EA013521B1 - Производные тетрагидроиндазолона - Google Patents

Производные тетрагидроиндазолона Download PDF

Info

Publication number
EA013521B1
EA013521B1 EA200701808A EA200701808A EA013521B1 EA 013521 B1 EA013521 B1 EA 013521B1 EA 200701808 A EA200701808 A EA 200701808A EA 200701808 A EA200701808 A EA 200701808A EA 013521 B1 EA013521 B1 EA 013521B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
oxo
benzamide
alkyl
tetrahydro
amino
Prior art date
Application number
EA200701808A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200701808A1 (ru
Inventor
Кеннет Хэ Хуан
Джерон Ивз
Джеймс Вил
Томас Барта
Лифэн Гэн
Линдзи Хинкли
Гуннар Дж. Хансон
Original Assignee
Серенекс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Серенекс, Инк. filed Critical Серенекс, Инк.
Publication of EA200701808A1 publication Critical patent/EA200701808A1/ru
Publication of EA013521B1 publication Critical patent/EA013521B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

В изобретении раскрыты соединения и фармацевтически приемлемые соли формулы (I)где R, R, R, R, R, R, R, R, Rи Rсоответствуют определениям, данным в описании изобретения. Соединения формулы (I) применимы в лечении заболеваний и/или состояний, связанных с клеточной пролиферацией, таких как рак. Кроме того, раскрыты фармацевтические композиции, включающие соединения по настоящему изобретению.

Description

Настоящее изобретение относится к производным бензола, пиридина и пиридазина и, более конкретно, к таким соединениям, которые применимы в лечении и/или профилактике заболеваний и/или состояний, связанных с клеточной пролиферацией, как, например, рака, воспаления и расстройств, связанных с воспалением, а также состояний, связанных с ангиогенезом. Кроме того, соединения по настоящему изобретению применимы в лечении и/или профилактике инфекционных заболеваний, в частности грибковых инфекций.
Уровень техники
Раковые заболевания отличаются аномальной клеточной пролиферацией. Раковые клетки демонстрируют ряд свойств, которые делают их опасными для их носителя, в число этих свойств, главным образом, входит способность проникать в другие ткани и вызывать врастание капилляров, что гарантирует пролиферирующим раковым клеткам достаточное кровоснабжение. Признаком раковых клеток является их аномальная реакция на управляющие механизмы, которые регулируют деление в нормальных клетках, и продолжение деления до тех пор, пока они окончательно не убивают своего носителя.
В нормальных условиях ангиогенез является в высокой степени регулируемым процессом, однако многие заболевания развиваются в результате стойкого нарушения регулирования ангиогенеза. Нарушение регулирования ангиогенеза может либо непосредственно вызывать конкретное заболевание, либо осложнять имеющееся патологическое состояние. Например, неоваскуляризация глаз не только рассматривается в качестве наиболее частой причины появления слепоты, но также считается основной причиной многих глазных болезней. Далее, при некоторых уже имеющихся состояниях, например артрите, вновь образующиеся капиллярные кровеносные сосуды проникают в суставы и разрушают хрящ или же, в случае диабета, новые капилляры, образующиеся в сетчатке, проникают в стекловидное тело, кровоточат и вызывают слепоту. Рост и метастазирование солидных опухолей также находится в зависимости от ангиогенеза (Ро1кшал, 1. Сапсег Векеагсй, 46, 467-473 (1986); Ро1кшап 1., 1оитпа1 οί !йе Ναΐίοηαΐ Сапсег ΙηκΙίΙιιΙο. 82, 4-6 (1989)). Например, было показано, что опухоли, которые увеличились до размеров свыше 2 мм, должны иметь собственный источник кровоснабжения, и это достигается за счет начала роста новых капиллярных кровеносных сосудов. Если эти новые кровеносные сосуды стали прорастать в опухоль, появляется возможность участия опухолевых клеток в кровотоке и возникновения метастазов на удаленных участках, таких как печень, легкие или костная ткань (№е1бпет, Ν. е! а1. Тйе Νονν Епд1апб 1оитпа1 οί Мебюше, 324(1), 1-8 (1991)). В условиях неуправляемого ангиогенеза способы лечения, разработанные для регулирования, подавления и/или сдерживания ангиогенеза, могли бы привести к ликвидации или облегчению указанных состояний или заболеваний.
Воспаление связано с рядом таких расстройств, как боль, головные боли, лихорадка, артрит, астма, бронхит, менструальные спазмы, тендонит, бурсит, псориаз, экзема, ожоги, дерматит, синдром воспаления кишечника, болезнь Крона, гастрит, синдром раздраженного кишечника, язвенный колит, сосудистые заболевания, болезнь Ходжкина, склеродома, ревматический полиартрит, диабет I типа, тяжелая псевдопаралитическая миастения, саркоидоз, нефротический синдром, синдром Бехчета, полимиозит, аллергия, конъюктивит, гингивит, посттравматическое опухание, ишемия миокарда и т.п.
Белок теплового шока 90 (Н8Р-90) является клеточным шапероном, необходимым для активации нескольких эукариотических протеин киназ, включая циклинзависимую киназу СЭК-4. Было показано, что гелданамицин, т.е. ингибитор активности Н8Р-90 по свертыванию белковых цепей, обладает антипролиферативным и противоопухолевым действием.
Н8Р-90 является молекулярным шапероном, который управляет нормальным свертыванием, внутриклеточным размещением и протеолитическим метаболизмом многих ключевых регуляторов роста и выживания клетки. Во время онкогенеза его функции нарушаются, что делает возможным злокачественное перерождение, облегчает быстрые соматические изменения и дает возможность мутантным белкам сохранять или даже усиливать свою деятельность. Ингибирование Н8Р-90 должно затормозить этот процесс и, следовательно, имеет потенциальное терапевтическое применение (№1Шеке11 Ь, Ыпбдшк!, 8.Ь. №1иге Веу. Сапсег, 2005, 10, 761-72).
Полагают, что ансамициновые антибиотики, например гербимицин А (НА), гелданамицин (ОМ) и 17-аллиламиногелданамицин (17-ААО), проявляют свое противораковое действие за счет тесного связывания с Ν-концевым карманом Н8Р-90 и тем самым дестабилизируют субстраты, которые обычно взаимодействуют с Н8Р-90 (§1ейЫп8 С. е! а1. Се11., 1997, 89, 239-250). Этот карман является высоко консервативным и обладает слабой гомологией с АТФ-связывающим сайтом ДНК-гиразы (§1ейЫп5 С. е! а1., смотрите выше; Степей 1. Р. е! а1. 1. Вю1. Сйет., 1997, 272, 23843-50).
Исследования ш νίΙΐΌ и ш у1уо продемонстрировали, что занятие этого Ν-концевого кармана ансамицинами и другими ингибиторами изменяет действие Н8Р-90 и ингибирует свертывание белка. Было
- 1 013521 показано, что при высоких концентрациях ансамицины и другие ингибиторы НЗР-90 предотвращают связывание белковых субстратов с НЗР-90 (ЗсЬе1Ье1 Т.Н. е! а1. Ргос. Ыа11. Асаб. Зст, ИЗА, 1999, 96, 1297-302; ЗсЬи1!е Т/№. е! а1. I. Вю1. СЬет., 1995, 270, 24585-8; ШйезеП Ь. е! а1. Ргос. Ναΐ1. Асаб. 8с1., ИЗА, 1994, 91, 8324-8328). Кроме того, было продемонстрировано, что ансамицины ингибируют АТФзависимое высвобождение связанных с шапероном белковых субстратов (ЗсЬпе1бег С.Ь. е! а1. Ргос. №11. Асаб. Зст, ИЗА, 1996, 9314536-41; Зерр-Ьогепгто е! а1. I. Вю1. СЬет., 1995, 270, 16580-16587). В любом случае, субстраты разлагаются в протеасоме в результате убиквитинзависимого процесса (ЗсЬпе1бег С.Ь. е! а1. Ргос. N311. Асаб. Зст, ИЗА, 1996, 93, 14536-41; Зерр-Ьогепгто е! а1. I. Вю1. СЬет., 1995, 270, 1658016587; Шйе8е11 Ь. е! а1. Ргос. №!1. Асаб. Зст, ИЗА, 1994, 91, 8324-8328). Дестабилизация субстрата НЗР-90 одинаковым образом происходит в опухолевых и не трансформированных клетках и, как было показано, особенно сильно влияет на подгруппу регуляторов передачи сигнала, например Ка£ (ЗсЬи1!е Т.^. е! а1. ВюсЬет. ВюрЬуз., Кез. Соттип., 1997, 239, 655-9; ЗсЬи1!е Т.^. е! а1., I. Вю1. СЬет. 1995, 270, 24585-8), рецепторы ядерных стероидов (Зедшк В.и. ОеЬппд I. Вю1. СЬет., 1997, 272, 18694-18701; ЗтйЬ И.Б. е! а1. Мо1. Се11 Вю1., 1995, 15, 6804-12), ν-Згс (Ш1!езе11 Ь. е! а1. Ргос. №!1. Асаб. Зст, ИЗА,
1994, 91, 8324-8328) и некоторые трансмембранные тирозинкиназы (Зерр-Богеп/шо Б. е! а1. I. Вю1. СЬе/.,
1995, 270, 16580-16587), как, например, рецептор ЕОБ (БОЕК) и НЕК2/№и (Наг!тапп Б. е! а1. 1п!. I. Сапсег, 1997, 70, 221-9; МШег Р. е! а1. Сапсег Кез., 1994, 54, 2724-2730; М1тпаи§Ь Е.О. е! а1. I. Вю1. Скет.,
1996, 271, 22796-801; ЗсЬпиг К. е! а1. I. Меб. СЬепи., 1995, 38, 3806-3812), СИК4 и мутантный р53. ЕгИсЬтап е! а1. Ргос. ААСК, 2001, 42, реферат 4474. Вызванное ансамицинами разрушение этих белков ведет к селективному разрыву некоторых регуляторных путей передачи сигнала и приводит к остановке роста на конкретных фазах клеточного цикла (Мшзе-Не1тепскз К.С. е! а1. I. Вю1. СЬе/., 1998, 273, 2986472) и апоптозу и/или дифференцировке клеток, обработанных указанными антибиотиками (Уаз^зкауа А. е! а1. Сапсег Кез., 1999, 59, 3935-40). Таким образом, ингибиторы НЗР-90 являются многообещающими средствами для лечения и/или профилактики многих типов раковых заболеваний и пролиферативных расстройств и, кроме того, перспективны в качестве традиционных антибиотиков.
Кроме того, известно, что ингибирование НЗР-90 приводит к повышающей регуляции экспрессии шаперона НЗР70. Считается, что повышающая регуляция приносит терапевтическую пользу при лечении широкого круга нейродегенеративных расстройств, включая, но не ограничиваясь, перечисленные: болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, деменцию с тельцами Леви, боковой амиотрофический склероз (АБЗ), полиглутаминовую болезнь, болезнь Хантингтона, бульбарную спинальную мышечную атрофию (ЗВМА) и спинно-мозжечковую атаксию (ЗСА1-3,7). Следовательно, соединения, описанные в настоящем изобретении, обладают потенциальной терапевтической применимостью для лечения таких нейродегенеративных расстройств (МисЬо^8к1, РЛ., Ааскег 6.Б., №!. Кеу. №иго8ст 2005, 6, 11-22; ЗЬеп Н.У. е! а1. I. Вю1. СЬет., 2005, 280, 39962-9).
Ингибирование НЗР-90 приводит также к противогрибковой активности как при самостоятельном лечении, так и в комбинации со стандартными способами лечения против грибков, как, например, с препаратами класса азолов. Следовательно, соединения, описанные в настоящем изобретении, обладают потенциальной терапевтической применимостью для лечения грибковых инфекций, включая, но не ограничиваясь указанным, опасные для жизни системные грибковые инфекции (Сохгеп Б.Е., Бтбцшз! З., Зс1епсе, 2005, 309, 2185-9).
Кроме того, ингибирование НЗР-90 обеспечивает антималярийное действие и таким образом ингибиторы этого белка применимы в качестве средств против малярии.
Следовательно, в технике продолжает существовать потребность в новых способах лечения рака, воспаления и связанных с воспалением расстройств, а также состояний или заболеваний, связанных с неуправляемым ангиогенезом.
Сущность изобретения
В широком аспекте настоящее изобретение охватывает соединения показанной ниже формулы (I), фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, а также применение таких соединений или композиций для получения лекарственного средства в лечении заболеваний и/или состояний, связанных с клеточной пролиферацией, таких как рак, воспаление, артрит, ангиогенез или подобных им.
- 2 013521 или их фармацевтически приемлемым солям, где Я4 представляет собой Н;
Я3 представляет собой:
(a) галоген или (b) С1-С15 алкильную группу, причем до шести атомов углерода в указанной алкильной группе необязательно независимо заменены Я22, карбонилом, этенилом, этинилом или фрагментом, выбранным из Ν, О, 8, 8О2 или 80, при условии, что два атома О, два атома 8 или атомы О и 8 не находятся в непосредственном соседстве друг с другом, где Я22 представляет собой:
(ί) 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей Ν, О и 8;
(й) Сб-Сю-арил, (ίίί) насыщенный или ненасыщенный С3-С10-циклоалкил или (ίν) насыщенный или ненасыщенный С2-С10-гетероциклоалкил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей Ν, О и 8, где каждый арил, гетероарил, насыщенный или ненасыщенный циклоалкил или насыщенный или ненасыщенный гетероциклоалкил независимо необязательно замещен по меньшей мере одной группой, которая независимо представляет собой гидрокси, галоген, амино, циано, карбокси, карбоксамидо, нитро, оксо, -8-(С1-Сб)алкил, -8О2- (С1-Сб)алкил, -8О2-(Сб-С10)арил, -8О-(С1-Сб)алкил, -8О-(Сб-С10)арил, -802ΝΗ2, -8О2МН-(С1-Сб)алкил, -8О2МН-(Сб-С10)арил, (СгСб)алкокси или моно- или ди(С1-С10)алкиламино; и каждый из Я22 необязательно конденсирован с Сб-С10 арильной группой, С5-С8 насыщенной циклической группой или С5-С10 гетероциклоалкильной группой, содержащей 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей Ν, О и 8;
где каждая из групп (Ь) необязательно замещена по любому доступному положению С1-С10-алкилом, С1-С10-галогеналкилом, С2-С10-алкенилом, С2-С10-алкинилом, гидрокси, карбокси, карбоксамидо, оксо, галогеном, амино, циано, нитро, -8Н, -8-(С1-Сб)алкилом, -8О2-(С1-Сб)алкилом, -8О2NΗ2, -8О2NΗ-(С1-Сб)алкилом, -8О2NΗ-(Сб-С10)арилом, -8О-(С1-Сб)алкилом, -8О2-(Сб-С10)арилом, С1-Сб-алкокси, С2-С10-алкенилокси, С2-С10-алкинилокси, моно- или ди(С1-С10)алкиламино, -ОС1-С10-алкил-2 или Я23, где Ζ представляет собой ОЯ0 или -Ы(Я30)2, где каждый из Я30 независимо представляет собой -Н или С1-Сб-алкил или -Ν(Κ30)2 представляет собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, азепанил, 1,3- или 1,4-диазепанил или морфолинил, каждый из которых необязательно замещен гидрокси, амино, аминоалкилом, С1-Сб-алкилом, моно- или ди(С1-Сб)алкиламино, С1-Сб-алкокси или галогеном;
Я0 представляет собой -Н, С1-С10-алкил, С2-С10-алкенил, С2-С10-алкинил, Сб-С10-арил, 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей Ν, О и 8, или С1-Сб-ацил;
Я23 представляет собой:
(1) 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей Ν, О и 8, (2) Сб-С10-арил, (3) насыщенный или ненасыщенный С5-С10-циклоалкил или (4) насыщенный или ненасыщенный С5-С10-гетероциклоалкил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей Ν, О и 8, и группы Я23 необязательно замещены по меньшей мере одной группой, которая независимо представляет собой гидрокси, оксо, галоген, амино, циано, нитро, -8Н, -8-(С1-Сб)алкил, -8О2-(С1-Сб)алкил, -8О2-арил, -8О-(С1-Сб)алкил, -8О-(Сб-С10)арил, -8ОХН2. -8О2ЛН-(С1-Сб)алкил, -8ОгЛН-(Сб-С10)арил, (С1-Сб)алкокси или моно- или ди(С1-С10)алкиламино;
Я7 представляет собой О, Ν-ОН, №О-(С0-Сб)алкил-Я122, где Я122 представляет собой С1-Сб-алкил, или фенил, или Н-(С|-Сб-алкенокси);
Яс представляет собой водород, галоген, циано, С1-С10-алкил, С2-С10-алкенил, С2-С10-алкинил, С1-С10-галогеналкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкил(С1-С10)алкил;
каждый Яр независимо представляет собой водород, галоген, -Н(Я<^)2, С1-Сб-алкил, С1-Сбгалогеналкил или С3-С7-циклоалкил;
каждый из Я··.,· независимо представляет собой -Н, -С1-С10-алкил, -С1-С10-галогеналкил или -С3-С7циклоалкил,
Я21 представляет собой группу формулы
где Я1 и Я2 независимо представляют собой Н, гидрокси или С1 -Сб-алкил;
Х4 представляет собой О или NОΗ;
Я5 и Яб независимо представляют собой Н, С1-Сб-алкил или Сб-С10-арил, где арил необязательно за- 3 013521 мещен 1-4 группами, которые независимо представляют собой С1-С6-алкил, С1-Сб-алкокси, галоген, гидрокси, амино, моно- или ди(С1-С6)алкиламино, нитро, галоген (С1-С6)алкил, галоген (С1-С6)алкокси или карбоксамид, где любые два заместителя в соседних положениях в арильном фрагменте совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют ненасыщенный С3-С8-циклоалкил или С3-С7гетероциклоалкил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей Ν, О и 8; или
К5 и К6 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-8-членный цикл и
К9а и К9Ь независимо представляют собой Н, С1-С6-алкил, или моно- или ди(С1-С6)алкиламино(С1С6)алкил.
Также в изобретении разработаны фармацевтические композиции, включающие соединение или фармацевтически приемлемую соль формулы (I) и хотя бы один фармацевтически приемлемый носитель, растворитель, вспомогательное вещество или разбавитель.
Настоящее изобретение относится также к применению соединения или соли формулы (I) с целью производства лекарственного средства, предназначенного для применения в лечении рака.
Подробное описание изобретения
Как отмечено выше, заместитель К3 в формуле (I) представляет собой (а) галоген или (Ь) алкильную группу, включающую 1-15 атомов углерода. Каждый из атомов углерода алкильной группы, но в общей сложности не более примерно шести, могут быть независимо заменены различными группами, перечисленными выше в связи с формулой (I).
Так, например, если алкильная группа представляет собой метил, т.е. алкильную группу с одним атомом углерода, при замене этого атома углерода, например, азотом или серой приведет к образованию группы, которая не будет являться алкильной группой, но вместо этого будет представлять собой амино или тиогруппу соответственно. Аналогично, если заменяемый атом углерода находится в концевом положении рассматриваемой алкильной группы, концевая группа станет другим фрагментом, таким как пиримидинил, амино, фенил или гидрокси.
Замена атома углерода на такую группу, как, например, кислород, азот или сера потребует соответствующего изменения количества атомов водорода или других атомов, требуемых для насыщения валентности заменяющего атома. Так, если заменой являются атомы Ν или О, количество групп, присоединенных к замененному атому, сократится на одну или две для насыщения валентностей азота или кислорода соответственно. Подобные рассуждения должны быть легко понятны специалисту в данной области техники в отношении замены на этенил или этинил.
Таким образом, разрешенные в настоящей заявке замены приводят к тому, что термин С1-С15алкил согласно определению, данному в связи с формулой (I), охватывает такие группы, как, не ограничиваясь перечисленными:
амино, гидрокси, фенил, бензил, пропиламиноэтокси, бутоксиэтиламино, пирид-2-илпропил, диэтиламинометил, пентилсульфонил, метилсульфонамидоэтил, 3-[(4-бутилпиримидин-2-ил)этил]фенил, бутокси, диметиламино, 4-(2-(бензиламино)этил)пиридил, бут-2-ениламино, 4-(1-метиламино)пент-3-ен-2илтио)фенил, 2-((№метилгексанамидо)этокси)метил и 4-(((3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-2-ил)бут1-енил)(метил)амино)метил)фенил.
Предпочтительные соединения формулы (I) включают те соединения, в которых К3 представляет собой галоген или Ζ^^, где Ζι представляет собой -Ο-, -ΝΗ-, -8(О)Р- или -8(Ο)2ΝΗ-, где р означает 0, 1 или 2; и
ΚΖ1 представляет собой С1-С14 алкильную группу, в которой до пяти атомов углерода необязательно независимо заменены К22, карбонилом, этенилом, этинилом или фрагментом, выбранным из Ν, О, 8, 8О2 или 8О, при условии, что два атома О, два атома 8 или атомы О и 8 не соседствуют друг с другом непосредственно, где фрагмент ΚΖ1 необязательно замещен по любому доступному положению С1-Сю-алкилом, С1С10-галогеналкилом, С2-С10-алкенилом, С2-С10-алкинилом, гидрокси, карбокси, карбоксамидо, оксо, галогеном, амино, циано, нитро, -8Η, -8-(С1-С6)алкилом, -8О2-(С1-С6)алкилом, -8Ο2ΝΗ2, -8Ο2ΝΗ-(ΟС6)алкилом, -8Ο2NΗ-арилом, -8Ο-(С1-С6)алкилом, -8Ο2-арилом, С1-С6-алкокси, С2-С10-алкенилокси, С2С10-алкинилокси, моно- или ди(С1-С10)алкиламино, -ΟС1-С10-алкил-Ζ или К23.
Еще более предпочтительные соединения формулы (I) включают те соединения, в которых К7 представляет собой О;
Кс представляет собой -Н, -СН3, этил, циклопропил или -СЕ3.
Дополнительные предпочтительные соединения формулы (I) включают те соединения, в которых К5 и К6 независимо представляют собой Н или С1-С6-алкил.
Наиболее предпочтительные соединения формулы (I) включают те соединения, в которых каждый независимо представляет собой Н или С1-С6-алкил.
- 4 013521
Дополнительные предпочтительные соединения формулы (I) включают соединения, отвечающие формуле
в которых К3 представляет собой галоген или -Ζ1ΚΖ1, где Ζι представляет собой -Ο-, -ΝΗ-, -8(О)Р- или -8(Θ)2ΝΗ-, где р означает 0, 1 или 2; и
ΚΖ1 представляет собой С1-С14 алкильную группу, в которой до пяти атомов углерода необязательно независимо заменены К22, карбонилом, этенилом, этинилом или фрагментом, выбранным из Ν, О, 8, 8О2 или 8О, при условии, что два атома О, два атома 8 или атомы О и 8 не соседствуют друг с другом непосредственно, где фрагмент ΚΖ1 необязательно замещен по любому доступному положению С1-С10-алкилом, С1-С10-галогеналкилом, С2-С10-алкенилом, С2-С10-алкинилом, гидрокси, карбокси, карбоксамидо, оксо, галогеном, амино, циано, нитро, -8Η, -8-(С1-С6)алкилом, -8О2-(С1-С6)алкилом, -8Ο2ΝΗ2, -8Ο2ΝΗ-(^С6)алкилом, -8Ο2NΗ-арилом, -8О2-арилом, -8О-(С1-С6)алкилом, -8О2-арилом, С1-С6-алкокси, С2-С10-алкенилокси, С2-С10-алкинилокси, моно- или ди(С1-С10)алкиламино, -ОС^С^-алкил-Ζ или К23.
Наиболее предпочтительные соединения вышеуказанной формулы включают те соединения, в которых К3 представляет собой галоген или -Ζ1ΚΖ1, где Ζ1 представляет собой -О- или -ΝΗ- и
ΚΖ1 представляет собой С1-С14 алкильную группу, в которой до пяти атомов углерода необязательно независимо заменены К22, карбонилом, этенилом, этинилом или фрагментом, выбранным из Ν, О, 8, 8О2 или 8О, при условии, что два атома О, два атома 8 или атомы О и 8 не соседствуют друг с другом непосредственно, где фрагмент ΚΖ1 необязательно замещен по любому доступному положению С1-С10-алкилом, С1-С10-галогеналкилом, С2-С10-алкенилом, С2-С10-алкинилом, гидрокси, карбокси, карбоксамидо, оксо, галогеном, амино, циано, нитро, -8Η, -8-(С1-С6)алкилом, -8О2-(С1-С6)алкилом, -8О2КП2, -8О2КП-(С1С6)алкилом, -8О2НП-арилом, 8О2-арилом, -8О-(С1-С6)алкилом, -8О2-арилом, С1-С6-алкокси, С2-С10алкенилокси, С2-С10-алкинилокси, моно- или ди(С1-С10)алкиламино, -ОСцС^-алкил-Ζ или К23.
Настоящее изобретение относится к соединению, представляющему собой 4-(6,6-диметил-4-оксо-3трифторметил-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1 -ил)-2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)бензамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
Другим предпочтительным соединением настоящего изобретения является транс-4-({2(аминокарбонил)-5-[6,6-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1ил]фенил}амино)циклогексилглицинат или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом аспекте изобретение охватывает применение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его соли с целью получения лекарственного средства для лечения у пациента рака в случае необходимости такого лечения.
В другом аспекте изобретение охватывает упаковку, включающую соединение или соль формулы (I) в контейнере с инструкцией по применению находящегося в упаковке соединения.
Определения
Термин алкокси относится к алкильной группе с указанным количеством атомов углерода, присоединенных к остальной части молекулы через атом кислорода. Примеры алкоксигрупп включают, например, метокси, этокси, пропокси и изопропокси.
В настоящем описании термин алкил включает алкильные группы, содержащие обозначенное количество атомов углерода. Алкильные группы могут быть линейными или разветвленными. Примеры алкилов включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо-, втор- и трет-бутил, пентил, гексил, гептил, 3-этилбутил и т.п.
Термин алкенил в настоящем описании означает углеводородный остаток с линейной или разветвленной цепью, содержащий от 2 до 10 атомов углерода и содержащий хотя бы одну двойную углерод-углеродную связь, образованную путем удаления двух атомов водорода. Характерные примеры алкенилов включают, не ограничиваясь перечисленным, этенил, 2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-бутенил, 4-пентенил, 5-гексенил, 2-гептенил, 2-метил-1-гептенил и 3-деценил.
Термин алкенокси относится к алкенильной группе, присоединенной к остальному фрагменту мо
- 5 013521 лекулы через атом кислорода.
