CN103508960A - 苯并杂环衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一类苯并杂环衍生物，其具有以下通式（Ⅰ）的化合物或其药学上可接受的等价物，其中，A为4-7元饱和或不饱和的含有1-2个杂原子N、S或O的杂环；n为0-6的整数；R1为氢、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基或C3-6环烷基；R2或R3分别独立为氢、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基或C3-6环烷基。该类化合物可应用于制备治疗中枢神经系统疾病药物。

Description

苯并杂环衍生物
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种苯并杂环衍生物及其应用。 
背景技术
KCNQ钾通道为钾离子通道超家族的重要分支，目前共发现KCNQ1~5五种类型，其基因突变与许多遗传性疾病有关（Jentsch,Nature Reviews Neuroscience,2000,1,21-30）。其中，KCNQ1（KvLQT）主要分布于心肌，50%的遗传性LQT综合征与KCNQ1突变有关。KCNQ2-5主要分布于中枢神经系统、内耳（KCNQ4）和肌肉组织（KCNQ5）。KCNQ2和KCNQ3是构成神经细胞M型钾离子通道的分子基础，良性家族性新生儿惊厥症（BFNC）与KCNQ2、KCNQ3基因突变后引起的M电流下调有关。KCNQ4高表达于与听觉有关的神经传导通路、神经核团及内耳毛细胞，遗传性耳聋症（DFNA）与KCNQ4基因突变有关。 
瑞替加滨化学结构为N-2-氨基-4-(4-氟苯甲基)-氨基甲酸乙酯，对顽固性癫痫的部分性发作具有显著效果，于2011年6月被美国FDA批准上市，作为辅助用药治疗成人癫痫部分性发作。瑞替加滨对KCNQ钾通道具有开放作用，能够有效激活M型钾电流，降低神经元的兴奋性，具有广谱和有效的抗惊厥作用，在遗传性癫痫和不同的点燃模型中均有效，对最大电惊厥（MES）、由戊四唑（PTZ）、N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）、印防己毒素、红藻氨酸盐、青霉素、钾盐镁矾、音原性刺激诱发的啮齿类动物的发作均表现出抗惊厥活性（Luszczki JJ.Pharmacol Rep,2009,61,197-216）。 
瑞替加滨对神经性疼痛的动物模型表现出有益效果（Blackburn-Munro et al,European Journal of Pharmacology,2003,460,109-116），提示KCNQ钾通道开放剂可用于治疗疼痛性疾病。KCNQ2~5钾通道RNA在三叉神经节、背根神经节和三叉神经尾状核的表达意味着这些通道开放剂可能影响偏头痛的感觉过程（Goldstein et al,Society for Neuroscience Abstracts,2003,53）。体内外研究表明，瑞替加滨对焦虑、脑卒中、神经变性疾病等也具有潜在的治疗效果。 
瑞替加滨的成功上市和体内体外的优异表现证明KCNQ钾通道作为药物靶点具有重 要意义。KCNQ钾通道开放剂成为抗癫痫药物研究的新方向，同时，由于KCNQ钾通道生理功能广泛，其开放剂也具有十分广阔的应用前景。 
发明内容
本发明的目的是一类苯并杂环衍生物或其药学上可接受的等价物。 
本发明的另一目的在于提供该类苯并杂环衍生物或其药学上可接受的等价物单独使用或和其他药物联合使用在治疗癫痫或神经疼痛中的应用。 
本发明的目的可以通过以下措施达到： 
一类具有以下通式（Ⅰ）的化合物或其药学上可接受的等价物： 
Figure BDA00001833712000021
其中， 
A为4-7元饱和或不饱和的含有1-2个杂原子N、S或O的杂环； 
n为0-6的整数； 
R1为氢、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基或C3-6环烷基； 
R2或R3分别独立为氢、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基或C3-6环烷基。 
在本发明的一种优选方案中： 
A优选为5-6元饱和或不饱和的含有1-2个杂原子N、S或O的杂环，进一步优选为5-6元饱和或不饱和的含有1-2个杂原子N或O的杂环。更进一步的，A优选采用下述基团： 
Figure BDA00001833712000022
其中上述优选A基团的右侧两个连接键连接式(I)结构中与A相邻的苯环，实际上构成A骈合苯环的结构。上述A基团左侧或下侧的连接键连接式(I)中的 
Figure BDA00001833712000023
基团。 
N优选为0-3的整数，进一步优选为0-2的整数，最优选为0或1。 
R1优选为氢或卤素，进一步优选为氢、氟或氯，最优选为氟。 
R2优选为氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基，更优选为氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，进一步 优选为氢或C1-3烷基，更进一步优选为C1-3烷基，最优选为甲基。 
R3优选为氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基，更优选为氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，进一步优选为氢或C1-3烷基，更进一步优选为C1-3烷基，最优选为甲基。 
本发明提供下述优选的通式（Ⅰ）的化合物，具体为： 
Figure BDA00001833712000031
术语定义： 
“4-7元饱和或不饱和的含有1-2个杂原子N、S或O的杂环”表示具有4-7个主环链原子的饱和或不饱和的杂芳环或非芳环，其中环原子是碳和1-2个杂原子，该杂原子任选自氮、硫或氧，包括但不限于吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、噻吩、恶唑、吡啶、哌啶。“5-6元饱和或不饱和的含有1-2个杂原子N或O的杂环”除环原子数不同外，也具有上述相同定义。 
“5-6元饱和或不饱和的含有1-2个杂原子N或O的杂环”表示具有5或6个主环链原子的饱和或不饱和的杂芳环或非芳环，其中环原子是碳和1-2个杂原子，该杂原子任选自氮或氧，包括但不限于吡咯、咪唑、吡唑、恶唑、吡啶、哌啶。 
“卤素”表示氟、氯、溴或碘。 
“C1-6烷基”表示具有1-6个碳原子的支链或直连烷基，包括但不限于甲基、乙基、 丙-1-基、丙-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、2,2-二甲基-丙-1-基、丁-1-基、丁-2-基、3-甲基-丁-1-基、3-甲基-丁-2-基、戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基、己-1-基、己-2-基、己-3-基。 
“C1-3烷基”表示具有1-3个碳原子的支链或直连烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基。 
“卤代C1-6烷基”表示被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷基，包括但不限于三氟甲基和3,3,3-三氟-1-丙基。 
“C3-6环烷基”表示具有3-6个碳原子的单环烷基，并且该环不具有完全连接的π电子系统，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基。 
