CN101258133A - 嘧啶衍生物和它们作为kcnq钾通道开放剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式I的嘧啶衍生物或者其盐和它们作为KNCQ家族钾离子通道开放剂的用途，特别是在癫痫病治疗中的用途。

Description

嘧啶衍生物和它们作为KCNQ钾通道开放剂的用途
发明领域
本发明涉及为KCNQ家族钾离子通道开放剂的化合物。所述化合物可以用于对开放KCNQ家族钾离子通道响应的病症和疾病的治疗中，一种所述疾病为癫痫症。
发明背景
离子通道是调节包括钾、钙、氯和钠的离子流进和流出细胞的细胞蛋白质。所述通道存在于所有动物和人类细胞中，并且影响多种进程，包括神经元透射、肌肉收缩和细胞分泌。
人类具有超过70种关于结构和功能方面具有显著多样性的编码钾通道亚型的基因(Jentsch Nature Reviews Neuroscience 2000，1，21-30)。在大脑中发现的神经元钾通道主要负责保持负的静止膜电位，以及控制膜对作用电位的再极化作用。
钾通道基因的一种子集是KCNQ家族。已经表明，五种KCNQ基因中的四种的突变体是导致包括心律失常、耳聋和癫痫症的疾病的基础(Jentsch Nature Reviews Neuroscience 2000，1，21-30)。
人们认为，KCNQ4基因编码在蜗牛外毛细胞和前庭器官I型毛细胞中发现的钾通道的分子相关物，其中突变可以导致一种遗传性耳聋的形式。
KCNQ1(KvLQT1)与心脏中的KCNE1(最小的K(+)-通道蛋白质)基因产品共组配，从而形成类似于心脏延迟整流器的K(+)电流。该通道的突变可以导致一种遗传性长QT综合症1型(LQT1)以及与耳聋形式相关的形式(Robbins Pharmacol Ther 2001，90，1-19)。
基因KCNQ2和KCNQ3发现于1988年，似乎是突变成一种通称为良性家族新生抽搐的遗传性癫痫症(Rogawski Trends in Neurosciences2000，23，393-398)。由KCNQ2和KCNQ3基因编码的蛋白质局部位于人类脑皮层和海马的锥体细胞、与疾病产生和发展相关的脑部区域中(Cooper等人Proceedings National Academy of Science U S A 2000，97，4914-4919)。
当在体外表达时，KCNQ2和KCNQ3是两种形成“M-电流”的钾通道亚单位。M-电流是一种在多种神经元细胞类型中发现的非灭活钾电流。在各种细胞类型中，它通过为作用电位启动范围内的唯一持续电流主导控制膜兴奋性(Marrion Annual Review Physiology 1997，59，483-504)。M-电流的调节还对神经元兴奋性具有显著的效果，例如，激活电流将降低神经元兴奋性。这些KCNQ通道的开放剂或者M-电流的活化剂将降低过度的神经元活性和由此可以用于癫痫发作和其它特征在于过度神经元活性的疾病与病症的治疗中，比如包括惊厥性疾患、癫痫症和神经性疼痛的神经元超常兴奋性。
瑞替加滨(D-23129；N-(2-氨基-4-(4-氟苄基氨基)-苯基)氨基甲酸乙酯)及其类似物公开于EP554543中。瑞替加滨是一种在体外和体内均具有广谱和有效抗惊厥性能的抗痉挛化合物。在以下抗痉挛测试中，它在口服和腹膜内给药至大鼠和鼠后发挥作用：电诱发的癫痫发作，通过五亚甲基四唑、picrotoxin和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)化学诱发的癫痫发作，和在遗传性动物模型，DBA/2鼠中(Rostock等人EpilepsyResearch 1996，23，211-223)。此外，瑞替加滨在配合部分癫痫发作的扁桃体上火模型中具有活性，进一步表明该化合物可能可以用于抗痉挛治疗中。在临床试验中，最近已经表明瑞替加滨有效降低癫痫患者中癫痫发作的发生(Bialer等人Epilepsy Research 2002，51，31-71)。
已经表明，瑞替加滨活化神经元细胞中的K(+)电流，和该感生电流的药理学表明与公开的M-通道的药理学一致，所述M-通道的药理学近来与KCNQ2/3K(+)通道杂多体相关。这表明KCNQ2/3通道的活化可以决定该试剂的一些抗惊厥活性(Wickenden等人Molecular Pharmacology2000，58，591-600)和其它通过相同机制作用的试剂可能具有类似的用途。
还已经报道，KCNQ 2和3通道在神经性疼痛的模型中被上调(Wickenden等人Society for Neuroscience Abstracts 2002，454.7)，和钾通道调节剂已经假设在神经性疼痛和癫痫症中都具有活性(Schroder等人Neuropharmacology 2001，40，888-898)。
瑞替加滨还被证实在神经性疼痛的模型中是有益的(Blackburn-Munro和Jensen European Journal of Pharmacology 2003，460，109-116)，和由此可以表明KCNQ通道的开放剂将可以用于治疗包括神经性疼痛的疼痛疾病的治疗中。
KCNQ通道mRNA的局部化在与疼痛相关的大脑和其它中枢神经系统中得到了报道(Goldstein等人，Society for Neuroscience Abstracts2003，53.8)。
除了在神经性疼痛中的作用之外，KCNQ 2-5的mRNA在三叉神经和脊神经后根神经节以及三叉神经核尾部中的表达暗示这些通道的开放剂还可能影响偏头痛的感突(Goldstein等人，Society for NeuroscienceAbstracts 2003，53.8)。
最近的报道表明，除了KCNQ2的mRNA之外，KCNQ 3和5的mRNA也在星形细胞和胶质细胞中进行表达。由此，KCNQ2、3和5通道会有助于调节CNS中的突触活性和有助于KCNQ通道开放剂的神经保护作用(Noda等人，Society for Neuroscience Abstracts 2003，53.9)。
由此，瑞替加滨和其它KCNQ调节剂可以表现出对癫痫症的神经变性方面的保护作用，比如瑞替加滨已经表明可以在大鼠中预防边缘神经变性和跟随红藻氨酸-诱发的癫痫持续状态的细胞程序死亡标记物的表达(Ebert等人，Epilepsia 2002，43 Suppl 5，86-95)。这可能与预防患者癫痫症的发展具有关联性，即，抗癫痫。还表明，瑞替加滨延迟癫痫症研究中的另一模型的大鼠中海马上火的发展(Tober等人，EuropeanJournal Of Pharmacology 1996，303，163-169)。
由此表明瑞替加滨和其它KCNQ调节剂的这些性能可以预防过度神经元活化诱发的神经元损伤，和所述化合物可以用于神经元变性疾病的治疗中，和在患有癫痫症的患者中产生疾病改性(或者抗癫痫作用)。
基于在酒精戒除综合症的治疗中临床使用的抗惊厥化合物(比如苯二氮和氯美噻唑)和其它抗惊厥化合物(例如加巴喷丁)在该综合症的动物模型中非常有效(Watson等人，Neuropharmacology 1997，36，1369-1375)，由此，预期其它抗惊厥化合物(比如KCNQ开放剂)在该状况中有效。
KCNQ 2和3亚单位的mRNA发现于与焦虑和情绪行为(比如双相性精神障碍，比如海马和扁桃体)相关的脑部区域(Saganich等人，Journal ofNeuroscience 2001，21，4609-4624)，和据报道瑞替加滨在焦虑类似行为的一些动物模型中具有活性(Hartz等人，Journal of Psychopharmacology2003，17 suppl 3，A28，B16)，和其它临床使用的抗惊厥化合物被用于双相性精神障碍的治疗中。由此，KCNQ开放剂可以用于治疗焦虑病症和双相性精神障碍。
WO 200196540公开了用于失眠的通过表达KCNQ2和KCNQ3基因形成的M-电流调节剂的用途，同时WO 2001092526公开了KCNQ5的调节剂可以用于治疗睡眠障碍。
WO01/022953描述了瑞替加滨用于预防和治疗神经性疼痛的用途，比如痛觉过敏、痛觉过敏疼痛、幻觉疼痛、与糖尿病性神经病变相关的神经性疼痛和与偏头痛相关的神经性疼痛。
WO02/049628描述了瑞替加滨用于治疗焦虑病症的用途，比如焦虑、泛化性焦虑症、恐慌焦虑、强迫性神经失调、社交恐怖症、执行焦虑、外伤后紧张疾病、急性应激反应、调节疾病、忧郁症、分离焦虑症、恐旷症和具体恐怖症。
WO97/15300描述了瑞替加滨用于治疗神经变性型疾病的用途，比如阿兹海默病；亨廷顿氏舞蹈病；硬化症，比如多发性脑硬化和肌萎缩性侧索硬化；Creutzfeld-Jakob疾病；帕金森氏病；通过AIDS诱发的脑病或者由风疹病毒、疱疹病毒、疏螺旋体和未知病原体产生的感染；外伤诱发的神经变性；神经元过度兴奋状态，比如在药物戒除或者中毒中产生的神经元过度兴奋状态；和外周神经系统的神经变性疾病，比如多发性神经病和多发性神经炎。
还发现，KCNQ通道开放剂在中风的治疗中有效，由此可以预期，选择性的KCNQ开放剂在中风的治疗中有效(Schroder等人，PflugersArch.，2003；446(5)：607-16；Cooper和Jan，Arch Neurol.，2003，60(4)：496-500；Jensen，CNS Drug Rev.，2002，8(4)：353-60)。
已经表明，KCNQ通道在与大脑的回应系统相关的大脑多巴胺能和胆碱能电路中进行表达，特别是侧盖区域(Cooper等人，J Neurosci，2001，21，9529-9540)。由此，预期KCNQ通道开放剂在涉及大脑回应系统的超常兴奋性疾病中有效，比如可卡因滥用、尼古丁戒除和酒精戒除。
由KCNQ4亚单位组成的钾通道在内耳中表达(Kubisch等人，Cell.，1999 Feb 5；96(3)：437-46)，和由此期望这些通道的开放可以治疗耳鸣。