Термин алкинил в настоящем описании означает углеводородную группу с линейной или разветвленной цепью, содержащую от 2 до 10 атомов углерода и включающую хотя бы одну тройную углерод-углеродную связь. Типовые примеры алкинилов включают, не ограничиваясь перечисленным, ацетиленил, 1-пропинил, 2-пропинил, 3-бутинил, 2-пентинил и 1-бутинил.
Термин арил относится к ароматической углеводородной циклической системе, включающей хотя бы один ароматический цикл. Ароматический цикл может быть необязательно конденсирован или другим образом присоединен к другим ароматическим углеводородным циклам или не ароматическим углеводородным циклам. Примеры арильных групп включают, например, фенил, нафтил, 1,2,3,4тетрагидронафталин и бифенил. Предпочтительные примеры арильных групп включают фенил, нафтил и антраценил. Более предпочтительными арильными группами являются фенил и нафтил. Наиболее предпочтителен фенил. Арильные группы в соединениях по настоящему изобретению могут быть замещены различными группами, указанными в данной заявке. Так, например, любой атом углерода, имеющийся в арильной циклической системе и доступный для замещения, может быть дополнительно связан с одним из ряда заместителей циклической системы, как, например, галогеном, гидрокси, нитро, циано, амино, С1-С8-алкилом, С3-С8-алкокси, моно- и ди(С1-С8-алкил)амино, С3-С10-циклоалкилом, (С3-С30-циклоалкил)алкилом, (С3-С30-циклоалкил)алкокси, С2-С9-гетероциклоалкилом, С3-С8-алкенилом, С3-С8алкинилом, галоген(С1-С8)алкилом, галоген(С1-С8)алкокси, оксо, амино(С1-С8)алкилом, моно- или ди(С1С8-алкил)амино(С1-С8)алкилом, С1-С8-ацилом, С1-С8-ацилокси, С1-С8-сульфонилом,-С1-С8-тио, С1-С8сульфонамидо, С1-С8-аминосульфонилом.
Термин карбокси в настоящей заявке означает группу -СО2Н.
Термин циклоалкил относится к циклическому углеводороду С3-С8. Примеры циклоалкилов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Более предпочтительными являются С3-С6 циклоалкильные группы. Циклоалкильные группы по настоящему изобретению могут быть замещены различными группами, указанными в настоящем описании. Так, например, любой атом углерода, имеющийся в циклоалкильной циклической системе и доступный для замещения, может быть дополнительно связан с различными циклическими заместителями, как, например, галогеном, гидрокси, нитро, циано, амино, С3-С8-алкилом, С3-С8-алкокси, моно- и ди(С1-С8-алкил)амино, С3-С30-циклоалкилом, (С3-С10-циклоалкил)алкилом, (С3-С30-циклоалкил)алкокси, С2-С9-гетероциклоалкилом, С1-С8-алкенилом, С3-С8-алкинилом, галоген(С3-С8)алкилом, галоген(С3-С8)алкокси, оксо, амино(С1-С8)алкилом и моно- или ди(С1-С8-алкил)амино(С1-С8)алкилом.
Термины галоген или гало указывают на фтор, хлор, бром и йод.
Термин галогеналкокси относится к алкоксигруппе, замещенной одним или несколькими атомами галогенов, где каждый атом галогена независимо представляет собой Е, С1, Вг или I. Предпочтительными галогенами являются Е и С1. Предпочтительные галогеналкоксигруппы содержат 1-6 атомов углерода, более предпочтительно 1-4 атома углерода и еще более предпочтительно 1-2 атома углерода. Термин галогеналкокси включает пергалогеналкоксигруппы, такие как ОСЕ3 или ОСЕ2СЕ3.
Предпочтительной галогеналкоксигруппой является трифторметокси.
Термин галогеналкил относится к алкильной группе, замещенной одним или несколькими атомами галогенов, где каждый атом галогена независимо представляет собой Е, С1, Вг или I. Предпочтительными галогенами являются Е и С1. Предпочтительные галогеналкильные группы содержат 1-6 атомов углерода, более предпочтительно 1-4 атома углерода и еще более предпочтительно 1-2 атома углерода. Термин галогеналкил включает пергалогеналкильные группы, такие как СЕ3 или СЕ2СЕ3. Предпочтительной галогеналкильной группой является трифторметил.
Термин гетероциклоалкил относится к циклу или циклической системе, содержащей как минимум один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, где указанный гетероатом находится в неароматическом цикле. Гетероциклоалкил необязательно конденсирован или другим образом присоединен к другим гетероциклоалкилам, и/или неароматическим углеводородным циклам, и/или фенильным циклам. Предпочтительные гетероциклоалкильные группы включают от 3 до 7 членов цикла. Более предпочтительно гетероциклоалкильные группы включают 5 или 6 членов цикла. Примеры гетероциклоалкильных групп включают, например, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, пиперазинил, морфолинил, пиперидинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, пиридинонил и пиразолидинил. Предпочтительные гетероциклоалкильные группы включают пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, пирролидинил, пиридинонил, дигидропирролидинил и пирролидинонил. Гетероциклоалкильные группы по настоящему изобретению могут быть замещены различными группами, указанными в настоящей заявке. Так, например, любой атом углерода, имеющийся в гетероциклоалкильной циклической системе и доступный для замещения, может быть дополнительно связан с различными заместителями, как, например, галогеном, гидрокси, нитро, циано, амино, -С3-С8-алкилом, С3-С8-алкокси, моно- и ди(С3-С8-алкил)амино, С3-С30-циклоалкилом, (С3-С10-циклоалкил)алкилом, (С3-С30-циклоалкил)алкокси, С2-С9-гетероциклоалкилом, С3-С8алкенилом, С1-С8-алкинилом, галоген(С1-С8)алкилом, галоген(С1-С8)алкокси, оксо, амино(С1-С8)алкилом, и моно- или ди(С1-С8-алкил)амино(С1-С8)алкилом.
- 6 013521
Термин гетероарил относится к ароматической циклической системе, содержащей хотя бы один гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы. Гетероарильный цикл может быть конденсирован или иным образом присоединен к одному или нескольким гетероарильным циклам, ароматическим или неароматическим углеводородным циклам или гетероциклоалкилам. Примеры гетероарильных групп включают, например, пиридин, фуран, тиенил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолин и пиримидины. Гетероарильные группы в соединениях по настоящему изобретению могут быть замещены различными группами, указанными в настоящей заявке. Так, например, любой атом углерода, имеющийся в гетероарильной циклической системе и доступный для замещения, может быть дополнительно связан с одним из ряда различных заместителей, как, например, галогеном, гидрокси, нитро, циано, амино, С1-С8-алкилом, С1С8-алкокси, моно- и ди(С1-С8-алкил)амино, С3-С10-циклоалкилом, (С3-С10-циклоалкил)алкилом, (С3-С10циклоалкил)алкокси, Сг-Сд-гетероциклоалкилом, С1-С8-алкенилом, С1-С8-алкинилом, галоген(С1-С8)алкилом, галоген(С1-С8)алкокси, оксо, амино(С1-С8)алкилом, и моно- или ди(С1-С8-алкил)амино(С1-С8)алкилом.
Предпочтительные примеры гетероарильных групп включают тиенил, бензотиенил, пиридил, хинолил, пиразолил, пиримидил, имидазолил, бензимидазолил, фуранил, бензофуранил, дибензофуранил, тиазолил, бензотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, изотиазолил, бензизотиазолил, триазолил, пирролил, индолил, пиразолил и бензопиразолил.
Соединения по настоящему изобретению могут содержать один или несколько асимметрических атомов углерода, в результате чего эти соединения могут существовать в различных стереоизомерных формах. Эти соединения могут быть, например, рацематами, хиральными не рацемическими или диастереомерами. В этих ситуациях чистые энантиомеры, т.е. оптически активные формы, могут быть получены асимметрическим синтезом или разделением рацемических смесей. Разделение рацемических смесей может быть достигнуто, например, стандартными способами, такими как кристаллизация в присутствии разделяющего реагента; хроматография с применением, например, хиральной ВЭЖХ-колонки; или получение производных рацемической смеси с разделяющим реагентом для образования диастереомеров, разделение диастереомеров с помощью хроматографии и удаление разделяющего реагента для получения исходного соединения в форме, обогащенной одним из энантиомеров. Любая из указанных выше методик может быть повторена для увеличения энантиомерной чистоты соединения.
Если соединения, описанные в настоящей заявке, содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии и если не указано иное, имеется в виду, что соединения включают цис-, транс-, Ζ- и Е-конфигурации. Аналогично предполагается, что все таутомерные формы также включены в соединения по настоящему изобретению.
Фармацевтические композиции
Соединения общей формулы (I) могут вводиться перорально, местно, парентерально, с помощью ингаляции или распыления или ректально в виде дозированных лекарственных составов, содержащих обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные вещества и основы. Термин парентеральный в настоящей заявке включает методики введения через кожу, подкожных, внутрисосудистых (например, внутривенных), внутримышечных или интратекальных инъекций или инфузий и т.п. Кроме того, предложен фармацевтический состав, включающий соединение общей формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель. Может присутствовать одно или несколько соединений общей формулы (I) в сочетании с одним или несколькими нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями, и/или разбавителями, и/или вспомогательными веществами, а также, если необходимо, другими действующими ингредиентами.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения общей формулы (I), могут быть получены в форме, подходящей для перорального применения, например в виде таблеток, пастилок, ромбовидных таблеток, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул или сиропов или эликсиров.
Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть получены способами, известными в технике для производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать одно или несколько средств, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, вкусоароматических добавок, красителей и консервантов, для получения отличных с фармацевтической точки зрения препаратов с хорошим вкусом. Таблетки содержат действующий ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, которые подходят для производства таблеток. Эти наполнители могут быть, например, инертными разбавителями, такими как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующими и дезинтегрирующими средствами, например кукурузным крахмалом или альгиновой кислотой; связующими средствами, например крахмалом, желатином или гуммиарабиком, а также средствами для скольжения, например стеаратом магния, стеариновой кислотой или тальком. Таблетки могут не иметь покрытия или могут быть покрытыми по известным методикам. В некоторых случаях такие покрытия могут быть получены по известным методикам с целью замедления разрушения таблетки и всасывания действующих веществ в желудочно-кишечном тракте для обеспечения длительного действия в течение более продолжительного периода. Например, может применяться материал, продлевающий время распада, такой как глицерил моно
- 7 013521 стеарат или глицерил дистеарат.
Составы для перорального применения также могут принимать форму твердых желатиновых капсул, в которых действующий ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или мягких желатиновых капсул, где действующий ингредиент смешан с водной или масляной средой, например арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Составы для перорального применения также могут быть представлены в форме ромбовидных таблеток.
Водные суспензии содержат действующие вещества в смеси с наполнителями, подходящими для получения водных суспензий. Такими наполнителями являются суспендирующие средства, например натриевое производное карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, гидропропилметилцеллюлозы, альгинат натрия, поливинилпирролидон, смола трагаканта и гуммиарабик; диспергирующие или смачивающие средства могут быть природными фосфатидами, например лецитином, или продуктами конденсации алкиленоксидов с жирными кислотами, например пропоксиэтиленстеаратом, или продуктами конденсации оксида этилена с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например гептадекаэтиленоксицетанолом, или продуктами конденсации оксида этилена с продуктами частичной этерификации, полученными из жирных кислот и гексита, как, например, полиоксиэтилен моноолеатом сорбита, или продуктами конденсации оксида этилена с продуктами частичной этерификации, полученными из жирных кислот и ангидридов гексита, например полиэтиленсорбитан моноолеатом. Водные суспензии также могут содержать один или несколько консервантов, например этил или н-пропил п-гидроксибензоат, или одно или несколько окрашивающих средств, одну или несколько вкусоароматических добавок и один или несколько подсластителей, таких как сахароза или сахарин.
Масляные суспензии могут быть получены суспендированием действующих ингредиентов в растительном масле, например арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Подсластители и вкусоароматические добавки могут быть добавлены для получения препаратов с приятным вкусом. Сохранность композиций может быть обеспечена добавлением антиоксиданта, как, например, аскорбиновой кислоты.
Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для получения водных суспензий при добавлении воды, получают в виде смеси действующего ингредиента с диспергирующим или смачивающим средством, суспендирующим средством и одним или несколькими консервантами. Примеры подходящих диспергирующих или смачивающих средств или суспендирующих средств соответствуют примерам, уже приведенным выше. Также могут присутствовать дополнительные наполнители, например подсластители, вкусоароматические добавки и красящие средства.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению также могут иметь форму эмульсий масло в воде. Масляная фаза может быть растительным маслом, минеральным маслом или их смесями. Подходящими эмульгирующими средствами могут быть природные смолы, например гуммиарабик или смола трагаканта, природные фосфатиды, например соевый лецитин, и сложные эфиры или частично этерифицированные производные, полученные из жирных кислот и гексита, ангидридов, например моноолеат сорбитана, а также продукты конденсации упомянутых частично этерифицированных производных с оксидом этилена, например моноолеат полиоксиэтилен сорбитана. Описываемые эмульсии могут также содержать подсластители и вкусоароматические средства.
В состав сиропов и эликсиров могут быть включены подсластители, например глицерин, пропиленгликоль, сорбит, глюкоза или сахароза. Кроме того, такие составы могут содержать мягчительное средство, консервант, а также вкусоароматические и красящие средства. Фармацевтические композиции могут быть получены в форме стерильных водных или масляных суспензий, пригодных для инъекций. Эти суспензии могут быть приготовлены в соответствии с известным уровнем техники с применением тех подходящих диспергирующих или смачивающих и суспендирующих средств, которые упоминались выше. Стерильные пригодные для инъекций препараты могут быть также стерильными пригодными для инъекций растворами или суспензиями в нетоксичных приемлемых для парентерального введения разбавителях или растворителях, например в виде раствора в 1,3-бутандиоле. В число приемлемых носителей и растворителей, которые могут применяться в данном случае, входят вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. В дополнение, в качестве растворителя и суспендирующей среды обычно применяются стерильные нелетучие масла. С этой целью может применяться любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, при приготовлении пригодных для инъекций препаратов находят применение жирные кислоты, как, например, олеиновая кислота.
Соединения общей формулы (I) могут также вводиться в форме суппозиториев, например, с целью ректального введения препарата. Эти композиции могут быть получены смешиванием лекарственного препарата с подходящим не раздражающим наполнителем, который является твердым при обычных температурах, но становится жидким при температуре прямой кишки и, следовательно, будет плавиться в прямой кишке, высвобождая лекарственное средство. Такие вещества включают масло какао и полиэтиленгликоли.
- 8 013521
Соединения общей формулы (I) могут вводиться парентерально в стерильной среде. Лекарственное средство в зависимости от применяемого носителя и концентрации может быть суспендировано или растворено в носителе. Вспомогательные вещества, такие как местные анестетики, консерванты и буферирующие реагенты, могут быть преимущественно растворены в носителе.
В случае заболевания глаз или других внешних тканей, например рта и кожи, составы преимущественно применяются в виде геля, спрея, мази или крема местного действия или в виде суппозитория, содержащего действующие ингредиенты в общем количестве, например, от 0,075 до 30 мас.%, предпочтительно от 0,2 до 30 мас.% и наиболее предпочтительно от 0,4 до 15 мас.%. При включении в состав мази действующие ингредиенты могут применяться в сочетании с основой мази либо парафиновой, либо смешиваемой с водой.
С другой стороны, действующие ингредиенты могут быть включены в состав крема в сочетании с основой крема масло в воде. Если желательно, водная фаза основы крема может включать, например, как минимум 30 мас.% многоатомного спирта, такого как пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин, полиэтиленгликоль и их смесей. Желательно, чтобы составы местного применения включали соединение, которое улучшает абсорбцию или проникновение действующего ингредиента через кожу или другие пораженные болезнью области. Примеры таких средств, улучшающих проникновение, включают диметилсульфоксид и его аналоги. Соединения по настоящему изобретению также могут вводиться с помощью средства для трансдермального введения. Предпочтительно местное введение должно осуществляться применением пластыря, либо имеющего резервуар и пористую мембрану, либо являющегося разновидностью твердой матрицы. В любом случае действующее средство непрерывно поступает из резервуара или микрокапсулу через мембрану в липкий слой, проницаемый для действующего средства, который находится в соприкосновении с кожей или слизистой оболочкой реципиента. Если действующее средство поглощается через кожу, в организм реципиента поступает регулируемый и заранее заданный поток действующего средства. В случае микрокапсул, инкапсулирующее средство также может действовать в качестве мембраны. Трансдермальный пластырь может включать соединение в подходящей системе растворителей в сочетании с клейкой системой материалов, как, например, акриловой эмульсией и полиэфирным пластырем. Масляная фаза эмульсий по настоящему изобретению может быть создана известным способом из известных ингредиентов. Хотя эта фаза может включать только эмульгатор, она может включать смесь по крайней мере одного эмульгатора с жиром или маслом или как с жиром, так и с маслом. Предпочтительно в ее состав входит гидрофильный эмульгатор совместно с липофильным эмульгатором, который действует как стабилизатор. Кроме того, предпочтительно включить как масло, так и жир. Эмульгатор (эмульгаторы) вместе со стабилизатором (стабилизаторами) или без него (без них) представляют собой так называемый эмульгированный воск, и этот воск в сочетании с маслом и жиром образует так называемую эмульгирующую основу мази, которая образует диспергированную в масле фазу состава крема. Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсии, подходящие для применения в составе по настоящему изобретению, включают, в том числе, Тетееи 60, 8раи 80, цетостеариловый спирт, миристиловый спирт, глицерилмоностеарат и лаурилсульфат натрия. Выбор подходящих для составов масел или жиров основан на достижении желаемых косметических свойств, т.к. растворимость действующего соединения в большинстве масел, которые, вероятно, будут использоваться в составах фармацевтических эмульсий, является очень низкой. Следовательно, крем предпочтительно должен быть не жирным, не пачкающим и легко смываемым продуктом с консистенцией, подходящей для того, чтобы избежать утечки из тюбиков или других контейнеров. Могут применяться алкиловые эфиры с линейной или разветвленной цепью, образованные одно- и двухосновными кислотами, такие как диизоадипат, изоцетил, стеарат, диэфир пропиленгиколя и жирных кислот, содержащихся в кокосовом масле, изопропилмиристат, децилолеат, изопропилпальмитат, бутилстеарат, 2-этилгексилпальмитат или смесь сложных эфиров с разветвленной цепью. Указанные вещества могут применяться самостоятельно или в комбинации, в зависимости от требуемых свойств. С другой стороны, могут применяться липиды с высокой температурой плавления, такие как белый мягкий парафин и/или жидкий парафин, или другие минеральные масла.
Составы, подходящие для местного введения в глаза, включают также глазные капли, в которых действующие ингредиенты растворены или суспендированы в подходящем носителе, главным образом в водном растворителе для действующих ингредиентов. Противовоспалительные действующие ингредиенты предпочтительно присутствуют в таких составах в концентрации от 0,5 до 20 мас.%, преимущественно от 0,5 до 10 мас.% и конкретно примерно 1,5 мас.%. Для терапевтических целей действующие соединения по настоящему изобретению обычно комбинируют с одним или несколькими вспомогательными веществами, которые подходят для указанного пути введения. При пероральном введении соединения могут быть смешаны с лактозой, сахарозой, порошком крахмала, сложными эфирами целлюлозы и жирных кислот, алкиловыми эфирами целлюлозы, тальком, стеариновой кислотой, стеаратом магния, оксидом магния, натриевыми и кальциевыми солями фосфорной и серной кислот, желатином, гуммиарабиком, альгинатом натрия, поливинилпирролидоном и/или поливиниловым спиртом и затем таблетированы или инкапсулированы для удобства введения. Такие капсулы или таблетки могут содержать состав для регулируемого высвобождения, что может быть достигнуто при диспергировании действующего соединения в гидроксипропилметилцеллюлозе. Составы для парентерального введения могут быть в форме
- 9 013521 водных или неводных изотонических стерильных растворов или суспензий для инъекций. Эти растворы и суспензии могут быть получены из стерильных порошков или гранул, содержащих один или несколько носителей или разбавителей из числа упомянутых для применения в составах для перорального введения. Соединения могут быть растворены в воде, полиэтиленгликоле, пропиленгликоле, этаноле, кукурузном масле, хлопковом масле, арахисовом масле, кунжутном масле, бензиловом спирте, растворе хлорида натрия и/или различных буферных растворах. Другие вспомогательные вещества и способы введения широко и хорошо известны в фармацевтической технике.
При лечении указанных выше состояний применимы уровни дозировки порядка от примерно 0,1 до примерно 140 мг на килограмм веса тела в день (от примерно 0,5 мг до примерно 7 г на одного пациента в день). Количество действующего ингредиента, которое может быть объединено с носителями, для получения одной единицы дозированной лекарственной формы будет меняться в зависимости от подвергаемого лечению субъекта и конкретного способа введения. Дозированные лекарственные формы в основном должны содержать от примерно 1 до примерно 500 мг действующего ингредиента. Дневная доза может вводиться в виде одной-четырех доз в течение дня. В случае заболеваний кожи может оказаться предпочтительным применять местное нанесение препаратов соединений по настоящему изобретению на пораженную область два-четыре раза в день.
Однако следует понимать, что конкретный уровень дозировки для любого отдельно взятого пациента будет зависеть от ряда факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, рацион питания, время введения, путь введения, скорость выведения, комбинацию лекарств и тяжесть конкретного заболевания, которое подвергается лечению.
Для введения животным, кроме человека, композиция также может быть добавлена в пищу животного или питьевую воду. Может быть удобным готовить состав пищи и питьевой воды животного таким образом, чтобы животное получало композиции по настоящему изобретению вместе с пищей в терапевтически достаточном количестве. Может быть удобным включать композиции в заранее приготовленную смесь для добавления к пище или питьевой воде. Предпочтительно животные, кроме человека, включают одомашненных животных.
Соединения по настоящему изобретению могут вводиться пациенту самостоятельно или в комбинации хотя бы с одним дополнительным терапевтическим средством или способом лечения, например радиационной терапией, при необходимости такого лечения. Дополнительное терапевтическое средство или способ лечения могут применяться одновременно, отдельно или последовательно по отношению к введению соединения по настоящему изобретению. Упомянутые дополнительные терапевтические средства включают, не ограничиваясь перечисленными, противораковые средства, противовоспалительные средства и т.п.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены по известным химическим реакциям и методикам. Типовые способы синтеза соединений по настоящему изобретению представлены ниже. Следует понимать, что природа заместителей, наличие которых необходимо в желаемом целевом соединении, часто определяет предпочтительный способ синтеза. В раскрытых способах все изменяемые группы являются теми, которые указаны в общем описании, если они конкретно не определены ниже.
Способы получения
Общая методика.
Типовые методики синтеза, предназначенные для получения соединений по настоящему изобретению, изображены ниже на следующих схемах. Если не указано иное, символы Х1, Х2, Х3, п, К5, К6, К7, Кс, К11 и Υ заключают в себе определения, данные в связи с описанием формулы (I).
- 10 013521
Схема 2
«С\,ОН о СН2С12
*с-х.С1 или Π РМАР
О
Схема 3
Схема 4
- 11 013521
Схема 5
Схема 6
- 12 013521
Схема 7
Схема 8
А = О, 3, ΝΗ, N ал кил и КА = К4
Схема 9
°34 х алкил, арил, гетероарил
2п(К34)2 Ρϋ(ϋΡΡΡ)2 (К34)В(ОН)г рас12(ррн3)2 №2СО3 представляет собой Н А = О, 8( ΝΗ, Ыалкил и
Специалисты в данной области техники должны принять во внимание, что исходные вещества и условия реакций могут подвергаться изменениям, могут меняться последовательности реакций и дополнительные стадии, используемые для получения соединений, охваченных настоящим изобретением, что показано в нижеследующих примерах. В определенных случаях может быть необходима защита некоторых реакционноспособных групп для осуществления некоторых из приведенных выше превращений. В основном необходимость таких защитных групп, а также условия, необходимые для присоединения и
- 13 013521 удаления этих групп, должны быть ясны специалисту в области органического синтеза.
Содержание всех статей и ссылок, упомянутых в настоящей заявке, в том числе патентов, включено в настоящую заявку во всей полноте с помощью ссылок.
Примеры.
Получение соединений по настоящему изобретению далее проиллюстрировано следующими примерами, которые не следует истолковывать, как ограничивающие суть и объем изобретения конкретными методиками и соединениями, описанными в этих примерах. Во всех случаях, если не указано иное, колоночную хроматографию проводили с использованием силикагелевой неподвижной фазы.
Пример 1.
3,6,6-триметил-1,5,6,7-тетрагидроиндол-4-он (соединение 1).
К раствору антиоксима пировиноградного альдегида-1 (10 г, 1 экв.) и 5,5-диметил-1,3-циклогександиона (16,1 г, 1 экв.) в смеси НОАс-Н2О (7:3, 200 мл) медленно с охлаждением на водяной бане при комнатной температуре добавляли порошок цинка (14,95 г, 2 экв.). Затем смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, концентрировали до сухого состояния, распределяли между насыщенным раствором соли (300 мл) и дихлорметаном (300 мл). Значение рН доводили приблизительно до 6 добавлением насыщенного водного раствора №НСО3, затем экстрагировали смесь дихлорметаном (3x200 мл). Органические слои объединяли, высушивали над №28О4, фильтровали, концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя 5% этилацетатом в дихлорметане. Объединенные органические фракции концентрировали, растирали со смесью эфир-гексан (2:1) в течение 1 ч, затем фильтровали, промывали гексаном, получая чистое соединение, указанное в заглавии примера (9 г, выход 45%) в виде твердого вещества. ЖХМС т/ζ: (М+Н)=178,1.
Пример 2.
2-бром-4-(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидроиндол-1-ил)бензонитрил (соединение 2).
Соединение примера 1 (9,8 г, 55,3 ммоль) и 2-бром-4-фторбензонитрил (13,27 г, 66,4 ммоль) растворяли в безводном диметилформамиде (ДМФА, 300 мл). К полученному раствору добавляли гидрид натрия (95%, 2,79 г, 111 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 55°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду. Осаждалось твердое вещество желтоватокоричневого цвета, которое отделяли фильтрованием, промывали водой и эфиром и затем высушивали в вакууме (16,5 г, 84%). ЖХМС т/ζ: (М+Н)=358,1.
Пример 3
2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7-терагидроиндол-1-ил)бензамид (соединение 3).
