして水（５０ｍＬ）中に注
いだ。有機物をエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２×１０ｍＬ）
で洗浄し、そして乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。ｂｏｃで保護したアニリンのカラ
ムクロマトグラフィー（１：１のヘキサン／酢酸エチル）によって、中間体を白
色の固体（３８９ｍｇ、５０％）として得た。
【００８９】 所望される５−アミノ−２−メチルピリジン−ＴＦＡ塩を、４時間の間２０％
のＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（２ｍＬ）中で攪拌することによってインサイチュで生成
させた。溶液を、減圧下で濃縮して、半固体にした。これを、さらに精製するこ
となく使用した。
【００９０】 （１．３：２−ハロピリジンの置換） いくつかのアミノピリジン（これらは、スキーム１または２に概説される方法
を通じては容易には入手できない）を、スキーム４に示すような２−クロロピリ
ジンの求核置換によって合成することができる。
【００９１】
【化１６】 （１．３ａ ５−アミノ−２−フルオロピリジンの合成） スルファロン（ｓｕｌｆａｌｏｎｅ）（６ｍＬ）およびベンゼン（４ｍＬ）の
混合物中の、５−ニトロ−２−クロロピリジン（２．０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）
および無水フッ化カリウム（２．２ｇ、３８ｍｍｏｌ）の混合物を、２０分間室
温で攪拌した。次いで、ベンゼンを上流によって除去した。得られた混合物を、
１５０℃で１２時間加熱した。混合物を室温にまで冷却し、その際に水（６０ｍ
Ｌ）を添加した。所望される生成物を、水蒸気蒸留によって溶液から分離した。
ジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）での蒸留物の抽出、それに続く乾燥（Ｎａ2
ＳＯ4）、および濃縮によって、５−ニトロ−２−フルオロピリジンを、水白色
の油（１．３ｇ、７３％）として得た。
【００９２】 木炭（２０ｍｇ、ｃａｔ）上の１０％のパラジウムを、ジクロロメタン（３ｍ
Ｌ）中の５−ニトロ−２−フルオロピリジン（１００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の
攪拌溶液に、室温で添加した。次いで、１気圧の水素を溶液に適用し、そして混
合物を室温で１時間攪拌した。混合物を、セライトの短いプラグを通過させ、そ
して所望される５−アミノ−２−フルオロピリジンを含有している得られた溶液
を、さらに精製することなく使用した。
【００９３】 （実施例２） （酸塩化物からのベンズアニリドの調製） ベンズアニリド（例えば、ＶＩＩＩ）を、スキーム５に示すように、酸塩化物
（例えば、ＶＩＩ）をアミノピリジン（例えば、ＩＩ、ＩＶ、およびＶＩ）と反
応させることによって調製した。反応を、代表的には、有機溶媒（例えば、ジク
ロロメタンまたはテトラヒドロフラン）中、第３級アミン塩基（例えば、トリエ
チルアミン）の存在下で、そして室温で行った。
【００９４】
【化１７】 （２．１ スキーム５の一般的な実験） 乾燥溶媒（例えば、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＣＭ）（３ｍＬ）中の酸塩化
物（ＶＩＩ）（１ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥溶媒（例えば、アセトニトリル、Ｔ
ＨＦ、ＤＣＭ）（５ｍＬ）中のアミノピリジン（ＩＩまたはＶＩ）（１ｍｍｏｌ
）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に
、室温で滴下した。得られた溶液を、さらに１時間攪拌した。ＴＬＣ分析が出発
アニリンの存在を示した場合には、この溶液を、さらに１時間、５５℃で加熱し
た。室温に冷却した後、酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加し、そして溶液を水（２
×１０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を減圧下で除去
し、そして粗物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によっ
て、または結晶化（ヘキサン／ジクロロメタン）によって精製した。生成物は、
代表的には、白色の固体（５０〜９８％）であった。この手順によって調製した
化合物は、１〜１５、２５、２７、２９、および４２を含む。
【００９５】 （２．１ａ Ｎ−［２−クロロ−５−ピリジル］−３−（トリフルオロメチル
）ベンズアミドの調製（３）） 乾燥アセトニトリル（５ｍＬ）中の５−アミノ−２−クロロピリジン（１２９
ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０９μＬ、
１．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロラ
イド（１５１μＬ、１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、３時間の間５５
℃で加熱した。室温にまで冷却した後、酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加し、そし
て溶液を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒
を減圧下で除去し、そして粗物質をカラムクロマトグラフィー（４：１、ヘキサ
ン／酢酸エチル）によって精製して、白色の固体（２８４ｍｇ、９４％）として
の所望される生成物を得た。
【００９６】 （実施例３） （酸からのベンズアニリドの調製） ベンズアニリド（ＶＩＩＩ）をもまた、最初にそれらをそれらの酸塩化物（Ｖ
ＩＩ）に転換することによって、酸（ＩＸ）から調製した。酸（ＩＸ）を、有機
溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン）中の触媒のＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドの存在下で、好ましくは、０℃で、塩化オキサリルで処理
した。インサイチュで生成させた酸塩化物を、次いで、有機溶媒（例えば、ジク
ロロメタンまたはテトラヒドロフラン）中、第３級アミン塩基（例えば、トリエ
チルアミン）の存在下で、アミノピリジン（ＩＩ、ＩＶ、またはＶＩ）と反応さ
せた。反応は、代表的には室温で行った。
【００９７】
【化１８】 （３．１ スキーム６についての一般的な実験） 塩化オキサリル（１．０５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の酸（ＩＸ
）（１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．１ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁物中に、０℃で滴
下した。一旦、添加が完了すると、反応物を室温にまで加温し、そしてさらに４
５分間攪拌した。その際には、反応物は透明な溶液であった。この溶液を、ＤＣ
Ｍ（５ｍＬ）中のアミノピリジン（ＩＩまたはＶＩ）（０．９５ｍｍｏｌ）およ
びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に室温で
滴下した。３０分後、有機物を水性の１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）、ブライン（
１０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。濾過した溶液を減圧下
で濃縮し、そして粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル
）によって、または結晶化（ヘキサン／ジクロロメタン）によって精製した。こ
の手順によって調製した化合物は、化合物１６〜２４、２６、２８、および３７
を含む。
【００９８】 （実施例４） （求核置換による４−アミノ置換ベンズアミドの調製） オルトまたはパラ位のいずれかに強力な求電子基を有するアリールフロライド
（Ｘ）（スキーム７）を、第１級または第２級アミンで、極性の有機溶媒（例え
ば、ＤＭＳＯまたはＮＭＰ）中で高温で置換して、式（ＸＩ）の化合物を得た。
【００９９】
【化１９】 （４．１ スキーム７の一般的な実験） 乾燥ＮＭＰまたはＤＭＳＯ（３ｍＬ）のいずれか中のアミン（１．１ｍｍｏｌ
）および（Ｘ）（１ｍｍｏｌ）の溶液を１２時間の間１２０℃で加熱した。室温
にまで冷却した後、水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加した。
数分間のボルテックスの後、有機物を除去し、そして乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）
。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／
酢酸エチルまたはアセトン／クロロホルム）によって精製した。生成物（ＸＩ）
を、、白色の固体（３０〜５０％）として得た。この手順によって調製した化合
物は、化合物３０〜３４を含む。
【０１００】 （実施例５） （芳香族ニトロのアミンへの還元） スキーム８は、式（ＸＩＩＩ）および（ＸＩＶ）の化合物への一般的な合成経
