CN101578259A - 作为钾通道调节剂的1,4-二氨基双环瑞替加滨类似物 - Google Patents

作为钾通道调节剂的1,4-二氨基双环瑞替加滨类似物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物，其中G是－O－、－S－、－C(g1)(g2)－或者－NH－和n＝1、2或者3。这样的化合物调节钾通道。所述化合物对于治疗和预防疾病和失调是有用的，所述疾病和失调受到钾离子通道的调节的影响。一种这样的疾病是癫痫病。

Description

作为钾通道调节剂的1，4-二氨基双环瑞替加滨类似物
相关申请的交互参照
【001】本申请要求于2006年11月28日递交的美国临时申请序列号60/867,482的权益。
技术领域
【002】本发明关于调节钾通道的化合物。该化合物对于治疗和预防被钾离子通道调节所影响的疾病和失调是有用的。一种这样的疾病是癫痫病(seizuredisorders)。
背景技术
【003】瑞替加滨(Retigabine)(N-[2-氨基-4-(4-氟苄基氨基)苯基]氨基甲酸乙酯)(美国专利号5,384,330)已经发现对于癫痫病的治疗是有效的。Bialer，M.，等，Epilepsy Research 1999，34，1-41。同时发现瑞替加滨对于治疗疼痛是有用的，包括神经性疼痛和慢性疼痛。Blackburn-Munro和Jensen，Eur.J.Pharmacol.2003，460，109-116。在各种动物模型中它也显出了强效抗焦虑作用。Blackburn-Munro，G.等、CNS Drug Reviews 2005，11，1-20。
【004】良性家族性新生儿惊厥，一种遗传形式的癫痫，是与在KCNQ2/3通道中的突变有关的。Biervert，C.，等、Science 1998，27，403-06；Singh，N.A.，等，Nat.Genet 1998，18，25-29；Charlier，C.，等、Nat.Genet.1998，18，53-55，Rogawski，Trends in Neurosciences 2000，23，393-398。之后的研究已经确立，瑞替加滨的作用位点是KCNQ2/3通道。Wickenden，A.D.等，Mol.Pharmacol.2000，58，591-600；Main，M.J.，等，Mol.Pharmcol.2000，58，253-62。瑞替加滨已经显示出在静息膜电位中增加通道的导电性和显示结合到KCNQ2/3通道的激活门。Wuttke，T.V.，等，Mol.Pharmacol.2005，67，1009-1017。
【005】瑞替加滨作用位点的识别已经促进了在与瑞替加滨相关的化合物中寻找其它的KCNQ2/3活化剂。WO2004/058739描述了一些化合物，在这些化合物中噻吩甲氨基或者苯并噻吩基甲基氨基基团取代了瑞替加滨的4-氟苄基氨基基团；这些化合物被报道作为KCNQ2/3的活化剂是有用的。WO 2004/80950和WO2004/82677描述了这样的化合物，在这些化合物中瑞替加滨的4-氟苄基氨基基团被苯氨甲基基团取代。WO 2004/96767报道了N-[1-苄基-4-氨基吲哚-5-基]氨基甲酸酯类化合物。WO2005/087754描述了一类出名的KCNQ2/3活化剂，它们是N-苯基氨基甲酸酯类化合物或者N-苯基-酰胺类化合物(例如，N-苯基乙酰胺)，但是在这些化合物中的中心苯基基团在2-位缺少氨基基团。有代表性的化合物是N-(2，6-二甲基-4-(吗啉基-4-基)-苯基)-氨基甲酸苄基酯和2-环戊基-N-(2，6-二甲基-4-[2-(4-三氟甲基苯基]-吗啉基-4-基)-苯基)-乙酰胺。
发明概述
【006】本发明涉及调节钾通道的化合物。更特定地，本发明涉及治疗和预防疾病和失调，例如癫痫病，所述疾病和失调被钾离子通道的调节所影响。
【007】本发明化合物是激活钾通道活性的双环瑞替加滨类似物，因此对于诸如癫痫病的疾病的治疗是有用的，当全身给药时，不会产生明显的全身副作用。
【008】在一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，
其中，G是-O-、-S-、-C(g1)(g2)-或者-NH-，其中g1和g2独立地是氢、苯基、卤素、甲氧基、卤甲基、甲氧基甲基或者C1-C3烷基；n＝1、2或3，Ar1是5-10元单双或者双环芳基基团，任选地含有1-4个杂环原子，所述杂原子独立地选自N、O和S；R1和R2独立地选自H、CN、卤素、CH2CN、OH、NO2、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、C1-C6烷基、OR8、C(＝O)R9、C(＝O)OR10、OC(＝O)R11、SR12、NR13C(＝O)R14、NR13C(＝NH)R14、C(＝O)NR15R16、CH2C(＝O)NR15R16、CH3NHC(＝NH)-、CH3C(＝NH)NH-、CH2C(＝NH)NH2、NR17R18、SO2R19、N(R20)SO2R21、SO2NR22R23、C3-C6环烷基、C5-C6环烯基、C2-C6链烯基或者C2-C6炔基；U是N或者CR’；R′、R3和R4独立地是H、卤素、C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地用1或者2个各自选自以下的基团取代：OH、卤素、C1-C3烷基、OC1-C3烷基或者三氟甲基；X＝O或者S；Y是O或者S；Z是H、卤素、OH、CN、CH2CN、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、O-C1-C6烷基、(CH2)，C3-C6环烷基、O-C3-C6环烷基、O-(CH2)wC3-C6环烷基，q＝1或者0；R5是C1-C6烷基、(CHR6)wC3-C6环烷基、(CHR6)wCH2C3-C6环烷基、CH2(CHR6)wC3-C6环烷基、(CHR6)wC5-C6环烯基、CH2(CHR6)、C5-C6环烯基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、Ar2、(CHR6)，Ar2、CH2(CHR6)wAr2或者(CHR6)wCH2Ar2，其中W＝0-3，Ar2是5-10元单环或者双环芳香基团，任选地含有1-4个环杂原子，所述杂原子独立地选自N、O和S；R6是H或者C1-C3烷基；和R8-R23独立地是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、(CHR6)wC3-C6环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基，其中所有的烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基基团任选地用一个或者二个选自以下的取代基所取代：C1-C3烷基、卤素、OH、OMe、CN、CH2F和三氟甲基；其中，另外地，链烯基和炔基基团用苯基或者C3-C6环烷基任选取代；并且其中所有环烷基基团任选地含有1或者2个独立地选自N、O和S的环杂原子。这样的化合物是钾通道调节剂。
发明详述
【009】一般而言，本发明化合物可以用在化学领域中已知的方法来制备，特别是根据在此所包含的说明书。用于制造本发明化合物的某些方法作为本发明另外的特征提供和在以下提供的反应方案中和在实验结果部分中进行说明。在这些反应中的各种保护基团的应用也是众所周知的和在Protective Groups InorganicSynthesis，第二版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley和Sons，Inc.1991，227-229页中进行了示例性说明，对于所有目的，在此引入其全部作为参考。
【010】本发明化合物作为调节钾通道的医学药剂和相应地用于治疗由这样的通道激活所影响的失调的用途，得到在常规测定中这些化合物的活性所证明，诸如那些在以下所提供的实验和生物学结果部分中描述的测定。这样的测定也提供了一种方法，这些化合物的活性借以能够互相比较和与其它已知化合物的活性进行比较。这些比较的结果对于确定在包括人在内的哺乳动物中用于治疗这样的疾病的剂量水平是有用的。
【011】如在这里所使用的，以开放、非限制性意思使用术语“包含(comprising)”和“包括(including)”。
【012】如在这里所使用的，术语“取代的”指的是指定的基团或者部分具有一个或者更多个取代基。术语“未取代的”指的是指定的基团不具有取代基。
【013】如在这里所使用的，术语“任选地取代的”指的是指定的基团未取代或者用一个或更多个取代基取代。
【014】如在这里所使用的，术语“烷基”指的是直链或者支链饱和烃。示例性的烷基基团包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、己基、异己基、庚基、辛基等。
【015】如在这里所使用的，术语“链烯基”指的是有至少一个双键，也就是C＝C的直链或者支链的烃。示例性的链烯基基团包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基等。
【016】如在这里所使用的，术语“炔基”指的是有至少一个三键，也就是C≡C的直链或者支链的烃。示例性的炔基基团包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基，己炔基、庚炔基、辛炔基等。
【017】如在这里所使用的，术语“环烷基”指的是饱和环烃。示例性的环烷基基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
【018】如在这里所使用的，术语“环烯基”指的是有至少一个双键，也就是C＝C的环烃。示例性的环烯基基团包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等。
【019】如在这里所使用的，术语“环炔基”指的是有至少一个三键，也就是C≡C的环烃。示例性的环炔基基团包括但不限于环己炔基、环庚炔基、环辛炔基等。
【020】如在这里所使用的，术语“烷氧基”指的是通过氧结合的直链或者支链饱和烷基基团。示例性的烷氧基基团包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基、异己氧基、庚氧基、辛氧基等。
【021】如在这里所使用的，术语“亚烷基”指的是直链或者支链饱和烃，其中从每个末端碳中除去一个氢原子。示例性的亚烷基基团包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基，亚己基、亚庚基等。
【022】如在这里所使用的，术语“环烷芳基”和“(CH2)t(C3-C12)环烷基(C6-C10)芳基”包括线性和/或稠环系统，例如2，3-二脱氢-1H-茚、2-甲基-2，3-二脱氢-1H-茚、1，2，3，4-四氢萘、2-甲基-1，2，3，4-四氢萘、1-环戊基苯、1-(2-甲基环戊基)苯、1-(3-甲基环戊基)苯、1-环己基苯、1-(2-甲基环己基)苯、1-(3-甲基环己基)苯、1-(4-甲基环己基)苯等。
【023】如在这里所使用的，术语“卤”或者“卤素”指的是氟、氯、溴或者碘。
【024】如在这里所使用的，术语“芳基”指的是来自芳香烃通过除去氢的有机基团。示例性的芳香基基团包但不限于苯基、联苯基、奈基等。
【025】如在这里所使用的，术语“杂环的”和“杂环基”指的是含有1到4个杂原子的芳香或者非芳香环基团，每个杂原子独立地选自氧、硫和氮，其中每个基团在它的环系统中有3到10个原子。非芳香杂环基团包括在它们的环系统中仅有3个原子的基团，而芳香杂环基团在它们的环系统中有至少5个原子。杂环基团包括稠环系统，例如苯并稠环等。示例性的3元杂环基团是吖丙啶；4元杂环基团是氮杂环丁基(来自氮杂环丁烷)；5元杂环基团是噻唑基；7元杂环基团是吖庚因基；和10元杂环是喹啉基。
【026】非芳香杂环基团的例子包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基(thioxanyl)、哌嗪基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫化环丙基(thietanyl)、高哌啶基(homopiperidinyl)、氧杂环庚基(oxepanyl)、硫哌基(thiepanyl)、氧氮杂
Figure A20078004981500131
基(oxazepinyl)、二氮杂
Figure A20078004981500132
基(diazepinyl)、硫氮杂基(thiazepinyl)、1，2，3，6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1，3-二氧杂环戊基、吡唑啉基、二噻烷基(dithianyl)、二硫杂环戊烷基(dithiolanyl)、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、3H-吲哚基和喹嗪基。
【027】芳香杂环(杂芳基)基团的例子包括但是不限于吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基，三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基(cinnolinyl)、吲唑基、吲嗪基(indolizinyl)、酞嗪基(phthalazinyl)、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、喋啶基(pteridinyl)、嘌呤基(purinyl)、噁二唑基(oxadiazolyl)、噻二唑基(thiadiazolyl)、呋咱基、苯并呋咱基、苯并苯硫基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、呋并吡啶基(furopyridinyl)。
【028】上述基团可以是C-连接或者N-连接，如果在这种情况是可能的。例如，来自于吡咯的基团可以是吡咯-1-基(N-连接)或者吡咯-3-基(C-连接)。另外，来自于咪唑的基团可以是咪唑-1-基(N-连接)或者咪唑-3-基(C-连接)。每个环可以用一到二个氧(氧代)任选地取代杂环基团环上的任何碳、硫或者氮原子(一个或多个)。其中用氧代部分取代2个环碳原子的杂环基团的例子是1，1-二氧代-硫代吗啉基。
【029】具有一个或者两个杂原子的示例性五或六元杂环芳香环包括但不限于异噻唑基、吡啶基、哒嗪基(pyridiazinyl)、嘧啶基、吡嗪基等，其中杂原子独立地选自氧、氮和硫。
【030】具有一到四个杂原子的部分饱和、全饱和或者全不饱和的示例性五到八元杂环包括但不限于3H-1，2-氧硫醇环戊烯基(oxathiolyl)、1，2，3-噁二唑基(oxadizaolyl)、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等，其中杂原子独立地选自氧、硫和氮。另外示例性的五元环是呋喃基、噻吩基、2H-吡咯基、3H-吡咯基、吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-二氧戊环基、噁唑基、噻唑基、噻唑基、咪唑基、2H-咪唑基、2-咪唑啉基、咪唑啉基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑啉基、异噁唑基、异噻唑基、1，2-二硫醇基(dithiolyl)、1，3-二硫醇基、3H-1，2-氧硫醇环戊烯基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3，4-噁三唑基、1，2，3，5-噁三唑基、3H-1，2，3-二噁唑基、1，2，4-二噁唑基、1，3，2-二噁唑基、1，3，4-二噁唑基、5H-1，2，5-噁噻唑基(oxathiazolyl)和1，3-噁硫醇基(oxathiolyl)。另外示例性的6元环是2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡啶基、哌啶基、1，-二噁英基、1，3-二噁英基、1，4-二噁烷基、吗啉基、1，4-二噻烷基、硫代吗啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三噻烷基、4H-1，2-噁嗪基、2H-1，3-噁嗪基、6H-1，3-噁嗪基、6H-1，2-噁嗪基、1，4-噁嗪基、2H-1，2-噁嗪基、4H-1，4-噁嗪基、1，2，5-噁噻嗪基、1，4-噁嗪基、o-异噁嗪基、p-异噁嗪基、1，2，5-噁噻嗪基、1，2，6-噁噻嗪基、1，4，2-噁二嗪基和1，3，5，2-噁二嗪基。另外示例性七元环是氮杂
Figure A20078004981500141
基、氧杂环庚烷基、噻杂卓基(thiepinyl)和1，2，4-二氮杂
Figure A20078004981500151
基。另外示例性的八元环是环辛烷基、环辛烯基和环辛二烯基。
【031】示例性的双环由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五或者六元环组成，五或者六元环各自任选地携带一个到四个杂原子，杂原子独立地选自氮、硫和氧，示例性的双环是吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-异吲哚基、吲哚满基、环戊烯并(b)吡啶基、吡喃(3，4-b)吡咯基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并(b)噻吩基、苯并(c)噻吩基、1H-吲唑基、吲哚噁嗪基(indoxazinyl)、苯并噁唑基、氨茴基(anthranilyl)、苯并咪唑基(benzimidazolyi)、苯噻唑基、嘌呤基、4H喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基、蝶啶基、茚基、异茚基、萘基、四氢化萘基、萘烷基、2H-1-苯并呲喃基、吡啶并(3，4-b)-吡啶基、吡啶并(3，2-b)-吡啶基、吡啶并(4，3-b)-吡啶基、2H-1，3-苯并噁嗪基、2H-1，4-苯并噁嗪基、1H-2，3-苯并噁嗪基、4H-3，1-苯并噁嗪基、2H-1，2-苯并噁嗪基和4H-1，4-苯并噁嗪基。
【032】示例性的3-10元杂环基团包括但不限于环氧丙烷、吖丁啶、四氢呋喃、吡咯烷、2，5-二氢-1H-吡咯、1，3-二噁烷、异噁唑烷、噁唑烷、吡唑烷、咪唑啉、吡咯烷-2-酮、四氢噻吩-1，1-二氧化物、吡咯烷-2，5-二酮、四氢-2H-吡喃、哌啶、1，2，3，6-四氢吡啶、1，4-二噁烷、吗啉、哌嗪、硫代吗啉、哌啶-2-酮、哌啶-4-酮、硫代吗啉-1，1-二氧化物、1，3-噁嗪(oxazinan)-2-酮、吗啉-3-酮、哌嗪-2-酮、氮杂环庚烷、1，4-氧氮杂环庚烷(1，4-oxazepane)、1，4-二氮杂环庚烷、氮杂环庚烷-2-酮、1，4-二氮杂环庚烷-5-酮、奎宁环、2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷、8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷、5-氧杂-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷、2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-3-酮、2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-3-酮、1-甲基-5，6-吡咯基-7-氧杂-双环[2.2.1]庚烷、6-氮杂-双环[3.2.1]辛烷、3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-2-酮、2，2-二甲基-四氢-3aH-[1，3]二氧杂环戊二烯酮[4，5-c]吡咯、3，3-环己基吡咯烷、1，5-二叠氮-9-氮杂螺[5.5]十一烷、八氢-1H-异吲哚、十氢喹啉、十氢异喹啉、八氢吡咯并[1，2a]吡嗪、八氢’1H-吡啶并[1，2a]吡嗪、八氢吡咯[3，4-c]吡啶-3-酮、十氢吡嗪并[1，2-a]氮杂
Figure A20078004981500152
呋喃、1H-吡咯、异噁唑、噁唑、1H-吡唑、1H-咪唑、噻唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、4H-1，2，4-三唑、1H-四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡啶-2(1H)-酮、1，4，5，6-四氢环戊烯并[c]吡唑、6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑、2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑、咪唑并[2，1-b][1，3，4-c]吡啶、4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪、4，5，6，7-四氢噻唑[5，4-c]吡啶、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑[4，3-a]吡嗪、喹啉、异喹啉、2，3-二氢苯并呋喃、5，6，7，8-四氢喹啉、3，4-二氢-1H-异苯并吡喃、1，2，3，4-四氢异喹啉、4H-苯并[d][1，3]二噁烷、5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶、苯并呋喃、1H-吲哚、苯并[d]噁唑、1H-苯并[d]咪唑、H-咪唑并[1，2-a]吡啶、咪唑[1，2-a]嘧啶、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-3(2H)-酮、2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20078004981500153
2，3，4，5-四氢苯并[f][1，4]氧氮杂
Figure A20078004981500154
5，6，7，8-四氢-4H-异噁唑并[4，3-d]氮杂
Figure A20078004981500161
和6，7，8，9-四氢-2H-[1，2，4]三唑并[4，3-g][1，4]二氮杂
Figure A20078004981500162
-3(5H)-酮。
【033】应该理解的是，如果碳环或者杂环部分可以被结合到或者以其它方式连接到指定的基底——在没有指定特定连接点情况下通过不同的环原子，那么所有可能点是预期的，不管通过碳原子或者，例如三价氮原子。例如，术语“吡啶基”指的是2、3或4-吡啶基，术语“噻吩基”指的是2-或3-噻吩基等。
【034】如在这里所使用的，术语“治疗”包括预防性(例如预防疾病的)和姑息性治疗。
【035】如在这里所使用的，术语“药学上可接受的”意图指的是参考成分如盐、酯或者溶剂化物在给予的剂量是生理上可耐受的。药学上可接受的盐、酯或者溶剂化物、载体、稀释剂、糖浆剂等对于本领域技术人员是众所周知的。
【036】例如，术语“药学上可接受的酸式盐”指的是由提供无毒阴离子的酸形成的酸加成盐。药学可接受的阴离子包括但是不限于：醋酸根、天冬氨酸根、苯甲酸根、碳酸氢根、碳酸根、硫酸氢根、硫酸根、氯离子、溴离子、苯磺酸根、甲基磺酸根、磷酸根、酸性磷酸根、乳酸根、马来酸根、苹果酸根、丙二酸根、富马酸根、乳酸根、酒石酸根、硼酸根、右旋樟脑磺酸根、柠檬酸根、乙二磺酸根、乙磺酸根、甲酸根、富马酸根、葡庚糖酸根、葡糖醛酸根、葡萄糖草酸根、棕榈酸根、扑酸根、糖酸根、硬脂酸根、琥珀酸根、酒石酸根、甲苯磺酸根和三氟醋酸根盐，以及很多其它的例子。半盐同样针对本发明，半盐包括但不限于半硫酸盐。对于合适盐的综述，参见″Hand book of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use″，Stahl和Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，德国，2002)。
【037】本发明化合物的药学上可接受盐包括酸加成盐和其碱盐(包括二盐)。式I化合物的药学上可接受盐可以如下制备：通过式I化合物与期望的酸反应；通过从式I化合物的适当前体除去保护基团或者通过对适当的环状前体，例如内酯或者内酰胺开环，其中使用期望的酸或者碱；和通过与合适的酸或者碱反应或者经过合适的离子交换柱，将式I化合物的一种盐转化成为另外一种盐。
【038】例如，适当的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成。例子包括醋酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、重硫酸盐/硫酸盐、硼酸盐、右旋樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、羟苯酰苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐(naphthylate)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟醋酸盐。
【039】适当的碱盐由形成无毒盐的碱形成。例子包括铝、精氨酸、苄星、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、乙醇胺(olamine)、钾、钠、氨丁三醇和锌盐。关于适当盐的综述，参见″Hand book of PharmaceuticalSalts：Properties，Selection，and Use″，Stahl和Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，德国，2002)。
【40】如在这里所使用的，术语药学上可接受的载体包括这些在药品制剂领域中典型使用的赋形剂、粘合剂、润滑剂、压片剂、崩解剂、防腐剂、抗氧化剂、风味剂和着色剂。这些试剂的例子包括但是不限于淀粉、碳酸钙、磷酸氢二钙、磷酸二钙、微晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、聚乙二醇、聚山梨醇酯、乙二醇、红花油、芝麻油、大豆油和聚维酮。另外，崩解剂如羟基乙酸淀粉钠；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸和SiO2；和溶解增强剂如环糊精，以及每组的许多其它实例，涉及本发明。这些材料和使用它们的方法在药品技术领域是众所周知的。另外的例子在以下手册中提供：Kibbe，Hand book of PharmaceuticalExcipients，London，Pharmaceutical Press，2000。
【041】如在这里所使用的，术语“药学上可接受的溶剂化物”指的是描述这样的分子复合物，其包含本发明的化合物和化学计量量的一种或者更多种药学上可接受的溶剂分子，包括但不限于水和乙醇。因此，术语溶剂化物包括作为一个实例的水合物和作为另外一个实例的乙醇盐。