由此，非常期望为钾通道KCNQ家族的有效开放剂的新颖化合物。
还期望相对于为KCNQ家族钾通道开放剂的已知化合物(比如瑞替加滨)具有改良性能的新颖化合物。
-种或者多种以下参数的改进是期望的：
半衰期、清除率、选择性、与其它药物的相互作用、生物利用度、效能、可制剂性、化学稳定性、新陈代谢稳定性、膜透性、溶解性和治疗指数。所述参数的改进可以导致以下改进，比如：
·通过降低每天所需的剂量数量而产生的改良剂量方案，
·在多次给药时使患者易于服药，
·降低的副作用，
·升高的治疗指数，
·改良的耐受性或者
·改良的适应性。
发明概述
本发明的一个目的是提供为KCNQ家族钾通道的有效开放剂的化合物。
本发明化合物为下式的取代嘧啶衍生物或者其盐
其中R1、R2、R3、R4、R5和q如下所定义。
本发明提供了用作药物的式I化合物。
本发明提供了一种药物组合物，包含式I化合物和药学上可接受的载体或者稀释剂。
本发明提供了式I化合物用于制备治疗癫痫发作病症、焦虑病症、神经性疼痛和偏头痛疾病、其它疼痛疾病(比如癌症疼痛)、神经变性疾病、中风、可卡因滥用、尼古丁戒除、酒精戒除或者听觉障碍(比如耳鸣)的药物的用途。
本发明进一步涉及式I化合物在治疗癫痫发作病症、焦虑病症、神经性疼痛和偏头痛疾病、其它疼痛疾病(比如癌症疼痛)、神经变性疾病、中风、可卡因滥用、尼古丁戒除、酒精戒除或者听觉障碍(比如耳鸣)的方法中的用途。
取代基的定义
术语“杂原子”是指氮、氧或者硫原子。
“卤素”是指氟、氯、溴或者碘。“卤”是指卤素。
“氰基”表示C≡N。
其经碳原子连接在分子的剩余部分上。
“氨基”表示NH2，其经氮原子连接在分子的剩余部分上。
表达“C1-6-烷(烯/炔)基”是指C1-6-烷基、C2-6-烯基或者C2-6-炔基。
术语“C1-6-烷基”是指具有1～6个碳原子的支链或者非支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、2，2-二甲基-丙-1-基、丁-1-基、丁-2-基、3-甲基-丁-1-基、3-甲基-丁-2-基、戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基、己-1-基、己-2-基和己-3-基。
术语“C2-6-烯基”是指具有2～6个碳原子和一个双键的支链或者非支链烯基，包括但不限于乙烯基、丙烯基和丁烯基。
术语“C2-6-炔基”是指具有2～6个碳原子和一个三键的支链或者非支链炔基，包括但不限于乙炔基、丙炔基和丁炔基。
表达“C1-10-烷(烯/炔)基”是指C1-10-烷基、C2-10-烯基或者C2-10-炔基。
术语“C1-10-烷基”是指具有1～10个碳原子的支链或者非支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、2，2-二甲基-丙-1-基、丁-1-基、丁-2-基、3-甲基-丁-1-基、3-甲基-丁-2-基、戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基、己-1-基、己-2-基、己-3-基、2-甲基-4，4-二甲基-戊-1-基和庚-1-基。
术语“C2-10-烯基”是指具有2～10个碳原子和一个双键的支链或者非支链烯基，包括但不限于乙烯基、丙烯基和丁烯基。
术语“C2-10-炔基”是指具有2～10个碳原子和一个三键的支链或者非支链炔基，包括但不限于乙炔基、丙炔基和丁炔基。
表达“C3-8-环烷(烯)基”是指C3-8-环烷基或者C3-8-环烯基。
术语“C3-8-环烷基”表示具有3～8个碳原子的单环或者二环碳环，包括但不限于环丙基、环戊基、环己基、二环庚基，比如2-二环[2.2.1]庚基。
术语“C3-8-环烯基”表示具有3～8个碳原子和一个双键的单环或者二环碳环，包括但不限于环戊烯基和环己烯基。
术语“卤素-C1-6-烷(烯/炔)基”表示被卤素取代的C1-6-烷(烯/炔)基，包括但不限于三氟甲基。
术语“卤素-C1-6-烷(烯/炔)基氧基”表示被卤素取代的C1-6-烷(烯/炔)基氧基，包括但不限于三氟甲氧基。
类似地，“卤素-C3-8-环烷(烯)基”表示被卤素取代的C3-8-环烷(烯)基，包括但不限于氯代环丙烷和氯代环己烷。
类似地，“卤素-C3-8-环烷(烯)基氧基”表示被卤素取代的C3-8-环烷(烯)基氧基，包括但不限于氯代环丙氧基和氯代环己氧基。
类似地，“卤素-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基”表示经C1-6-烷(烯/炔)基氧基连接在分子剩余部分上的卤素-C3-8-环烷(烯)基。
术语“C1-6-烷(烯/炔)基氧基”表示经氧原子连接在分子剩余部分上的C1-6-烷(烯/炔)基。
类似地，“C3-8-环烷(烯)基氧基”表示经氧原子连接在分子剩余部分上的C3-8-环烷(烯)基。
术语“芳基”表示选自苯基、萘基、噻吩、呋喃、苯并噻吩和苯并呋喃的单环或者二环芳香系统。
术语“任选取代的芳基-C1-6-烷(烯/炔)基”表示其中芳基部分任选被取代的芳基-C1-6-烷(烯/炔)基，比如被1、2或者3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤素-C1-6-烷(烯/炔)基、卤素-C3-8-环烷(烯)基、卤素-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基、C3-8-环烷(烯)基氧基和C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基。
类似地，术语“任选取代的芳基”表示其中芳基部分任选被取代的芳基，比如被1、2或者3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤素-C1-6-烷(烯/炔)基、卤素-C3-8-环烷(烯)基、卤素-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基、C3-8-环烷(烯)基氧基和C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基。
在表达“C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基”、“芳基-C1-6-烷(烯/炔)基”和“C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基”中，术语“C1-6-烷(烯/炔)基”、“C3-8-环烷(烯)基”、“芳基”和“C1-6-烷(烯/炔)基氧基”如上所定义。
发明描述
本发明涉及为KCNQ钾通道有效开放剂的取代嘧啶衍生物。
本发明涉及通式I表示的化合物或者其盐：
Figure A20068003271200121
其中：q为0或者1；
R1和R2独立地选自氢和任选取代的芳基-C1-6-烷(烯/炔)基，条件是R1和R2不都是氢，或者R1和R2与它们连接的氮合起来形成任选含有一个另外的杂原子的5～7元环；
R3和R4独立地选自氢、卤素、氰基、氨基、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、卤素-C1-6-烷(烯/炔)基、卤素-C3-8-环烷(烯)基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基、C3-8-环烷(烯)基氧基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基、卤素-C1-6-烷(烯/炔)基氧基、卤素-C3-8-环烷(烯)基氧基和卤素-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基，条件是R3和R4不都是氢；
R5选自C1-10-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、任选取代的芳基-C1-6-烷(烯/炔)基和任选取代的芳基；
在式I化合物的一种实施方案中，q为0。
在式I化合物的另一种实施方案中，q为1。
在式I化合物的另一实施方案中，R1和R2独立地选自氢和任选取代的芳基-C1-6-烷(烯/炔)基，条件是R1和R2不都是氢。
在式I化合物的另一实施方案中，R1和R2与它们连接的氮合起来形成任选含有另一杂原子的5～7元环；在另一实施方案中，所述另一杂原子为氧；在另一实施方案中，所述环为6元环；在另一实施方案中，所述环为吗啉环。
在式I化合物的另一实施方案中，R3和R4独立地选自氨基和C1-6-烷(烯/炔)基，优选甲基。
在式I化合物的另一实施方案中，R5选自C1-10-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、任选取代的芳基-C1-6-烷(烯/炔)基和任选取代的芳基。
另一实施方案涉及为游离碱的式I化合物或者其盐，所述化合物为选自以下方案的化合物：
实施例号    名称
1a          N-[4-氨基-6-甲基-2-(4-三氟甲基苄基氨基)-嘧啶-5-基]-2-环戊
            基乙酰胺
1b          N-[4-氨基-6-甲基-2-(4-三氟甲基苄基氨基)-嘧啶-5-基]-3，3-二
            甲基丁酰胺
1c          N-[4-氨基-6-甲基-2-(4-三氟甲基苄基氨基)-嘧啶-5-基]-2-(4-氟
            苯基)-乙酰胺
1d          己酰[4-氨基-6-甲基-2-(4-三氟甲基苄基氨基)-嘧啶-5-基]-酰胺
1e          N-[4-氨基-6-甲基-2-(4-三氟甲基苄基氨基)-嘧啶-5-基]-2-(3-氯
            苯基)-乙酰胺
2a          2-环戊基-N-(4，6-二甲基-2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基)-乙酰胺