路を概説する。
【０１０１】
【化２０】 （５．１ スキーム８についての一般的な実験） 構造（ＸＩＩ）の化合物を、一般的な手順ＢまたはＣのいずれかを使用して調
製した。塩化第二スズ水和物（２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の攪拌
溶液に、室温で添加した。１４時間後、６ＮのＮａＯＨ（６ｍＬ）を添加し、そ
して懸濁物を１０分間激しく攪拌した。有機物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で
抽出し、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）
。濾過した溶液を減圧下で濃縮し、そして粗生成物をカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル；１：２）によって精製して、白色の固体（６０〜９０
％）としての所望される中間体（ＸＩＩＩ）を得た。
【０１０２】 中間体（ＸＩＩＩ）（０．２ｍｍｏｌ）を、一般的な手順ＡおよびＢに記載さ
れている方法を使用して、酸塩化物（ＶＩ）または酸（０．２ｍｍｏｌ）のいず
れかとカップリングさせた。所望される生成物（ＸＩＶ）を、黄褐色の固体（２
０〜６０％）として得た。この手順によって調製した化合物は、化合物３５を含
む。
【０１０３】 （実施例６） （４−ヒドロキシアミノ化合物（ＸＶ）の調製） ヒドロキシアミン（ＸＶ）を、スキーム９に概説する合成経路に従って調製し
た
【０１０４】
【化２１】 （６．１ スキーム９についての一般的な実験） 塩化第二スズ水和物（３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のニトロベンズア
ミド（ＸＩＩ）（１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温で添加した。３時間後、６Ｎ
のＮａＯＨ（６ｍＬ）を添加し、そして懸濁物を１０分間激しく攪拌した。有機
物を、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄
し、そして乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。次いで、濾過した溶液を減圧下で濃縮し
、そして粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）によっる精
製によって、淡褐色の固体（５０〜７０％）として所望される生成物（ＸＶ）を
得た。
【０１０５】 （実施例７） （スルホンアミドの調製） スルホンアミド（例えば、ＸＶＩＩＩ）を、スキーム１０に概説される化学反
応を使用して調製した。中間体（ＸＶＩＩ）を、アミノピリジン（ＩＩまたはＩ
Ｖ）を（ＸＶＩ）の活性化された形態とカップリングさせることによって生成さ
せた。アミンとスルホニル基との続くカップリングによって、所望されるスルホ
ンアミド（ＸＶＩＩＩ）を生成させた。
【０１０６】
【化２２】 （７．１ スキーム１０についての一般的な実験） 塩化オキサリル（１７５μＬ、２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の（ＸＶ
Ｉ）（４４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０μＬ、ｃａｔ）の攪拌溶液
に対して一滴づつ、０℃で添加した。添加が完了した後、反応物をＲＴにまで暖
めた。３０分後、反応物を冷却して０℃に戻した。その際に、ＴＨＦ（２．３ｍ
Ｌ）中の（ＩＩまたはＩＶ）（１．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（７００μＬ、４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。ＲＴで３０分間の
攪拌の後、（ＸＶＩＩ）（０．１８Ｍ）のこの溶液を、さらなる操作を行うこと
なく直接使用した。
【０１０７】 ＴＨＦ中の（ＸＶＩＩ）溶液（５．５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ
）中のアミン（１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３ｍ
ｍｏｌ）の攪拌溶液に対して、ＲＴで添加した。１時間後、水（１０ｍＬ）およ
び酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水（５ｍＬ）、水性の
１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）、水性の１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、次いで乾
燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン／酢酸エチル；１：２）によって精製した。生成物を白色
の固体（６０〜８０％）として得た。この手順によって調製した化合物は、化合
物３６および４０を含む。
【０１０８】 （実施例８） 本発明の化合物を、融点、1Ｈ ＮＭＲ、および質量スペクトル分析の組合せ
を使用して特徴付けた。特徴付けの結果を以下に示す。以下に示す化合物の構造
を、図１に提供する。
【０１０９】 ３，４−ジクロロ−Ｎ−ピリジン−３−イル−ベンズアミド（１）：ｍｐ １
６５〜１６６℃；
【０１１０】
【数１】 ３，４−ジクロロ−Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド
（２）：ｍｐ １８８〜１８９℃；
【０１１１】
【数２】 Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズ
アミド（３）：ｍｐ １３９〜１４０℃；
【０１１２】
【数３】 Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジフルオロ−ベンズアミ
ド（４）：ｍｐ １６４℃；
【０１１３】
【数４】 ３−クロロ−Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド（５）
：ｍｐ １５３〜１５４℃；
【０１１４】
【数５】 ビフェニル−４−カルボン酸（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−アミド（
６）：ｍｐ ２２７〜２２９℃；
【０１１５】
【数６】 ６−クロロ−Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−ニコチンアミド（７
）：ｍｐ ２２８℃；
【０１１６】
【数７】 ３，４−ジフルオロ−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンズアミ
ド（８）：
【０１１７】
【数８】 Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−ベンズアミド（９
）：ｍｐ １６０℃；
【０１１８】
【数９】 Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−ベ
ンズアミド（１０）：ｍｐ １６９〜１７０℃；
【０１１９】
【数１０】 Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−フルオロ−３−トリフルオロ
メチル−ベンズアミド（１１）：ｍｐ １４９〜１５０℃；
【０１２０】
【数１１】 Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−４−トリフルオロ
メチル−ベンズアミド（１２）：ｍｐ １８２℃；
【０１２１】
【数１２】 Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−フルオロ−ベンズアミド（１
３）：ｍｐ １６３〜１６４℃；
【０１２２】
【数１３】 Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−クロロ−ベンズアミド（１４
）：ｍｐ １９７〜１９９℃；
【０１２３】
【数１４】 ５，６−ジフルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−ニコチン
アミド（１５）：ｍｐ １３５〜１３７℃；
【０１２４】
【数１５】 Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−４−ニトロ−ベンズ
アミド（１６）：ｍｐ １９２〜１９３℃；
【０１２５】
【数１６】 ５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（６−クロロ−ピリジン−
３−イル）−アミド（１７）：ｍｐ ２９０℃；
【０１２６】
【数１７】 ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（６−クロロ−ピリジン−３
−イル）−アミド（１８）：ｍｐ ２９６℃；
【０１２７】
【数１８】 ５−クロロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸（６−クロロ−ピリジン−３−イ
ル）−アミド（１９）：ｍｐ ２２２〜２２３℃；
【０１２８】
【数１９】 ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（６−クロロ−ピリジン−３−イル
