BG66457B1 - Индолови производни и тяхното използване като лекарствени средства - Google Patents
Индолови производни и тяхното използване като лекарствени средства Download PDFInfo
- Publication number
- BG66457B1 BG66457B1 BG107560A BG10756003A BG66457B1 BG 66457 B1 BG66457 B1 BG 66457B1 BG 107560 A BG107560 A BG 107560A BG 10756003 A BG10756003 A BG 10756003A BG 66457 B1 BG66457 B1 BG 66457B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- general formula
- formula
- indole
- compound
- quinolyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до нови индолови производни с обща формула до тяхното получаване и до използването им като лекарствени средства, по-специално за лечение на тумори.
Description
Област на техниката
Изобретението се отнася до нови индолови производни с обща формула I, до тяхното полу чаване и до използването им като лекарствени средства, по-специално за лечение на тумори.
Предшестващо състояние на техниката
Индол-З-илови производни с определени 2-, 3-, 4- и 8-хинолинови радикали са описани в । $ немската заявка DE 198 14 838.0. Индол-З-илови производни с 5-, 6- или 7-хинолинови заместители там нито са описани, нито са препоръчани.
Техническа същност на изобретението
Съгласно един вариант на изобретението се осигуряват нови индолови производни с обща формула 1
където
R означава водород; (С-С6)-алкилкарбонил, (С^СД-алкоксикарбонил, (С2-С6)-алкинил, 35
Rt означава 6-хинолил, незаместен или заместен с 2-метил,
R, означава 4-хлоробензил,
R. и R4 означават водород,
Z, и Z2 означават кислород или сяра, 40 техни хомолози, тавтомери, стереоизомери, както и техните физиологично приемливи соли.
Съгласно един друг вариант на изобретението се осигуряват индолови производни с 45 общата формула (1), характеризиращи се с това, че R, R„, R3, R4, Z1 и Z, имат по-горе описаните значения, a R, означава хинолил, който е заместен еднократно или многократно с линеен или разклонен (С,-С6)-алкил или (С^СД-алкокси. 59
Съгласно един друг вариант на изобретението се осигуряват индолови производни с общата формула (1), характеризиращи се с това, че R, R„ R,, R„ Z, и Z, имат по-горе описаните значения, a R, означава 2-метил-6-хинолил.
Съгласно един друг вариант на изобретението се осигуряват индолови производни с общата формула (,), характеризиращи се с това, че R, R„ R,, R„ Z, и Z, имат по-горе описаните значения, a R, означава (2-метил)-б-хинолил, R, - 4-хлоробензил, R, и R4 - съответно водород и Zt и Z, - съответно кислород.
Съгласно един друг аспект на изобретението се осигурява метод за получаване на индолови производни с общата формула (1) съгласно една от претенциите от 1 до 5, характеризиращ се с това, че едно индолово съединение с общата формула (2),
формула 2 формула 2 където R„. R, и R, имат по-горе споме2 3 4 1 натите значения, взаимодейства със съединение с общата формула (3)
формула 3 формула 3 където Z3 и Z2 имат по-горе споменатите значения, a Y( и Υ2 независимо един от друг
66457 Bl представляват подходяща отцепваща се група като халоген, (Д-С^-алкокси, -О-тозил, -0мезил или -N -имидазол, и след това взаимодейства с амин с общата формула (4) или (5), 5
формула 4 формула 6 където Rp R2, R3, R4, и Ζ, имат по-горе споменатите значения.
формула 5 където R и Rj имат по-горе споменатите значения, при което се получава желаното индолово производно с общата формула (1) (с амин 4) или съединението с общата формула (6) (с амин 5) евентуално при използване на разредители и помощни средства, след което съединението с общата формула (6) може да взаимодейства със съединение с общата формула (7)
R-Y3 (7) където R има по-горе споменатото значение, a Y, представлява електрофилна отцепваща се група като халоген, (Ц-С^-алкокси, -О-тозил, -О-мезил или -N,-имидазол.
при което се получава желаното съединение (1), като R не означава водород, евентуално при използване на разредители и помощни средства.