В микроволновый сосуд Рег8опа1 С11ст181гу загружали соединение примера 2 [2-бром-4-(3,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидроиндол-1-ил)бензонитрил (1,072 г, 3,0 ммоль), транс-4-аминоциклогексанол (1,382 г, 12,0 ммоль), ацетат палладия(11) (33,7 мг, 5 мол.%), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (ΌΡΡΕ) (166,3 мг, 10 мол.%) и трет-бутоксид натрия (576,7 мг, 6,0 ммоль). К полученной смеси добавляли толуол (20 мл) и реакционную смесь нагревали микроволновым излучением до 115°С в течение 15 мин. Реакционному сосуду давали остыть, затем полученную суспензию фильтровали и фильтрат упаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией. Промежуточный продукт гидролизовали растворением в 25% диметилсульфоксиде/этаноле, добавляя 0,5 мл 1н. раствора гидроксида натрия и 0,5 мл 30% водного раствора пероксида водорода, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции, судя по данным ТСХ, смесь ДМСО/этанол разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, (2х), высушивали над №28О4 и упаривали. Соединение очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью ЕЮАс-МеОН и получая 575 мг (выход 47%) соединения, указанного в заглавии примера в виде порошка белого цвета. ЖХМС т/ζ: (М+Н)=410,3.
- 14 013521
Пример 4.
2-(тетрагидропиран-4-иламино)-4-(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидроиндол-1-ил)бензамид (соединение 4).
В микроволновый сосуд Рег8опа1 Сйеш181гу загружали соединение примера 2 (2,858 г, 8,0 ммоль), 4-аминотетрагидропиран (3,236 г, 32,0 ммоль), ацетат палладия(Л) (89,8 мг, 5 мол.%), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (443,6 мг, 10 мол.%) и трет-бутоксид натрия (1,538 г, 16,0 ммоль). Реагенты суспендировали в толуоле (40 мл) и нагревали микроволновым излучением до температуры 115°С в течение 15 мин. Реакционному сосуду давали остыть, затем фильтровали полученную суспензию и фильтрат концентрировали. После очистки промежуточно полученного нитрила флэш-хроматографией нитрил растворяли в 25% диметилсульфоксиде/этаноле и добавляли 2 мл 1н. раствора гидроксида натрия и 2 мл 30% водного раствора пероксида водорода, после чего перемешивали при комнатной температуре в те чение 16 ч. Затем смесь ДМСО/этанол разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3х).
Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли (2х), высушивали над Ца28О4 и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией (ЕЮАс/МеОН), получая 1,132 г (36%) указанного в заглавии примера соединения в виде порошка не совсем белого цвета. ЖХМС т/ζ: (М+Н)=396,7.
Пример 5.
2-(2-метоксиэтиламино)-4-(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидроиндол-1-ил)бензамид (соединение 5).
В микроволновый сосуд Регзопа1 Сйет181гу загружали соединение примера 2 (107,1 мг, 0,3 ммоль), 2-метоксиэтиламин (91,3 мг, 1,2 ммоль), ацетат палладия(П) (3,4 мг, 5 мол.%), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (16,6 мг, 10 мол.%) и трет-бутоксид натрия (57,7 мг, 0,6 ммоль). Реагенты суспендировали в толуоле (2 мл) и нагревали микроволновым излучением до температуры 115°С в течение пятнадцати минут. Реакционному сосуду давали остыть, затем фильтровали суспензию и упаривали фильтрат. После очистки неочищенного промежуточного нитрила флэш-хроматографией проводили гидролиз, растворяя остаток в 25% диметилсульфоксиде/этаноле, добавляя 5 капель 1н. гидроксида натрия и 5 капель 30% водного раствора пероксида водорода, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем смесь ДМСО/этанол разбавляли водой и экстрагировали СН2С12 (3х). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли (2х), высушивали над №28О4 и концентрировали. Вещество очищали колоночной хроматографией (гексан/ЕЮАс) , получая соединение, указанное в заглавии примера (94,4 мг, выход 85%) в виде порошка не совсем белого цвета. ЖХМС т/ζ: (М+Н)=370,2.
Пример 6.
2-(3,4,5-триметоксифениламино)-4-(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидроиндол-1-ил)бензамид (соединение 6).
В микроволновый сосуд Регзопа1 Сйет181гу загружали соединение примера 2 (107,1 мг, 0,3 ммоль), 3,4,5-триметоксианилин (219,9 мг, 1,2 ммоль), ацетат палладия(П) (3,4 мг, 5 мол.%), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (16,6 мг, 10 мол.%) и трет-бутоксид натрия (57,7 мг, 0,6 ммоль). Реагенты суспендировали в толуоле (2 мл) и нагревали микроволновым излучением до температуры 115°С в течение пятнадцати минут. Реакционному сосуду давали остыть, затем фильтровали суспензию и упаривали фильтрат. Остаток очищали флэш-хроматографией и проводили гидролиз, растворяя остаток в 25% диметилсульфоксиде/этаноле, добавляя 5 капель 1н. гидроксида натрия и 5 капель 30% водного раствора пероксида
- 15 013521 водорода, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем смесь
ДМСО/этанол разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАе (3х). Объединенные органические фазы про мывали насыщенным раствором соли (2х), высушивали над Ыа28О4 и концентрировали. Вещество очищали колоночной хроматографией (гексан/ЕЮАе), получая соединение, указанное в заглавии примера 28,4 мг (выход 20%) в виде порошка желтого цвета. ЖХМС т/ζ: (М+Н)=478,3.
Пример 7.
2-[(пиридин-3-илметил)амино]-4-(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидроиндол-1-ил)бензамид (соединение 7).
В микроволновый сосуд Регзопа1 Сйет1з!гу загружали соединение примера 2 (107,1 мг, 0,3 ммоль),
3-(аминометил)пиридин (129,8 мг, 1,2 ммоль), ацетат палладия(П) (3,4 мг, 5 мол.%), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (16,6 мг, 10 мол.%) и трет-бутоксид натрия (57,7 мг, 0,6 ммоль). Реагенты суспендировали в толуоле (2 мл) и нагревали микроволновым излучением до температуры 125°С в течение пятнадцати минут. Неочищенный промежуточный нитрил очищали флэш-хроматографией (гексан/ЕЮЛе). Проводили гидролиз, растворяя остаток в 25% диметилсульфоксиде/этаноле, добавляя 4 капли 1н. гидроксида натрия и 4 капли 30% водного раствора пероксида водорода, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем смесь ДМСО/этанол разбавляли водой и экстраги- ровали ЕЮЛе (3х). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли (2х), высушивали над Ыа28О4 и концентрировали. Вещество очищали колоночной хроматографией (гексан/ЕЮЛе), получая 50 мг (41%) соединения, указанного в заглавии примера, в виде порошка желтого цвета. ЖХМС т/ζ: (М+Н)=403.
Пример 8.
2-(4-оксоциклогексиламино)-4-(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидроиндол-1-ил)бензамид (соединение 8).
Соединение примера 3 [2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7терагидроиндазол-1-ил)бензамид] (150 мг, 0,366 ммоль) и перйодинан Дресса-Мартина (0,366 ммоль) растворяли в безводном СН2С12 и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Концентри ровали реакционную смесь и выделяли указанное в заглавии примера соединение в виде твердого вещества белого цвета (36,2 мг, выход 24%) после очистки колоночной хроматографией с элюированием смесью ЕЮАе-МеОН. ЖХМС т/ζ: (М+Н)=408,3.
Пример 9.
2-[транс-4-(2-морфолин-4-илэтокси)циклогексиламино]-4-(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидроиндол-1-ил)бензамид (соединение 9).
В микроволновый реакционный сосуд загружали соединение примера 3 [2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7-терагидроиндазол-1-ил)бензамид] (100 мг, 0,244 ммоль), гидрохлорид 4-(2-хлорэтил)морфолина (45,4 мг, 0,244 ммоль), гидрид натрия (17,3 мг, 0,732 ммоль) и каталитическое количество йодида калия. После суспендирования в ДМФА реакционную смесь нагревали до 180°С в микроволновой печи Регзопа1 Сйет1з!гу в течение 8 мин. Затем разбавляли раствор водой и экстрагировали ЕЮАе (2х). Органические слои экстрагировали 2н. НС1 (2х). Водные экстракты подщелачивали водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали ЕЮАе (3х). Объединенные органические экстракты высушивали над Ка28О4, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (ЕЮАе/МеОН), получая указанное в заглавии соединение в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС т/ζ: (М+Н)=523,9.
- 16 013521
Пример 10.
3-бром-4-цианофенилгидразин (соединение 10).
В чистой сухой 250-мл круглодонной колбе 2-бром-4-фторбензонитрил (25,34 г) растворяли в тетрагидрофуране (50 мл) в атмосфере Ν2. К полученному раствору медленно добавляли безводный гидразин (50 мл). Цвет раствора изменялся из желтого в красно-оранжевый. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 ч. Из раствора осаждалось бело-желтое твердое кристаллическое вещество. Затем смесь разбавляли ТГФ (50 мл) для растворения выпавших твердых веществ. После этого органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия до тех пор, пока рН органического слоя не достигал приблизительно 8,5. Органический слой отделяли и удаляли растворитель при пониженном давлении, получая белое твердое вещество. Это вещество помещали в воронку с пористым стеклянным фильтром, промывали 1,5 л воды и затем диэтиловым эфиром (приблизительно 200 мл). Затем эфир объединяли с белым твердым веществом и высушивали при пониженном давлении. Указанное в заглавии соединение выделяли в виде рыхлого белого или не совсем белого твердого вещества (23,43 г, выход 87,2%). ЖХМС т/ζ: рассчитанная масса=212,05; наблюдавшаяся=252,98 (М+Н+ацетонитрил).
Пример 11.
2-бром-4-(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-ил)бензонитрил (соединение 11).
В чистом сухом 20-мл микроволновом реакционном сосуде соединение примера 10 (2,49 г) смешивали с 2-ацетил-5,5-диметил-1,3-циклогександионом (2,14 г). Содержимое сосуда растворяли в смеси этанолуксусная кислота (12 мл, 3:1). Сосуд плотно закрывали и перемешивали на приборе для встряхивания. Затем сосуд помещали в микроволновый реактор и нагревали до 150°С в течение 15 мин. После этого сосуд охлаждали и помещали в холодильник на 1 ч. Затем охлажденный раствор разбавляли водой (8 мл) и выливали на пористый стеклянный фильтр. Оранжевое твердое вещество промывали Н2О (100 мл) и затем этанолом (25 мл). Затем это твердое вещество высушивали при пониженном давлении. Указанное в заглавии примера соединение получали в виде кристаллического твердого вещества светлооранжевого цвета (3,7463 г, выход 88,85%). ЖХМС т/ζ: (М+Н)=358,1.
Пример 12.
2-(тетрагидропиран-4-иламино)-4-(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-ил)бензамид (соединение 12).
Соединение примера 11 (100 мг, 0,28 ммоль), Рб(ОЛе)2(3,2 мг, 5 мол.%), ΌΡΡΡ (15,5 мг, 10 мол.%) и ΝαΟΐ-Ви (54 мг, 0,56 ммоль) добавляли в 2-мл микроволновый сосуд. Добавляли толуол (0,5 мл) и
4-аминотетрагидропиран (56 мкл, 0,56 ммоль), сосуд вакуумировали и заполняли Ν2. Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 15 мин (микроволновая печь). Реакционную смесь фильтровали и твердый остаток промывали метиленхлоридом. Продукт очищали с применением флэш-хроматографии, элюируя гексаном и этилацетатом. Продукт выделяли в виде твердого вещества не совсем белого цвета (88 мг, 83%), ЖХМС т/ζ: (М+Н)=379,3. К полученному пиразолу (88 мг, 0,23 ммоль) в 2-мл микроволновом сосуде добавляли этанол (0,8 мл), ДМСО (0,2 мл), ΝαΟΗ (5н., 93 мкл, 2 мол.экв.) и Н2О2 (0,1 мл, 30% раствор в Н2О). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 10 мин. Продукт выделяли промыванием полученной смеси Η2Ο и этилацетатом. Растворитель удаляли в вакууме, получая указанное в заглавии примера соединение в виде твердого вещества желтого цвета (88 мг, 100%), ЖХМС т/ζ: (М+Н)=397,3.
- 17 013521
Пример 13.
2-(тетрагидротиопиран-4-иламино)-4-(3,б,б-триметил-4-оксо-4,5,б,7-тетрагидроиндазол-1-ил)бензамид (соединение 13).
Тетрагидротиопиран-4-он (10,0 г, 8б,0 ммоль) и КН4ОЛс (б0 г, 10 мол.экв.) растворяли в 200 мл смеси МеОН/Н2О (1:1). К этой смеси добавляли NаСNΒΗ3 (10,8 г, 172,0 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Метанол удаляли в вакууме, продукт экстрагировали из водного слоя этилацетатом (3x100 мл) и промывали насыщенным раствором соли. Органический слой промывали 10% водным раствором НС1 (150 мл) и затем подщелачивали (до рН 11) 10% раствором №ОН. После этого основной раствор промывали этилацетатом и высушивали над Мд8О4, получая 4-аминотетрагидротиопиран, который использовали без дальнейшей очистки ЖХМС т/ζ: (М+Н)+=118,2. Соединение 11 (1,4 г, 3,9 ммоль), Рй(ОЛс)2 (44,7 мг, 5 мол.%), ΏΡΡΕ (229 мг, 10 мол.%) и №О1:-Ви (790 мг, 7,8 ммоль) добавляли в 20-мл микроволновый сосуд. В этот же сосуд добавляли толуол (12 мл) и 4-аминотетрагитиопиран (550 мг, 1,2 мол.экв.), сосуд вакуумировали и заполняли Ν2. Реакционную смесь нагревали при 130°С в течение 20 мин (микроволновая печь). Реакционную смесь фильтровали и твердый остаток промывали СН2С12. Продукт очищали, применяя флэшхроматографию, элюируя гексаном и этилацетатом. Продукт, т.е. 2-(тетрагидротиопиран-4-иламино)-4(3,б,б-триметил-4-оксо-4,5,б,7-тетрагидроиндазол-1-ил)бензонитрил, выделяли в виде твердого вещества не совсем белого цвета (350 мг), ЖХМС т/ζ: (М+Н)+=395,3.
Продукт предыдущей стадии (830 мг, 2,1 ммоль) растворяли в этаноле (12 мл) и ДМСО (3 мл), к которым был добавлен №ОН (5н., 841 мкл, 2 мол.экв.). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь промывали Н2О и ЕЮАс. Продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя гексаном и этилацетатом. Указанное в заглавии соединение получали в виде твердого вещества не совсем белого цвета (490 мг), ЖХМС т/ζ: (М+Н)+=413,2.
Пример 14.
2-(1-оксогексагидро-1-тетрагидротиопиран-4-иламино)-4-(3,б,б-триметил-4-оксо-4,5,б,7-тетрагидроиндазол-1-ил)бензамид (соединение 14).
2-(тетрагидротиопиран-4-иламино)-4-(3,б,б-триметил-4-оксо-4,5,б,7-тетрагидроиндазол-1-ил)бензамид растворяли в этаноле, к которому был добавлен Н2О2 (несколько капель 30% раствора в Н2О). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 30 мин. Продукт выделяли экстракцией с использованием ЕЮАс и Н2О. Указанное в заглавии соединение получали в виде твердого вещества не совсем белого цвета (20 мг), ЖХМС т/ζ: (М+Н)+=429,2.
Пример 15.
2-(1,1-диоксогексагидро-1-тетрагидротиопиран-4-иламино)-4-(3,б,б-триметил-4-оксо-4,5,б,7-тетрагидроиндазол-1-ил)бензамид (соединение 15).
2-(тетрагидротиопиран-4-иламино)-4-(3,б,б-триметил-4-оксо-4,5,б,7-тетрагидроиндазол-1-ил)бензамид (25 мг, 0,0б3 ммоль) растворяли в смеси этанола (1 мл) и ДМСО (0,25 мл), к которой были добавлены №ОН (5н., 25 мкл, 2 мол.экв.) и Н2О2 (избыток, 30% раствор в Н2О). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь промывали Н2О и ЕЮАс. Продукт очищали, применяя флэш-хроматографию, элюируя дихлорметаном и метанолом. Указанное в заглавии примера соединение получали в виде твердого вещества не совсем белого цвета (20 мг), ЖХМС т/ζ: (М+Н)+=445,2.
- 18 013521
Пример 16.
6,6-диметил-3-трифторметил-1,5,6,7-тетрагидроиндазол-4-он (соединение 16).
Смесь 5,5-диметил-1,3-циклогександиона (7,0 г, 49,9 ммоль, 1,0 экв.), п-толуолсульфонилгидразина (9,3 г, 49,9 ммоль, 1,0 экв.) и п-толуолсульфоновой кислоты (100 мг, 0,53 ммоль, 0,01 экв.) в 300 мл толуола нагревали до кипения с обратным холодильником. Через 30 мин реакционную смесь охлаждали и к ней добавляли 50 мл толуола. Полученную смесь повторно нагревали до кипения с обратным холодильником. Через 1 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Твердые вещества отделяли фильтрованием, три раза промывали эфиром и высушивали в вакууме, получая 3,3-диметил-5-(п-толилсульфонилгидразоно)циклогексанон (14,26 г, 93%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета, ЖХ/МС (т/ζ): [М+Н]+=309,1.
К раствору/суспензии 3,3-диметил-5-(п-толилсульфонилгидразоно)циклогексанона (4,0 г, 12,97 ммоль, 1,0 экв.) в 72 мл тетрагидрофурана и 24 мл триэтиламина добавляли ангидрид трифторуксусной кислоты (1,8 мл, 12,97 ммоль, 1,0 экв.). Темно-красную реакционную смесь нагревали при 55°С. Через 15 мин реакционная смесь превращалась в гомогенную. Через 2 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли метанол (16 мл) и смесь 1:1 вода-1 М водный раствор гидроксида натрия (16 мл). После перемешивания в течение 3 ч реакционную смесь разбавляли 50 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом (3 х50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток фильтровали через пробку силикагеля, элюируя этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток обрабатывали эфиром. Твердые вещества отделяли фильтрованием и промывали эфиром. Фильтрат концентрировали в вакууме и образовавшийся остаток обрабатывали эфиром. Твердые вещества отделяли фильтрованием, промывали эфиром и объединяли с ранее полученным твердым продуктом, получая 6,6-диметил-3-трифторметил-1,5,6,7-тетрагидроиндазол-4-он (1,24 г, 41%) в виде твердого вещества красновато-оранжевого цвета, ЖХ/МС (т/ζ): [М+Н]+=233,1.
Пример 17.
2-бром-4-(6,6-диметил-4-оксо-3-трифторметил-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-ил)бензонитрил (соединение 17).
Гидрид натрия (168 мг, 7,02 ммоль, 1,0 экв.) добавляли к раствору 6,6-диметил-3-трифторметил1,5,6,7-тетрагидроиндазол-4-она (1,63 г, 7,02 ммоль, 1,0 экв.) в 35 мл безводного диметилсульфоксида. Через 15 мин добавляли твердый 2-бром-4-фторбензонитрил (2,25 г, 11,23 ммоль, 1,6 экв.). Реакционную смесь нагревали при 45°С. Через 23 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили 10 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (4х). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке В1о1аде (81О2, гексан-этилацетат), получая 2-бром-4-(6,6-диметил-4-оксо-3-трифторметил-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-ил)бензонитрил (1,83 г, 63%) в виде порошка не совсем белого цвета, ЖХ/МС: (М+Н)=412,0.
Пример 18.
2-(циклопент-3-ениламино)-4-(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-ил)бензамид (соединение 18).
1-(2-бром-4-цианофен-4-ил)-3,6,6-триметилтетрагидроиндазол-4-он (2,0 г, 5,6 ммоль), Рй(ОЛе)2 (64 мг, 5 мол.%), ЭРРЕ (328 мг, 10 мол.%) и ХаОБВи (1,13 мг, 11,2 ммоль) добавляли в 20-мл микроволновый сосуд. В этот же сосуд добавляли толуол (15 мл) и 1-амино-3-циклопентен (11,2 ммоль), сосуд вакуумировали и заполняли Ν2. Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 15 мин. Реакционную смесь фильтровали и твердый остаток промывали СН2С12. Продукт очищали с применением флэш
- 19 013521 хроматографии, элюируя гексаном и этилацетатом. Получали продукт в виде твердого вещества не совсем белого цвета (1,35 г), ЖХМС т/ζ: (М+Н)+=361,2.
Продукт предыдущей стадии (2,71 г, 7,5 ммоль) растворяли в этаноле (20 мл) и ДМСО (5 мл) и добавляли ΝαΟΗ (5н., 2,51 мл, 2 мол.экв.) и Н2О2 (3,0 мл, 30% раствор в Н2О). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь промывали Н2О и экстрагировали ЕЮТЛе. Продукт очищали с применением флэш-хроматографии, элюируя гексаном и этилацетатом. Получали указанное в заглавии примера соединение в виде твердого вещества не совсем белого цвета (490 мг), ЖХМС т/ζ: (М+Н)+=379,2.
Пример 19.
4-(6,6-диметил-4-оксо-3-метил-4,5,6,7-терагидроиндазол-1-ил)-2-(3,4,5-триметоксианилино)бензамид (соединение 19).
Трет-бутоксид натрия (269 мг, 2,80 ммоль, 2,0 экв.) добавляли к перемешиваемому раствору/суспензии 2-бром-4-(6,6-диметил-4-оксо-3-метил-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-ил)бензонитрила (500 мг, 1,4 0 ммоль, 1,0 экв.), 3,4,5-триметоксианилина (513 мг, 2,80 ммоль, 2,0 экв.), ацетата палладия(11) (16 мг, 0,07 ммоль, 0,05 экв) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена (78 мг, 0,14 ммоль, 0,10 экв.) в 3,75 мл толуола. Реакционный сосуд закрывали пробкой и реакционную смесь 20 мин нагревали до 120°С при микроволновом облучении. Отдельные реакционные смеси разбавляли этилацетатом, объединяли и распределяли с водой. Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме.
Остаток очищали на колонке Бю1а§е 8уз1ет (8ίΟ2, гексан-этилацетат) получая 4-(6,6-диметил-4оксо-3-метил-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-ил)-2-(3,4,5-триметоксианилино)бензонитрил (1,59 г, 82%) в виде твердого вещества желтовато-коричневого цвета, ЖХ/МС (т/ζ): [М+Н]+=461,9.
К смеси 4-(6,6-диметил-4-оксо-3-метил-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-ил)-2-(3,4,5-триметоксианилино)бензонитрила (1,56 г, 3,39 ммоль, 1,0 экв.) и 17 мл смеси 4:1 этанол-диметилсульфоксид добавляли 2 мл 1 М водного гидроксида натрия и 2 мл 30% пероксида водорода. Через 3 ч реакционную смесь разбавля ли водой и экстрагировали этилацетатом (3х).
Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая указанное в заглавии соединение, т.е. 4-(6,6-диметил-4-оксо-3-метил-4,5,6,7-терагидроиндазол-1-ил)-2-(3,4,5-триметоксианилино)бензамид (1,61 г, 99%) в виде твердого вещества желтовато-коричневого цвета, ЖХ/МС (т/ζ): [М+Н]+=479,3.
Пример 20.
Соль метансульфоновой кислоты и транс-4-[2-карбамоил-5-(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидроиндол-1-ил)фениламино]циклогексилового эфира аминоуксусной кислоты (соединение 20).
2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидроиндол-1ил)бензамид (750,0 мг, 1,832 ммоль), №(трет-бутоксикарбонил)глицин (641,8 мг, 3,664 ммоль, 2,0 экв.), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (702,4 мг, 3,664 ммоль, 2,0 экв.) и каталитическое количество 4-диметиламинопиридина растворяли в 20 мл СН2С12 и перемешивали при комнатной температуре в течение шестнадцати часов. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией (элюируя ЕЮЛе), получая 780,5 мг (выход 75,2%) пены вещества бледножелтого цвета, защищенного Вос.
Продукт предыдущей стадии растворяли в 15 мл СН2С12 и охлаждали до 0°С на ледяной бане. Затем добавляли 15 мл трифторуксусной кислоты и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 5 и 30 мин при комнатной температуре. Трифторуксусную кислоту и СН2С12 удаляли в вакууме и остаток растворяли в воде. Водный раствор подщелачивали добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Водную суспензию экстрагировали ЕЮЛе (3х) и объединенные органические слои промывали водой и высушивали над Να28Ο4. Удаление растворителя в вакууме приводило к получению 569,7 мг (выход 66,6%, включая стадии сочетания и снятия защиты) пены не совсем белого цвета, кото
- 20 013521 рая по данным ЖХ/МС представляла собой чистый продукт (т/ζ: (Μ+Η)=467,3). Полученное свободное основание было затем превращено в мезилатную соль растворением в СИ2С12 и добавлением по каплям одного эквивалента метансульфоновой кислоты с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Удаление растворителя в вакууме позволило получить 680,7 мг указанного в заглавии примера соединения в виде порошка не совсем белого цвета.
Пример 21.
Соль метансульфоновой кислоты и транс-4-[2-карбамоил-5-(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидроиндол-1-ил)фениламино]циклогексилового эфира диметиламиноуксусной кислоты (соединение 21).
Применяли методику примера 20, заменяя №(трет-бутоксикарбонил)глицин диметиламиноуксусной кислотой и получая указанное в заглавии примера соединение, ЖХМС т/ζ: (Μ+Η)=495,2.
Пример 22.
2-[3-(2-диметиламиноэтокси)-4-метоксифениламино]-4-(6,6-диметил-4-оксо-3-трифторметил-4,5,6,7тетрагидроиндазол-1-ил)бензамид (соединение 22).
К раствору 2-метокси-5-нитрофенола (10 г), гидрохлорида (2-хлорэтил)диметиламина (9,37 г) в диметилформамиде (150 мл) медленно, при комнатной температуре и в атмосфере Ν2 добавляли №И (2,98 г). Затем смесь перемешивали при 140°С, нагревая на масляной бане в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния, растворяли остаток в 2 М ИС1 (200 мл) и промывали этилацетатом (2x100 мл). Водный слой подщелачивали Κ^Ο3, экстрагировали дихлорметаном (3x200 мл) и этилацетатом (2x100 мл), высушивали над Να28Ο4, фильтровали и концентрировали, получая [2-(2метокси-5-нитрофенокси)этил]диметиламин (9,17 г, выход 65%). ЖХМС (т/ζ) Μ+Η: 241,1.
Продукт предыдущей стадии (10,53 г) и 10% Ρά/С (1 г) смешивали с ΕΐΟΗ (200 мл) и гидрировали в течение ночи при давлении 50 фунтов/кв.дюйм. Реакционную смесь фильтровали через целитовую пробку и осадок на фильтре промывали МеОН. Фильтрат концентрировали до сухого состояния, получая
3-(2-диметиламиноэтокси)-4-метоксифениламина (9,05 г, выход 98%). ЖХМС (т/ζ) Μ+Η: 211,2.