）−アミド（２０）：ｍｐ ２１５〜２１６℃；
【０１２９】
【数２０】 ５−クロロ−フラン−２−カルボン酸（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−
アミド（２１）：ｍｐ １４３〜１４４℃；
【０１３０】
【数２１】 ４，５−ジクロロ−イソチアゾール−３−カルボン酸（６−クロロ−ピリジン
−３−イル）アミド（２２）：ｍｐ １９９〜２０１℃；
【０１３１】
【数２２】 ３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（６−クロロ−ピリジン−３
−イル）アミド（２３）：ｍｐ １８４〜１８５℃；
【０１３２】
【数２３】 ５−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（６−クロロ−ピリジン−３
−イル）アミド（２４）：ｍｐ ２７０℃；
【０１３３】
【数２４】 Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド（２５）：ｍｐ １
６３〜１６４℃；
【０１３４】
【数２５】 １Ｈ−インドール−２−カルボン酸（６−クロロ−ピリジン−３−イル）アミ
ド（２６）：ｍｐ ２６０〜２６３℃；
【０１３５】
【数２６】 ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（６−クロロ−ピリジン−３−イル
）−アミド（２７）：ｍｐ ２２６〜２２７℃；
【０１３６】
【数２７】 ５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−
３−イル）−アミド（２８）：ｍｐ ３０３〜３０４℃；
【０１３７】
【数２８】 ３，４−ジフルオロ−Ｎ−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）
−ベンズアミド（２９）：ｍｐ １７５〜１７６℃；
【０１３８】
【数２９】 Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−４−ピロリジン−
１−イル−ベンズアミド（３０）：ｍｐ ２１５〜２１６℃；
【０１３９】
【数３０】 Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−４−モルホリン−
４−イル−ベンズアミド（３１）：ｍｐ ２２８〜２２９℃；
【０１４０】
【数３１】 Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−４−イミダゾール
−１−イル−ベンズアミド（３２）：ｍｐ ２１５〜２１８℃；
【０１４１】
【数３２】 Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−４−［（ピリジン
−２−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド（３３）：ｍｐ ２１０〜２１１
℃；
【０１４２】
【数３３】 Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−ジメチルアミノ−３−フルオ
ロ−ベンズアミド（３４）：ｍｐ １７０〜１７１℃；
【０１４３】
【数３４】 ピリジン−２−カルボン酸［４−（６−クロロ−ピリジン−３−イルカルバモ
イル）−フェニル］−アミド（３５）：ｍｐ ２５８〜２６０℃；
【０１４４】
【数３５】 Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−（モルホリン−４−スルホニ
ル）−ベンズアミド（３６）：
【０１４５】
【数３６】 Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−４−ニトロ−ベン
ズアミド（３７）：ｍｐ ２０５℃；
【０１４６】
【数３７】 Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシアミノ−ベンズア
ミド（３８）：ｄｅｃ ２００℃；
【０１４７】
【数３８】 Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシア
ミノ−ベンズアミド（３９）：
【０１４８】
【数３９】 Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−メチルスルファモイル−ベン
ズアミド（４０）：ｍｐ １８６〜１８９℃；
【０１４９】
【数４０】 ４−アミノ−Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−ベン
ズアミド（４１）：ｍｐ １９３℃；
【０１５０】
【数４１】 Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−ニトロ−ベンズアミド（４２
）：ｍｐ １９３℃；
【０１５１】
【数４２】 Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−クロロ−４−フルオロ−ベン
ズアミド（４３）：ｍｐ １７３℃；
【０１５２】
【数４３】 （実施例９） この実施例は、本発明の化合物を評価するためのＫＣＮＱ２スクリーニングプ
ロトコールを説明する。
【０１５３】 電位型Ｋ+チャンネル（例えば、ＫＣＮＱ２様チャンネル）を発現する細胞を
、86ＲｂＣｌを含有している培地中での培養によって、86Ｒｂ+を装着させた。
装着後、培養培地を除去し、そして細胞をＥＢＳＳ中で洗浄して、残存している
微量の86Ｒｂ+を除去した。細胞を、薬物（ＥＢＳＳ中の０．０１〜３０μＭ）
で予備インキュベートし、次いで86Ｒｂ+の流出を、薬物の持続的な存在下で、
最大未満の濃度のＫＣｌ（一般的には、７〜２０ｍＭ）を補充したＥＢＳＳ溶液
に対して細胞を暴露することによって刺激した。適切な流出期間の後、ＥＢＳＳ
／ＫＣｌ溶液を細胞から採取し、そして86Ｒｂ+含有量を、Ｃｈｅｒｅｎｋｏｖ
カウンティング（Ｗａｌｌａｃ Ｔｒｉｌｕｘ）によって決定した。次いで、細
胞をＳＤＳ溶液で溶解させ、そして溶解物の86Ｒｂ+含有量を決定した。パーセ
ント86Ｒｂ+流出を、以下に従って計算した： （ＥＢＳＳ中の86Ｒｂ+含有量／（ＥＢＳＳ中の86Ｒｂ+含有量＋溶解物中の86Ｒ
ｂ+含有量））×１００ 流出を、最大の86Ｒｂ+流出量（すなわち、高い濃度のＫＣｌ（一般的には、
３０〜１３５ｍＭ）によって誘導される）に対して較正した。
【０１５４】 化合物１〜４３（図１）を、実施例に示す一般的な方法に従って調製した。そ
してそれらを、上記の方法を使用してアッセイした。アッセイした化合物の活性
は、約３０％以上であり約７０％以下の流出の範囲であった。
【０１５５】 本明細書中の実施例および実施態様は、説明の目的のためのみのものであり、
そしてそれらの種々の改変または変更が当業者に対して示唆され、そして本出願
および添付の特許請求の範囲の範囲の精神および意図に含まれることが、理解さ
れる。本明細書中で参考として援用されている全ての刊行物、特許、および特許
出願が、全ての目的のためにそれらの全体において本明細書中で参考として援用
されている。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、本発明の１００個の代表的な化合物の図表化である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/5377 Ａ６１Ｋ 31/5377 Ａ６１Ｐ 25/06 Ａ６１Ｐ 25/06 25/08 25/08 25/14 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/28 25/28 27/02 27/02 27/16 27/16 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 213/81 Ｃ０７Ｄ 213/81 213/82 213/82 401/12 401/12 405/12 405/12 409/12 409/12 413/12 413/12 417/12 417/12 471/04 １０７ 471/04 １０７Ｅ 473/00 473/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 グロス， マイケル フランシス アメリカ合衆国 ノースカロライナ 27713， ダラム， チェスデン ドライ ブ 6200 (72)発明者 ウィッケンデン， アラン デイビッド アメリカ合衆国 ノースカロライナ 27513， キャリー， ゴレッキー プレ イス 101 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA01 BA02 BA53 CA02 CA53 DA01 4C063 AA01 BB09 CC12 CC22 CC25 CC26 CC41 CC52 CC61 CC62 CC67 CC75 CC76 CC92 CC94 DD06 DD12 4C065 AA05 BB06 CC01 DD03 EE02 HH01 JJ02 KK08 LL01 PP12 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 BC36 BC39 BC60 BC69 BC73 BC79 BC82 BC85 CB05 CB07 GA02 GA04 GA07 GA08 GA12 MA01 ZA02 ZA06 ZA08 ZA15 ZA16 ZA18 ZA22 ZA29 ZA33 ZA34 ZB26

