CZ304197B6 - Indolový derivát, způsob jeho přípravy a léčivo s jeho obsahem - Google Patents
Indolový derivát, způsob jeho přípravy a léčivo s jeho obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ304197B6 CZ304197B6 CZ2003-500A CZ2003500A CZ304197B6 CZ 304197 B6 CZ304197 B6 CZ 304197B6 CZ 2003500 A CZ2003500 A CZ 2003500A CZ 304197 B6 CZ304197 B6 CZ 304197B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- indole derivative
- indole
- methyl
- quinolyl
- Prior art date
Links
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- -1 6-quinolyl Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- RPZAVJPSPPSOPS-UHFFFAOYSA-N [C].N1C=CC2=CC=CC=C12 Chemical group [C].N1C=CC2=CC=CC=C12 RPZAVJPSPPSOPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- PUUYOBLKPDNCBV-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(4-chlorophenyl)methyl]indol-3-yl]-n-(2-methylquinolin-6-yl)-2-oxoacetamide Chemical compound C1=CC2=NC(C)=CC=C2C=C1NC(=O)C(=O)C(C1=CC=CC=C11)=CN1CC1=CC=C(Cl)C=C1 PUUYOBLKPDNCBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- XWHLRMOIAGSFJN-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)methyl]indole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C=C1 XWHLRMOIAGSFJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOQHMQGJTHASJC-UHFFFAOYSA-N (2-methylquinolin-6-yl)azanium;chloride Chemical compound Cl.C1=C(N)C=CC2=NC(C)=CC=C21 AOQHMQGJTHASJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C=C1 JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNBNQCATXOFHET-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(4-chlorophenyl)methyl]indol-3-yl]-n-(2-methylquinolin-6-yl)-2-oxo-n-prop-2-ynylacetamide Chemical compound C1=CC2=NC(C)=CC=C2C=C1N(CC#C)C(=O)C(=O)C(C1=CC=CC=C11)=CN1CC1=CC=C(Cl)C=C1 NNBNQCATXOFHET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJFYUVDUUACKX-UHFFFAOYSA-N 2-methylquinolin-6-amine Chemical compound C1=C(N)C=CC2=NC(C)=CC=C21 TYJFYUVDUUACKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYNDUQTYGRPHHW-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-nitrobenzenesulfonic acid Chemical compound COC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C([N+]([O-])=O)=C1 IYNDUQTYGRPHHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036832 Adenocarcinoma of ovary Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 241000283986 Lepus Species 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 206010061328 Ovarian epithelial cancer Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005294 ferromagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- SRZWJXLDVCHJGO-UHFFFAOYSA-N methyl hydrogen sulfate;10-methyl-5h-phenazine Chemical compound COS(O)(=O)=O.C1=CC=C2N(C)C3=CC=CC=C3NC2=C1 SRZWJXLDVCHJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 208000013371 ovarian adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006588 ovary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- LJZPPWWHKPGCHS-UHFFFAOYSA-N propargyl chloride Chemical compound ClCC#C LJZPPWWHKPGCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- AGGIJOLULBJGTQ-UHFFFAOYSA-N sulfoacetic acid Chemical compound OC(=O)CS(O)(=O)=O AGGIJOLULBJGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Indolový derivát obecného vzorce I, kde R je vodík, (C.sub.1.n.-C.sub.6.n.)-alkylkarbonyl, (C.sub.1.n.-C.sub.6.n.)-alkyloxykarbonyl nebo (C.sub.2.n.-C.sub.6.n.)-alkynyl; R.sub.1 .n.je 6-chinolyl, který je popřípadě substituovaný methylem; R.sub.2 .n.je benzyl, který je mono- nebo polysubstituovaný halogenem; R.sub.3 .n.a R.sub.4 .n.jsou připojeny k indolovým atomům uhlíku v polohách C-2, C-4, C-5, C-6 nebo C-7 a představují atomy vodíku; Z.sub.1 .n.je kyslík nebo síra; Z.sub.2 .n.je kyslík nebo síra; a jeho fyziologicky přijatelné soli. Způsob přípravy tohoto derivátu a protinádorové léčivo, které jako účinnou složku obsahuje alespoň jeden výše definovaný indolový derivát.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká indolových derivátů dále popsaného obecného vzorce 1, způsobu jejich přípravy a léčiv s jejich obsahem, která se hodí zejména pro léčení nádorových onemocnění.