2-бром-4-(6,6-диметил-4-оксо-3-трифторметил-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-ил)бензонитрил (500 мг, 1 экв.), 3-(2-диметиламиноэтокси)-4-метоксифениламин (306 мг, 1,2 экв.), Ρά(ΟΛφ2 (14 мг), ΌΡΡΡ (66 мг) и ΝαΟΐ-Ви (214 мг, 2 экв.) смешивали в толуоле (5 мл) и нагревали микроволновым излучением до 140°С в течение 25 мин. Затем добавляли 10 мл смеси ΕΐΟΗ(4)/Η2Ο(1) с последующим добавлением №ΟΗ (700 мг, 2 экв.) и Η2Ο2 (1 мл). Смесь нагревали микроволновым излучением до 100°С в течение 15 мин, затем концентрировали до сухого состояния и очищали флэш-хроматографией, элюируя 20% ΕΐΟΗ в дихлорметане и получая указанное в заглавии соединение (480 мг, выход двух стадий 71%). ЖХМС (т/ζ): М+Н=560,3.
Пример 23.
4-(6,6-диметил-4-оксо-3-трифторметил-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-ил)-2-(тетрагидропиран-4-иламино)бензамид (соединение 23).
4-аминотетрагидропиран (245 мг, 2,42 ммоль, 2,0 экв.) и трет-бутоксид натрия (233 мг, 2,42 ммоль, 2,0 экв.) добавляли к перемешиваемому раствору/суспензии 2-бром-4-(6,6-диметил-4-оксо-3-трифторметил-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-ил)бензонитрила (500 мг, 1,21 ммоль, 1,0 экв.), ацетата палладия(П) (14 мг, 0,06 ммоль, 0,05 экв.) и ΌΡΡΡ (67 мг, 0,12 ммоль, 0,10 экв.) в 3,75 мл толуола. Реакционный сосуд закрывали пробкой и реакционную смесь нагревали микроволновым излучением 20 мин при 120°С. Реакционную смесь разбавляли водой и этилацетатом и объединяли. Слои разделяли и водный слой экстра
- 21 013521 гировали этилацетатом (3х), объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на системе Вю!аде (8ίΟ2, гексан-этилацетат), получая 4-(6,6-диметил-4-оксо-3-трифторметил-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-ил)-2-(тетрагидропиран-4-иламино)бензонитрил (772 мг, 49%) в виде твердого вещества желтовато-коричневого цвета, ЖХ/МС (т/ζ): [М+Н] =433,7. Дальнейшее элюирование этилацетатом привело к получению 4-(6,6-диметил-4-оксо-3-трифторметил-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-ил)-2-(тетрагидропиран-4-иламино)бензамида (713 мг, 44%) в виде твердого желтого вещества, ЖХ/МС (т/ζ): [М+Н]+=451,2.
К раствору/суспензии 4-(6,6-диметил-4-оксо-3-трифторметил-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-ил)-2-(тетрагидропиран-4-иламино)бензонитрила (772 мг, 1,79 ммоль, 1,0 экв.) в 10 мл смеси этанолдиметилсульфоксид 4:1 добавляли 1 мл 1 М водного раствора гидроксида натрия и 1 мл 30% раствора пероксида водорода. Через 30 мин реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (4х). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая указанное в заглавии примера соединение, т.е. 4-(6,6-диметил-4-оксо-3-трифторметил-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-ил)-2-(тетрагидропиран-4иламино)бензамид (788 мг, 98%) в виде твердого вещества желто-коричневого цвета, ЖХ/МС (т/ζ): [М+Н]+=451,2.
Пример 24.
НР2С
3-дифторметил-6,6-диметил-1,5,6,7-тетрагидроиндазол-4-он (соединение 24).
Смесь 5,5-диметилциклогексан-1,3-диона (10 г), п-толуолсульфонилгидразина (13,3 г), п-толуолсульфоновой кислоты (140 мг) в толуоле (450 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 0,5 ч. Затем добавляли 100 мл толуола и смесь кипятили с обратным холодильником еще 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, твердый остаток промывали эфиром (3х200 мл) и полностью высушивали, получая гидразон в виде твердого вещества (20,4 г, 92,7%). ЖХМС М+Н: 309,1 (мол.масса: 308). Полученное соединение применялось в следующей стадии без дальнейшей очистки.
Продукт предыдущей стадии (8,86 г) растворяли в смеси тетрагидрофурана (100 мл) и триэтиламина (30 мл), помещали в атмосферу Ν2 и медленно при перемешивании добавляли ангидрид дифторуксусной кислоты (5 г), затем полученную смесь нагревали до 55°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли МеОН (35,5 мл) с последующим добавлением 35,5 мл смеси 1:1 Н2О и 1н. №ОИ. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч.
Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором ΝΗ4Ο1 (120 мл), экстрагировали этилацетатом (4х150 мл), высушивали над Να28Ο4, фильтровали, концентрировали, очищали колоночной хроматографией, элюируя 1:1 смесью этилацетата и гексана, получая 3-дифторметил-6,6-диметил-1,5,6,7тетрагидроиндазол-4-он (3,12 г, 50,6%). ЖХМС М+Н: 215,1 (мол.масса: 214).
Пример 25.
см
2-бром-4-(3-дифторметил-6,6-диметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-ил)бензонитрил (соединение 25) №И (350 мг) добавляли к раствору 3-дифторметил-6,6-диметил-1,5,6,7-тетрагидроиндазол-4она (3,12 г) в ДМСО (75 мл) при комнатной температуре. После 20-минутного перемешивания добавляли 2-бром-4-фторбензонитрил (4,67 г) и перемешивали при 45°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором ΝΗ4Ο1 (100 мл), Н2О (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (4х150 мл), высушивали над №28О4, фильтровали, концентрировали, очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью 1:2 этилацетат/гексан.
Концентрат желаемых фракций превращали в суспензию в эфире, перемешивали в течение 2 ч, фильтровали, промывали гексаном, получая чистый твердый 2-бром-4-(6,6-диметил-4-оксо-3дифторметил-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-ил)бензонитрил (2,82 г, 49,2%). ЖХМС т/ζ: (Μ+Η)=395,65 (мол.масса: 394).
- 22 013521
Пример 26.
4-(6,6-диметил-4-оксо-3-дифторметил-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-ил)-2-(тетрагидропиран-4-иламино)бензамид (соединение 26).
Следующую реакцию проводили, используя 300 мг исходного вещества, и повторяли для 500 мг исходного вещества: 4-аминотетрагидропиран (154 мг, 1,52 ммоль, 2,0 экв.) и трет-бутоксид натрия (146 мг, 1,52 ммоль, 2,0 экв.) добавляли к перемешиваемому раствору/суспензии 2-бром-4-(6,6-диметил-
4-оксо-3-дифторметил-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-ил)бензонитрила (300 мг, 0,76 ммоль, 1,0 экв.), ацетата палладия(П) (8,5 мг, 0,04 моль, 0,05 экв.) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена (42 мг, 0,08 ммоль, 0,1 экв.) в толуоле (2,25 мл). Реакционный сосуд закрывали пробкой и реакционную смесь нагревали в течение 20 мин при 120°С под действием микроволнового излучения. Реакционную смесь разбавляли водой и этилацетатом и объединяли. Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на системе Вкладе (8ΐΟ2, гексанэтилацетат), получая 4-(6,6-диметил-4-оксо-3-дифторметил-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-ил)-2-(тетрагидропиран-4-иламино)бензонитрил (897 мг, выход 65%) в виде твердого вещества желтовато-коричневого цвета, ЖХ/МС (ιιηζ):|Μ+Η] 415,2. Дальнейшее элюирование этилацетатом позволило получить соединение, указанное в заглавии примера, т.е. 4-(6,6-диметил-4-оксо-3-дифторметил-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1ил)-2-(тетрагидропиран-4-иламино)бензамид (131 мг, 9%) в виде твердого вещества желтого цвета, ЖХ/МС (т/7):[М+Н]+ 433,3.
К раствору/суспензии 4-(6,6-диметил-4-оксо-3-дифторметил-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-ил)-2(тетрагидропиран-4-иламино)бензонитрила (897 мг, 2,16 ммоль, 1,0 экв.) в 10,8 мл смеси 4:1 этанолдиметилсульфоксид добавляли 1 мл 1 М водного раствора гидроксида натрия и 1 мл 30% раствора пероксида водорода. Через 30 мин реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором поваренной соли, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая соединение, указанное в заглавии примера, т.е. 4-(6,6-диметил-4-оксо-3-дифторметил-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-ил)-2-(тетрагидропиран-4-иламино)бензамид (869 мг, 93%) в виде твердого вещества желтовато-коричневого цвета, ЖХ/МС 4/ζ):[Μ+Η]+ 433,3.
Пример 27.
η2ν^ο
о
2-[3-(2-диметиламиноэтокси)-4-метоксифениламино]-4-(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-ил)бензамид (соединение 27).
2-бром-4-(6,6-диметил-4-оксо-3-метил-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-ил)бензонитрил (100 мг, 0,28 ммоль), Ρά(ΟΛο)2 (3,1 мг, 5 мол.%), ΌΡΡΡ (15,5 мг, 10 мол.%) и ΝαΟΐ-Вн (52 мг, 0,56 ммоль) добавляли в микроволновый сосуд. В этот же сосуд добавляли толуол (0,5 мл) и 3-(2-диметиламиноэтокси)-4-метоксифениламин (118 мг, 2 мол.экв.), сосуд вакуумировали и заполняли Ν2. Реакционную смесь нагревали при 130°С в течение 30 мин (микроволновое излучение). Реакционную смесь фильтровали и твердый остаток промывали СН2С12. Полученный нитрил очищали с применением флэш-хроматографии, элюируя СН2С12 и метанолом. Нитрил (32 мг, 0,66 ммоль) растворяли в этаноле (0,8 мл) и ДМСО (0,2 мл), к которым были добавлены ΝαΟΗ (5 н., 26 мкл, 2 экв.) и Η2Ο2 (избыток, 30% раствор в Η2Ο). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь промывали Η2Ο и экстрагировали ЕЮАс. Продукт очищали с применением флэш-хроматографии, элюируя С1 ПСП и метанолом. Указанное в заглавии соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (10 мг, 30%), ЖХ/МС (т/ζ): М+Н=506,5.
- 23 013521
Пример 28.
4-(3-циклопропилметил-6,6-диметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-ил)бензамид (соединение 28).
5,5-диметил-1,3-циклогександион (1,051 г, 7,5 ммоль, 1,5 экв.), циклопропилуксусную кислоту (500,6 мг, 5,0 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (916,3 мг, 7,5 ммоль, 1,5 экв.) растворяли в 10 мл СН2С12 и охлаждали до 0°С на ледяной бане. По каплям в течение 2 мин к раствору циклогександиона добавляли раствор Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида (1,238 г, 16,0 ммоль, 1,2 экв.) в 5 мл СН2С12. После этого реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем реакционную смесь фильтровали и очищали фильтрат колоночной хроматографией (градиент гексан-30% ЕЮЛс/гексан), получая 1,022 г (выход 92%) 2-(2-циклопропилацетил)-5,5-диметилциклогексан1,3-диона в виде масла бледно-желтого цвета.
2-(2-циклопропилацетил)-5,5-диметилциклогексан-1,3-дион (111,1 мг, 0,5 ммоль) и гидрохлорид 4-цианофенилгидразина (84,8 мг, 0,5 ммоль, 1,0 экв.) суспендировали в 4 мл смеси 3:1 ЕЮН:ЛсОН и подвергали действию микроволнового излучения при 100° С в течение 10 мин. Растворитель удаляли в вакууме и образовавшийся осадок очищали колоночной хроматографией, получая 81,8 мг (выход 51%) 4-(3-циклопропилметил-6,6-диметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-ил)бензонитрила в виде порошка не совсем белого цвета.
После растворения полученного нитрила в 10 мл смеси 4:1 ЕЮН-ДМСО добавляли приблизительно 0,1 мл 1н. №ОН (водн.) и 0,1 мл 30% Н2О2 (водн.) и раствор перемешивали в течение 1,5 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор соли, экстрагировали этилацетатом (х3) и объединенные органи ческие фазы промывали насыщенным раствором соли (х2). Полученные органические экстракты высушивали над №2ЗО4 и концентрировали в вакууме, получая 73,2 мг (выход 43%) 4-(3-циклопропилметил6,6-диметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-ил)бензамида в виде твердого вещества не совсем белого цвета. ЖХМС т/ζ: (М+Н)=339,4.
Пример 29.
Соль метансульфоновой кислоты и 2-[2-(2-диметиламиноэтокси)пиридин-4-иламино]-4-(3,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-ил)бензамида (соединение 29).
2-хлор-4-нитропиридин (5,3 г, 33,43 ммоль) и Ν,Ν-диметилэтаноламина (8 мл) запаивали в пробирку высокого давления и перемешивали при 110°С в течение 24 ч. После этого реакционную смесь концентрировали и высушивали при пониженном давлении для удаления избытка Ν,Ν-диметилэтаноламина. Полученный остаток желтого цвета разбавляли 1н. НС1 и остаток желтого цвета, который идентифицировали, как 2-хлор-4-нитропиридин отделяли фильтрованием. Кислотный водный раствор промывали ЕЮЛс (х2), подщелачивали добавлением 3н. раствора \аО11 и экстрагировали ЕЮЛс (х4). Объединенные органические фазы высушивали над №2ЗО4 и удаляли растворитель в вакууме, получая 3,55 г (выход 50,3%) ^№диметил-№-(4-нитропиридин-2-ил)этан-1,2-диамина в виде твердого вещества оранжевого цвета.
Этот продукт (3,55 г, 16,807 ммоль) растворяли в 60 мл этанола. Добавляли примерно пять капель концентрированной НС1 и затем Рб/С (10 мас.%) на кончике шпателя. Реакционный сосуд продували Ν2, заполняли Н2, вакуумировали три раза и заполняли Н2 до давления 60 фунтов/кв.дюйм. После встряхивания при комнатной температуре в течение 3 ч полноту восстановления нитрогруппы проверяли ЖХ/МС. Реакционную смесь фильтровали через целит и удаляли растворитель в вакууме. Затем остаток растворяли в ЕЮЛс, промывали насыщенным водным раствором NаНСОз, водой и насыщенным раствором соли и высушивали над №2ЗО4. После удаления растворителя в вакууме получали 2,95 г (выход двух стадий 48,7%) 2-(2-диметиламиноэтокси)пиридин-4-иламина в виде воскообразного твердого вещества красного цвета. 2-Бром-4-(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-ил)бензонитрил (358,2 мг, 1,0 ммоль), 2(2-диметиламиноэтокси) пиридин-4-иламин (362,5 мг, 2,0 ммоль, 2,0 экв.), ацетат палладия(П) (11,2 мг, 5 мол.%), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (55,4 мг, 10 мол.%) и трет-бутоксид натрия (192,2 мг, 2,0 ммоль, 2,0 экв.) суспендировали в 4 мл толуола. Реакционную смесь нагревали действием микровол
- 24 013521 нового излучения при 120°С в течение 20 мин. После охлаждения реакционной смеси растворитель удаляли в вакууме и остаток разбавляли водой. Водную суспензию экстрагировали ЕЮЛсх3 и объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, высушивали над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Промежуточно образовавшийся нитрил и желаемый амид собирали, объединяли после очистки колоночной хроматографией (ЕЮЛс/МеОН) и растворяли в 20 мл смеси 4:1 ΕίΟΗ/ДМСО. Добавляли 5 капель 1н. ЫаОН и пять капель 30% Н2О2 и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор разбавляли водой, экстрагировали ЕЮЛс (х3), объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли (х2), высушивали над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (ЕЮЛс/МеОН), получая 347,3 мг (выход 72,9%) пены розового цвета. Эту пену растворяли в СН2С12 и обрабатывали одним эквивалентом метансульфоновой кислоты, перемешивая в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь упаривали при пониженном давлении, получая соединение, указанное в заглавии примера. ЖХМС т/ζ: (М+Н)=477,3.
Пример 30.
2-(2,3-дигидроксипропиламино)-4-(6,6-диметил-4-оксо-3-трифторметил-4,5,6,7-тетрагидроиндазол1-ил)бензамид (соединение 30).
Смесь 2,4-дифторбензонитрила (1,39 г, 10 ммоль) 3-аминопропан-1,2-диола (0,911 г, 10 ммоль) и этилдиизопропиламина (1,74 мл) в ДМСО (10 мл) нагревали микроволновым излучением при 200°С в течение 7 мин. После этого реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор ИН4С1 (100 мл), экстрагировали ЕЮЛс (3х100 мл), высушивали над Ка28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенную смесь очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ЕЮЛс-гексан 1:1), получая 2-(2,3дигидроксипропиламино)-4-фторбензонитрил (0,87 г, выход 41,4%). ЖХМС т/ζ: (М+Н)=211.
К смеси 6,6-диметил-3-трифторметил-1,5,6,7-тетрагидроиндазол-4-она (0,961 г, 4,14 ммоль, 1 экв.), №Н (99 мг, 4,14 ммоль, 1 экв.) и диметилацетамида (20 мл) медленно добавляли 2-(2,3-дигидроксипропиламино)-4-фторбензонитрил (0,87 г, 4,14 ммоль, 1 экв.). После этого реакционную смесь перемешивали при 150°С в течение ночи, охлаждали, выливали в насыщенный водный раствор ИН4С1 (100 мл), экстрагировали ЕЮЛс (3х150 мл), высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя ЕЮЛс и получая 2-(2,3дигидроксипропиламино)-4-(6,6-диметил-4-оксо-3-трифторметил-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-ил)бензонитрил (1,7 г, выход 97%). ЖХМС (т/ζ): (М+Н)=423.
2-(2,3-дигидроксипропиламино)-4-(6,6-диметил-4-оксо-3-трифторметил-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-
1-ил)бензонитрил (1,7 г, 4 ммоль, 1 экв.), ЫаОН (806 мг, 20 ммоль, 5 экв.) и Н2О2 (3 мл) растворяли в смеси ЕЮН-вода (4:1) (40 мл). Смесь нагревали микроволновым излучением до 120°С в течение 15 мин, затем концентрировали до сухого состояния и очищали флэш-хроматографией, элюируя 10% МеОН в ЕЮЛс и получая 2-(2,3-дигидроксипропиламино)-4-(6,6-диметил-4-оксо-3-трифторметил-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-ил)бензамид (0,52 г, выход 29%). ЖХМС (т/ζ): (М+Н)=441.
Пример 31.
4-(6,6-диметил-4-оксо-3-трифторметил-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-ил)-2-(тетрагидротиопиран-4иламино)бензамид (соединение 31).
1-(2-бром-4-цианофен-4-ил)-3-трифторметил-6,6-диметилтетрагидроиндазал-4-он (313 мг, 0,76 ммоль), Рй(ОЛс)2 (8,7 мг, 5 мол.%), ΏΡΡΕ (44,5 мг, 10 мол.%) и КаО!-Би (153 мг, 1,52 ммоль) добавляли в микроволновый сосуд. Туда же добавляли толуол (1 мл) и 4-аминотетрагидротиопиран (116 мг, 1,3 мол.экв.), сосуд вакуумировали и заполняли Ν2. Реакционную смесь нагревали при 130°С в течение 20 мин (микроволновое излучение). Реакционную смесь фильтровали и твердый остаток промывали СН2С12. Продукт очищали с применением флэш-хроматографии, элюируя гексаном и ЕЮЛс. Продукт выделяли в виде твердого вещества не совсем белого цвета (23 мг, 7%), ЖХМС (М+Н)+=449,4.
Полученный пиразол (23 мг, 0,05 ммоль) растворяли в этаноле (0,8 мл) и ДМСО (0,2 мл), к которым добавляли №ОН (5н., 21 мкл, 2 мол.экв.), и реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 12 ч. Реакционную смесь промывали водой и ЕЮЛс. Продукт очищали с применением флэш-хроматографии,
- 25 013521 элюируя гексаном и ЕЮЛе. Указанное в заглавии соединение получали в виде твердого вещества не совсем белого цвета (16 мг, 67%), ЖХ/МС (т/ζ): (М+Н)=467,2.
Пример 32.
4-(3-дифторметил-6,6-диметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-ил)-2-(тетрагидротиопиран-4иламино)бензамид (соединение 32).
2-бром-4-(3-дифторметил-6,6-диметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-ил) бензамид (300 мг, 0,76 ммоль), Рй(ОЛе)2 (8,7 мг, 5 мол.%), ΌΡΡΓ (44,5 мг, 10 мол.%) и \аО1-1Й1 (153 мг, 1,52 ммоль) добавляли в микроволновый сосуд. Туда же добавляли толуол (1 мл) и 4-аминотетрагидротиопиран (116 мг, 1,3 мол.экв.), сосуд вакуумировали и заполняли Ν2. Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 15 мин (микроволновое излучение). Реакционную смесь фильтровали и твердый остаток промывали СИ2С12. Продукт очищали с применением флэш-хроматографии, элюируя гексаном и ЕЮЛе. Продукт выделяли в виде твердого вещества не совсем белого цвета (70 мг, 21%).
Полученный на предыдущей стадии пиразол (70 мг, 0,16 ммоль) растворяли в этаноле (0,8 мл) и ДМСО (0,2 мл), к которым добавляли NаΟΗ (5н., 65 мкл, 2 мол.экв.) и реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 12 ч. Реакционную смесь промывали И2О и ЕЮЛе. Продукт очищали с применением флэш-хроматографии, элюируя гексаном и ЕЮЛе. Указанное в заглавии соединение получали в виде твердого вещества не совсем белого цвета (40 мг, выход 56%), ЖХ/МС (т/ζ): (М+Н)=449,2.
Пример 33.
2-[(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]-4-(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1ил)бензамид (соединение 33).
2-бром-4-(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-ил)бензонитрил (1,0 ммоль, 358 мг), ацетат палладия(П) (0,13 ммоль, 30 мг), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,1 ммоль, 56 мг), третбутоксид натрия (2 ммоль, 192 мг), толуол (2 мл) и 2-(аминометил)тетрагидрофуран (3 ммоль, 0,31 мл) смешивали в микроволновой пробирке, перемешивали в течение непродолжительного времени и нагревали в микроволновом устройстве Регзопа1 СЬет18йу при высоком поглощении до температуры 110°С в течение 900 с. После охлаждения реакционную смесь растворяли в этилацетате (200 мл) и промывали водой (50 мл). Органическую фазу высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией, получая желаемый промежуточный нитрил в виде твердого вещества желтовато-коричневого цвета (305 мг, выход 81%).
К полученному описанным способом нитрилу (0,79 ммоль, 300 мг) добавляли ДМСО (6 капель) и этанол (4 мл). Реакционный сосуд погружали в масляную баню с температурой 50°С, добавляли ΚΟΗ (5,8 ммоль, 325 мг) и затем 30% пероксид водорода (приблизительно 10 ммоль, 1 мл). Через 40 мин реакционную смесь растворяли в этилацетате (100 мл) и промывали водой (50 мл). Органический слой высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Очистка остатка хроматографией позволила получить указанное в заглавии примера соединение в виде твердого вещества белого цвета (313 мг, выход 100%). ЖХМС (т/ζ): М+Н=397,3.
Пример 34.
2-[3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропиламино]-4-(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1ил)бензамид (соединение 34).
2-бром-4-(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-ил)бензонитрил (1,0 ммоль, 358 мг), ацетат палладия(П) (0,13 ммоль, 30 мг), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,1 ммоль, 56 мг), третнатрия (2 ммоль, 192 мг), толуол (2 мл) и N-(3-аминопропил)-2-пирролидинон (2 ммоль, 0,28 мл) смешивали в 2-5-мл микроволновой пробирке, перемешивали в течение непродолжительного
- 26 013521 времени и нагревали в микроволновом устройстве Рег§опа1 СЪет1§1гу при высоком поглощении до температуры 110°С в течение 900 с. После охлаждения реакционную смесь растворяли в этилацетате (200 мл) и промывали водой (25 мл). Водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата (200 мл) и объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией, получая желаемый нитрил в виде твердого вещества желтовато-коричневого цвета (258 мг, выход 61%).
К полученному описанным способом нитрилу (0,60 ммоль, 250 мг) добавляли ДМСО (0,1 мл) и этанол (4 мл). Реакционный сосуд погружали в масляную баню с температурой 50°С, добавляли КОН (4,5 ммоль, 255 мг) и затем 30% пероксид водорода (приблизительно 10 ммоль, 1 мл). Через 30 мин реакционную смесь растворяли в этилацетате (100 мл) и промывали водой (50 мл). Водный слой экстрагировали дополнительной порцией этилацетата (100 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Очистка остатка хроматографией позволила получить указанный в заглавии примера бензамид в виде твердого вещества белого цвета (187 мг, выход 71%). ЖХМС (т/ζ): М+Н=438,2.
Пример 35.
2-(2,2,2-трифторэтиламино)-4-(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-ил)бензамид (соединение 35).
2-бром-4-(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-ил)бензонитрил (2,0 моль, 714 мг), ацетат палладия(П) (0,13 ммоль, 60 мг), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,2 ммоль, 112 мг), третбутоксид натрия (4 ммоль, 384 мг), толуол (4 мл) и 2,2,2-трифторэтиламин (8 ммоль, 0,63 мл) смешивали в 2-5-мл микроволновой пробирке, перемешивали в течение непродолжительного времени и нагревали в микроволновом устройстве Рег§опа1 СЪет1§1гу при высоком поглощении до температуры 110°С в течение 900 с. После охлаждения реакционную смесь растворяли в этилацетате (200 мл) и промывали водой (25 мл). Органическую фазу высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали, получая смесь ожидавшегося 2-(2,2,2-трифторэтиламино)-4-(3,6,6-триметил-4оксо-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-ил)бензонитрила (346 мг, 50%) в виде твердого вещества желтоватокоричневого цвета и желаемого конечного продукта, т.е. 2-(2,2,2-трифторэтиламино)-4-(3,6,6-триметил4-оксо-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-ил)бензамида в виде твердого вещества желтовато-коричневого цвета (77 мг, 10%). ЖХМС (т/ζ): М+Н=395,1.
Пример 36.