“C1-6烷氧基”表示-O-（未取代的C1-6烷基）和-O-（未取代的C3-6环烷基），包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。 
“卤代C1-6烷氧基”表示被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷氧基，包括但不限于三氟甲氧基和3,3,3-三氟-1-丙氧基。 
“C1-6烷基氨基”表示-NH-（未取代的C1-6烷基）和-NH-（未取代的C3-6环烷基），包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基、环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基。 
“药学上可接受的等价物”包括但不限于药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、代谢物、前药。许多药学上可接受的等价物具有与本发明化合物相同或相似的体外或体内活性。 
“药学上可接受的盐”指的是本发明化合物的酸式盐或碱式盐，所述盐具有所期望的药学活性并且在生物学上和在其它方面的均没有不合要求之处。酸式盐包括无机酸盐和有机酸盐。无机酸包括但不限于盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸，有机酸包括但不限于乙酸、三氯乙酸、丙酸、丁酸、马来酸、对甲苯磺酸、苹果酸、丙二酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、樟脑酸、二葡糖酸、天冬氨酸、酒石酸。 
“前药”指的是本发明化合物的衍生物，其在表现其药理学效用之前经过生物转化，如代谢。前药由改善化学稳定性、改善患者接受和依从度、改善生物利用度、延长作用时间、改善器官选择性、改善制剂（如增强水溶性），和/或减少副作用（如毒性）的物质配制而成。 
式（I）化合物可以通过多种方法制备得到。当A环为饱和环时可通过氢化相应的不饱和环结构的化合物制备；或者在氢化相应的不饱和环结构的中间体化合物后再与其他基 团反应。当A为不饱和环时，可以根据A环中所含有的杂原子的不同，采用具有不同的取代基的含苯中间体，合成出A并苯环的结构，再和其他化合物反应加成相应的取代基制备式I化合物。前述含苯中间体上可以提前具有部分式I化合物的上相应基团，也可在合成A并苯环的结构后再与相应基团反应制备式I化合物。也可以直接使用现有的A并苯环结构的化合物与具有相应取代基的化合物反应制备式I化合物。 
本发明还提供一种药物组合物，它以本发明上述保护的任意一种化合物或其药学上可接受的等价物为活性成分，同时含有一种或多种药学上可以接受的载体或稀释剂。 
本发明所指“药学上可以接受的载体或稀释剂”选自药物制剂中常用的赋形剂、辅料或溶剂，包括但不限于乳糖、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、硬脂酸镁、硬脂酸、纤维素的低级烷基醚、玉米淀粉、马铃薯淀粉、树胶、脂肪酸、脂肪酸胺、单硬脂酸甘油或二硬脂酸甘油脂、磷脂、橄榄油、花生油、糖浆、着色剂、矫味剂、防腐剂、水、乙醇、丙醇、生理盐水、葡萄糖溶液。 
本发明化合物的使用剂量以实际效果为准，其一般在0.001～200mg/kg范围内。 
本发明还提供上述各化合物或其药学上可接受的等价物在制备增加哺乳动物如人的钾通道中离子流量药物方面的用途，特别是在制备KCNQ钾通道开放剂中的应用，尤其是在制备治疗对钾通道离子流增加敏感的疾病，更特别地是在制备治疗中枢神经系统疾病药物方面。所述的“中枢神经系统疾病”包括但不限于癫痫、炎症性疼痛、神经性疼痛、偏头痛、神经变性疾病、焦虑障碍、脑卒中、可卡因滥用、尼古丁戒断、酒精戒断或耳鸣。 
换言之，本发明提供苯并杂环衍生物或其药学上的等价物单独使用或与其他药物联用在治疗中枢神经系统疾病中的应用。能与本发明所述化合物或其药学上可接受的等价物联合使用的药物包括但不限于至少一种：卡马西平、丙戊酸钠、苯巴比妥、苯妥英钠、氯硝西泮、乙琥胺、非氨酯、加巴喷丁、拉莫三嗪、托吡酯、奥卡西平、替加滨、氨己烯酸、左乙拉西坦、唑尼沙胺。 
本发明中所述化合物或其药学上可接受的盐可以通过电生理实验、原子吸收Rb+流出高通量测定实验等方法检测其药理活性。 
电生理膜片钳技术被称为研究离子通道的“金标准”，是离子通道功能学研究最重要的技术。膜片钳技术运用微玻管电极接触细胞膜，以千兆欧姆以上的阻抗使之对接，使与电极尖开口处相接的细胞膜小片区域（膜片）与其周围在电学上分隔，在此基础上固定电位，对此膜片上的离子通道的离子电流进行检测记录。运用膜片钳技术对KCNQ钾通道调节剂进行功能学验证。 
原子吸收Rb+流出测定技术在钾离子通道调节剂的高通量筛选中更加快速、可靠，并且具有直接反映离子通道活性及调节剂调节作用的特点。Rb+与K+有相近的原子大小，并且钾离子通道对于Rb+具有通透性，可以通过检测Rb+流出的浓度来测定钾通道的开放或关闭。Rb+在780nm有特异的原子吸收，可以通过原子吸收的方法检测Rb+浓度。故可以采用原子吸收光谱测定法通过测定Rb+流出的高通量测定技术用于筛选钾通道的开放剂或阻断剂。 
具体实施方式
为了更详细说明本发明，给出下述制备实例，但本发明的范围并非限定于此。 
实施例一 
N-(2-(4-氟苯基)-5,7-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3,3-二甲基叔丁酰胺的制备 
4-氟-2,6-二甲基苯胺 
将4-氟-2,6-二甲基硝基苯（340mg,2.0mmol）溶于甲醇和水的混合溶剂中（甲醇\水=10\1），加入保险粉（2.8g,16.0mmol）后于90℃封管反应3h。反应结束加入50mL乙酸乙酯稀释，无水硫酸镁干燥。过滤除去固体不容物，滤液减压浓缩后得产物（290mg,99%产率）。 
N-(4-氟-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基叔丁酰胺 
0℃下将叔丁基乙酰氯（321mg,2.4mmol）的二氯甲烷溶液缓慢滴加到4-氟-2,6-二甲基苯胺（280mg,2.0mmol）和三乙胺（404mg,4.0mmol）的二氯甲烷溶液中，加毕逐渐升至室温反应1h。反应结束加饱和碳酸氢钠萃灭反应，分液，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩，柱层析（石油醚\乙酸乙酯=5\1）后得产物（320mg,67%产率）。 
N-(4-氟-2,6-二甲基-3-硝基苯基)-3,3-二甲基叔丁酰胺 
-10℃下，将N-(4-氟-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基叔丁酰胺（200mg,0.84mmol）溶于浓硫酸（2.0mL）中，搅拌至完全溶解后缓慢滴加浓硝酸及浓硫酸的混合溶液（1.0mL\1.0mL），滴毕，逐渐升至室温反应1h后将反应液倾入冰水中，乙酸乙酯萃取（20mL×3），合并有机相，干燥，减压浓缩，所得白色固体产物（200mg,84%产率）， 未经进一步处理直接用于后续反应。 
N-(4-(4甲氧基苄基氨基)-2,6-二甲基-3-硝基苯基)-3,3-二甲基叔丁酰胺 
将N-(4-氟-2,6-二甲基-3-硝基苯基)-3,3-二甲基叔丁酰胺（100mg,0.35mmol），对甲氧基苄胺（69μL,0.53mmol）及三乙胺（147μL,1.05mmol）溶于无水乙醇中，于90℃封管反应48h。反应结束，减压浓缩后直接柱层析（石油醚\乙酸乙酯=5\1）得产物（130mg,93%产率）。 
N-(3,4-二氨基-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基叔丁酰胺 