【042】如在这里所使用的，当应用在关于神经系统失调时，术语“超兴奋性”目的指的是以过度的神经细胞活性为特征的神经肌肉疾病。这样的过度活性可包括例如自发性神经细胞活性或者应对生理刺激的过度活性。以神经系统的超兴奋性为特征的疾病在本领域是众所周知的，包括例如癫痫、双相性精神障碍、偏头痛、其它癫痫病和神经性疼痛。通过KCNQ钾离子((K+)通道的电压调节，本发明的化合物可以应用于治疗以神经系统的超兴奋性为特征的疾病。
【043】如在这里所使用的，术语“治疗有效量”目的指的是能够减轻或者改善至少一种以神经系统的超兴奋性为特征的疾病的症状的本发明化合物的剂量或者数量。治疗有效量包括在给予对象后调节KCNQ2/3离子通道所需的本发明化合物的量。调节包括KCNQ2/3离子通道的激活或者抑制，其可以使用本领域中熟知的方法来确定，如那些在以下实施例中举例说明的。
【044】以下非限制性制备物和实施例举例说明了本发明化合物的制备。
【045】在一个实施方式中，本发明提供了包含药学上可接受载体或者稀释剂和至少一种如下组分的组合物：药学上有效量的式I的化合物、药学上可接受的式I化合物的盐、药学上可接受的式I化合物的溶剂化物和药学上可接受的式I化合物的酯。
【046】在另外一个实施方式中，本发明提供了包含药学上可接受载体或者稀释剂、儿科使用的糖浆和至少一种如下组分的儿科药物组合物：药学上有效量的式I的化合物、药学上可接受的式I化合物的盐、药学上可接受的式I化合物的酯和药学上可接受的式I化合物的溶剂化物。
【047】在还有另外一个实施方式中，本发明提供了一种适合儿科制药用途的咀嚼片，咀嚼片包含药学上可接受的载体或者稀释剂和至少一种如下组分：药学上有效量的式I的化合物、药学上可接受的式I化合物的盐、药学上可接受的式I化合物的溶剂化物和药学上可接受的式I化合物的酯。
【048】本发明包括本发明化合物的所有互变异构体和盐。本发明也包括在其中一个或者更多个原子被其放射性同位素替代的本发明的所有化合物。
【049】在一个实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝O)R5。
【050】在另一个实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝O)OR5。
【051】在另一个实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝S)SR5。
【052】在另一个实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝S)R5。
【053】在另一个实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝S)OR5。
【054】在另一个实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝O)SR5。
【055】在一个更特定的实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中n是1和NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝O)R5。
【056】在另一个更特定的实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中n是1和NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝O)OR5。
【057】在另一个更特定的实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中n是1和NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝S)SR5。
【058】在另一个更特定的实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中n是1和NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝S)R5。
【059】在另一个更特定的实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中n是1和NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝S)OR5。
【060】在另一个更特定的实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中n是1和NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝O)SR5。
【061】在另一个更特定的实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中n是2和NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝O)R5。
【062】在另一个更特定的实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中n是2和NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝O)OR5。
【063】在另一个更特定的实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中n是2和NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝S)SR5。
【064】在另一个更特定的实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中n是2和NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝S)R5。
【065】在另一个更特定的实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中n是2和NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝S)OR5。
【066】在另一个更特定的实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中n是2和NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝O)SR5。
【067】在另一个更特定的实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中n是3和NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝O)R5。
【068】在另一个更特定的实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中n是3和NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝O)OR5。
【069】在另一个更特定的实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中n是3和NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝S)SR5。
【070】在另一个更特定的实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中n是3和NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝S)R5。
【071】在另一个更特定的实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中n是3和NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝S)OR5。
【072】在另一个更特定的实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中n是3和NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝O)SR5。
【073】在另一个实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中U是CR′和R′是H、卤素、三氟甲基或者甲基。
【074】在另一个实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中Z是H、卤素、三氟甲基或甲基。
【075】在另一个实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中Z是H、卤素、C1-C6烷基、O-C1-C6烷基、CF3、OCF3或者C3-C6环烷基。
【076】在另一个实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中Z是H、OH、CN、CH2CN、OCH3或者CH2OCH3。
【077】在一个更特定的实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝O)R5和Z是H、卤素、C1-C6烷基、O-C1-C6烷基、CF3、OCF3或者C3-C6环烷基。
【078】在一个还要更特定的实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝O)R5；n是1；R3和R4独立地是H、甲基、乙基、三氟甲基、Cl、Br或者F；和Z是H、卤素、C1-C6烷基、O-C1-C6烷基、CF3、OCF3或者C3-C6环烷基。
【079】在一个还要更特定的实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝O)R5；n是2；R3和R4独立地是H、甲基、乙基、三氟甲基、Cl、Br或者F；和Z是H、卤素、C1-C6烷基、O-C1-C6烷基、CF3、OCF3或者C3-C6环烷基。
【80】在一个还要更特定的实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝O)R5；n是3；R3和R4独立地是H、甲基、乙基、三氟甲基、Cl、Br或者F；和Z是H、卤素、C1-C6烷基、O-C1-C6烷基、CF3、OCF3或者C3-C6环烷基。
【081】在一个还要更特定的实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝O)OR5；n是1；R3和R4独立地是H、甲基、乙基、三氟甲基、Cl、Br或者F；和Z是H、卤素、C1-C6烷基、O-C1-C6烷基、CF3、OCF3或者C3-C6环烷基。
【082】在一个还要更特定的实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝O)OR5；n是2；R3和R4独立地是H、甲基、乙基、三氟甲基、Cl、Br或者F；和Z是H、卤素、C1-C6烷基、O-C1-C6烷基、CF3、OCF3或者C3-C6环烷基。
【083】在一个还要更特定的实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝O)OR5；n是3；R3和R4独立地是H、甲基、乙基、三氟甲基、Cl、Br或者F；和Z是H、卤素、C1-C6烷基、O-C1-C6烷基、CF3、OCF3或者C3-C6环烷基。
【084】在一个还要更特定的实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中X是O，q是0，R5是叔丁基或者新戊基和Z是H、卤素、甲基或者三氟甲基。
【085】在一个还要更特定的实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中X是O，q是1，Y是O，R5是叔丁基或者新戊基和Z是H、卤素、甲基或者三氟甲基。
【086】在一个还要更特定的实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中X是O，q是0，R5是(CHR6)wC3-C6环烷基、(CHR6)wCH2C3-C6环烷基、CH2(CHR6)wC3-C6环烷基、(CHR6)wC5-C6环烯基或者CH2(CHR6)wC5-C6环烯基；和Z是H、卤素、甲基或者三氟甲基。
【087】在一个还要更特定的实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中X是O，q是1，Y是O，R5是(CHR6)wC3-C6环烷基、(CHR6)wCH2C3-C6环烷基、CH2(CHR6)C3-C6环烷基、(CHR6)wC5-C6环烯基或者CH2(CHR6)wC5-C6环烯基；和Z是H、卤素、甲基或者三氟甲基。
【088】在一个还要更特定的实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中X是O，q是0，R5是C2-C6链烯基、C2-C6炔基或者Ar2；和Z是H、卤素、甲基或者三氟甲基。
【089】在另一个还要更特定的实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中X是O，q是1，R5是C2-C6链烯基、C2-C6炔基或者Ar2；和Z是H、卤素、甲基或者三氟甲基。
【090】在一个还要更特定的实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中X是O，q是0，R5是(CHR6)wAr2、CHACHR6)wAr2或者(CHR6)wCH2Ar2和Z是H、卤素、甲基或者三氟甲基。
【091】在另一个还要更特定的实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中X是O，q是1，Y是O，R5是(CHR6)wAr2、CH2(CHR6)wAr2或者(CHR6)wCH2Ar2和Z是H、卤素、甲基或者三氟甲基。
【092】在另一个还要更特定的实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中X是O，q是0，R5是叔丁基或者新戊基；R1是卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基或者三氟甲氧基；和Z是H、卤素、甲基或者三氟甲基。
【093】在另一个还要更特定的实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中X是O，q是1，Y是O，R5是叔丁基或者新戊基；R1是卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基或者三氟甲氧基；和Z是H、卤素、甲基或者三氟甲基。
【094】在一个实施方式中，本发明提供了式I-N的化合物，
Figure A20078004981500211
【095】在另一个实施方式中，本发明提供了式I-O的化合物，
Figure A20078004981500212
【096】在另一个实施方式中，本发明提供了式I-S的化合物，
【097】在另一个实施方式中，本发明提供了式I-Cgg的化合物，
【098】在一个实施方式中，本发明提供了式I-N的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝O)R5。
【099】在另一个实施方式中，本发明提供了式I-N的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝O)OR5。
【100】在另一个实施方式中，本发明提供了式I-N的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝S)SR5。
【101】在另一个实施方式中，本发明提供了式I-N的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝S)R5。
【102】在另一个实施方式中，本发明提供了式I-N的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝S)OR5。
【103】在另一个实施方式中，本发明提供了式I-N的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝O)SR5。
【104】在另一个实施方式中，本发明提供了式I-O的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝O)R5。
【105】在另一个实施方式中，本发明提供了式I-O的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝O)OR5。
【106】在另一个实施方式中，本发明提供了式I-O的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝S)SR5。
【107】在另一个实施方式中，本发明提供了式I-O的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝S)R5。
【108】在另一个实施方式中，本发明提供了式I-O的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝S)OR5。
【109】在另一个实施方式中，本发明提供了式I-O的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝O)SR5。
【110】在另一个实施方式中，本发明提供了式I-S的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝O)R5。
【111】在另一个实施方式中，本发明提供了式I-S的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝O)OR5。
【112】在另一个实施方式中，本发明提供了式I-S的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝S)SR5。
【113】在另一个实施方式中，本发明提供了式I-S的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝S)R5。
【114】在另一个实施方式中，本发明提供了式I-S的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝S)OR5。
【115】在另一个实施方式中，本发明提供了式I-S的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝O)SR5。
【116】在一个实施方式中，本发明提供了式I-Cgg的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝O)R5。
【117】在另一个实施方式中，本发明提供了式I-Cgg的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝O)OR5。
【118】在另一个实施方式中，本发明提供了式I-Cgg的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝S)SR5。
【119】在另一个实施方式中，本发明提供了式I-Cgg的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝S)R5。
【120】在另一个实施方式中，本发明提供了式I-Cgg的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝S)OR5。
【121】在另一个实施方式中，本发明提供了式I-Cgg的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝O)SR5。
【122】在另一个实施方式中，本发明提供了式I-A的化合物，其中Q＝CR7或N，其中R7是H或C1-C6烷基。
Figure A20078004981500231
【123】在另一个实施方式中，本发明提供了式I-N-A的化合物，
Figure A20078004981500232
【124】在另一个实施方式中，本发明提供了式I-B的化合物，其中L是O、S或者NH和K是N或CH。
Figure A20078004981500241
【125】在另一个实施方式中，本发明提供了式I-O-B的化合物，
【126】在另一个实施方式中，本发明提供了式I-S-B的化合物，
Figure A20078004981500243
【127】在另一个实施方式中，本发明提供了式I-Cgg-B的化合物，
Figure A20078004981500244
【128】在另一个实施方式中，本发明提供了式I-N-B的化合物，
【129】在更特定的实施方式中，本发明提供了式I-N-B-1和I-N-B-2的化合物，
Figure A20078004981500252
【130】在另外实施方式中，本发明提供了式IC-1或IC-2的化合物，其中L是O、S或NH和K是N或者CH。
Figure A20078004981500253
【131】在另外实施方式中，本发明提供了式I-N-C-1或者I-N-C-2的化合物，其中L是O、S或NH和K是N或者CH。
【132】在其它实施方式中，本发明提供了式I-O-C-1和I-O-C-2的化合物，它们是式IC-1和IC-2的化合物，其中G是O。
【133】在其它实施方式中，本发明提供了式I-S-C-1和I-S-C-2的化合物，它们是式IC-1和IC-2的化合物，其中G是S。
【134】在其它实施方式中，本发明提供了式I-Cgg-C-1和I-Cgg-C-2的化合物，它们是式IC-1和IC-2的化合物，其中G是C(g1)(g2)。
【135】在另外一个实施方式中，本发明提供了式ID-1或者ID-2的化合物，其中K和L独立地是N或CH。
Figure A20078004981500261
【136】在更特定的实施方式中，本发明提供了式I-N-D-1或I-N-D-2的化合物，其中K和L独立地是N或CH。
Figure A20078004981500262
【137】在另外实施方式中，本发明提供了式I-O-D-1和I-O-D-2的化合物，它们是式ID-1和ID-2的化合物，其中G是O。
【138】在其它实施方式中，本发明提供了式I-S-D-1和I-S-D-2的化合物，它们是式ID-1和ID-2的化合物，其中G是S。
【139】在其它实施方式中，本发明提供了式I-Cgg-D-1和I-Cgg-D-2的化合物，它们是式ID-1和ID-2的化合物，其中G是C(g1)(g2)。
【140】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式IA的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝O)R5或者NHC(＝O)OR5。
【141】在一个还更特定实施方式中，本发明提供了式I-N-A的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝O)R5或者NHC(＝O)OR5。
【142】在另一个还更特定实施方式中，本发明提供了式I-O-A的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝O)R5或NHC(＝O)OR5。
【143】在另一个还更特定实施方式中，本发明提供了式I-S-A的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝O)R5或者NHC(＝O)OR5。
【144】在另一个还更特定实施方式中，本发明提供了式I-Cgg-A的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝O)R5或者NHC(＝O)OR5。
【145】在另一个还更特定实施方式中，本发明提供了式IA的化合物，其中X是O，q是0，R5是叔丁基或者新戊基；R1是卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基；和Z是H、卤素、甲基或者三氟甲基。
【146】在另一个还更特定实施方式中，本发明提供了式IA的化合物，其中X是O，q是1，Y是O，R5是叔丁基或者新戊基；R1是卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基；和Z是H、卤素、甲基或者三氟甲基。
【147】在另一个还更特定实施方式中，本发明提供了式IA的化合物，其中X是O，q是0，R5是叔丁基或者新戊基；U是CR′；R′是H、卤素、三氟甲基或甲基；R1是卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基；和Z是H、卤素、甲基或者三氟甲基。
【148】在另一个还更特定实施方式中，本发明提供了式IA的化合物，其中X是O，q是1，Y是O，R5是叔丁基或者新戊基；U是CR′；R′是H、卤素、三氟甲基或甲基；R1是卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基；和Z是H、卤素、甲基或者三氟甲基。
【149】在另一个更特定实施方式中，本发明提供了式IA的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝S)R5或者NHC(＝S)SR5。
【150】在另一个更特定实施方式中，本发明提供了式IA的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝S)OR5或者NHC(＝O)SR5。
【151】在另一个更特定实施方式中，本发明提供了式IA的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝O)R5或者NHC(＝O)OR5。
【152】在另一个更特定实施方式中，本发明提供了式IA的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝S)R5或者NHC(＝S)SR5。
【153】在另一个更特定实施方式中，本发明提供了式IA的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝S)OR5或者NHC(＝O)SR5。
【154】在更特定实施方式中，本发明提供了依照以下结构的式IA的化合物