Dosavadní stav techniky lndol-3-ylové deriváty s určitými 2-, 3-, 4-, a 8-chinolinovými zbytky jsou popsány v německé přihlášce DE 19 814 838. Indol-3-ylové deriváty s 5-, 6- nebo 7-chinolinovými substituenty nejsou zde ale ani popsány, ani naznačeny.
Podstata vynálezu
Prvním aspektem předmětu vynálezu v základním provedení i) je indolový derivát obecného vzorce 1
Z. R
N
I
kde
R představuje vodík, (Ci-C6)-alkylkarbonyl, (Ci-C6)-alkyloxykarbonyl nebo (C2-Cé)-alkynyl;
Ri představuje 6-chinolyl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný methylem;
R2 představuje benzyl, který je mono- nebo polysubstituovaný halogenem;
R2, a R4 jsou připojeny k indolovým atomům uhlíku v polohách C-2, C^4, C-5, C-6 nebo C-7 a představují atomy vodíku;
Z, představuje kyslík nebo síru;
Z2 představuje kyslík nebo síru;
ajeho fyziologicky přijatelné soli.
Přednostní provedení tohoto aspektu vynálezu zahrnují zejména ii) indolový derivát podle provedení i), kde R, R2, R3, R4, Zi a Z2 mají význam uvedený v provedení 1 a R| představuje 6-chinolyl, který je substituovaný methylem;
iii) indolový derivát podle provedení i) nebo ii) obecného vzorce 1, kde R, R2, R3, R4, Zi a Z2 mají význam uvedený v provedení i) a R, představuje 2-methyl-6-chinolyl;
iv) indolový derivát podle kteréhokoliv z provedení i) až iii) obecného vzorce 1, kde R má význam uvedený v provedení i) a R, představuje 2-meťhyl-6-chinolyl, R2 představuje 4-chlorbenzyl, R3 a R4 představují atomy vodíku a Z| a Z2 představují atomy kyslíku;
Dalším aspektem předmětu vynálezu je (provedení vynálezu v)) léčivo, které jako účinnou složku obsahuje alespoň jeden indolový derivát podle provedení i), je-li to vhodné, spolu s obvyklými farmaceuticky vhodnými pomocnými látkami, přísadami a plnivy.
Dalším aspektem předmětu vynálezu je (provedení vynálezu vi)) použití índolového derivátu obecného vzorce 1 podle provedení i) pro výrobu léčiva pro léčení nádorů u savců.
Konečně je dalším aspektem předmětu vynálezu (provedení vynálezu vii) i způsob přípravy indolového derivátu obecného vzorce 1 podle provedení i), jehož podstata spočívá v tom, že se, je-li to vhodné, za přítomnosti ředidel a pomocných látek indolový prekurzor obecného vzorce 2
kde R2, R3 a R4 mají význam uvedený v provedení i), nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce 3
kde Z| a Z2 mají význam v provedení i) a Y] a Y2, nezávisle jeden na druhém, představuje vhodnou odstupující skupinu, jako halogen, (Ci-C6)-alkoxy, -O-tosyl, -O-mesyl nebo -Nl-imidazol, a potom s aminem obecného vzorce 4 nebo 5 (4),
H2N-R, (5), kde R a Ri mají význam uvedený v provedení i), buď za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce 1, v případě, že se na reakci použije aminu obecného vzorce 4, nebo za vzniku sloučeniny obecného vzorce 6
-2CZ 304197 B6
kde Ri, R2, R3, R4, Z| a Z2 mají význam v provedení i), v případě, že se na reakci použije aminu obecného vzorce 5, načež se sloučenina obecného vzorce 6, je-li to vhodné, za přítomnosti ředidel a pomocných látek popřípadě nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce 7
R-Y3 (Ό, kde R má význam uvedený v provedení i) a Y3 představuje vhodnou elektrofilní odstupující skupinu, jako halogen, (C,-C6)-alkoxy, -O-tosyl, -O-mesyl nebo --N1-imidazol, za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce 1, kde R má význam odlišný od vodíku.
Indolové deriváty obecného vzorce 1 zahrnuje také jeho tautomery, stereomery, včetně diastereomerů a enantiomerů, jakož i jeho fyziologicky přijatelné soli.