Claims (48)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の化学式を有している、化合物： 【化１】 ここで、 Ａｒ1は、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、および置換され
    たヘテロアリールからなる群より選択されるメンバーである； Ｘは、Ｏ、Ｓ、およびＮ−Ｒ1からなる群より選択されるメンバーであり、 ここで、Ｒ1は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、置換された（Ｃ1−Ｃ8）アル
    キル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、アリール、置換されたアリ
    ール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アル
    キル、置換されたアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ2、−Ｏ
    Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、および−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ3Ｒ4からなる群より選択され
    るメンバーである； ここで、Ｒ2は、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、置換された（Ｃ1−Ｃ8）アルキ
    ル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換された
    ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、アルカリル、置
    換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アリール（Ｃ 1 −Ｃ4）アルキル、および置換されたアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルからなる群
    より選択されるメンバーである； Ｒ3およびＲ4は、水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、置換された（Ｃ1−Ｃ8）
    アルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換
    されたヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、アリール
    、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アリール
    （Ｃ1−Ｃ4）アルキル、および置換されたアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルからな
    る群よりそれぞれ独立して選択されるメンバーであるか、あるいは、Ｒ3および
    Ｒ4は、それぞれが結合している窒素と組み合わされて、必要に応じて環の頂点
    にさらなるヘテロ原子を有する５員環、６員環、または７員環を形成し得る；そ
    して Ｙは、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、置換されたＣ1−Ｃ4アルキル、−ＯＣＨ 3 、および−ＯＣＦ3からなる群より選択されるメンバーである。
  2. 【請求項２】 Ａｒ1が、フェニル、置換されたフェニル、インドリル、置換
    されたインドリル、ベンゾフラニル、置換されたベンゾフラニル、フラニル、置
    換されたフラニル、チエニル、置換されたチエニル、イソチアゾリル、置換され
    たイソチアゾリル、ピラゾリル、および置換されたピラゾリルからなる群より選
    択されるメンバーである、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ａｒ1が、置換されたフェニル、置換されたかまたは置換され
    ていない２−インドリル、および置換されたかまたは置換されていない２−チエ
    ニルからなる群より選択されるメンバーである、請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 ＸがＯである、請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ａr置換基が、ハロゲン、アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
    ル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ニトロ、シアノ、
    −ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＮＲ7Ｒ8、フェニル、および置換されたフェニルからな
    る群より選択される、請求項３に記載の化合物であって、 ここで、 Ｒ7およびＲ8は、独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、置換された（Ｃ1
    −Ｃ8）アルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロアルキ
    ル、置換されたヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、
    アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、
    アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、および置換されたアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
    ルから選択されるメンバーであるか、あるいは、Ｒ7およびＲ8は、それぞれが結
    合している窒素と一緒になって、必要に応じて環の頂点にさらなるヘテロ原子を
    有する５員環、６員環、または７員環を形成する、 化合物。
  6. 【請求項６】 Ａｒ1が置換されたフェニルである、請求項２に記載の化合物
    。
  7. 【請求項７】 以下の化学式を有する、請求項６に記載の化合物： 【化２】 ここで、 Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈ、ハロゲン、置換されたかまたは置換されてい
    ないアルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ニトロ、シアノ、および置換された
    かまたは置換されていないフェニルから選択されるメンバーであり、ただし、Ｒ 5 およびＲ6の両方ともがＨとはならない。
  8. 【請求項８】 Ｒ5およびＲ6が、独立して、Ｈ、Ｆ、およびＣｌからなる群よ
    り選択されるメンバーであり、ただし、Ｒ5およびＲ6の両方ともがＨとはならな
    い、請求項７に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 細胞中の電圧依存性カリウムチャンネルを通じるイオンの流れ
    を増大させる方法であって、該方法は、該細胞をカリウムチャンネルを開く量の
    以下の化学式の化合物と接触させる工程を包含する、方法： 【化３】 ここで、 Ａｒ1およびＡｒ2は、それぞれ、独立して、アリール、置換されたアリール、
    ヘテロアリール、および置換されたヘテロアリールからなる群より選択されるメ
    ンバーである；そして Ｘは、Ｏ、Ｓ、およびＮ−Ｒ1からなる群より選択されるメンバーである、 ここで、Ｒ1は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、置換された（Ｃ1−Ｃ8）アルキ
    ル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリー
    ル、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、置換されたアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキル
    、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ2、−ＯＲ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、および−Ｓ（Ｏ）2Ｎ
    Ｒ3Ｒ4からなる群より選択されるメンバーである； ここで、Ｒ2は、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、置換された（Ｃ1−Ｃ8）アルキル
    、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール
    、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、および置換されたアリール（Ｃ1−Ｃ4）アル
    キルからなる群より選択されるメンバーである；そして Ｒ3およびＲ4は、水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、置換された（Ｃ1−Ｃ8）ア
    ルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロア
    リール、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、および置換されたアリール（Ｃ1−Ｃ4 ）アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択されるメンバーであるか、ある