Схеми на синтез
Съединенията с общата формула 1 могат да се получат съгласно долната схема 1:
66457 Bl
Схема 1
1.етап
2. етап
1. (COCI)2
Освен това съединенията с общата формула 1 могат да се получат и по схема 2:
Схема 2
Схема 2
NaH, DMSO
2. етап
66457 Bl
Съединенията е общата формула 1, при които R е метилова група, бензилов радикал, пропаргилова група или цианометилов радикал,
Схема 3 a Rr R2, R3 и R4 от общата формула 1 имат дадените значения, могат да се получат и по схема 3:
Изходните съединения (2), (3) и (4) или се получават от търговската мрежа или могат да се получат по известни методи. Отделените вещества (2), (3) и (4) представляват ценни междинни съединения за получаването на индоловите производни съгласно изобретението 25 с формула (1).
За получаването на изходните и желаните съединения се препраща, например, към следните стандартни издания на органичния синтез, с което тяхното съдържание трябва да стане съставна част 3 θ на настоящата заявка:
1. Houben-Weyl, Band Е 7а (част 1) стр. 290-492, стр. 571-740; Houben-Weyl, Band Е 7а (част 2) стр. 119-156, стр. 205-686, стр. 157-204
2. Монография Heterocyclic Compounds 35 (Elderfield), Volume 1,стр. 119-207, стр. 397-616 Volume3, стр. 1-274 Volume 6, стр. 101-135, стр. 234-323
3. Монография Comprehensive Organic Chemistry (S. D. Barton, W. D. Ollis) Volume 4, 4Q стр. 155-204, стр. 205-232, стр. 493-564
Евентуално използваните разтворители и помощни вещества и необходимите реакционни параметри, като например реакционна температура и реакционно време, са известни на специалистите в областта, от професионалния им опит.
Индоловите производни с общата формула (1) съгласно изобретението са подходящи лекарствени средства, по-специално като противотуморни средства, за лечение на бозайници, поспециално на хора, но също така и на домашни животни като например коне, крави, кучета, котки, зайци, овце, птици и др.
Съгласно един друг вариант на изобретението, се осигурява метод за борба с тумори при бозайници, по-специално на хора, който се характеризира с това, че най-малко едно индолово производно с общата формула (I) се прилага към бозайник в количество, ефективно за лечение на тумори. Терапевтично ефективната доза от съответното за прилагане индолово производно съгласно изобретението зависи между другото от вида и стадия на развитие на туморното заболяване, от възрастта и пола на пациента, от начина на прилагане и продължителността на лечение. Прилагането може да се извърши орално, ректално, букално (например под езика), парентерално (например подкожно, интрамускулно, интрадермално или интравенозно), локално или трансдермално.
Съгласно един друг вариант на изобретението, се осигуряват лекарствени средства за лечение на тумори, които се характеризират с това, че като активно вещество включват най45 малко едно индолово производно съгласно която и да е от претенциите от 1 до 5 или негова фармацевтично приемлива сол, евентуално заедно с фармацевтично приемливи помощни средства, допълнителни вещества и носители. При това 50 става въпрос за твърди, полутвърди, течни или
66457 Bl аерозолни препарати. Подходящи твърди препарати са например, капсули, прахове, гранули, таблетки. Подходящи полутвърди препарати са например, мехлеми, кремове, телове, унгвенти, суспензии, емулсии на масло във вода и на вода в масло. Подходящи течни препарати са например, стерилни течни препарати за парентерално приложение, които са изотонични с кръвта на пациента.
Изобретението се илюстрира по-подробно с дадения по-долу пример, без да се ограничава от примера.
Пример за изпълнение на изобретението
Пример 1 (взаимодействие съгласно схема 1,1. етап)
Получаване на 1-(4-хлоробензил)-индол
Към смес от 1,32 g натриев хидрид (0,055 mol, суспензия в минерално масло) в 50 ml диметилсулфоксид се добавя разтвор на 5,86 g (0,05 mol) индол в 25 ml DMSO. Загрява се в продължение на 1,3 h при 60°С, след това се оставя да изстине и се изкапват 17,7 g (0,11 mol) 4-хлор-бензилхлорид. Разтворът се загрява до 60°С, оставя се да престои през нощта и след това при разбъркване се изсипва в 200 ml вода. Екстрахира се многократно с общо 75 ml СН2С12, органичната фаза се изсушава с безводен натриев сулфат, филтрува се и филтратът се концентрира под вакуум.