Tak lze například sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 1, které mají jedno nebo více chirálních center a které vystupují jako racemáty, dělit o sobě známými metodami najejich optické izomery, tedy enantiomery nebo diastereomery. Dělení lze provádět sloupcovým dělením na chirálních pásech nebo krystalizaci z opticky aktivního roztoku nebo za použití opticky aktivní kyseliny nebo báze nebo derivatizací s opticky aktivním činidlem, jako například s opticky aktivním alkoholem a následným odštěpením zbytku.
Dále je indolové deriváty obecného vzorce 1 podle vynálezu převádět najejich soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, zvláště pro farmaceutické použití najejich fyziologicky přijatelné soli. Jako kyseliny přicházejí zde v úvahu například kyselina solná, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina embonová, kyselina malonová, kyselina citrónová, kyselina octová, kyselina vinná, kyselina trifluoroctová, kyselina methansulfonová, kyselina sulfooctová nebo kyselina maleinová.
Kromě toho se dají převést podle vynálezu sloučeniny obecného vzorce 1, jestliže tyto obsahují dostatečně kyselé skupiny jako karboxylovou skupinu, na požadované soli s anorganickými nebo organickými bázemi, zvláště pro farmaceutické použití najejich fyziologicky přijatelné soli. Jako báze přicházejí v úvahu například hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, lysin, cyklohexylamin, ethanolamin, diethanolamin a triethanolamin.
Sloučeniny obecného vzorce 1 lze získat podle následujícího schématu 1:
-3 CZ 304197 B6
Schéma 1
Dále lze získat sloučeniny obecného vzorce 1 také podle syntézy uvedené ve schématu 2:
Schéma 2
-4CZ 304197 B6
Sloučeniny obecného vzorce 1, u kterých R= methylová skupina, benzylový zbytek nebo propargylová skupina a R,, R2, R3 a R4 obecného vzorce 1 mají výše uvedený význam, lze připravit také syntézou uvedenou ve schématu 3:
Schéma 3
Výchozí sloučeniny (2), (3) a (4) jsou buď komerčně dostupné, nebo je lze připravit o sobě známými postupy. Produkty (2), (3) a (4) představují plnohodnotné meziprodukty pro přípravu indolových derivátů obecného vzorce 1 podle vynálezu.
Pro přípravu výchozích a cílových sloučenin se poukazuje například na následující standardní postupy organické syntézy, jejichž obsah tímto má být část zveřejnění této přihlášky:
2) Houben-Weyl, Band E7a (část 1) str. 290-492. str. 571-740 Houben-Weyl, Band E7a (část 2) str. 119-156, str. 205-686, str. 157-204
2. Monografie „Heterocyclic Compounds“ (Elderfield),
Volume 1, str. 119-207, str. 397-616 Volume 3, str. 1-274,
Volume 6, str. 101-135, str. 234-323
3) Monografie „Comprehensive Organic Chemistry“ (S. D. Bartoň, W. D. Ollis)
Volume 4, str. 155-204, str. 205-232, str. 493-564.
Popřípadě používaná rozpouštědla a pomocné látky a používané reakční parametry jako reakční teplota a doba reakce jsou pro odborníka v oboru známé na základě odborných znalostí.
Indolové deriváty podle vynálezu obecného vzorce (1) jsou vhodné jako léčiva, zvláště jako protinádorová činidla, pro léčení savců, obzvláště lidí, ale také domácích zvířat jako koní, krav, psů, koček, zajíců, ovcí, drůbeže a podobných v množství účinném při léčení nádorů. Podaná terapeuticky efektivní dávka každého indolového derivátu podle vynálezu pro léčení se řídí mimo jiné druhem a stadiem nádorového onemocnění, stářím a pohlavím pacienta, způsobem podání a délkou léčby. Lze podávat orálně, rektálně, bukálně (např. sublinguálně), parenterálně (např. subkutánně, intramuskulámě, intradermálně nebo intravenosně), topicky nebo transdermálně.
-5 CZ 304197 B6
Léčiva podle vynálezu mohou být ve formě kompozic zahrnujících pevné, polopevné, kapalné prostředky nebo prostředky ve formě aerosolu. Vhodnými pevnými prostředky jsou například kapsle, prášky, granuláty, tablety. Vhodnými polopevnými prostředky jsou například masti, krémy, gely, pasty, suspenze, emulze typu olej ve vodě a voda v oleji. Vhodnými kapalnými prostředky jsou například sterilní vodné prostředky pro parenterální podání, které jsou isotonické s krví pacienta.