Следующие соединения получали в основном согласно методикам, приведенным ранее на схемах
1-4 и описанным в приведенных выше примерах._____________________________________
Соединение № Структура Наименование
36 Η2Ν^Ο Л т? 2-(аллиламино)-4-(З-метил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидроиндол-1ил)бензамид; М+Н=324,1
37 Н.Я9 2-(циклопропиламино)-4-(З-метил-4оксо-4,5,6,7-тетрагидроиндол-1ил)бензамид; М+Н=324,1
38 Η!Νχ° осн3 я/ 2-(метоксиэтиламино)-4-(З-метил-4оксо-4,5,6,7-тетрагидроиндол-1ил)бензамид; М+Н=342,1
39 Η2Ν^>0 О Н3С 0 4-(3-метил-4-оксо-4,5,6, 7тетрагидроиндол-1-ил)бензамид; М+Н=269,1
- 27 013521
4-(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидроиндол-1-ил)бензамид; М+Н=297,1
4-(3-метил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидроиндол-1-ил)-2(фениламино)бензамид; М+Н=360,1
2-(транс-4гидроксициклогексиламино)-4-(3метил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидроиндол-1-ил)бензамид; М+Н=382,2
4-(3-метил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидроиндол-1-ил)-2-(3,4,5триметоксифениламино)бензамид; М+Н=450,2
2-(2-(диметиламино)этиламино)-4(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидроиндол-1-ил)бензамид; М+Н=383,2
2-(2-(диметиламино)этиламино)-4(3-метил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидроиндол-1-ил)бензамид; М+Н=355,2
2-(пиридин-4-илметиламино)-4(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидроиндол-1-ил)бензамид; М+Н=403,2
4-(3-метил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидроиндол-1-ил)-2-(пиридин3-илметиламино)бензамид; М+Н=375,1 трет-бутил 4-(2-карбамоил-5(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидроиндол-1ил)фениламино)пиперидин-1карбоксилат; М+Н=495,2
- 28 013521
49 Η2Ν^Ο У н3с й 2-амино-4-(3,6,6-триметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидроиндол-1ил)бензамид; М+Н=312,1
50 н2м^о V Н3С « 2-(аллиламино)-4-(3,6,6-триметил4-оксо-4,5,6,7-тетрагидроиндол-1ил)бензамид; М+Н=352,2
51 н2мго Ха НЭС 2-(1-метилпиперидин-4-иламино)-4(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидроиндол-1-ил)бензамид; М+Н=409,2
52 Н2Му£> У Ό- 2- (пиперидин-4-иламино)-4-(3,6,6триметил-4-оксо-4,5, 6,7тетрагидроиндол-1-ил)бензамид; М+Н=395,2
53 η2ν^ο У— З-бутокси-4-(3,6,6-триметил-4оксо-4,5,6,7-тетрагидроиндол-1ил)бензамид; М+Н=369,2
54 7У2 КП / 2-(2,3-дигидро-1Н-инден-1иламино)-4-(3,6,б-триметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидроиндол-1ил)бензамид; М+Н=428,2
55 η2ν^ο У'г 1-(2-карбамоил-5-(3,6,6-триметил4-оксо-4,5,6,7-тетрагидроиндол-1ил)фенил)мочевина; М+Н=355,1
Пример 37.
5,5-диметил-2-(2-оксопропил)циклогексан-1,3-дион (соединение 5б).
В высушенную колбу помещали гидрид натрия (3,б1 г, 142,7 ммоль), к которому добавляли 200 мл безводного ДМФА. Колбу охлаждали на ледяной бане и затем добавляли 5,5-диметил-1,3-циклогександион (20,0 г, 142,7 ммоль) и хлорацетон (11,3б мл, 142,7 ммоль) в 100 мл ДМФА с регулируемой скоростью. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Добавляли насыщенный раствор XI14С1 и смесь несколько раз промывали ЕЮАс. Объединенные органические слои высушивали над Мд8О4, фильтровали и удаляли растворитель в вакууме (ниже 40°С). ЖХМС т/ζ: (М+Н)=197,1.
Пример 38.
2,б,б-триметил-б,7-дигидро-1Н-индол-4(5Н)-он (соединение 57).
Неочищенный трикетон из примера 37 растворяли в 300 мл уксусной кислоты и к раствору добавляли ацетат аммония (55 г, 0,714 моль). Реакционную смесь нагревали при б5°С до исчезновения всех исходных веществ (2-3 ч), охлаждали до комнатной температуры, добавляли Н2О и промывали ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным, раствором \а11СО3 (х3), насыщенным раствором соли (х1) и высушивали над Мд8О4. Растворитель удаляли в вакууме и маслянистый остаток пропускали через
- 29 013521 пробку оксида кремния. Собирали соответствующие фракции и удаляли растворитель. Полученное твердое вещество промывали ЕЮАс и гексаном (если добавлено слишком много гексана, вещество вновь выпадало из раствора, после добавления ЕЮАс становилось вязким. Чтобы избежать этого, достаточно было просто добавить немного ЕЮАс). Твердое вещество фильтровали и промывали гексаном. Дополнительное количество твердого вещества может быть выделено при удалении растворителя и повторения описанной процедуры. ЖХМС т/ζ: (М+Н)=178,1. Было собрано приблизительно 5 г желтоватокоричневого твердого вещества, которое было идентифицировано как 2,6,6-триметилтетрагидроиндол-4 он.
Пример 39.
2-бром-4-(2,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1-ил)бензонитрил (соединение 58).
Пиррол(2,6,6-триметилтетрагидроиндол-4-он) (1,5 г, 8,5 ммоль) и 2-бром-4-фторбензонитрил (1,69 г, 8,5 ммоль) растворяли в безводном ДМФА (50 мл). К этому раствору добавляли ΝαΗ (95%, 408 мг, 17,0 ммоль) и перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли Н2О. Продукт выпадал из раствора, его отфильтровывали и высушивали в вакууме (2,4 г, 79%). (100% чистота по данным ЖХМС М+Н=357).
Пример 40.
3-фтор-4-(2,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1-ил)бензонитрил (соединение 59).
Пиррол(2,6,6-триметилтетрагидроиндол-4-он) (1,0 г, 5,6 ммоль) и 3,4-дифторбензонитрил (785 мг, 5,6 ммоль) растворяли в безводном ДМФА (20 мл). К этому раствору добавляли №Н (95%, 270 мг, 11,2 ммоль) и перемешивали при 50°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и промывали Н2О и ЕЮАс. Органический слой высушивали над М§8О4. Колоночная хроматография на силикагеле с элюированием смесью ЕЮАс-гексан (1:1) приводила к получению продукта в виде твердого вещества желтого цвета (100% чистота по данным ЖХМС М+Н=397,1).
Пример 41.
3-бутокси-4-(2,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1-ил)бензамид (соединение 60).
3-фтор-4-(2,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидроиндол-1-ил)бензонитрил (148 мг, 0,5 ммоль) и 1-бутанол (185,3 мг, 2,5 ммоль) растворяли в безводном ДМФА (1,5 мл). К этой смеси добавляли ΝαΗ (24,0 мг, 1 ммоль). После продувания реакционного сосуда (микроволновый сосуд Регзопа1 СЬетШгу) азотом, реакционный сосуд запаивали и нагревали до 100°С в течение 300 с в микроволновой печи Етугз ОрЕп^ег. После охлаждения реакционную смесь разбавляли Н2О и экстрагировали ЕЮАс (х2). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли (х2), высушивали над Ха28О4 и концентрировали до сухого состояния. Затем желтый остаток (3-бутокси-4-(2,6,6-триметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидроиндол-1-ил)бензонитрил) растворяли в ЕЮН (3 мл) и обрабатывали 1 мл 1н. водного раствора №ОН и каталитическим количеством Н2О2. После нагревания этого раствора при 65°С в течение 3 ч происходило количественное превращение нитрила в амид. Колоночная хроматография на оксиде кремния при элюировании ЕЮАс приводила к получению продукта в виде твердого вещества белого цвета (119,9 мг, 65%). (100% чистота по данным ЖХ/МС М+Н=369,2).
- 30 013521
Пример 42.
2-(фениламино)-4-(2,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1-ил)бензамид (соединение 61).
2-бром-4-(2,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидроиндол-1-ил)бензонитрил (107,2 мг, 0,3 ммоль), анилин (111,8 мг, 1,2 ммоль), Ρά(ΟΆ^2 (10,1 ммоль, 5 мол.%), ΏΡΡΡ (16,6 мг, 10 мол.%) и ΝαΟΐ-Ви (57,7 мг, 0,6 ммоль) помещали в микроволновый сосуд ΡοΓδοηαΙ Сйет1йгу. Реагенты суспендировали в 2,5 мл безводного толуола и продували сосуд азотом. Реакционный сосуд запаивали и нагревали до 110°С в течение 480 с. После охлаждения реакционную смесь фильтровали через 8ίΟ2 (элюируя смесью 2:1 ЕЮЛс/гексан) и элюент концентрировали в вакууме. Затем растворяли остаток в 2 мл ΕΐΟΗ и обрабатывали 0,6 мл 1н. водного раствора ΝαΟΗ и каталитическим количеством Н2О2. После перемешивания этого раствора при 50°С в течение 2 ч смесь нитрила и амида очищали колоночной хроматографией (оксид кремния, ЕЮЛс/гексан). Продукт, т.е. 2-(фениламино)-4-(2,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-ил)бензамид выделяли в виде порошка желтого цвета (55,6 мг, 47%). (100% чистота по данным ЖХ/МС М+Н=388,1). Кроме того, выделяли соответствующий нитрил (46,9 мг, 42%) (100% чистота по данным ЖХ/МС).
Пример 43.
^)-3-бутокси-№-гидрокси-4-(2,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1-ил)бензимидамид (соединение 62).
Обработка 3-бутокси-4-(2,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидроиндол-1-ил)бензонитрила гидрохлоридом гидроксиламина приводила к получению указанного в заглавии соединения, ЖХМС т/ζ Μ+Η=384,2.
- 31 013521
Пример 44.
Следующие соединения получали в основном согласно методикам, приведенным на схемах 7-9 и описанным в предыдущих примерах.
Соединение №
Структура
Наименование
2-бензиламино-4-(2,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидроиндол-1-ил)бензамид; М+Н=402,2
3-проп-2-инилокси-4-(2,6,6триметил-4-оксо-4,5, 6, Ίтетрагидроиндол-1-ил)бензамид; М+Н=351,1
2-ЭТИНИЛ-4-(2,6,6-триметил-4оксо-4,5,6,7-тетрагидроиндол-1ил)бензамид;
М+Н=321,1
2- (4-метоксифениламино)-4(2,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидроиндол-1-ил)бензамид; М+Н=418,2
2-циклогексиламино-4-(2,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидроиндол-1-ил)бензамид; М+Н=394,1
2-(бутиламино)-4-(2,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидроиндол-1-ил)бензамид; М+Н=368,2
4-метил-З-(2,6,6-триметил-4оксо-4,5,6,7-тетрагидроиндол-1ил)бензамид;
М+Н=
Пример 45.
Следующие соединения получали в основном согласно методикам, приведенным на схемах 1-9 и описанным в предыдущих примерах._______________________________________________
Соединение № М+Н Наименование
70 379,1 3-(3-тиенил)-4-(2,6,6-триметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1-ил)бензамид
- 32 013521
71 311, 1 2-метил-4-(2,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индол-1-ил)бензамид
72 412,1 2-[(3-этинилфенил)амино]-4-(2,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензамид
73 422,1 2-[(4-хлорфенил)амино]-4-(2,6,6-триметил4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-ИНДОЛ-1ил)бензамид
74 7 & Π Ί ~ Ч/ [ -Ц 2 — знилинО”4~(2“ΜΘтил ” 4~оксо~4<5,6 г7 ~ тетрагидро-1Н-индол-1-ил)бензамид
75 389,1 З-анилино-5-(2,6,6-триметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1-ил)пиридин2-карбоксамид
76 478,2 2-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]-4(2,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индол-1-ил)бензамид
77 374,1 2-пиридин-4-ил-4-(2,6,6-триметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1-ил)бензамид
78 412,2 Ν-[2-(аминокарбонил)-5-(2,6,6-триметил-4оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)фенил]-Ь-валин
79 382,2 2-морфолин-4-ил-4-(2,6,6-триметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1-ил)бензамид
80 363,1 2-(1Н—имидазол-1—ил)-4-(2,6,6-триметил-4оксо-4', 5, 6, 7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)бензамид
81 513,2 4-(З-хлор-2,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индол-1-ил)-2-[(3,4,5триметоксифенил)амино] бензамид
82 404,1 2-[(4-гидроксифенил)амино]-4-(2,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензамид
83 406, 2 2-[(1-этил-1Н-пиразол-5-ил)амино]-4(2,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индол-1-ил) бензамид
84' 393, 1 2-[(5-метилизоксазол-З-ил)амино]-4(2,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индол-1-ил)бензамид
85 403,1 2{[4-(аминокарбонил)фенил]амино]-4-(2метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол1-ил)бензамид
86 436, 1 4-(4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)-2-[(3,4,5триметоксифенил)амино]бензамид
87 419,2 2-[(6-метоксипиридин-З-ил)амино]-4(2,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индол-1-ил)бензамид
88 310, 1 2-(аллиламино)-4-(4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индол-1-ил)бензамид
89 283, 1 4-(2,3-диметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро1Н—индол—1—ил)бензамид
90 361 З-бром-4-(2,3-диметил-4-оксо-4,5,6,7-
- 33 013521
тетрагидро-1Н-индол-1-ил)бензамид
91 338,1 2-(аллиламино)-4-(2,З-диметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1-ил)бензамид
92 356,1 4-(2,3-диметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро1Н-индол-1-ил)-2-[(2метоксиэтил)амино]бензамид
93 519,2 2-({3-[3-(диметиламино)пропокси]-4метоксифенил}амино)-4-(2,6,6-триметил-4ηνηη-4 Ц £ — гтк=»птг\лтпт/т — Ί И-тлиппп-1 — л г г г , 4. ~ _и ил)бензамид
94 397,2 2-(морфолин-4-иламино)-4-(2,6,6-триметил4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)бензамид
95 371,2 2-[(2-метоксиэтил)амино]-4-(3,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндазол-1-ил)бензамид
96 425,2 2-[(2-морфолинил-4-илэтил)амино]-4(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-ΙΗ-индол-1-ил)бензамид
97 389,1 2-(пиридин-4-иламино)-4-(3,6,6-триметил4-оксо-4,5,6,7—тетрагидро—1Н—индол—1— ил)бензамид
98 354,1 2-(ацетиламино)-4-(3,6,6-триметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1-ил)бензамид
99 395,2 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-(3,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензамид
100 367,2 2-[(циклопропилметил)амино]-4-(3,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндазол-1-ил)бензамид
101 38 4,1 2-[(метоксиацетил)амино]-4-(3,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензамид
102 326,1 2-этил-4-(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)бензамид
103 386,1 2-(бутилтио)-4-(3,6,6-триметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1ил)бензамид
104 505,2 2 - ({3-[2-(диметиламино)этокси] - 4метоксифенил}амино)-4-(3,6,6-триметил-4оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)бензамид
105 406,1 2-(пиридин-4-илтио)-4-(3,6,6-триметил-4оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)бензамид
106 417,2 2-{[(1К)-1-фенилэтил]амино}-4-(3,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндазол-1-ил)бензамид
107 533, 1 4-[6,6-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1-ил]-2[(3,4,5-триметоксифенил)амино]бензамид
108 476, 2 2-((2-(2-(диметиламино)этокси]пиридин-4-
- 34 013521
ил}амино)-4-(3,6,6-триметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1-ил)бензамид
109 480,2 ,2-{[1-(Ν,Ν-диметилглицил)пиперидин-4ил]амино )-4-(3,6,6-триметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1-ил)бензамид
110 359,1 4-(6,6-диметил-4-оксо-3-фенил-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индол-1-ил)бензамид
111 455,2 2-[(2-{[2-(аминокарбонил)-5-(3,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)фенил]амино}этил)амино]-2оксоэтилацетат
112 413,2 2-{[2 - (гликолоиламино)этил]амино} - 4(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индол-1-ил)бензамид
113 419, 1 2-{[2-(метилсульфонил)этил]амино)-4(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)бензамид
114 419,2 2-[(4-метоксифенил)амино]-4-(3,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндазол-1-ил)бензамид
115 406, 1 2-[(б-оксо-1,6-дигидропиридин-Зил)амино]-4-(3,6,6-триметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1ил)бензамид
116 415,2 2-(циклопент-З-ен-1-иламино)-4-[3(дифторметил)- 6,6-диметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1- . ил]бензамид
117 367,2 2-(циклобутиламино)-4-(3,6,6-триметил-4оксо-4,5,6,7—тетрагидро—1Н—индазол—1— ил)бензамид
118 455,2 2-[транс-4-(2гидроксиэтокси)циклогексиламино]-4(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидроиндазол-1-ил)бензамид
' 119 411,2 2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидроиндазол-1-ил)бензамид
120 415,2 2-(2-метокси-1-метоксиметилэтиламино)-4(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидроиндазол-1-ил)бензамид
121 415,2 2-{[З-гидрокси-1-(2гидроксиэтил)пропил]амино )-4-(3,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндазол-1-ил)бензамид
122 469,2 4-[6,6-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1-ил]-2{[2-метокси-1(метоксиметил)этил]амино)бензамид
123 451,1 2-{[3-(метилсульфинил)фенил]амино)-4(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)бензамид
- 35 013521
124 528,1 4-[6,6-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1-ил]-2{[1- (метилсульфонил)пиперидин-4ил]амино}бензамид
125 465,2 4-(6,6-диметил-4-оксо-3-трифторметил4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-ил)-2-(транс4-гидроксициклогексиламино)бензамид
126 509,2 4-(6,6-диметил-4-оксо-3-трифторметил4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-ил)-2-[транс4- (2гидроксиэтокси)циклогексиламино]бензамид
127 537,3 2-{[1-(З-морфолин-4илпропаноил)пиперидин-4-ил]амино}-4 (3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)бензамид
128 508,2 2- [транс-4-(2аминоэтокси)циклогексиламино]-4-(6,6диме тил- 4 -оксо- 3- трифторметил- 4 ,5,6,7тетрагидроиндазол-1-ил)бензамид
129 453,2 2-[(1-глицилпиперидин-4-ил)амино]-4(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)бензамид
130 454,2 2-[транс-4-(2аминоэтокси)циклогексиламино]-4-(3,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7тотрнгидроиндизол-· 1 ““Ил) бонззмид
131 446, 1 2-{[1-(метилсульфонил)азетидин-3ил]амино}-4-(3,6,6-триметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1ил)бензамид
132 433,1 2-{[3-(метилсульфонил)пропил]амино}-4(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)бензамид
133 488,1 4-[6,6-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1-ил]-2({2-[ (метилсульфонил)амино]этил}амино)бензамид
134 338,1 4-(3-бут-3-ен-1-ил-6,6-диметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1ил)бензамид
135 460,1 2-{[(35)-1-(метилсульфонил)пирролидин-3ил]амино )-4-(3,6,6-триметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1ил)бензамид
136 502,1 2-({2[(диметиламино)сульфонил]этил}амино)-4[6,6-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1ил]бензамид
137 327,1 4-[3-(2-аминоэтил)-6,6-диметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-ил]бензамид
Пример 46.
Следующие соединения были получены в основном в соответствии с методиками, показанными ранее на схемах 1-9 и описанными в приведенных выше примерах.
- 36 013521
Соединение № М+Н Наименование
138 285, 1 4-(6,6-диметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)бензойная кислота
139 284,1 4-(6,6-диметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)бензамид
140 297,1 4-(2,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индол-1-ил)бензамид
141 313, 1 4-[(4Ζ)-4-(метоксиимино)-6,6-диметил4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1ил]бензамид
142 299, 1 4-[(4Ζ)-4-(гидроксиимино)-6,6-диметил4,5, 6, 7-тетрагидро-1Н-индазол-1ил]бензамид
143 311,1 4-метил-З-(2,6,6-триметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)бензамид
144 297,1 3-(2,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индол-1-ил)бензамид
145 332,1 2-хлор-4-(2,6,6-триметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)бензойная кислота
146 327, 1 4- [(4Ζ)-4-(этоксиимино)-6,6-диметил4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1ил]бензамид
147 375,1 4-[(4Ζ)-6,6-диметил-4-(феноксиимино)4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1ил]бензамид
14 8 355,2 4-[(4Ζ)-4-(изобутоксиимино)-6,6диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол1-ил]бензамид
149 339, 1 4-{ (4Ζ)-4 - [ (аллилокси)имино]-6,6диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол1-ил}бензамид
150 383,2 4-{(4Ζ)-6,6-диметил-4-[(тетрагидро-2Нпиран-2-илокси)имино]-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-1-ил}бензамид
151 389, 1 4-{(4Ζ)-4-[(бензилокси)имино]-6,6диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол1-ил}бензамид
152 312,1 4-[(4Е)-4-(гидроксиимино)-2,6,6триметил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил]бензамид
153 326, 1 4-[(4Е)-4-(метоксиимино)-2,6,6триметил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил]бензамид
- 37 013521
154 352,1 4-{ (4Е)-4-[(аллилокси)имино]-2,6,6триметил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил}бензамид
155 368,2 4-[(4Е)-4-(изобутоксиимино)-2,6,6триметил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил]бензамид
156 402,2 4-{(4Е)-4-[(бензилокси)имино]-2,6,6триметил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил}бензамид
157 340, 1 3-[(4Ζ)-4-(метоксиимино)-2,6,6триметил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил]-4-метилбензамид
158 326,1 3- [ (4Ζ)-4-(гидроксиимино)-2,6,6триметил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил]-4-метилбензамид
15 9 377,1 4-[6-(1,З-бензодиоксол-5-ил)-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1ил]бензойная кислота
160 376,1 4- [6- (1,З-бензодиоксол-5-ил)-4-оксо4,5,6,7—тетрагидро-1Н—индазол—1— ил]бензамид
161 391,1 4-[(4Ζ)-6-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4(гидроксиимино)-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндазол-1-ил]бензамид .