Добив: 11,5 g (95% от теор. стойност)
Пример 2 (взаимодействие съгласно 2. етап от схема 1)
Получаване на амид на П-(2-метил-6хинолил)-[1-(4-хлоробензил)-индол-3-ил]-глиоксилова киселина (D-69429)
Към разтвор на 5,50 ml оксалилхлорид в 50 ml етер при 0°С и под азот на капки се добавя разтвор от 10,2 g (42,2 mmol) 1 -(4-хлоробензил)индол в 50 ml етер. Загрява се 2 h под обратен хладник и след това разтворителят се изпарява. Тогава към остатъка се добавят 100 ml тетрахидрофуран, разтворът се охлаждало -4°С и на капки се смесва с разтвор на 15,66 g (99,0 mmol) 6амино-2-метил-хинолин в 350 ml THF. Загрява се 4 h под обратен хладник и се оставя една нощ при стайна температура. 6-амино-2-метил-хинолин хидрохлоридът се филтрува на нуч-филтър, утайката се измива с THF, филтратът се концент рира под вакуум и остатъкът се прекристализира от метилетилкетон/метиленхлорид.
Добив: 14,8 g (77,3% от теор. стойност); Точка на топене: 182-185°С.
Получаване на хидрохлорида
Към 0.453 g(l mmol) амид наИ-(2-метил6-хинолил)-[1-(4-хлоро-бензил)-индол-3-ил]глиоксилова киселина в 20 ml горещ етанол се добавя еквивалентно количество солна киселина в изопропанол, сместа се загрява до 70-80°С и разтворът се концентрира до сухо във вакуум при 40°С. След многократно изпаряване от толуол се получава базцветен и кристален хидрохлорид.
Добив: 0,49 g (100% от теор. стойност); Точка на топене: 196°С.
Получаване на метансулфоната
Смес от 0.453 g (1 mmol) амид на N-(2метил-6-хинолил)-[ 1 -(4-хлоро-бензил)-индол-3 ил]-глиоксилова киселина и 0.67 ml метансулфонова киселина в 15 ml дихлорометан се загрява 30 min при 50°С, полученият разтвор се концентрира под вакуум при 35°С. Остатъкът се изпарява многократно с метил-трет-бутилетер и полученият остатък се суши при 35°С под вакуум.
Добив: 0,46 g (84% от теор. стойност); Точка на топене: >230°С.
Пример 3 (взаимодействие съгласно схема 3)
Получаване на амид на М-пропаргил-N(2-метил-6-хинолил)-[1-(4-хлоробензил)-индол3-ил]глиоксилова киселина
Към суспензия от 0,154 g натриев хидрид (5,13 mmol, суспензия в минерално масло) в 10 ml DMF се добавя при стайна температура и под азот суспензия от 2,32 g (5,13 mmol) амид на 1Ч-(2-метил-6-хинолил))-[ 1 -(4-хлоробензил)индол-3-ил]-глиоксилова киселина в 20 ml DMF. При бурно пенообразуване се проявява жълто оцветяване. Изкапва се разтвор от 0,382 g (5,13 mmol) пропаргилхлорид в 10 ml DMF, бърка се 24 h при стайна температура под азот и се оставя да стои 4 дни при стайна температура. Тъмнокафявият разтвор се изсипва в 120 ml ледена вода, разтворът се екстрахира на порции с 250 ml метиленхлорид и обединените органични фази се сушат с безводен натриев сулфат. Концентрира се във вакуум, остатъкът се пречиства през колона със силикагел (Kieselgel 60,
66457 Bl въздуха. През 1-вия ден на опита адхерентните клетки се отделят с трипсин/EDTA и се пелетират чрез центрофугиране. След това клетъчната утайка се ресуспендира в културална среда 5 RPMI със съответния брой клетки и се прехвърля в 96-ямково микротитърно плато. След това платата се инкубират през нощта. Изпитваните вещества се приготвят като изходни разтвори в DMSO и през 2-рия ден на опита се разреждат с културална среда до съответната концентрация. След това веществата в културалната среда се прибавят към клетките и се инкубира 45 h. За контрола служат клетки, които не са обработени с вещества за изпитване.
За ХТТ анализа се разтваря 1 mg/ml ХТТ (натриев 3'-[1-(фениламинокарбонил)-3,4тетразолий]-бис(4-метокси-6-нитро)бензенсулфонова киселина) в среда RPMI-1640 без фенолово червено. Допълнително се приготвя разтвор от 0.383 mg/ml PMS (N-метил дибензопиразин метилсулфат) в солеви фосфатен буфер (PBS). На 4-ия ден върху платата с клетки, които междувременно са инкубирани 45 h се отпипетирват 75 microl/ямка смес ХТТ-PMS. За тази цел, непосредствено преди употреба се смесва разтворът на ХТТ с разтвора на PMS в съотношение 50:1 (об/об). След това платата с клетките се инкубират допълнително 3 h и след това с фотометър се определя оптичната плътност (OD490nm).
