CZ304197B6 - Indolový derivát, způsob jeho přípravy a léčivo s jeho obsahem - Google Patents

Indolový derivát, způsob jeho přípravy a léčivo s jeho obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ304197B6
CZ304197B6 CZ2003-500A CZ2003500A CZ304197B6 CZ 304197 B6 CZ304197 B6 CZ 304197B6 CZ 2003500 A CZ2003500 A CZ 2003500A CZ 304197 B6 CZ304197 B6 CZ 304197B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
indole derivative
indole
methyl
quinolyl
Prior art date
Application number
CZ2003-500A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2003500A3 (cs
Inventor
Peter Emig
Gerald Bacher
Dietmar Reichert
Silke Baasner
Beate Aue
Bernd Nickel
Eckhard GĂĽnther
Original Assignee
Zentaris Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentaris Gmbh filed Critical Zentaris Gmbh
Publication of CZ2003500A3 publication Critical patent/CZ2003500A3/cs
Publication of CZ304197B6 publication Critical patent/CZ304197B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Indolový derivát obecného vzorce I, kde R je vodík, (C.sub.1.n.-C.sub.6.n.)-alkylkarbonyl, (C.sub.1.n.-C.sub.6.n.)-alkyloxykarbonyl nebo (C.sub.2.n.-C.sub.6.n.)-alkynyl; R.sub.1 .n.je 6-chinolyl, který je popřípadě substituovaný methylem; R.sub.2 .n.je benzyl, který je mono- nebo polysubstituovaný halogenem; R.sub.3 .n.a R.sub.4 .n.jsou připojeny k indolovým atomům uhlíku v polohách C-2, C-4, C-5, C-6 nebo C-7 a představují atomy vodíku; Z.sub.1 .n.je kyslík nebo síra; Z.sub.2 .n.je kyslík nebo síra; a jeho fyziologicky přijatelné soli. Způsob přípravy tohoto derivátu a protinádorové léčivo, které jako účinnou složku obsahuje alespoň jeden výše definovaný indolový derivát.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká indolových derivátů dále popsaného obecného vzorce 1, způsobu jejich přípravy a léčiv s jejich obsahem, která se hodí zejména pro léčení nádorových onemocnění.
Dosavadní stav techniky lndol-3-ylové deriváty s určitými 2-, 3-, 4-, a 8-chinolinovými zbytky jsou popsány v německé přihlášce DE 19 814 838. Indol-3-ylové deriváty s 5-, 6- nebo 7-chinolinovými substituenty nejsou zde ale ani popsány, ani naznačeny.
Podstata vynálezu
Prvním aspektem předmětu vynálezu v základním provedení i) je indolový derivát obecného vzorce 1
Z. R
N
I
kde
R představuje vodík, (Ci-C6)-alkylkarbonyl, (Ci-C6)-alkyloxykarbonyl nebo (C2-Cé)-alkynyl;
Ri představuje 6-chinolyl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný methylem;
R2 představuje benzyl, který je mono- nebo polysubstituovaný halogenem;
R2, a R4 jsou připojeny k indolovým atomům uhlíku v polohách C-2, C^4, C-5, C-6 nebo C-7 a představují atomy vodíku;
Z, představuje kyslík nebo síru;
Z2 představuje kyslík nebo síru;
ajeho fyziologicky přijatelné soli.
Přednostní provedení tohoto aspektu vynálezu zahrnují zejména ii) indolový derivát podle provedení i), kde R, R2, R3, R4, Zi a Z2 mají význam uvedený v provedení 1 a R| představuje 6-chinolyl, který je substituovaný methylem;
iii) indolový derivát podle provedení i) nebo ii) obecného vzorce 1, kde R, R2, R3, R4, Zi a Z2 mají význam uvedený v provedení i) a R, představuje 2-methyl-6-chinolyl;
iv) indolový derivát podle kteréhokoliv z provedení i) až iii) obecného vzorce 1, kde R má význam uvedený v provedení i) a R, představuje 2-meťhyl-6-chinolyl, R2 představuje 4-chlorbenzyl, R3 a R4 představují atomy vodíku a Z| a Z2 představují atomy kyslíku;
Dalším aspektem předmětu vynálezu je (provedení vynálezu v)) léčivo, které jako účinnou složku obsahuje alespoň jeden indolový derivát podle provedení i), je-li to vhodné, spolu s obvyklými farmaceuticky vhodnými pomocnými látkami, přísadami a plnivy.
Dalším aspektem předmětu vynálezu je (provedení vynálezu vi)) použití índolového derivátu obecného vzorce 1 podle provedení i) pro výrobu léčiva pro léčení nádorů u savců.
Konečně je dalším aspektem předmětu vynálezu (provedení vynálezu vii) i způsob přípravy indolového derivátu obecného vzorce 1 podle provedení i), jehož podstata spočívá v tom, že se, je-li to vhodné, za přítomnosti ředidel a pomocných látek indolový prekurzor obecného vzorce 2
kde R2, R3 a R4 mají význam uvedený v provedení i), nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce 3
kde Z| a Z2 mají význam v provedení i) a Y] a Y2, nezávisle jeden na druhém, představuje vhodnou odstupující skupinu, jako halogen, (Ci-C6)-alkoxy, -O-tosyl, -O-mesyl nebo -Nl-imidazol, a potom s aminem obecného vzorce 4 nebo 5 (4),
H2N-R, (5), kde R a Ri mají význam uvedený v provedení i), buď za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce 1, v případě, že se na reakci použije aminu obecného vzorce 4, nebo za vzniku sloučeniny obecného vzorce 6
-2CZ 304197 B6
kde Ri, R2, R3, R4, Z| a Z2 mají význam v provedení i), v případě, že se na reakci použije aminu obecného vzorce 5, načež se sloučenina obecného vzorce 6, je-li to vhodné, za přítomnosti ředidel a pomocných látek popřípadě nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce 7
R-Y3 (Ό, kde R má význam uvedený v provedení i) a Y3 představuje vhodnou elektrofilní odstupující skupinu, jako halogen, (C,-C6)-alkoxy, -O-tosyl, -O-mesyl nebo --N1-imidazol, za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce 1, kde R má význam odlišný od vodíku.
Indolové deriváty obecného vzorce 1 zahrnuje také jeho tautomery, stereomery, včetně diastereomerů a enantiomerů, jakož i jeho fyziologicky přijatelné soli.
Tak lze například sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 1, které mají jedno nebo více chirálních center a které vystupují jako racemáty, dělit o sobě známými metodami najejich optické izomery, tedy enantiomery nebo diastereomery. Dělení lze provádět sloupcovým dělením na chirálních pásech nebo krystalizaci z opticky aktivního roztoku nebo za použití opticky aktivní kyseliny nebo báze nebo derivatizací s opticky aktivním činidlem, jako například s opticky aktivním alkoholem a následným odštěpením zbytku.
Dále je indolové deriváty obecného vzorce 1 podle vynálezu převádět najejich soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, zvláště pro farmaceutické použití najejich fyziologicky přijatelné soli. Jako kyseliny přicházejí zde v úvahu například kyselina solná, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina embonová, kyselina malonová, kyselina citrónová, kyselina octová, kyselina vinná, kyselina trifluoroctová, kyselina methansulfonová, kyselina sulfooctová nebo kyselina maleinová.
Kromě toho se dají převést podle vynálezu sloučeniny obecného vzorce 1, jestliže tyto obsahují dostatečně kyselé skupiny jako karboxylovou skupinu, na požadované soli s anorganickými nebo organickými bázemi, zvláště pro farmaceutické použití najejich fyziologicky přijatelné soli. Jako báze přicházejí v úvahu například hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, lysin, cyklohexylamin, ethanolamin, diethanolamin a triethanolamin.
Sloučeniny obecného vzorce 1 lze získat podle následujícího schématu 1:
-3 CZ 304197 B6
Schéma 1
Dále lze získat sloučeniny obecného vzorce 1 také podle syntézy uvedené ve schématu 2:
Schéma 2
-4CZ 304197 B6
Sloučeniny obecného vzorce 1, u kterých R= methylová skupina, benzylový zbytek nebo propargylová skupina a R,, R2, R3 a R4 obecného vzorce 1 mají výše uvedený význam, lze připravit také syntézou uvedenou ve schématu 3:
Schéma 3
Výchozí sloučeniny (2), (3) a (4) jsou buď komerčně dostupné, nebo je lze připravit o sobě známými postupy. Produkty (2), (3) a (4) představují plnohodnotné meziprodukty pro přípravu indolových derivátů obecného vzorce 1 podle vynálezu.
Pro přípravu výchozích a cílových sloučenin se poukazuje například na následující standardní postupy organické syntézy, jejichž obsah tímto má být část zveřejnění této přihlášky:
2) Houben-Weyl, Band E7a (část 1) str. 290-492. str. 571-740 Houben-Weyl, Band E7a (část 2) str. 119-156, str. 205-686, str. 157-204
2. Monografie „Heterocyclic Compounds“ (Elderfield),
Volume 1, str. 119-207, str. 397-616 Volume 3, str. 1-274,
Volume 6, str. 101-135, str. 234-323
3) Monografie „Comprehensive Organic Chemistry“ (S. D. Bartoň, W. D. Ollis)
Volume 4, str. 155-204, str. 205-232, str. 493-564.
Popřípadě používaná rozpouštědla a pomocné látky a používané reakční parametry jako reakční teplota a doba reakce jsou pro odborníka v oboru známé na základě odborných znalostí.
Indolové deriváty podle vynálezu obecného vzorce (1) jsou vhodné jako léčiva, zvláště jako protinádorová činidla, pro léčení savců, obzvláště lidí, ale také domácích zvířat jako koní, krav, psů, koček, zajíců, ovcí, drůbeže a podobných v množství účinném při léčení nádorů. Podaná terapeuticky efektivní dávka každého indolového derivátu podle vynálezu pro léčení se řídí mimo jiné druhem a stadiem nádorového onemocnění, stářím a pohlavím pacienta, způsobem podání a délkou léčby. Lze podávat orálně, rektálně, bukálně (např. sublinguálně), parenterálně (např. subkutánně, intramuskulámě, intradermálně nebo intravenosně), topicky nebo transdermálně.
-5 CZ 304197 B6
Léčiva podle vynálezu mohou být ve formě kompozic zahrnujících pevné, polopevné, kapalné prostředky nebo prostředky ve formě aerosolu. Vhodnými pevnými prostředky jsou například kapsle, prášky, granuláty, tablety. Vhodnými polopevnými prostředky jsou například masti, krémy, gely, pasty, suspenze, emulze typu olej ve vodě a voda v oleji. Vhodnými kapalnými prostředky jsou například sterilní vodné prostředky pro parenterální podání, které jsou isotonické s krví pacienta.
Vynález má být blíže vysvětlen na základě následujícího příkladu, aniž by se na něj omezoval.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (Reakce podle schématu 1, stupeň 1)
Příprava l-(4-chlorbenzyl)indolu
Do směsi 1,32 g hydridu sodného (0,055 mol, suspenze v minerálním oleji) v 50 ml dimethylsulfoxidu se přidal roztok 5,86 g (0,05 mol) indolu ve 25 ml DMSO. Směs se zahřívala 1,3 hodiny na 60 °C, pak se nechala zchladit a přikapalo se 17,7 g (0,11 mol) 4-chlorbenzylchloridu. Roztok se zahřál na 60 °C, nechal se stát přes noc a pak se za míchání zalil 200 ml vody. Poté se směs extrahovala vícekrát vždy 75 ml CH2C12, organické fáze se sušila bezvodým síranem sodným, zfiltrovala se a filtrát se zahustil ve vakuu.
Výtěžek: 11,5 g (95 % teorie)
Příklad 2 (Reakce podle stupně 2 schéma 1)
Příprava amidu kyseliny N-(2-methyl-6-chinolyl)-[l-(4-chlorbenzyl)-indol-3-yl]glyoxalové (D-69429)
K roztoku 5,50 ml oxalylchloridu v 50 ml etheru se při 0 °C a pod atmosférou dusíku přidával po kapkách roztok 10,2 g (42,2 mmol) l-(4-chlorbenzyl)indolu v 50 ml etheru. Směs se zahřívala 2 hodiny na teplotu refluxu a hned potom se odpařilo rozpouštědlo. Pak se zbytek doplnil 100 ml tetrahydrofuranu, roztok se ochladil na -4 °C a mísil se po kapkách s roztokem 15,66 g (99,0 mmol) 6-amino-2-methylchinolinu v 350 ml THF. Směs se zahřívala při teplotě refluxu 4 hodiny a ponechala se stát přes noc při teplotě místnosti. 6-Amino-2-methylchinolin hydrochlorid se odsál, sraženina se promyla THF, filtrát se zahustil ve vakuu a zbytek krystalizoval ze směsi methylenketon/methylenchlorid.
Výtěžek: 14,8 g (77,3 % teorie)
Teplota tání: 182 až 185 °C
Příprava hydrochloridu:
K 0,453 g (1 mmol) amidu kyseliny N-(2-methyI-6-chinolyl)-[l-(4-chlorbenzyl)indol-3yljglykoxalové ve 20 ml horkého ethanolu se přidalo ekvivalentní množství isopropanolické kyseliny solné, směs se zahřála na 70 až 80 °C a roztok se zahustil ve vakuu při 40 °C do sucha. Více četným odpařením s toluenem se získal bezbarvý krystalický hydrochlorid.
Výtěžek: 0,49 g (100 % teorie)
Teplota tání: 196 °C
-6CZ 304197 B6
Příprava methansulfonátu:
Směs 0,453 g (1 mmol) amidu kyseliny N-(2-methyl-6-chinolyl)-[l-(4-chlorbenzyl)indol-3yljglyoxalové a 0,67 ml kyseliny methansulfonové v 15 ml dichlormethanu se zahřívala 30 minut na teplotu 50 °C, vzniklý roztok se zahustil ve vakuu při 35 °C, zbytek se několikrát odpařil s methyl-Zerc-butyletherem a zbylý zbytek se sušil při 35 °C ve vakuu.
Výtěžek: 0,46 g (84 % teorie)
Teplota tání: > 230 °C
Příklad 3 (Reakce podle stupně 3)
Příprava amidu kyseliny N-propargyl-N-(2-methyl-6-chinolyl)-[l-(4-chlorbenzyl)indol-3yljglyoxalové
K suspenzi 0,154 ml hydridu sodného (5,13 mmol, suspenze v minerálním oleji) v 10 ml DMF se při teplotě místnosti a za atmosféry dusíku přidala suspenze 2,32 g (5,13 mmol) amidu kyseliny N-(2-methyl-6-chinolyl)-[l-(4-chlorbenzyl)indol-3-yl]glyoxalové ve 20 ml DMFD. Následovalo zabarvení do žlutá, silné pěnění. Ke směsi se přikapával roztok 0,382 g (5,13 mmol) propargylchloridu v 10 ml DMF, při teplotě místnosti se směs míchala 24 hodin pod atmosférou dusíku a nechala se stát 4 dny při teplotě místnosti. Tmavě hnědý roztok se doplnil na 120 ml ledovou vodou, roztok se po částech extrahoval 250 ml methylenchloridu a spojené organické fáze se sušily bezvodým síranem sodným. Produkt se zahustil ve vakuu, zbytek se čistil přes sloupec silikagelu (Silikagel 60, Firmy Merck AG, Darmstadt) za použití elučního činidla methylenchlorid/ethanol (97:3, V/V).
Výtěžek: 1,98 g (78,6 = teorie)
Hmotnostní spektrum: m/e = 491,9 (M+)
Biologické testy
1. Antiproliferativní účinek na různé nádorové buněčné linie
Látka D-69429 se podrobila proliferativnímu testu na etablovaných nádorových buněčných liniích na svou antiproliferativní aktivitu. Použitý test stanovil buněčnou aktivitu dehydrogenasy a umožnil stanovení buněčné vitality a nepřímo počet buněk. U použitých buněčných linií se jednalo o lidský cervikální karcinom buněčné linie KB / HeLa (ATCC CCL17), murinovou lymfocytovou leukémii LI210 (ATCC CCL-219), lidský adenokarcinom prsu linie MCF7 (ATCC HTB22) a o adenokarcinom ovarií linie SKOV-3 (ATCC HTB77). Jedná se při tom o velmi dobře charakterizované, etablované buněčné linie, které se získaly z ATCC a byly dány do kultivace.
V tabulce 1 ukázané výsledky dokládají velmi mocný antiproliferativní účinek D-69429 na buněčné linie SKOV-3, L—l210 a HeLa/KB. Na základě zvláštnosti pomalého růstu linie MCF7 je účinek D-69429 po dobu 48 h pokusu jen nepatrný (18% inhibice při 3,16 pg/ml; proto údaj >3,16).
2. Metoda
XTT-test na buněčnou aktivitu dehydrogenasy
Adherentně rostoucí nádorové buněčné linie HeLa/KB, SKOV-3 a MCF7, jakož i v suspenzi rostoucí L1210 linie leukemie se kultivovaly za standardních podmínek v kultivačním boxu
-7CZ 304197 B6 plněným plynem při 37 °C, 5% CO? a 95% vlhkosti vzduchu. 1. den pokusu se adherentní buňky oddělily trypsinem/EDTA a centrifugací se peletovaly. Následovně se buněčná peleta resuspendovala v kultivačním médiu RPMI na odpovídající počet buněk a převedla se do 96jamkové plotny mikrotitru. Plotny se pak kultivovaly přes noc v kultivačním boxu plněné plynem. Testo5 váné látky se převedly jako kmenový roztok do DMSO a 2. den pokusu se zředily kultivačním médiem na odpovídající koncentrace. Látky v kultivačním médiu se pak přidaly k buňkám a inkubovaly se po dobu 45 h v kultivačním boxu plněným plynem. Jako kontrola sloužily buňky, které nebyly ošetřeny testovanou látkou.
ío Pro XTT-assay se rozpustil 1 mg/ml XTT (sodná sůl kyseliny 3'-[l-(fenylaminokarbonyl)-3,4tetrazolium]-bis(4-methoxy-6-nitro)benzensulfonové) v médiu RPMI-1640 bez fenolové červeně. Dodatečně se připravil roztok 0,383 mg/ml PMS (N-methyldibenzopyrazinmethylsulfát) v roztoku soli (PBS) pufrované fosfátem. 4. Den pokusu se do buněčných ploten, které se mezi tím inkubovaly 45 h s testovanými látkami, pipetovalo 75 μΐ/jamku směsi XTT-PMS. K tomu se krátce před použitím přimíchal roztok XTT s roztokem PMS v poměru 50 : 1 (obj.: obj.). Hned potom se buněčné plotny inkubovaly po dobu dalších 3 h v kultivačním boxu plněným plynem a fotometrem se stanovila optická hustota (tloušťka) (OD49onm).
Pomocí stanovených OD49onm se spočítala procentuální inhibice relativně ke kontrole. Antiproli20 ferativní účinek se odhadl pomocí regresní analýzy.
-8CZ 304197 B6
Tabulka Cytotoxicita D-69429 na nádorových buněčných liniích in-vitro (Křivky zajištěny pro 8 látkových koncentrací)
SKOV3 (tojetyu'ký /ZhvSk)
MCF7 (mamma/ř/cve Aý
InhMcerOríu (té), IC50 [μΜ]
KB/Hela 0,17
SKOV3 0,17
MCF7 0,26
L1210 0,35
-9CZ 304197 B6
Příklad 1
Tableta s 50 mg účinné látky (1) účinná látka (2) mléčný cukr (3) kukuřičný škrob (4) polyvinylpyrrolidon (5) stearát hořečnatý suma
50,0 mg
98,0 mg
50,0 mg
15,0 mg
2,0 mg 215,0 mg
Příprava:
(1), (2) a (3) se smíchají s vodným roztokem (4) se granulují. K vysušenému granulátu se přimíchá (5). Z této směsi se lisují tablety.
Příklad 2
Kapsle s 50 mg účinné látky
Složení:
(1) účinná látka 50,0 mg (2) kukuřičný škrob sušený 58,0 mg (3) mléčný cukr práškový 50,0 mg (4) stearát hořečnatý 2,0 mg suma 160,0 mg
Příprava:
(1) se rozetřelo s (3). Tato rozetřená směs se přidala za intensivního míchání ke směsi ze (2) a (4). Touto práškovou směsí se plnily tvrdá želatinová pouzdra kapsle velikost 3 na stroji pro plnění kapslí.
- 10CZ 304197 B6

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Indolový derivát obecného vzorce 1
    Z
    R
    R
    R ‘4 kde
    R představuje vodík, (Ci-C6)-alkylkarbonyl, (C]-C6)-alkyloxykarbonyl nebo (C2-C(,)-alkynyl;
    Ri představuje 6-chinolyl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný methylem;
    R2 představuje benzyl, který je mono- nebo polysubstituovaný halogenem;
    R3 a R4 jsou připojeny k indolovým atomům uhlíku v polohách C-2, C^l, C-5, C-6 nebo C-7 a představují atomy vodíku;
    Z, představuje kyslík nebo síru;
    Z2 představuje kyslík nebo síru, a jeho fyziologicky přijatelné soli.
  2. 2. Indolový derivát podle nároku 1, kde R, R2, R3, Ri, Z, a Z2 mají význam uvedený v nároku 1 a R, představuje 6-chinolyl, který je substituovaný methylem.
  3. 3. Indolový derivát podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce 1, kde R, R2, R3, R4, Z| a Z2 mají význam uvedený v nároku 1 a R| představuje 2-methyl-6-chinolyl.
  4. 4. Indolový derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 obecného vzorce 1, kde R má význam uvedený v nároku 1 a Ri představuje 2-methyl-6-chinolyI, R2 představuje 4-chlorbenzyl, R3 a R.j představují atomy vodíku a Z) a Z2 představují atomy kyslíku.
  5. 5. Léčivo, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje alespoň jeden indolový derivát podle nároku 1, je-li to vhodné, spolu s obvyklými farmaceuticky vhodnými pomocnými látkami, přísadami a plnivy.
  6. 6. Použití indolového derivátu obecného vzorce 1 podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení nádorů u savců.
  7. 7. Způsob přípravy indolového derivátu obecného vzorce 1 podle nároku 1, vyznačující se tím, že se, je-li to vhodné, za přítomnosti ředidel a pomocných látek indolový prekurzor obecného vzorce 2
    R.
    I
    R, (2), kde R2, R3 a R4 mají význam uvedený v nároku 1, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce 3
    Yz (3), kde Z, a Z2 mají význam uvedený v nároku 1 a Yi a Y2, nezávisle jeden na druhém, představuje vhodnou odstupující skupinu, jako halogen, (C]-C6)-alkoxy, -O-tosyl, -O-mesyl nebo -Nlimidazol, a potom s aminem obecného vzorce 4 nebo 5
    Rj (4).
    H2N-R, (5), kde R a Ri mají význam uvedený v nároku 1, buď za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce 1, v případě, že se na reakci použije aminu obecného vzorce 4, nebo za vzniku sloučeniny obecného vzorce 6 kde Ri, R2, R3, R4, Z, a Z2 mají význam uvedený v nároku 1, v případě, že se na reakci použije aminu obecného vzorce 5, načež se sloučenina obecného vzorce 6, je-li to vhodné, za přítomnosti ředidel a pomocných látek popřípadě nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce 7
    R-Y.J (7), kde R má význam uvedený v nároku 1 a Y3 představuje vhodnou elektrofilní odstupující skupinu, jako halogen, (C|-C6)-alkoxy, -O-tosyl, -O-mesyl nebo -Nl-imidazol, za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce 1, kde R má význam odlišný od vodíku.
CZ2003-500A 2000-07-28 2001-07-26 Indolový derivát, způsob jeho přípravy a léčivo s jeho obsahem CZ304197B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10037310A DE10037310A1 (de) 2000-07-28 2000-07-28 Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2003500A3 CZ2003500A3 (cs) 2004-03-17
CZ304197B6 true CZ304197B6 (cs) 2013-12-27

Family

ID=7650860

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003-500A CZ304197B6 (cs) 2000-07-28 2001-07-26 Indolový derivát, způsob jeho přípravy a léčivo s jeho obsahem

Country Status (31)

Country Link
US (3) US7365081B2 (cs)
EP (3) EP1939195A1 (cs)
JP (1) JP5113973B2 (cs)
KR (1) KR100810453B1 (cs)
CN (1) CN1215066C (cs)
AR (1) AR055209A1 (cs)
AT (1) ATE392420T1 (cs)
AU (2) AU2001289758B2 (cs)
BG (1) BG66457B1 (cs)
BR (1) BR0112807A (cs)
CA (3) CA2704693A1 (cs)
CY (1) CY1108770T1 (cs)
CZ (1) CZ304197B6 (cs)
DE (2) DE10037310A1 (cs)
DK (1) DK1309585T3 (cs)
ES (1) ES2303532T3 (cs)
HK (1) HK1058201A1 (cs)
HU (1) HU229254B1 (cs)
IL (2) IL153930A0 (cs)
MX (1) MXPA03000644A (cs)
NO (1) NO324594B1 (cs)
NZ (1) NZ524404A (cs)
PL (1) PL208673B1 (cs)
PT (1) PT1309585E (cs)
RU (1) RU2270196C9 (cs)
SI (1) SI1309585T1 (cs)
SK (1) SK288085B6 (cs)
TW (1) TWI291955B (cs)
UA (1) UA80670C2 (cs)
WO (1) WO2002010152A2 (cs)
ZA (1) ZA200300584B (cs)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS52155013A (en) 1976-06-18 1977-12-23 Hitachi Ltd Image pickup unit
DE10037310A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-07 Asta Medica Ag Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
CA2460347A1 (en) * 2001-09-13 2003-03-20 Synta Pharmaceuticals Corp. 3-glyoxlylamideindoles for treating cancer
JP4878285B2 (ja) * 2003-06-05 2012-02-15 エテルナ ツェンタリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アポトーシス誘発作用を有するインドール誘導体
US7205299B2 (en) * 2003-06-05 2007-04-17 Zentaris Gmbh Indole derivatives having an apoptosis-inducing effect
EP1484329A1 (de) * 2003-06-06 2004-12-08 Zentaris GmbH Indolderivate mit Apoptose induzierender Wirkung
US7211588B2 (en) * 2003-07-25 2007-05-01 Zentaris Gmbh N-substituted indolyl-3-glyoxylamides, their use as medicaments and process for their preparation
US20050124623A1 (en) 2003-11-26 2005-06-09 Bender John A. Diazaindole-dicarbonyl-piperazinyl antiviral agents
US20060100432A1 (en) 2004-11-09 2006-05-11 Matiskella John D Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
US8399666B2 (en) 2005-11-04 2013-03-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
GB2431927B (en) 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US7977359B2 (en) 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US7851476B2 (en) 2005-12-14 2010-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine
US7807671B2 (en) 2006-04-25 2010-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents
JP5406716B2 (ja) 2006-08-07 2014-02-05 アイアンウッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド インドール化合物
US20110160249A1 (en) 2008-05-23 2011-06-30 Schaab Kevin Murray 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor
AR084433A1 (es) 2010-12-22 2013-05-15 Ironwood Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la faah y composiciones farmaceuticas que los contienen

Citations (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3632M (fr) * 1962-10-31 1965-10-25 Thomae Gmbh Dr K Dérivés de l'acide 6-amino-pénicillanique.
US3573294A (en) * 1968-03-14 1971-03-30 Glaxo Lab Ltd 7 - (arylglyoxamido)cephalosporanic acids and their salts and alpha-carbonyl derivatives
EP0490263A1 (en) * 1990-12-07 1992-06-17 Syntex (U.S.A.) Inc. Alpha-oxoacetamide derivatives
WO1997022619A2 (en) * 1995-12-20 1997-06-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated INHIBITORS OF INTERLEUKIN-1β CONVERTING ENZYME
WO1998009946A1 (de) * 1996-09-06 1998-03-12 Asta Medica Aktiengesellschaft N-substituierte indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender wirkung
WO1999046267A1 (en) * 1998-03-12 1999-09-16 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
WO1999051224A1 (de) * 1998-04-02 1999-10-14 Asta Medica Aktiengesellschaft Indolyl-3-glyoxylsäure-derivate mit antitumorwirkung
WO1999055696A1 (de) * 1998-04-28 1999-11-04 Arzneimittelwerk Dresden Gmbh Neue hydroxyindole, deren verwendung als inhibitoren der phosphodiesterase 4 und verfahren zu deren herstellung
WO1999064044A1 (en) * 1998-06-08 1999-12-16 Advanced Medicine, Inc. Novel therapeutic agents that modulate 5-ht receptors
WO2000026202A1 (en) * 1998-10-30 2000-05-11 Pharmacia & Upjohn S.P.A. 2-amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
WO2000031063A1 (en) * 1998-11-20 2000-06-02 G.D. Searle & Co. SUBSTITUTED PYRAZOLES AS p38 KINASE INHIBITORS
WO2001012189A1 (en) * 1999-08-12 2001-02-22 Pharmacia Italia S.P.A. 3(5)-amino-pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
WO2001022954A2 (de) * 1999-09-28 2001-04-05 Baxter Healthcare Sa Indolyl-3-glyoxylsäurederivate als antitumormittel
WO2001047916A1 (en) * 1999-12-23 2001-07-05 Novuspharma S.P.A. 2-(1h-indol-3-yl)-2-oxo-acetamides with antitumor activity
WO2001047913A2 (de) * 1999-12-23 2001-07-05 Zentaris Ag Substituierte n-benzyl-indol-3-yl- glyoxylsäure-derivate antitumorwirkung

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
AU3162695A (en) * 1994-08-03 1996-03-04 Asta Medica Aktiengesellschaft Indol, indazol, pyridopyrrol and pyridopyrazol derivatives with anti-asthmatic, anti-allergic, anti-inflammatory and immunomodulating effects
US5732113A (en) 1996-06-20 1998-03-24 Stanford University Timing and frequency synchronization of OFDM signals
HUP0101146A3 (en) 1998-02-25 2001-11-28 Genetics Inst Llc Cambridge Indole derivatives as inhibitors of phospholipase enzymes and pharmaceutical compositions containing them
DE19946301A1 (de) * 1998-04-02 2001-04-19 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften
AU5947399A (en) 1998-04-27 1999-11-16 Hoechst Marion Roussel Deutschland Gmbh A new glucose-6-phosphate translocase inhibitor L 970885 from an actinomycete SP., and chemical derivatives thereof, a process for the preparation and theirv use as pharmaceuticals
KR100798600B1 (ko) 1998-06-17 2008-01-28 에자이 가부시키가이샤 마크로시클릭 유사체 및 그들의 이용 및 제조방법
WO2000031603A1 (de) * 1998-11-19 2000-06-02 Infineon Technologies Ag Schaltungsanordnung zum erzeugen einer stabilisierten versorgungsspannung für mehrere verbraucher
AU4834200A (en) 1999-05-10 2000-11-21 Protarga, Inc. Fatty acid-n-substituted indol-3-glyoxyl-amide compositions and uses thereof
SK16482001A3 (sk) 1999-05-21 2002-04-04 Scios Inc. Indolové deriváty ako inhibítory p38 kinázy
DE60028791T2 (de) 1999-09-10 2007-05-24 Novo Nordisk A/S Modulatoren der protein tyrosin phosphatase (ptpases)
AU7476800A (en) 1999-09-10 2001-04-10 Novo Nordisk A/S Method of inhibiting protein tyrosine phosphatase 1b and/or t-cell protein tyrosine phosphatase and/or other ptpases with an asp residue at position 48
AU2001269769A1 (en) 2000-06-07 2001-12-17 The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University Methods for making bis-heterocyclic alkaloids
DE10035927A1 (de) * 2000-07-21 2002-03-07 Asta Medica Ag Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
IT1318641B1 (it) 2000-07-25 2003-08-27 Novuspharma Spa Ammidi di acidi 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetici ad attivita'antitumorale.
DE10037310A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-07 Asta Medica Ag Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
US7205299B2 (en) * 2003-06-05 2007-04-17 Zentaris Gmbh Indole derivatives having an apoptosis-inducing effect
GB0525623D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Hill Nicholas P R RFID reader
WO2008105081A1 (ja) * 2007-02-28 2008-09-04 Ibiden Co., Ltd. ハニカムフィルタ
WO2008105082A1 (ja) * 2007-02-28 2008-09-04 Ibiden Co., Ltd. ハニカム構造体
JP5241235B2 (ja) * 2007-02-28 2013-07-17 イビデン株式会社 ハニカム構造体の製造方法
WO2008126335A1 (ja) * 2007-03-30 2008-10-23 Ibiden Co., Ltd. ハニカム構造体及びハニカム構造体の製造方法
WO2008126334A1 (ja) * 2007-03-30 2008-10-23 Ibiden Co., Ltd. ハニカム構造体の製造方法
WO2008126333A1 (ja) * 2007-03-30 2008-10-23 Ibiden Co., Ltd. ハニカム構造体
WO2008139608A1 (ja) * 2007-05-14 2008-11-20 Ibiden Co., Ltd. ハニカム構造体及び該ハニカム構造体の製造方法

Patent Citations (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3632M (fr) * 1962-10-31 1965-10-25 Thomae Gmbh Dr K Dérivés de l'acide 6-amino-pénicillanique.
US3573294A (en) * 1968-03-14 1971-03-30 Glaxo Lab Ltd 7 - (arylglyoxamido)cephalosporanic acids and their salts and alpha-carbonyl derivatives
EP0490263A1 (en) * 1990-12-07 1992-06-17 Syntex (U.S.A.) Inc. Alpha-oxoacetamide derivatives
WO1997022619A2 (en) * 1995-12-20 1997-06-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated INHIBITORS OF INTERLEUKIN-1β CONVERTING ENZYME
WO1998009946A1 (de) * 1996-09-06 1998-03-12 Asta Medica Aktiengesellschaft N-substituierte indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender wirkung
WO1999046267A1 (en) * 1998-03-12 1999-09-16 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
WO1999051224A1 (de) * 1998-04-02 1999-10-14 Asta Medica Aktiengesellschaft Indolyl-3-glyoxylsäure-derivate mit antitumorwirkung
WO1999055696A1 (de) * 1998-04-28 1999-11-04 Arzneimittelwerk Dresden Gmbh Neue hydroxyindole, deren verwendung als inhibitoren der phosphodiesterase 4 und verfahren zu deren herstellung
WO1999064044A1 (en) * 1998-06-08 1999-12-16 Advanced Medicine, Inc. Novel therapeutic agents that modulate 5-ht receptors
WO2000026202A1 (en) * 1998-10-30 2000-05-11 Pharmacia & Upjohn S.P.A. 2-amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
WO2000031063A1 (en) * 1998-11-20 2000-06-02 G.D. Searle & Co. SUBSTITUTED PYRAZOLES AS p38 KINASE INHIBITORS
WO2001012189A1 (en) * 1999-08-12 2001-02-22 Pharmacia Italia S.P.A. 3(5)-amino-pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
WO2001022954A2 (de) * 1999-09-28 2001-04-05 Baxter Healthcare Sa Indolyl-3-glyoxylsäurederivate als antitumormittel
WO2001047916A1 (en) * 1999-12-23 2001-07-05 Novuspharma S.P.A. 2-(1h-indol-3-yl)-2-oxo-acetamides with antitumor activity
WO2001047913A2 (de) * 1999-12-23 2001-07-05 Zentaris Ag Substituierte n-benzyl-indol-3-yl- glyoxylsäure-derivate antitumorwirkung

Non-Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Afsah E. M. a kol.:"Synthesis and reactions of N-indol-3-ylmethylalkylamines and related compounds" JCS Perkin Trans. 1, 1984, str. 1929-1932 (sloucenina 13) *
Battaglia S. a kol.:"Indole amide derivatives: synthesis, structure-activity relationships and molecular modelling studies ..." Eur. J. Med. Chem. 1999, sv. 34, str. 93-105 (Table I) *
Bianucci A. M. a kol.:"Benzodiazepine receptor affinity and interaction of some N-(indol-3-ylglyoxylyl)amine derivatives" J. Med. Chem. 1992, sv. 35, str. 2214-2220 (slouceniny 2-6 z Table II) *
da Settimo A. a kol.:"Synthesis and antiinflammatory activity of some N-(5-substituted indole-3-ylglyoxyl)amine derivatives" Farmaco - Ed. Sc. 1987, sv. 42, str. 17-26 (celý dokument) *
Evans S. M. a kol.:"Probing the 5-HT3 receptor site using novel indole-3-glyoxylic acid derivatives" Med. Chem. Res. 1993, sv. 3, str. 386-406 (Table 2) *
Faul M. M. a kol.:"A new, efficient method for the synthesis of bisindolylmaleimides" J. Org. Chem. 1998, sv. 63, str. 6053-6058 (slouceniny 20, 21) *
Jiang B. a kol.:"Syntheses and cytotoxicity evaluation of bis(indolyl)thiazole, bis(indolyl)pyrazinone and bis(indolyl)pyrazine ..." Bioorg. Med. Chem. 2000, sv. 8, str. 363-371 (sloucenina 27) *
Podwinski B.:"Synteza niektórych amidów kwasu 5-benzyloksy-indolilo-3-glioksalowego" Annal. Acad. Med. Lodz. 1966, sv. 8, str. 153-156 (celý dokument) *
Polymeropoulos E. E. a kol.:"A peptidic binding site model for PDE 4 inhibitors" Quant. Struct.-Act. Relat. 1999, sv. 18, str. 543-547 (Table 2) *
Povaljaeva O. S. a kol.:"Synthesis and properties of N-substituted 4-amino-1,2-dithiolanes and related compounds" Zh. Org. Khim. 1984, sv. 20, str. 849-860 (slouceniny XVIb, XVIIb) *
Sarstedt B. a kol.:"Reactions with indole derivatives, XLVIII: A simple synthesis of the staurosporine aglycon" Heterocycles 1983, sv. 20, str. 469-476 (sloucenina 8) *

Also Published As

Publication number Publication date
EP1939195A1 (de) 2008-07-02
KR20030017658A (ko) 2003-03-03
UA80670C2 (en) 2007-10-25
US20080108819A1 (en) 2008-05-08
WO2002010152A3 (de) 2002-08-01
NO20030382D0 (no) 2003-01-24
CA2704693A1 (en) 2002-01-28
DE50113867D1 (de) 2008-05-29
HUP0300677A2 (hu) 2003-11-28
JP5113973B2 (ja) 2013-01-09
PT1309585E (pt) 2008-06-09
EP1309585A2 (de) 2003-05-14
CA2704691A1 (en) 2002-01-28
CN1215066C (zh) 2005-08-17
JP2004505075A (ja) 2004-02-19
SK2222003A3 (en) 2004-04-06
US20030100597A1 (en) 2003-05-29
DK1309585T3 (da) 2008-06-23
US7365081B2 (en) 2008-04-29
MXPA03000644A (es) 2003-06-06
NO20030382L (no) 2003-02-20
PL361356A1 (en) 2004-10-04
WO2002010152A2 (de) 2002-02-07
AU8975801A (en) 2002-02-13
NZ524404A (en) 2004-08-27
NO324594B1 (no) 2007-11-26
CZ2003500A3 (cs) 2004-03-17
HU229254B1 (en) 2013-10-28
US20080153875A1 (en) 2008-06-26
EP1309585B1 (de) 2008-04-16
ES2303532T3 (es) 2008-08-16
BR0112807A (pt) 2003-07-01
ZA200300584B (en) 2003-07-18
AR055209A1 (es) 2007-08-15
RU2270196C2 (ru) 2006-02-20
IL153930A0 (en) 2003-07-31
US8008324B2 (en) 2011-08-30
ATE392420T1 (de) 2008-05-15
TWI291955B (en) 2008-01-01
CN1447805A (zh) 2003-10-08
EP2163552A1 (de) 2010-03-17
US7989453B2 (en) 2011-08-02
SI1309585T1 (sl) 2008-08-31
DE10037310A1 (de) 2002-02-07
HK1058201A1 (en) 2004-05-07
RU2270196C9 (ru) 2007-11-27
CA2354210A1 (en) 2002-01-28
CA2354210C (en) 2010-09-14
KR100810453B1 (ko) 2008-03-07
PL208673B1 (pl) 2011-05-31
CY1108770T1 (el) 2014-04-09
BG66457B1 (bg) 2014-10-31
AU2001289758B2 (en) 2006-07-06
SK288085B6 (sk) 2013-06-03
BG107560A (bg) 2003-10-31
IL153930A (en) 2008-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ304197B6 (cs) Indolový derivát, způsob jeho přípravy a léčivo s jeho obsahem
US9597341B2 (en) Phosphate compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
RU2267488C2 (ru) Производные акридина, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
IE55358B1 (en) Indoles
CZ307144B6 (cs) Indolylmaleinimidová sloučenina, způsob její přípravy, její použití jako léčivo a farmaceutická kompozice obsahující tuto sloučeninu
CZ2003415A3 (cs) Nové heteroarylové deriváty a jejich použití jako léčiv
CZ283398B6 (cs) Indolové deriváty jako 5-HT1A a/nebo 5-HT2 ligandy
KR101548414B1 (ko) 퀴놀론 화합물 및 제약 조성물
JPH04235164A (ja) ３−アリールカルボニル−１−アミノアルキル−１ｈ−インドール含有抗緑内障組成物
US6107292A (en) Indenoindoles and benzocarbazoles as estrogenic agents
KR20000029564A (ko) 5ＨＴ2ｃ길항제및Ｄ2길항제를함유하는약제학적조성물
EP1266887B1 (fr) Dérivés d'indénoindolones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CS266586B2 (en) Method of new racemic or optically active berbane derivatives production

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20150726