【155】在还更特定实施方式中，本发明提供了式IA-1、IA-2、IA-3、IA-4、IA-5、IA-6、IA-7和IA-8的化合物，其中X是S。
【156】在另外还更特定实施方式中，本发明提供了式IA-1、IA-2、IA-3、IA-4、IA-5、IA-6、IA-7和IA-8的化合物，其中X是O。
【157】在还更特定实施方式中，本发明提供了式IA-3、IA-4、IA-7和IA-8的化合物，其中X是S和Y是S。
【158】在还更特定实施方式中，本发明提供了式IA-3、IA-4、IA-7和IA-8的化合物，其中X是O和Y是S。
【159】在还更特定实施方式中，本发明提供了式IA-3、IA-4、IA-7和IA-8的化合物，其中X是S和Y是O。
【160】在还更特定实施方式中，本发明提供了式IA-3、IA-4、IA-7和IA-8的化合物，其中X是O和Y是O。
【161】在更加特定实施方式中，本发明提供了依照以下结构的式IA的化合物
Figure A20078004981500291
【162】在另一个还更特定实施方式中，本发明提供了式IB的化合物，其中X是O，q是1，Y是O，R5是叔丁基或者新戊基；U是CR′；R′是H、卤素、三氟甲基或甲基；R1是卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基；和Z是H、卤素、甲基或者三氟甲基。
【163】在另一个更特定实施方式中，本发明提供了式IB的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝S)R5或者NHC(＝S)SR5。
【164】在另一个更特定实施方式中，本发明提供了式IB的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝S)OR5或者NHC(＝O)SR5。
【165】在另一个更特定实施方式中，本发明提供了式IB的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝O)R5或者NHC(＝O)OR5。
【166】在另一个更特定实施方式中，本发明提供了式IB的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝S)R5或者NHC(＝S)SR5。
【167】在另一个更特定实施方式中，本发明提供了式IB的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝S)OR5或者NHC(＝O)SR5。
【168】在另一个更特定实施方式中，本发明提供了式IC-1或者IC-2的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝O)R5或者NHC(＝O)OR5。
【169】在另一个更特定实施方式中，本发明提供了式IC-1或者IC-2的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝S)R5或者NHC(＝S)SR5。
【170】在另一个更特定实施方式中，本发明提供了式IC-1或者IC-2的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝S)OR5或者NHC(＝O)SR5。
【171】在另一个更特定实施方式中，本发明提供了式ID-1或者ID-2的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝O)R5或者NHC(＝O)OR5。
【172】在另一个更特定实施方式中，本发明提供了式ID-1或者ID-2的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝S)R5或者NHC(＝S)SR5。
【173】在另一个更特定实施方式中，本发明提供了式ID-1或者ID-2的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝S)OR5或者NHC(＝O)SR5。
【174】在另一个更特定实施方式中，本发明提供了式IA的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝O)-C1-C6烷基、NHC(＝O)-OC3-C6烷基、NHC(＝O)-(CH2)2C5-C6环烷基或者NHC(＝O)O-(CH2)2C5-C6环烷基。
【175】在另一个实施方式中，本发明提供了依照如下结构的式I-N-A的化合物，
Figure A20078004981500311
【176】在另一个实施方式中，本发明提供了式I-N-A的化合物，其中U是N和Q是CH。
【177】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I-N-A的化合物，其中n是1；X是O；U是N；和Q是CH。
【178】在另一个实施方式中，本发明提供了式I-N-A的化合物，其中n是1；X是O；U是N；和Q是N。
【179】在另一个实施方式中，本发明提供了式I-N-A的化合物，其中是2；X是O；U是N；和Q是CH。
【180】在另一个实施方式中，本发明提供了式I-N-A的化合物，其中n是2；X是O；U是N；和Q是N。
【181】在另一个实施方式中，本发明提供了式I-N-A的化合物，其中n是3；X是O；U是N和Q是CH。
【182】在另一个实施方式中，本发明提供了式I-N-A的化合物，其中n是3；X是O；U是N和Q是N。
【183】在另一个实施方式中，本发明提供了式I-O-A的化合物，其中U是N和Q是CH。
【184】在另一个实施方式中，本发明提供了式I-O-A的化合物，其中n是1；X是O；U是N和Q是CH。
【185】在另一个实施方式中，本发明提供了式I-O-A的化合物，其中n是1；X是O；U是N和Q是N。
【186】在另一个实施方式中，本发明提供了式I-O-A的化合物，其中n是2；X是O；U是N和Q是CH。
【187】在另一个实施方式中，本发明提供了式I-O-A的化合物，其中n是2；X是O；U是N和Q是N。
【188】在另一个实施方式中，本发明提供了式I-O-A的化合物，其中n是3；X是O；U是N和Q是CH。
【189】在另一个实施方式中，本发明提供了式I-O-A的化合物，其中n是3；X是O；U是N和Q是N。
【190】在另一个实施方式中，本发明提供了式I-S-A的化合物，其中U是N和Q是CH。
【191】在另一个实施方式中，本发明提供了式I-S-A的化合物，其中n是1；X是O；U是N；和Q是CH。
【192】在另一个实施方式中，本发明提供了式I-S-A的化合物，其中n是1；X是O；U是N；和Q是N。
【193】在另一个实施方式中，本发明提供了式I-S-A的化合物，其中n是2；X是O；U是N；和Q是CH。
【194】在另一个实施方式中，本发明提供了式I-S-A的化合物，其中n是2；X是O；U是N；和Q是N。
【195】在另一个实施方式中，本发明提供了式I-S-A的化合物，其中n是3；U是N；和Q是CH。
【196】在另一个实施方式中，本发明提供了式I-S-A的化合物，其中n是3；X是O；U是N；和Q是CH。
【197】在另一个实施方式中，本发明提供了式I-Cgg-A的化合物，其中U是N和Q是CH。
【198】在另一个实施方式中，本发明提供了式I-Cgg-A的化合物，其中n是1；X是O；U是N；和Q是CH。
【199】在另一个实施方式中，本发明提供了式I-Cgg-A的化合物，其中n是1；X是O；U是N；和Q是N。
【200】在另一个实施方式中，本发明提供了式I-Cgg-A的化合物，其中n是2；X是O；U是N；和Q是CH。
【201】在另一个实施方式中，本发明提供了式I-Cgg-A的化合物，其中n是2；X是O；U是N；和Q是N。
【202】在另一个实施方式中，本发明提供了式I-Cgg-A的化合物，其中n是3；X是O；U是N；和Q是CH。
【203】在另一个实施方式中，本发明提供了式I-Cgg-A的化合物，其中n是3；X是O；U是N；和Q是N。
【204】在更特定实施方式中，本发明提供了一种依照如下结构的式I-N-A的化合物
Figure A20078004981500321
【205】在其它更特定实施方式中，本发明提供了一种依照如下结构的式I-N-A的化合物
Figure A20078004981500331
【206】在甚至更加特定实施方式中，本发明提供了一种依照如下结构的式I-N-A的化合物
Figure A20078004981500332
Figure A20078004981500341
【207】在还更特定实施方式中，本发明提供了式I-N-A-1、I-N-A-2、I-N-A-3、I-N-A-4、I-N-A-5、I-N-A-6、I-N-A-7和I-N-A-8的化合物，其中X是S。
【208】在另外还更特定实施方式中，本发明提供了式I-N-A-1、I-N-A-2、I-N-A-3、I-N-A-4、I-N-A-5、I-N-A-6、I-N-A-7和I-N-A-8的化合物，其中X是O。
【209】在另外还更特定实施方式中，本发明提供了式I-N-A-3、I-N-A-4、I-N-A-7和I-N-A-8的化合物，其中X是S和Y是S。
【210】在还更特定实施方式中，本发明提供了式I-N-A-3、I-N-A-4、I-N-A-7和I-N-A-8的化合物，其中X是O和Y是S。
【211】在还更特定实施方式中，本发明提供了式I-N-A-3、I-N-A-4、I-N-A-7和I-N-A-8的化合物，其中X是S和Y是O。
【212】在还更特定实施方式中，本发明提供了式I-N-A-3、I-N-A-4、I-N-A-7和I-N-A-8的化合物，其中X是O和Y是O。
【213】在甚至更加特定实施方式中，本发明提供依照如下结构的式I-N-A的化合物，
Figure A20078004981500361
【214】在另外还更特定的实施方式中，本发明提供了式I-A-1a、I-A-2a、I-A-3a、I-A-4a、I-A-5a、I-A-6a、I-A-7a和I-A-8a的化合物，其中G是O。
【215】在另外还更特定的实施方式中，本发明提供了式I-A-1a、I-A-2a、I-A-3a、I-A-4a、I-A-5a、I-A-6a、I-A-7a和I-A-8a的化合物，其中G是S。
【216】在另外还更特定的实施方式中，本发明提供了式I-A-1a、I-A-2a、I-A-3a、I-A-4a、I-A-5a、I-A-6a、I-A-7a和I-A-8a的化合物，其中G是C(g1)(g2)。
【217】在另外还更特定的实施方式中，本发明提供了式I-A-1a、I-A-2a、I-A-3a、I-A-4a、I-A-5a、I-A-6a、I-A-7a和I-A-8a的化合物，其中G是CH2。
【218】在另外还更特定的实施方式中，本发明提供了式I-A-1a、I-A-2a、I-A-3a、I-A-4a、I-A-5a、I-A-6a、I-A-7a和I-A-8a的化合物，其中G是CH(CH3)。
【219】在另外还更特定的实施方式中，本发明提供了式I-A-1a、I-A-2a、I-A-3a、I-A-4a、I-A-5a、I-A-6a、I-A-7a和I-A-8a的化合物，其中G是NH，依照如下结构：
Figure A20078004981500371
【220】在还更特定的实施方式中，本发明提供了式I-N-A-1a、I-N-A-2a、I-N-A-3a、I-N-A-4a、I-N-A-5a、I-N-A-6a、I-N-A-7a和I-N-A-8a的化合物，其中X是S和Z是H、卤素或者未取代的或者单取代的C1-C6烷基。
【221】在另外还更特定的实施方式中，本发明提供了式I-N-A-1a、I-N-A-2a、I-N-A-3a、I-N-A-4a、I-N-A-5a、I-N-A-6a、I-N-A-7a和I-N-A-8a的化合物，其中X是O和Z是H、卤素或者未取代或者单取代C1-C6烷基。
【222】在另外还更特定的实施方式中，本发明提供了式I-N-A-1a、I-N-A-2a、I-N-A-3a、I-N-A-4a、I-N-A-5a、I-N-A-6a、I-N-A-7a和I-N-A-8a的化合物，其中n是1；X是O；和Z是H。
【223】在另外还更特定的实施方式中，本发明提供了式I-N-A-1a、I-N-A-2a、I-N-A-3a、I-N-A-4a、I-N-A-5a、I-N-A-6a、I-N-A-7a和I-N-A-8a的化合物，其中n是2；X是O；和Z是H。
【224】在另外还更特定的实施方式中，本发明提供了式I-N-A-1a、I-N-A-2a、I-N-A-3a、I-N-A-4a、I-N-A-5a、I-N-A-6a、I-N-A-7a和I-N-A-8a的化合物，其中n是3；X是O；和Z是H。
【225】在还更特定的实施方式中，本发明提供了式I-N-A-3a、I-N-A-4a、I-N-A-7a和I-N-A-8a的化合物，其中X是S；Y是S；和Z是H、卤素或者未取代或者单取代的C1-C6烷基。
【226】在还更特定的实施方式中，本发明提供了式I-N-A-3a、I-N-A-4a、I-N-A-7a和I-N-A-8a的化合物，其中X是O；Y是S；和Z是H、卤素或者未取代或者单取代的C1-C6烷基。
【227】在还更特定的实施方式中，本发明提供了式I-N-A-3a、I-N-A-4a、I-N-A-7a和I-N-A-8a的化合物，其中X是S；Y是O；和Z是H、卤素或者未取代或者单取代的C1-C6烷基。
【228】在还更特定的实施方式中，本发明提供了式I-N-A-3a、I-N-A-4a、I-N-A-7a和I-N-A-8a的化合物，其中X是O；Y是O；和Z是H、卤素或者未取代或者单取代的C1-C6烷基。
【229】在另外还更特定的实施方式中，本发明提供了式I-N-A-1a、I-N-A-2a、I-N-A-3a、I-N-A-4a、I-N-A-5a、I-N-A-6a、I-N-A-7a和I-N-A-8a的化合物，其中Z是未取代或者单取代(CH2)wC3-C6环烷基。
【230】在还更特定的实施方式中，本发明提供了式I-N-A-1a、I-N-A-2a、I-N-A-3a、I-N-A-4a、I-N-A-5a、I-N-A-6a、I-N-A-7a和I-N-A-8a的化合物，其中X是S；Z是H、卤素或者未取代或者单取代C1-C6烷基；和R1是卤素、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、CF3、OCF3、环丙基、乙烯基、CH3C(＝O)、CH3C(＝O)O-、CH3OC(＝O)、CH3C(＝O)NH-、CH3NHC(＝O)或者CH3C(＝NH)NH-。
【231】在另外还更特定的实施方式中，本发明提供了式I-N-A-1a、I-N-A-2a、I-N-A-3a、I-N-A-4a、I-N-A-5a、I-N-A-6a、I-N-A-7a和I-N-A-8a的化合物，其中X是O；Z是H、卤素或者未取代或者单取代C1-C6烷基；和R1是卤素、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、CF3、OCF3、环丙基、乙烯基、CH3C(＝O)、CH3C(＝O)O-、CH3OC(＝O)、CH3C(＝O)NH-、CH3NHC(＝O)或者CH3C(＝NH)NH-。
【232】在还更特定的实施方式中，本发明提供了式I-N-A-3、I-N-A-4、I-N-A-7和I-N-A-8的化合物，其中X是S；Y是S；Z是H、卤素或者未取代或者单取代C1-C6烷基；和R1是卤素、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、CF3、OCF3、环丙基、乙烯基、CH3C(＝O)、CH3C(＝O)O-、CH3OC(＝O)、CH3C(＝O)NH-、CH3NHC(＝O)或者CH3C(＝NH)NH-。
【233】在还更特定的实施方式中，本发明提供了式I-N-A-3、I-N-A-4、I-N-A-7和I-N-A-8的化合物，其中X是O；Y是S；Z是H、卤素或者未取代或者单取代C1-C6烷基；和R1是卤素、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、CF3、OCF3、环丙基、乙烯基、CH3C(＝O)、CH3C(＝O)O-、CH3OC(＝O)、CH3C(＝O)NH-、CH3NHC(＝O)或者CH3C(＝NH)NH-。
【234】在还更特定的实施方式中，本发明提供了式I-N-A-3、I-N-A-4、I-N-A-7和I-N-A-8的化合物，其中X是S；Y是O；Z是H、卤素或者未取代或者单取代C1-C6烷基；和R1是卤素、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、CF3、OCF3、环丙基、乙烯基、CH3C(＝O)、CH3C(＝O)O-、CH3OC(＝O)、CH3C(＝O)NH-、CH3NHC(＝O)或者CH3C(＝NH)NH-。
【235】在还更特定的实施方式中，本发明提供了式I-N-A-3、I-N-A-4、I-N-A-7、I-N-A-8、I-N-A-3a、I-N-A-4a、I-N-A-7a和I-N-A-8a的化合物，其中X是O；Y是O；Z是H、卤素或者未取代或者单取代C1-C6烷基；和R1是卤素、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、CF3、OCF3、环丙基、乙烯基、CH3C(＝O)、CH3C(＝O)O-、CH3OC(＝O)、CH3C(＝O)NH-、CH3NHC(＝O)或者CH3C(＝NH)NH-。
【236】在还更特定的实施方式中，本发明提供了式I-N-A-1、I-N-A-2、I-N-A-3、I-N-A4、I-N-A-5、I-N-A-6、I-N-A-7和I-N-A-8的化合物，其中Z是未取代或者单取代C3-C6环烷基；和R1是卤素、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、CF3、OCF3、环丙基、乙烯基、CH3C(＝O)、CH3C(＝O)O-、CH3OC(＝O)、CH3C(＝O)NH-、CH3NHC(＝O)或者CH3C(＝NH)NH-。
【237】在另外还更特定的实施方式中，本发明提供了式I-N-A-1、I-N-A-2、I-N-A-3、I-N-A-4、I-N-A-5、I-N-A-6、I-N-A-7和I-N-A-8的化合物，其中n是1；X是O；R1是卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基或者三氟甲氧基；Z是H、卤素、甲基或者三氟甲基。
【238】在另外还更特定的实施方式中，本发明提供了式I-N-A-1、I-N-A-2、I-N-A-3、I-N-A-4、I-N-A-5、I-N-A-6、I-N-A-7和I-N-A-8的化合物，其中n是2；X是O；R1是卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基或者三氟甲氧基；Z是H、卤素、甲基或者三氟甲基。
【239】在另外还更特定的实施方式中，本发明提供了式I-N-A-1、I-N-A-2、I-N-A-3、I-N-A-4、I-N-A-5、I-N-A-6、I-N-A-7和I-N-A-8的化合物，其中n是3；X是O；R1是卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基或者三氟甲氧基；Z是H、卤素、甲基或者三氟甲基。
【240】在另外还更特定的实施方式中，本发明提供了式I-N-A-1a、I-N-A-2a、1-N-A-3a、I-N-A-4a、1-N-A-5a、I-N-A-6a、I-N-A-7a和I-N-A-8a的化合物，其中n是1；X是O；R1是卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基或者三氟甲氧基；Z是H、卤素、甲基或者三氟甲基。
【241】在另外还更特定的实施方式中，本发明提供了式I-N-A-1a、I-N-A-2a、1-N-A-3a、I-N-A-4a、1-N-A-5a、I-N-A-6a、I-N-A-7a和I-N-A-8a的化合物，其中n是2；X是O；R1是卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基或者三氟甲氧基；Z是H、卤素、甲基或者三氟甲基。
【242】在另外还更特定的实施方式中，本发明提供了式I-N-A-1a、I-N-A-2a、1-N-A-3a、I-N-A-4a、1-N-A-5a、I-N-A-6a、I-N-A-7a和I-N-A-8a的化合物，其中n是3；X是O；R1是卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基或者三氟甲氧基；Z是H、卤素、甲基或者三氟甲基。
【243】在另外实施方式中，本发明提供了依照如下结构的式IE-1、IE-2、IE-3和IE-4的化合物：
Figure A20078004981500401
【244】在另外实施方式中，本发明提供了依照如下结构的式I-N-E-1、I-N-E-2、I-N-E-3和I-N-E-4的化合物：
Figure A20078004981500411
【245】在另外还更特定的实施方式中，本发明提供了式IE-1、IE-2、IE-3和IE-4的化合物，其中X是S；n是1；q是1和Y是S；Z是H、卤素或C1-C6烷基；R3是甲基、乙基、三氟甲基、F或者Cl；R4是氢、甲基、乙基、三氟甲基、F或者Cl。
【246】在另外还更特定的实施方式中，本发明提供了式IE-1、IE-2、IE-3和IE-4的化合物，其中X是S；n是2；q是1和Y是S；Z是H、卤素或C1-C6烷基；R3是甲基、乙基、三氟甲基、F或者Cl；R4是氢、甲基、乙基、三氟甲基、F或者Cl。
【247】在另外还更特定的实施方式中，本发明提供了式IE-1、IE-2、IE-3和IE-4的化合物，其中X是O；n是1；q是1和Y是O；Z是H、卤素或者C1-C6烷基；R3是甲基、乙基、三氟甲基、F或者Cl；R4是氢、甲基、乙基、三氟甲基、F或者Cl。
【248】在另外还更特定的实施方式中，本发明提供了式IE-1、IE-2、IE-3和IE-4的化合物，其中X是O；n是2；q是1和Y是S；Z是H、卤素或者C1-C6烷基；R3是甲基、乙基、三氟甲基、F或者Cl；R4是氢、甲基、乙基、三氟甲基、F或者Cl。
【249】在另外还更特定的实施方式中，本发明提供了式IE-1、IE-2、IE-3和IE-4的化合物，其中X是O；n是3；q是1和Y是S；Z是H、卤素或者C1-C6烷基；R3是甲基、乙基、三氟甲基、F或者Cl；R4是氢、甲基、乙基、三氟甲基、F或者Cl。
【250】在另外还更特定的实施方式中，本发明提供了式IE-1、IE-2、IE-3和IE-4的化合物，其中X是O；n是1；q是0；Z是H、卤素或者C1-C6烷基；R3是甲基、乙基、三氟甲基、F或者Cl；R4是氢、甲基、乙基、三氟甲基、F或者Cl。
【251】在另外还更特定的实施方式中，本发明提供了式IE-1、IE-2、IE-3和IE-4的化合物，其中X是O；n是2；q是0；Z是H、卤素或者C1-C6烷基；R3是甲基、乙基、三氟甲基、F或者Cl；R4是氢、甲基、乙基、三氟甲基、F或者Cl。
【252】在另外还更特定的实施方式中，本发明提供了式IE-1、IE-2、IE-3和IE-4的化合物，其中X是O；n是3；q是0；Z是H、卤素或者C1-C6烷基；R3是甲基、乙基、三氟甲基、F或者Cl；R4是氢、甲基、乙基、三氟甲基、F或者Cl。
【253】在另外还更特定的实施方式中，本发明提供了式IA-1、IA-2、IA-3、IA-4、IA-5、IA-6、IA-7和IA-8的化合物，其中n是1；X是S；Z是H、卤素或者未取代或者单取代C1-C6烷基；R5是C3-C6烷基、(CHR6)wC3-C6环烷基或者(CHR6)wCH2C3-C6环烷基。
【254】在另外还更特定的实施方式中，本发明提供了式IA-1、IA-2、IA-3、IA-4、IA-5、IA-6、IA-7和IA-8的化合物，其中n是1；X是O；Z是H、卤素或者未取代或者单取代C1-C6烷基；R5是C3-C6烷基、(CHR6)wC3-C6环烷基或者(CHR6)wCH2C3-C6环烷基。
【255】在另外还更特定的实施方式中，本发明提供了式IA-1a、IA-2a、IA-3a、IA-4a、IA-5a、IA-6a、IA-7a和IA-8a的化合物，其中n是1；X是O；Z是H、卤素或者未取代或者单取代C1-C6烷基；R5是C3-C6烷基、(CHR6)wC3-C6环烷基或者(CHR6)wCH2C3-C6环烷基。
【256】在另外还更特定的实施方式中，本发明提供了式IA-1、IA-2、IA-3、IA-4、IA-5、IA-6、IA-7和IA-8的化合物，其中n是2；X是S；Z是H、卤素或者未取代或者单取代C1-C6烷基；R5是C3-C6烷基、(CHR6)wC3-C6环烷基或者(CHR6)wCH2C3-C6环烷基。
【257】在另外还更特定的实施方式中，本发明提供了式IA-1、IA-2、IA-3、IA-4、IA-5、IA-6、IA-7和IA-8的化合物，其中n是2；X是O；Z是H、卤素或者未取代或者单取代C1-C6烷基；R5是C3-C6烷基、(CHR6)wC3-C6环烷基或者(CHR6)wCH2C3-C6环烷基。
【258】在另外还更特定的实施方式中，本发明提供了式IA-1a、IA-2a、IA-3a、IA-4a、IA-5a、IA-6a、IA-7a和IA-8a的化合物，其中n是2；X是O；Z是H、卤素或者未取代或者单取代C1-C6烷基；R5是C3-C6烷基、(CHR6)wC3-C6环烷基或者(CHR6)wCH2C3-C6环烷基。
【259】在另外还更特定的实施方式中，本发明提供了式IA-1、IA-2、IA-3、IA-4、IA-5、IA-6、IA-7和IA-8的化合物，其中n是1；X是O；Z是H、卤素或者未取代或者单取代C1-C4烷基；R5是C3-C6烷基、(CHR6)C3-C6环烷基或者CH2C3-C6环烷基；和R1是F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、CF3、OCF3、环丙基、乙烯基、CH3C(＝O)、CH3C(＝O)O-、CH3OC(＝O)、CH3C(＝O)NH-、CH3NHC(＝O)、CH3NHC(＝NH)-或者CH3C(＝NH)NH-。
【260】在另外还更特定的实施方式中，本发明提供了式IA-1a、IA-2a、IA-3a、IA-4a、IA-5a、IA-6a、IA-7a和IA-8a的化合物，其中n是1；X是O；Z是H、卤素或者未取代或者单取代C1-C4烷基；R5是C3-C6烷基、(CHR6)C3-C6环烷基或者(CH2C3-C6环烷基；和R1是F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、CF3、OCF3、环丙基、乙烯基、CH3C(＝O)、CH3C(＝O)O-、CH3OC(＝O)、CH3C(＝O)NH-、CH3NHC(＝O)、CH3NHC(＝NH)-或者CH3C(＝NH)NH-。