Посредством определената OD490nm се изчислява процентното инхибиране спрямо контролата. Антипролиферативното действие се оценява посредством регресионен анализ.
Таблица 1. Цитотоксичност на D-69429 върху туморни клетъчни линии in vitro (кривите са изчислени за 8 концентрации на веществото) D-69429 индуцира инхибиране на растежа на различни туморни клетки
Fa. Merck AG, Darmstadt) при използване на елуент метиленхлорид/етанол (97 :3, об/об).
Добив: 1,98 g (78,6% от теор. стойност);
Масспектър: m/e = 491,9 (М) Биологични изследвания 1. Антипролиферативно действие при различни туморни клетъчни линии
Веществото D-69429 се изследва при установени туморни клетъчни линии за антипролиферативно действие. Използваният Ю анализ определя клетъчната дехидрогеназна активност и позволява определяне на клетъчната виталност и индиректно на броя на клетките. Използваните клетъчни линии са клетъчна линия на човешки цервикален карцином KB/HeLa 15 (ATCC CCL17), на миша лимфоцитна левкемия L1210 (ATCC CCL-219), линия на човешки аденокарцином на гърдата MCF7 (ATCC НТВ22) и линията на овариален аденокарцином SKOV-3 (ATCC НТВ77). Те представляват добре 20 характеризирани установени клетъчни линии, които са получени от АТСС и са взети като култура.
Представените в Таблица 1 резултати показват силно антипролиферативно действие на 25 D-69429 върху клетъчните линии SKOV-3, L1210 и HeLa/KB. Поради особеността на клетъчната линия MCF7 бавно да нараства, действието на D-69429 е оценено като незначително в опитния период от 48 h (18% инхибиране при 3.16 microg/ ml; поради това и показанието >3.16).
2. Метод
ХТТ-тест за клетъчна дехидрогеназна активност
Адхерентно растящите туморни клетъчни 3 5 линии HeLa/KB, SKOV-3 и MCF7, както и растящите в суспензия L1210 линии на левкемия се инкубират в инкубатор при стандартни условия при 37°С, 5% СО2 и 95% влага на
66457 Bl
069429 log (M] 069429 log [M]
MCF7 (гърда/човек) И2Ю(левкемия/мишка)
069429 log [MJ 069429 log [MJ
| нхибиране на растежа, IC50 [μΜ] | |
| KB/Hela..... | 0.17 |
| SK0V3 | 0.17 |
| MCF7 | 0.26 |
| L1210 | 0.35 |
66457 Bl
Пример 1
Таблетки, съдържащи 50 mg активно вещество
| състав: | |
| 1. активно вещество | 50,0 mg |
| 2. млечна захар..... ...... | 98,0 mg |
| 3. царевично нишесте | 50,0 mg |
| 4.поливинилпиролидон | 15,0 mg |
| 5. магнезиев стеарат | 2,0 mg |
| общо | 215,0 mg |
Получаване:
1), 2) и 3) се смесват и се гранулират с воден разтвор на 4). Към изсушения гранулат се добавя 5). От тази смес се пресоват таблетки.
Пример II
Капсули, съдържащи 50 mg активно вещество
| Състав: | |
| 1. активно вещество | 50,0 mg |
| 2. царевично нишесте (изсушено) | 58,0 mg |
| 3. млечна захар, пулверизирана | 50,0 mg |
| 5. магнезиев стеарат | 2,0 mg |
| Общо | 160,0 mg |
66457 Bl
Получаване:
1) се стрива с 3). Тази стрита смес се добавя към смес от 2) и 4) при интензивно смесване. Тази прахообразна смес се пълни на машина за пълнене на капсули в твърди жела- 5 тинови капсули 3 размер.
Claims (9)
1. Индолови производни е обща формула
I R2 където
R означава водород, (С^Ср-алкилкар- 20 бонил, (Cj-CJ-алкоксикарбонил, (С2-С6)-алкинил
R, означава 6-хинолил, незаместен или заместен с 2-метил,
R,означава 4-хлоробензил,
R. и R4 означават водород, 25
Z] и Z2 означават кислород или сяра, техни хомолози, тавтомери, стереоизомери, както и техните физиологично приемливи соли.