将N-(4-(4甲氧基苄基氨基)-2,6-二甲基-3-硝基苯基)-3,3-二甲基叔丁酰胺（135mg,0.4mmol）溶于甲醇中，加入钯碳催化剂后氢气保护下升温至40℃反应12h，反应结束，过滤除去固体不容物，有机层减压浓缩后得产物为白色固体（84mg,99%产率），未经进一步处理直接用于下一步反应。 
N-(2-(4-氟苯基)-5,7-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3,3-二甲基叔丁酰胺 
将N-(3,4-二氨基-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基叔丁酰胺（56mg,0.22mmol）和对氟苯甲醛（30uL，0.28mmol）溶于2mL硝基苯中，逐渐升温至回流反应1.5h，反应结束，冷却至室温，反应体系直接柱层析（石油醚\乙酸乙酯=5\1-1\1）得产物(60mg,77%收率)。MS:369.2(M+H+)。 
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.30-7.02(m,2H),7.08-7.04(m,3H),5.45(m,2H),2.35(s,8H),1.17(s,9H)。 
实施例二 
N-(2-(4-氟苯基)-4,6-二甲基苯并[d]恶唑-5-基)-3,3-二甲基丁基酰胺的制备 
Figure BDA00001833712000071
N-(4-甲氧基-2,6-二甲基-3-硝基苯基)-3,3-二甲基丁基酰胺 
将甲醇钠（96mg,1.77mmol）加入到N-(4-氟-2,6-二甲基-3-硝基苯基)-3,3-二甲基叔丁基酰胺（100mg,0.35mmol）的甲醇溶液中，逐渐升温至回流，持续搅拌12h后将反应液倾入冰水中，乙酸乙酯萃取（20mL×3），合并有机相，干燥，减压浓缩后柱层析（石油醚\乙酸乙酯=3\1）得白色固体产物（80mg,78%产率）。 
N-(4-羟基-2,6-二甲基-3-硝基苯基)-3,3-二甲基丁基酰胺 
-40℃下将三溴化硼（0.82mL,0.82mmol）缓慢滴加到N-(4-甲氧基-2,6-二甲基-3-硝基苯基)-3,3-二甲基丁基酰胺（80mg,0.27mmol）的二氯甲烷溶液中，滴毕逐渐升至室温持续搅拌3h后加入0.5mL甲醇萃灭反应，加入水（1mL）和二氯甲烷（10mL×3）萃取，合并有机相，干燥，减压浓缩后所得固体产物直接用于一步反应（30mg,40%产率）。 
N-(3-氨基-4-羟基-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁基酰胺 
钯碳催化剂（2mg）加入到N-(4-羟基-2,6-二甲基-3-硝基苯基)-3,3-二甲基丁基酰胺（14mg,0.05mmol）的甲醇溶液中，氢气保护下室温搅拌12h，反应完毕过滤除去固体不溶物，滤液减压浓缩后所得油状产物直接用于下一步反应（12mg,99%产率） 
N-(2-(4-氟苯基)-4,6-二甲基苯并[d]恶唑-5-基)-3,3-二甲基丁基酰胺 
本品由N-(3-氨基-4-羟基-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁基酰胺和对氟苯甲醛，按照实施例一中N-(2-(4-氟苯基)-5,7-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3,3-二甲基叔丁酰胺的制备方法合成，产率75%。MS:355.2(M+H+)。 
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.22(s,2H),7.20(t,J=8.4Hz,2H),6.95(s,1H),2.51(s,3H),2.35(d,J=4.8Hz,5H),2.30(s,2H),1.19(s,9H)。 
实施例三 
N-(2-(4-氟苄基)-5,7-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3,3-二甲基叔丁酰胺的制备 
Figure BDA00001833712000081
N-(2-(4-氟苄基)-5,7-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3,3-二甲基叔丁酰胺 
本品由N-(3,4-二氨基-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基叔丁基酰胺和对氟苯乙醛，按照实施例一中N-(2-(4-氟苯基)-5,7-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3,3-二甲基叔丁酰胺的制备方法合成，产率75%。MS:368.2(M+H+)。 
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.16(t,J=8.9Hz,2H),6.94(m,4H),5.30(s,1H),4.06(s,2H),1.13(s,8H),2.27(s,3H),1.17(s,9H)。 
实施例四 
N-(2-(4-氟苯基)-4,6-二甲基苯并[d]恶唑-5-基)-3,3-二甲基丁酰胺的制备 
Figure BDA00001833712000091
N-(2-(4-氟苯基)-4,6-二甲基苯并[d]恶唑-5-基)-3,3-二甲基丁酰胺 
本品由N-(3-氨基-4-羟基-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基叔丁基酰胺和对氟苯乙醛，按照实施例一中N-(2-(4-氟苯基)-5,7-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3,3-二甲基叔丁酰胺的制备方法合成，产率95%。MS:368.2(M+H+)。 
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.32-7.06(m,2H),7.17(s,1H),7.01(t,J=8.9Hz,2H),6.68(s,1H),4.22(s,2H),2.49(s,3H),2.33(s,5H),1.17(s,9H)。 
实施例五 
N-(1-(4-氟苯基)-4,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,3-二甲基丁酰胺的制备 
Figure BDA00001833712000092
N-(4-氟-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺 
4-氟-2，6-二甲基苯胺（280mg，2mmol）和三乙胺（404mg，4mmol）溶于干燥的二氯甲烷（10mL）中，冰浴下滴加叔丁基乙酰氯(332mg,2.4mmol)，滴毕，室温搅拌1h后加入饱和碳酸钠淬灭，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩，柱层析（石油醚\乙酸乙酯=10\1）后得目标产物（320mg，67%产率）。 
N-(4-氟-2,6-二甲基-3-硝基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺 
-10℃下N-(4-氟-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺（200mg，0.84mmol）溶于2mL浓硫酸中，待完全溶解后缓慢滴加浓硝酸（64μL，0.92mmol），滴毕逐渐升至室温，反应1h后将反应液倾入冰水中，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机层分别用饱和碳酸氢钠和水洗涤，干燥，减压浓缩后直接用于下一步反应。 