    いは、Ｒ3およびＲ4は、それぞれが結合している窒素原子と組み合わされて、必
    要に応じて環の頂点にさらなるヘテロ原子を有する５員環、６員環、または７員
    環を形成し得る。
  10. 【請求項１０】 前記電圧依存性カリウムチャンネルが、Ｍ電流に応答性であ
    る、請求項９に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記電圧依存性カリウムチャンネルが、ＫＣＮＱサブユニッ
    トを含む、請求項９に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 Ａｒ1が、フェニル、置換されたフェニル、インドリル、置
    換されたインドリル、ベンゾフラニル、置換されたベンゾフラニル、フラニル、
    置換されたフラニル、チエニル、置換されたチエニル、イソチアゾリル、置換さ
    れたイソチアゾリル、ピラゾリル、および置換されたピラゾリルからなる群より
    選択されるメンバーである、請求項９に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 Ａｒ1が、置換されたフェニル、置換されたかまたは置換さ
    れていない２−インドリル、および置換されたかまたは置換されていない２−チ
    エニルである、請求項９に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 ＸがＯである、請求項９に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 Ａｒ1置換基が、ハロゲン、アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）ア
    ルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ニトロ、シア
    ノ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＮＨＲ7、フェニル、および置換されたフェニルから
    なる群より選択される、請求項１３に記載の方法であって、 ここで、 Ｒ7は、水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、置換された（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、シ
    クロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロ
    アルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、アリール、置換された
    アリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アリール（Ｃ1−Ｃ4）
    アルキル、および置換されたアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであるか、あるいは
    、Ｒ7は、それが結合している窒素原子と組み合わされて、必要に応じて環の頂
    点にさらなるヘテロ原子を有する５員環、６員環、または７員環を形成し得る、
    方法。
  16. 【請求項１６】 Ａｒ2が、ヘテロアリール、および置換されたヘテロアリー
    ルからなる群より選択される、請求項９に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 Ａｒ1が置換されたアリールであり；Ａｒ2がへテロアリール
    または置換されたヘテロアリールであり；そしてＸがＯである、請求項９に記載
    の方法。
  18. 【請求項１８】 Ａｒ2がピリジルまたは置換されたピリジルである、請求項
    １５に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 Ａｒ2が、６−メチル−３−ピリジルおよび２−クロロ−５
    −ピリジルからなる群より選択される、請求項１８に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 Ａｒ1が置換された置換されたフェニルである、請求項１８
    に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 請求項２０に記載の方法であって、前記化合物が、以下の化
    学式を有している、方法： 【化４】 ここで、 Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アル
    キル、ニトロ、シアノ、およびフェニルからなる群より選択されるメンバーであ
    り、ただし、Ｒ5およびＲ6の両方ともがＨとはならない。
  22. 【請求項２２】 Ｒ5およびＲ6が、独立して、Ｈ、Ｆ、およびＣｌからなる群
    より選択されるメンバーであり、ただし、Ｒ5およびＲ6の両方ともがＨとはなら
    ない、請求項２１に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 電圧依存性カリウムチャンネルの調節を通じて、中枢神経系
    または末梢神経系の障害または症状を処置する方法であって、このような処置を
    必要としている被験体に対して、以下の化学式を有している化合物の有効量を投
    与する工程を包含する、方法： 【化５】 ここで、 Ａｒ1およびＡｒ2は、それぞれ、独立して、アリール、置換されたアリール、
    ヘテロアリール、および置換されたヘテロアリールからなる群より選択されるメ
    ンバーであり；そして Ｘは、Ｏ、Ｓ、およびＮ−Ｒ1からなる群より選択されるメンバーであり、 ここで、Ｒ1は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、置換された（Ｃ1−Ｃ8）アルキ
    ル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリー
    ル、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、置換されたアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキル
    、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ2、−ＯＲ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、および−Ｓ（Ｏ）2Ｎ
    Ｒ3Ｒ4からなる群より選択されるメンバーであり； ここで、Ｒ2は、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、置換された（Ｃ1−Ｃ8）アルキル
    、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール
    、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、および置換されたアリール（Ｃ1−Ｃ4）アル
    キルからなる群より選択されるメンバーであり；そして Ｒ3およびＲ4は、水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、置換された（Ｃ1−Ｃ8）ア
    ルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロア
    リール、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、および置換されたアリール（Ｃ1−Ｃ4 ）アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択されるメンバーであるか、ある
    いは、Ｒ3およびＲ4は、それぞれが結合している窒素原子と組み合わされて、必
    要に応じて環の頂点にさらなるヘテロ原子を有する５員環、６員環、または７員
    環を形成し得る。
  24. 【請求項２４】 前記障害または症状が、片頭痛、運動失調症、パーキンソン
    病、双極性障害、痙性、気分障害、脳腫瘍、精神病の障害、筋波動症、てんかん
    発作、てんかん、聴覚障害、視覚障害、アルツハイマー病、加齢性記憶障害、学
    習障害、運動ニューロン疾患、および発作からなる群より選択される、請求項２
    ３に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 前記障害または症状が、聴覚障害である、請求項２４に記載
    の方法。
  26. 【請求項２６】 前記障害または症状が、てんかんまたはてんかん発作である
    、請求項２４に記載の方法。
  27. 【請求項２７】 Ａｒ1が、フェニル、置換されたフェニル、インドリル、置
    換されたインドリル、ベンゾフラニル、置換されたベンゾフラニル、フラニル、
    置換されたフラニル、チエニル、置換されたチエニル、イソチアゾリル、置換さ
    れたイソチアゾリル、ピラゾリル、および置換されたピラゾリルからなる群より
    選択されるメンバーである、請求項２３に記載の方法。
  28. 【請求項２８】 Ａｒ1が、置換されたアリール、置換されたかまたは置換さ
    れていない２−インドリル、および置換されたかまたは置換されていない２−チ
    エニルである、請求項２７に記載の方法。
  29. 【請求項２９】 ＸがＯである、請求項２８に記載の方法。
  30. 【請求項３０】 Ａｒ1置換基が、ハロゲン、アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）ア
    ルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ニトロ、シア
    ノ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＮＨＲ7、フェニル、および置換されたフェニルから
    なる群より選択される、請求項２８に記載の方法であって、 ここで、 Ｒ7は、水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、置換された（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、シ
    クロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロ
    アルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、アリール、置換された
    アリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アリール（Ｃ1−Ｃ4）
    アルキル、および置換されたアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであるか、あるいは
    、Ｒ7は、それが結合している窒素原子と組み合わされて、必要に応じて環の頂
    点にさらなるヘテロ原子を有する５員環、６員環、または７員環を形成し得る、
    方法。
  31. 【請求項３１】 Ａｒ2が、ヘテロアリール、および置換されたヘテロアリー
    ルからなる群より選択される、請求項２３に記載の方法。
  32. 【請求項３２】 Ａｒ1が置換されたアリールであり；Ａｒ2がへテロアリール
    または置換されたヘテロアリールであり；そしてＸがＯである、請求項２３に記
    載の方法。
  33. 【請求項３３】 Ａｒ2がピリジルまたは置換されたピリジルである、請求項
    ３１に記載の方法。
  34. 【請求項３４】 Ａｒ2が、６−メチル−３−ピリジルおよび２−クロロ−５
    −ピリジルからなる群より選択される、請求項３３に記載の方法。
  35. 【請求項３５】 Ａｒ1が置換されたフェニルである、請求項３４に記載の方
    法。
  36. 【請求項３６】 請求項３５に記載の方法であって、前記化合物が、以下の化
    学式を有している、方法： 【化６】 ここで、 Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アル
    キル、ニトロ、シアノ、およびフェニルからなる群より選択されるメンバーであ
    り、ただし、Ｒ5およびＲ6の両方ともがＨとはならない。
  37. 【請求項３７】 Ｒ5およびＲ6が、独立して、Ｈ、Ｆ、およびＣｌからなる群
    より選択されるメンバーであり、ただし、Ｒ5およびＲ6の両方ともがＨとはなら
    ない、請求項３６に記載の方法。
  38. 【請求項３８】 薬学的に受容可能な賦形剤および以下の化学式の化合物を含
    有している、組成物： 【化７】 ここで、 Ａｒ1およびＡｒ2は、それぞれ、独立して、アリール、置換されたアリール、
    ヘテロアリール、および置換されたヘテロアリールからなる群より選択されるメ
    ンバーである；そして Ｘは、Ｏ、Ｓ、およびＮ−Ｒ1からなる群より選択されるメンバーであり、 ここで、Ｒ1は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、置換された（Ｃ1−Ｃ8）アルキ
    ル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリー
    ル、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、置換されたアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキル
    、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ2、−ＯＲ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、および−Ｓ（Ｏ）2Ｎ
    Ｒ3Ｒ4からなる群より選択されるメンバーであり； ここで、Ｒ2は、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、置換された（Ｃ1−Ｃ8）アルキル
    、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール
    、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、および置換されたアリール（Ｃ1−Ｃ4）アル
    キルからなる群より選択されるメンバーであり；そして Ｒ3およびＲ4は、水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、置換された（Ｃ1−Ｃ8）ア
    ルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロア
    リール、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、および置換されたアリール（Ｃ1−Ｃ4 ）アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択されるメンバーであるか、ある
    いは、Ｒ3およびＲ4は、それぞれが結合している窒素原子と組み合わされて、必
    要に応じて環の頂点にさらなるヘテロ原子を有する５員環、６員環、または７員
    環を形成し得る。
  39. 【請求項３９】 Ａｒ1が、置換されたアリール、置換されたかまたは置換さ
    れていない２−インドリル、および置換されたかまたは置換されていない２−チ
    エニルである、請求項３８に記載の組成物。
  40. 【請求項４０】 ＸがＯである、請求項３８に記載の組成物。
  41. 【請求項４１】 Ａｒ1置換基が、ハロゲン、アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）ア
    ルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ニトロ、シア
    ノ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＮＨＲ7、フェニル、および置換されたフェニルから
    なる群より選択される、請求項４０に記載の組成物であって、 ここで、 Ｒ7は、水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、置換された（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、シ
    クロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロ
    アルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、アリール、置換された
    アリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アリール（Ｃ1−Ｃ4）
    アルキル、および置換されたアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択されるメン
    バーであるか、あるいは、Ｒ7は、それが結合している窒素原子と組み合わされ
    て、必要に応じて環の頂点にさらなるヘテロ原子を有する５員環、６員環、また
    は７員環を形成し得る、 組成物。
  42. 【請求項４２】 Ａｒ2が、ヘテロアリール、および置換されたヘテロアリー
    ルからなる群より選択される、請求項３８に記載の組成物。
  43. 【請求項４３】 Ａｒ1が置換されたアリールであり；Ａｒ2がへテロアリール
    または置換されたヘテロアリールであり；そしてＸがＯである、請求項３８に記
    載の組成物。
  44. 【請求項４４】 Ａｒ2がピリジルまたは置換されたピリジルである、請求項
    ４２に記載の組成物。
  45. 【請求項４５】 Ａｒ2が、６−メチル−３−ピリジルおよび２−クロロ−５
    −ピリジルからなる群より選択される、請求項４４に記載の組成物。
  46. 【請求項４６】 Ａｒ1が置換されたフェニルである、請求項４４に記載の組
    成物。
  47. 【請求項４７】 請求項４６に記載の組成物であって、前記化合物が、以下の
    化学式を有している、組成物： 【化８】 ここで、 Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アル
    キル、ニトロ、シアノ、およびフェニルからなる群より選択されるメンバーであ
    り、ただし、Ｒ5およびＲ6の両方ともがＨとはならない。
  48. 【請求項４８】 Ｒ5およびＲ6が、独立して、Ｈ、Ｆ、およびＣｌからなる群
    より選択されるメンバーであり、ただし、Ｒ5およびＲ6の両方ともがＨとはなら
    ない、請求項４７に記載の組成物。
JP2001514905A 1999-08-04 2000-08-04 カリウムチャンネルオープナーとしてのベンズアニリド Pending JP2003506387A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14722199P 1999-08-04 1999-08-04
US60/147,221 1999-08-04
PCT/US2000/021308 WO2001010380A2 (en) 1999-08-04 2000-08-04 Benzanilides as potassium channel openers