Vynález má být blíže vysvětlen na základě následujícího příkladu, aniž by se na něj omezoval.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (Reakce podle schématu 1, stupeň 1)
Příprava l-(4-chlorbenzyl)indolu
Do směsi 1,32 g hydridu sodného (0,055 mol, suspenze v minerálním oleji) v 50 ml dimethylsulfoxidu se přidal roztok 5,86 g (0,05 mol) indolu ve 25 ml DMSO. Směs se zahřívala 1,3 hodiny na 60 °C, pak se nechala zchladit a přikapalo se 17,7 g (0,11 mol) 4-chlorbenzylchloridu. Roztok se zahřál na 60 °C, nechal se stát přes noc a pak se za míchání zalil 200 ml vody. Poté se směs extrahovala vícekrát vždy 75 ml CH2C12, organické fáze se sušila bezvodým síranem sodným, zfiltrovala se a filtrát se zahustil ve vakuu.
Výtěžek: 11,5 g (95 % teorie)
Příklad 2 (Reakce podle stupně 2 schéma 1)
Příprava amidu kyseliny N-(2-methyl-6-chinolyl)-[l-(4-chlorbenzyl)-indol-3-yl]glyoxalové (D-69429)
K roztoku 5,50 ml oxalylchloridu v 50 ml etheru se při 0 °C a pod atmosférou dusíku přidával po kapkách roztok 10,2 g (42,2 mmol) l-(4-chlorbenzyl)indolu v 50 ml etheru. Směs se zahřívala 2 hodiny na teplotu refluxu a hned potom se odpařilo rozpouštědlo. Pak se zbytek doplnil 100 ml tetrahydrofuranu, roztok se ochladil na -4 °C a mísil se po kapkách s roztokem 15,66 g (99,0 mmol) 6-amino-2-methylchinolinu v 350 ml THF. Směs se zahřívala při teplotě refluxu 4 hodiny a ponechala se stát přes noc při teplotě místnosti. 6-Amino-2-methylchinolin hydrochlorid se odsál, sraženina se promyla THF, filtrát se zahustil ve vakuu a zbytek krystalizoval ze směsi methylenketon/methylenchlorid.
Výtěžek: 14,8 g (77,3 % teorie)
Teplota tání: 182 až 185 °C
Příprava hydrochloridu:
K 0,453 g (1 mmol) amidu kyseliny N-(2-methyI-6-chinolyl)-[l-(4-chlorbenzyl)indol-3yljglykoxalové ve 20 ml horkého ethanolu se přidalo ekvivalentní množství isopropanolické kyseliny solné, směs se zahřála na 70 až 80 °C a roztok se zahustil ve vakuu při 40 °C do sucha. Více četným odpařením s toluenem se získal bezbarvý krystalický hydrochlorid.
Výtěžek: 0,49 g (100 % teorie)
Teplota tání: 196 °C
-6CZ 304197 B6
Příprava methansulfonátu:
Směs 0,453 g (1 mmol) amidu kyseliny N-(2-methyl-6-chinolyl)-[l-(4-chlorbenzyl)indol-3yljglyoxalové a 0,67 ml kyseliny methansulfonové v 15 ml dichlormethanu se zahřívala 30 minut na teplotu 50 °C, vzniklý roztok se zahustil ve vakuu při 35 °C, zbytek se několikrát odpařil s methyl-Zerc-butyletherem a zbylý zbytek se sušil při 35 °C ve vakuu.
Výtěžek: 0,46 g (84 % teorie)
Teplota tání: > 230 °C
Příklad 3 (Reakce podle stupně 3)
Příprava amidu kyseliny N-propargyl-N-(2-methyl-6-chinolyl)-[l-(4-chlorbenzyl)indol-3yljglyoxalové
K suspenzi 0,154 ml hydridu sodného (5,13 mmol, suspenze v minerálním oleji) v 10 ml DMF se při teplotě místnosti a za atmosféry dusíku přidala suspenze 2,32 g (5,13 mmol) amidu kyseliny N-(2-methyl-6-chinolyl)-[l-(4-chlorbenzyl)indol-3-yl]glyoxalové ve 20 ml DMFD. Následovalo zabarvení do žlutá, silné pěnění. Ke směsi se přikapával roztok 0,382 g (5,13 mmol) propargylchloridu v 10 ml DMF, při teplotě místnosti se směs míchala 24 hodin pod atmosférou dusíku a nechala se stát 4 dny při teplotě místnosti. Tmavě hnědý roztok se doplnil na 120 ml ledovou vodou, roztok se po částech extrahoval 250 ml methylenchloridu a spojené organické fáze se sušily bezvodým síranem sodným. Produkt se zahustil ve vakuu, zbytek se čistil přes sloupec silikagelu (Silikagel 60, Firmy Merck AG, Darmstadt) za použití elučního činidla methylenchlorid/ethanol (97:3, V/V).