2. Индолово производно съгласно 30 претенция 1, където R, R2, R3, R4, Z, и Z, имат погоре дадените значения и Rt означава хинолил, който е заместен еднократно или многократно с линеен или разклонен (Ο,-С^алкил) или (Ц-CQалкокси. 35
3. Индолово. производно съгласно една от претенциите 1 до 2, където R, R,. R3, R4, и Z2 имат по-горе дадените значения и R, означава 2метил-6-хинолил.
4. Индолово производно съгласно една от 40 претенциите от 1 до 3, където R, R2, R3, R4, Z, и Z2 имат по-горе дадените значения и R] означава (2метил)-6-хинолил, R2 означава 4-хлоробензил, R, и R4 означават съответно водород и Z> и Z, означават съответно кислород. 45
5. Индолови производни с обща формула (1) съгласно една от претенциите от 1 до 4 за използване като лекарствени средства.
6. Използване на индолови производни с обща формула (1) съгласно една от претенциите 50 от 1 до 4 за получаване на лекарствено средство за лечение на тумори при бозайници.
7. Метод за получаване на индолови производни с обща формула (1) съгласно една от претенциите от I до 4, характеризиращ се с това, че едно индолово съединение с обща формула (2), R3^
R2 формула 2 формула 2 където R2, R, и R4 имат по-горе споменатите значения, взаимодейства със съединение с обща формула (3)
Z.1
ΛΥ2
Z2 формула 3 формула 3 където Z и Ζ2 имат по-горе споменатите значения, a Υ] и Υ2 независимо един от друг представляват подходяща отцепваща се група като халоген, (С,-С )-алкокси. -О-тозил, -Омезил или -Nj-имидазол, и след това взаимодейства с амин с обща формула (4) или (5), формула 4
1П
66457 Bl
H2N\ формула 5 където R и R, имат по-горе споменатите значения.
при което се получава желаното индолово производно с обща формула (1) (с амин 4) или съединението с обща формула (6) (с амин 5)
формула 6 където R , R., R3, R4, Z( и Z2 имат по-горе споменатите значения.
евентуално при използване на разредители и помощни средства, след което съединението с 5 обща формула (6) може да взаимодейства със съединение с обща формула (7)
R-Y3 (7) където R има по-горе споменатото значение, a Y, представлява електрофилна отцепваща се група като халоген, (C^CJ-алкокси, -О-тозил. -О-мезил или -Ν,-имидазол, при което се получава желаното съединение (1), като R не означава водород, евентуално при използване на разредители и помощни средства.
8. Използване на най-малко едно индолово производно съгласно една от претенциите от 1 до 5 в доза ефективна за лечение на тумори при бозайници.
9. Лекарствено средство, характеризиращо се с това, че включва като активно вещество най-малко едно индолово производно съгласно една от претенциите от 1 до 5, евентуално заедно с обичайни фармацевтично поносими помощни и допълнителни средства и носители.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10037310A DE10037310A1 (de) | 2000-07-28 | 2000-07-28 | Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
| PCT/EP2001/008644 WO2002010152A2 (de) | 2000-07-28 | 2001-07-26 | Neue indolderivate und deren verwendung als arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG107560A BG107560A (bg) | 2003-10-31 |
| BG66457B1 true BG66457B1 (bg) | 2014-10-31 |
Family
ID=7650860
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG107560A BG66457B1 (bg) | 2000-07-28 | 2003-02-14 | Индолови производни и тяхното използване като лекарствени средства |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7365081B2 (bg) |
| EP (3) | EP1309585B1 (bg) |
| JP (1) | JP5113973B2 (bg) |
| KR (1) | KR100810453B1 (bg) |
| CN (1) | CN1215066C (bg) |
| AR (1) | AR055209A1 (bg) |
| AT (1) | ATE392420T1 (bg) |
| AU (2) | AU8975801A (bg) |
| BG (1) | BG66457B1 (bg) |
| BR (1) | BR0112807A (bg) |
| CA (3) | CA2704693A1 (bg) |
| CY (1) | CY1108770T1 (bg) |
| CZ (1) | CZ304197B6 (bg) |
| DE (2) | DE10037310A1 (bg) |
| DK (1) | DK1309585T3 (bg) |
| ES (1) | ES2303532T3 (bg) |
| HK (1) | HK1058201A1 (bg) |
| HU (1) | HU229254B1 (bg) |
| IL (2) | IL153930A0 (bg) |
| MX (1) | MXPA03000644A (bg) |
| NO (1) | NO324594B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ524404A (bg) |