162 365,1 2-(трифторметил)-4-(2,6,6-триметил-4оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)бензамид
163 327,1 2-метокси-4-(2,6,6-триметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)бензамид -
164 369,2 2-бутокси-4-(2,6,6-триметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)бензамид
165 368,2 2-(бутиламино)-4-(2,6,6-триметил-4оксо —4,5,6,7—тетрагидро—1Н—индол—1— ил)бензамид
166 385,2 3-(2-этоксиэтокси)-4-(2,6,6-триметил-4оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)бензамид
167 371,1 3- (2-метоксиэтокси)-4-(2,6,6-триметил- 4- оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)бензамид
168 341,1 2-этокси-4-(2,6,6-триметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)бензамид
169 357,1 2-(2-гидроксиэтокси)-4-(2,6,6-триметил4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)бензамид
170 370,2 2-[(2-метоксиэтил)амино]-4-(2,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензамид
171 385,2 2-(2-этоксиэтокси)-4-(2,6,6-триметил-4-
- 38 013521
оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)бензамид
172 255,1 4- (4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол1-ил)бензамид
173 384,2 3-[2-(диметиламино)этокси]-4-(2, 6, 6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензамид
174 397,2 3- (тетрагидрофуран-3-илметокси)-4(2,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индол-1-ил)бензамид
175 407,1 3-(4-фторфенокси)-4-(2,6,6-триметил-4оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)бензамид
176 383,2 2-{[2-(диметиламино)этил]амино}-4(2,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-ΙΗ-индол-1-ил)бензамид
177 388,1 2-анилино-4-(2,6,6-триметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)бензамид
178 315,1 З-фтор-4-(2,6,6-триметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)бензамид
179 359,1 4-(6,6-диметил-4-оксо-2-фенил-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индол-1-ил)бензамид
180 331, 1 2-хлор-4-(2,6,6-триметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-ΙΗ-индол-1ил)бензамид
181 402,2 2-(бензиламино)-4-(2,6,6-триметил-4оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)бензамид
182 375 2-бром-4-(2,6,6-триметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)бензамид
183 357,1 3- (2-гидроксиэтокси)-4-(2,6,6-триметил- 4- оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)бензамид
184 312,1 2-амино-4-(2,6,6-триметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)бензамид
185 385, 1 3-(трет-бутилтио)-4-(2,6,6-триметил-4оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)бензамид
186 405, 1 3- (фенилтио)-4-(2,6,6-триметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)бензамид
187 385, 1 3-(бутилтио)-4-(2,6,6-триметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)бензамид
188 340, 1 2-(диметиламино)-4-(2,6,6-триметил-4оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)бензамид
189 327,1 З-метокси-4-(2,6,6-триметил-4-оксо-
- 39 013521
190
341,1
191
355, 1
192
403, 1
193
426,2
194
404,1
195
404,1
196
399, 2
197
410,2
198
411,2
199
397,2
200
368,2
201
331, 1
202
393,1
203
418,2
204
370, 1
205
388,1
206
402,2
4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1- ил)бензамид_____________________________
З-этокси-4-(2,6,6-триметил-4-оксо-
4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1- ил)бензамид_____________________________
З-пропокси-4-(2,6,6-триметил-4-оксо-
4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1- ил)бензамид______________________________
3- (бензилокси)-4-(2,6,6-триметил-4оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)бензамид_____________________________
3-(2-морфолин-4-илэтокси)-4-(2,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензамид___________________
3-(пиридин-2-илметокси)-4-(2,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензамид___________________
3-(пиридин-4-илметокси)-4-(2,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензамид__
3-(2-изопропоксиэтокси)-4-(2,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензамид____________________
3-(2-пирролидин-2-илэтокси)-4-(2,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензамид____________________
3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илметокси)-4(2,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индол-1-ил)бензамид —(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)-4(2,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индол-1-ил)бензамид_____
3-(бутиламино)-4-(2,6,6-триметил-4оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)бензамид_____________________________
З-хлор-4-(2,6,6-триметил-4-оксо-
4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1- ил)бензамид_____________________________
3-(1Н-имидазол-4-илметокси)-4-(2,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензамид____________________
2- [(4-метоксифенил)амино]-4-(2,6,6- триметил-4~оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензамид____________________
3- бутокси-4-(2,6,6-триметил-4-оксо-
4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1- ил)бензойная кислота___________________
З-анилино-4-(2,6,б-триметил-4-оксо-
4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1- ил) бензамид______________________________
3-(бензиламино)-4-(2,6,6-триметил-4оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1- 40 013521
ил)бензамид
207 371,1 3-(3-гидроксипропокси)-4-(2,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензамид
208 385,2 3-(3-гидроксибутокси)-4-(2,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензамид
209 387,1 3-(2,3-дигидроксипропокси)-4-(2,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензамид
210 340,1 Ц-бутил-4-(6,6-диметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)бензамид
211 383,2 3-(2-метилбутокси)-4-(2,6,6-триметил-4оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)бензамид
212 383,2 3-(пентилокси)-4-(2,6,6-триметил-4оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)бензамид
213 383,2 3-(3-метилбутокси)-4-(2,6,6-триметил-4оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)бензамид
214 313,1 З-гидрокси-4-(2,6,6-триметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)бензамид
215 360, 1 4-(6,6-диметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)-Νфенилбензамид
216 394,2 2-(циклогексиламино)-4-(2,6,6-триметил4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)бензамид
217 395,2 3- (циклогексилокси)-4-(2,6,6-триметил- 4- оксо-4,5, 6, 7-тетр'агидро-1Н-индол-1ил)бензамид
218 381,2 3-(пент-4-ен-1-илокси)-4-(2,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензамид
219 432,1 2-(1,З-бензодиоксол-5-иламино)-4(2,6,6—триметил—4—оксо—4,5,6,7тетрагидро-1Н-индол-1-ил)бензамид
220 396, 2 2-(гексиламино)-4-(2,6,6-триметил-4оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)бензамид
221 341,1 З-бутокси-4-(2-метил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индол-1-ил)бензамид
222 385,2 3-(4-гидроксибутокси)-4-(2,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензамид
223 397,2 3-[(З-метилоксетан-З-ил)метокси]-4(2,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индол-1-ил)бензамид
224 384,2 3-(4-аминобутокси)-4-(2,6,6-триметил-4оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1-
- 41 013521
ил)бензамид
225 383,1 3-(тетрагидрофуран-3-илокси)-4-(2, 6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензамид
226 397,2 3-(тетрагидрофуран-2-илметокси)-4(2,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индол-1-ил)бензамид
227 381,2 3-[(1-этилпроп-2-ен-1-ил)окси]-4(2,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индол-1-ил)бензамид
228 362 2-бром-4 -(6,6-диметил-4-оксо-4,5, 6, 7тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)бензамид
229 409,1 3- (2-тиенилметокси)-4-(2,6,6-триметил- 4- оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)бензамид
230 283,1 4-(6,6-диметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индол-1-ил)бензамид
231 390,1 2-[(метилсульфонил)амино]-4-(2,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензамид
232 354,1 2-(ацетиламино)-4-(2,6,6-триметил-4оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)бензамид
233 355,1 2-[(аминокарбонил)амино]-4-(2,6, 6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензамид
234 416,1 2-(бензоиламино)-4-(2,6,6-триметил-4оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)бензамид
235 382,2 2-(бутириламино)-4-(2,6,6-триметил-4оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)бензамид -
236 342,1 З-этокси-5-(2,6,6-триметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)пиридин-2-карбоксамид
237 389,1 2-(пиридин-3-иламино)-4-(2,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензамид
238 390,1 2-(пиридин-2-иламино)-4-(2,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензойная кислота
239 432,2 2-[(3-этоксифенил)амино]-4-(2,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро~1Ниндол-1-ил)бензамид
240 418,2 2-[(3-метоксифенил)амино]-4-(2,6, 6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензамид
241 356,1 З-бутокси-4-(6,6-диметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1ил)бензамид
242 371,2 З-бутокси-4-(6,6-диметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)-Ν' -
- 42 013521
243
326, 1
244
311,1
245
346,1
246
348,1
247
355,1
248
367,2
249
367,2
250
460,2
251
403,2
252
472,1
253
440,1
254
436, 1
255
452,1 гидроксибензолкарбоксимидамид
256
448,2
257
436,2
258
448,2
259
448,2
Ν'-гидрокси-З-метил-4-(2,6,6-триметил4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)бензолкарбоксимидамид_______________
З-метил-4- (2, 6, 6-триметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)бензамид______________________________
2-хлор-Ц-гидрокси-4-(2,6,6-триметил-4оксо-4,5,6,7-тетрагидро-ΊΗ-индол-1ил)бензолкарбоксимидамид_______________
2.3- дифтор-Ы-гидрокси-4-(2,6, 6- триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензолкарбоксимидамид_______
8-(2,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индол-1-ил)-2,3-дигидро-
1.4- бензодиоксин-5-карбоксамид____
2- пентил-4-(2,6,6-триметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1- ил) бензамид__________________
3- пентил-4-(2,6,6-триметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1- ил) бензамид________'__________________
2-[(4-бутоксифенил)амино]-4-(2,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензамид ____________
2-анилино-Ы'-гидрокси-4-(2,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензолкарбоксимидамид 2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-4(2,6, 6-триметил-4-оксо-4, Ъ тетрагидро-1Н-индол-1-ил)бензамид______
2-[(2-хлор-4-фторфенил)амино]-4-(2,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензамид_____________________
2-[(2-хлор-4-метилфенил)амино]-4(2,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индол-1-ил)бензамид______
2-[(2-хлор-4-метоксифенил)амино]-4(2,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индол-1-ил)бензамид______
2-[(3,4-диметоксифенил)амино]-4-(2,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензамид_____________________
2-[(З-фтор-4-метоксифенил)амино]-4(2,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индол-1-ил)бензамид 2-[(3,5-диметоксифенил)амино]-4-(2,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензамид_____________________
2-[(2,5-диметоксифенил)амино]-4-(2,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензамид
- 43 013521
260 432,2 2 - [ (4-этоксифенил)амино]-4-(2,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензамид
261 406, 1 2- [ (4-фторфенил)амино]-4-(2,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензамид
262 389, 1 2-фенокси-4-(2,6,6-триметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)бензамид
263 405,1 2-(фенилтио)-4-(2,6,6-триметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)бензамид
264 352,1 2-(циклопропиламино)-4-(2,6,6-триметил4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)бензамид
265 350,1 2-(проп-2-ин-1-иламино)-4-(2,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензамид
266 371,1 3- (пропилтио)-4-(2,6,6-триметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)бензамид
267 386,1 Ν-гидрокси-З-(пропилтио)-4-(2,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензолкарбоксимидамид
268 460,2 Ν-[2-(аминокарбонил)-5-(2,6,6-триметил4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)фенил]-Ъ-фенилаланин
269 371,2 З-бутокси-4-[(4Ζ)-4-(гидроксиимино)6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндазол-1-ил]бензамид
270 469,3 2-(диэтиламино)этил З-бутокси-4-(2,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензоат
272 546, 1 2- [ (2-хлор-3,4,5триметоксифенил)амино]-4-(З-хлор-2,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензамид
272 464,2 4-(6,6-диметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индол-1-ил)-2-[(3,4,5триметоксифенил)амино]бензамид
273 450,2 4-(2-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро1Н—индол-1-ил)-2-[(3,4,5триметоксифенил)амино]бензамид
274 442,1 2-[(3,4,5-трифторфенил)амино]-4-(2,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензамид
275 410,2 2-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]4-(2,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индол-1-ил)бензамид
276 408,2 2-[(4-оксоциклогексил)амино]-4-(2,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензамид
- 44 013521
277 402,2 2-[(4-метилфенил)амино]-4-(2,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензамид
278 428,2 2-(2,3-дигидро-1Н-инден-4-иламино)-4(2,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индол-1-ил)бензамид
279 430,2 2-[(2-пропилфенил)амино]-4-(2,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол—1—ил)бензамид
280 430,2 2-[(2-изопропилфенил)амино]-4-(2,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензамид
281 351,1 2-(3-гидроксипроп-1-ин-1-ил)-4-(2,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензамид
282 512,1 2-[(2-хлор-3,4,5триметоксифенил)амино]-4-(2,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензамид
283 331,1 4-(4-оксо-2-фенил-4,5,6,7-тетрагидро1Н—индол—1—ил)бензамид
284 442,1 2-[(2,4,5-трифторфенил)амино]-4-(2,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензамид
285 492,2 2-[(3,4,5-триметоксибензил)амино]-4(2,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индол-1-ил)бензамид
286 406, 1 2-[(2-фторфенил)амино]-4-(2,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензамид
287 406,2- 2-[(3-фторфенил)амино]-4-(2,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензамид
288 420,2 2-[(4-фтор-З-метилфенил)амино]-4(2,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индол-1-ил)бензамид
289 434,2 2-[(З-гидрокси-4-метоксифенил)амино]-4(2,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индол-1-ил)бензамид
290 436, 2 2-[(2-фтор-4-метоксифенил)амино]-4(2,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индол-1-ил)бензамид
291 396, 2 2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-4(2,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индол-1-ил)бензамид
292 424,1 2-[(2,4-дифторфенил)амино]-4-(2,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензамид
293 424,1 2-[(3,4-дифторфенил)амино]-4-(2,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензамид
294 445,2 2-анилино-4-{5-[(диметиламино)метил]-
- 45 013521
2,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индол-1-ил}бензамид
295 346,1 4- [ (4Е)-4-(гидроксиимино)-2-фенил4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил]бензамид .
296 494,2 2-{[4-(бензилокси)фенил]амино}-4(2,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индол-1-ил)бензамид
297 396, 2 2-[ (тетрагидрофуран-2-илметил)амино]-4(2,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-ΙΗ-индол-1-ил)бензамид
298 398,2 2-[(1,З-диоксолан-2-илметил)амино]-4ί 2, 6, 6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индол-1-ил)бензамид
299 384,2 2-[(2-метокси-1-метилэтил)амино]-4(2,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-ΙΗ-индол-1-ил)бензамид
300 400,2 2 - {[2-(2-гидроксиэтокси)этил]амино}-4(2,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индол-1-ил)бензамид
301 356, 1 2-[(4-гидроксибутил)амино]-4-(2-метил4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)бензамид
302 411,2 4-(2-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро1Н-индол-1-ил)-2-[(З-морфолин-4илпропил)амино]бензамид
303 403,2 2-[(пиридин-2-илметил)амино]-4-(2,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензамид
304 503,2 2-{[2-(диэтиламино)-4этоксифенил]амино )-4-(2,6,6-триметил-4оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)бензамид
305 454,1 2-{[4-(дифторметокси)фенил]амино}-4(2,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индол~1-ил)бензамид
306 462,2 2-[(3,4-диметоксибензил)амино]-4(2,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индол-1-ил)бензамид
307 370,2 2- [ (3-гидроксипропил)амино]-4-(2,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензамид
308 352,1 2-(аллиламино)-4-(2,6,6-триметил-4оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)бензамид
309 493,2 4-[ (4Е)-4-(гидроксиимино)-2,6,6триметил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил]-2-[(3,4,5триметоксифенил)амино]бензамид
310 384,2 2-[(3-метоксипропил)амино]-4-(2,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензамид
- 4б 013521
311 389,1 2-(пиридин-4-иламино)-4-(2,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензамид
312 420,2 2-{[3-(1Н-имидазол-1-ил)пропил]амино}4-(2,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индол-1-ил)бензамид
313 406, 2 2-{[2-(1Н-имидазол-1-ил)этил]амино}-4(2,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-ΙΗ-индол-1-ил)бензамид
314 379,1 2-(изоксазол-3-иламино)-4-(2,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензамид
315 403,2 2- [ (пиридин-3-илметил)амино]-4-(2,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензамид
316 340,1 4-(2,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индол-1-ил)фталамид
317 348 3-бром-Ν'-гидрокси-4-(4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индол-1ил)бензолкарбоксимидамид
318 342,1 4-(2,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индол-1-ил)фталевая кислота
319 467,3 2-[(10-аминодецил)амино]-4-(2,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензамид
320 324,1 2-(аллиламино)-4-(2-метил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)бензамид
321 386,1 2-(2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино)-4(4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)бензамид
322 338,1 2-(циклопропиламино)-4-(2,3-диметил-4оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)бензамид
323 342,1 2-[(2-метоксиэтил)амино]-4-(2-метил-4оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)бензамид
324 324,1 3-[(циклопропилметил)амино]-4-(4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-ΙΗ-индол-1ил)бензамид
325 492,2 2-{[3-(3-гидроксипропокси)-4метоксифенил]амино}-4-(2,6,6-триметил4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)бензамид
326 324,1 2-(аллиламино)-4-(З-метил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)бензамид
327 324,1 2-(циклопропиламино)-4-(З-метил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)бензамид
328 342,1 2-[(2-метоксиэтил)амино]-4-(З-метил-4-
- 47 013521
оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)бензамид
329 269, 1 4-(2-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро1Н—индол-1-ил)бензамид
330 297,1 4-(3-этил-2-метил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индол-1-ил)бензамид
331 269,1 4-(3-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро1Н—индол-1—ил)бензамид
ООО Λ ΟΊ О
' г этокси}этил)амино]-4-(2,6,6-триметил-4оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)бензамид
333 382,2 2-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]4-(2-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро1Н-индол-1-ил)бензамид
334 297,1 4-(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индол-1-ил)бензамид
335 360,1 2-анилино-4-(3-метил-4-оксо-4,5, 6,7тетрагидро-1Н-индол-1-ил)бензамид
336 382,2 2-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]4-(3-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро1Н-индол-1-ил)бензамид
337 396,2 4-(2,3-диметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индол-1-ил)-2-[(транс-4гидроксициклогексил) амино]бензамид
338 374,1 2-анилино-(2,3-диметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индол-1-ил)бензамид
339 450,2 4-(3-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро1Н—индол—1-ил)-2-{(3,4,5триметоксифенил)амино]бензамид
340 383,2 2-{[2-(диметиламино)этил]амино} -4(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индол-1-ил)бензамид
341 355,2 2-{[2-(диметиламино)этил]амино}-4-(3метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензамид
342 395,2 2-(пиперидин-4-иламино)-4-(2,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензамид
343 298,1 4-(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)бензамид
344 333 2-бром-5-(4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензамид
345 410,2 2-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]4-(3,6,6—триметил—4—оксо—4,5,6,7тетрагидро-1Н-индол-1-ил)бензамид
346 409,2 2-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-4(2,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индол-1-ил)бензамид
347 453,2 (4-{[2-(аминокарбонил)-5-(2,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)фенил]амино}пиперидин-1-
- 48 013521
ил)уксусная кислота
348 370,2 2-[(2-метоксиэтил)амино]-4-(3,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензамид
349 403,2 2- [ (пиридин-4-илметил)амино]-4-(3,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензамид
350 396,2 2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-4(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индол-1-ил)бензамид
351 478,2 2-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]-4(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индол-1-ил)бензамид
352 340,1 4-(З-изобутил-6,6-диметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1ил)бензамид
353 312,1 2-амино-4-(3,6,6-триметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)бензамид
354 352,1 2-(аллиламино)-4-(3,6,6-триметил-4оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)бензамид
355 409,2 2-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-4(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индол-1-ил)бензамид
356 395,2 2-(пиперидин-4-иламино)-4-(3,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензамид
357 369,2 З-бутокси-4-(3,6,6-триметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)бензамид
358 428,2 2-(2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино)-4(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индол-1-ил)бензамид
359 4 08,2 2 — [ (4 —океоциклогоксил) омино ] -4- (3, триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензамид
360 355, 1 2-[(аминокарбонил)амино]-4-(3,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензамид
361 397,2 2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-4(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)бензамид
362 376 2-бром-4-(3,6,6-триметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1ил)бензамид
363 440,2 2-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-4(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)бензамид
364 397,2 2-[(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]-4(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)бензамид
- 49 013521
365 523,3 2-{[транс-4-(2-морфролин-4илэтокси)циклогексил]амино}-4-(3, 6, 6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензамид
366 435,2 2-[(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3ил)амино]-4-(3,6,6-триметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)бензамид
367 312,1 4-(З-этил-6,6-диметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)бензамид
368 394,2 2-(циклогексиламино)-4-(3,6,6-триметил4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)бензамид
369 410,2 2- [ (1-метилпиперидин-4-ил)амино]-4(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)бензамид
370 353, 1 2-(циклопропиламино)-4-(3,6,6-триметил4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1ил)бензамид
371 352,1 2-(циклопропиламино)-4-(3,6,6-триметил4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)бензамид
372 366, 2 2-[(циклопропилметил)амино]-4-(3,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензамид
373 448,2 2-[(3,4-диметоксифенил)амино]-4-(3,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензамид
- 374 449,2 2- [(3,4-диметоксифенил)амино]-4-(3,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндазол-1-ил)бензамид
375 479, 2 2-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]-4(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)бензамид
376 519,2 2 —({3—[3—(диметиламино)пропокси]—4— метоксифенил}амино)-4-(3,6,6-триметил4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)бензамид
377 411,2 2-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]4-(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)бензамид
378 409,2 2-[(4-оксоциклогексил)амино]-4-(3,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндазол-1-ил)бензамид
379 412,1 2-{[2-(аминокарбонил)-5-(3,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)фенил]амино}-2-оксоэтил ацетат
380 385,2 2-[(3-метоксипропил)амино]-4-(3,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндазол-1-ил)бензамид
381 421,2 2-{[3-(1Н-имидазол-1-ил)пропил]амино}-
- 50 013521
4-(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)бензамид
382 467,2 транс-4-{ [2-(аминокарбонил)-5-(3, 6, 6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)фенил]амино}циклогексил глицинат
383 355,2 2-[(2-аминоэтил)амино]-4-(3,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензамид
384 452,2 транс-4-{[2-(аминокарбонил)-5-(3,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)фенил]амино}циклогексил ацетат
385 383,2 4- (3-этил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндазол-1-ил)-2-[(тетрагидрофуран-2илметил)амино]бензамид
386 413,2 2- [(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-4(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)бензамид
387 393, 1 2-[(2-фурилметил)амино]-4-(3,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндазол-1-ил)бензамид
388 392,1 2-[(2-фурилметил)амино]-4-(3,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензамид
389 425,2 2-[(2-пиперазин-1-илэтил)амино]-4(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)бензамид
390 424,2 2-[(2-пиперазин-1-илэтил)амино]-4(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индол-1-ил)бензамид
391 506, 2 2-({3-[2-(диметиламино)этокси]-4метоксифенил}амино)-4-(3,6,6-триметил4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1ил)бензамид
392 352,1 4-[6,6-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1ил]бензамид
393 353,1 2-(аллиламино)-4-(3,6,6-триметил-4оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1ил)бензамид
394 468,2 транс-4-{[2-(аминокарбонил)-5-(3,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндазол-1-ил)фенил]амино}циклогексил глицинат
395 411,2 2-[(цис-4-гидроксициклогексил)амино]-4(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)бензамид
396 324 4- [4-оксо-З-^ (трифторметил) -4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-1-ил]бензамид
397 398,2 4-(3-этил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндазол-1-ил)-Ν'-гидрокси-2-
- 51 013521
[(тетрагидрофуран-2илметил)амино]бензолкарбоксимидамид
398 424,2 2-{[2-(1-метилпирролидин-2ил)этил]амино}-4-(3,6,6-триметил-4оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1ил)бензамид
399 423,2 2-{[2-(1-метилпирролидин-2ил)этил]амино}-4-(3,6,6-триметил-4оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)бензамид
400 384,2 2-{[2-(диметиламино)этил]амино}-4(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)бензамид
401 495,2 транс-4-{[2-(аминокарбонил)-5-(3,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)фенил]амино}циклогексил Ν,Νдиметилглицинат
402 332,1
^-хлор-4- (э, ь, е>-триметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1ил)бензамид
403 299,1 4-(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)бензойная кислота
404 390,1 2- (пиридин-3-иламино)-4-(3,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндазол-1-ил)бензамид
405 407,1 2-(пиридин-4-илтио)-4-(3,6,6-триметил4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1ил)бензамид
406 452,2 2-[(1-глицилпиперидин-4-ил)амино]-4(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индол-1-ил)бензамид
407 314,1 И-гидрокси-4-(3,6,6-триметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1ил)бензамид
408 356,1 Ν-(2-метоксиэтил)-4-(3,6,6-триметил-4оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1ил)бензамид
409 416, 2 2-{ [(1К)-1-фенилэтил]амино}-4-(3, 6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензамид
410 423,2 2-[(1-этилпиперидин-З-ил)амино]-4(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индол-1-ил)бензамид
411 416,2 2-{[(18)-1-фенилэтил]амино}-4-(3,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)бензамид
' 412 417,2 2-{[(15)-1-фенилэтил]амино}-4-(3,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндазол-1-ил)бензамид
413 424,2 2-[(транс-4-метоксициклогексил)амино]4-(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7-
- 52 013521
тетрагидро—1Н—индол—1-ил)бензамид
414 438,2 2-{ [ 3-(2-оксопирролидин-1ил)пропил]амино}-4-(3,6,6-триметил-4оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1ил)бензамид
415 574,2 2- ({3-[3-(диметиламино)пропокси]-4метоксифенил}амино)-4-(6,6-диметил-4оксо-3-(трифторметил)-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)бензамид
416 447,1 2-(2,1,З-бензотиадиазол-4-иламино)-4(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)бензамид
417 423,1 2-[(3-хлорфенил)амино]-4-(3,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндазол-1-ил)бензамид
418 419,2 2-[(3-метоксифенил)амино]-4-(3,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндззол— 1 --ил) бзнззмид
419 477,2 2-({2-[2-(диметиламино)этокси]пиридин4-ил}амино)-4-(3,6,6-триметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1ил)бензамид
420 465,2 4-[6,6-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1-ил]-2[ (транс-4гидроксициклогексил)амино]бензамид
421 451,1 4-[6,6-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1-ил]-2(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)бензамид
422 445,2 2-{[(13,2К)-2-гидрокси-2,3-дигидро-1Нинден-1-ил]амино)-4-(3,6,6-триметил-4оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1ил)бензамид
423 445,2 2-{[(1К,23)-2-гидрокси-2,3-дигидро-1Нинден-1-ил]амино}-4-(3,6,6-триметил-4оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1ил)бензамид
424 433,1 3 —{[2-(аминокарбонил)-5-(3,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндазол-1-ил)фенил]амино}бензойная кислота
425 496,2 транс-4-{[2-(аминокарбонил)-5-(3,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндазол-1-ил)фенил]амино}циклогексил Ν,Ν-диметилглицинат
426 430,1 2-[(1-оксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4ил)окси]-4-(3,6,6-триметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1ил)бензамид
427 446,1 2-[ (1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран4-ил)окси]-4-(3,6,6-триметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1ил)бензамид
- 53 013521