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2003506387A true JP2003506387A (ja) 2003-02-18
JP2003506387A5 JP2003506387A5 (ja) 2006-01-05

Family

ID=22520715

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001514905A Pending JP2003506387A (ja) 1999-08-04 2000-08-04 カリウムチャンネルオープナーとしてのベンズアニリド

Country Status (10)

Country Link
US (4) US6372767B1 (ja)
EP (1) EP1208085B1 (ja)
JP (1) JP2003506387A (ja)
AT (1) ATE380176T1 (ja)
AU (1) AU779034B2 (ja)
CA (1) CA2378241A1 (ja)
DE (2) DE60037321D1 (ja)
NZ (1) NZ516610A (ja)
WO (1) WO2001010380A2 (ja)
ZA (1) ZA200200502B (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008531609A (ja) * 2005-03-03 2008-08-14 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 置換されたピリジン誘導体
JP2010535172A (ja) * 2007-08-02 2010-11-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｃｎｓ障害の処置のためのベンズアミド誘導体の使用

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6495550B2 (en) * 1999-08-04 2002-12-17 Icagen, Inc. Pyridine-substituted benzanilides as potassium ion channel openers
EP1208085B1 (en) 1999-08-04 2007-12-05 Icagen, Inc. Benzanilides as potassium channel openers
AU2002238023B2 (en) * 1999-08-04 2008-03-13 Icagen, Inc Pyridine-substituted benzanilides as potassium ion channel openers
NZ527771A (en) * 1999-08-04 2005-04-29 Icagen Inc Methods for treating or preventing anxiety
US6589986B2 (en) 2000-12-20 2003-07-08 Wyeth Methods of treating anxiety disorders
US6855829B2 (en) 2001-02-20 2005-02-15 Bristol-Myers Squibb Company 3-fluoro-2-oxindole modulators of KCNQ potassium channels and use thereof in treating migraine and mechanistically related disease
EP1363624A2 (en) * 2001-02-20 2003-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Fluoro oxindole derivatives as modulators of kcnq potassium channels
JP2004535413A (ja) 2001-05-31 2004-11-25 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー Ｋｃｎｑカリウムチャンネルモジュレーターとしてのシンナミド誘導体
US7205307B2 (en) * 2002-02-14 2007-04-17 Icagen, Inc. Pyrimidines as novel openers of potassium ion channels
ES2291682T3 (es) * 2002-06-25 2008-03-01 Serono Genetics Institute S.A. Nuevos polipeptidos kcnq y sus usos en la diagnosis de transtornos mentales.
US7442519B2 (en) * 2002-06-25 2008-10-28 Serono Genetics Institute, S.A. KCNQ2-15 potassium channel
EP1572112A4 (en) 2002-11-22 2006-12-06 Bristol Myers Squibb Co 3- (PYRIDINYL-PIPERAZINE-1-YL) -PHENYLETHYL AMIDES AS POTASIC CHANNEL OPENING AGENTS
US7144881B2 (en) 2002-11-22 2006-12-05 Bristol-Myers Squibb Company Arylcyclopropylcarboxylic amides as potassium channel openers
EP1581510A4 (en) 2002-11-22 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co 1-ARYL-2-HYDROXYETHYLAMIDEALS CALIUM CHANNEL OPENER
WO2004047739A2 (en) 2002-11-22 2004-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Pyridinyl, pyrimidinyl and pyrazinyl amides as potassium channel openers
US7135472B2 (en) 2002-11-22 2006-11-14 Bristol-Myers Squibb Company 3-Heterocyclic benzylamide derivatives as potassium channel openers
US7741352B2 (en) 2003-03-11 2010-06-22 Neurosearch A/S KCNQ channel modulating compounds and their pharmaceutical use
US7799832B2 (en) * 2003-10-23 2010-09-21 Valeant Pharmaceuticals North America Combinations of retigabine and sodium channel inhibitors or sodium channel-influencing active compounds for treating pains
JP4667384B2 (ja) 2003-10-07 2011-04-13 レノビス， インコーポレイテッド イオンチャネルリガンドとしてのアミド誘導体および薬学的組成物、ならびにこれらを使用する方法
WO2006000607A1 (es) * 2004-06-23 2006-01-05 Neurotec Pharma, S.L. Uso de activadores de los canales de katp (kco), en particular el diazóxido, en el tratamiento de la inflamación crónica de snc asociada a algunas efermedades
UA89503C2 (uk) * 2004-09-13 2010-02-10 Х. Луннбек А/С Заміщені похідні аніліну
EP1838690A2 (en) * 2004-12-21 2007-10-03 Devgen N.V. Compounds with kv4 ion channel activity
US7576099B2 (en) 2005-02-28 2009-08-18 Renovis, Inc. Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
UA92340C2 (en) * 2005-03-03 2010-10-25 Х. Луннбек А/С Substituted pyridine derivatives
US7960436B2 (en) * 2006-06-05 2011-06-14 Valeant Pharmaceuticals International Substituted arylamino-1,2,3,4-tetrahydro naphthalenes and-2,3-dihydro-1H-indenes as potassium channel modulators
US20080045534A1 (en) * 2006-08-18 2008-02-21 Valeant Pharmaceuticals North America Derivatives of 1,3-diamino benzene as potassium channel modulators
US8293911B2 (en) * 2006-08-23 2012-10-23 Valeant Pharmaceuticals International Derivatives of 4-(n-azacycloalkyl) anilides as potassium channel modulators
US8993593B2 (en) * 2006-08-23 2015-03-31 Valeant Pharmaceuticals International N-(4-(6-fluoro-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2,6-dimethylphenyl)-3,3-dimethylbutanamide as potassium channel modulators
US8722929B2 (en) * 2006-10-10 2014-05-13 Valeant Pharmaceuticals International N-[2-amino-4-(phenylmethoxy)phenyl] amides and related compounds as potassium channel modulators
CN101578259A (zh) * 2006-11-28 2009-11-11 威朗国际制药公司 作为钾通道调节剂的1,4-二氨基双环瑞替加滨类似物
DK2124562T3 (en) 2007-03-09 2016-08-01 Second Genome Inc BICYCLOHETEROARYLFORBINDELSER AS P2X7 modulators and uses thereof
US8367684B2 (en) * 2007-06-13 2013-02-05 Valeant Pharmaceuticals International Derivatives of 4-(N-azacycloalkyl) anilides as potassium channel modulators
US8563566B2 (en) 2007-08-01 2013-10-22 Valeant Pharmaceuticals International Naphthyridine derivatives as potassium channel modulators
UA97847C2 (ru) * 2007-08-01 2012-03-26 Х. Луннбек А/С Применение соединений, которые открывают калиевые каналы kcnq, для лечения дефицита внимания/гиперактивности (adhd) или агрессии
US7786146B2 (en) * 2007-08-13 2010-08-31 Valeant Pharmaceuticals International Derivatives of 5-amino-4,6-disubstituted indole and 5-amino-4,6-disubstituted indoline as potassium channel modulators
WO2010100606A1 (en) * 2009-03-03 2010-09-10 Pfizer Inc. Novel phenyl imidazoles and phenyl triazoles as gamma-secretase modulators
TWI504395B (zh) 2009-03-10 2015-10-21 Substituted 3-amino-2-mercaptoquinoline as a KCNQ2 / 3 modifier
TWI475020B (zh) 2009-03-12 2015-03-01 The substituted nicotine amide as a KCNQ2 / 3 modifier
TWI461197B (zh) 2009-03-12 2014-11-21 2-mercaptoquinoline-3-carboxamide as a KCNQ2 / 3 modifier
TW201038565A (en) 2009-03-12 2010-11-01 Gruenenthal Gmbh Substituted 2-mercapto-3-aminopyridines as KCNQ2/3 modulators
DK2609083T3 (da) 2010-08-27 2015-03-30 Gruenenthal Gmbh Substituerede 2-oxy-quinolin-3-carboxamider som KCNQ2/3 modulatorer
RU2581362C2 (ru) 2010-08-27 2016-04-20 Грюненталь Гмбх Замещенные 2-оксо- и 2- тиоксо- дигидрохинолин-3-карбоксамиды в качестве модуляторов kcnq2/3
WO2012025237A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Grünenthal GmbH Substituted 2-amino-quinoline-3-carboxamides as kcnq2/3 modulators
BR112013005056A2 (pt) 2010-09-01 2016-05-31 Gruenenthal Gmbh 1-oxo-di-hidroisoquinolina-3-carboxamidas substituídas como moduladores kcnq2/3
WO2015143654A1 (en) * 2014-03-26 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS,COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
JP7269917B2 (ja) * 2017-08-17 2023-05-09 イケナ オンコロジー， インコーポレイテッド Ａｈｒ阻害剤およびその使用
EP3946618A1 (en) * 2019-04-05 2022-02-09 Storm Therapeutics Ltd Mettl3 inhibitory compounds