| PL (1) | PL208673B1 (bg) |
| PT (1) | PT1309585E (bg) |
| RU (1) | RU2270196C9 (bg) |
| SI (1) | SI1309585T1 (bg) |
| SK (1) | SK288085B6 (bg) |
| TW (1) | TWI291955B (bg) |
| UA (1) | UA80670C2 (bg) |
| WO (1) | WO2002010152A2 (bg) |
| ZA (1) | ZA200300584B (bg) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS52155013A (en) | 1976-06-18 | 1977-12-23 | Hitachi Ltd | Image pickup unit |
| DE10037310A1 (de) * | 2000-07-28 | 2002-02-07 | Asta Medica Ag | Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
| WO2003022280A2 (en) * | 2001-09-13 | 2003-03-20 | Synta Pharmaceuticals Corp. | 3-glyoxlylamideindoles for treating cancer |
| US7205299B2 (en) * | 2003-06-05 | 2007-04-17 | Zentaris Gmbh | Indole derivatives having an apoptosis-inducing effect |
| EP1641777A1 (de) * | 2003-06-05 | 2006-04-05 | Zentaris GmbH | Indolderivate mit apoptose induzierender wirkung |
| EP1484329A1 (de) * | 2003-06-06 | 2004-12-08 | Zentaris GmbH | Indolderivate mit Apoptose induzierender Wirkung |
| US7211588B2 (en) * | 2003-07-25 | 2007-05-01 | Zentaris Gmbh | N-substituted indolyl-3-glyoxylamides, their use as medicaments and process for their preparation |
| US20050124623A1 (en) | 2003-11-26 | 2005-06-09 | Bender John A. | Diazaindole-dicarbonyl-piperazinyl antiviral agents |
| US20060100432A1 (en) | 2004-11-09 | 2006-05-11 | Matiskella John D | Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione |
| US7977359B2 (en) | 2005-11-04 | 2011-07-12 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
| GB2431927B (en) | 2005-11-04 | 2010-03-17 | Amira Pharmaceuticals Inc | 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
| US8399666B2 (en) | 2005-11-04 | 2013-03-19 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
| US7851476B2 (en) | 2005-12-14 | 2010-12-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine |
| US7807671B2 (en) | 2006-04-25 | 2010-10-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents |
| AU2007281747B2 (en) | 2006-08-07 | 2013-11-07 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Indole compounds |
| MX2010012814A (es) | 2008-05-23 | 2010-12-20 | Amira Pharmaceuticals Inc | Inhibidor de proteina activadora de 5-lipoxigenasa. |
| AR084433A1 (es) | 2010-12-22 | 2013-05-15 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de la faah y composiciones farmaceuticas que los contienen |
Family Cites Families (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR3632M (fr) | 1962-10-31 | 1965-10-25 | Thomae Gmbh Dr K | Dérivés de l'acide 6-amino-pénicillanique. |
| US6204261B1 (en) | 1995-12-20 | 2001-03-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors |
| US3573294A (en) | 1968-03-14 | 1971-03-30 | Glaxo Lab Ltd | 7 - (arylglyoxamido)cephalosporanic acids and their salts and alpha-carbonyl derivatives |
| US5192770A (en) | 1990-12-07 | 1993-03-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Serotonergic alpha-oxoacetamides |
| US5480883A (en) * | 1991-05-10 | 1996-01-02 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
| US5965582A (en) * | 1994-08-03 | 1999-10-12 | Asta Medica Aktiengesellschaft | N-benzylindole and benzopyrazole derivatives with anti-asthmatic, anti-allergic, anti-inflammatory and immunemodulating effect |
| US5732113A (en) | 1996-06-20 | 1998-03-24 | Stanford University | Timing and frequency synchronization of OFDM signals |
| DE19636150A1 (de) * | 1996-09-06 | 1998-03-12 | Asta Medica Ag | N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung |
| US6514977B1 (en) | 1997-05-22 | 2003-02-04 | G.D. Searle & Company | Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors |
| CA2322162A1 (en) | 1998-02-25 | 1999-09-02 | Genetics Institute, Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
| WO1999046267A1 (en) | 1998-03-12 | 1999-09-16 | Novo Nordisk A/S | Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases) |
| DE19814838C2 (de) * | 1998-04-02 | 2001-01-18 | Asta Medica Ag | Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung |
| DE19946301A1 (de) * | 1998-04-02 | 2001-04-19 | Asta Medica Ag | Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften |
| WO1999055896A1 (en) | 1998-04-27 | 1999-11-04 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | A new glucose-6-phosphate translocase inhibitor l 970885 from an actinomycete sp., and chemical derivatives thereof, a process for the preparation and their use as pharmaceuticals |
| ES2262072T3 (es) | 1998-04-28 | 2006-11-16 | Elbion Ag | Derivados de indol y su utilizacion como inhibidores de la fosfodiesterasa 4. |
| EP1083918A1 (en) | 1998-06-08 | 2001-03-21 | Advanced Medicine, Inc. | Novel therapeutic agents that modulate 5-ht receptors |
| WO1999065894A1 (en) | 1998-06-17 | 1999-12-23 | Eisai Co., Ltd. | Macrocyclic analogs and methods of their use and preparation |
| GB9823871D0 (en) | 1998-10-30 | 1998-12-23 | Pharmacia & Upjohn Spa | 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents |
| WO2000031603A1 (de) * | 1998-11-19 | 2000-06-02 | Infineon Technologies Ag | Schaltungsanordnung zum erzeugen einer stabilisierten versorgungsspannung für mehrere verbraucher |
| WO2000067802A1 (en) | 1999-05-10 | 2000-11-16 | Protarga, Inc. | Fatty acid-n-substituted indol-3-glyoxyl-amide compositions and uses thereof |
| ATE376547T1 (de) | 1999-05-21 | 2007-11-15 | Scios Inc | Derivate des indol-typs als p38 kinase inhibitoren |
| JP2003507329A (ja) | 1999-08-12 | 2003-02-25 | フアルマシア・イタリア・エツセ・ピー・アー | ３（５）−アミノ−ピラゾール誘導体、それらの製造方法および抗腫瘍薬としてのそれらの使用 |
| AU7476800A (en) | 1999-09-10 | 2001-04-10 | Novo Nordisk A/S | Method of inhibiting protein tyrosine phosphatase 1b and/or t-cell protein tyrosine phosphatase and/or other ptpases with an asp residue at position 48 |
| WO2001019830A1 (en) | 1999-09-10 | 2001-03-22 | Novo Nordisk A/S | MODULATORS OF PROTEIN TYROSINE PHOSPHATASES (PTPases) |
| TWI269654B (en) | 1999-09-28 | 2007-01-01 | Baxter Healthcare Sa | N-substituted indole-3-glyoxylamide compounds having anti-tumor action |
| DE19962300A1 (de) * | 1999-12-23 | 2001-06-28 | Asta Medica Ag | Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung |
| IT1315267B1 (it) | 1999-12-23 | 2003-02-03 | Novuspharma Spa | Derivati di 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetammidi ad attivita'antitumorale |
| US6841685B2 (en) | 2000-06-07 | 2005-01-11 | State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University | Methods for making bis-heterocyclic alkaloids |
| DE10035927A1 (de) * | 2000-07-21 | 2002-03-07 | Asta Medica Ag | Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
| IT1318641B1 (it) | 2000-07-25 | 2003-08-27 | Novuspharma Spa | Ammidi di acidi 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetici ad attivita'antitumorale. |
| DE10037310A1 (de) * | 2000-07-28 | 2002-02-07 | Asta Medica Ag | Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
| US7205299B2 (en) * | 2003-06-05 | 2007-04-17 | Zentaris Gmbh | Indole derivatives having an apoptosis-inducing effect |
| GB0525623D0 (en) | 2005-12-16 | 2006-01-25 | Hill Nicholas P R | RFID reader |
| WO2008105081A1 (ja) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Ibiden Co., Ltd. | ハニカムフィルタ |
| WO2008105082A1 (ja) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Ibiden Co., Ltd. | ハニカム構造体 |
| WO2008120291A1 (ja) * | 2007-02-28 | 2008-10-09 | Ibiden Co., Ltd. | ハニカム構造体の製造方法 |
| WO2008126333A1 (ja) * | 2007-03-30 | 2008-10-23 | Ibiden Co., Ltd. | ハニカム構造体 |
| WO2008126334A1 (ja) * | 2007-03-30 | 2008-10-23 | Ibiden Co., Ltd. | ハニカム構造体の製造方法 |
| KR101025465B1 (ko) * | 2007-03-30 | 2011-04-04 | 이비덴 가부시키가이샤 | 허니컴 구조체 및 허니컴 구조체의 제조 방법 |
| WO2008139608A1 (ja) * | 2007-05-14 | 2008-11-20 | Ibiden Co., Ltd. | ハニカム構造体及び該ハニカム構造体の製造方法 |
-
2000
- 2000-07-28 DE DE10037310A patent/DE10037310A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-07-20 US US09/910,140 patent/US7365081B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-26 AU AU8975801A patent/AU8975801A/xx active Pending