【261】在另外还更特定的实施方式中，本发明提供了式IA-1、IA-2、IA-3、IA-4、IA-5、IA-6、IA-7和IA-8的化合物，其中n是1；X是S；Z是H、卤素或者未取代或者单取代C1-C4烷基；R5是C3-C6烷基、(CHR6)C3-C6环烷基或者CH2C3-C6环烷基；和R1是F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、CF3、OCF3、环丙基、乙烯基、CH3C(＝O)、CH3C(＝O)O-、CH3OC(＝O)、CH3C(＝O)NH-、CH3NHC(＝O)、CH3NHC(＝NH)-或者CH3C(＝NH)NH-。
【262】在另外还更特定的实施方式中，本发明提供了式IA-1、IA-2、IA-3、IA-4、IA-5、IA-6、IA-7和IA-8的化合物，其中n是2；X是O；Z是H、卤素或者未取代或者单取代C1-C4烷基；R5是C3-C6烷基、(CHR6)C3-C6环烷基或者CH2C3-C6环烷基；和R1是F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、CF3、OCF3、环丙基、乙烯基、CH3C(＝O)、CH3C(＝O)O-、CH3OC(＝O)、CH3C(＝O)NH-、CH3NHC(＝O)、CH3NHC(＝NH)-或者CH3C(＝NH)NH-。
【263】在另外还更特定的实施方式中，本发明提供了式IA-1a、IA-2a、IA-3a、IA-4a、IA-5a、IA-6a、IA-7a和IA-8a的化合物，其中n是2；X是O；Z是H、卤素或者未取代或者单取代C1-C4烷基；R5是C3-C6烷基、(CHR6)C3-C6环烷基或者CH2C3-C6环烷基；和R1是F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、CF3、OCF3、环丙基、乙烯基、CH3C(＝O)、CH3C(＝O)O-、CH3OC(＝O)、CH3C(＝O)NH-、CH3NHC(＝O)、CH3NHC(＝NH)-或者CH3C(＝NH)NH-。
【264】在另外还更特定的实施方式中，本发明提供了式IA-1、IA-2、IA-3、IA-4、IA-5、IA-6、IA-7和IA-8的化合物，其中n是2；X是S；Z是H、卤素或者未取代或者单取代C1-C4烷基；R5是C3-C6烷基、(CHR6)C3-C6环烷基或者CH2C3-C6环烷基；和R1是F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、CF3、OCF3、环丙基、乙烯基、CH3C(＝O)、CH3C(＝O)O-、CH3OC(＝O)、CH3C(＝O)NH-、CH3NHC(＝O)、CH3NHC(＝NH)-或者CH3C(＝NH)NH-。
【265】在另外还更特定的实施方式中，本发明提供了式IA-1a、IA-2a、IA-3a、IA-4a、IA-5a、IA-6a、IA-7a和IA-8a的化合物，其中X是O；q是0；Z是H；n是1；R5是C5-C6烷基或者CH2C3-C6环烷基；R1是F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、CF3、OCF3、环丙基、乙烯基、CH3C(＝O)、CH3C(＝O)O-、CH3OC(＝O)、CH3C(＝O)NH-、CH3NHC(＝O)、CH3NHC(＝NH)-或者CH3C(＝NH)NH-；和R2是H、甲基或者卤素。
【266】在另外还更特定的实施方式中，本发明提供了式IA-1a、IA-2a、IA-3a、IA-4a、IA-5a、IA-6a、IA-7a和IA-8a的化合物，其中X是O；q是0；Z是H；n是2；R5是C5-C6烷基或者CH2C3-C6环烷基；R1是F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、CF3、OCF3、环丙基、乙烯基、CH3C(＝O)、CH3C(＝O)O-、CH3OC(＝O)、CH3C(＝O)NH-、CH3NHC(＝O)、CH3NHC(＝NH)-或者CH3C(＝NH)NH-；和R2是H、甲基或者卤素。
【267】在另外还更特定的实施方式中，本发明提供了式IA-1、IA-2、IA-3、IA-4、IA-5、IA-6、IA-7和IA-8的化合物，其中X是S；q是0；n是1；Z是H；R5是C3-C6烷基、(CHR6)C3-C6环烷基或者CH2C3-C6环烷基；R1是F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、CF3、OCF3、环丙基、乙烯基、CH3C(＝O)、CH3C(＝O)O-、CH3OC(＝O)、CH3C(＝O)NH-、CH3NHC(＝O)、CH3NHC(＝NH)-或者CH3C(＝NH)NH-；和R2是H、甲基或者卤素。
【268】在另外还更特定的实施方式中，本发明提供了式IA-1、IA-2、IA-3、IA-4、IA-5、IA-6、IA-7和IA-8的化合物，其中X是S；q是0；n是2；Z是H；R5是C3-C6烷基、(CHR6)C3-C6环烷基或者CH2C3-C6环烷基；R1是F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、CF3、OCF3、环丙基、乙烯基、CH3C(＝O)、CH3C(＝O)O-、CH3OC(＝O)、CH3C(＝O)NH-、CH3NHC(＝O)、CH3NHC(＝NH)-或者CH3C(＝NH)NH-；和R2是H、甲基或者卤素。
【269】在另外还更特定的实施方式中，本发明提供了式IA-1、IA-2、IA-3、IA-4、IA-5、IA-6、IA-7、IA-8、IA-1a、IA-2a、IA-3a、IA-4a、IA-5a、IA-6a、IA-7a和IA-8a的化合物，其中X是O；q是1；Y是O；Z是H；n是1；R5是C5-C6烷基——其任选地被单取代，或者CH2C3-C6环烷基；R1是F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、CF3、OCF3、环丙基、乙烯基、CH3C(＝O)、CH3C(＝O)O-、CH3OC(＝O)、CH3C(＝O)NH-、CH3NHC(＝O)、CH3NHC(＝NH)-或者CH3C(＝NH)NH-；和R2是H或者卤素。
【270】在另外还更特定的实施方式中，本发明提供了式IA-1、IA-2、IA-3、IA-4、IA-5、IA-6、IA-7、IA-8、IA-1a、IA-2a、IA-3a、IA-4a、IA-5a、IA-6a、IA-7a和IA-8a的化合物，其中X是O；q是1；Y是O；Z是H；n是2；R5是C5-C6烷基——其任选地被单取代，或者CH2C3-C6环烷基；R1是F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、CF3、OCF3、环丙基、乙烯基、CH3C(＝O)、CH3C(＝O)O-、CH3OC(＝O)、CH3C(＝O)NH-、CH3NHC(＝O)、CH3NHC(＝NH)-或者CH3C(＝NH)NH-；和R2是H或者卤素。
【271】在另外还更特定的实施方式中，本发明提供了式IA-1、IA-2、IA-3、IA-4、IA-5、IA-6、IA-7和IA-8的化合物，其中X是S；q是1；Y是S；n是1；Z是H；R5是C3-C6烷基、(CHR6)C3-C6环烷基或者CH2C3-C6环烷基；R1是F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、CF3、OCF3、环丙基、乙烯基、CH3C(＝O)、CH3C(＝O)O-、CH3OC(＝O)、CH3C(＝O)NH-、CH3NHC(＝O)、CH3NHC(＝NH)-或者CH3C(＝NH)NH-；和R2是H或者卤素。
【272】在另外还更特定的实施方式中，本发明提供了式IA-1、IA-2、IA-3、IA-4、IA-5、IA-6、IA-7和IA-8的化合物，其中X是S；q是1；Y是S；n是2；Z是H；R5是C3-C6烷基、(CHR6)C3-C6环烷基或者CH2C3-C6环烷基；R1是F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、CF3、OCF3、环丙基、乙烯基、CH3C(＝O)、CH3C(＝O)O-、CH3OC(＝O)、CH3C(＝O)NH-、CH3NHC(＝O)、CH3NHC(＝NH)-或者CH3C(＝NH)NH-；和R2是H或者卤素。
【273】在另外还更特定的实施方式中，本发明提供了式IA-1、IA-2、IA-3、IA-4、IA-5、IA-6、IA-7和IA-8的化合物，其中X是O；q是1；Y是O；Z是H；n是1；R5是叔丁基或者新戊基；R1是F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、CF3、OCF3或者环丙基；和R2是H或者卤素。
【274】在另外还更特定的实施方式中，本发明提供了式IA-1、IA-2、IA-3、IA-4、IA-5、IA-6、IA-7和IA-8的化合物，其中X是O；q是1；Y是O；Z是H；n是2；R5是C5-C6烷基——其任选地被单取代，或者CH2C3-C6环烷基；R1是F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、CF3、OCF3、环丙基、乙烯基、CH3C(＝O)、CH3C(＝O)O-、CH3OC(＝O)、CH3C(＝O)NH-、CH3NHC(＝O)、CH3NHC(＝NH)-或者CH3C(＝NH)NH-；和R2是H或者卤素。
【275】在另外还更特定的实施方式中，本发明提供了式IA-1a、IA-2a、IA-3a、IA-4a、IA-5a、IA-6a、IA-7a和IA-8a的化合物，其中X是O；q是1；Y是O；Z是H；n是2；R5是C5-C6烷基——其任选地被单取代，或者CH2C3-C6环烷基；R1是F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、CF3、OCF3、环丙基、乙烯基、CH3C(＝O)、CH3C(＝O)O-、CH3OC(＝O)、CH3C(＝O)NH-、CH3NHC(＝O)、CH3NHC(＝NH)-或者CH3C(＝NH)NH-；和R2是H或者卤素。
【276】在另外还更特定的实施方式中，本发明提供了式IB-1、IB-2、IC-1、IC-2、ID-1、ID-2、IE-1、IE-2、IE-3和IE-4的化合物，其中X是O；Z是H、卤素或者未取代或单取代C1-C6烷基；和R5是C3-C6烷基、(CHR6)wC3-C6环烷基或者(CHR6)wCH2C3-C6环烷基。
【277】在另外还更特定的实施方式中，本发明提供了式IB-1、IB-2、IC-1、IC-2、ID-1、ID-2、IE-1、IE-2、IE-3和IE-4的化合物，其中X是S；Z是H、卤素或者未取代或单取代C1-C6烷基；和R5是C3-C6烷基、(CHR6)wC3-C6环烷基或者(CHR6)wCH2C3-C6环烷基。
【278】在另外还更特定的实施方式中，本发明提供了式IB-1、IB-2、IC-1、IC-2、ID-1、ID-2、IE-1、IE-2、IE-3和IE-4的化合物，其中X是O；n是1；Z是H、卤素或者未取代或单取代C1-C6烷基；R5是C3-C6烷基、(CHR6)wC3-C6环烷基或者(CHR6)wCH2C3-C6环烷基；R1是F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、CF3、OCF3、环丙基、乙烯基、CH3C(＝O)、CH3C(＝O)O-、CH3OC(＝O)、CH3C(＝O)NH-、CH3NHC(＝O)、CH3NHC(＝NH)-或者CH3C(＝NH)NH-；和R2是H或者卤素。
【279】在另外还更特定的实施方式中，本发明提供了式IB-1、IB-2、IC-1、IC-2、ID-1、ID-2、IE-1、IE-2、IE-3和IE-4的化合物，其中X是O；n是2；Z是H、卤素或者未取代或单取代C1-C6烷基；R5是C3-C6烷基、(CHR6)wC3-C6环烷基或者(CHR6)wCH2C3-C6环烷基；R1是F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、CF3、OCF3、环丙基、乙烯基、CH3C(＝O)、CH3C(＝O)O-、CH3OC(＝O)、CH3C(＝O)NH-、CH3NHC(＝O)、CH3NHC(＝NH)-或者CH3C(＝NH)NH-；和R2是H或者卤素。
【280】在另外还更特定的实施方式中，本发明提供了式IB-1、IB-2、IC-1、IC-2、ID-1、ID-2、IE-1、IE-2、IE-3和IE-4的化合物，其中X是S；Z是H、卤素或者未取代或单取代C1-C6烷基；R5是C3-C6烷基、(CHR6)wC3-C6环烷基或者(CHR6)wCH2C3-C6环烷基；R1是F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、CF3、OCF3、环丙基、乙烯基、CH3C(＝O)、CH3C(＝O)O-、CH3OC(＝O)、CH3C(＝O)NH-、CH3NHC(＝O)、CH3NHC(＝NH)-或者CH3C(＝NH)NH-；和R2是H或者卤素。
【281】在另外的实施方式中，本发明提供了以下所示的化合物。这些化合物被认为是以上所描述化合物的特定例子，而不应该被认为是限制本发明。
Figure A20078004981500471
Figure A20078004981500481
Figure A20078004981500491
【282】在另外的实施方式中，本发明提供了如下所示的化合物。
Figure A20078004981500501
【283】在其它实施方式中，本发明提供了如下所示的化合物。
Figure A20078004981500521
【284】在另外还更特定实施方式中，本发明提供了其中Ar1是喹啉基、2-或3-噻吩基、呋喃基、苯并噻吩基、吡咯或吲哚的化合物。
【285】在另外一个更特定实施方式中，本发明提供了式IA、式IB、式IC-1或式IC-2的化合物，其中n是1，R1是F、CH2F、CHF2、CF3或者CF2CF3，q是1和X及Y都是O。
【286】在另外一个更特定实施方式中，本发明提供了式IA、式IB、式IC-1或式IC-2的化合物，其中n是1，R1是NHC1-C6烷基或者NHC(＝O)C1-C6烷基，q是1和X及Y都是O。
【287】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式IA、式IB、式IC-1或式IC-2的化合物，其中n是1，R1是C(-O)-NH-C1-C6烷基、SO2C1-C6烷基、SO2NHC1-C6烷基、q是1和X及Y都是O。
【288】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式IA、式IB、式IC-1或式IC-2的化合物，其中n是1，R1是OH、OMe、OEt、SMe或者SEt，q是1和X及Y都是O。
【289】在另外一个更特定实施方式中，本发明提供了式IA、式IB、式IC-1或式IC-2的化合物，其中n是1，R1是乙烯基、烯丙基、甲基乙炔基或者苯基乙炔基。
【290】在另外一个更特定实施方式中，本发明提供了式IA、式IB、式IC-1或式IC-2的化合物，其中n是1，R1是C(＝O)OC1-C6烷基或者OC(＝O)C1-C6烷基，q是1和X及Y都是O。
【291】在一个还更特定实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中Ar1是苯基或者吡啶基，n是1，R1是C(＝O)-NH-C1-C4烷基、SO2C1-C4烷基、SO2NHC1-C4烷基，q是1和X及Y都是O。
【292】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中Ar1是苯基或者吡啶基，n是1，R1是OH、OMe、OEt、SMe或者SEt，q是1和X及Y都是O。
【293】在另外一个更特定实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中Ar1是苯基或者吡啶基；n是1；R1是乙烯基、烯丙基、甲基乙炔基或者苯基乙炔基；q是1；和X及Y都是O。
【294】在另外一个更特定实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中Ar1是苯基或者吡啶基；n是1；R1是C(＝O)OC1-C4烷基或者OC(＝O)C1-C4烷基，q是1和X及Y都是O。
【295】在另外一个更特定实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中Ar1是苯基或者吡啶基，R1是C2-C6链烯基或者C2-C6炔基，n是1，q是1和X及Y都是O。
【296】在另外一个更特定实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中Ar1是苯基或者吡啶基、R1是C1-C4烷基，n是1，q是1和X及Y都是O。
【297】在另外一个更特定实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中Ar1是苯基或者吡啶基、R1是SC1-C6烷基，n是1，q是1和X及Y都是O。
【298】在另外一个更特定实施方式中，本发明提供了式IA、式IB、式IC-1或式IC-2的化合物，其中n是2，R1是F、CH2F、CHF2、CF3或者CF2CF3，q是1和X及Y都是O。
【299】在另外一个更特定实施方式中，本发明提供了式IA、式IB、式IC-1或式IC-2的化合物，其中n是2，R1是NHC1-C6烷基或者NHC(＝O)C1-C6烷基，q是1和X及Y都是O。
【300】在一个还更特定实施方式中，本发明提供了式IA、式IB、式IC-1或式IC-2的化合物，其中n是2，R1是C(＝O)-NH-C1-C6烷基、SO2C1-C6烷基、SO2NHC1-C6烷基，q是1和X及Y都是O。
【301】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式IA、式IB、式IC-1或式IC-2的化合物，其中n是2，R1是OH、OMe、OEt、SMe或者SEt，q是1和X及Y都是O。
【302】在另外一个更特定实施方式中，本发明提供了式IA、式IB、式IC-1或式IC-2的化合物，其中n是2，R1是乙烯基、烯丙基、甲基乙炔基或者苯基乙炔基。
【303】在另外一个更特定实施方式中，本发明提供了式IA、式IB、式IC-1或式IC-2的化合物，其中n是2，R1是C(＝O)OC1-C6烷基或者OC(＝O)C1-C6烷基，q是1和X及Y都是O。
【304】在一个还更特定实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中Ar1是苯基或者吡啶基，n是2、ft]是C(＝O)-NH-C1-C4烷基、SO2C1-C4烷基、SO2NHC1-C4烷基，q是1和X及Y都是O。
【305】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中Ar1是苯基或者吡啶基，n是2，R1是OH、OMe、OEt、SMe或者SEt，q是1和X及Y都是O。
【306】在另外一个更特定实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中Ar1是苯基或者吡啶基；n是2；R1是乙烯基、烯丙基、甲基乙炔基或者苯基乙炔基；q是1和X及Y都是O。
【307】在另外一个更特定实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中Ar1是苯基或者吡啶基，n是2，R1是C(＝O)OC1-C4烷基或者OC(＝O)C1-C4烷基，q是1和X及Y都是O。
【308】在另外一个更特定实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中Ar1是苯基或者吡啶基，R1是C2-C6链烯基或者C2-C6炔基，n是2，q是1和X及Y都是O。
【309】在另外一个更特定实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中Ar1是苯基或者吡啶基，R1是Ci-C4烷基，n是2，q是1和X及Y都是O。
【310】在另外一个更特定实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中Ar1是苯基或者吡啶基，R1是SC1-C6烷基，n是2，q是1和X及Y都是O。
【311】在另外一个更特定实施方式中，本发明提供了式IA、式IB、式IC-1或式IC-2的化合物，其中n是3，R1是F、CH2F、CHF2、CF3或者CF2CF3，q是1和X及Y都是O。
【312】在另外一个更特定实施方式中，本发明提供了式IA、式IB、式IC-1或式IC-2的化合物，其中n是3，R1是NHC1-C6烷基或者NHC(＝O)C1-C6烷基，q是1和X及Y都是O。
【313】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式IA、式IB、式IC-1或式IC-2的化合物，其中n是3，R1是C(＝O)-NH-C1-C6烷基、SO2C1-C6烷基、SO2NHC1-C6烷基，q是1和X及Y都是O。
【314】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式IA、式IB、式IC-1或式IC-2的化合物，其中n是3，R1是OH、OMe、OEt、SMe或者SEt，q是1和X及Y都是O。
【315】在另一个更特定实施方式中，本发明提供了式IA、式IB、式IC-1或式IC-2的化合物，其中n是3，R1是乙烯基、烯丙基、甲基乙炔基或者苯基乙炔基。
【316】在另一个更特定实施方式中，本发明提供了式IA、式IB、式IC-1或式IC-2的化合物，其中n是3，R1是C(＝O)OC1-C6烷基或者OC(＝O)C1-C6烷基，q是1和X及Y都是O。
【317】在一个还更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是苯基或者吡啶基，n是3，R1是C(＝O)-NH-C1-C4烷基、SO2C1-C4烷基、SO2NHCI-C4烷基，q是1和X及Y都是O。
【318】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是苯基或者吡啶基，n是3，R1是OH、OMe、OEt、SMe或者SEt，q是1和X及Y都是O。
【319】在另一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是苯基或者吡啶基；n是3；R1是乙烯基、烯丙基、甲基乙炔基或者苯基乙炔基；q是1；和X及Y都是O。
【320】在另一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Art是苯基或者吡啶基，n是3，R1是C(＝O)OC1-C4烷基或者OC(-O)C1-C4烷基，q是1和X及Y都是O。
【321】在另一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是苯基或者吡啶基，R1是C2-C6链烯基或者C2-C6炔基，n是3，q是1和X及Y都是O。
【322】在另一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是苯基或者吡啶基，R1是C1-C4烷基，n是0或者1，q是1和X及Y都是O。
【323】在另一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是苯基或者吡啶基，R1是SC1-C6烷基，n是0或者1，q是1和X及Y都是O。
【324】在另一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是单取代苯基，X是O，q是1和Y是S。
【325】在另一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是单取代苯基，X是O，q是1和Y是O。
【326】在另一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是单取代苯基，X是O和q是0。
【327】在另一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是单取代苯基，X是S，q是1和Y是S。
【328】在另一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是单取代苯基，X是S，q是1和Y是O。
【329】在另一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是单取代苯基，X是S和q是0。
【330】在另一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是单取代苯基，R1是烷基、单氟烷基、双氟烷基、三氟烷基、F或者Cl；R3和R4独立地是H、甲基、乙基、三氟甲基、F或者Cl；X是O；和q是0。
【331】在另一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是单取代苯基，R1是烷基、氟烷基或者卤素，R3和R4是H或者甲基，X是O，q是1和Y是O。
【332】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是苯基或者吡啶基，R3和R4独立地是H、甲基、乙基、三氟甲基、F或者Cl，n是1，R1是C1-C6烷基，q是1和X及Y都是O。
【333】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是苯基或吡啶基，R3和R4独立地是H、甲基、乙基、三氟甲基、F或者Cl，n是1，R1是CN、CH2CN或者卤素，q是1和X和Y都是O。
【334】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是苯基或吡啶基，n是1，R1是CH2F、CHF2、CF3或者CF2CF3，q是1和X和Y都是O。
【335】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是苯基或吡啶基，n是1，R1是OC1-C6烷基或者C(＝O)C1-C6烷基，q是1和X和Y都是O。
【336】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是苯基或吡啶基，n是1，R1是C(＝O)OC1-C6烷基或者OC(＝O)C1-C6烷基，q是1和X和Y都是O。
【337】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是苯基或吡啶基，R1是C2-C6链烯基或者C2-C6炔基，n是1，q是1和X和Y都是O。
【338】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是苯基或吡啶基，R1是SC1-C6烷基，n是1，q是1和X和Y都是O。
【339】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是苯基或吡啶基，R3和R4独立地是H、甲基、乙基、三氟甲基、F或者Cl，n是1，R1是C1-C6烷基，q是0和X是O。
【340】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是苯基或吡啶基，R3和R4独立地是H、甲基、乙基、三氟甲基、F或者Cl，n是1，R1是CN、CH2CN或者卤素，q是0和X是O。
【341】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是苯基或吡啶基，R3和R4独立地是H、甲基、乙基、三氟甲基、F或者Cl，n是0，R1是F、CH2F、CHF2、CF3或者CF2CF3，q是1和X是O。
【342】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是苯基或吡啶基，n是1，R1是OC1-C6烷基或者C(-O)C1-C6烷基，q是1和X是O。
【343】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中An是苯基或吡啶基，n是1，R1是C(＝O)OC1-C6烷基或者OC(＝O)C1-C6烷基，q是1和X是O。
【344】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是苯基或吡啶基，R1是C2-C6链烯基或者C2-C6炔基，n是1，q是1和X是O。
【345】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是苯基或吡啶基，R1是SC1-C6烷基，n是1，q是1和X是O。
【346】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是苯基或吡啶基，R3和R4独立地是H、甲基、乙基、三氟甲基、F或者Cl，n是1，R1是C1-C6烷基，q是1和X是O。
【347】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是苯基或吡啶基，R3和R4独立地是H、甲基、乙基、三氟甲基、F或者Cl，n是1，R1是CN、CH2CN或者卤素，q是1和X是O。
【348】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是苯基或吡啶基，R3和R4独立地是H、甲基、乙基、三氟甲基、F或者Cl，n是1，R1是F、CH2F、CHF2、CF3或者CF2CF3，q是1和X是O。
【349】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是苯基或吡啶基，n是1，R1是OC1-C6烷基或者C(＝O)C1-C6烷基，q是1和X是O。
【350】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是苯基或吡啶基，n是1，R1是C(＝O)OC1-C6烷基或者OC(＝O)C1-C6烷基，q是1和X是O。
【351】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是苯基或吡啶基，R1是C2-C6链烯基或者C2-C6炔基，n是1，q是1和X是O。
【352】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是苯基或吡啶基，R1是SC1-C6烷基，n是1，q是1和X是O。
【353】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是苯基或吡啶基，R3和R4独立地是H、甲基、乙基、三氟甲基、F或者Cl，n是2，R1是C1-C6烷基，q是1和X和Y都是O。
【354】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是苯基或吡啶基，R3和R4独立地是H、甲基、乙基、三氟甲基、F或者Cl，n是2，R1是CN、CH2CN或者卤素，q是1和X和Y都是O。
【355】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是苯基或吡啶基，n是2，R1是CH2F、CHF2、CF3或者CF2CF3，q是1和X和Y都是O。
【356】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Art是苯基或吡啶基，n是2，R1是OC1-C6烷基或者C(＝-O)C1-C6烷基，q是1和X和Y都是O。
【357】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是苯基或吡啶基，n是2，R1是C(＝O)OC1-C6烷基或者OC(＝O)C1-C6烷基，q是1和X和Y都是O。
【358】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是苯基或吡啶基，R1是C2-C6链烯基或者C2-C6炔基，n是2，q是1和X和Y都是O。
【359】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是苯基或吡啶基，R1是SC1-C6烷基，n是2，q是1和X和Y都是O。
【360】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是苯基或吡啶基，R3和R4独立地是H、甲基、乙基、三氟甲基、F或者Cl，n是2，R1是C1-C6烷基，q是0和X是O。
【361】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是苯基或吡啶基，R3和R4独立地是H、甲基、乙基、三氟甲基、F或者Cl，n是2，R1是CN、CH2CN或者卤素，q是0和X是O。
【362】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是苯基或吡啶基，R3和R4独立地是H、甲基、乙基、三氟甲基、F或者Cl，n是2，R1是F、CH2F、CHF2、CF3或者CF2CF3，q是1和X是O。
【363】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是苯基或吡啶基，n是2，R1是OC1-C6烷基或者C(＝O)C1-C6烷基，q是1和X是O。
【364】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是苯基或吡啶基，n是2，R1是C(＝O)OC1-C6烷基或者OC(＝O)C1-C6烷基，q是1和X是O。
【365】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是苯基或吡啶基，R1是C2-C6链烯基或者C2-C6炔基，n是2，q是1和X是O。
【366】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中An是苯基或吡啶基，R1是SC1-C6烷基，n是2，q是1和X是O。
【367】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是苯基或吡啶基，R3和R4是H或者甲基，n是2，R1是C1-C6烷基，q是1和X是O。
【368】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是苯基或吡啶基，R3和R4是H或者甲基，n是2，R1是CN、CH2CN或者卤素，q是1和X是O。
【369】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中An是苯基或吡啶基，R3和R4是H或者甲基，n是2，R1是F、CH2F、CHF2、CF3或者CF2CF3，q是1和X是O。
【370】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是苯基或吡啶基，n是2，R1是OC1-C6烷基或者C(＝O)C1-C6烷基，q是1和X是O。
【371】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是苯基或吡啶基，n是2，R1是C(＝O)OC1-C6烷基或者OC(＝O)C1-C6烷基，q是1和X是O。
【372】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是苯基或吡啶基，R1是C2-C6链烯基或者C2-C6炔基，n是2，q是1和X是O。
【373】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是苯基或吡啶基，R1是SC1-C6烷基，n是2，q是1和X是O。
【374】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是苯基或吡啶基，R3和R4是H或者甲基，n是3，R1是C1-C6烷基，q是1和X和Y都是O。
【375】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是苯基或吡啶基，R3和R4是H或者甲基，n是3，R1是CN、CH2CN或者卤素，q是1和X和Y都是O。
【376】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是苯基或吡啶基，n是3，R1是CH2F、CHF2、CF3或者CF2CF3，q是1和X和Y都是O。
【377】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是苯基或吡啶基，n是3，R1是OC1-C6烷基或者C(＝O)C1-C6烷基，q是1和X和Y都是O。
【378】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Art是苯基或吡啶基，n是3，R1是C(＝O)OC1-C6烷基或者OC(＝O)C1-C6烷基，q是1和X和Y都是O。
【379】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中An是苯基或吡啶基，R1是C2-C6链烯基或者C2-C6炔基，n是3，q是1和X和Y都是O。
【380】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是苯基或吡啶基，R1是SC1-C6烷基，n是3，q是1和X和Y都是O。
【381】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是苯基或吡啶基，R3和R4是H或者甲基，n是3，R1是C1-C6烷基，q是0和X是O。
【382】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是苯基或吡啶基，R3和R4是H或者甲基，n是3，R1是CN、CH2CN或者卤素，q是0和X是O。
【383】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是苯基或吡啶基，R3和R4是H或者甲基，n是3，R1是F、CH2F、CHF2、CF3或者CF2CF3，q是1和X是O。
【384】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是苯基或吡啶基，n是3，R1是OC1-C6烷基或者C(＝O)C1-C6烷基，q是1和X是O。
【385】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是苯基或吡啶基，n是3，R1是C(＝O)OC1-C6烷基或者OC(＝O)C1-C6烷基，q是1和X是O。
【386】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是苯基或吡啶基，R1是C2-C6链烯基或者C2-C6炔基，n是3，q是1和X是O。
【387】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是苯基或吡啶基，R1是SC1-C6烷基，n是3，q是1和X是O。
【388】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是苯基或吡啶基，R3和R4是H或者甲基，n是3，R1是C1-C6烷基，q是1和X是O。
【389】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是苯基或吡啶基，R3和R4是H或者甲基，n是3，R1是CN、CH2CN或者卤素，q是1和X是O。
【390】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是苯基或吡啶基，R3和R4是H或者甲基，n是1，R1是F、CH2F、CHF2、CF3或者CF2CF3，q是1和X是O。
【391】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中An是苯基或吡啶基，n是3，R1是OC1-C6烷基或者C(＝O)C1-C6烷基，q是1和X是O。
【392】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是苯基或吡啶基，n是3，R1是C(＝O)OC1-C6烷基或者OC(＝O)C1-C6烷基，q是1和X是O。
【393】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是苯基或吡啶基，R1是C2-C6链烯基或者C2-C6炔基，n是3，q是1和X是O。
【394】在一个更特定实施方式中，本发明提供了式I化合物，其中Ar1是苯基或吡啶基，R1是SC1-C6烷基，n是3，q是1和X是O。
【395】在另一个实施方式中，本发明提供式I化合物，其中R5是C1-C6烷基。
【396】在另一个实施方式中，本发明提供式I化合物，其中R5是(CHR6)wC3-C6环烷基，其中w是1或者2和R6是H或者甲基。
【397】在另一个实施方式中，本发明提供式I化合物，其中R5是(CHR6)wCH2C3-C6环烷基，其中w是1或者2和R6是H或者甲基。
【398】在另一个实施方式中，本发明提供式I化合物，其中R5是CH2(CHR6)wC3-C6环烷基，其中w是1或者2和R6是H或者甲基。
【399】在另一个实施方式中，本发明提供式I化合物，其中R5是(CHR6)wC5-C6氧杂环烷基，其中w是1或者2和R6是H或者甲基。
【400】在另一个实施方式中，本发明提供式I化合物，其中R5是(CHR6)wC5-C6氮杂环烷基，其中w是1或者2和R6是H或者甲基。
【401】在另一个实施方式中，本发明提供式I化合物，其中R5是(CHR6)wC5-C6硫杂环烷基，其中w是1或者2和R6是H或者甲基。
【402】在另一个实施方式中，本发明提供式I化合物，其中R5是(CHR6)wCH2C5-C6氮杂环烷基，其中w是1或者2和R6是H或者甲基。
【403】在另一个实施方式中，本发明提供式I化合物，其中R5是(CHR6)wCH2C5-C6氮杂环烷基，其中w是1或者2和R6是H或者甲基。
【404】在一个更特定实施方式中，本发明提供式I化合物，其中R5是(CHR6)wZ，其中w是1或者2，R6是H或者甲基和Z是哌啶基。
【405】在另一个更特定实施方式中，本发明提供式I化合物，其中R5是(CHR6)wZ，其中w是1或者2，R6是H或者甲基和Z是1-吡咯烷基或者1-哌啶基。
【406】在另一个更特定实施方式中，本发明提供式I化合物，其中R5是(CHR6)wZ，其中w是1或者2，R6是H或者甲基和Z是2-吡咯烷基或者3-吡咯烷基。
【407】在另一个实施方式中，本发明提供式I化合物，其中R5是(CHR6)wZ，其中w是1或者2，R6是H或者甲基和Z是吗啉基、噻唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基或者异噁唑烷基。
【408】在另一个实施方式中，本发明提供式I化合物，其中R5是(CHR6)wCH2C3-C6环烷基，其中w是1或者2和R6是H或者甲基。
【409】在另一个实施方式中，本发明提供式I化合物，其中R5是(CH2)(CHR6)wC3-C6环烷基，其中w是1或者2和R6是H或者甲基。
【410】在另一个实施方式中，本发明提供式I化合物，其中R5是(CHR6)wC3-C6环烷基，其中w是1或者2和R6是H或者甲基。
【411】在一个更特定实施方式中，本发明提供式IA化合物，其中R5是(CH2)w-C5-C6环烷基。
【412】在另一个实施方式中，本发明提供式I化合物，其中R5是CH＝CH-C3-C6环烷基，其中碳碳双键具有E构型。
【413】在另一个实施方式中，本发明提供式I化合物，其中R5是CH＝CH-C3-C6环烷基，其中其中碳碳双键具有Z构型。
【414】在另一个实施方式中，本发明提供式I化合物，其中R5是CH2-CH＝CH-C3-C6环烷基，其中碳碳双键具有E构型。
【415】在另一个实施方式中，本发明提供式I化合物，其中R5是CH2CH＝CH-C3-C6环烷基，其中碳碳双键具有Z构型。
【416】在另一个实施方式中，本发明提供式I化合物，其中R5是CH＝CH-CH2-C3-C6环烷基，其中碳碳双键具有E构型。
【417】在另一个实施方式中，本发明提供式I化合物，其中R5是CH＝CH-CH2-C3-C6环烷基，其中碳碳双键具有Z构型。
【418】在另一个更特定实施方式中，本发明提供式I化合物，其中R5是(CHR6)wC3-C6环烷基，其中环烷基基团是单取代的。
【419】在另一个实施方式中，本发明提供式I化合物，其中R5是CH＝CH-CH2-C3-C6环烷基或者CH＝CH-C3-C6环烷基，其中环烷基基团是单取代的。
【420】在另一个实施方式中，本发明提供式IA化合物，其中R3和R4是H或者甲基，n是1，q是1、X是O和R5是C5-C6烷基。
【421】在依照本发明的另外一方面，提供了选自以下的化合物或者其药学上可接受的盐或者溶剂化物：
Figure A20078004981500631
【422】在依照本发明的还另外一方面，提供了选自以下的化合物或者其药学上可接受的盐或者溶剂化物：
Figure A20078004981500641
Figure A20078004981500651
【423】依照本发明的还另外一方面，提供了选自以下的化合物或者其药学上可接受的盐或者溶剂化物：
Figure A20078004981500681
Figure A20078004981500701
【424】在依照本发明的另外一方面，提供了选自以下的化合物或者其药学上可接受的盐或者溶剂化物：
Figure A20078004981500711
【425】通过将本发明化合物的溶液与期望的酸或者碱适当地混合在一起，能够容易地制得本发明化合物药学上可接受的盐。盐能够从溶液中沉淀出和通过过滤收集或者通过蒸发溶剂回收。在盐中的离子化程度可以在完全离子化到几乎未离子化之间变动。
【426】本发明化合物能够以非溶剂化和溶剂化的形式存在。术语“溶剂化物/溶剂合物”在这里用来描述包含本发明化合物和一种或者更多种药学上可接受的溶剂分子的分子复合物，溶剂分子例如乙醇、水等。术语“水合物”包含在术语“溶剂化物”的含义之中，当溶剂是水时经常使用术语“水合物”。依照本发明的药学上可接受的溶剂化物包括这样的溶剂化物(水合物)，其中结晶的溶剂能够被同位素取代，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
【427】是复合物的本发明化合物是在本发明的范围之内，例如包合物和药物宿主(drug-host)包含复合物。对比前面提到的溶剂化物，药物和宿主是以化学计量量或者非化学计量量存在。也包括含有可以以化学计量量或者非化学计量量计的两种或者更多种有机和/或无机成分的复合物。生成的复合物可以是离子化、部分离子化或者非离子化的。这些复合物的综述，参见J Pharm Sci，64(8)，1269-1288，Haleblian(1975年8月)。
【428】本发明化合物包括本发明所有的化合物、多晶型物和其异构体，异构体包括如在下文中所定义的光学、几何和互变异构体和同位素标记的化合物。
【429】含有一种或者更多种不对称碳原子的本发明化合物能够以二种或者更多种立体异构体存在。在化合物中含有链烯基或者烯基基团的地方，几何顺/反(或者Z/E)异构体是可能的。在化合物含有例如酮基或肟基基团或者芳香部分的地方，互变异构现象(“互变现象”)可以存在。因此，单个的化合物可以显出一种以上类型的异构现象。
【430】本发明化合物的所有立体异构体、几何异构体和互变异构体形式都被包括在本发明的范围之内，包括显示多于一种类型的异构现象的化合物和它们的一种或更多种的混合物。也包括酸加成盐或者碱盐，其中平衡离子是光学活性的，例如D-乳酸盐或L-赖氨酸，或者外消旋的，例如DL-酒石酸盐或DL-精氨酸。
【431】顺/反异构体可以用本领域技术人员熟知的常规技术分离，例如色谱法和分级结晶。
【432】制备/分离单个对映异构体的常规技术包括由合适的光学上纯的前体手性合成或者使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)进行外消旋体(或者盐或者衍生物的外消旋体)的拆分。
【433】可选地，外消旋体(或者外消旋的前体)能够与合适的光学活性化合物例如醇反应，或者在本发明的化合物含有酸性或者碱性部分的情况下，与酸或者碱例如酒石酸或者1-苯乙胺反应。生成的非对映异构混合物可以通过色谱和/或分级结晶分离，非对映异构体中的一种或者两种可以通过本领域技术人员熟知的方法转变为相应的纯对映体。
【434】使用色谱，典型地是HPLC，在带有流动相的不对称树脂上，能够以对映异构体富集的形式获得本发明的手性化合物(和其手性前体)，所述流动相由烃，典型地是庚烷或者己烷组成，含有从0到50％的异丙醇，典型地是从2到20％的异丙醇和含有从0到50％的烷基胺，典型地是0.1％的二乙胺。洗脱液的浓缩提供了富集的混合物。
【435】立体异构体混合物可以用本领域人员熟知的常规技术分离[参见例如“Stereochemistry of organic compounds”，E.L.Eliel(Wiley、New York，1994)]。
【436】本发明包括本发明所有药学上可接受的同位素标记的化合物，其中一个或者更多个原子用具有相同原子序数的原子替代，但是原子质量或者质量数与在自然界中通常发现的原子质量或质量数是不同的。
【437】适合包含在本发明化合物中的同位素的例子包括氢的同位素，例如2H和3H，碳的同位素，例如11C、13C和14C，氯的同位素，例如36Cl，氟的同位素，例如18F，碘的同位素，例如123I和125I，氮的同位素，例如13N和15N，氧的同位素，例如15O、17O和18O，磷的同位素，例如32P和硫的同位素如35S。
【438】本发明某些同位素标记的化合物，例如那些包含放射性同位素的化合物，在药物和/或底物组织分布研究中是有用的。考虑到结合的容易性和现成的检测方法，放射性同位素氚即3H和碳14即14C在这样的目的中是特别有用的。
【439】由于较大的代谢稳定性，用更重的同位素例如氚即2H取代能够提供某些治疗优势，例如，增加的体内半衰期或者减少的剂量需要，和因此在一些环境下可以是优选的。
【440】用发射正电子的同位素取代，例如11C、18F、15O和13N，在用于检查基底受体占有率的正电子放射断层扫描(PET)研究中可以是有用的。
【441】用本领域技术人员熟知的常规技术或者用类似于那些在附随的实施例和制备中所描述的方法，一般可以制备本发明的同位素标记化合物，附随的实施例和制备使用合适同位素标记试剂代替以前所应用的非标记试剂。
【442】如在这里使用的，表述“反应惰性溶剂”和“惰性溶剂”指的是不与起始原料、试剂、中间产物或者产物以不利地影响期望产物的产量的方式相互作用的溶剂。
【443】在本文命名法中所使用的附加说明性负或正标记表示平面偏振光方向由特定立体异构体进行旋转。
【444】普通技术人员会认识到，本发明的某些化合物可以含有一个或更多个原子，所述原子可以是特定的立体化学或者几何构型，其产生立体异构体和构型异构体。所有这样的异构体和其混合物包括在本发明中。本发明化合物的溶剂化物(水合物)也包括在其中。
【445】从描述本发明的说明书和权利要求书可见，其它特征和优势会是显而易见的。
【446】本发明化合物的说明性例子在上面已经提供并在下面的实施例中进一步示例性说明。提供这些说明性的例子是为了表明宽范围的化合物和取代方式被包括在如在此所描述的本发明范围之中。这组例子不应该被解释为限制本发明的范围。
【447】本发明进一步地提供了治疗或预防以神经系统超兴奋性为特征的疾病的方法。该方法包括给予需要的受试者治疗上有效量的式I化合物或者其盐或者溶剂化物。在一个特定的实施方式中，本发明涉及预防或者治疗由激活电压门控性钾通道所影响的疾病或者失调的方法。该方法包括给予需要的患者治疗上有效量的式I化合物或者其盐或酯或者溶剂化物。
【448】本发明的化合物可以用于通过调节K+通道活性来治疗以神经系统超兴奋性为特征的多种多样的失调。离子通道的调节指的是激活离子通道，以影响开启和关闭离子通道的动力学或者引起离子通道的通道开放概率的任何改变。例如，通过给予治疗有效量的本发明化合物，本发明的化合物在增加KCNQ2/3通道的通道开放概率中是特别有用的，例如在包括人受试者在内的哺乳动物受试者中。使用在以下描述的分析方法及在本领域熟知的其它方法，可以测量本发明化合物调节钾通道能力。
【449】例如，旨在用于药学用途的本发明化合物可以作为结晶或者无定形产物进行给药。它们可以例如以固体塞(solid plugs)、粉末或者薄膜、通过例如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥的方法获得。微波或者射频干燥可以用于这种目的。
【450】旨在用于药学用途的本发明化合物可以单独给药或者与一种或者更多种本发明其它化合物联合给药或者与一种或更多种其它药物联合给药(或者以其任何组合)。一般而言，它们将作为与一种或者更多种药学上可接受的赋形剂结合的制剂给药。在这里使用术语“赋形剂”来描述除了本发明化合物外的任何成分。赋形剂的选择将很大程度上取决于多种因素，例如特定的给药方式、赋形剂对于溶解性和稳定性的影响和剂型的特性。
【451】适合本发明化合物输送的药物组合物和它们制备的方法对本领域技术人员将是显而易见的。这样的组合物和它们制备的方法可以例如在“Remington’sPharmaceutical Sciences’，第19版(Mack Publishing Company，1995)中找到。
【452】本发明化合物可以口服给药。口服给药可涉及吞咽，以便化合物进入胃肠道，或者可以应用口腔(buccal)或者舌下给药，通过口腔或者舌下给药化合物从口直接进入血流。
【453】适合口服给药的制剂包括固体制剂，例如片剂、含有微粒、液体或者粉末的胶囊；锭剂(包括充液的)、咀嚼剂(chews)；多颗粒和纳米颗粒；凝胶、固溶体、脂质体、膜剂(包括粘膜粘合剂)、胚珠(ovules)、喷剂和液体制剂。
【454】液体制剂包括混悬液、溶液、糖浆和酏剂。这些制剂可以被利用作为在软或者硬胶囊中的填料，并且其典型地包含载体例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或者适当的油和一种或更多种乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂也可以通过固体的重构来制备，例如由囊剂重构。
【455】本发明化合物也可以以快速溶解、快速崩解的剂型来使用，例如在Expert Opinion in Therapeutic Patents，11(6)，981-986，Liang和Chen(2001)中所描述。
【456】对于片剂剂型，取决于剂量，药物可以构成剂型的1％重量到80％重量，更典型地剂型的5％重量到60％重量。除了药物，片剂通常含有崩解剂。崩解剂的例子包括羟乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联甲羧纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低碳烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉和海藻酸钠。一般而言，崩解剂将构成剂型的1％重量到25％重量，优选地从5％重量到20％重量。
【457】粘合剂通常用于给予片剂制剂以粘合特性。适宜的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然和合成树胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。片剂也可以包含稀释剂，例如乳糖(一水合物、喷雾干燥的一水合物、无水的等)、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、微晶纤维素、淀粉和磷酸氢二钙二水合物。
【458】片剂也可以任选地包含表面活性剂例如十二烷基硫酸钠和聚山梨醇酯80和助流剂如二氧化硅和滑石。当存在时，表面活性剂可以构成片剂的0.2％重量到5％重量，助流剂可以构成片剂的0.2％重量到1％重量。
【459】片剂通常也含有润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠和硬脂酸镁与十二烷基硫酸盐的混合物。润滑剂一般构成片剂的0.25％重量至10％重量，优选地0.5％重量至3％重量。
【460】其它可能的组分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂和味觉掩蔽剂。
【461】示例性的片剂包含多达大约80％的药物、大约10％重量到大约90％重量的粘合剂、大约0％重量到大约85％重量的稀释剂、大约2％重量到大约10％重量的崩解剂和大约0.25％重量到大约10％重量的润滑剂。
【462】片剂混合物可以直接压缩或者通过滚压机压缩形成片剂。在压片之前，片剂混合物或者混合物的部分可以可选地是湿的、干的或者熔化颗粒状的、熔化凝固的或者挤压的。最终的制剂可包含一层或者更多层，可以是包被的或者是未包被的；它甚至可以是封装的。片剂制剂在以下进行了讨论：“Pharmaceutical DosageForms：Tablets，Vol.1”，H.Lieberman和L.Lachman，Marcel Dekker，N.Y.，N.Y.，1980(ISBN 0-8247-6918-X)。
【463】前面提到的各种给药类型的制剂可以制剂成为即刻和/或修饰释放。修饰释放的制剂包括延时的、持续的、脉冲式的、受控的、靶向的和程序化的释放。
【464】本发明的化合物也可以直接给药进入血流中、肌肉中或者内部器官中。肠胃外给药的适当方法包括静脉内的、动脉内的、腹膜内的、鞘内的、室内/心室内的、尿道内的、胸骨内的、颅内的、肌肉内的和皮下的。适合于肠胃外给药的器具包括针(包括微针)注射器、无针注射器和输注技术。
【465】肠胃外制剂典型地是水溶液，该溶液中可含有赋形剂例如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选地pH为3至9)，然而对于一些应用，它们可更合适配制为无菌的非水溶液或者干燥形式以与适当的媒介物例如无菌、无热原的水联合使用。
【466】使用本领域技术人员熟知的标准制药技术可以容易地实现在无菌条件下制备肠胃外制剂，例如通过冷冻干燥。
【467】在胃肠外溶液制备中使用的本发明化合物的溶解性可以通过使用合适的配制技术增加，例如掺合溶解性增强剂。
【468】胃肠外给药的制剂可以配制为即刻/或者修饰释放。因此，本发明的化合物可以以固体、半固体或者触变性液体配制，用于作为植入的储存物给药，从而提供活性化合物的修饰性释放。这种制剂的例子包括涂敷药物的支架和PLGA[聚乳酸聚乙醇酸共聚物]微球体。
【469】本发明的化合物也可以外部地给予皮肤或者黏膜，也就是经皮给药或者透皮给药。用于这个目的典型制剂包括凝胶、水凝胶、洗液、溶液、乳剂、膏剂、撒粉、敷料、泡沫、膜、皮肤贴剂(skin patches)、薄片(wafers)、移植物、海绵、纤维、绷带和微乳液。也可以使用脂质体。典型的载体包括醇类、水、矿物油、液体凡士林、白凡士林、甘油、聚乙二醇和丙二醇。也可以包含穿透促进剂[参见例如J Pharm Sci，88(10)，955-958，Finnin和Morgan(October 1999)]。
【470】外部给药的其它方法包括用电穿孔、离子电渗疗法、超声药物透入疗法、超音波透入法和显微操作针或者无针(例如PowderjectTM、BiojectTM等)输送。
【471】本发明的化合物也可以鼻内或者吸入给药，典型地以来自干粉吸入器的干粉形式(或者单独的，作为混合物，例如与乳糖的干混合物，或者作为混合成分颗粒，例如与磷脂如卵磷脂混合)或者来自于增压容器、泵、喷雾器、原子化器(优选地是使用电水动力学以产生细微喷雾的原子化器)或者雾化器的气溶胶喷雾剂，使用或者不使用合适的抛射剂，例如1，1，1，2-四氟乙烷或者1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷。为了鼻内使用，粉末可以包含生物黏附剂，例如壳聚糖或者环糊精。
【472】增压容器、泵、喷雾器、原子化器或者雾化器含有本发明化合物的溶液或者悬浮液，其包含例如乙醇、含水乙醇或者合适的可选的分散剂、增溶剂或者活性物延长释放剂、作为溶剂的抛射剂和任选的表面活性剂，例如三油酸山梨坦、油酸或者寡乳酸。
【473】在用于干粉或者悬浮液制剂之前，药物产品被微粉化为适合于通过吸入输送的大小(典型地小于5微米)。这可以通过任何合适的粉碎方法实现，例如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、超临界流体处理以形成纳米颗粒、高压匀化或者喷雾干燥。
【474】在吸入器或者吹药器中使用的胶囊(例如由凝胶或者HPMC(羟丙基甲基纤维素)制成)、发疱药(blisters)和药筒可被配制成含有本发明化合物的粉末混合物，适当的粉末基质例如乳糖或者淀粉和性能调节剂例如L-亮氨酸、甘露醇或者硬脂酸镁。乳糖可以是无水的或者一水合物的形式，优选地是后者。其它适当的药物赋形剂包括右旋糖酐、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。
【475】在原子化器中使用的适当溶液制剂在每次开动可以包含从1微克到20毫克的本发明化合物和开动体积可以从1微升到100微升变化，所述原子化器使用电水动力学以产生细微喷雾。典型的制剂可以包含本发明化合物、丙二醇、无菌水、乙醇和氯化钠。可以代替丙二醇使用的可选溶剂包括甘油和聚乙二醇。
【476】合适的调味剂如薄荷脑和左薄荷脑或者甜味剂如糖精或糖精钠，可以添加到这些本发明的制剂中，旨在用于吸入/鼻内给药。
【477】吸入/鼻内给药的制剂可以被配制为即刻和/或修饰释放，使用例如聚(DL-乳-交乙二醇酸)(PGLA)(poly(DL-lactic-coglycolic acid)。修饰释放的制剂包括延时的、持续的、脉冲的、受控的、靶向的和程序化的释放。
【478】本发明的化合物可以通过直肠或者阴道给药，例如以栓剂、阴道栓剂或者灌肠剂的形式。可可油是传统的栓剂基质，但是各种各样的可选基质可以酌情使用。
【479】本发明的化合物也可以直接给药到眼睛或者耳朵，典型地以微粉化悬浮液的滴剂或者以等张、pH调节的无菌盐水的溶液形式。适合眼睛和耳朵给药的其它制剂包括膏剂、生物可降解(例如可吸收凝胶海绵、胶原)和生物不可降解(例如硅酮)的移植物、薄片、镜片和微粒或者多孔系统，例如类脂质体或者脂质体。聚合物例如交联的聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸；纤维素聚合物例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或者甲基纤维素；或者杂多糖聚合物例如琼脂糖树胶，可以与防腐剂例如苯扎氯铵一起并入。这些制剂也可以通过离子渗透法输送。
【480】本发明的化合物可与可溶性的大分子实体结合起来，例如环糊精和其适当衍生物或者含有聚乙二醇的聚合物，以便改善它们的溶解性、溶解速度、掩味、生物利用度和/或稳定性，用于在前面提到的任何给药方式。
【481】例如，药物环糊精复合物被发现对于大部分剂型和给药途径一般是有用的。包含和非包含复合物都可以用作可选物，与药物直接复合，环糊精可以用作辅助的添加剂，也就是用作载体、稀释剂或者增溶剂。用于这些目的最通常使用的是α-、β-和γ-环糊精，其例子可以在国际专利申请WO 91/11172、WO 94/02518和WO 98/55148中找到。
【482】剂量范围根据体重大约65千克到70千克的平均人受试者。医生将能够容易地确定对于体重超出这个范围的受试者的剂量，例如婴儿和老年人。取决于疾病和病人的健康状况，在这里使用的术语“治疗”可以包括一种或者更多种治疗性的、减轻性的和预防性的治疗。
【483】如由本发明所涉及和以上所示例的，式I的化合物被设计为口服或者静脉给予每天多达2000毫克。但是许多这些化合物的高活性表明在人中每天可以给药小于1200毫克。使用以下举例说明的测定方法及在现有技术中其它熟知的测定方法可以确定本发明化合物治疗上有效的量或者剂量。
【484】因此，本发明包含式I化合物的片剂、胶囊、溶液和悬浮液，它们可以被配制用于口服给药。类似地，适合儿科口服给药的溶液和悬浮液也涉及本发明，其除了式I的化合物外，还包含糖浆例如山梨糖醇或者丙二醇等。更特定地，溶液和悬浮液也涉及本发明，其除了式I的化合物外，还包含糖浆例如山梨糖醇或者丙二醇以及适合儿科口服给药的着色剂和调味剂。另外，咀嚼片和非咀嚼片也都涉及本发明，其包含式I化合物以及药学上可接受的压片剂和其它药学上可接受的载体和赋形剂。
【485】因此，在一个实施方式中，本发明涉及治疗或者预防患者中受钾离子通道调节影响的疾病、失调或者症状的方法，该方法包含每天给予多达2000毫克量的式I化合物。
【486】在另外一个实施方式中，本发明涉及治疗或者预防患者中受钾离子通道调节影响的疾病、失调或者症状的方法，该方法包含每天给予大约10毫克到大约2000毫克量的式I的化合物。
【487】在一个更特定实施方式中，本发明涉及治疗或者预防患者中癫痫病的方法，该方法包含每天给予多达2000毫克量的式I的化合物。
【488】在另一个实施方式中，本发明涉及到治疗或者预防患者中癫痫病的方法，该方法包含每天给予大约10毫克到大约2000毫克量的式I化合物。
【489】在另一个实施方式中，本发明涉及治疗或者预防患者中癫痫病的方法，该方法包含每天给予大约300毫克到大约2000毫克量的式I的化合物。
【490】在另一个实施方式中，本发明涉及治疗或者预防患者中癫痫病的方法，该方法包含每天给予大约300毫克到大约1200毫克量的式I的化合物。
实施例
【491】在以下描述的实施例中，除非另有说明，所有的温度以摄氏度描述和所有部分和百分比以重量计算。试剂可以从商业供应商像Sigma-Aldrich ChemicalCompany、Acros organics或者Lancaster Synthesis Ltd购买，除非另有说明外可以不进一步纯化而使用。四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(CH2Cl2或DCM)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈(MeCN)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)可以从Aldrich以确信密封瓶(Sure-Seal bottles)形式购买，并且以收到的形式使用。所有溶剂可以使用本领域技术人员已知的标准方法纯化，除非另有说明外。乙醚缩写为Et2O。乙酸乙酯缩写为EtOAc。三氟乙酸缩写为TFA。醋酸缩写为HOAc或AcOH。类似地，乙酰氯缩写为AcCl。偶联剂O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四-甲基脲六氟磷酸酯缩写为HATU。三氟甲磺酸酯(Trifluoromethanesulfonate或者triflate)缩写为“OTf”。叔丁基二甲基硅烷基缩写为TBS。叔丁氧羰基缩写为BOC。N，N-二异丙基-N-乙胺缩写为i-Pr2Net。4-(N，N-二甲基氨基)吡啶缩写为DMAP。
【492】以下说明的反应一般在氩或者氮正压下或者用干燥管、在环境温度(除非另有说明)、在无水溶剂中进行，反应烧瓶安装有橡胶隔片用于经注射器引入底物和试剂。玻璃器皿烘干或者/和烤干。分析型薄层色谱(TLC)使用玻璃衬底的硅胶60F 254预涂布板(Merck Art 5719)来进行，和用适当溶剂比例(v/v)洗脱。通过TLC或者LCMS来分析反应和通过起始原料的消耗来判断结束。用UV光(254纳米波长)或合适的TLC可视化溶剂来可视化TLC平板和用热活化。用Waters或者Agilent仪器进行分析型HPLC。使用硅胶60(Merck Art 9385)或者各种MPLC系统进行进行快速柱色谱(Still等，J.org.Chem.，1978，43，2923)，MPLC系统例如Biotage或者ISCO纯化系统。制备型HPLC常规地在带有Peeke Scientific的Ultra120 10毫米C8柱的Water的Prep LC 4000系统上进行，用于单个化合物；组合的溶液为基础的样品在这里进行了详细地描述。使用来自Personal Chemistry，Inc.(现在为Biotage)EmrysTM Optimizer EXP进行微波化学。
【493】在以下实施例中的化合物结构用以下一种或者多种方法确证：质子磁共振光谱、质谱和元素微量分析。使用布鲁克光谱仪(Bruker spectrometer)确定质子磁共振(1H NMR)谱，在磁场强度为300或400兆赫(MHz)下操作。从四甲基硅烷内标以百万分率(ppm，δ)低磁场报告化学位移。可选地，1H NMR谱相对于来自氘化溶剂中残留质子的信号参考，如下：CDCl3＝7.25ppm；DMSO-d6＝2.49ppm；CD3CN＝1.94ppm，CD3OD或者甲醇-d4＝3.30ppm；C6D6＝7.16ppm。峰的多重性如下指定：s，单峰；d，双峰；dd，两个双重峰；t，三重峰；dt、两个三重峰；q，四重峰；br，增宽；m，多重态。偶合常数以赫兹(Hz)给出。使用ShimadzuSCL-10A和Waters LC质谱仪，并进行大气压化学电离(APCI)或电喷雾电离(ESI)离子化得到质谱(MS)数据。使用Atlantic Microlab Inc.进行元素微量分析和给出元素的结果，在理论值±0.4％的范围之内描述。
【493】依照本发明的优选化合物可以以类似于以下特定描述的方式来制备。
【494】以下提供的实施例和制备进一步说明和示例本发明的化合物和制备这样化合物的方法。应该理解的是，本发明的范围不以任何方式被以下实施例和制备所限制。本领域技术人员会认识到，在以下说明书中不同的酸、胺、烷基卤、芳基卤、偶联剂和杂环可以被取代，以适合于制备期望的实施方式。下列方法可以向上或向下缩放，以适合期望材料的数量。
实施例1
【496】这个实施例说明了式XI、XVI、XXI和XXII.化合物的化学合成。
【497】部分I.在方案1中概述了式XI化合物的制备。
方案1：
Figure A20078004981500811
【498】部分II.在方案2中概述了式XVI化合物的制备
方案2：
Figure A20078004981500812
【499】部分III.在方案3中概述了式XXI化合物的制备
方案3：
Figure A20078004981500821
【500】部分IV.在方案4概述中概述了式XXII化合物的制备。
方案4：
Figure A20078004981500822
m＝1、2或3
【501】本发明的化合物可以用各种方法制备。以下步骤为了说明那些方法，和给出实施例为了说明本发明的范围。方法和实施例不应该解释为以任何方式限制本发明。
实施例2
【502】实施例2至19说明了关于式I化合物的数个官能团的NMR数据。
【503】N-(5-(4-氟苯氨基)-1，3-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3，3-二甲基丁酰胺：
【504】步骤A：5-碘代-1，3-二甲基-2-硝基苯：
Figure A20078004981500831
【505】碘(102g，0.4mol)和高碘酸脱水物(205g，0.9mol)加到2，6-二甲基硝基苯(151g，1.0mol)、乙酸(1200ml)和浓H2SO4(60ml)的混合物中。产生的溶液在90℃加热4天。冷却到室温后，用水(2000ml)稀释反应混合物。滤出黄色晶体并用水洗涤，给出220g的纯产物(79％)。1H-NMR δ(DMSO-d6，300MHz)：7.95(d，J＝7.8Hz，1H)，7.08(d，J＝7.8Hz，1H)，2.27(s，3H)、2.16(s，3H)。
【506】步骤B：4-(2，4-二甲基-3-硝基苯基)丁酸乙酯：
Figure A20078004981500832
【507】配备了温度计、进气口和磁力搅拌棒的三颈烧瓶在氩气条件下装载DMPU(25ml)中的MnBr2(320mg，1.5mmol)。连续地加入CuCl(85mg，1mmol)、4-溴丁酸乙酯(5.85g，30mmol)和Et2Zn(2.7ml，27mmol)。反应混合物变为暗红色，在25℃搅拌4小时。冷却到-30℃后，慢慢加热在无水THF(25ml)中的Cl2Pd(dppf)(0.925g，10mmol)和2，4-二甲基-3-硝基碘苯(6.93g，25mmol)的溶液。反应混合物升温到25℃，持续30分钟，随后在65℃搅拌过夜和用2N HCl水溶液(100ml)猝灭。该混合物用二氯甲烷(CH2Cl2)萃取3次，有机层用无水Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，用Biotage(己烷/乙酸乙酯，0-30％，40分钟)纯化得到的粗残留物，给出黄色油状产物4.5g(68％)。1H-NMR δ(CDCl3，300MHz)：7.13(d，J＝7.8Hz，1H)，7.03(d，J＝7.8Hz，1H)，4.12(q，J＝7.2Hz，2H)，2.64(t J＝7.8Hz，2H)，2.34(t，J＝7.8Hz，2H)，2.23(s，3H)，2.20(s，3H)，1.86(m，J＝7.8Hz，2H)，1.24(t，J＝7.8Hz，3H)。
【508】步骤C：4-(2，4-二甲基-3-硝苯基)丁酸：
在100ml的5％KOH中的4-(2，4-二甲基-3-硝基-苯基)-丁酸乙酯(4g，16.9mmol)悬浮液在120℃回流4小时。该反应随后冷却到0℃并用10％HCl中和到pH 3-4。过滤生成的固体和用水洗涤。在40℃减压干燥后，得到3.19g(80％)的白色固体纯产物。1H-NMR δ(DMSO-d6，300MHz)：12.12(brs，1H，可以用D2O交换)，7.26(d，J＝7.8Hz，1H)，7.20(d，J＝7.8Hz，1H)，2.61(t，J＝7.8Hz、2H)，2.25(t，J＝7.8Hz，2H)，2.17(s，3H)，2.13(s，3H)，1.70(m，J＝7.8Hz，2H)。
【510】步骤D：5，7-二甲基-6-硝基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮：
【511】加热PPA(100g)到110℃，并加入4-(2，4-二甲基-3-硝基苯基)丁酸(3.04g，12.8mmol)。生成的固体慢慢地转变为褐色溶液。在110℃搅拌反应4小时，随后在强烈搅拌下倒入200ml水中。用二氯甲烷萃取(×3)混合物，随后用无水Na2SO4干燥有机溶液和蒸发至干燥。用Biotage(己烷/乙酸乙酯，0-30％，40分钟)纯化残留物，给出黄色固体纯化合物(2g，71％)。
【512】步骤E：6-氨基-5，7-二甲基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮：
Figure A20078004981500842
【513】向在50ml甲醇中的5，7-二甲基-6-硝基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮(1g，4.56mmol)溶液加入催化剂量的兰尼镍(Raney Ni)。在常压下室温氢化混合物4小时，通过硅藻土(Celite)过滤和用甲醇洗涤。在减压下蒸干滤液，并在真空干燥给出粗产物，该粗产物对于下面的步骤是足够纯的。1H-NMR δ(CDCl3，300MHz)：7.77(s，1H)，4.09(brs，2H，可以用D2O交换)，2.85(t，J＝6.0Hz，2H)，2.54(t，J＝6.0Hz，2H)，2.19(s，3H)，2.09(s，3H)，2.10(m，2H)。
【514】步骤F：N-(1，3-二甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3，3-二甲基丁酰胺：
Figure A20078004981500843
【515】在室温向6-氨基-5，7-二甲基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮(1g，5.3mmol)和三乙胺(1.07g，10.6mmol)的无水二氯甲烷(20ml)溶液中，逐滴加入叔丁基乙酰氯(0.78g、5.8mmol)。反应混合物在这个温度下又搅拌3小时。溶剂在减压下除去，用Biotage(己烷/乙酸乙酯、0-40％、40min)纯化残留物，给出白色固体(1.4g，92％)。1H-NMR δ(CDCl3，300MHz)：7.82(s，1H)，6.73(brs，1H，可以用D2O交换)，2.85(t，J＝6.0Hz，2H)，2.60(t，J＝6.0Hz，2H)，2.33(s，2H)，2.27(s，3H)、2.18(s，3H)，2.15(m，J＝6.0Hz，2H)，1.16(s，9H)。MS：288(M+1)。
【516】步骤G：N-(5-(4-氟苯氨基)-1，3-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3，3-二甲基丁酰胺：
Figure A20078004981500851
【517】在20ml间二甲苯中的N-(1，3-二甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3，3-二甲基丁酰胺(150mg，0.52mmol)、4-氟苯胺(116mg，1.04mmol)和pTSA(20mg)的混合物在160℃加热6小时。在真空中除去溶剂，将残留物溶解在甲醇(10ml)和乙酸(2ml)的混合物中。加入氰基硼氢化钠(49mg，0.78mmol)，随后生成的混合物在室温下搅拌2小时。在用饱和碳酸氢钠中和后，用氯仿(×3)萃取混合物。合并有机层，经无水Na2SO4干燥并在真空下蒸发至干燥。用Biotage(己烷/乙酸乙酯，0-30％，40分钟)纯化残留物，给出白色固体(75mg，38％)。1H-NMR δ(DMSO-d6，500MHz)：9.09(brs，1H，可以用D2O交换)，7.00(s，1H)6.89(t，J＝7.5Hz，2H)，6.65(dd，J＝5.7和7.5Hz，2H)，5.70(brs，1H，可以用D2O交换)，4.45(m，1H)，2.61(m，1H)，2.51(m，1H)、2.20(s，2H)，2.06(s，3H)、1.99(s，3H)，1.84(m，1H)，1.73(m，3H)，1.04(s，9H)。MS：383(M+1)。
实施例3
【518】(-)N-(5-(4-氟苯氨基)-1，3-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3，3-二甲基丁酰胺：
【519】通过手性HPLC使用以下条件得到(-)N-(5-(4-氟苯氨基)-1，3-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3，3-二甲基丁酰胺：柱：
Figure A20078004981500852
(250×20mm)；洗脱液：己烷/异丙醇(95/5)；流速：12ml/min；温度：室温；UV检测：254nm；运行时间：60分钟。
[α]D-11.51(甲醇，25℃)，保留时间：24.6分钟。
实施例4
【520】(+)N-(5-(4-氟苯氨基)-1，3-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3，3-二甲基丁酰胺：
【521】通过手性HPLC使用前面描述的条件得到(+)N-(5-(4-氟苯氨基)-1，3-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3，3-二甲基丁酰胺。
[α]D+10.67(甲醇，25℃)，保留时间：28.0。
实施例5
【522】N-(1，3-二甲基-5-(4-(三氟甲基)苯氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3，3-二甲基丁酰胺：
Figure A20078004981500861
【523】使用以上描述的相同的步骤(实施例2)合成该化合物。1H-NMR δ(DMSO-d6，300MHz)：9.11(brs，1H，可以用D2O交换)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，6.95(s，1H)，6.77(d，J＝8.4Hz，2H)，6.64(d，J＝6.9Hz，1H，可以用D2O交换)，4.58(m，1H)，2.61(m，1H)，2.51(m，1H)，2.20(s，2H)，2.06(s，3H)，2.00(s，3H)，1.85(m，1H)，1.77(m，3H)，1.04(s 9H)。MS：433(M+1)。
实施例6
【524】N-(1，3-二甲基-5-(3，4-二氯苯氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3，3-二甲基丁酰胺：
【525】使用以上描述的相同的步骤(实施例2)合成该化合物。1H-NMR δ(DMSO-d6，400MHz)：9.11(brs，1H，可以用D2O交换)，7.25(d，J＝9.0Hz，1H)、6.97(s，1H)，6.88(d，J＝2.5Hz，1H)，6.67(dd，J＝2.5 and 9.0Hz，1H)，6.37(d、J＝6.9Hz，1H，可以用D2O交换)，4.58(m，1H)，2.61(m，1H)，2.51(m，1H)，2.22(s，2H)、2.09(s，3H)，2.02(s，3H)，1.83(m，1H)，1.75(m，3H)，1.06(s，9H)。MS：433(M+1)。
实施例7
【526】N-(1，3-二甲基-5-(4-氯苯氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3，3-二甲基丁酰胺：
Figure A20078004981500871
【527】使用以上描述的相同的步骤(实施例2)合成该化合物。1H-NMR δ(DMSO-d6，400MHz)：9.10(brs，1H，可以用D2O交换)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，6.99(s，1H)，6.68(d，J＝8.4Hz，2H)，6.52(brs，1H，可以用D2O交换)，4.50(m，1H)，2.61(m，1H)，2.51(m，1H)，2.22(s，2H)，2.08(s，3H)，2.02(s，3H)，1.85(m，1H)，1.75(m，3H)，1.06(s，9H).MS：399(M+1)。
实施例8
【528】N-(1，3-二甲基-5-(4-溴苯氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3，3-二甲基丁酰胺：
Figure A20078004981500872
【529】使用以上描述的相同的步骤(实施2)合成该化合物。1H-NMR δ(DMSO-d6，400MHz)：9.10(brs，1H，可以用D2O交换)，7.19(d，J＝8.4Hz 2H)，6.99(s，1H)，6.65(d，J＝8.4Hz，2H)，6.51(d，J＝6.9Hz，1H，可以用D2O交换)，4.50(m，1H)，2.61(m，1H)，2.51(m，1H)，2.22(s，2H)，2.08(s，3H)，2.02(s，3H)，1.85(m，1H)，1.75(m，3H)，1.06(s，9H)。MS：443(M+1)。
实施例9
【530】N-(1，3-二甲基-5-(3-氯苯氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3，3-二甲基丁酰胺：
Figure A20078004981500873
【531】使用以上描述的相同的步骤(实施例2)合成该化合物。1H-NMR δ(DMSO-d6，400MHz)：9.11(brs，1H，可以用D2O交换)，7.07(t，J＝8.0Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.71(t，J＝1.8Hz，1H)，6.64(dd，J＝1.8和8.0Hz，1H)，6.51(dd，J＝1.8和8.0Hz，1H)，6.15(brs，1H，可以用D2O交换)，4.54(m，1H)，2.62(m，1H)，2.51(m，1H)，2.22(s，2H)，2.09(s，3H)，2.02(s，3H)，1.85(m，1H)，1.76(m，3H)，1.07(s，9H)。MS：399(M+1)。
实施例10
【532】N-(1，3-二甲基-5-(3，5-二氟苯氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3，3-二甲基丁酰胺：
Figure A20078004981500881
【533】使用以上描述的相同的步骤(实施例2)合成该化合物。1H-NMR δ(DMSO-d6，400MHz)：9.12(brs，1H，可以用D2O交换)，6.97(s，1H)，6.56(brs，1H，可以用D2O交换)，6.34(dd，J＝2.0和10.8Hz，2H)，6.18(tt，J＝2.0和8.0Hz，1H)，4.55(m，1H)，2.63(m，1H)，2.51(m，1H)，2.22(s，2H)，2.09(s，3H)，2.02(s，3H)，1.85(m，1H)，1.76(m，3H)，1.07(s，9H)。MS：401(M+1)。
实施例11
【534】N-(1-(4-氟苯氨基)-4，6-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-3，3-二甲基丁酰胺：
【535】步骤A：3-(2，4-二甲基-3-硝基苯基)丙酸乙酯：
Figure A20078004981500882
【536】方法A：将Pd(OAc)2(3.4g，0.015mol)加到2，4-二甲基-3-硝基碘代苯(140g，0.51mol)、丙烯醛二乙缩醛(acrolein diethylactal)(229ml，1.5mol)、n-Bu4NCl(139g，0.5mol)、n-Bu3N(238ml，1.0mol)的2000ml的DMF溶液。混合物于90℃加热并搅拌2小时。冷却后，用2N HCl稀释反应混合物和用乙醚萃取。经无水硫酸钠干燥有机层和在减压下浓缩。残留物不进一步纯化用于下面的步骤。通过色谱(ISCO，己烷/乙酸乙酯，0-30％，40分钟)获得分析纯样品。1H-NMR δ(DMSO-d6，300MHz)：7.27(d，J＝7.8Hz，1H)，7.16(d，J＝7.8Hz，1H)，4.03(q，J＝7.2Hz，2H)，2.87(t，J＝7.8Hz，2H)，2.57(t，J＝7.8Hz，2H)，2.16(s，3H)，2.13(s，3H)，1.14(t，J＝7.2Hz，3H)。
【537】方法B：从5-碘代-1，3-二甲基-2-硝基苯(参见实施例2)和3-溴丙酸乙酯，使用在实施例2、步骤B中描述的步骤合成该化合物，。
【538】步骤B：3-(2，4-二甲基-3-硝基苯基)丙酸：
Figure A20078004981500891
【539】使用在实施例2、步骤C中描述的步骤合成该化合物。1H-NMR δ(DMSO-d6，300MHz)：12.21(brs，1H，可以用D2O交换)，7.29(d，J＝7.8Hz，1H)，7.20(d，J＝7.8Hz，1H)，2.84(t，J＝7.8Hz，2H)，2.49(t，7.8Hz，2H)，2.17(s，3H)，2.13(s，3H)。
【540】步骤C：4，6-二甲基-5-硝基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮：
Figure A20078004981500892
【541】5-(2，4-二甲基-3-硝基-苯基)-丙酸(115g，0.52mol)和亚硫酰氯(74.2g，0.63mol)在350ml无水二氯甲烷中的搅拌溶液在氩下加热回流16小时。反应混合物在减压下浓缩给出残留物，在150ml的无水二氯甲烷中溶解残留物。在减压下浓缩溶液，残留物经受高真空，给出黄色油状的5-(2，4-二甲基-3-硝基-苯基)-丙酰氯。
【542】无水氯化铝(86.7g，0.65mol)和400ml的二硫化碳的搅拌混合物冷却到5℃，在150ml二硫化碳中的来自于以上的5-(2，4-二甲基-3-硝基-苯基)-丙酰氯溶液逐滴加入。在加入期间，反应混合物温度维持在5-10℃。在完全加完时，反应混合物在5℃搅拌15分钟，室温30分钟，随后回流4小时和最后在室温16小时。反应混合物倒入150ml的冰水中，随后混合物搅拌1小时和用每份400ml的4份乙醚萃取。经无水硫酸钠干燥合并的乙醚萃取物，在减压下浓缩滤液，给出固体残留物。在脱色碳处理后，残留物从甲醇中结晶，给出黄色固体5-硝基-4，6-二甲基-茚满-1-酮(90g，84％)。1H-NMR δ(DMSO-d6，300MHz)：7.56(s，1H)，3.04(t，J＝5.7Hz，2H)，2.69(t，J＝5.7Hz，2H)，2.27(s，3H)，2.22(s，3H)。
【543】步骤D：5-氨基-4，6-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-l-酮：
Figure A20078004981500901
【544】使用在实施例2、步骤E中描述的步骤合成该化合物。1H-NMR δ(CDCl3，300MHz)：7.11(s，1H)，5.59(brs，2H，可以用D2O交换)，2.82(t，J＝5.7Hz，2H)，2.42(t，J＝5.7Hz，2H)，2.10(s，3H)，2.02(s，3H)。
【545】步骤E：3，3-二甲基-N-(4-甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-34)丁酰胺：
Figure A20078004981500902
【546】使用实施例2、步骤F中描述的步骤合成该化合物。1H-NMR δ(DMSO-d6，300MHz)：7.47(s，1H)，3.01(t，J＝5.7Hz，2H)，2.67(t，J＝5.7Hz，2H)，2.38(s，2H)，2.09(s，3H)，2.06(s，3H)，0.97(s，9H)。
【547】步骤F：N-(1-(4-氟苯氨基)-4，6-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-3，3-二甲基丁酰胺：
【548】N-(4，6-二甲基-1-氧代-茚满-5-基)-3，3-二甲基-丁酰胺(5g，19mmol)、4-氟苯胺(5g，45mmol)和癸硼烷(4.5g，36.8mmol)在100ml无水甲醇中的混合物在室温下在高压反应设备中搅拌2天。反应混合物在强烈搅拌下倒入500ml冰水中，过滤沉淀物并用水洗涤。从己烷/乙酸乙酯(5∶1)中结晶干燥的固体，给出白色晶体(6g，86％)。1H-NMR δ(DMSO-d6，400MHz)：9.08(brs，1H，可以用D2O交换，NH)，6.98(s，1H)，6.92(t，J＝8.8Hz，2H)，6.69(dd，J＝4.8和8.8Hz，2H)，5.76(d，J＝8.0Hz，1H，可以用D2O交换，NH)，4.86(q，J＝8.0Hz，1H)，2.86(ddd，J＝4.8，8.7和16.2Hz，1H)，2.70(quint，J＝8.1Hz，1H)，2.46(m，1H)，2.22(s，2H)，2.11(s，3H)，2.06(s，3H)，1.74(m，1H)，1.07(s，9H)。MS：369(M+1)。
实施例12
【549】(-)N-(1-(4-氟苯氨基)-4，6-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-3，3-二甲基丁酰胺：
【550】用如下手性HPLC拆分获得(-)N-(1-(4-氟苯氨基)-4，6-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-3，3-二甲基丁酰胺：柱，
Figure A20078004981500911
洗脱液，100％乙腈；温度，室温；UV检测，260nm。
[α]D-34.47(甲醇，25℃)，99.9％ee，RT：4.0分钟。
实施例13
【551】(+)N-(1-(4-氟苯氨基)-4，6-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-3，3-二甲基丁酰胺：
【552】使用以上描述的条件通过手性HPLC拆分获得(+)N-(1-(4-氟苯氨基)-4，6-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-3，3-二甲基丁酰胺。
[α]D+29.27(甲醇，25℃)，99.0％ee，RT：6.1分钟。
实施例14
【553】N-(4，6-二甲基-1-(4-(三氟甲基)苯氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-3，3-二甲基丁酰胺：
Figure A20078004981500912
【554】使用以上描述的相同步骤(实施例11)合成该化合物。1H-NMR δ(DMSO-d6，400MHz)：9.10(brs，1H，可以用D2O交换，NH)，7.39(d，J＝8.0Hz，2H)，6.97(s，1H)，6.81(d，J＝8.0Hz，2H)，6.67(d，J＝8.0Hz，1H，可以用D2O交换，NH)，4.99(q，J＝8.0Hz，1H)，2.88(ddd，J＝4.8，8.7和16.2Hz，1H)，2.74(quint，J＝8.1Hz，1H)，2.53(m，1H)，2.22(s，2H)，2.12(s，3H)，2.07(s，3H)，1.78(m，1H)，1.07(s，9H)。MS：417(M-1)。
实施例15
【555】(-)N-(4，6-二甲基-1-(4-(三氟甲基)苯氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-3，3-二甲基丁酰胺：
【556】用如下手性HPLC制备(-)N-(4，6-二甲基-1-(4-(三氟甲基)苯氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-3，3-二甲基丁酰胺：柱：
Figure A20078004981500913
(250×20mm)；洗脱液：己烷/异丙醇(96/4)；流速：12ml/min；温度：室温；UV检测：254nm；运行时间：85min。
[α]D-4.18(甲醇，25℃)，RT：44分钟。
实施例16
【557】(+)N-(4，6-二甲基-1-(4-(三氟甲基)苯氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-3，3-二甲基丁酰胺：
【558】用以上描述的条件通过手性HPLC制备(+)N-(4，6-二甲基-1-(4-(三氟甲基)苯氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-3，3-二甲基丁酰胺。
[α]D+4.92(甲醇，25℃)，RT：59分钟。
实施例17
【559】N-(4，6-二甲基-1-(4-氯苯氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-3，3-二甲基丁酰胺：
Figure A20078004981500921
【560】使用以上描述的相同的步骤(实施例11)合成该化合物。1H-NMR δ(DMSO-d6，400MHz)：9.09(brs，1H，可以用D2O交换，NH)，7.10(d，J＝8.0Hz，2H)，6.97(s，1H)，6.71(d，J＝8.0Hz，2H)，6.08(d，J＝8.0Hz，1H，可以用D2O交换，NH)，4.88(q，J＝8.0Hz，1H)，2.87(ddd，J＝4.8，8.7和16.2Hz，1H)，2.71(quint，J＝8.1Hz，1H)，2.47(m，1H)，2.22(s，2H)，2.11(s，3H)，2.06(s，3H)，1.74(m，1H)，1.07(s，9H)。MS：383(M-1)。
实施例18
【561】N-(4，6-二甲基-1-(4-溴苯氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-3，3-二甲基丁酰胺：
Figure A20078004981500922
【562】使用以上描述的相同的步骤(实施例11)合成该化合物。1H-NMR δ(DMSO-d6，400MHz)：9.09(brs，1H，可以用D2O交换，NH)，7.21(d，J＝8.0Hz，2H)，6.97(s，1H)，6.67(d，J＝8.0Hz，2H)，6.11(d，J＝8.0Hz，1H，可以用D2O交换，NH)，4.88(q，J＝8.0Hz，1H)，2.86(ddd，J＝4.8，8.7和16.2Hz，1H)，2.71(quint，J＝8.1Hz，1H)，2.47(m，1H)，2.22(s，2H)，2.11(s，3H)，2.06(s，3H)，1.75(m，1H)，1.07(s，9H)。MS：427(M-1)。
实施例19
【563】N-(4，6-二甲基-1-(3-氯苯氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-3，3-二甲基丁酰胺：
Figure A20078004981500931
【564】使用以上描述的相同的步骤(实施例11)合成该化合物。1H-NMR δ(DMSO-d6，400MHz)：9.09(brs，1H，可以用D2O交换，NH)，7.08(t，J＝8.0Hz，1H)，6.97(s，1H)，6.72(t，J＝1.8Hz，1H)，6.66(dd，J＝1.8和8.0Hz，1H)，6.53(dd，J＝1.8和8.0Hz，1H)，6.22(d，J＝8.0Hz，1H，可以用D2O交换，NH)，4.91(q，J＝8.0Hz，1H)，2.87(ddd J＝4.8，8.7和16.2Hz，1H)，2.72(quint J＝8.1Hz，1H)，2.47(m，1H)，2.22(s，2H)，2.12(s，3H)，2.06(s，3H)，1.74(m，1H)，1.07(s，9H)。MS：383(M-1)。
实施例20
【565】N-(4，6-二甲基-1-(3，4-二氯苯氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-3，3-二甲基丁酰胺：
Figure A20078004981500932
【566】使用以上描述的相同的步骤(实施例11)合成该化合物。1H-NMR δ(DMSO-d6，400MHz)：9.10(brs，1H，可以用D2O交换，NH)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，6.97(s，1H)，6.90(d，J＝2.0Hz，1H)，6.70(dd，J＝2.0和8.0Hz，1H)，6.40(d，J＝8.0Hz，1H，可以用D2O交换，NH)，4.92(q，J＝8.0Hz，1H)，2.87(ddd，J＝4.8，8.7和16.2Hz，1H)，2.71(quint，J＝8.1Hz，1H)，2.49(m，1H)，2.22(s，2H)，2.12(s，3H)，2.06(s，3H)，1.73(m，1H)，1.07(s 9H)。MS：417(M-1)。
实施例21
【567】N-(4，6-二甲基-1-(3，4-二氟苯氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-3，3-二甲基丁酰胺：
Figure A20078004981500941
【568】使用以上描述的相同的步骤(实施例11)合成该化合物。1H-NMR δ(DMSO-d6，400MHz)：9.09(brs，1H，可以用D2O交换，NH)，7.11(q，J＝8.8Hz，1H)，6.97(s，1H)，6.67(dq，J＝2.0和8.8Hz，1H)，6.47(d，J＝8.0Hz，1H，可以用D2O交换，NH)，6.10(m，1H)，4.88(q，J＝8.0Hz，1H)，2.87(ddd，J＝4.8，8.7和16.2Hz，1H)，2.72(quint，J＝8.1Hz，1H)，2.49(m，1H)，2.22(s，2H)，2.11(s，3H)，2.06(s，3H)，1.73(m，1H)，1.06(s，9H)。MS：385(M-1)。
实施例22
【569】N-(4，6-二甲基-1-(3，5-二氟苯氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-3，3-二甲基丁酰胺：
【570】使用以上描述的相同的步骤(实施例11)合成该化合物。1H-NMR δ(DMSO-d6，400MHz)：9.10(brs，1H，可以用D2O交换，NH)，6.97(s，1H)，6.59(d，J＝8.0Hz，1H，可以用D2O交换，NH)，6.35(dd，J＝2.0和10.8Hz，2H)，6.22(tt，J＝2.0和8.0Hz，1H)，4.92(q，J＝8.0Hz，1H)，2.87(ddd，J＝4.8，8.7和16.2Hz，1H)，2.72(quint，J＝8.1Hz，1H)，2.49(m，1H)，2.22(s，2H)，2.12(s，3H)，2.06(s，3H)，1.73(m，1H)，1.07(s，9H)。MS：385(M-1)。
实施例23
【571】N-(1-(6-氟吡啶-3-基氨基)-4，6-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-3，3-二甲基丁酰胺：
Figure A20078004981500943
【572】使用以上描述的相同的步骤(实施例11)合成该化合物。1H-NMR δ(DMSO-d6，400MHz)：9.07(brs，1H，可以用D2O交换，NH)，7.60(m，1H)，7.27(ddd，J＝3.0，7.0和8.6Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.89(dd，J＝3.0和8.6Hz，1H)，6.05(d，J＝8.0Hz，1H，可以用D2O交换，NH)，4.91(q，J＝7.4Hz，1H)，2.88(ddd，J＝4.8，8.7和16.2Hz，1H)，2.72(quint，J＝8.1Hz，1H)，2.51(m，1H)，2.22(s，2H)，2.12(s，3H)，2.06(s，3H)，1.73(m，1H)，1.07(s，9H)。MS：368(M-1)。
实施例24
【573】N-(1-(6-三氟甲基吡啶-3-基氨基)-4，6-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-3，3-二甲基丁酰胺：
Figure A20078004981500951
【574】使用以上描述的相同的步骤(实施例11)合成该化合物。1H-NMR δ(DMSO-d6，400MHz)：9.09(brs，1H，可以用D2O交换，NH)，8.16(d，J＝2.6Hz，1H)，7.54(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17(dd，J＝2.6和8.4Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.95(d，J＝8.0Hz，1H，可以用D2O交换，NH)，5.04(q，J＝8.0Hz，1H)，2.87(ddd，J＝4.8，8.7和16.2Hz，1H)，2.72(quint，J＝8.1Hz，1H)，2.50(m，1H)，2.22(s，2H)，2.12(s，3H)，2.07(s，3H)，1.73(m，1H)，1.07(s，9H)。MS：418(M-1)。
实施例25
【575】1-(4-氟苯氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基-氨基甲酸乙酯
【576】步骤A：1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基-氨基甲酸乙酯
Figure A20078004981500952
【577】将5-氨基-茚满-1-酮(0.15g，1mmol)溶解在8ml的无水乙醇中，焦碳酸二乙酯(0.20g，1.2mmol)在室温下逐滴加入。生成的混合物在室温下搅拌4小时，随后在减压下浓缩干燥，给出粗产品，该粗产品不需要进一步纯化用于下面步骤。
【578】步骤B：1-(4-氟苯氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基-氨基甲酸乙酯：
Figure A20078004981500961
【579】使用在实施例11\步骤F中描述的步骤合成该化合物。1H-NMR δ(CDCl3，300MHz)：7.39(d，J＝1.5Hz，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10(dd，J＝1.5和8.4Hz，1H)，6.91(t，J＝8.8Hz，2H)，6.63(dd J＝4.8和8.8Hz，2H)，4.89(t，6.6Hz，1H)，4.23(q，J＝7.2Hz，2H)，2.98(ddd，J＝4.8，8.7和16.2Hz，1H)，2.85(quint，J＝8.1Hz，1H)，2.55(m，1H)，1.89(m，1H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)。MS：313(M-1)。
实施例26
生物学结果
【580】在细胞为基础的Rb+流出物测定中评价了本发明化学式的化合物对于钾通道的活性。该细胞生物测定被认为真实地代表了用KCNQ2/3异源多聚体鉴定的M通道活性。本发明活性最强的化合物具有在个位数的纳摩尔(nM)范围的EC50s，这表示超过瑞替加滨40到400倍的改进。另外，在鼠最大电休克癫痫发作(MES)模型中评价了体外抗癫痫(antiseizure)活性，并且从旋转神经认知运动损伤模型和旷场观察确定神经毒性。
方法：
铷流出试验
【581】在DMEM/F12培养基(Dulbecco的改良Eagle培养基和营养物MixF-12，从Invitrogen of Carlsbad，CA可以得到)中，PC-12细胞在37和5％CO2条件下生长，所述DMEM/F12培养基补充10％马血清、5％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、100U/ml青霉素和100U/ml链霉素。它们以40,000细胞/孔的密度铺在聚D赖氨酸包覆的96孔细胞培养微板中，并且用100ng/ml NGF-7s分化2-5天。为了测定，吸出培养基，并且细胞用0.2ml洗涤缓冲液(25mM HEPES，pH 7.4、150mM NaCl、1mM MgCl2、0.8mM NaH2PO4、2mM CaCl2)清洗一次。随后用0.2mlRb+加样缓冲液(洗涤缓冲液加上5.4mM RbCl2、5mM葡萄糖)加样，和在37℃温育2小时。附着的细胞用缓冲液(与Rb+加样缓冲液相同，除了含有5.4mM KCl，而不是RbCl)快速清洗3次，除去细胞外的Rb+。紧接着清洗，带有或者不带有化合物的0.2ml去极化缓冲液(清洗缓冲液加上15mM KCl溶液)加到细胞上，激活钾离子通道的流出。在室温温育10分钟后，小心除去并收集上清液。通过加入0.2ml的裂解缓冲液(去极化缓冲液加上0.1％Triton X-100)裂解细胞，同时收集细胞裂解产物。如果不通过原子吸收光谱术(参见以下)立即分析收集的样品的Rb+浓度，则将收集的样品贮存在4℃，对随后的Rb+分析没有任何负面影响。
【582】使用ICR8000火焰原子吸收光谱仪(Aurora Biomed Inc.，Vancouver，B.C.)在制造商规定的条件下对在上清液(Rb+ Sup)中和细胞裂解物(Rb+ Lys)中的Rb+浓度进行定量。用等体积的Rb+样品分析缓冲液稀释和注入空气-乙炔焰，从微量滴定板(microtiter plates)自动处理0.05ml体积的样品。通过在780nm处吸收测量在样品中Rb+的量，使用空心阴极灯作为光源和PMT(光电倍增管)检测器。用每组板生成覆盖了在样品分析缓冲液中0-5mg/LRb+范围的校准曲线。如下定义Rb+流出百分比(F)：
F＝[Rb+ Sup/(Rb+ Sup+Rb+ Lys)]×100％。
其中Fc是在去极化缓冲液中存在化合物时的流出，Fb是在基本缓冲液中(basalbuffer)中的流出和Fs是在去极化缓冲液中的流出，并且Fc是在去极化缓冲液中存在化合物时的流出。绘制流出(F)和化合物浓度关系的图来计算EC50值，EC50值是最大Rb+流出的50％的化合物浓度。结果在以下显示。
癫痫模型试验
最大电休克癫痫(MES)试验
【583】MES测试方案基于在国立神经失常与中风研究所(National Institute ofNeurological Disorders and Stroke)确立的程序结合在犹他大学(University of Utah)的抗痉挛筛选计划(ASP)(White，H.S.，Woodhead，J.H.，Wilcox，K.S.，Stables，J.P.，Kupferberg，H.J和Wolf，H.H.2002.″General Principles：Discovery and PreclinicalDevelopment of Antiepileptic Drugs，″Antiepileptic Drugs，第五版，R.H.Levy，编辑；R.H.Mattson，B.S.Meldrum，和E.Perucca.Philadelphia，Lippincott Williams&Wilkins.)。试验的目标是快速鉴定和表征任何化合物的体内抗痉挛活性，所述化合物在PC-12细胞基Rb+流出测定中已经显示了活性。
【584】成年雄性CF-1白化小鼠(18-25g，Charles River Laboratories)专用于化合物的MES筛选。雄性Sprague-Dawley白化大鼠(100-125g，Charles RiverLaboratories)也被用于测试抗痉挛化合物。动物被允许在试验之前休息和恢复至少48小时，从搬运开始。动物用于AED测试仅一次。在一些例子中，在血液收集或者全脑取出进行药物代谢动力学测定之前，动物可以被麻醉。所有的动物如在标准动物护理指南中所概述地进行维护和处理。
【585】在该实验中，不管溶解性如何，测试化合物制备成0.5％甲基纤维素(Sigma，目录号M0512，在20℃粘度4000cP)水溶液中的悬浮液。干粉化合物首先用玻璃棒在试管中研磨，加入几滴甲基纤维素，产生糊状物和粉碎任何大块。在研磨数分钟后，悬浮液的体积增加到最终期望的浓度。随后在室温使用布兰森声波处理仪(Branson sonicator)型号3510在水浴中对悬浮液进行声波处理15分钟。在动物给药之前，进一步涡旋化合物的悬浮液。在一些情况下，首先使用DMSO溶解少量体积的化合物，随后该溶液加入到0.5％甲基纤维素溶液，以便产生更均匀和较不聚集的化合物悬浮液。DMSO的最终浓度是3.75％，这是在我们通常的旋转和MES试验中没有明显毒性或神经保护作用的量。同样地制备甲基纤维素/DMSO化合物悬浮液，用于腹膜腔内给药(i.p.)于小鼠或者口服给药(p.o.)于大鼠。
[586]开始时，用电子秤称重动物，并且随后进行标记。生成数据记录表用于每个化合物的评价。以每克体重0.01mL将化合物悬浮液给药于小鼠或大鼠。小鼠典型的注射体积范围是在180-250μl之间。使用25或22规格的针，通过i.p.给予小鼠化合物，使用的针取决于悬浮液的粘度。使用柔韧的饲管通过口服(p.o.)给大鼠服药，典型地以5mg/kg的化合物剂量开始。
【587】使用啮齿动物电惊厥刺激器(Electroconvulsive Stimulator，型号200，Hamit-Darvin-Freesh，Snow Canyon Clinic，Ivins，UT)进行MES测试。通过角膜电极将60赫兹交流电(小鼠为50mA；大鼠为150mA)输送给小鼠，持续0.2秒。在输送电流之前，将一滴0.5％丁卡因(Sigma，目录号T-7508)溶液放在眼睛上。电极随后轻轻地放在动物的眼睛上，通过脚踏板激励器引发，从而开始电休克。用手控制动物，并当使其休克和癫痫开始时，轻轻地放开动物。在该试验终点时，监测动物后肢强直性伸展。记录电流输送，作为总的癫痫诱导电势的量度。电流输送可以在大约30-55mA(小鼠)或者90-160mA(大鼠)之间变动，这取决于动物中的阻抗和电流输送的质量(也就是电极在角膜上的正确放置)。在整个该电流范围内，在对照动物中会成功地诱导癫痫。如果后肢未完全伸展与身体平面成180°，那么强直性伸展被认为消除。缺少强直性伸展表明，试验化合物已经阻止了通过神经组织的发作性放电(seizure discharge)的蔓延。虽然在小鼠中不是必要的，但是在化合物给药和随后的MES试验之前24小时，在没有试验化合物存在下使用MES试验，对大鼠进行预筛选以获得癫痫诱导电势。对于大鼠癫痫诱导电势已经显示出92-100％的成功率。在预筛选期间未发展强直性/阵挛性癫痫的大鼠，不用于药物试验。
【588】对于化合物测试，使用0.5、1、2、4、8和24小时的时间点，典型地使用单一的5或者25mg/kg剂量，首先进行达峰时间(time-to-peak)效果研究。在小鼠和大鼠的两者模型中，使用确定的达峰时间效果来进一步滴定化合物的效价(ED50，这是保护50％的动物免于电诱导癫痫的剂量)。对于滴定，每个浓度使用8只动物，并且剂量(通常是5个浓度)是变化的，直到获得完整的剂量响应曲线。使用在Graph Pad(限制了较低剂量/效果值)上进行概率分析(ASP方法)或者非线性回归分析，计算试验化合物的ED50值。
急性毒性试验
旋转试验
【589】在MES测试之前，仔细检查给予化合物的小鼠的异常神经系统状况，异常神经系统状况由在缓慢转动(6Rpm)的旋转装置(型号755，系列8，IITC LifeSciences，Woodland Hills，CA)上的运动损伤定义。在一分钟的时间，在旋转装置上小鼠不能维持它的平衡(三次跌落＝失败)意味着运动损伤，因此是急性毒性。像MES测定一样，在相同的时间点进行这些测量。未经处理的小鼠能够在旋转装置上维持平衡至少一分钟，而没有跌落。确定化合物的中值毒性(TD50，在50％的动物中导致运动损伤的药物剂量)。
旷场试验
【590】在MES试验之前，在旷场试验中，目测化合物处理的大鼠的急性毒性征兆大约1分钟。在这里，将大鼠轻轻地放入树脂玻璃围栏中并且监测与毒性一致的行为，所述行为包括共济失调、发抖、活动减退(包括未能寻找墙壁)、超敏性、缺乏探索行为和缺乏开放区域的回避。典型地，如果大鼠显示了这些异常行为中的两种或者更多种，它们被评判为中毒的。测试的化合物的三对立体异构体中，在旷场试验中(+)立体异构体稳定地比其(-)相对物显示出显著小的急性毒性。
表1
示例性化合物的活性
【591】图例说明：
对于Rb+流出的细胞测定：A：EC50≤1nM；B：＝1nM＜EC50≤10nM；C：10nM＜EC50≤50nM；D：50nM＜EC50≤500nM；E：＞500nM。
对于ip剂量为12.5mg/kg的小鼠MES试验：A：活性的；B：无活性的；
对于大鼠MES试验：A：ED50＜20mg/kg；B：ED50＞20mg/kg；
ND：没有确定；
Figure A20078004981501001
Figure A20078004981501011
Figure A20078004981501021
【592】在爪蟾卵母细胞中，使用电生理学的膜片钳研究化合物的KCNQ2/3开放活性和KCNQ亚型选择性。
在爪蟾卵母细胞中的表达
【593】从eNASCO(LM00935MX，eNASCO Fort Atkinson，WI)购买雌性非洲爪蟾(Xenopus laevis)提取的卵巢。在人工切开卵母细胞成为较小的组后，在无钙培养浴(Culture Bath)溶液(88mM NaCl，1mM KCl，0.82mM MgSO4，2.4mM NaHCO3和5mM HEPES，pH 7.5)存在下，用2型胶原酶(LS004177，Worthington，Lakewood，NJ)进行酶处理1-1/2小时，以除去卵母细胞的小囊(defolliculated)。随后将卵母细胞保存在19℃的补充的培养浴溶液(88mM NaCl，1mM KCl，0.82mM MgSO4，0.9mM CaCl2，2.4mM NaHCO3，1mM丙酮酸钠，0.05mg/ml遗传霉素，100U/m青霉素，0.1mg/ml链霉素和5mM HEPES，pH 7.5)中24小时，之后注入cRNA。使用Nanoject微量注射器(Drummond，Broomall，PA，USA)，对于KCNQ1、KCNQ4和KCNQ5注射大约50nl cRNA(大约50ng)。在注射大约50nl之前，对于KCNQ2和KCNQ3及KCNQ1和KCNE1的共表达，cRNA以相等摩尔比混合。混合物各自含有大约10+10ng和12.5+2.5ng cRNA。因为当KCNQ2/KCNQ3和KCNQ1/KCNE1共表达时，较大电流产生，所以需要较小的量。卵母细胞被保持在19℃的培养浴溶液中，该溶液每天更换并在3到5天后记录电流。
电生理学
【594】使用双电极电压钳记录在非洲爪蟾卵母细胞中表达的KCNQ通道电流。在室温下，在记录溶液(96mM NaCl，2mM KCl，1mM MgCl2，1.8mM CaCl2和5mM HEPES，pH 7.5)中，使用双电极电压钳放大器(OC-725C，Warner Instrument，Hamden，CT，USA)进行记录。将卵母细胞放置在与连续流动系统连接的定制的灌注室中，和用电流电极及电压钳电极刺穿，电极从Flaming/Brown微型吸液管拉出器(Sutter Instruments Co，Novato，CA，USA)上的硼硅酸盐玻璃拉出。记录电极充满3MKCl，并且具有0.5 to 2.5MΩ的电阻。
化合物
【595】所有的化合物溶解在DMSO中，获得浓的贮存液。在电生理实验当天，解冻贮存液，并且用记录溶液稀释到它们的最终浓度。最终的DMSO浓度绝不超过0.1％。使用连接到流动系统的定制的多筒装置进行化合物输送。
计算
【596】用Axograph X软件(Axograph Scientific)获得数据和使用Graph PadPrism(GraphPad Software Inc.，CA，USA)进行分析。
【597】通过对稳态电流的增加绘图来建立浓度-响应曲线，稳态电流的增加用百分比来表示，作为药物浓度的函数。在实验期间，虽然各种药物浓度被给予，但是静息电压保持在-90mV，对于KCNQ2/KCNQ3、KCNQ4和KCNQ5通道，分别脉冲至-60mV、-40mV和-50mV，持续5秒。图随后与Hill函数拟合：
响应＝R2+(R1-R2)/[1+(C/EC50)^nH]
其中，R1是起始响应，R2是最大响应，C是药物浓度和nH是曲线的斜率(Hill系数)。
【598】在药物以EC75存在下，通过记录稳态电流，使用以上的通道电压方案，确定与瑞替加滨(作为阳性对照)相比较本发明化合物的效能。在瑞替加滨以EC75存在下，记录稳态通道电流后，用记录溶液洗涤记录的卵母细胞，直到它的稳态电流回到它在没有任何药物存在时的正常水平。随后在试验化合物以它的EC75存在时，记录通道稳态电流。随后百分比效能表示为：
效能％＝(C2/C1)×100％
其中，C2是在化合物以它的EC75存在时记录的稳态电流，和C1是瑞替加滨以EC75存在时记录的稳态电流。
结果
【599】代表性的实施例化合物在心脏KCNQ1通道上没有显示出调节活性，然而在激活其余KCNQ通道中它们显示了显著的活性。

Claims (42)

1.式I的化合物，
Figure A2007800498150002C1
其中G是-O-、-S-、-C(g1)(g2)-或者-NH-，其中g1和g2独立地是H、苯基、卤素、甲氧基、卤代甲基、甲氧甲基或者C1-C3烷基；n＝1、2或3；
每个Ar1独立地是5-到10-元单环或者双环芳基，其任选地含有1-4个杂原子，所述杂原子独立地选自N、O和S；
R1和R2独立地选自H、CN、卤素、CH2CN、OH、NO2、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、C1-C6烷基、OR8、C(＝O)R9、C(＝O)OR10、OC(＝O)R11、SR12、NR13C(＝O)R14、NRI3C(＝NH)R14、C(＝O)NR15R16、CH2C(＝O)NR15R16、CH3NHC(＝NH)-、CH3C(＝NH)NH-、CH2C(＝NH)NH2、NR17R18、SO2R19、N(R20)SO2R21、SO2NR22R23、C3-C6环烷基、C5-C6环烯基、C2-C6链烯基或者C2-C6炔基；U是N或者CR’；
R′、R3和R4独立地是H、卤素、三氟甲基、C1-6烷基，其中C1-6烷基基团任选地用1或者2个基团取代，所述取代基团独立地选自OH、卤素、C1-C3烷基、OC1-C3烷基或者三氟甲基；
X＝O或者S；Y是O或者S；Z是H、卤素、OH、CN、CH2CN、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、O-C1-C6烷基、(CH2)C3-C6环烷基、O-C3-C6环烷基、0-(CH2)wC3-C6环烷基；q＝1或者0；
R5是C1-C6烷基、(CHR6)C3-C6环烷基、(CHR6)wCH2C3-C6环烷基、CH2(CHR6)wC3-C6环烷基、(CHR6)wC5-C6环烯基、CH2(CHR6)C5-C6环烯基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、Ar2、(CHR6)wAr2、CH2(CHR6)wAr2或者(CHR6)wCH2Ar2，其中w-0-3；
每个Ar2独立地是5-到10-元单环或者双环芳基，其任选地含有1-4个环杂原子，所述环杂原子独立地选自N、O和S；
R6是H或者C1-C3烷基；和
R8-R23独立地是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、(CHR6)wC3-C6环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基，其中所有烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基任选地用一个或者二个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C3烷基、卤素、OH、OMe、CN、CH2F和三氟甲基；其中，另外地，所述链烯基和炔基基团任选地用苯基或者C3-C6环烷基取代；和其中所有的环烷基基团任选地含有一个或者二个环杂原子，所述环杂原子独立地选自N、O和S；
或者其药学上可接受的盐或者溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝O)R5。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝O)OR5。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝S)SR5。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝S)R5。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝S)OR5。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝O)SR5。
8.式I-N化合物，
其中所有的变量如在权利要求1中所定义。
9.式I-O化合物，
Figure A2007800498150003C2
其中所有的变量如在权利要求1中所定义。
10.式I-S化合物，
Figure A2007800498150004C1
其中所有的变量如在权利要求1中所定义。
11.式I-Cgg的化合物，
Figure A2007800498150004C2
其中所有的变量如在权利要求1中所定义。
12.根据权利要求1所述的化合物，其是式IA的化合物，
Figure A2007800498150004C3
其中Q＝CR7和其它所有的变量如在权利要求1中所定义。
13.根据权利要求8所述的化合物，其是式I-N-A的化合物，
Figure A2007800498150004C4
其中所有的变量如在权利要求1中所定义。
14.根据权利要求1-13任一所述的化合物，其中Ar1是苯基或者吡啶基，和n是1。
15.根据权利要求1-13任一所述的化合物，其中Ar1是苯基或者吡啶基，和n是2。
16.根据权利要求1-13任一所述的化合物，其中Ar1是苯基或者吡啶基，和n是3。
17.根据权利要求1-13任一所述的化合物，其中R1是H、CH3、CF3、Cl或者F；Ar1是苯基；和n是1。
18.根据权利要求1-13任一所述的化合物，其中R1是H、CH3、CF3、Cl或者F；Ar1是苯基；和n是2。
19.根据权利要求任一所述的化合物1-13，其中R1是H、CH3、CF3、Cl或者F；Ar1是苯基；和n是3。
20.根据权利要求1-13任一所述的化合物，其中R1是H、CH3、CF3、Cl或者F；Z是H、卤素或者甲基；R3是H、CH3、Cl或者F；Ar1是苯基；和n是1。
21.根据权利要求1-13任一所述的化合物，其中R1是H、CH3、CF3、Cl或者F；Z是H、卤素或者甲基；R3是H、CH3、Cl或者F；Ar1是苯基；和n是2。
22.根据权利要求1-13任一所述的化合物，其中R1是H、CH3、CF3、Cl或者F；Z是H、卤素或者甲基；R3是H、CH3、Cl或者F；Ar1是苯基；和n是3。
23.根据权利要求1-13任一所述的化合物，其中R1是H、CH3、CF3、Cl或者F；R2是H、F或者Cl；Z是H；R3是H、CH3、Cl或者F；R4是H或者CH3；Ar1是苯基；X是O；和n是1。
24.根据权利要求1-13任一所述的化合物，其中R1是H、CH3、CF3、Cl或者F；Z是H、卤素或者甲基；R3是H、CH3、Cl或者F；Ar1是苯基；X是O；和n是2。
25.根据权利要求1-13任一所述的化合物，其中R1是H、CH3、CF3、Cl或者F；Z是H、卤素或者甲基；R3是H、CH3、Cl或者F；Ar1是苯基；X是O；和n是3。
26.根据权利要求1-11任一所述的化合物，其中R1是H、CH3、CF3、Cl或者F；R2是H、F或者Cl；Z是H；R3是H、CH3、Cl或者F；R4是H或者CH3；Ar1是苯基；X是O；U是CH；q是0；R5是C5-C6烷基或者(CHR6)wC3-C6环烷基；和n是1。
27.根据权利要求1-11任一所述的化合物，其中R1是H、CH3、CF3、Cl或者F；R2是H、F或者Cl；Z是H；R3是H、CH3、Cl或者F；R4是H或者CH3；Ar1是苯基；X是O；U是CH；q是0；R5是C5-C6烷基或者(CHR6)C3-C6环烷基；和n是2。
28.根据权利要求1-11任一所述的化合物，其中R1是H、CH3、CF3、Cl或者F；R2是H、F或者Cl；Z是H；R3是H、CH3、Cl或者F；R4是H或者CH3；Ar1是苯基；X是O；U是CH；q是0；R5是C5-C6烷基或者(CHR6)wC3-C6环烷基；和n是3。
29.根据权利要求13所述的化合物，其中R1是H、CH3、CF3、Cl或者F；R2是H、F或者Cl；Z是H；R3是H、CH3、Cl或者F；R4是H或者CH3；Ar1是苯基；X是O；U是CH；q是0；R5是C5-C6烷基或者(CHR6)C3-C6环烷基；和n是1。
30.根据权利要求13所述的化合物，其中R1是H、CH3、CF3、Cl或者F；R2是H、F或者Cl；Z是H；R3是H、CH3、Cl或者F；R4是H或者CH3；Ar1是苯基；X是O；U是CH；q是0；R5是C5-C6烷基或者(CHR6)C3-C6环烷基；和n是2。
31.根据权利要求13所述的化合物，其中R1是H、CH3、CF3、Cl或者F；R2是H、F或者Cl；Z是H；R3是H、CH3、Cl或者F；R4是H或者CH3；MI是苯基；X是O；U是CH；q是0；R5是C5-C6烷基或者(CHR6)wC3-C6环烷基；和n是3。
32.组合物，包括药学上可接受的载体和下述化合物中的一种或者更多种：
i.式I化合物；
ii.式I化合物药学上可接受的溶剂化物；
iii.式I化合物药学上可接受的盐；或者
iv.式I化合物药学上可接受的酯。
33.根据权利要求32所述的组合物，其中所述式I化合物是式I-N、I-O、I-S或者I-Cgg的化合物。
34.化合物，选自下述一种：
i)N-(5-(4-氟苯基氨基)-1，3-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3，3-二甲基丁酰胺；
ii)N-(1，3-二甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3，3-二甲基丁酰胺；
iii)N-(1，3-二甲基-5-(3，4-二氯苯基氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3，3-二甲基丁酰胺；
iv)N-(1，3-二甲基-5-(4-氯苯基氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3，3-二甲基丁酰胺；
v)N-(1，3-二甲基-5-(4-溴苯基氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3，3-二甲基丁酰胺；
vi)N-(1，3-二甲基-5-(3-氯苯基氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3，3-二甲基丁酰胺；
vii)N-(1，3-二甲基-5-(3，5-二氟苯基氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3，3-二甲基丁酰胺；
viii)N-(1-(4-氟苯基氨基)-4，6-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-3，3-二甲基丁酰胺；
ix)N-(4，6-二甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-3，3-二甲基丁酰胺；
x)N-(4，6-二甲基-1-(4-氯苯基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-3，3-二甲基丁酰胺；
xi)N-(4，6-二甲基-1-(4-溴苯基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-3，3-二甲基丁酰胺；
xii)N-(4，6-二甲基-1-(3-氯苯基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-3，3-二甲基丁酰胺；
xiii)N-(4，6-二甲基-1-(3，4-二氯苯基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-3，3-二甲基丁酰胺；
xxiv)N-(4，6-二甲基-1-(3，4-二氟苯基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-3，3-二甲基丁酰胺；
xxv)N-(4，6-二甲基-1-(3，5-二氟苯基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-3，3-二甲基丁酰胺；
xxvi)N-(1-(6-氟吡啶-3-基氨基)-4，6-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-3，3-二甲基丁酰胺；
xxvii)N-(1-(6-三氟甲基吡啶-3-基氨基)-4，6-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-3，3-二甲基丁酰胺；
xxviii)1-(4-氟苯基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基-氨基甲酸乙酯，或者
xxiv)N-[4-溴-1，3-二甲基-5-(4-三氟甲基-苯基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]-3，3-二甲基-丁酰胺。
35.化合物，选自下述一种：
i)(-)N-(5-(4-氟苯基氨基)-1，3-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3，3-二甲基丁酰胺；
ii)(+)N-(5-(4-氟苯基氨基)-1，3-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3，3-二甲基丁酰胺；
iii)(-)N-(1-(4-氟苯基氨基)-4，6-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-3，3-二甲基丁酰胺；
iv)(+)N-(1-(4-氟苯基氨基)-4，6-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-3，3-二甲基丁酰胺；
v)(-)N-(4，6-二甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-3，3-二甲基丁酰胺，或者
vi)(+)N-(4，6-二甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-3，3-二甲基丁酰胺。
36.组合物，其包括药学上可接受的载体或者稀释剂、儿科使用的糖浆和至少以下一种：药学上有效量的式I化合物、式I化合物的药学上可接受的盐和式I化合物药学上可接受的溶剂化物。
37.片剂，其包括药学上可接受的载体或者稀释剂和至少以下一种：药学上有效量的式I化合物、式I化合物的药学上可接受的盐和式I化合物药学上可接受的溶剂化物。
38.根据权利要求37所述的片剂，其中所述片剂是可咀嚼的。
39.一种治疗或者预防以神经系统超兴奋性为特征的疾病方法，其包括给需要的病人治疗有效量的式I化合物或者其盐或溶剂化物。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述疾病是神经性疼痛和慢性疼痛、双相性精神障碍、偏头痛、癫痫、癫痫发作或者以发作为特征的疾病。
41.根据权利要求39所述的方法，其中所述式I化合物是式I-N、I-O、I-S或者I-Cgg的化合物。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述化合物还包括其药学上可接受的盐、其药学上可接受的酯或者其药学上可接受的溶剂化物。
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