428 382,2 4-(3-метил-4-оксо-5,6,7,8тетрагидроциклогепта[Ь]пиррол-1(4Н)ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4иламино)бензамид
429 387,1 2-{ [2-(метилтио)этил]амино}-4-(3, 6, 6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндазол-1-ил)бензамид
430 560,2 2-({3-[2-(диметиламино)этокси]-4метоксифенил}амино)-4-[6,6-диметил-4оксо-3-(трифторметил)-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-1-ил]бензамид
431 531,2 2-({2-[2-(диметиламино)этокси]пиридин4-ил}амино)-4-(6,б-диметил-4-оксо-З(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндазол-1-ил)бензамид
432 511,2 транс-4-{[2-(аминокарбонил)-5-(3,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндазол-1—ил)фенил]амино}циклогексил (ацетокси)ацетат
433 413, 1 2-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-иламино)-4(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)бензамид
434 429, 1 2-[(1-оксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4ил)амино]-4-(3,6,6-триметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1ил)бензамид
435 445,2 2-[(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран4-ил)амино]-4-(3,6,6-триметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1ил)бензамид
436 432,2 2-{[3-(аминокарбонил)фенил]амино}-4(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)бензамид
437 379,2 2-(циклопент-З-ен-1-иламино)-4-(3,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндазол-1-ил)бензамид
438 395,1 2- [ (2,2,2-трифторэтил)амино]-4-(3,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндазол-1-ил)бензамид
439 413,2 2-{[(ЗК,43)-3,4дигидроксицикл опентил] амино )-4-(3,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндазол-1-ил)бензамид
440 420, 2 2-[(6-метоксипиридин-З-ил)амино]-4(3,6,б-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)бензамид
441 420,2 2- [(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин- 3- ил)амино]-4-(3,6,6-триметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1- ил)бензамид
442 483,2 транс-4-{[2-(аминокарбонил)-5-(3,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндазол-1-ил)фенил]амино}циклогексил
- 54 013521
метоксиацетат
443 491,2 2-({1-[3-(диметиламино)пропил]-6-оксо1,6-дигидропиридин-З-ил}амино)-4(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)бензамид
444 424,2 2-{ [2-(2-оксипирролидин-1ил)этил]амино}-4-(3,6,6-триметил-4оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1ил)бензамид
445 473,1 2-{[3-(трифторметокси)фенил]амино}-4ί 3 , 6, 6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)бензамид
446 433,2 4-[3-(дифторметил)-6,6-диметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1-ил]-2(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)бензамид
447 447,2 4-[3-(дифторметил)-6,6-диметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1-ил]-2[ (транс-4гидроксициклогексил)амино]бензамид
448 467,1 4-[6,6-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1-ил]-2(тетрагидро-2Н-тиопиран-4иламино)бензамид
449 449, 1 4-[3-(дифторметил)-6,6-диметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1-ил]-2(тетрагидро-2Н-тиопиран-4иламино)бензамид
450 385,2 2-[(2-метокси-1-метилэтил)амино]-4(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)бензамид
451 460,2 Ν-(2-аминофенил)-З-бутокси-4-(2, 6, 6триметил-4-оксо-4,5,6, 7-тетрагидро--1Ниндол-1-ил)бензамид -
452 410,2 2-{ [ (33)-6-оксопиперидин-З-ил]амино}-4ί 3, 6, 6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)бензамид
453 482,2 транс-4-{[2-(аминокарбонил)-5-(3,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндазол-1-ил)фенил]амино}циклогексил Ьаланинат
454 482,2 транс-4-{[2-(аминокарбонил)-5-(3,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндазол-1-ил)фенил]амино}циклогексил ϋаланинат
455 481,2 транс-4-{[2-(аминокарбонил)-5-(3,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)фенил]амино}циклогексил Ьаланинат
456 481,2 транс-4-{[2-(аминокарбонил)-5-(3,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)фенил]амино}циклогексил Ώаланинат
- 55 013521
457 427,1 1-[4-(аминокарбонил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-иламино)фенил]-6,6-диметил-4оксо-4,5,6,7-тётрагидро-1Н-индазол-3карбоновая кислота
458 475,1 5-бром-2-[(тетрагидрофуран-2илметил)амино]-4-(3,6,6-триметил-4оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1ил)бензамид
459 411,2 2-[ (3-гидроксициклогексил)амино]-4(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)бензамид
460 439, 2 4-{[2-(аминокарбонил)-5-(3,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндазол-1ил)фенил]амино}циклогексанкарбоновая кислота
461 522,2 транс-4- ({2- (аминокарбонил.) -5- [6,6диметил-4-оксо-З-(трифторметил)4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1ил]фенил}амино)циклогексил глицинат
4 62 509,3 транс-4-{[2-(аминокарбонил)-5-(3,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-1-ил)фенил]амино}циклогексил Ъвалинат
463 429,2 2-[(2,6-дигидрокситетрагидро-2Н-пиран4-ил)амино]-4-(3,6,6-триметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1ил)бензамид
464 433,1 2-(циклопент-З-ен-1-иламино)-4-(6,6диметил-4-оксо-З-(трифторметил)4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1ил)бензамид
465 445,2 4-[3-(дифторметил)-6,6-диметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1-ил]-2[ (4-оксоциклогексил)амино]бензамид
466 463,1 4-[6,6-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1-ил]-2[ (4-оксоциклогексил)амино]бензамид
4 67 483,1 4-[6,6-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1-ил]-2[(1-оксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4ил)амино]бензамид
468 465,1 4-[3-(дифторметил)-6,6-диметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1-ил]-2[(1-оксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4ил)амино]бензамид
469 393,2 2-(циклогекс-З-ен-1-иламино)-4-(3,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндазол-1-ил)бензамид
470 427,2 2-{[(33,4К)-3,4дигидроциклогексил]амино}-4-(3,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндазол-1-ил)бензамид
- 56 013521
471 473,1 2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-4(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)бензамид
472 504,2 транс-4 -({2-(аминокарбонил)-5-[3(дифторметил)-6,6-диметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1ил]фенил]амино)циклогексил глицинат
473 467,1 4-[6,6-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1-ил]-2[ (3-этинилфенил)амино]бензамид
474 383,2 4-(6,6-диметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)-2(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)бензамид
475 492,2 4-[6,6-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1-ил]-2{ [3-(2-оксопирролидин-1ил)пропил]амино}бензамид
476 1 ·* г 4 — (гпг^тлД>ФГ>гмчл<агптд τΉ —· Ζ — (9 .. £ _ Ζ — птптдм^ттл π — 4 — * \ \ ~ Г ~ Г - Ζ—’·*'-' -«·*«* оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1ил)бензамид
477 465,2 4-[6,6-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1-ил]-2[(цис-4гидроксициклогексил)амино]бензамид
478 435,1 2-{ [3-(метилтио)фенил]амино )-4-(3,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндазол-1-ил)бензамид
479 366,1 4-(трифторметил)-3-(3,6,6-триметил-4оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1ил)бензамид
480 338,1 3-(3-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро1Н-индазол-1-ил)-4(трифторметил)бензамид
481 465,2 2-[6,6-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1-ил]-4[(транс-4гидроксициклогексил)амино]бензамид
482 450,2 4-[6,6-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1-ил]-2(пиперидин-4-иламино)бензамид
483 492,2 2-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)амино]-4[6,6-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1ил]бензамид
484 540,2 2- [ (1-бензилпиперидин-4-ил)амино]-4[6,6-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1ил]бензамид
485 521,2 4-({2-(аминокарбонил)-5-[6,6-диметил-4оксо-3-(трифторметил)-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-1ил]фенил)амино)-Ν,И-диметилпиперидин-1карбоксамид
- 57 013521
486 445 2-бром-4-[6,6-диметил-4-оксо-3(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндазол-1-ил]-Ν' гидроксибензолкарбоксимидамид
487 526,2 2-[(1-бензилпирролидин-З-ил)амино]-4[6,6-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)4,5,6, 7-тетрагидро-1Н-индазол-1ил]бензамид
488 526,2 4-[6,6-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1-ил]-2[(1-фенилпиперидин-4-ил)амино]бензамид
489 524,2 ({[(4Е)-1-[4-(аминокарбонил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)фенил]6,6-диметил-З-(трифторметил)-1,5,6,7тетрагидро-4Н-индазол-4илиден]амино}окси)уксусная кислота
490 471, 1 4-[6,6-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)Δ Ц Т-т&тпдт1тлппп-1 Ц — ши ттд π — 1 —тлтт! — 9 — л Г Г Г ' < Ч_/ и л и{[2-гидрокси-1,1бис(гидроксиметил)этил]амино}бензамид
491 437,1 4-[6,6-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1-ил]-2[(ЗВ)-тетрагидрофуран-3иламино]бензамид
492 536, 2 метансульфонат транс-4-({2(аминокарбонил)-5-[6,6-диметил-4-оксо3-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндазол-1-ил]фенил}амино)циклогексил Ьаланината
493 564,2 метансульфонат транс-4-({2(аминокарбонил)-5-[6,6-диметил-4-оксо3-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндазол-1-ил]фенил}амино)циклогексил Ъвалината
494 505,2 2-[аллил(транс-4гидроксициклогексил)амино]-4-[6,6диметил-4-оксо-З-(трифторметил)4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1ил]бензамид
495 536, 2 транс-4-[2-карбамоил-5-(6,6-диметил-4оксо-З-трифторметил-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-ил)фениламино]циклогексиловый эфир 2-аминопропионовой кислоты
496 513,2 4-[6,б-диметид-4-оксо-З-(трифторметил)4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1-ил]-2(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)бензамид
497 539,2 2-[(2,3-дигидроксипропил)(транс-4гидроксициклогексил)амино]-4-[6,6диметил-4-оксо-З-(трифторметил)4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1ил]бензамид
498 507,2 4-[6,6-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1-ил]-2-
- 58 013521
[ (транс-4-гидроксициклогексил) (2оксоэтил)амино]бензамид
499 441,1 2-[ (2,3-дигидроксипропил)амино]-4-[6,6диметил-4-оксо-З-(трифторметил)4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1ил]бензамид
500 442,1 2-[(2,3-дигидроксипропил)амино]-4-[6,6диметил-4-оксо-З-(трифторметил)4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1ил]бензойная кислота
501 597,2 2-(ацетоксиметил)-2-(2-карбамоил-5(6,6-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1ил)фениламино)пропан-1,3-диил диацетат
502 555,2 2-({2-(аминокарбонил)-5-[6,6-диметил-4оксо-3-(трифторметил)-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-1ил]фенил}амино)-2(гидроксиметил)пропан-1,3-диил диацетат
503 513, 1 2-({2-(аминокарбонил)-5-[6,6-диметил-4оксо-3-(трифторметил)-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-1ил]фенил}амино)-З-гидрокси-2(гидроксиметил)пропил ацетат
504 509,2 4-[6,6-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1-ил]-2[(транс-4-гидроксициклогексил)(2гидроксиэтил)амино]бензамид
505 555,1 2—({4—[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1(трифторметил)этил]фенил}амино)-4(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)бензамид
506 550,3 2-({1-[3-(4-метилпиперазин-1ил)пропаноил]пиперидин-4-ил}амино)-4(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)бензамид
507 501,2 2-[(1-изоникотиноилпиперидин-4ил)амино]-4-(3,6,6-триметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1ил)бензамид
508 501,2 2-{[1-(пиридин-3-илкарбонил)пиперидин4-ил]амино}-4-(3,6,6-триметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1ил)бензамид
509 422,2 2-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино)-4(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)бензамид
510 460,1 2- {[(ЗК)-1-(метилсульфонил)пирролидин- 3- ил]амино}-4-(3,6,6-триметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1- ил)бензамид
511 467,2 2-[(1-бета-аланилпиперидин-4-ил)амино]4-(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7-
- 59 013521
тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)бензамид
512 493,2 2-[(1-пропилпиперидин-4-ил)амино]-4(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)бензамид
513 424,2 2-{[(ЗВ)-1-ацетилпирролидин-Зил]амино} - 4-(3,6,6-триметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1ил)бензамид
514 453,2 (ЗВ)— 3—{[2-(аминокарбонил)-5-(3, 6, 6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндазол-1-ил)фенил]амино)-Ν,Νдиметилпирролидин-1-карбоксамид
515 523,2 [[2-карбамоил-5-(6,6-диметил-4-оксо—3трифторметил-4,5,6,7-тетрагидроиндазол1-ил)фенил]-(транс-4гидроксициклогексил)амино]уксусная кислота
516 Δ 1 9 9 α -и г 9 — / Г А — ( тпл ттгэг^хгг’тлълс^гптд тт \ гЕоитл π 1 лк/гтлигч X —. А — 1 |_ □. \ и- и } л (3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)бензамид
517 451,1 4-[6,6-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1-ил]-2{[(1В,33)-3гидроксициклопентил]амино}бензамид
518 451,1 4-[6,6-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1-ил]-2{[(1В,ЗВ)-3гидроксициклопентил]амино}бензамид
519 397,2 2-{[(2В)-тетрагидрофуран-2илметил]амино}-4-(3,6,6-триметил-4оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1ил)бензамид
520 505,2 2-{[транс-4(аллилокси)циклогексил]амино}-4-[6,6диметил-4-оксо-З-(трифторметил)4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1ил]бензамид
521 397,2 2-{ [ (23)-тетрагидрофуран-2илметил]амино}-4-(3,6,6-триметил-4оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1ил)бензамид
522 473,2 2-[(1-изоникотиноилазетидин-Зил)амино]-4-(3,6,6-триметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1ил)бензамид
523 473,2 2-{[1-(пиридин-3-илкарбонил)азетидин-3ил]амино )-4-(3,6,б-триметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1ил)бензамид
524 509,2 2-{ [1-(З-морфолин-4илпропаноил)азетидин-3-ил]амино}-4(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6, 7тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)бензамид
- 60 013521
525 522,3 2-({1-[3-(4-метилпиперазин-1ил)пропаноил]азетидин-3-ил}амино)-4(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)бензамид
526 401,1 2-{[3-(метилтио)пропил]амино}-4-(3,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндазол-1-ил)бензамид
527 437,1 2-[6,6-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1-ил]-4[(ЗК)-тетрагидрофуран-3иламино]бензамид
528 385,2 2-{[(15)-2-метокси-1-метилэтил]амино}4-(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)бензамид
529 396,2 2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-иламино)-4(3,6, 6-триметил--4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индол-1-ил)бензамид
530 655,3 2-[[транс-4(аллилокси)циклогексил](3,5диметоксибензил)амино]-4-[6,6-диметил4-оксо-З-(трифторметил)-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-1-ил]бензамид
531 689, 3 2-[[транс-4-(2,3дигидроксипропокси)циклогексил](3,5— диметоксибензил)амино]-4-[6,6-диметил4-оксо-З-(трифторметил)-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-1-ил]бензамид
532 404,1 4-{3-[(бензилокси)метил]-6,6-диметил-4оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1ил}бензамид
533 448,2 2-({2[(диметиламино)сульфонил]этил]амино)-4(3,6,6-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)бензамид
534 382,2 гидрохлорид 2-[(35)-пирролидин-3иламино]-4-(3,6,6-триметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1ил)бензамида
535 424,2 2-{[(35)-1-ацетилпирролидин-Зил]амино]-4-(3,6,6-триметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1ил)бензамид
536 507,2 4-[6,6-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1-ил]-2{[транс-4-(2оксоэтокси)циклогексил]амино}бензамид
537 539,2 2-{ [4-(2,3дигидроксипропокси)циклогексил]амино}4-[6,6-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1ил]бензамид
538 516,1 4-[6,6-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1-ил]-2-
- 61 013521
({2[(изопропилсульфонил)амино]этил}амино)бензамид '
539 509,2 4-[6,6-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1-ил]-2{[транс-4-(2гидроксиэтокси)циклогексил]амино}бензамид
540 523,2 {[транс-4-({2-(аминокарбонил)-5-[6,6— диметил-4-оксо-3-(трифторметил)4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1ил]фенил}амино)циклогексил]окси}уксусная кислота
541 550, 1 4-[6,6-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1-ил]-2({2-[(фенилсульфонил)амино]этил}амино)бензамид
542 4 90,2 9 — -ί Г 9 — (к/гпгэгЬппт/гы — 4 — — 1 Б— илсульфонил)этил]амино}-4-(3,6,6триметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндазол-1-ил)бензамид
543 327,1 4-[3-(2-аминоэтил)-6,6-диметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1ил]бензамид
544 451, 1 2-[6,6-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1-ил]-4{метил[(ЗК)-тетрагидрофуран-3ил]амино}бензамид
545 439, 1 2-[6,6-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1-ил]-4[(2-метокси-1-метилэтил)амино]бензамид
546 430 4-бром-2-[6,6-диметил-4-оксо-3(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндазол-1-ил]бензамид
547 425,2 4-(3-этил-6,6-диметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)-2-[(транс4-гидроксициклогексил)амино]бензамид
548 522,2 4-[6,6-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1-ил]-2[(транс-4-{[(2Е)-2(гидроксиимино)этил]окси}циклогексил)амино]бензамид
549 453,2 2-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]4-(З-изобутил-6,6-диметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1ил)бензамид
550 437,2 4-(З-циклопропил-6,6-диметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)-2[(транс-4гидроксициклогексил)амино]бензамид
551 426,2 метаносульфонат 4-[3-(аминометил)-6,6диметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндазол-1-ил]-2-[(транс-4-
- 62 013521
* гидроксициклогексил)амино]бензамида
552 452,2 2-[(1-метил-2-оксо-2-пиперидин-1илэтил)амино]-4-(3,6,6-триметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1ил)бензамид
553 440,2 4- [3-(2-аминоэтил)-6,б-диметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1-ил]-2[ (транс-4гидроксициклогексил)амино]бензамид
554 439,2 2- [ (транс-4-гидроксициклогексил)амино]4- (З-изопропил-6,6-диметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1ил)бензамид
555 437,1 2-[б,6-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1-ил]-4(тетрагидрофуран-3-иламино)бензамид
556 451,2 4-[3-(циклопропилметил)-6,б-диметил-4оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1ил]-2-[(транс-4- ’ гидроксициклогексил)амино]бензамид
557 424,2 2- [ (транс-4-гидроксициклогексил)амино]4-(2,3,6,6-тетраметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индол-1-ил)бензамид
558 338,1 4- [3-(циклопропилметил)-6,б-диметил-4оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1ил]бензамид
559 398,2 2-{[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]амино}4-(3,6,б-триметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)бензамид
Пример 47.
Дополнительные соединения, раскрытые в данном описании, представлены формулой (XXIII) и содержат заместители К3, Кд, К5, К6, К7, р1, ^2, ^3, Υ, Х1 и Х2, перечисленные в приведенных ниже таблицах. Эти соединения получают в основном согласно методикам, показанным на схемах 1-9 выше и описанным в приведенных ранее примерах.
- 63 013521
Таблица А1
Фрагменты структур и коды для заместителей К3, Кд
А-н -\-мн2 Д-С1
001 002 003
А-СНз А’СНгСНз Л'срз
010 011 012
о νη2
Таблица А2
Фрагменты структур и коды для заместителей К3, Кд
- 64 013521
Таблица А3
Фрагменты структур и коды для заместителей К3, К4
Таблица А4
- 65 013521
Таблица А5
Фрагменты структур и коды для заместителей К3, К4
Таблица А6
Фрагменты структур и коды для заместителей К3, К4
- 66 013521
Таблица А7
Фрагменты структур и коды для заместителей К3, К4
410 411 412 413
Таблица А8
Фрагменты структур и коды для заместителей К3, К4
456
- 67 013521
Таблица А9
Фрагменты структур и коды для заместителей К3, К4
- 68 013521
Таблица В
Фрагменты структур и коды для ^2. ^1. С)3
N С-Н С-ΟΞΝ С-СН3 с—νη2 с-сн2сн3 С-СР3 С~Вг С-С1 С-Р
В00 В01 В02 воз В04 В05 В06 В07 В08 В09
О О ΝΟΗ ΝΗ о О ,0 ,0
сД Η « с-Ч СЧ с-ч с-χ сД
νη2 п-он νη2 νη2 ЫНСНз М(СН3)2 Ν-
В10 В11 н В12 В13 В14 В15 В16 н В17 Н
Таблица С
Фрагменты структур и коды для Х1, Υ
ТаблицаΌ
- 69 013521
Фрагменты структур и коды для Х2 (В5, Вб)
Таблица Е
Оценка биологических свойств
Пример 48.
Исследование пролиферации клеток.
Планшет линий раковых клеток получали из ЭСТР Титог Верозйогу, \аиопа1 Сапсег ИпШШе' (Ргебепск, МО) или АТСС (ВоскуШе, ΜΌ). Клеточные культуры содержали в среде Нус1опе ВРМ1 1640 (Ьодап, иТ) с добавкой 10% телячьей сыворотки и 20 мМ буфера НЕРЕ8, итоговое значение рН 7,2, при 37°С в атмосфере 5% СО2. Культуры содержали при субконфлюэнтных плотностях. Эндотелиальные клетки пупочной вены человека (НиУЕС) приобретали у С1опейс8, подразделение СатЬгех (^а1кегзуШе, ΜΌ). Культуры выращивали из криоконсервированных исходных культур с применением среды С1опе!1сз ЕОМ-2 с добавками 20 мМ НЕРЕ8, итоговое значение рН, при 37°С в атмосфере с 5% СО2.
Для исследования пролиферации клетки высевали с подходящей средой в 96-луночные планшеты в количестве 1000-2500 клеток на лунку в зависимости от исследуемой клеточной линии и инкубировали в течение ночи. На следующий день тестируемое соединение, раствор ДМСО (отрицательный контроль) или Актиномицин Ό (положительный контроль) добавляли в соответствующие лунки в виде 10х концентрированных исходных растворов, разбавленных солевым раствором с фосфатным буфером. Затем планшеты с клетками инкубировали в течение еще 2-5 дней в зависимости от исследуемой клеточной линии, чтобы дать возможность пролиферации осуществиться. Для измерения плотности клеток в каждую лунку добавляли 50 мкл раствора ^8Т-1 (Восйе ЛррКеб 8с1епсе, ΙΝ), разбавленного 1:5 в солевом растворе с фосфатным буфером, и клетки инкубировали еще в течение 1-5 ч вновь в зависимости от исследуемой клеточной линии. Для каждой лунки определяли оптическую плотность на длине волны 450 нМ, применяя считыватель планшетов Тесап ОешозРго (ВТР, ΝΌ). Уровень роста клеток в процентах определяли путем сравнения роста клеток в присутствии исследуемых соединений с ростом клеток, обработанных ДМСО (контроль, рост 100%), и клеток, обработанных актиномицином Ό (10 мкМ, рост 0%).
Сразу же после описанного анализа с ^8Т-1 из лунок с клетками линий РС-3, Νϋ-4460 и НиУЕС удаляли среду и хранили планшеты при -80°С. Эти планшеты использовали для определения относительных количеств ДНК в каждой лунке с применением аналитического комплекта Суциап! ΌΝΆ от фирмы В&Э 8ез!етз (Еидепе, ОВ), следуя указаниям производителя. Результаты обработки каждым соединением сравнивали с контролем ДМСО (100%) и 10 мкМ Актиномицином Ό (0%).
Несколько типовых соединений, применимых в способах по настоящему изобретению, перечислено ниже. Показан диапазон их ингибиторной активности против пролиферации клеток РС-3, где обозначение +++ использовано для значений 1С50, меньших чем 0,5 мкМ, ++ от 0,5 и 5 мкМ, + от 5 до 50 мкМ.
- 70 013521
Соединение 70 + Соединение 103 + +
Соединение 72 ++ Соединение 27 +++
Соединение 74 + Соединение 104 +++
Соединение 7 6 ++ Соединение 105 +
Соединение 77 + Соединение 106 ++
Соединение 81 +++ Соединение 108 + + +
Соединение 82 ++ Соединение 110 +
Соединение 84 ++ Соединение 112 +
Соединение 93 ++ Соединение 113 + + +
Соединение 94 + Соединение 114 + + +
Соединение 5 ++ Соединение 31 + + +
Соединение 53 + Соединение 116 +++
Соединение 55 ++ Соединение 117 + + +
Соединение 97 + + + Соединение 121 + +
Соединение 98 +++ Соединение 123 + +
Соединение 99 + Соединение 124 + + +
Соединение 100 + + + Соединение 127 +++
Соединение 19 + + + Соединение 129 ++
Соединение 101 ++ Соединение 33 +
Соединение 102 + Соединение 136 + +
Пример 49. Определение сродства к Η8Ρ-90 (белку теплового шока 90).
Сродство тестируемых соединений к Η8Ρ-90 определяли следующим образом: смеси белков, полученных из тканей ряда органов (например: селезенки, печени и легких) обратимо связывали на колонке, обладающей сродством к пурину, для захвата пуринсвязывающих белков, в частности Η8Ρ-90. Колонку несколько раз промывали и затем элюировали 20, 100 и 500 мкМ тестируемых соединений. Соединения формулы (I) элюировали Η8Ρ-90 дозозависимым образом по сравнению с контрольным элюированием, в котором использовали диметилсульфоксид. Профиль элюирования соединениями формулы (I) определяли 1-мерным электрофорезом 8Ό8 на полиакриламидном геле. Гели окрашивали флуоресцентным красителем, таким как §урго гиЪу (высокочувствительный флуоресцентный краситель для белков, с помощью которого можно легко обнаружить менее 1 фмоль общего содержания белка, т.е. менее 0,04 нг белка с молекулярной массой 40 кДа) или нитрат серебра. Изображение гелей получали с использованием стандартного устройства для получения изображений плоских слоев гелей и количество белка измеряли денситометрией. Определяли процент белка Η8Ρ-90, элюированного из колонки при каждой концентрации, и на основании этих оценок рассчитывали величины 1С50. Идентичность полосы, содержащей Η8Ρ-90, определяли секвенированием белка с применением масс-спектроскопии.
Соединения по настоящему изобретению являются ингибиторами Η8Ρ-90 (белка теплового шока 90). Несколько типовых соединений, применимых в способах по настоящему изобретению, перечислено ниже. Показан диапазон их относительного сродства к связыванию с Η8Ρ-90, где обозначение +++ соответствует очень высокому связыванию, ++ высокому и + умеренному.
Соединение 30 + + Соединение 55 ++
Соединение 70 + Соединение 96 +++
Соединение 73 + Соединение 98 + + +
Соединение 75 +++ Соединение 99 ++
Соединение. 7 6 +++ Соединение 102 ++
Соединение 77 + + Соединение 103 ++
Соединение 78 + Соединение 105 ++
Соединение 79 + Соединение 34 + +
Соединение 80 + Соединение 107 ++
Соединение 83 +++ Соединение 109 ++
Соединение 86 + + Соединение 111 +++
Соединение 87 + + Соединение 115 +++
Соединение 88 + + Соединение 32 + + +
Соединение 91 + + Соединение 117 +++
Соединение 92 ++ Соединение 121 + + +
Соединение 94 ++ Соединение 131 ++
Соединение 50 + + + Соединение 132 + + +
Соединение 53 + + Соединение 133 ++
Соединение 95 +++ Соединение 134 ++
Соединение 54 + Соединение 135 + + +
В данной заявке настоящее изобретение, а также способ и методика его воплощения и применения описаны настолько полно, ясно, лаконично и точно, чтобы любой специалист в той области техники, к которой принадлежит изобретение, был способен воплотить и применить настоящее изобретение. Следу
- 71 013521 ет понимать, что изложенное выше содержание заявки описывает предпочтительные варианты осуществления изобретения и что в эти варианты осуществления могут быть внесены модификации без отступления от сути и объема изобретения, которые изложены в формуле изобретения. В конце настоящей заявки приведена формула изобретения, чтобы конкретно указать и ясно претендовать на объект, признаваемый как изобретение.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль, где К4 представляет собой Н;
    К3 представляет собой:
    (a) галоген или (b) С1-С15-алкильную группу, причем до шести атомов углерода в указанной алкильной группе необязательно независимо заменены К22, карбонилом, этенилом, этинилом или фрагментом, выбранным из Ν, О, З, ЗО2 или ЗО, при условии, что два атома О, два атома З или атомы О и З не находятся в непосредственном соседстве друг с другом, где К22 представляет собой:
    (1) 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей Ν, О и З;
    (ΐΐ) С6-Сю-арил, (ίίί) насыщенный или ненасыщенный С3-С10-циклоалкил или (ΐν) насыщенный или ненасыщенный С2-С10-гетероциклоалкил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей Ν, О и З, где каждый арил, гетероарил, насыщенный или ненасыщенный циклоалкил или насыщенный или ненасыщенный гетероциклоалкил независимо необязательно замещен по меньшей мере одной группой, которая независимо представляет собой гидрокси, галоген, амино, циано, карбокси, карбоксамидо, нитро, оксо, -З-(С1-С6)алкил, -ЗО2-(С1-С6)алкил, -ЗО2-(С6-С10)арил, -ЗО-(С1-С6)алкил, -ЗО-(С6-Сю)арил, -ЗО2НН2, -ЗО2КН-(С1-С6)алкил, -ЗО2КН-(С6-Сю)арил, (Сг С6)алкокси или моно- или ди(С1-С10)алкиламино; и каждый из К22 необязательно конденсирован с С6-С10 арильной группой, С5-С8 насыщенной циклической группой или С5-С10 гетероциклоалкильной группой, содержащей 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей Ν, О и З;
    где каждая из групп (Ь) необязательно замещена по любому доступному положению С1-С10алкилом, С1-С10-галогеналкилом, С2-С10-алкенилом, С2-С10-алкинилом, гидрокси, карбокси, карбоксамидо, оксо, галогеном, амино, циано, нитро, -ЗН, -З-(С1-С6)алкилом, -ЗО2-(С1-С6)алкилом, -ЗО^Н2, -ЗО^Н-(С1-С6)алкилом, -ЗО^Н-(С6-С10)арилом, -ЗО-(С1-С6)алкилом, -ЗО2-(С6-С10)арилом, С1-С6алкокси, С2-С10-алкенилокси, С2-С10-алкинилокси, моно- или ди(С1-С10)алкиламино, -ОС1-С10-алкил-Я или К23, где Ζ представляет собой ОК0 или -Ν(Κ30)2, где каждый из К30 независимо представляет собой -Н или С1-С6-алкил или -Ν(Κ30)2 представляет собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, азепанил, 1,3- или 1,4-диазепанил или морфолинил, каждый из которых необязательно замещен гидрокси, амино, аминоалкилом, С1-С6-алкилом, моно- или ди(С3-С6)алкиламино, С1-С6-алкокси или галогеном;
    К0 представляет собой -Н, С1-С10-алкил, С2-С10-алкенил, С2-С10-алкинил, С6-С10-арил, 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей Ν, О и З, или С1-С6-ацил;
    К23 представляет собой:
    (1) 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей Ν, О и З, (2) С6-С10-арил, (3) насыщенный или ненасыщенный С5-С10-циклоалкил или (4) насыщенный или ненасыщенный С5-С10-гетероциклоалкил, содержащий 1-3 гетероатома, вы
    - 72 013521 бранных из группы, включающей Ν, О и 8, и группы Я23 необязательно замещены по меньшей мере одной группой, которая независимо пред ставляет собой гидрокси, оксо, галоген, амино, циано, нитро, -8Н, -8-(С1-Сб)алкил, -8О2-(С1-Сб)алкил, -8О2-арил, -8О-(С1-Сб)алкил, -8О-(Сб-С10)арил, -8О2ХН2, -8О2ХН-(СгСб)алкил, -8О2ХН-(Сб-С10)арил, (С1-Сб)алкокси или моно- или ди(С1-С10)алкиламино;
    Я7 представляет собой О, Ν-ОН, N-О-(С0-Сб)алкил-Я122, где Я122 представляет собой С1-Сб-алкил или фенил, или N-(С1-Сб-алкенокси);
    Яс представляет собой водород, галоген, циано, С1-С10-алкил, С2-С10-алкенил, С2-С10-алкинил, С1С10-галогеналкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкил(С1-С10)алкил;
    каждый Я(з независимо представляет собой водород, галоген, -Ν(Κ€ν)2, С1-Сб-алкил, С1-Сб-галогеналкил или С3-С7-циклоалкил;
    каждый из ЯСХ независимо представляет собой -Н, -С1-С10-алкил, -С1-С10-галогеналкил или -С3-С7циклоалкил,
    Я21 представляет собой группу формулы где Я1 и Я2 независимо представляют собой Н, гидрокси или С1-Сб-алкил,
    Х4 представляет собой О или ХОН;
    Я5 и Яб независимо представляют собой Н, С1-Сб-алкил или Сб-С10-арил, где арил необязательно замещен 1-4 группами, которые независимо представляют собой С1-Сб-алкил, С1-Сб-алкокси, галоген, гид- карбоксамид, где любые два заместителя в соседних положениях в арильном фрагменте совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют ненасыщенный С3-С8-циклоалкил или С3-С7гетероциклоалкил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей Ν, О и 8; или
    Я5 и Яб совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-8-членный цикл и
    Я9а и Я9Ь независимо представляют собой Н, С1-Сб-алкил или моно- или ди(С1-Сб)алкиламино(С1Сб)алкил.