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2891958A (en) * 1958-05-29 1959-06-23 Reilly Tar & Chem Corp Certain alkyl n-pyridylthiopicolinamides and alkyl n-pyridylthiosonicotinamides and process
US3835145A (en) * 1972-09-11 1974-09-10 Sterling Drug Inc 2- and 3-pyridylisothiocyanates
JPS57131719A (en) * 1981-02-10 1982-08-14 Chugai Pharmaceut Co Ltd Blood sugar level lowering agent
JPS57206661A (en) * 1981-06-15 1982-12-18 Chugai Pharmaceut Co Ltd Acetaminobenzamide derivative
JPS5869812A (ja) 1981-10-22 1983-04-26 Chugai Pharmaceut Co Ltd 血糖降下剤
DE3305569A1 (de) * 1983-02-18 1984-08-23 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Biscarboxamide zur bekaempfung von erkrankungen sowie verfahren zu ihrer herstellung
JPS59175467A (ja) * 1983-03-25 1984-10-04 Chugai Pharmaceut Co Ltd ウレイドベンズアミド誘導体
JPS59181257A (ja) 1983-03-31 1984-10-15 Chugai Pharmaceut Co Ltd ウレイドベンズアミド誘導体
DE3804346A1 (de) 1988-02-12 1989-08-24 Boehringer Mannheim Gmbh Tert.-butylphenyl-pyridyl-amide - verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5273977A (en) * 1990-11-05 1993-12-28 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydropyridines and hydroxypiperidines as central nervous system agents
JPH08176113A (ja) * 1993-11-12 1996-07-09 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ２−スルフィニルニコチンアミド誘導体及びその中間体並びにそれを有効成分とする消化性潰瘍治療薬
AU6320998A (en) 1997-02-21 1998-09-09 Bristol-Myers Squibb Company Benzoic acid derivatives and related compounds as antiarrhythmic agents
JPH10259176A (ja) * 1997-03-17 1998-09-29 Japan Tobacco Inc 血管新生阻害作用を有する新規アミド誘導体及びその用途
AU6422098A (en) 1997-03-24 1998-10-20 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Benzene derivatives
ID23053A (id) * 1997-06-04 2000-01-20 Lilly Co Eli Karboksamida yang digunakan sebagai agonis 5-ht <if>
EE04189B1 (et) 1997-07-25 2003-12-15 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Asendatud 6-fenüülfenantridiinid
EP1208085B1 (en) 1999-08-04 2007-12-05 Icagen, Inc. Benzanilides as potassium channel openers
WO2001021596A1 (en) 1999-09-21 2001-03-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives and their use as pharmaceuticals
EP1257536A1 (en) 2000-01-27 2002-11-20 Cytovia, Inc. Substituted nicotinamides and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
HN2002000156A (es) 2001-07-06 2003-11-27 Inc Agouron Pharmaceuticals Derivados de benzamida tiazol y composiciones farmaceuticas para inhibir la proliferacion de celulas y metodos para su utilización.
JP3876254B2 (ja) 2001-09-04 2007-01-31 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト 新規なジヒドロプテリジノン、その製造方法及びその医薬組成物としての使用

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008531609A (ja) * 2005-03-03 2008-08-14 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 置換されたピリジン誘導体
JP2013136613A (ja) * 2005-03-03 2013-07-11 H Lundbeck As 置換されたピリジン誘導体
JP2010535172A (ja) * 2007-08-02 2010-11-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｃｎｓ障害の処置のためのベンズアミド誘導体の使用

Also Published As

Publication number Publication date
CA2378241A1 (en) 2001-02-15
US20020052393A1 (en) 2002-05-02
DE60037321T2 (de) 2008-11-27
US6737422B2 (en) 2004-05-18
AU6758500A (en) 2001-03-05
US20020091122A1 (en) 2002-07-11
US6372767B1 (en) 2002-04-16
WO2001010380A3 (en) 2001-08-16
WO2001010380A2 (en) 2001-02-15
US6989398B2 (en) 2006-01-24
DE60037321T4 (de) 2010-01-07
EP1208085B1 (en) 2007-12-05
EP1208085A2 (en) 2002-05-29
EP1208085A4 (en) 2003-05-02
DE60037321D1 (de) 2008-01-17
AU779034B2 (en) 2005-01-06
US20040157829A1 (en) 2004-08-12
ATE380176T1 (de) 2007-12-15
NZ516610A (en) 2004-05-28
US6605725B2 (en) 2003-08-12
ZA200200502B (en) 2003-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2003506387A (ja) カリウムチャンネルオープナーとしてのベンズアニリド
US7741332B2 (en) Fused ring heterocycles as potassium channel modulators
US6495550B2 (en) Pyridine-substituted benzanilides as potassium ion channel openers
US6593349B2 (en) Bisarylamines as potassium channel openers
US20100190746A1 (en) Quinazolinones as potassium channel modulators
US7205307B2 (en) Pyrimidines as novel openers of potassium ion channels
AU2002238023B2 (en) Pyridine-substituted benzanilides as potassium ion channel openers
AU2002238023A1 (en) Pyridine-substituted benzanilides as potassium ion channel openers

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20050816

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20050816

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20090130

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20090204

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20090706