- 2001-07-26 AT AT01969522T patent/ATE392420T1/de active
- 2001-07-26 CN CNB018143180A patent/CN1215066C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-26 PT PT01969522T patent/PT1309585E/pt unknown
- 2001-07-26 EP EP01969522A patent/EP1309585B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-26 EP EP07123142A patent/EP1939195A1/de not_active Withdrawn
- 2001-07-26 RU RU2003105891/04A patent/RU2270196C9/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-07-26 UA UA2003021677A patent/UA80670C2/uk unknown
- 2001-07-26 SK SK222-2003A patent/SK288085B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-07-26 ES ES01969522T patent/ES2303532T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-26 DE DE50113867T patent/DE50113867D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-26 MX MXPA03000644A patent/MXPA03000644A/es active IP Right Grant
- 2001-07-26 AU AU2001289758A patent/AU2001289758B2/en not_active Ceased
- 2001-07-26 NZ NZ524404A patent/NZ524404A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-26 DK DK01969522T patent/DK1309585T3/da active
- 2001-07-26 SI SI200130834T patent/SI1309585T1/sl unknown
- 2001-07-26 EP EP09175005A patent/EP2163552A1/de not_active Withdrawn
- 2001-07-26 WO PCT/EP2001/008644 patent/WO2002010152A2/de active IP Right Grant
- 2001-07-26 JP JP2002515883A patent/JP5113973B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-26 PL PL361356A patent/PL208673B1/pl unknown
- 2001-07-26 HU HU0300677A patent/HU229254B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-07-26 CA CA2704693A patent/CA2704693A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-26 BR BR0112807-8A patent/BR0112807A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-07-26 KR KR1020037001300A patent/KR100810453B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-07-26 CA CA2704691A patent/CA2704691A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-26 CA CA2354210A patent/CA2354210C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-26 IL IL15393001A patent/IL153930A0/xx unknown
- 2001-07-26 CZ CZ2003-500A patent/CZ304197B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-07-27 AR ARP010103614A patent/AR055209A1/es unknown
- 2001-08-07 TW TW090118479A patent/TWI291955B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-14 IL IL153930A patent/IL153930A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-01-22 ZA ZA200300584A patent/ZA200300584B/en unknown
- 2003-01-24 NO NO20030382A patent/NO324594B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-02-14 BG BG107560A patent/BG66457B1/bg unknown
-
2004
- 2004-02-13 HK HK04100997A patent/HK1058201A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-12-20 US US12/004,168 patent/US7989453B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-03-06 US US12/074,845 patent/US8008324B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-07-01 CY CY20081100685T patent/CY1108770T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7989453B2 (en) | Indole derivatives and their use as medicament | |
| US20070244110A1 (en) | Treatment of prostate cancer, melanoma or hepatic cancer | |
| NO324939B1 (no) | Akridinderivater, anvendelse derav, fremgangsmate for fremstilling derav samt medikament inneholdende minst ett akridinderivat | |
| CZ307144B6 (cs) | Indolylmaleinimidová sloučenina, způsob její přípravy, její použití jako léčivo a farmaceutická kompozice obsahující tuto sloučeninu | |
| MXPA03000596A (es) | Nuevos derivasdos de heteroarilo y su uso como agentes antitumorales. | |
| BG100040A (bg) | Индолови производни като 5-нт1а и/или 5-нт2 лиганди | |
| KR20100132553A (ko) | 신규한 ｎ-(2-아미노-페닐)-아크릴아미드 | |
| JP5330377B2 (ja) | ３，４−ジヒドロキナゾリン誘導体 | |
| US5529999A (en) | Antitumor compositions and methods of treatment | |
| CN110167554A (zh) | 一种具有抗癌作用的化合物及其制备方法和应用 | |
| WO2018090975A1 (zh) | 一种具有抗癌作用的化合物及其制备方法和应用 | |
| KR101938408B1 (ko) | 1-[(2-브로모페닐) 술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐) 메틸]-1h-인돌 디메실레이트 모노히드레이트의 활성 대사산물 및 상기 활성 대사산물의 디메실레이트 디히드레이트 염 |