2b          N-(4，6-二甲基-2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基)-3，3-二甲基丁酰胺
2c          N-(4，6-二甲基-2-吗啉-4-基嘧啶-5-基)-2-(4-氟苯基)-乙酰胺
2d          2-(3，4-二氟苯基)-N-(4，6-二甲基-2-吗啉-4-基嘧啶-5-基)-乙酰
            胺
2e          N-(4，6-二甲基-2-吗啉-4-基嘧啶-5-基)-2-(3-氟苯基)-乙酰胺
2f          己酸(4，6-二甲基-2-吗啉-4-基嘧啶-5-基)-酰胺
这些化合物中的各个化合物都认为是具体的实施方案并且可以作为单独的权利要求。
本发明还包含本发明化合物的盐，一般地为药学上可接受的盐。本发明的盐包括酸加成盐、金属盐、铵盐和烷基化的铵盐。
本发明的盐优选酸加成盐。本发明的酸加成盐优选是与无毒酸形成的本发明化合物的药学上可接受的盐。酸加成盐包括无机酸以及有机酸的盐。适宜的无机酸的实例包括氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、氨基磺酸和硝酸等等。适宜的有机酸的实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、乙二醇酸、衣康酸、乳酸、甲磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、扑酸、二亚甲基水杨酸、乙二磺酸、葡糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、茶碱乙酸以及8-卤素茶碱(例如8-溴茶碱)等等。药学上可接受的无机或者有机酸加成盐的进一步实例包括列于J.Pharm.Sci.1977，66，2中的药学上可接受的盐，其在此引入作为参考。
还预期酸加成盐为本发明化合物能够形成的水合物。
金属盐的实例包括锂、钠、钾、镁盐等等。
铵盐和烷基化铵盐的实例包括铵、甲基-铵、二甲基-铵、三甲基-铵、乙基-铵、羟乙基-铵、二乙基-铵、正丁基-铵、仲丁基-铵、叔丁基-铵、四甲铵盐等等。
此外，本发明化合物可以以未溶剂化形式以及以与药学上可接受的溶剂(比如水和乙醇等等)的溶剂化形式存在。通常，基于本发明的目的，认为溶剂化物形式等同于未溶剂化形式。
本发明化合物可以具有一个或者多个不对称中心，意图将任何形式的分离的、纯的或者部分纯化旋光异构体和其任何混合物(包括外消旋混合物，即立体异构体的混合物)的旋光异构体(即对映异构体或者非对映异构体)包括在本发明范围内。
外消旋形式可以通过已知的方法拆分为旋光对映体，例如，通过用旋光活性酸分离其非对映的盐，和通过用碱处理释放旋光活性胺化合物。另一种将外消旋物拆分成旋光对映体的方法基于对旋光活性基体进行色谱分离。本发明的外消旋化合物还可以通过例如分级结晶被拆分为它们的旋光对映体。本发明化合物还可以通过形成非对映衍生物进行拆分。还可以使用本领域熟练技术人员已知的拆分旋光异构体的另外方法。所述方法包括J.Jaques，A.Collet和S.Wilen在“Enantiomers，Racemates，and Resolutions”，John Wiley and Sons，New York(1981)中讨论的那些方法。旋光活性化合物还可以由旋光活性原料或者通过立体选择性合成进行制备。
此外，当双键或者完全或者部分饱和的环状系统存在于分子中时，几何异构体可以得到形成。意图将任何为分离、纯的或者部分纯化的几何异构体或者其混合物形式的几何异构体包括在本发明范围内。同样地，具有限制旋转的键的分子可以形成几何异构体。这些同样意图包括在本发明范围内。
此外，一些本发明化合物可以以不同的互变异构形式存在，意图将化合物能够形成的任何互变异构形式包括在本发明范围内。
本发明还包括本发明化合物的前药，所述前药给药后通过代谢过程经受化学转化，然后成为药理学活性物质。通常，所述前药将是可以在体内轻易转换成式I化合物的通式I化合物的官能性衍生物。适宜的前药衍生物的选择和制备的常规方法描述于，例如，“Design of Prodrugs”，主编H.Bundgaard，Elsevier，1985中。
本发明还包括本发明化合物的活性代谢物。
根据本发明的化合物对KCNQ2受体亚型具有EC50小于15000nM，比如小于10000nM的亲合性，EC50如以下所述的测试“通过KCNQ2通道的相对流量”所测定。一种实施方案涉及对KCNQ2受体亚型具有EC50小于2000nM，比如小于1500nM的亲合性的所述式I化合物，EC50如以下所述的测试“通过KCNQ2通道的相对流量”所测定。为了进一步非限制性的说明本发明，一种实施方案涉及对KCNQ2受体亚型具有EC50小于200nM，比如小于150nM的亲合性的所述化合物，EC50如以下所述的测试“通过KCNQ2通道的相对流量”所测定。
一种实施方案涉及在如下所述的测试“最大电击”中ED50小于15mg/kg的所述式I化合物。为了进一步非限制性的说明本发明，一种实施方案涉及在如下所述的测试“最大电击”中ED50小于5mg/kg的所述化合物。
一种实施方案涉及在如下所述的测试“电致癫痫发作-极限值测定”和“化学品致癫痫发作-极限值测定”中的ED50小于5mg/kg的所述式I化合物。
一种实施方案涉及基本上不具有或者具有临床不显著的副作用的所述式I化合物。由此，一些根据本发明的化合物在不需要镇静剂、体温过低和共济失调作用的模型中进行测试。
一种实施方案涉及在抗惊厥效力和副作用之间具有高治疗指数的所述式I化合物，所述副作用比如运动活性缺陷或者通过在旋转竿上表现进行测定的运动失调作用。预期所述化合物将在患者中具有良好的耐受性，在观察到副作用之前允许使用高剂量。从而，与疗法的适应性预期将是良好的，和高剂量给药可以得到许可，这使得在使用其它药物具有副作用的患者中的治疗将更为有效。
如上所记载，根据本发明的化合物对KCNQ家族(特别是KCNQ2亚单位)的钾通道具有影响，和由此可以认为它们可以用于升高哺乳动物(比如人类)的压敏钾通道中的离子流。认为本发明化合物适用于对钾通道(比如KCNQ家族钾离子通道)中的升高的离子流响应的病症或者疾病的治疗中。所述病症或者疾病优选为中枢神经系统的病症或者疾病。
在一方面，本发明化合物可以作为唯一的治疗学有效化合物进行给药。
在另一方面，本发明化合物可以作为联合疗法的一部分进行给药，即，本发明化合物可以协同其它具有例如抗痉挛性能的治疗学有效化合物给药。所述具有抗痉挛性能的其它化合物的作用可以包括但不限于对以下的活性：
·离子通道，比如钠、钾或者钙通道
·兴奋性氨基酸系统，例如NMDA受体的阻断或者调节
·抑制性神经递质系统，例如GABA释放的增强或者GABA-摄取的阻断，或者
·膜稳定作用。
现有的抗痉挛药物包括但不限于噻加宾、卡马西平、丙戊酸钠、拉莫三嗪、加巴喷丁、普瑞巴林、乙琥胺、左乙拉西坦、苯妥英、托吡酯、唑尼沙胺以及苯并二氮杂
Figure A20068003271200161
和巴比妥酸盐类的成员。
本发明的一方面提供了用作药物的式I化合物或者其盐。
在一种实施方案中，本发明涉及式I化合物或者其盐在治疗方法中的用途。
本发明的一种实施方案提供了药物组合物，包括式I化合物或者其盐和一种或者多种药学上可接受的载体或者稀释剂。所述组合物可以包括如上所述的式I的任何实施方案。
本发明的另一实施方案涉及式I化合物或者其盐用于升高哺乳动物(比如人类)的钾通道中的离子流的用途。
本发明的另一实施方案涉及式I化合物或者其盐用于治疗对钾通道中升高的离子流响应的病症或者疾病的用途，所述病症或者疾病优选为中枢神经系统的病症或者疾病。
本发明的另一实施方案涉及式I化合物或者其盐用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗疾病或者病症，其中KCNQ钾通道开放剂(比如KCNQ2钾通道开放剂)是有利的。一般地，所述病症或者疾病选自癫痫发作病症、焦虑病症、神经性疼痛和偏头痛疾病、其它疼痛疾病(比如癌症疼痛)、神经变性疾病、中风、可卡因滥用、尼古丁戒除、酒精戒除或者听觉障碍(比如耳鸣)。
本发明的另一实施方案涉及式I化合物或者其盐用于制备治疗癫痫发作病症的药物组合物的用途。
一般地，意欲进行治疗的癫痫发作病症选自急性癫痫发作、抽搐、癫痫持续状态和癫痫症，比如癫痫综合症和癫痫性癫痫发作。
本发明的另一实施方案涉及式I化合物或者其盐用于制备治疗焦虑病症的药物组合物的用途。
一般地，意欲进行治疗的焦虑病症选自焦虑和与恐慌性破坏相关的病症和疾病、恐旷症、具有恐旷症的恐慌病症、不具有恐旷症的恐慌病症、无恐慌病症史的恐旷症、特定恐怖症、社会恐怖症和其它具体恐怖症、强迫性-强制病症、外伤后紧张病症、急性紧张病症、泛化性焦虑症、由于一般医疗条件的焦虑症、物质诱发的焦虑症、分离焦虑症、调节病症、执行性焦虑症、忧郁症、由于一般医疗条件的焦虑症和物质诱发的焦虑症以及未明确说明的焦虑症。
本发明的另一实施方案涉及式I化合物或者其盐用于制备治疗神经性疼痛和偏头痛疼痛病症的药物组合物的用途。
一般地，意欲进行治疗的神经性疼痛和偏头痛疼痛病症选自痛觉过敏、痛觉过敏疼痛、幻觉疼痛、与糖尿病性神经病变相关的神经性疼痛、与三叉神经痛相关的神经性疼痛和与偏头痛相关的神经性疼痛。
本发明的另一实施方案涉及式I化合物或者其盐用于制备治疗神经变性病症的药物组合物的用途。
一般地，意欲进行治疗的神经变性病症选自阿兹海默病，亨廷顿氏舞蹈病，多发性脑硬化，肌萎缩性侧索硬化，Creutzfeld-Jakob疾病，帕金森氏病，通过AIDS诱发的脑病或者由风疹病毒、疱疹病毒、疏螺旋体和未知病原体产生的感染，外伤诱发的神经变性，神经元过度兴奋状态，比如在药物戒除或者中毒中产生的神经元过度兴奋状态，和外周神经系统的神经变性疾病，比如多发性神经病和多发性神经炎。
本发明的另一实施方案涉及式I化合物或者其盐用于制备治疗双相性精神障碍或者注意力涣散多动症的药物组合物的用途。
本发明的另一实施方案涉及式I化合物或者其盐用于制备治疗睡眠障碍(比如失眠)的药物组合物的用途。
本发明的另一实施方案涉及式I化合物或者其盐用于制备治疗纤维肉瘤、运动肌病症或者运动病症、痉挛、肌纤维颤搐或者尿失禁的药物组合物的用途。
本发明的另一实施方案涉及式I化合物或者其盐用于制备治疗中风、可卡因滥用、尼古丁戒除、酒精戒除或者听力障碍(比如耳鸣)的药物组合物的用途。
在此连同疾病或者病症使用的术语“治疗”还包括视情况而定预防、抑制和改善。
本发明提供在一种或者多种以下测试中显示作用的化合物：
·通过KCNQ2通道的相对流量
它是化合物在目标通道中的效能的测度
·“最大电击”
它是通过电力方法进行的非特定性CNS刺激诱发的癫痫发作的测度
·“匹鲁卡品诱发的癫痫发作”
通过匹鲁卡品诱发的癫痫发作通常难于用多种现有的抗癫痫药物进行治疗，和因此反映为“抗药性癫痫发作”的模型
·“电致癫痫发作极限值测定”和“化学品致癫痫发作极限值测定”
这些模型测量癫痫发作被引发的极限，由此为检测化合物是否可以延迟癫痫发作开始的模型。
·“扁桃体上火”
它被用作疾病发展的测度，因为在正常的动物中，当动物接受进一步刺激时，在该模型中产生的癫痫发作更为严重。
药物组合物
本发明还涉及药物组合物。本发明化合物或者其盐可以以单个剂量或者多个剂量单独给药或者协同药学上可接受的载体或者稀释剂一起给药。根据本发明的药物组合物可以根据常规工艺与药学上可接受的载体或者稀释剂以及已知的任何其它已知的助剂和赋形剂一起配制，所述常规工艺比如公开于Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第19版，Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995中的那些。
所述药物组合物可以明确配制用于通过任何适宜的路线进行给药，比如口服、直肠、经鼻、肺部、局部(包括口腔和舌下)、透皮、脑池内、腹膜内、阴道和胃肠外(包括皮下、肌内、鞘内、静脉内和真皮内)路线，优选口服路线。应当理解，优选的路线将取决于意欲进行治疗的对象的一般条件和年龄、意欲进行治疗的病症或者疾病的本性和选择的活性成分。
然后，通过合并本发明化合物和药学上可接受的载体形成的药物组合物可以以适宜于公开的给药途径的多种剂型进行给药。所述制剂可以合意地以通过药物领域已知的方法制备的单元剂型形式存在。
本发明化合物通常作为游离物质或者其药学上可接受的盐使用。一种实例是具有游离碱效用的化合物的酸加成盐。当本发明化合物含有游离碱时，所述化合物以常规方式，通过用化学当量的药学上可接受的酸处理本发明游离碱的溶液或者悬浮液进行制备所述的盐。代表性的实例记载于以上部分。
用于口服给药的药物组合物可以为固体或者液体。用于口服给药的固体剂型包括，例如胶囊、片剂、糖锭、丸剂、锭剂、粉剂、粒剂和片条，例如以粉剂或者丸剂形式置入硬胶囊中或者例如为片剂或者锭剂的形式。适当时，用于口服给药的药物组合物可以制备有包衣，比如肠溶衣，或者根据本领域熟知的方法对它们进行配制，从而使得它们提供活性成分的控制释放，比如缓释或者延长释放。用于口服给药的液体剂型包括例如液剂、乳剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。
适用于口服给药的本发明制剂可以作为分离的单位存在，比如胶囊或者片剂，各自含有预定量的活性成分，和其可以包括适宜的赋形剂。此外，可口服应用的制剂可以为粉剂或者粒剂、在含水或者非水液体中的液剂或者混悬剂、或者水包油或油包水液体乳剂的形式。
适宜的药物载体包括惰性固体稀释剂或者填料、无菌水溶液和多种有机溶剂。固体载体的实例为乳糖、石膏粉、蔗糖、环糊精、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸、纤维素的低级烷基醚、玉米淀粉、马铃薯淀粉和树胶等等。液体载体的实例为果汁、花生油、橄榄油、磷酸脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯和水。
载体或者稀释剂可以包括本领域已知的任何缓释材料，比如单独或者与石蜡混合的单硬脂酸甘油酯或者二硬脂酸甘油酯。
可以使用任何通常用于所述目的的助剂或者添加剂，比如着色剂、食用香料、防腐剂等等，条件是它们与活性成分相容。
固体载体的量可以变化，但是通常将是约25mg～约1g。
如果使用液体载体，所述制剂可以为糖浆剂、乳剂、软胶囊或者无菌可注射液体(比如含水或者非水液体混悬剂或者液剂)的形式。
片剂可以通过混合活性成分与常规助剂或者稀释剂和随后在常规压片机上压缩所述混合物进行制备。
用于胃肠外给药的药物组合物包含无菌含水或者非水可注射溶液、分散体、悬浮液或者乳液以及在临使用之前重构成无菌可注射溶液或者分散体的无菌粉末。贮存的可注射制剂同样预期在本发明的范围之内。
对于胃肠外给药，可以使用在无菌含水溶液、含水丙二醇、含水维生素E或者芝麻或者花生油中的本发明化合物的溶液。如果需要，应当对所述含水溶液进行适当地缓冲，和首先用盐水或者葡糖使得所述液体制剂充分等渗。含水液剂特别适用于静脉内、肌内、皮下和腹膜内给药。使用的无菌含水介质全部可以通过本领域熟练技术人员熟知的标准技术轻易获得。
注射液剂可以通过以下方法进行制备：将活性成分和可能的添加剂溶解在部分注射溶剂中，优选无菌水，将溶液调节至期望的体积，对溶液进行灭菌和将其填装在适宜的安瓿或者管形瓶中。可以加入任何通常在本领域使用的适宜添加剂，比如张力(tonicity)剂、防腐剂、抗氧化剂等等。
其它适宜的给药形式包括栓剂、喷雾剂、膏剂、乳膏剂、凝胶剂、吸入剂、皮肤贴片、植入片等等。
一般的口服剂量在约0.001～约100mg/kg体重/天的范围内，优选约0.01～约50mg/kg体重/天，并且更优选约0.05～约10mg/kg体重/天，分为一个或者多个剂量给药，比如1～3个剂量。精确剂量将取决于给药的频率和模式、进行治疗的对象的性别、年龄、体重和一般条件、进行治疗的病症或者疾病的性质和严重程度、意欲进行治疗的疾病的任何并发症和对于所述技术领域熟练技术人员而言明显的其它因素。
所述制剂可以合意地以通过本领域熟练技术人员已知的方法制备的单元剂型形式存在。用于每天一次或者多次(比如每天1～3次)口服给药的一般单位剂型可以含有0.01～约1000mg，比如约0.01～100mg，优选约0.05～约500mg，并且更优选约0.5mg～约200mg。
对于胃肠外路线，比如静脉内、鞘内、肌内和类似给药，一般的剂量约为口服给药使用的剂量的大约一半。
本发明制剂的配方的一般实例如下：
1)含有5.0mg以游离碱计算的本发明化合物的片剂：
本发明化合物           5.0mg
乳糖                   60mg
玉米淀粉               30mg
羟丙基纤维素           2.4mg
微晶纤维素             19.2mg
A型交联羟甲纤维素钠    2.4mg
硬脂酸镁               0.84mg
2)含有0.5mg以游离碱计算的本发明化合物的片剂：
游离碱：
本发明化合物           0.5mg
乳糖                   46.9mg
玉米淀粉               23.5mg
聚乙烯吡咯烷酮         1.8mg
微晶纤维素             14.4mg
A型交联羟甲纤维素钠        1.8mg
硬脂酸镁                   0.63mg
3)糖浆，每毫升含有：
本发明化合物               25mg
山梨醇                     500mg
羟丙基纤维素               15mg
甘油                       50mg
尼泊金甲酯                 1mg
尼泊金丙酯                 0.1mg
乙醇                       0.005mL
食用香料                   0.05mg
糖精钠                     0.5mg
水                         加至1mL
4)每毫升注射液剂含有：
本发明化合物               0.5mg
山梨醇                     5.1mg
乙酸                       0.05mg
糖精钠                     0.5mg
水                         加至1mL
本发明化合物的表示是指在此所述的任何一种式I的实施方案。
在另一方面中，本发明涉及如下所述的制备本发明化合物的方法。
本发明化合物的制备方法
其中R1、R2、R3、R4、R5和q如上所定义的通式I的本发明化合物可以通过方案中所示和如下所述的方法进行制备。
在通式I-XX化合物中，R1、R2、R3、R4、R5和q如式I中所定义。
对于可以以两种或者更多种互变异构体的平衡存在的化合物，在方案中仅仅表示出一种互变异构体，虽然它可能不是最稳定的互变异构体。所述化合物包括但不限于本领域熟练化学家熟知的通式IX、X、XVII、XVIII的羟基嘧啶。
通式II、III、VII、VIII、IX、X、XI、XIV、XVI、XVII、XIX和XX的化合物或者得自于商业来源，或者通过本领域熟练化学家熟知的标准方法进行制备。
通式IV化合物(方案1)可以通过以下方式获得，加入或者不加入碱(比如三烷基胺、碳酸钾或者碳酸钠)，使通式II化合物与通式III的胺在适宜的溶剂(比如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或者乙醇)中，在适宜的温度(比如室温、回流温度或者在微波辐射下的更高的温度)下，在密封容器中进行反应。
通式V化合物可以由通式IV化合物制备，用适宜的还原剂(比如锌或者铁粉)在酸(比如乙酸或者含水盐酸)存在下将硝基还原成氨基，或者在适宜的氢化催化剂(比如在活性炭上的钯)存在下，在适宜的溶剂(比如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或者四氢呋喃)中，在适宜的温度下或者在超声辐射下用氢气或者甲酸铵将硝基还原成氨基。另外地，氯化锡(II)或者连二亚硫酸钠可以在本领域熟练化学家熟知的条件下用作还原剂。
通式I的本发明化合物可以通过以下方式进行制备：使通式V化合物与适宜的亲电试剂(比如但不限于，适当取代的羧酸氟化物、羧酸氯化物、羧酸溴化物、羧酸碘化物、羧酸酸酐、活化酯、氯甲酸酯)并且加入或者不加入碱(比如吡啶、三烷基胺、碳酸钾、氧化镁或者醇锂、醇钠或者醇钾)下，在适宜的溶剂(比如乙酸乙酯、二氧六环、四氢呋喃、乙腈或者乙醚)中，在适宜的温度(比如室温、回流温度或者在更高的温度下)在微波辐射下在密封的容器中进行反应。活化酯和羧酸酸酐可以由适当取代的羧酸在本领域熟练化学家已知的条件下进行制备，例如如F.Albericio和L.A.Carpino，“Coupling reagents and activation”in Methods in enzymology：Solid-phase peptide synthesis，pp.104-126，Academic Press，New York，1997所述。羧酸卤化物可以由适当取代的羧酸通过用比如但不限于亚硫酰氯、草酰氯、三溴化磷或者三碘化磷的试剂在本领域熟练化学家熟知的条件下活化进行制备。
方案I
Figure A20068003271200231
通式II化合物可以如方案2中所示进行制备。通式IX化合物通过以下方法进行制备：使脲与1，3-二羰基化合物VII或者它们的等价物(比如不饱和羰基化合物VIII)在适宜的溶剂(比如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或者乙醇)中进行缩合，该反应在加入或者不加入催化剂(比如氢氯酸、硫酸、甲磺酸或者多磷酸或者路易斯酸)下，在适宜的温度(比如室温、回流温度或者在更高的温度)下在微波辐射下在密封的容器中进行。通式X化合物可以由通式IX化合物通过本领域熟练化学家已知的硝化反应进行制备，比如与浓硝酸、亚硝酸钠或者硝酸钠在适宜的溶剂(比如冰醋酸、乙酸酐、三氟乙酸、浓硫酸或者其混合物)中，在适当的温度下进行，例如如P.B.D.de la Mare和J.H.Ridd，“Preparative methods of nitration”in Aromatic substitutions，pp.48-56，Butterworths Scientific Publications，London，1959所述。通式X化合物可以通过本领域熟练化学家已知的方法转化为通式II化合物，比如与三氯氧磷或者三溴氧磷进行氯化或者溴化反应。其中X为氟或者碘的通式II化合物可以由其中X为氯或者溴的式II化合物通过在本领域熟练化学家已知的条件下与适当的试剂(比如氢碘酸、氢氟酸、碘化钠、氟化钾)进行卤素交换反应进行制备。
方案II
Figure A20068003271200241
通式XII和XV化合物(方案3)可以由通式XI的适当取代的胍进行制备，通过与1，3-二羰基化合物或者它们的等价通式VII、VIII(其中LG为适宜的离去基团，比如烷氧基或者二烷基氨基)或者XIV的不饱和羰基化合物在如方案2用于制备通式IX化合物所述的条件下进行缩合反应进行制备。通式XII化合物可以通过本领域化学家熟知的重氮偶合反应转化为通式XV化合物。另外地，通式XV化合物可以如方案2用于制备通式X化合物所述进行硝化。通式V化合物可以由通式XIII或者XV化合物进行制备，分别通过在如上在方案1中用于制备通式V化合物所述的条件下将硝基或者重氮基还原成氨基。
方案3
Figure A20068003271200251
特别是，通式XI的取代胍与通式XVI酮基酯或者酮基酸(方案4)在以上方案3所述的条件下的缩合反应可以导致通式XVII化合物的形成，其可以在如上所述的条件下进行硝化，从而提供通式XVIII化合物。通过在以上用于制备通式II化合物所述的条件下进行卤化反应，XVIII中的羟基可以转化成通式XX化合物(其中R4为卤素的XIII)。另外地，通式XX化合物(其中R4为卤素的XIII)可以由通式XIX化合物(其中R4为氨基的XIII)进行制备，进行重氮化反应，随后在适当的卤素阴离子存在下，在本领域熟练化学家熟知的条件下进行亲核取代。通式XIII化合物，其中R4为C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤素-C1-6-烷(烯/炔)基、卤素-C3-8-环烷(烯)基或者卤素-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，可以由通式XX化合物(其中R4为卤素的XIII)通过本领域熟练化学家已知的交叉偶联反应进行制备，比如Negishi偶联(E.-I.Negishi，A.O.King和N.Okukado，J.Org.Chem.，1977，42，1821)，Sonogashira偶联(K.Sonogashira，Y.Tohda和N.Hagihara，Tet.Lett.，1975，16，4467)，或者其它过渡金属催化的交叉偶联反应，比如铜催化的反应(W.Dohle，D.M.Lindsay和P.Knochel，Org.Lett.，2001，3，2871)。
另外，其中R4为氰基的通式XIII化合物可以由通式XX化合物(其中R4为卤素的XIII)通过本领域熟练化学家已知的镍催化氰化反应进行制备，例如如L.Cassar，J.Organomet.Chem.，1973，54，C57-C58所述。
此外，其中R4为C1-6-烷(烯/炔)基氧基、C3-8-环烷(烯)基氧基或者C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基的通式XIII化合物可以由通式XX化合物(其中R4为卤素的XIII)进行制备，通过与适当的醇锂、醇钠或者醇钾或者醇在碱(比如氢氧化锂、氢氧化钠或者氢氧化钾、氢化锂、氢化钠或者氢化钾)存在下，并且加入或者不加入催化剂(比如硫酸铜)，在适宜的溶剂(比如二氧六环)中，在适宜的温度下(比如室温或者回流温度)进行反应。
方案4
Figure A20068003271200261
通过Sonogashira反应制备的炔可以被还原成烯烃或者烷烃，通过用氢气或者甲酸铵在适宜的氢化催化剂(比如在活性炭上的钯或者在活性炭上的铂)存在下，在适宜的溶剂(比如甲醇、乙醇或者四氢呋喃)中，在适宜的温度下进行还原反应还原成烯烃或者烷烃，例如如S.Siegel，“Heterogeneous catalytic hydrogenation of C＝C and alkynes”inComprehensive Organic Synthesis，v.8，pp.417-442，Pergamon Press，1991所述。
本发明化合物的制备
实施例
分析LC-MS数据在装配有大气压力光离子化和ShimadzuLC-8A/SLC-10A LC系统的PE Sciex API 150EX仪器上获得。柱：30X4.6mm Waters Symmetry C18柱，3.5μm粒径；溶剂系统：A＝水/三氟乙酸(100∶0.05)和B＝水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.03)；方法：在4分钟内90％A～100％B线性梯度洗脱，和流速为2mL/分钟。保留时间(tR)以分钟表示。
1H NMR光谱以500.13MHz在Bruker Avance DRX500仪器上记录。将氘化二甲亚砜(99.8％D)用作溶剂。四甲基硅烷用作内部参比标准。化学位移值表示为相对于四甲基硅烷的ppm值。将以下缩略语用于NMR信号的多重性：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qui＝五重峰，h＝七重峰，dd＝双重双重峰，ddd＝两倍双重双重峰，dt＝双重三重峰，dq＝双重四重峰，tt＝三重三重峰，m＝多重峰和br＝宽单峰。
微波试验在密封的工艺管形瓶或者反应器中使用得自于PersonalChemistry的Emrys Synthesizer或者Emrys Optimizer EXP或者得自于Milestone的Milestone Microsynth仪器进行。当在微波仪器中对反应进行加热时，在下一工艺步骤之前将其冷却至25℃。
中间体的制备
Figure A20068003271200271
6-甲基-5-硝基-N*2*-(4-三氟甲基苄基)-嘧啶-2，4-二胺
2-氯-6-甲基-5-硝基嘧啶-4-基胺(300mg，1.591mmol)、4-三氟甲基苄胺(369mg，2.107mmol)的乙腈(3ml)和三乙胺(0.5ml)混合物用氩气进行充溢，将其密封在Emrys工艺管形瓶中并且在微波辐射下将其在120℃下加热2分钟。获得的悬浮液用10％碳酸钠水溶液(2ml)猝灭并且在减压下将有机挥发物蒸发。将甲醇(5ml)和水(100ml)加入到所得残余物中。通过过滤将产品分离，用水洗涤并且在真空中进行干燥，从而给出490mg黄色固体。产率94％。LC-MS (m/z)328.1(MH+)；tR＝2.58.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：两种旋转异构体的大约3∶1混合物，2.54(s，3H)，4.57(d，1.5H)，4.63(d，0.5H)，7.52(t，2H)，7.68(d，2H)，7.81(s，0.5H，NH2)，8.0(s，1.5H，NH2)，8.17(t，0.25H，NH)，8.48(t，0.75H，NH).
Figure A20068003271200281
6-甲基-N*2*-(4-三氟甲基苄基)-嘧啶-2，4，5-三胺。
在2分钟时间内，向在冷水浴上的剧烈搅拌的6-甲基-5-硝基-N*2*-(4-三氟甲基苄基)-嘧啶-2，4-二胺(450mg，1.376mmol)的四氢呋喃(20ml)和乙酸(5ml)溶液中分份加入锌粉(粒径＜10微米，5g)。将水浴除去并且将更多的锌粉(2g)加入其中。在环境温度下将所得悬浮液搅拌60分钟，并且用10％碳酸钠水溶液至pH＞8将其猝灭。获得的悬浮液用乙酸乙酯提取(10次)。合并的有机溶液经硅胶塞(10g)过滤并且用20％乙酸乙酯洗脱，从而在蒸发之后给出430mg浅黄色油。在真空中进行干燥之后，产品得到固化。产率100％。它不需进一步纯化即可用于下一步骤中。LC-MS(m/z)298.1(MH+)；tR＝1.68.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：2.02(s，3H)，3.1-3.8(br，NH2+H2O)，4.43(d，2H)，5.88(br，2H)，6.26(t，1H，NH)，7.48(d，2H)，7.62(d，2H).
3-氯苯基乙酰氯。
将在亚硫酰氯(100ml)中的3-氯苯基乙酸(19.7g)加热回流3小时。在真空中将挥发物除去，获得的油状残余物不需要进一步纯化即可用于下一步骤中。1H NMR(500MHz，CDCl3)：4.12(s，2H)，7.16(d，1H)，7.27-7.34(m，3H).
以下酰氯由相应的酸类似地制备：
3，4-二氟苯基乙酰氯。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：4.10(s，2H)，7.0(m，1H)，7.11(ddd，1H)，7.17(dt，1H).
3-氟苯基乙酰氯。
标题化合物不需要表征即用于下一步骤中。
4-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-吗啉。
向吗啉基甲脒氢溴酸盐(2.0g，9.52mmol)的乙醇(6ml)悬浮液中加入叔丁醇钾(1.068g，9.52mmol)，然后向其中加入乙酰丙酮(2ml，20mmol)。上述反应混合物用氩气进行充溢，密封在Emrys工艺管形瓶中并且在微波辐射下在140℃下加热5分钟。在冷却之后，用乙酸乙酯(50ml)猝灭、经SiO2塞(5g)过滤并且用乙酸乙酯洗脱。在70℃下，在真空中将挥发物除去，从而提供1.65g浅棕色油，过夜发生固化。产率90％。LC-MS(m/z)193.9(MH+)；tR＝0.71.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：2.23(s，6H)，3.62(m，4H)，3.67(m，4H)，6.44(s，1H).
Figure A20068003271200292
4-(4，6-二甲基-5-硝基-嘧啶-2-基)-吗啉
方法A。向搅拌的4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-吗啉(8.94g，46.3mmol)的冰醋酸(50ml)溶液中滴加加入发烟硝酸(5.75ml，3当量)。在70℃下将反应混合物加热15分钟，然后将更多的硝酸(3.8ml，2当量)加入其中。在70℃下另外加热15分钟之后，将其冷却并且分小份倾倒入冰和氢氧化钠(44g)水(200ml)溶液的混合物中。通过过滤将产品分离，从而提供0.637g黄色固体。产率6％。LC-MS(m/z)239.0(MH+)；tR＝2.76.
方法B。向温暖(65℃)的搅拌的4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-吗啉(4g，20.7mmol)的三氟乙酸(100ml)溶液中加入硝酸钠(3.52g，41.4mmol)。3小时之后，将更多的硝酸钠(1.8g，20.7mmol)加入其中并且将反应混合物在65℃下保持过夜。将其分份小心地倾倒入10％碳酸钠水溶液(600ml)中，并且通过过滤将产品分离。产量1.637g，33％。LC-MS(m/z)238.9(MH+)；tR＝2.70.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：2.44(s，6H)，3.65(m，4H)，3.83(m，4H).
Figure A20068003271200301
4，6-二甲基-2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基胺。
将4-(4，6-二甲基-5-硝基嘧啶-2-基)-吗啉(2.2g，9.23mmol)、5％在活性碳上的钯(50％湿式，1.09g)、甲酸铵(8.76g)的悬浮液密封在Emrys工艺管形瓶中，并且在150℃下，在微波辐射下将其加热2分钟。对所得反应混合物进行过滤和蒸发。所得残余物用乙酸乙酯处理并且进行过滤，从而在真空中蒸发之后给出1.62g橙色晶体产品。产率84％。LC-MS(m/z)208.9(MH+)；tR＝0.44.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：2.2(s，6H)，3.44(m，4H)，3.62(m，4H)，4.19(br，2H，NH2).
本发明化合物
本发明化合物的酸加成盐可以通过本领域熟练技术人员已知的方法轻易形成。
实施例1
1a N-[4-氨基-6-甲基-2-(4-三氟甲基苄基氨基)-嘧啶-5-基]-2-环戊基乙酰胺.
Figure A20068003271200311
在2分钟时间内，向冷却(冰/水浴)的搅拌的6-甲基-N*2*-(4-三氟甲基-苄基)-嘧啶-2，4，5-三胺(119mg，0.401mmol)的乙腈(3ml)溶液中滴加加入环戊基乙酰氯(59mg，0.402mmol)。将冷却浴除去并且继续搅拌20分钟。获得的悬浮液用水(85ml)和10％碳酸钠水溶液(0.5ml)猝灭。在减压下将有机挥发物除去，将乙酸乙酯(0.5ml)加入其中并且用庚烷(20ml)将混合物猝灭。对获得的双相悬浮液进行过滤。所得产品用水和庚烷洗涤，在真空中进行干燥，从而给出40mg浅黄色固体。产率25％。LC-MS(m/z)408.3(MH+)；tR＝2.11.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.17(m，2H)，1.50(m，2H)，1.59(m，2H)，1.74(m，2H)，1.93(s，3H)，2.2(m，1H)，2.25(d，2H)，4.5(d，2H)，5.96(br，2H，NH2)，6.96(br，1H，NH)，7.5(d，2H)，7.64(d，2H)，8.57(s，1H，NHCO).
1b N-[4-氨基-6-甲基-2-(4-三氟甲基苄基氨基)-嘧啶-5-基]-3，3-二甲基丁酰胺.
Figure A20068003271200312
在2分钟时间内，向冷却(冰/水浴)的搅拌的6-甲基-N*2*-(4-三氟甲基-苄基)-嘧啶-2，4，5-三胺(341mg，1.15mmol)的乙腈(7.5ml)溶液中滴加加入叔丁基乙酰氯(0.16ml，1.15mmol)。将冷却浴除去并且继续搅拌45分钟。将获得的反应混合物倾倒入柱(10g，H+形式)中，用乙腈(20ml)、甲醇(100ml)洗涤，和产品用4M NH3的甲醇(60ml)溶液洗脱。在真空中将挥发物除去，并且用梯度庚烷-乙酸乙酯在硅胶(20g)上通过快速色谱法对所得粗产品进行纯化，从而给出153mg固体。产率33.7％。LC-MS(m/z)395.9(MH+)；tR＝2.00.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.02(s，9H)，1.96(s，3H)，2.15(s，2H)，4.5(d，2H)，5.9(br，2H，NH2)，6.97(br，1H，NH)，7.5(d，2H)，7.65(d，2H)，8.57(s，1H，NHCO).
以下化合物使用相应的酰氯类似地制备：
1c N-[4-氨基-6-甲基-2-(4-三氟甲基苄基氨基)-嘧啶-5-基]-2-(4-氟苯基)-乙酰胺.
Figure A20068003271200321
产率12％.LC-MS(m/z)434.3(MH+)；tR＝2.07.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.81(s，3H)，3.57(d，2H)，4.49(d，2H)，6.08(br，2H，NH2)，6.96(br，1H，NH)，7.13(t，2H)，7.36(dd，2H)，7.49(d，2H)，7.64(d，2H)，8.83(s，1H，NHCO).
1d 己酸[4-氨基-6-甲基-2-(4-三氟甲基苄基氨基)-嘧啶-5-基]-酰胺.
Figure A20068003271200322
产量39.7mg，50％.LC-MS(m/z)396.1(MH+)；tR＝2.08.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：0.87(t，3H)，1.28(m，4H)，1.56(qui，2H)，1.91(s，3H)，2.24(t，2H)，4.49(d，2H)，5.98(br，2H，NH2)，6.95(br，1H，NH)，7.5(d，2H)，7.65(d，2H)，8.55(s，1H，NHCO).
1e N-[4-氨基-6-甲基-2-(4-三氟甲基苄基氨基)-嘧啶-5-基]-2-(3-氯苯基)-乙酰胺.
Figure A20068003271200331
产量45.4mg，50％.LC-MS(m/z)450.1(MH+)；tR＝2.17.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.82(s，3H)，3.61(s，2H)，4.49(d，2H)，6.12(br，2H，NH2)，6.97(br，1H，NH)，7.3(m，2H)，7.35(t，1H)，7.41(s，1H)，7.49(d，2H)，7.64(d，2H)，8.87(s，1H，NHCO).
实施例2
Figure A20068003271200332
2a 2-环戊基-N-(4，6-二甲基-2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基)-乙酰胺.
向冷却(冰/水浴)的搅拌的4，6-二甲基-2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基胺(2.04g，9.79mmol)的乙腈(40ml)溶液中加入环戊基乙酰氯(1.65ml，11.75mmol)。将冷浴除去并且将所得反应混合物为在室温下搅拌30min。将其倾倒入饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)和水中，并且对其进行过滤。在乙腈中对获得的固体进行重结晶，从而给出1.877g无色固体。产率60％。LC-MS(m/z)318.9(MH+)；tR＝1.80.1H NMR (500MHz，DMSO-d6)：1.21(m，2H)，1.52(m，2H)，1.61(m，2H)，1.76(m，2H)，2.15(s，6H)，2.25(m，1H)，2.28(d，2H)，3.63(m，4H)，3.65(m，4H).
2b N-(4，6-二甲基-2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基)-3，3-二甲基丁酰胺.
Figure A20068003271200341
向4，6-二甲基-2-吗啉-4-基嘧啶-5-基胺(2.1g，10.4mmol)的乙腈(30ml)和三乙胺(2.9ml，20.8mmol)溶液中滴加加入叔丁基乙酰氯(2.9ml，20.8mmol)。90分钟之后，反应混合物用水猝灭并且用乙酸乙酯提取两次。所得有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)洗涤，用硫酸镁干燥并且在SiO2(20g，梯度庚烷-乙酸乙酯)上通过快速色谱法进行纯化。在热甲苯中对获得的粗产品进行重结晶，从而提供946mg无色固体。产率30％。LC-MS(m/z)307.9(MH+)；tR＝1.69.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.04(s，9H)，2.16(s，6H)，2.19(s，2H)，3.64(m，8H)，9.13(s，1H).
以下化合物由相应的酰氯类似地制备：
2c N-(4，6-二甲基-2-吗啉-4-基嘧啶-5-基)-2-(4-氟苯基)-乙酰胺
在快速色谱法纯化之后，标题化合物在热乙酸乙酯中进行重结晶。产量1.193g，37％。LC-MS(m/z)345.1(MH+)；tR＝1.81.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：2.09(s，6H)，3.6-3.66(重叠m，10H)，7.16(t，2H)，7.38(dd，2H)，9.42(s，1H).
2d 2-(3，4-二氟苯基)-N-(4，6-二甲基-2-吗啉-4-基嘧啶-5-基)-乙酰胺.
向冷却(冰/水浴)的搅拌的4，6-二甲基-2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基胺(52.4mg，0.25mmol)的乙腈(1ml)溶液中加入3，4-二氟苯基乙酰氯(0.065ml，0.3mmol)。将反应混合物在60℃下保持1分钟并且使其冷却。将其倾倒入SCX-柱(10g，H+-形式)中，用乙腈和甲醇洗涤并且用4M NH3的甲醇溶液洗脱。在蒸发之后，粗产品从乙酸乙酯的浓溶液中用庚烷沉淀出来，并且进行过滤，从而给出34mg无色固体。产率37％。LC-MS(m/z)363.3(MH+)；tR＝1.96.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：2.09(s，6H)，3.63(m，10H)，7.19(m，1H)，7.38(m，1H)，7.41(m，1H)，9.43(s，1H).
以下化合物使用适当的酰氯类似地制备：
2e N-(4，6-二甲基-2-吗啉-4-基嘧啶-5-基)-2-(3-氟苯基)-乙酰胺.
标题化合物在SiO2(20g，梯度庚烷-乙酸乙酯)上通过快速色谱法进行纯化。产量27mg，31％。LC-MS(m/z)345.0(MH+)；tR＝1.83.1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：2.09(s，6H)，3.62(m，4H)，3.64(m，4H)，3.66(s，2H)，7.08(dt，1H)，7.18(重叠dd，1H)，7.19(重叠d，1H)，7.38(dt，1H)，9.45(s，1H).
2f 己酸(4，6-二甲基-2-吗啉-4-基嘧啶-5-基)-酰胺
Figure A20068003271200361
标题化合物在SiO2(20g，梯度庚烷-乙酸乙酯)上通过快速色谱法进行纯化。产量49mg，64％。LC-MS(m/z)307.2(MH+)；tR＝1.84.1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：0.88(t，3H)，1.31(m，4H)，1.60(qui，2H)，2.14(s，6H)，2.28(t，2H)，3.63(m，4H)，3.65(m，4H)，9.16(s，1H).
表1。用于制备化合物的试剂。
Figure A20068003271200362
体外和体内试验
本发明化合物已经进行了测试并且在一种或者多种以下模型中表现有作用：
通过KCNQ2通道的相对流量
其例证了用于评价本发明化合物的KCNQ2筛选方案。该测定测量通过KCNQ2通道的相对流量，并且根据具有如下所述的变型的Tang等人(Tang，W.等人，J.Biomol.Screen.2001，6，325-331)用于hERG钾通道所述的方法进行。
将充分数目的稳定表达电压-栅极KCNQ2通道的CHO细胞以足以在试验当天得到单汇合层的密度置于板上。在试验前的一天，使细胞播种并且以1μCi/ml[86Rb]负载过夜。在试验当天，细胞用含HBSS的缓冲液洗涤。将细胞与药物预培养30分钟，并且在药物继续存在下，通过15mM KCl的亚最高浓度将86Rb+流量另外刺激30分钟。在适宜的培养期之后，将上清液除去并且在液体闪烁计数器(Tricarb)上进行计数。用2mM NaOH将细胞溶解，并且对86Rb+的量进行计数。相对流量计算为((CPMsuper/(CPMsuper+CPMcell))Cmpd/(CPMsuper/(CPMsuper+CPMcell))15mM KCl)*100-100。
本发明化合物具有小于20000nM的EC50，在大多数情况下小于2000nM并且在多数情形中小于200nM。据此，本发明化合物被认为可以用于与KCNQ家族钾通道相关的疾病的治疗中。
电生理学贴片-夹板记录
在全细胞贴片-夹板结构中，通过利用常规的贴片-夹板记录技术对哺乳动物CHO细胞的电压-激活的KCNQ2电流进行记录(Hamill OP等人，Pflügers Arch 1981；391：85-100)。使稳定表达电压-激活的KCNQ2通道的CHO细胞在CO2细菌培养器中的标准细胞培养条件下生长，并且在置板之后用于电生理学记录1-7天。通过使电压以5-20mV(或者以等变率方案)从-100mV～-40mV的膜固定电势逐步升高至+80mV，KCNQ2钾通道得到激活(Tatulian L等人，J Neuroscience 2001；21(15)：5535-5545)。通过化合物诱发的电生理学作用基于电压-激活的KCNQ2电流的多种参数进行评价。特别是，对电流的激活限值和对最大感生电流的影响进行研究。
一些本发明化合物乙腈在该测试中进行了试验。激活限值的左侧位移或最大感生钾电流的升高预期将降低神经元网状结构的活性，并且由此使得化合物可以用于具有升高的神经元活性状的癫痫疾病中。
最大电击
该测试在雄性鼠组中进行，为了诱发特征为增强的后肢伸展的抽搐，使用角膜电极和给药26mA的方波电流0.4秒(Wlaz等人，EpilepsyResearch 1998，30，219-229)。
匹鲁卡品诱发的癫痫发作
匹鲁卡品诱发的癫痫发作通过将250mg/kg匹鲁卡品腹膜内注射到雄性鼠组中诱发，和观察30分钟时间内导致失态的癫痫发作活性(Starr等人，Pharmacology Biochemistry and Behavior 1993，45，321-325)。
电致癫痫发作-极限值测定
使用起伏方法(Kimball等人，Radiation Research 1957，1-12)的变型确定雄性鼠组中响应角膜电击诱发增强的后肢伸展的中值极限。各组的第一只鼠接受14mA的电击(0.4s，50Hz)，观察癫痫发作活性。如果观察到了癫痫发作，对下一只鼠将电流降低1mA，然而，如果没有观察到癫痫发作，那么将电流升高1mA。对处理组中的所有15只鼠重复该方法。
化学品致癫痫发作-极限值测定
诱发阵挛性惊厥所需要的戊四唑的极限值通过将戊四唑定时输注入(5mg/mL，0.5mL/分钟)雄性鼠组的侧面尾部静脉中进行测量(Nutt等人，J Pharmacy and Pharmacology 1986，38，697-698)。
扁桃体上火
对大鼠进行手术，从而将三极性电极移植入背外侧的扁桃体中。在手术之后，在大鼠组接受或者不同剂量的测试化合物或者药物载体之前，使动物恢复健康。用它们的初始释放后极限+25μA/天将动物刺激3-5周，指出各次发生的癫痫发作的严重程度、癫痫发作持续时间和释放之后电力的持续时间(Racine.Electroencephalography and ClinicalNeurophysiology 1972，32，281-294)。
副作用
中枢神经系统副作用通过测量鼠保持在旋转装置上的时间进行测量(Capacio等人，Drug and Chemical Toxicology 1992，15，177-201)；或者通过计数在测试隔离罩中穿过的红外线束的数量测量它们的运动活性进行测量(Watson等人，Neuropharmacology 1997，36，1369-1375)。化合物对动物中心体温的体温降低作用或者通过直肠探针或者通过能够测量温度的植入无线电遥测发送机进行测量(Keeney等人，Physiologyand Behaviour 2001，74，177-184)。
药物动力学
化合物的药物动力学性能经i.v.和p.o.剂量给药至Spraque Dawley大鼠，和然后在20小时时间内抽取血样进行确定。血浆浓度利用LC/MS/MS进行测定。

Claims (22)

1、具有通式I的化合物：
Figure A20068003271200021
其中：q为0或者1；
R1和R2独立地选自氢和任选取代的芳基-C1-6-烷(烯/炔)基，条件是R1和R2不都是氢，或者R1和R2与它们连接的氮合起来形成任选含有另外的杂原子的5～7元环；
R3和R4独立地选自氢、卤素、氰基、氨基、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、卤素-C1-6-烷(烯/炔)基、卤素-C3-8-环烷(烯)基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基、C3-8-环烷(烯)基氧基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基、卤素-C1-6-烷(烯/炔)基氧基、卤素-C3-8-环烷(烯)基氧基和卤素-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基，条件是R3和R4不都是氢；
R5选自C1-10-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、任选取代的芳基-C1-6-烷(烯/炔)基和任选取代的芳基；
为游离碱或者其盐。
2、根据权利要求1的化合物，其中q为0。
3、根据权利要求1的化合物，其中q为1。
4、根据权利要求1-3任一项的化合物，其中R1和R2独立地选自氢和任选取代的芳基C1-6-烷(烯/炔)基，条件是R1和R2不都是氢。
5、根据权利要求1-3任一项的化合物，其中R1和R2与它们连接的氮合起来形成任选含有另外的杂原子的5～7元环。
6、根据权利要求5的化合物，其中所述另外的杂原子为氧。
7、根据权利要求5和6任一项的化合物，其中所述环为6元环。
8、根据权利要求5-7任一项的化合物，其中所述环为吗啉环。
9、根据权利要求1-8任一项的化合物，其中R3和R4独立地选自氨基和C1-6-烷(烯/炔)基，优选甲基。
10、根据权利要求1-9任一项的化合物，其中R5选自C1-10-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、任选取代的芳基-C1-6-烷(烯/炔)基和任选取代的芳基。
11、根据权利要求1-10任一项的化合物，所述化合物选自：
N-[4-氨基-6-甲基-2-(4-三氟甲基苄基氨基)-嘧啶-5-基]-2-环戊基乙酰胺，
N-[4-氨基-6-甲基-2-(4-三氟甲基苄基氨基)-嘧啶-5-基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[4-氨基-6-甲基-2-(4-三氟甲基苄基氨基)-嘧啶-5-基]-2-(4-氟苯基)-乙酰胺，
己酸[4-氨基-6-甲基-2-(4-三氟甲基苄基氨基)-嘧啶-5-基]-酰胺，
N-[4-氨基-6-甲基-2-(4-三氟甲基苄基氨基)-嘧啶-5-基]-2-(3-氯苯基)-乙酰胺，
2-环戊基-N-(4，6-二甲基-2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基)-乙酰胺，
N-(4，6-二甲基-2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基)-3，3-二甲基丁酰胺，
N-(4，6-二甲基-2-吗啉-4-基嘧啶-5-基)-2-(4-氟苯基)-乙酰胺，
2-(3，4-二氟苯基)-N-(4，6-二甲基-2-吗啉-4-基嘧啶-5-基)-乙酰胺，
N-(4，6-二甲基-2-吗啉-4-基嘧啶-5-基)-2-(3-氟苯基)-乙酰胺和
己酸(4，6-二甲基-2-吗啉-4-基嘧啶-5-基)-酰胺；
作为其游离碱或者盐。
12、一种药物组合物，其中含有与一种或者多种药学上可接受的载体或者稀释剂一起的治疗有效量的根据权利要求1～11任一项的化合物。
13、根据权利要求12的药物组合物用于升高哺乳动物的钾通道中离子流的用途，所述哺乳动物比如人类。
14、根据权利要求13的用途，用于治疗对钾通道中升高的离子流响应的病症或者疾病，所述病症或者疾病优选为中枢神经系统的病症或者疾病。
15、根据权利要求14的用途，其中意欲进行治疗的病症或者疾病选自癫痫发作病症，焦虑症，神经性疼痛和偏头痛疼痛病症，其它疼痛病症，比如癌症疼痛，神经变性病症，中风，可卡因滥用，尼古丁戒除，酒精戒除和听觉障碍，比如耳鸣。
16、根据权利要求15的用途，其中癫痫发作病症选自急性癫痫发作、抽搐、癫痫持续状态和癫痫症，比如癫痫综合症和癫痫性癫痫发作癫痫症。
17、根据权利要求15的用途，其中焦虑病症选自焦虑和与恐慌性破坏相关的病症和疾病、恐旷症、具有恐旷症的恐慌病症、不具有恐旷症的恐慌病症、无恐慌病症史的恐旷症、特定恐怖症、社会恐怖症和其它具体恐怖症、强迫性-强制病症、外伤后紧张病症、急性紧张病症、泛化性焦虑症、由于一般医疗条件的焦虑症、物质诱发的焦虑症、分离焦虑症、调节病症、执行性焦虑症、忧郁症、由于一般医疗条件的焦虑症和物质诱发的焦虑症以及未明确说明的焦虑症。
18、根据权利要求15的用途，其中神经性疼痛和偏头痛疼痛病症选自痛觉过敏、痛觉过敏疼痛、幻觉疼痛、与糖尿病性神经病变相关的神经性疼痛、与三叉神经痛相关的神经性疼痛和与偏头痛相关的神经性疼痛。
19、根据权利要求15的用途，其中神经变性病症选自阿兹海默病，亨廷顿氏舞蹈病，多发性脑硬化，肌萎缩性侧索硬化，Creutzfeld-Jakob疾病，帕金森氏病，通过AIDS诱发的脑病或者由风疹病毒、疱疹病毒、疏螺旋体和未知病原体产生的感染，外伤诱发的神经变性，神经元过度兴奋状态，比如在药物戒除或者中毒中产生的神经元过度兴奋状态，和外周神经系统的神经变性疾病，比如多发性神经病和多发性神经炎。
20、根据权利要求14的用途，其中意欲进行治疗的病症或者疾病选自双相性精神障碍和注意力涣散多动症。
21、根据权利要求14的用途，其中意欲进行治疗的病症或者疾病选自睡眠障碍；比如失眠。
22、根据权利要求13的用途，用于治疗对钾通道中升高的离子流响应的病症或者疾病，所述意欲进行治疗的病症或者疾病选自纤维肉瘤、运动肌病症或者运动病症、痉挛、肌纤维颤搐和尿失禁。
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