N-(4-氟苄基氨基-2,6-二甲基-3-硝基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺 
将N-(4-氟-2,6-二甲基-3-硝基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺（100mg，0.35mmol），对氟苄胺（66mg，0.53mmol），三乙胺（100mg，0.7mmol）溶于乙醇中，封管反应48h，反应结束冷却至室温，减压浓缩后柱层析（石油醚\乙酸乙酯=5\1）得目标产物（105mg，78%产率）。 
N-(3-氨基-4-氟苄基氨基-2,6-二甲基-3-硝基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺 
将N-(4-氟苄基氨基-2,6-二甲基-3-硝基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺（105mg，0.27mmol）溶于甲醇中，加入Pd/C（10mg）催化剂后氢气保护下室温搅拌过夜，反应结束过滤除去固体不容物，有机层减压浓缩后直接用于下一步反应。 
N-(1-(4-氟苯基)-4,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,3-二甲基丁酰胺 
将N-(3-氨基-4-氟苄基氨基-2,6-二甲基-3-硝基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺（100mg）溶于原甲酸三甲酯（5mL）中，升温回流反应12h，反应结束减压浓缩，剩余粗产物经柱层析（石油醚\乙酸乙酯=6\1）后得目标产物（84mg,两步85%产率）。MS:354.2[M+H]+。 
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.98(m,2H),7.12(t,J=8.6Hz,,2H),7.00(s,1H),6.96(s,1H),2.40-2.07(m,8H),1.17(s,9H)。 
实施例六 
N-(1-(4-氟苯基)-5,7-二甲基-1H-吲唑-6-基)-3,3-二甲基丁酰胺的制备 
Figure BDA00001833712000101
2,4,6-三甲基-3-硝基苯胺 
将2,4,6-三甲基苯胺溶于浓硫酸（20mL）中，然后在冰水浴下，缓慢加入浓硝酸（2.8g,1.1eq）。反应4小时后，将反应混合物倒入冰水中，过滤，收集黄色固体，水洗，烘干，得到的粗产品直接投入下一步反应。 
5,7-二甲基-6-硝基-1H-吲唑 
将亚硝酸钠（0.69g,10mmol）溶于水（2.0mL）中，然后在冰水浴下，加入2,4,6-三甲基-3-硝基苯胺（1.8g,10mmol）的醋酸（10mL）溶液。反应混合物室温搅拌18小 时，然后加入水淬灭反应，过滤，将滤饼进行柱层析纯化分别得到产物（0.40g,21%）。MS:192.1[M+H]+。 
1-(4-氟苯基)-5,7-二甲基-6-硝基-1H-吲唑 
将5,7-二甲基-6-硝基-1H-吲唑（330mg,1.73mmol），氢氧化钾（145mg,1.5eq）溶于DMF（15mL）中，加热到60℃搅拌1小时，然后缓慢加入1-溴甲基-4-氟苯（0.26mL,1.2eq）。反应4小时后，加入水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化得产物和2-(4-氟苯基)-5,7-二甲基-6-硝基-1H-吲唑，粗产品直接投入下一步反应。 
1-(4-氟苯基)-5,7-二甲基-6-氨基-1H-吲唑 
将1-(4-氟苯基)-5,7-二甲基-6-硝基-1H-吲唑和2-(4-氟苯基)-5,7-二甲基-6-硝基-1H-吲唑的混合物（1.73mmol）和保险粉（3.00g,17.3mmol）溶于甲醇（26mL）和水（2.6mL）的混合溶剂中。封管加热到90℃反应4小时。冷却至室温，过滤，滤液浓缩得产物和2-(4-氟苯基)-5,7-二甲基-6-氨基-1H-吲唑，粗产品直接投入下一步反应。 
N-(1-(4-氟苯基)-5,7-二甲基-1H-吲唑-6-基)-3,3-二甲基丁酰胺 
向1-(4-氟苯基)-5,7-二甲基-6-氨基-1H-吲唑和2-(4-氟苯基)-5,7-二甲基-6-氨基-1H-吲唑的混合物（1.73mmol）的四氢呋喃（15mL）溶液中加入碳酸钾（720mg,3eq）和叔丁基乙酰氯（0.24mL,1.0eq），在室温下反应4小时。加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取（3×30mL），合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干柱层析得到产物（280mg,收率45%）。MS:368.5[M+H]+。 
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.99(s,1H),7.49(s,1H),6.98(m,4H),5.84(s,2H),2.40(s,3H),2.33(s,2H),2.30(s,3H),1.13(s,9H)。 
Figure BDA00001833712000111
NOESY(H→H):CH,δH=7.99(CH,δH=7.49);CH,δH=7.49(CH,δH=7.99;CH3,δH=2.30);CH2,δH=5.84(CH×2,δH=6.98;CH3,δH=2.40)。 
实施例七 
N-(2-(4-氟苯基)-5,7-二甲基-1H-吲唑-6-基)-3,3-二甲基丁酰胺的制备 
Figure BDA00001833712000121
2-(4-氟苯基)-5,7-二甲基-6-硝基-1H-吲唑 
本品由5,7-二甲基-6-硝基-1H-吲唑和1-溴甲基-4-氟苯，按照实施例六中1-(4-氟苯基)-5,7-二甲基-6-硝基-1H-吲唑的制备方法合成，粗产品直接投入下一步反应。 
2-(4-氟苯基)-5,7-二甲基-6-氨基-1H-吲唑 
本品由1-(4-氟苯基)-5,7-二甲基-6-硝基-1H-吲唑和2-(4-氟苯基)-5,7-二甲基-6-硝基-1H-吲唑的混合物和保险粉，按照实施例六中1-(4-氟苯基)-5,7-二甲基-6-氨基-1H-吲唑的制备方法合成，粗产品直接投入下一步反应。 
N-(2-(4-氟苯基)-5,7-二甲基-1H-吲唑-6-基)-3,3-二甲基丁酰胺 
本品由1-(4-氟苯基)-5,7-二甲基-6-氨基-1H-吲唑和2-(4-氟苯基)-5,7-二甲基-6-氨基-1H-吲唑的混合物和叔丁基乙酰氯，按照实施例六中N-(1-(4-氟苯基)-5,7-二甲基-1H-吲唑-4-基)-3,3-二甲基丁酰胺的制备方法合成，产率12%。MS:368.5[M+H]+。 
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.15(s,1H),7.38(s,1H),7.12(dd,J1=8.4Hz,J2=2.1Hz,2H),6.85(dd,J1=8.4Hz,J2=2.1Hz,2H),5.60(s,2H),2.44(s,3H),2.36(s,2H),2.28(s,3H),1.16(s,9H)。 
Figure BDA00001833712000122
NOESY(H→H):CH,δH=8.15(CH,δH=7.39;CH2,δH=5.60);CH,δH=7.39(CH,δH=8.15;CH3,δH=2.28);CH2,δH=5.60(CH,δH=8.15;CH×2,δH=7.32)。 
实施例八 
N-(1-(4-氟苯基)-5,7-二甲基-1H-吲唑-4-基)-3,3-二甲基丁酰胺的制备 