  2. 2. Соединение или соль по п.1, где Я3 представляет собой галоген или Ζ^Ζ1, где Ζ1 представляет собой -О-, -ХН-, -8(О)Р- или -8(О)2ХН-, где р означает 0, 1 или 2; и
    ΕΖ1 представляет собой С1-С14 алкильную группу, в которой до пяти атомов углерода необязательно независимо заменены Я22, карбонилом, этенилом, этинилом или фрагментом, выбранным из Ν, О, 8, 8О2 или 8О, при условии, что два атома О, два атома 8 или атомы О и 8 не соседствуют друг с другом непосредственно, где фрагмент ΗΖ1 необязательно замещен по любому доступному положению С1-С10-алкилом, С1-С10-галогеналкилом, С2-С10-алкенилом, С2-С10-алкинилом, гидрокси, карбокси, карбоксамидо, оксо, галогеном, амино, циано, нитро, -8Н, -8-(С1-Сб)алкилом, -8О2-(С1-Сб)алкилом, -8О2ХН2, -8О2ХН-(С1Сб)алкилом, -8О2ХН-арилом, -8О-(С1-Сб)алкилом, -8О2-арилом, С1-Сб-алкокси, С2-С10-алкенилокси, С2-С10-алкинилокси, моно- или ди(С1-С10)алкиламино, -ОСгС^-алкил-Ζ или Я23.
  3. 3. Соединение или соль по п.2, где Я7 представляет собой О;
    Яс представляет собой -Н, -СН3, этил, циклопропил или -СЕ3.
  4. 4. Соединение или соль по п.1, где Я5 и Яб независимо представляют собой Н или С1-Сб-алкил.
  5. 5. Соединение или соль по п.1, где каждый Кр независимо представляет собой Н или С1-Сб-алкил.
  6. 6. Соединение или соль по п.1 формулы
    - 73 013521
  7. 7. Соединение или соль по п.6, где К3 представляет собой галоген или -Ζ1ΚΖ1, где Ζ1 представляет собой -Ο-, -ΝΗ-, -8(Ο)Ρ- или -8(Ο)2ΝΗ-, где р означает 0, 1 или 2, и
    ΚΖ1 представляет собой С1-С14 алкильную группу, в которой до пяти атомов углерода необязательно независимо заменены К22, карбонилом, этенилом, этинилом или фрагментом, выбранным из Ν, О, 8, 8Ο2 или 8Ο, при условии, что два атома О, два атома 8 или атомы О и 8 не соседствуют друг с другом непосредственно, где фрагмент ΚΖ1 необязательно замещен по любому доступному положению С1-С1о-алкилом, С1-С10-галогеналкилом, С2-С10-алкенилом, С2-С10-алкинилом, гидрокси, карбокси, карбоксамидо, оксо, галогеном, амино, циано, нитро, -8Н, -8-(С1-С6)алкилом, -8Ο2-(С1-С6)алкилом, -8Ο2ΝΗ2, -8Ο2ΝΗ-(ί’|С6)алкилом, -8Ο2NΗ-арилом, 8Ο2-арилом, -8Ο-(С1-С6)алкилом, -8Ο2-арилом, С1-С6алкокси, С2-С10алкенилокси, С2-С10алкинилокси, моно- или ди(С1-С10)алкиламино, -ΟС1-С10-алкил-Ζ или К23.
  8. 8. Соединение или соль по п.6, где К3 представляет собой галоген или -Ζ1ΚΖ1, где Ζ1 представляет собой -О- или -ΝΗ- и
    ΚΖ1 представляет собой С1-С14 алкильную группу, в которой до пяти атомов углерода необязательно независимо заменены К22, карбонилом, этенилом, этинилом или фрагментом, выбранным из Ν, О, 8, 8Ο2 или 8Ο, при условии, что два атома О, два атома 8 или атомы О и 8 не соседствуют друг с другом непосредственно, где фрагмент ΚΖ1 необязательно замещен по любому доступному положению С1-С10-алкилом, С1-С10-галогеналкилом, С2-С10-алкенилом, С2-С10-алкинилом, гидрокси, карбокси, карбоксамидо, оксо, галогеном, амино, циано, нитро, -8Η, -8-(С1-С6)алкилом, -8Ο2-(С1-С6)алкилом, -8Ο2ΝΗ2, -8Ο2ΝΗ-(ί’|С6)алкилом, -8Ο2NΗ-арилом, -8Ο2-арилом, -8Ο-(С1-С6)алкилом, -8Ο2-арилом, С1-С6-алкокси, С2-С10-алкенилокси, С2-С10-алкинилокси, моно- или ди(С1-С10)алкиламино, -ΟС1-С10-алкил-Ζ или К23.
  9. 9. Соединение, представляющее собой 4-(6,6-диметил-4-оксо-3-трифторметил-4,5,6,7тетрагидроиндазол-1-ил)-2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)бензамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
  10. 10. Соединение, представляющее собой транс-4-({2-(аминокарбонил)-5-[6,6-диметил-4-оксо-3(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1-ил]фенил}амино)циклогексилглицинат, или его фармацевтически приемлемая соль.
  11. 11. Фармацевтическая композиция, включающая соединение или соль по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
  12. 12. Применение соединения или соли по п.1 для получения лекарственного средства для лечения рака.
    О
EA200701808A 2005-02-25 2006-02-27 Производные тетрагидроиндазолона EA013521B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US65623005P 2005-02-25 2005-02-25
US70571505P 2005-08-04 2005-08-04
US72796505P 2005-10-18 2005-10-18
PCT/US2006/006988 WO2006091963A1 (en) 2005-02-25 2006-02-27 Tetrahydroindolone and tetrahydroindazolone derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200701808A1 EA200701808A1 (ru) 2008-02-28
EA013521B1 true EA013521B1 (ru) 2010-06-30

Family

ID=36581601

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200701808A EA013521B1 (ru) 2005-02-25 2006-02-27 Производные тетрагидроиндазолона

Country Status (25)

Country Link
US (8) US7358370B2 (ru)
EP (2) EP2380879B1 (ru)
JP (1) JP4377942B2 (ru)
KR (3) KR101617774B1 (ru)
CN (1) CN101180275B (ru)
AR (1) AR054186A1 (ru)
AU (2) AU2006216441B2 (ru)
BR (1) BRPI0607739A2 (ru)
CA (1) CA2598993C (ru)
DK (1) DK1856057T3 (ru)
EA (1) EA013521B1 (ru)
ES (1) ES2527770T3 (ru)
GE (1) GEP20104994B (ru)
HK (1) HK1117535A1 (ru)
IL (1) IL185280A (ru)
MA (1) MA29713B1 (ru)
MX (1) MX2007010227A (ru)
NO (1) NO20074274L (ru)
NZ (2) NZ560685A (ru)
PL (1) PL1856057T3 (ru)
PT (1) PT1856057E (ru)
SI (1) SI1856057T1 (ru)
TW (1) TWI382015B (ru)
UA (1) UA92907C2 (ru)
WO (1) WO2006091963A1 (ru)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2582674A1 (en) * 2004-10-04 2006-04-20 Myriad Genetics, Inc. Compounds for alzheimer's disease
UA92907C2 (ru) * 2005-02-25 2010-12-27 Серенекс, Інк. Производные тетрагидроиндазолона
US7728008B2 (en) 2005-06-27 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company N-linked heterocyclic antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
JP2009532329A (ja) * 2006-02-27 2009-09-10 セレネックス， インコーポレイテッド シクロヘキシルアミノ、ベンゼン、ピリジン及びピリダジン誘導体
CA2648216C (en) * 2006-04-13 2016-06-07 Michael Gutschow Tetrahalogenated compounds useful as inhibitors of angiogenesis
JP2009536960A (ja) 2006-05-12 2009-10-22 ミリアド ジェネティクス， インコーポレイテッド 治療用化合物および癌におけるそれらの使用
CN102516241B (zh) * 2006-05-19 2015-07-29 艾伯维巴哈马有限公司 Cns活性的稠合的双环杂环取代的氮杂双环烷烃衍生物
US10336757B2 (en) * 2006-06-30 2019-07-02 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Treatment of neurodegenerative diseases through inhibition of HSP90
EP2069325A2 (en) 2006-08-24 2009-06-17 Serenex, Inc. Isoquinoline, quinazoline and phthalazine derivatives
WO2008024981A1 (en) * 2006-08-24 2008-02-28 Serenex, Inc. Piperazine-substituted benzothiophenes for treatment of mental disorders
US20090093452A1 (en) * 2006-08-24 2009-04-09 Pfizer Inc. Pyrrole, Thiophene, Furan, Imidazole, Oxazole, and Thiazole Derivatives
US20080070918A1 (en) * 2006-08-24 2008-03-20 Huang Kenneth H Dihydropyridazine, Tetrahydropyridine, Chromanone, and Dihydronaphthalenone Derivatives
US20080076813A1 (en) * 2006-08-24 2008-03-27 Huang Kenneth H Benzene, Pyridine, and Pyridazine Derivatives
WO2008024963A1 (en) * 2006-08-24 2008-02-28 Serenex, Inc. Benzene, pyridine, and pyridazine derivatives
WO2008024978A2 (en) * 2006-08-24 2008-02-28 Serenex, Inc. Tetrahydroindolone and tetrahydroindazolone derivatives
FR2907453B1 (fr) 2006-10-24 2008-12-26 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives du fluorene,compositions les contenant et utilisation
WO2008057246A2 (en) * 2006-10-26 2008-05-15 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating inflammatory disorders
CN101273991B (zh) * 2007-03-28 2010-05-26 广东同德药业有限公司 四氢吲哚酮/四氢吲唑酮/四氢咔唑衍生物及其盐在制备抗病毒药物中的应用
WO2008130879A2 (en) * 2007-04-16 2008-10-30 Serenex, Inc. Tetrahydroindole and tetrahydroindazole derivatives
EP1997805A1 (en) * 2007-06-01 2008-12-03 Commissariat à l'Energie Atomique Compounds with antiparasitic activity, applications thereof to the treatment of infectious diseases caused by apicomplexans
EP2202223B1 (en) * 2007-10-18 2017-01-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound as blood rbp4 lowering agent
AR075874A1 (es) * 2009-03-19 2011-05-04 Sanofi Aventis Derivados de indazol inhibidores de hsp90 composiciones que los contienen y utilizacion
FR2955323B1 (fr) * 2010-01-19 2015-01-16 Sanofi Aventis Nouveaux derives d'indazole inhibiteurs d'hsp90, compositions les contenant et utilisation
FR2943341B1 (fr) * 2009-03-19 2011-03-11 Sanofi Aventis Nouveaux derives d'indazole inhibiteurs d'hsp90,compositions les contenant et utilisation
ES2635494T3 (es) * 2009-03-30 2017-10-04 Nordic Bioscience A/S Ensayo de biomarcador de fibrosis
AR077405A1 (es) 2009-07-10 2011-08-24 Sanofi Aventis Derivados del indol inhibidores de hsp90, composiciones que los contienen y utilizacion de los mismos para el tratamiento del cancer
FR2949467B1 (fr) 2009-09-03 2011-11-25 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 5,6,7,8-tetrahydroindolizine inhibiteurs d'hsp90, compositions les contenant et utilisation
US9205086B2 (en) 2010-04-19 2015-12-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of a Hsp90 inhibitory compounds and a EGFR inhibitor
GB201009853D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Chroma Therapeutics Ltd HSP90 inhibitors
CN101872359B (zh) * 2010-06-11 2013-08-14 北京邮电大学 实现演变点发现的社会网络演化分析方法及系统
CN102311389A (zh) * 2010-06-29 2012-01-11 王小龙 一种氮芳香取代吡唑衍生物、及其合成和抗癌应用
CN101967125B (zh) 2010-10-08 2012-07-04 广州暨南生物医药研究开发基地有限公司 一种Hsp90抑制剂Xbj-B16-1及其制备方法与应用
CN101955461B (zh) * 2010-10-08 2012-11-21 广州暨南生物医药研究开发基地有限公司 一种Hsp90抑制剂Xbj-B11及其制备方法与应用
JP2014509608A (ja) 2011-03-15 2014-04-21 ザ ユニバーシティ オブ ブリティッシュ コロンビア 前立腺癌を治療するための、抗クラステリンオリゴヌクレオチドとｈｓｐ９０阻害剤との併用
CN102675288B (zh) * 2011-03-18 2014-01-01 北京师范大学 2-((2-(双(2-吡啶甲基)氨基)乙基)氨基)-4-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑基)苯甲酰胺及制备、应用
WO2013067165A1 (en) 2011-11-02 2013-05-10 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitors with platinum-containing agents
AU2012332421A1 (en) 2011-11-02 2014-06-05 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of Hsp90 inhibitors with topoisomerase I inhibitors
WO2013074594A1 (en) 2011-11-14 2013-05-23 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitors with braf inhibitors
WO2014025395A1 (en) 2012-08-06 2014-02-13 Duke University Compounds and methods for targeting hsp90
CN103467356B (zh) * 2013-08-12 2015-04-01 绍兴文理学院 一种四氢吲哚化合物及其制备方法与应用
RU2719422C2 (ru) 2014-08-04 2020-04-17 Нуэволюшон А/С Необязательно конденсированные гетероциклил-замещенные производные пиримидина, пригодные для лечения воспалительных, метаболических, онкологических и аутоиммунных заболеваний
EP3191473A1 (en) * 2014-09-11 2017-07-19 Esanex, Inc. Indazolyl- and indolyl-benzamide derivatives
US20160143884A1 (en) * 2014-11-26 2016-05-26 Esanex, Inc. Use of tetrahydroindazolylbenzamide and tetrahydroindolylbenzamide derivatives for the treatment of human immunodeficiency virus (hiv) and acquired immune deficiency syndrome (aids)
CN104592230B (zh) * 2015-01-30 2017-02-01 广州暨南生物医药研究开发基地有限公司 一种2‑（石榴皮烷‑3‑氨基）‑4‑四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物及其应用
CN104592203A (zh) * 2015-01-30 2015-05-06 广州暨南生物医药研究开发基地有限公司 一种2-氨基-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用
WO2016191412A1 (en) * 2015-05-26 2016-12-01 University Of South Florida Antimicrobial compositions, methods of use, and methods of treatment of infections
WO2017059434A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 Esanex, Inc. Use of tetrahydroindazolylbenzamide and tetrahydroindolylbenzamide derivatives for the treatment of cancer
CO2018003968A2 (es) * 2015-10-13 2018-09-20 Nihon Nohyaku Co Ltd Compuesto heterocíclico condensado con contenido de grupo oxima o su sal, insecticida agrícola y hortícola que comprende el compuesto y método para controlar plagas.
US11261187B2 (en) 2016-04-22 2022-03-01 Duke University Compounds and methods for targeting HSP90
AU2017268356A1 (en) * 2016-05-18 2018-11-15 Esanex, Inc. Combination therapies using indazolylbenzamide derivatives for the treatment of cancer
AU2017331441A1 (en) 2016-09-23 2019-04-04 Esanex, Inc. Combination therapies using indazolylbenzamide derivatives for the treatment of cancer
NZ763766A (en) 2017-03-20 2023-07-28 Novo Nordisk Healthcare Ag Pyrrolopyrrole compositions as pyruvate kinase (pkr) activators
BR112021005188A2 (pt) 2018-09-19 2021-06-08 Forma Therapeutics, Inc. tratamento de anemia falciforme com um composto de ativação de piruvato cinase r
EP3852791B1 (en) 2018-09-19 2024-07-03 Novo Nordisk Health Care AG Activating pyruvate kinase r
WO2021124277A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
WO2021198956A1 (en) 2020-03-31 2021-10-07 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
US11780843B2 (en) 2020-03-31 2023-10-10 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
AU2021287852A1 (en) * 2020-06-11 2023-02-02 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Bicyclic compound and application thereof
CN114213332B (zh) * 2022-02-21 2022-05-17 深圳市人民医院 一种四氢吲唑类化合物及其制备方法和应用

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5104442A (en) * 1990-08-04 1992-04-14 Hoechst Aktiengesellschaft 4,5,6,7-tetrahydro-3-aryl-indazoles and their use as herbicides
WO2002020480A1 (en) * 2000-09-06 2002-03-14 Neurogen Corporation Substituted fused pyrroleimines and pyrazoleimines
US6395905B1 (en) * 1999-01-06 2002-05-28 Merck Sharp & Dohme Ltd. Tetrahydroindazole derivatives as ligands for GABA-A α 5 receptors
US6395766B1 (en) * 1998-06-04 2002-05-28 Merck Sharp & Dohme Limited Tetrahydroindolone derivatives as gabaaalpha5 ligands for enhancing cognition
US20030212121A1 (en) * 2001-09-25 2003-11-13 Martin Kruger Substituted N-(1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl) derivatives, their production and use as pharmaceutical agents
US6716856B1 (en) * 1999-05-12 2004-04-06 Pharmacia & Tubjohn Spa 4,5,6,7-tetrahydroindazole derivatives as antitumor agents
US20040180889A1 (en) * 2002-03-01 2004-09-16 Pintex Pharmaceuticals, Inc. Pin1-modulating compounds and methods of use thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4529119B2 (ja) 2001-08-09 2010-08-25 小野薬品工業株式会社 カルボン酸誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤
US7759336B2 (en) 2002-12-10 2010-07-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compounds and medicinal use thereof
PE20040804A1 (es) 2002-12-19 2004-12-31 Boehringer Ingelheim Pharma DERIVADOS DE CARBOXAMIDAS COMO INHIBIDORES DEL FACTOR Xa
UA92907C2 (ru) * 2005-02-25 2010-12-27 Серенекс, Інк. Производные тетрагидроиндазолона
WO2006109846A1 (ja) 2005-04-06 2006-10-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited トリアゾール誘導体およびその用途
WO2008130879A2 (en) * 2007-04-16 2008-10-30 Serenex, Inc. Tetrahydroindole and tetrahydroindazole derivatives

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5104442A (en) * 1990-08-04 1992-04-14 Hoechst Aktiengesellschaft 4,5,6,7-tetrahydro-3-aryl-indazoles and their use as herbicides
US6395766B1 (en) * 1998-06-04 2002-05-28 Merck Sharp & Dohme Limited Tetrahydroindolone derivatives as gabaaalpha5 ligands for enhancing cognition
US6395905B1 (en) * 1999-01-06 2002-05-28 Merck Sharp & Dohme Ltd. Tetrahydroindazole derivatives as ligands for GABA-A α 5 receptors
US6716856B1 (en) * 1999-05-12 2004-04-06 Pharmacia & Tubjohn Spa 4,5,6,7-tetrahydroindazole derivatives as antitumor agents
WO2002020480A1 (en) * 2000-09-06 2002-03-14 Neurogen Corporation Substituted fused pyrroleimines and pyrazoleimines
US20030212121A1 (en) * 2001-09-25 2003-11-13 Martin Kruger Substituted N-(1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl) derivatives, their production and use as pharmaceutical agents
US20040180889A1 (en) * 2002-03-01 2004-09-16 Pintex Pharmaceuticals, Inc. Pin1-modulating compounds and methods of use thereof

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CROCE P.D. ET AL. "A CONVENIENT SYNTHESIS OF INDAZOLES", SYNTHESIS, GEORG THIEME VERLAG, STUTTGART, DE, 1984, pages 982-983, XP000999177, ISSN: 0039-7881, examples 3aa,3ba,3ca *
DATABASE CAPLUS CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US, XP002386617, Database accession no., 1968: 486902, abstract & STRAKOVA ET AL. "3-Methyl-6-phenyl and -6-.alpha.-furyl-4,5,6,7-tetrahydroindazol-4-one and their derivatives", LATVIJAS PSR ZINATNU AKADEMIJAS VESTIS, KIMIJAS SERIJA, vol. 2, 1968, pages 188-191, * see RN: 19933-33-6 * *
DYMOCK B.W. ET AL. "INHIBITORS OF HSP90 AND OTHER CHAPERONES FOR THE TREATMENT OF CANCER", EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS, ASHLEY PUBLICATIONS, GB, vol. 14, no. 6, 2004, pages 837-847, XP001204795, ISSN: 1354-3776, the whole document *
FUKUMOTO ET AL., J. MED. CHEM., vol. 45, no. 14, 2002, pages 3009-3021, XP002386434, compound 37B *
GERHARD U. ET AL. Accelerated metabolite identification by "extraction-NMR", J. PHARM. BIOMED. ANAL., vol. 32, 2003, pages 531-538, XP002386433, compound 3 *
JIN IL KIM ET AL. "A VERSATILE SYNTHESIS OF SUBSTITUTED INDAZOLES", HETEROCYCLES, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS B.V. AMSTERDAM, NL, vol. 41, no. 7, 1995, pages 1471-1478, XP001000793, ISSN: 0385-5414, examples 2a-d *
MALONEY A ET AL. "HSP90 AS A NEW THERAPEUTIC TARGET FOR CANCER THERAPY: THE STORY UNFOLDS", EXPERT OPINION ON BIOLOGICAL THERAPY, ASHLEY, LONDON, GB, vol. 2, no. 1, January 2002 (2002-01), pages 3-24, XP009053600, ISSN: 1471-2598, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
US20110183977A1 (en) 2011-07-28
GEP20104994B (en) 2010-05-25
US7906529B2 (en) 2011-03-15
AR054186A1 (es) 2007-06-06
MA29713B1 (fr) 2008-09-01
NZ588960A (en) 2012-06-29
EP2380879A1 (en) 2011-10-26
US20130137686A1 (en) 2013-05-30
US20200071308A1 (en) 2020-03-05
EP1856057B1 (en) 2014-10-15
JP4377942B2 (ja) 2009-12-02
US20090163493A9 (en) 2009-06-25
KR20070114763A (ko) 2007-12-04
US7928135B2 (en) 2011-04-19
EA200701808A1 (ru) 2008-02-28
AU2011201700B2 (en) 2013-08-22
KR20130103801A (ko) 2013-09-24
US20060211737A1 (en) 2006-09-21
UA92907C2 (ru) 2010-12-27
DK1856057T3 (en) 2015-01-19
ES2527770T3 (es) 2015-01-29
AU2006216441B2 (en) 2011-03-24
EP1856057A1 (en) 2007-11-21
US20110034529A1 (en) 2011-02-10
JP2008531599A (ja) 2008-08-14
US20080096887A1 (en) 2008-04-24
US9656956B2 (en) 2017-05-23
US8309548B2 (en) 2012-11-13
TWI382015B (zh) 2013-01-11
EP2380879B1 (en) 2017-07-12
CA2598993C (en) 2013-09-03
NZ560685A (en) 2010-12-24
NO20074274L (no) 2007-11-23
US20170260174A1 (en) 2017-09-14
IL185280A0 (en) 2008-02-09
AU2006216441A1 (en) 2006-08-31
KR20150029766A (ko) 2015-03-18
PL1856057T3 (pl) 2015-04-30
MX2007010227A (es) 2007-11-07
KR101617774B1 (ko) 2016-05-04
TW200720250A (en) 2007-06-01
US7358370B2 (en) 2008-04-15
WO2006091963A1 (en) 2006-08-31
CN101180275A (zh) 2008-05-14
US20140343037A1 (en) 2014-11-20
CN101180275B (zh) 2014-09-10
SI1856057T1 (sl) 2015-05-29
CA2598993A1 (en) 2006-08-31
HK1117535A1 (en) 2009-01-16
AU2011201700A1 (en) 2011-05-12
IL185280A (en) 2014-09-30
PT1856057E (pt) 2015-02-04
BRPI0607739A2 (pt) 2009-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA013521B1 (ru) Производные тетрагидроиндазолона
US20080076800A1 (en) Benzene, Pyridine, and Pyridazine Derivatives
JP2010501593A (ja) イソキノリン、キナゾリンおよびフタラジン誘導体
WO2008024980A2 (en) Pyrrole, thiophene, furan, imidazole, oxazole, and thiazole derivatives
CN104203914A (zh) 作为lsd1抑制剂的(杂)芳基环丙胺化合物
CN102834380A (zh) 蛋白激酶的抑制剂
US20080076813A1 (en) Benzene, Pyridine, and Pyridazine Derivatives
EP3191473A1 (en) Indazolyl- and indolyl-benzamide derivatives
US20150329493A1 (en) Omega-amino acid derivatives of benzene, pyridine, and pyridazine compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU