CN108863893A - 二氢吲哚类衍生物及其在药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一类二氢吲哚类衍生物，其具有以下通式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的等价物，其中，n为0‑6的整数；R1为氢、卤素、硝基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基或C3‑6环烷基、任意取代的苯基、任意取代的萘基、任意取代的C5‑7环二烯基或任意取代的单或稠环杂环基；R2为氢、卤素、硝基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基或C3‑6环烷基。该类化合物可应用于制备治疗中枢神经系统疾病或自身免疫性疾病。

Description

二氢吲哚类衍生物及其在药物中的应用
技术领域
本发明领域属于药物合成领域，具体涉及一类新型的二氢吲哚类衍生物及其在药物中的应用。
背景技术
中枢神经系统疾病的治疗一直是医学领域的难题。传统药物无法防治急慢性中枢神经系统损伤、阿尔采末病、帕金森病、癫痫等中枢神经系统疾病。而自身免疫性疾病是机体免疫系统对自身组织细胞发生免疫应答而造成细胞的破坏或组织的损伤所造成的。自身免疫反应导致中枢神经系统(脑和脊髓)损害为主的一组疾病，被称为中枢神经系统自身免疫性疾病。目前发现的自身免疫性疾病有30多种，大多数为原发性，少数为继发性。中枢神经系统疾病和自身免疫性疾病的发病机制十分复杂，其发病机制尚未完全阐明。医学界一直在致力于寻找治疗中枢神经系统疾病和自身免疫性疾病的新药。
细胞所处的化学环境跟细胞膜上的离子通道息息相关，离子通道是调节神经元兴奋性的关键，因此离子通道成为治疗中枢神经系统疾病的最直接的靶点。已知大约超过10％的钾离子通道亚型与人类的中枢神经系统疾病和自身免疫性疾病相关，体现在许多不同方面，例如从直接控制神经元兴奋性和离子环境的体内平衡到通过代谢的间接作用。
钾离子通道的结构由四条蛋白质次单位聚集而成，产生一个四折叠的对称复合物，其中心有一个离子引导孔洞的开合。四个相似的蛋白质次单位聚集产生一个heterotetrametic复合物。钾离子通道的次单位在孔洞的顶端都绕成一个明显的孔洞结构，用来负责钾离子的选择性通透。有超过80个哺乳动物基因用来制钾离子通道的次单位。细菌中，钾离子通道在分子结构中是最被人类所了解的离子通道。利用X光晶体衍射可以了解钾离子如何经钾离子通道通过细胞膜，以及为何钠离子无法通过。因为钠离子有较强电荷密度，因此周围被水分子围绕而变得较巨大，导致其无法通过。2003年诺贝尔化学奖颁给在这个领域的先锋Rod MacKinnon。
KCNQ钾通道为钾离子通道超家族的重要分支，目前共发现KCNQ1～5五种类型，其基因突变与许多遗传性疾病有关(Jentsch,Nature Reviews Neuroscience,2000,1,21-30)。其中，KCNQ1(KvLQT)主要分布于心肌，50％的遗传性LQT综合征与KCNQ1突变有关。KCNQ2-5主要分布于中枢神经系统、内耳(KCNQ4)和肌肉组织(KCNQ5)。KCNQ2和KCNQ3是构成神经细胞M型钾离子通道的分子基础，良性家族性新生儿惊厥症(BFNC)与KCNQ2、KCNQ3基因突变后引起的M电流下调有关。KCNQ4多表达于与听觉有关的神经传导通路、神经核团及内耳毛细胞，遗传性耳聋症(DFNA)与KCNQ4基因突变有关。
瑞替加滨化学结构为N-2-氨基-4-(4-氟苯甲基)-氨基甲酸乙酯，对顽固性癫痫的部分性发作具有显著效果，于2011年6月被美国FDA批准上市，作为辅助用药治疗成人癫痫部分性发作。瑞替加滨对KCNQ钾通道具有开放作用，能够有效激活M型钾电流，降低神经元的兴奋性，具有广谱和有效的抗惊厥作用，在遗传性癫痫和不同的点燃模型中均有效，对最大电惊厥(MES)、由戊四唑(PTZ)、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、印防己毒素、红藻氨酸盐、青霉素、钾盐镁矾、音原性刺激诱发的啮齿类动物的发作均表现出抗惊厥活性(LuszczkiJ.J.Pharmacol Rep,2009,61,197-216)。瑞替加滨的成功上市和体内体外的优异表现证明KCNQ钾通道作为药物靶点具有重要意义。KCNQ钾通道开放剂成为抗癫痫药物研究的新方向，同时，由于KCNQ钾通道生理功能广泛，其开放剂在众多疾病的治疗领域也具有十分广阔的应用前景。
作为首个上市的KCNQ钾通道开放剂，瑞替加滨(Retigabine)对难治性癫痫很有效果，但据临床治疗后反应有眩晕、恶心、嗜睡、共济失调、尿潴留等副作用，并且口服生物利用度约60％。此外，瑞替加滨(Retigabine)还可导致视网膜色素变化，目前并不了解这些视网膜色素变化是否可逆。同时药品价格高昂，难以满足国内庞大的医疗需求。为了解决上述问题，提高难治性癫痫的效果和口服生物利用度，并降低临场的负作用和制备成本，有必要研制一类新型的二氢吲哚类衍生物或其药学上可接受的等价物。
发明内容
为了解决上述问题，本发明的目的是提供一类二氢吲哚类衍生物或其药学上可接受的等价物。
本发明的另一目的在于提供该类二氢吲哚类衍生物或其药学上可接受的等价物单独使用或和其他药物联合使用在治疗中枢神经系统疾病或自身免疫性疾病药物方面的应用。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一类具有以下通式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的等价物：
其中，
n为0-6的整数；
R1为氢、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C3-6环烷基、任意取代的苯基、任意取代的萘基或任意取代的单或稠环杂环基；
R2为氢、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C3-6环烷基、任意取代的苯基、任意取代的萘基或任意取代的单或稠环杂环基。
在本发明中，一种优选方案为：
n优选为0-4的整数，进一步优选为0-2的整数；
R1优选为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C3-6环烷基、任意取代的苯基、任意取代的萘基或任意取代的单或稠环杂环基，进一步优选为氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基氨基、C3-6环烷基或单取代的苯基；
R2优选为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C3-6环烷基或任意取代的苯基，进一步优选为氢、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基或单取代的苯基。
本发明提供下述优选的通式(Ⅰ)的化合物，具体为：
“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
“C1-6烷基”表示具有1-6个碳原子的支链或直连烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、2,2-二甲基-丙-1-基、丁-1-基、丁-2-基、3-甲基-丁-1-基、3-甲基-丁-2-基、戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基、己-1-基、己-2-基、己-3-基。
“C1-3烷基”表示具有1-3个碳原子的支链或直连烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基。
“卤代C1-6烷基”表示被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷基，包括但不限于三氟甲基和3,3,3-三氟-1-丙基。
“C3-6环烷基”表示具有3-6个碳原子的单环烷基，并且该环不具有完全连接的π电子系统，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基。
“C1-6烷氧基”表示-O-(未取代的C1-6烷基)和-O-(未取代的C3-6环烷基)，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。
“卤代C1-6烷氧基”表示被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷氧基，包括但不限于三氟甲氧基和3,3,3-三氟-1-丙氧基。
“C1-6烷基氨基”表示-NH-(未取代的C1-6烷基)和-NH-(未取代的C3-6环烷基)，包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基、环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基。
“任意取代的单或稠环杂环基”表示杂环具有芳香性，含有5至12个环原子并且在该环或每一环中含有至多四个选自S、O和N的杂原子。
“任意取代的苯基”表示苯环上的取代基可以有一个或多个，包括所组成的空间上的相对关系。
“药学上可接受的等价物”包括但不限于药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、代谢物、前药。许多药学上可接受的等价物具有与本发明化合物相同或相似的体外或体内活性。
“药学上可接受的盐”指的是本发明化合物的酸式盐或碱式盐，所述盐具有所期望的药学活性并且在生物学上和在其它方面均没有不合要求之处。酸式盐包括无机酸盐和有机酸盐。无机酸包括但不限于盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、醋酸，有机酸包括但不限于乙酸、对甲苯磺酸、三氯乙酸、丙酸、丁酸、苹果酸、樟脑酸、二葡糖酸、天冬氨酸、丙二酸、肉桂酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、酒石酸。
“前药”指的是本发明化合物的衍生物，其在表现其药理学效用之前经过生物转化，如代谢。前药由改善化学稳定性、改善患者接受和依从度、改善生物利用度、延长作用时间、改善器官选择性、改善制剂(如增强水溶性)，和/或减少副作用(如毒性)的物质配制而成。
本发明还提供一种药物组合物，它以本发明上述保护的任意一种化合物或其药学上可接受的等价物为活性成分，同时含有一种或多种药学上可以接受的载体或稀释剂。
本发明所指“药学上可以接受的载体或稀释剂”选自药物制剂中常用的赋形剂、辅料或溶剂，包括但不限于乳糖、蔗糖、滑石粉、树胶、脂肪酸胺、脂肪酸、单硬脂酸甘油或二硬脂酸甘油脂果胶、琼脂、阿拉伯树胶、明胶、硬脂酸镁、硬脂酸、磷脂、橄榄油、花生油、糖浆、纤维素的低级烷基醚、玉米淀粉、马铃薯淀粉、着色剂、矫味剂、防腐剂、水、乙醇、丙醇、生理盐水、葡萄糖溶液。
本发明化合物的使用剂量以实际效果为准，其一般在0.001～200mg/kg范围内。
本发明还提供上述各化合物或其药学上可接受的等价物在制备增加哺乳动物如人的钾通道中离子流量药物方面的用途，特别是在制备KCNQ钾通道开放剂中的应用，尤其是在制备治疗对钾通道离子流增加敏感的疾病，更特别地是在制备治疗中枢神经系统疾病药物方面。所述的“中枢神经系统疾病”包括但不限于癫痫、疼痛、偏头痛、神经变性疾病、脑卒中、可卡因滥用、尼古丁戒断、酒精戒断或耳鸣。
换言之，本发明提供二氢吲哚类衍生物或其药学上的等价物单独使用或与其他药物联用在治疗中枢神经系统疾病中的应用。能与本发明所述化合物或其药学上可接受的等价物联合使用的药物包括但不限于至少一种：卡马西平、丙戊酸钠、苯巴比妥、苯妥英钠、非氨酯、加巴喷丁、拉莫三嗪、托吡酯、乙琥胺、替加滨、奥卡西平、氯硝西泮、左乙拉西坦、氨己烯酸、唑尼沙胺。
本发明中所述化合物或其药学上可接受的盐可以通过电生理实验、原子吸收Rb+流出高通量测定实验等方法检测其药理活性。
电生理膜片钳技术是离子通道功能学研究最重要的技术。电生理膜片钳技术使用微玻管电极接触细胞膜，以千兆欧姆以上的阻抗使之对接，使与电极尖开口处相接的细胞膜小片区域(膜片)与其周围在电学上分隔，在此基础上固定电位，对此膜片上的离子通道的离子电流进行检测记录。运用膜片钳技术对KCNQ钾通道调节剂进行功能学验证。
原子吸收Rb+流出测定技术在钾离子通道调节剂的高通量筛选中可以更加快速、可靠，并且具有直接反映离子通道活性及调节剂调节作用的特点。Rb+与K+有相近的原子大小，而且钾离子通道对于Rb+具有通透性，可以通过检测Rb+流出的浓度来测定钾离子通道的开放或关闭。另外，Rb+在780nm有特异的原子吸收，可以通过原子吸收的方法检测Rb+浓度。故可以采用原子吸收光谱测定法通过测定Rb+流出的高通量测定技术用于筛选钾离子通道的开放剂或阻断剂。
具体实施方式
为了更详细说明本发明，给出下述制备实例，但本发明的范围并非限定于此。
实施例一
N-(1-(4-氟苯基)-5-甲基二氢吲哚-6-基)-3,3-二甲基叔丁酰胺的制备
(1)1-(4-氟苄基)-5-甲基-6-硝基二氢吲哚
将5-甲基-6-硝基二氢吲哚(340mg)与对氟苄溴(260mg)溶于二氯甲烷中，加入碳酸钾(2.8g)后于室温条件下反应3h。反应结束加入50mL乙酸乙酯稀释，水洗，有机相用无水硫酸镁干燥。过滤除去固体不溶物，滤液减压浓缩后得产物(560mg,94％产率)。MS:309.34[M+Na]+。
(2)1-(4-氟苄基)-5-甲基-6-胺基二氢吲哚
将1-(4-氟苄基)-5-甲基-6-硝基二氢吲哚(1.73mmol)和保险粉(3.00g,17.3mmol)溶于甲醇(26mL)和水(2.6mL)的混合溶剂中。封管加热到90℃反应4小时。冷却至室温，过滤，滤液浓缩得产物1-(4-氟苄基)-5-甲基-6-胺基二氢吲哚，粗产品直接投入下一步反应。
(3)N-(1-(4-氟苄基)-5-甲基二氢吲哚-6-基)-3,3-二甲基叔丁酰胺
向1-(4-氟苄基)-5-甲基-6-胺基二氢吲哚(1.73mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中加入碳酸钾(720mg,3eq)和叔丁基乙酰氯(0.24mL,1.0eq)，在室温下反应4小时。加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(3×30mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干柱层析得到产物(280mg,收率45％)。
MS:355.46[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.42(m,2H)7.11-7.02(m,4H),4.92(s,2H),3.65(m,2H),2.91(m,2H),2.15(s,2H),2.02(s,3H)1.07(s,9H)。13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ:170.42,151.26,150.16,136.20,129.17,126.65,120.06,116.36,116.12,50.50,49.53,49.43,31.08,29.99,19.25.
实施例二
N-(1-(4-氟苯乙基)-5-甲基二氢吲哚-6-基)-3,3-二甲基叔丁酰胺的制备
(1)1-(4-氟苯乙基)-5-甲基-6-硝基二氢吲哚
将5-甲基-6-硝基二氢吲哚(340mg)与1-(2-溴乙基)-4-氟苯(275mg)溶于二氯甲烷中，加入碳酸钾(2.8g)后于室温条件下反应3h。反应结束加入50mL乙酸乙酯稀释，水洗，有机相用无水硫酸镁干燥。过滤除去固体不溶物，滤液减压浓缩后得产物(380mg,67％产率)。MS:323.30[M+Na]+。
(2)1-(4-氟苯乙基)-5-甲基-6-胺基二氢吲哚
将1-(4-氟苯乙基)-5-甲基-6-硝基二氢吲哚(1.90mmol)和保险粉(3.20g)溶于甲醇(30mL)和水(3mL)的混合溶剂中。封管加热到90℃反应4小时。冷却至室温，过滤，滤液浓缩得产物1-(4-氟苯乙基)-5-甲基-6-胺基二氢吲哚，粗产品直接投入下一步反应。
(3)N-(1-(4-氟苯乙基)-5-甲基二氢吲哚-6-基)-3,3-二甲基叔丁酰胺
向1-(4-氟苯乙基)-5-甲基-6-胺基二氢吲哚(1.65mmol)的四氢呋喃(13mL)溶液中加入碳酸钾(700mg)和叔丁基乙酰氯(0.21mL)，在室温下反应4小时。加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(3×30mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干柱层析得到产物(275mg,收率49％)。
MS:369.56[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:7.44(m,2H)7.14-7.05(m,4H),4.98(s,2H),3.78(m,2H),3.57(m,2H),2.84(m,2H),2.16(s,2H),2.03(s,3H)1.08(s,9H)。13C-NMR(DMSO-d6,100MHz)δ:170.12,149.63,135.86,127.38,115.44,62.25,50.19,49.13,30.99,30.30,27.78,26.48,25.00,19.28.
实施例三
N-(1-(3-氟苄基)-5-甲基二氢吲哚-6-基)-3,3-二甲基叔丁酰胺的制备
(1)1-(3-氟苄基)-5-甲基-6-硝基二氢吲哚
本品由5-甲基-6-硝基二氢吲哚与3-氟苄溴，按照实施例一中1-(4-氟苯基)-5-甲基-6-硝基二氢吲哚的制备方法合成，粗产品直接投入下一步反应。
(2)1-(3-氟苄基)-5-甲基-6-胺基二氢吲哚
本品由1-(3-氟苄基)-5-甲基-6-硝基二氢吲哚和保险粉，按照实施例一中1-(4-氟苄基)-5-甲基-6-胺基二氢吲哚的制备方法合成，粗产品直接投入下一步反应。
(3)N-(1-(3-氟苄基)-5-甲基二氢吲哚-6-基)-3,3-二甲基叔丁酰胺
本品由1-(3-氟苄基)-5-甲基-6-硝基二氢吲哚和叔丁基乙酰氯，按照实施例一中N-(1-(4-氟苄基)-5-甲基二氢吲哚-6-基)-3,3-二甲基叔丁酰胺的制备方法合成，产率32％。
MS:355.42[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.39(m,1H)7.13-7.00(m,4H),6.87(s,1H),4.84(s,2H),3.68(m,2H),2.89(m,2H),2.15(s,2H),2.05(s,3H)1.04(s,9H)。13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:172.53,150.21,135.87,126.82,116.09,66.47,62.03,49.64,49.20,48.96,30.45,29.06,27.63,17.83.
实施例四
N-(1-(3-氟苯基)-5-甲基二氢吲哚-6-基)-3,3-二甲基叔丁酰胺的制备
(1)1-(3-氟苯基)-5-甲基-6-硝基二氢吲哚
称取324.6mg(0.354mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯，307.4mg(0.645mmol)2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯，量取40mL甲苯，共同加入100mL单口瓶中，常温搅拌15min，然后加入548mg(3.36mmol)5-甲基-6-硝基二氢吲哚，1000mg(3.35mmol)1-碘-3-氟基苯，815mg(7.26mmol)叔丁醇钾，N2置换三次，加热，设置外温温度120℃，反应12h后关闭加热，自然降至室温，抽滤，旋蒸。采用流动相石油醚：乙酸乙酯＝3:1(v/v)过硅胶柱，收集相应组分得淡黄色固体，然后加入5mL乙酸乙酯，在外温温度70℃条件下重结晶，抽滤，置60℃真空干燥箱中干燥得白色固体122mg。
(2)1-(3-氟苯基)-5-甲基-6-胺基二氢吲哚
本品由1-(3-氟苯基)-5-甲基-6-硝基二氢吲哚和保险粉，按照实施例一中1-(4-氟苄基)-5-甲基-6-胺基二氢吲哚的制备方法合成，粗产品直接投入下一步反应。
(3)N-(1-(3-氟苯基)-5-甲基二氢吲哚-6-基)-3,3-二甲基叔丁酰胺
本品由1-(3-氟苯基)-5-甲基-6-硝基二氢吲哚和叔丁基乙酰氯，按照实施例一中N-(1-(4-氟苄基)-5-甲基二氢吲哚-6-基)-3,3-二甲基叔丁酰胺的制备方法合成，产率32％。
MS:341.6[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.28(m,2H)7.13-7.00(m,3H),6.74(s,1H),4.21(t,2H),2.91(m,2H),2.09(s,2H),2.15(s,3H),1.02(s,9H)；13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ:173.0,163.8,150.7,139.8,131.2,130.7,128.8,123.7,135.4,110.6,110.0,107.6,114.7,54.2,53.7,31.6,28.8,28.0,17.6.
本发明所有化合物在以下至少一个实验中显示出具有生理及药理活性作用。以下实施例仅用于详述本发明的活性，并非是对未明示的本发明化合物的限定。
实验例一原子吸收Rb+流出高通量测定
(1)测试方法：将处于对数生长期的稳转KCNQ2/Q3通道的CHO细胞以2×104个/孔的密度接种于96孔培养板。每个浓度设三复孔，并设相应浓度的溶媒对照孔。贴壁生长过夜后，弃培养液，加入200μL含RbCl的装载缓冲液，在37℃、5％CO2条件下培养3小时。然后弃去装载缓冲液，用洗涤缓冲液洗涤3遍。若筛选通道开放剂，在去极化缓冲液中稀释待测化合物，并将200μL上述溶液加入细胞中，反应10分钟。孵育10分钟后，小心吸取200μL上清到另一块96孔板中，用ICR8000自动高通量原子吸收测定仪测定780nm处的Rb+原子吸收，计算相对流出量。
(2)测定结果：详见表1，其中EC50越小，表示相应化合物的活性越高。
实验例二电生理膜片钳测定
(1)测试方法：CHO细胞瞬时转染KCNQ2通道，在室温条件记录电流。记录期间，细胞用细胞外液(140mMNaCl,5mM KCl,2mM CaCl2,1.5mM MgCl2,10mM HEPES and 10mMGlucose,pH 7.4)灌流。电极(阻抗3-5兆欧)用高硼硅玻璃吸管拉制(Sutter instrumentBF150-86-10)，并充满细胞內液(145mM，KCl,1mM MgCl2,5EGTA,10mM HEPES and 5mM Mg2+-ATP,pH 7.3)。数据用Axopatch 200B放大器(Molecular Device)采集，信号经过频率1kHz过滤并用软件pClamp10交互界面DigiData 1440AD频率10kHz采样。系列阻抗经过60-80％的代偿。在-80mV钳制细胞，每10mV为一步长，电压从-80mV升到+50mV刺激2秒，记录信号。化合物对KCNQ2通道的作用包括整体电导增加和V1/2(半数最大激活电压)左移。通过标准的指数方程获得电压激活曲线(G-V曲线)，并计算V1/2。
(2)测定结果：详见表1，其中I/I0越大，表示相应化合物的活性越高。
表1本发明所述的部分化合物以及Rb+流出测试和
电生理膜片钳测定结果

Claims (10)

1.具有以下通式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的等价物：
其中，
n为0-6的整数；
R1为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C3-6环烷基、任意取代的苯基、任意取代的萘基或任意取代的单或稠环杂环基；
R2为氢、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C3-6环烷基、任意取代的苯基、任意取代的萘基或任意取代的单或稠环杂环基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的等价物，其中，
n为0-4的整数；
R1为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C3-6环烷基、任意取代的苯基、任意取代的萘基或任意取代的单或稠环杂环基；
R2为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C3-6环烷基或任意取代的苯基。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的等价物，其中，
n为0-2的整数；
R1为氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基氨基、C3-6环烷基或单取代的苯基；
R2为氢、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基或单取代的苯基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的等价物，其中化合物选自：
5.一种药物组合物，其含有药物有效剂量的如权利要求1-4中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的等价物，和药学上可接受的载体或稀释剂。
6.权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的等价物在制备针对哺乳动物特别是人的中枢神经系统疾病或自身免疫性疾病药物方面的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其中权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的等价物在制备治疗对离子通道离子流增加敏感的疾病，特别是在制备治疗中枢神经系统疾病药物方面的应用。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述疾病选自癫痫、偏头痛、神经变性疾病、脑卒中、可卡因滥用、尼古丁戒断、酒精戒断或耳鸣。
9.根据权利要求6所述的用途，其中权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的等价物，能与其联合使用的药物至少包括：卡马西平、丙戊酸钠、苯巴比妥、苯妥英钠、非氨酯、加巴喷丁、拉莫三嗪、托吡酯、乙琥胺、替加滨、奥卡西平、氯硝西泮、左乙拉西坦、氨己烯酸、唑尼沙胺。
10.根据权利要求6所述的用途，其中权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的等价物，使用剂量在0.001～200mg/kg范围内。
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