Figure BDA00001833712000131
5,7-二甲基-4-硝基-1H-吲唑 
本品由2,4,6-三甲基-3-硝基苯胺和亚硝酸钠，按照实施例六中5,7-二甲基-6-硝基-1H-吲唑的制备方法合成，产率63%。MS:192.1[M+H]+。 
1-(4-氟苯基)-5,7-二甲基-4-硝基-1H-吲唑 
本品由5,7-二甲基-4-硝基-1H-吲唑和1-溴甲基-4-氟苯，按照实施例六中1-(4-氟苯基)-5,7-二甲基-6-硝基-1H-吲唑的制备方法合成，产率58%。 
1-(4-氟苯基)-5,7-二甲基-4-胺基-1H-吲唑 
本品由1-(4-氟苯基)-5,7-二甲基-4-硝基-1H-吲唑和保险粉，按照实施例六中1-(4-氟苯基)-5,7-二甲基-6-氨基-1H-吲唑的制备方法合成，产率95%。 
N-(1-(4-氟苯基)-5,7-二甲基-1H-吲唑-4-基)-3,3-二甲基丁酰胺 
本品由1-(4-氟苯基)-5,7-二甲基-4-胺基-1H-吲唑和叔丁基乙酰氯，按照实施例六中N-(1-(4-氟苯基)-5,7-二甲基-1H-吲唑-6-基)-3,3-二甲基丁酰胺的制备方法合成，产率80%。MS:368.5[M+H]+。 
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.95(s,1H),7.33(dd,J1=8.0Hz,J2=2.4Hz,2H),7.06(dd,J1=8.4Hz,J2=2.1Hz,2H),6.96(s,1H),5.59(s,2H),2.51(s,3H),2.33(s,2H),2.25(s,3H),1.16(s,9H)。 
实施例九 
N-(2-(4-氟苯基)-6,8-二甲基喹啉-7-基)-3,3-二甲基丁酰胺的制备 
Figure BDA00001833712000141
N-(4-溴-2,6-二甲基-3-硝基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺 
N-（4-溴代-2,6-二甲基苯基）-3,3-二甲基丁酰胺（1.5g,5mmol）溶于15ml 98%的浓硫酸中，在0℃下，慢慢加入0.33ml 68%硝酸。室温反应1小时。反应结束后倒入20ml冰水中，乙酸乙酯萃取（3×50mL），干燥，浓缩得产物（1.5g,88%收率）。MS:345[M+H]+。 
(E)-3-(4-(3,3-二甲基丁酰基)-3,5-二甲基-2-硝基苯基)丙烯酸 
N-(4-溴-2,6-二甲基-3-硝基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺（344mg,1mmol）和丙烯酸（0.36mL,5mmol）溶于10mL DMF，加入醋酸钯（23mg,0.1mmol），三邻甲基苯基磷（34mg,0.1mmol）和三乙胺（1.4mL，10mmol）。在95℃氮气保护条件下搅拌反应16小时。倒入20mL水中，乙酸乙酯萃取（3×20mL）。水相用1N盐酸酸化后，乙酸乙酯萃取（3×20mL），干燥浓缩得产物（210mg，63%收率）。MS:335[M+H]+。 
(E)-3-(2-氨基-4-(3,3-二甲基丁酰基)-3,5-二甲基苯基)丙烯酸 
(E)-3-(4-(3,3--二甲基丁酰基)-3,5-二甲基-2-硝基苯基)丙烯酸（210mg,0.63mmol）溶于10mL甲醇和1mL水中，加入保险粉（1.1g，6.3mmol）。在90℃封管反应2小时，过滤浓缩得产物（180mg,94%收率）。MS:305[M+H]+。 
N-(6,8-二甲基-2-氧杂-1,2-二氢喹啉-7-基)-3,3-二甲基丁酰胺 
(E)-3-(2-氨基-4-(3,3-二甲基丁酰基)-3,5-二甲基苯基)丙烯酸（180mg,0.59mmol）溶于10mL四氢呋喃和5mL水中，加入浓盐酸5ml。在100℃反应16小时，乙酸乙酯萃取（3×50mL），干燥浓缩得产物（150mg，88%收率）。MS:287[M+H]+。 
N-(2-氯-6,8-二甲基喹啉-7-基)-3,3-二甲基丁酰胺 
N-(6,8-二甲基-2-氧杂-1,2-二氢喹啉-7-基)-3,3-二甲基丁酰胺溶于10ml三氯氧磷，在90℃反应3小时，冷到室温倒入10mL冰水中，乙酸乙酯萃取（3×50mL），干燥浓缩得产物（140mg，89%收率）MS:305[M+H]+。 
N-(2-(4-氟苯基)-6,8-二甲基喹啉-7-基)-3,3-二甲基丁酰胺 
N-(2-氯-6,8-二甲基喹啉-7-基)-3,3-二甲基丁酰胺（50mg,0.16mmol）和4-氟苯硼酸（22mg,0.16mmol）溶于1,4-二氧六环5ml和水0.1ml。加入碳酸钠（34mg,0.32mmol）和四（三苯基）磷钯（19mg,0.016mmol）。90℃微波反应1小时得产物（45mg,77%收率）。MS:365[M+H]+。 
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:9.54(s,1H),8.32-8.39(m,3H),8.11(d,J=8.4Hz,1H),7.68(m,1H),7.39(m,2H),2.68(m,3H),2.37(s,3H),2.32(s,2H),1.11(s,9H)。 
实施例十 
N-(2-(4-氟苯基)-5,7-二甲基喹啉-6-基)-3,3-二甲基丁酰胺的制备 
Figure BDA00001833712000151
N-(4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-4-硝基苯胺 
5-氟-1,3-二甲基-2-硝基苯（1.7g,10mmol）和对甲氧基苄胺（2g,15mmol）溶于50ml DMSO。加入碳酸钾（2.7g，20mmol），在100℃搅拌反应3小时。过柱得产物（2.5g，87%收率）。MS:287[M+H]+。 
3,5-二甲基-4-硝基苯胺 
N-(4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-4-硝基苯胺（2.5g,8.7mmol）溶于40mL三氟乙酸，在80℃搅拌3小时，浓缩后加入碳酸氢钠饱和溶液，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩得产物（1.2g，83%）。MS:167[M+H]+。 
2-溴-3,5-二甲基-4-硝基苯胺 
3,5-二甲基-4-硝基苯胺（1.2g,7mmol）溶于20mL乙腈，在室温条件下慢慢加入N-溴代琥珀酰亚胺（1g,6mmol）。在室温搅拌10分钟，过柱得产物（1.3g,76%）。MS:245[M+H]+。 
(E)-3-(6-氨基-2,4-二甲基-3-硝基苯基)丙烯酸 
本品由2-溴-3,5-二甲基-4-硝基苯胺和丙烯酸，按照实施例九中(E)-3-(4-(3,3-二甲基丁 酰基)-3,5-二甲基-2-硝基苯基)丙烯酸的制备方法合成，产率74%。MS:237[M+H]+。 
5,7-二甲基-6-硝基喹啉-2(1H)-酮 
本品由(E)-3-(6-氨基-2,4-二甲基-3-硝基苯基)丙烯酸，按照实施例九中N-(6,8-二甲基-2-氧杂-1,2-二氢喹啉-7-基)-3,3-二甲基丁酰胺的制备方法合成，产率84%。MS:219[M+H]+。 
2-氯-5,7-二甲基-6-硝基喹啉 
本品由5,7-二甲基-6-硝基喹啉-2(1H)-酮，按照实施例九中N-(2-氯-6,8-二甲基喹啉-7-基)-3,3-二甲基丁酰胺的制备方法合成，产率85%。MS:237[M+H]+。 
2-(4-氟苯基)-5,7-二甲基-6-硝基喹啉 
本品由2-氯-5,7-二甲基-6-硝基喹啉和4-氟苯硼酸，按照实施例9中N-(2-(4-氟苯基)-6,8-二甲基喹啉-7-基)-3,3-二甲基丁酰胺的制备方法合成，产率77%。MS:297[M+H]+。 
2-(4-氟苯基)-5,7-二甲基-6-氨基喹啉 
2-(4-氟苯基)-5,7-二甲基-6-硝基喹啉（65mg,0.22mmol）溶于10ml甲醇和1mL水中，加入保险粉（382mg，2.2mmol）。90℃封管反应2小时，过滤浓缩得产物（50mg,85%收率）。MS:267[M+H]+。 
N-(2-(4-氟苯基)-5,7-二甲基喹啉-6-基)-3,3-二甲基丁酰胺的制备 
0℃和氮气保护下，在2-(4-氟苯基)-5,7-二甲基-6-氨基喹啉（50mg,0.19mmol）的无水四氢呋喃溶液中慢慢滴加入氢化钠（10mg,0.4mmol），室温反应0.5h，加入叔丁基乙酰氯（0.47ml,3.4mmol），继续室温反应12小时，反应结束后，用水终止反应，乙酸乙酯萃取（3×20mL），合并有机相，用饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干过柱得到产物（20mg,29%收率）。MS:365[M+H]+。 
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:9.50(s,1H),8.55(d,J=9.2Hz,1H),8.32-8.36(m,2H),8.10(m,1H),7.82(m,1H),7.37-7.42(m,2H),2.39(s,3H),2.32(s,2H),1.11(s,9H)。 
实施例十一 
N-(1-(4-氟苄基)-6,8-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-3,3-二甲基丁酰胺的制备 
Figure BDA00001833712000161
N-(6,8-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-3,3-二甲基丁酰胺 
N-(2-氯-6,8-二甲基喹啉-7-基)-3,3-二甲基丁酰胺（80mg，0.26mmol）溶于5mL甲醇 后，加入50mg 10%的二氧化铂，在常压常温下氢化还原48h。过滤除去催化剂，将滤液减压旋干得到白色固体，该粗产物使用乙醇/甲基叔丁基醚重结晶得到化合物为白色固体（65mg，91%收率）。MS:274[M+H]+。 
N-(1-(4-氟苄基)-6,8-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-3,3-二甲基丁酰胺 
N-(6,8-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-3,3-二甲基丁酰胺（65mg，0.24mmol）和4-氟苄溴（49mg,0.26mmol）溶于DMF（10ml），加入碳酸钾（66mg,0.48mmol）,在90℃反应3h。制备得产物(60mg,65%收率)。MS:383[M+H]+。 
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:9.1(s,1H),7.50-7.54(m,2H),7.20-7.25(m,2H),6.81(s,1H),3.95(s,1H),2.89(s,1H),2.73-2.76(m,2H),2.20(m,2H),2.08-2.10(m,6H),1.79-1.81(m,2H),1.05(s,9H)。 
实施例十二 
N-(2-(4-氟苯基)-6,8-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-3,3-二甲基丁酰胺的制备 
Figure BDA00001833712000171
N-(2-(4-氟苯基)-6,8-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-3,3-二甲基丁酰胺 
本品由N-(2-(4-氟苯基)-6,8-二甲基喹啉-7-基)-3,3-二甲基丁酰胺，按照实施例十一中N-(6,8-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-3,3-二甲基丁酰胺的制备方法合成，产率55%。MS:369[M+H]+。 
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:8.98(s,1H),7.35-7.39(m,2H),7.13-7.18(m,2H),6.61(s,1H),5.17(s,1H),4.49(m,1H),2.71(m,1H),2.20(m,2H),1.90-2.00(m,8H),1.80(m,1H),1.06(s,9H)。 
实施例十三 
N-(1-(4-氟苯基)-4,6-二甲基-1H-吲唑-5-基)-3,3-二甲基丁酰胺的制备 
Figure BDA00001833712000181
2-溴-1,4,5-三甲基-3-硝基苯 
将2-溴-1,4,5-三甲基苯(10g,50mmol)溶于浓硫酸(20mL)中，然后在冰水浴下，缓慢加入浓硝酸(3.5g,1.1eq)。反应5小时后，将反应混合物倒入冰水中，过滤，收集黄色固体，水洗，然后柱层析(石油醚/乙酸乙酯=50/1)得产物（2.3g,产率19%）。 
2-溴-3,5,6-三甲基苯胺 
将2-溴-1,4,5-三甲基-3-硝基苯(2.0g,8.2mmol)和保险粉(7.5g,10eq)溶于甲醇(36mL)和水(4mL)的混合溶剂中。封管加热到90℃反应8小时。冷却至室温，过滤，滤液浓缩得产品(1.65g,收率95%)，粗品直接投入下一步反应。 
2-溴-3,5,6-三甲基-4-硝基苯胺 
将2-溴-3,5,6-三甲基苯胺(1.0g,4.7mmol)溶于浓硫酸(10mL)中，然后在冰水浴下，缓慢加入浓硝酸(0.4mL,1.1eq)。反应4小时后，将反应混合物倒入冰水中，然后缓慢加入冷的NaOH水溶液，调PH值至8-9，将洗出的固体过滤，收集黄色固体，水洗得产物（1.2g,产率98%）。 
7-溴-4,6-二甲基-5-硝基-1H-吲唑 
将亚硝酸钠(0.3g,1eq)溶于水(2.0mL)中，然后在冰水浴下，加入至2-溴-3,5,6-三甲基-4-硝基苯胺(1.2g,4.5mmol)的醋酸(15mL)溶液。反应混合物室温搅拌5小时，然后加入水淬灭反应，过滤，水洗得产物（1.2g,产率99%）。MS:270.1[M+H]+。 
7-溴-1-(4-氟苄基)-4,6-二甲基-5-硝基-1H-吲唑 
将7-溴-4,6-二甲基-5-硝基-1H-吲唑(540mg,2mmol),KOH(160mg,1.5eq)溶于DMF(10mL)中，加热到60°C搅拌1小时，然后缓慢加入1-溴甲基-4-氟苯(0.3mL,1.2eq)。 反应4小时后，加入水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化得极性较小的目标化合物(280mg,产率37%)。 
1-(4-氟苄基)-4,6-二甲基-5-胺基-1H-吲唑 
将7-溴-1-(4-氟苄基)-4,6-二甲基-5-硝基-1H-吲唑(70mg,0.2mmol)用10%钯炭(10mg)在甲醇(10mL)溶液中氢化还原得目标化合物(50mg,产率93%)。 
N-(1-(4-氟苯基)-4,6-二甲基-1H-吲唑-5-基)-3,3-二甲基丁酰胺 
向1-(4-氟苄基)-4,6-二甲基-5-胺基-1H-吲唑(50mg,0.18mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入K2CO3(80mg,3eq)和叔丁基乙酰氯(35μL,1.2eq)，在室温下反应2小时。加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干柱层析得到化合物1(58mg,收率85%)。MS:368.3[M+H]+. 
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.06(s,1H),7.24(s,1H),7.20(dd,J1=8.8Hz,J2=2.4Hz,2H),7.01(t,J=8.8Hz,2H),5.54(s,2H),2.44(s,3H),2.34(s,2H),2.32(s,3H),1.14(s,9H). 
Figure BDA00001833712000191
NOESY(H→H):CH,δH=8.06(CH3,δH=2.44);CH,δH=7.24(CH2,δH=5.54;CH3,δH=2.32);CH2,δH=5.54(CH,δH=7.24;CH×2,δH=7.16-7.20)。 
实施例十四 
N-(2-(4-氟苯基)-4,6-二甲基-1H-吲唑-5-基)-3,3-二甲基丁酰胺的制备 
Figure BDA00001833712000192
7-溴-2-(4-氟苄基)-4,6-二甲基-5-硝基-1H-吲唑 
将7-溴-4,6-二甲基-5-硝基-1H-吲唑(540mg,2mmol),KOH(160mg,1.5eq)溶于DMF(10mL)中，加热到60°C搅拌1小时，然后缓慢加入1-溴甲基-4-氟苯(0.3mL,1.2eq)。反应4小时后，加入水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化得极性较小的目标化合物(340mg,产率45%)。 
2-(4-氟苄基)-4,6-二甲基-5-胺基-1H-吲唑 
将7-溴-2-(4-氟苄基)-4,6-二甲基-5-硝基-1H-吲唑(120mg)用10%钯炭(10mg)在甲醇(10mL)溶液中氢化还原得目标化合物(75mg,产率87%)。 
N-(2-(4-氟苯基)-4,6-二甲基-1H-吲唑-5-基)-3,3-二甲基丁酰胺 
向2-(4-氟苄基)-4,6-二甲基-5-胺基-1H-吲唑(80mg,0.3mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入K2CO3(120mg,3eq)和叔丁基乙酰氯(50μL,1.2eq)，在室温下反应2小时。加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干柱层析得到化合物1(95mg,收率86%)。MS:368.3[M+H]+. 
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.32(s,1H),7.29-7.34(m,3H),7.09(t,J=8.8Hz,2H),5.57(s,2H),2.39(s,3H),2.34(s,2H),2.31(s,3H),1.15(s,9H). 
Figure BDA00001833712000201
NOESY(H→H):CH,δH=8.32(CH2,δH=5.60;CH3,δH=2.31);CH,δH=7.30(CH3,δH=2.31);CH2,δH=5.60(CH,δH=8.32;CH×2,δH=7.34). 
本发明所有化合物在以下至少一个实验中显示出具有生理及药理活性作用。以下实施例仅用于详述本发明的活性，并非是对未明示的本发明化合物的限定。 
实施例十五原子吸收Rb+流出高通量测定 
（1）测试方法：将处于对数生长期的稳转KCNQ2/Q3通道的CHO细胞以2×104个/孔的密度接种于96孔培养板。每个浓度设三复孔，并设相应浓度的溶媒对照孔。贴壁生长过夜后，弃培养液，加入200μL含RbCl的装载缓冲液，在37℃、5%CO2条件下培养3小时。然后弃去装载缓冲液，用洗涤缓冲液洗涤3遍。若筛选通道开放剂，在去极化缓冲液中稀释待测化合物，并将200μL上述溶液加入细胞中，反应10分钟。孵育10分钟后，小心吸取200μL上清到另一块96孔板中，用ICR8000自动高通量原子吸收测定仪测定780nm处的Rb+原子吸收，计算相对流出量。 
（2）测定结果：详见表1，其中EC50越小，表示相应化合物的活性越高。 
实施例十六电生理膜片钳测定 
（1）测试方法：CHO细胞瞬时转染KCNQ2通道，在室温条件记录电流。记录期间，细胞用细胞外液（140mM NaCl,5mM KCl,2mM CaCl2,1.5mM MgCl2,10mM HEPES and10mM Glucose,pH 7.4）灌流。电极（阻抗3-5兆欧）用高硼硅玻璃吸管拉制（Sutterinstrument BF150-86-10），并充满细胞內液（145mM，KCl,1mM MgCl2,5EGTA,10mM HEPES and5mM Mg2+-ATP,pH 7.3）。数据用Axopatch 200B放大器(Molecular Device)采集，信号经过频率1kHz过滤并用软件pClamp10交互界面DigiData 1440AD频率10kHz采样。系列阻抗经过60-80%的代偿。在-80mV钳制细胞，每10mV为一步长，电压从-80mV升到+50mV刺激2秒，记录信号。化合物对KCNQ2通道的作用包括整体电导增加和V1/2(半数最大激活电压)左移。通过标准的指数方程获得电压激活曲线（G-V曲线），并计算V1/2。 
（2）测定结果：详见表1，其中I/I0越大，表示相应化合物的活性越高。 
表1.本发明所述的部分化合物以及Rb+流出测试和电生理膜片钳测定结果 
Figure BDA00001833712000211
注：ND表示“未测试”。 

Claims (10)

1.具有以下通式（Ⅰ）的化合物或其药学上可接受的等价物：
Figure FDA00001833711900011
其中，
A为4-7元饱和或不饱和的含有1-2个杂原子N、S或O的杂环；
n为0-6的整数；
R1为氢、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基或C3-6环烷基；
R2或R3分别独立为氢、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基或C3-6环烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的等价物，其中
A为5-6元饱和或不饱和的含有1-2个杂原子N或O的杂环；
n为0或1；
R1为氢或卤素；
R2或R3分别独立为氢或C1-3烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的等价物，其中A选自下述基团：
Figure FDA00001833711900012
4.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的等价物，其中R1为氟。
5.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的等价物，其中R2为甲基，R3为甲基。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的等价物，其中化合物选自：
Figure FDA00001833711900013
Figure FDA00001833711900021
7.一种药物组合物，其含有药物有效剂量的如权利要求1-6中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的等价物，和药学上可接受的载体或稀释剂。
8.权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的等价物在制备增加哺乳动物特别是人的钾通道中离子流量药物方面的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其中权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的等价物在制备治疗对钾通道离子流增加敏感的疾病，特别是在制备治疗中枢神经系统疾病药物方面的应用。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述疾病选自癫痫、炎症性疼痛、神经性疼痛、偏头痛、神经变性疾病、焦虑障碍、脑卒中、可卡因滥用、尼古丁戒断、酒精戒断或耳鸣。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108863893A (zh) * 2018-07-09 2018-11-23 湖南博隽生物医药有限公司 二氢吲哚类衍生物及其在药物中的应用
CN112010808A (zh) * 2019-05-31 2020-12-01 上海挚盟医药科技有限公司 作为钾通道调节剂的四氢-1h-苯氮杂卓类化合物及其制备和应用
WO2022028548A1 (zh) * 2020-08-07 2022-02-10 上海挚盟医药科技有限公司 作为钾通道调节剂的四氢异喹啉类化合物及其制备和应用
CN114539120A (zh) * 2022-03-09 2022-05-27 台州学院 一种吲哚类钾离子通道激动剂的制备方法
RU2800873C1 (ru) * 2020-08-07 2023-07-31 Шанхай Чжимэн Биофарма, Инк. Соединение тетрагидроизохинолина в качестве модулятора калиевых каналов, его получение и применение
WO2023143386A1 (zh) * 2022-01-25 2023-08-03 上海挚盟医药科技有限公司 作为钾通道调节剂的芳环并杂环类化合物及其制备和应用

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1566098A (zh) * 2003-07-02 2005-01-19 上海医药工业研究院 一类异喹啉化合物及其盐的制备方法和应用
CN1777582A (zh) * 2003-04-25 2006-05-24 H.隆德贝克有限公司 取代的二氢吲哚和吲哚衍生物
US20080146661A1 (en) * 2006-06-05 2008-06-19 Valeant Pharmaceuticals North America Substituted arylamino -1,2,3,4-tetrahydro naphthalenes and -2,3-dihydro-1H-indenes as potassium channel modulators
CN101258133A (zh) * 2005-09-09 2008-09-03 H.隆德贝克有限公司 嘧啶衍生物和它们作为kcnq钾通道开放剂的用途
CN101578259A (zh) * 2006-11-28 2009-11-11 威朗国际制药公司 作为钾通道调节剂的1,4-二氨基双环瑞替加滨类似物
CN101790374A (zh) * 2007-08-01 2010-07-28 H.隆德贝克有限公司 Kcnq钾通道开放剂用于减轻多巴胺能系统受到干扰的障碍或病症的症状或治疗这种障碍或病症的用途
CN101795727A (zh) * 2007-08-13 2010-08-04 威朗国际制药公司 作为钾通道调节剂的5-氨基-4,6-二取代吲哚和5-氨基-4,6-二取代二氢吲哚的衍生物

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2004233941A1 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 H. Lundbeck A/S Sustituted indoline and indole derivatives

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1777582A (zh) * 2003-04-25 2006-05-24 H.隆德贝克有限公司 取代的二氢吲哚和吲哚衍生物
CN1566098A (zh) * 2003-07-02 2005-01-19 上海医药工业研究院 一类异喹啉化合物及其盐的制备方法和应用
CN101258133A (zh) * 2005-09-09 2008-09-03 H.隆德贝克有限公司 嘧啶衍生物和它们作为kcnq钾通道开放剂的用途
US20080146661A1 (en) * 2006-06-05 2008-06-19 Valeant Pharmaceuticals North America Substituted arylamino -1,2,3,4-tetrahydro naphthalenes and -2,3-dihydro-1H-indenes as potassium channel modulators
CN101578259A (zh) * 2006-11-28 2009-11-11 威朗国际制药公司 作为钾通道调节剂的1,4-二氨基双环瑞替加滨类似物
CN101790374A (zh) * 2007-08-01 2010-07-28 H.隆德贝克有限公司 Kcnq钾通道开放剂用于减轻多巴胺能系统受到干扰的障碍或病症的症状或治疗这种障碍或病症的用途
CN101795727A (zh) * 2007-08-13 2010-08-04 威朗国际制药公司 作为钾通道调节剂的5-氨基-4,6-二取代吲哚和5-氨基-4,6-二取代二氢吲哚的衍生物

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108863893A (zh) * 2018-07-09 2018-11-23 湖南博隽生物医药有限公司 二氢吲哚类衍生物及其在药物中的应用
CN112010808A (zh) * 2019-05-31 2020-12-01 上海挚盟医药科技有限公司 作为钾通道调节剂的四氢-1h-苯氮杂卓类化合物及其制备和应用
WO2020238917A1 (zh) * 2019-05-31 2020-12-03 上海挚盟医药科技有限公司 作为钾通道调节剂的四氢-1h-苯氮杂卓类化合物及其制备和应用
CN112010808B (zh) * 2019-05-31 2021-11-30 上海挚盟医药科技有限公司 作为钾通道调节剂的四氢-1h-苯氮杂卓类化合物及其制备和应用
CN113767091A (zh) * 2019-05-31 2021-12-07 上海挚盟医药科技有限公司 作为钾通道调节剂的四氢-1h-苯氮杂卓类化合物及其制备和应用
AU2021319662B2 (en) * 2020-08-07 2023-05-25 Shanghai Zhimeng Biopharma, Inc. Tetrahydroisoquinoline compound as potassium channel modulator and preparation and application thereof
CN114845995A (zh) * 2020-08-07 2022-08-02 上海挚盟医药科技有限公司 作为钾通道调节剂的四氢异喹啉类化合物及其制备和应用
JP2023510233A (ja) * 2020-08-07 2023-03-13 シャンハイ ジムン バイオファーマ，インコーポレーテッド カリウムチャネル調節剤としてのテトラヒドロイソキノリン系化合物ならびにその調製および応用
WO2022028548A1 (zh) * 2020-08-07 2022-02-10 上海挚盟医药科技有限公司 作为钾通道调节剂的四氢异喹啉类化合物及其制备和应用
RU2800873C1 (ru) * 2020-08-07 2023-07-31 Шанхай Чжимэн Биофарма, Инк. Соединение тетрагидроизохинолина в качестве модулятора калиевых каналов, его получение и применение
CN114845995B (zh) * 2020-08-07 2024-02-13 上海挚盟医药科技有限公司 作为钾通道调节剂的四氢异喹啉类化合物及其制备和应用
JP7458670B2 (ja) 2020-08-07 2024-04-01 シャンハイ ジムン バイオファーマ，インコーポレーテッド カリウムチャネル調節剤としてのテトラヒドロイソキノリン系化合物ならびにその調製および応用
WO2023143386A1 (zh) * 2022-01-25 2023-08-03 上海挚盟医药科技有限公司 作为钾通道调节剂的芳环并杂环类化合物及其制备和应用
CN114539120A (zh) * 2022-03-09 2022-05-27 台州学院 一种吲哚类钾离子通道激动剂的制备方法

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