Výtěžek: 1,98 g (78,6 = teorie)
Hmotnostní spektrum: m/e = 491,9 (M+)
Biologické testy
1. Antiproliferativní účinek na různé nádorové buněčné linie
Látka D-69429 se podrobila proliferativnímu testu na etablovaných nádorových buněčných liniích na svou antiproliferativní aktivitu. Použitý test stanovil buněčnou aktivitu dehydrogenasy a umožnil stanovení buněčné vitality a nepřímo počet buněk. U použitých buněčných linií se jednalo o lidský cervikální karcinom buněčné linie KB / HeLa (ATCC CCL17), murinovou lymfocytovou leukémii LI210 (ATCC CCL-219), lidský adenokarcinom prsu linie MCF7 (ATCC HTB22) a o adenokarcinom ovarií linie SKOV-3 (ATCC HTB77). Jedná se při tom o velmi dobře charakterizované, etablované buněčné linie, které se získaly z ATCC a byly dány do kultivace.
V tabulce 1 ukázané výsledky dokládají velmi mocný antiproliferativní účinek D-69429 na buněčné linie SKOV-3, L—l210 a HeLa/KB. Na základě zvláštnosti pomalého růstu linie MCF7 je účinek D-69429 po dobu 48 h pokusu jen nepatrný (18% inhibice při 3,16 pg/ml; proto údaj >3,16).
2. Metoda
XTT-test na buněčnou aktivitu dehydrogenasy
Adherentně rostoucí nádorové buněčné linie HeLa/KB, SKOV-3 a MCF7, jakož i v suspenzi rostoucí L1210 linie leukemie se kultivovaly za standardních podmínek v kultivačním boxu
-7CZ 304197 B6 plněným plynem při 37 °C, 5% CO? a 95% vlhkosti vzduchu. 1. den pokusu se adherentní buňky oddělily trypsinem/EDTA a centrifugací se peletovaly. Následovně se buněčná peleta resuspendovala v kultivačním médiu RPMI na odpovídající počet buněk a převedla se do 96jamkové plotny mikrotitru. Plotny se pak kultivovaly přes noc v kultivačním boxu plněné plynem. Testo5 váné látky se převedly jako kmenový roztok do DMSO a 2. den pokusu se zředily kultivačním médiem na odpovídající koncentrace. Látky v kultivačním médiu se pak přidaly k buňkám a inkubovaly se po dobu 45 h v kultivačním boxu plněným plynem. Jako kontrola sloužily buňky, které nebyly ošetřeny testovanou látkou.
ío Pro XTT-assay se rozpustil 1 mg/ml XTT (sodná sůl kyseliny 3'-[l-(fenylaminokarbonyl)-3,4tetrazolium]-bis(4-methoxy-6-nitro)benzensulfonové) v médiu RPMI-1640 bez fenolové červeně. Dodatečně se připravil roztok 0,383 mg/ml PMS (N-methyldibenzopyrazinmethylsulfát) v roztoku soli (PBS) pufrované fosfátem. 4. Den pokusu se do buněčných ploten, které se mezi tím inkubovaly 45 h s testovanými látkami, pipetovalo 75 μΐ/jamku směsi XTT-PMS. K tomu se krátce před použitím přimíchal roztok XTT s roztokem PMS v poměru 50 : 1 (obj.: obj.). Hned potom se buněčné plotny inkubovaly po dobu dalších 3 h v kultivačním boxu plněným plynem a fotometrem se stanovila optická hustota (tloušťka) (OD49onm).
Pomocí stanovených OD49onm se spočítala procentuální inhibice relativně ke kontrole. Antiproli20 ferativní účinek se odhadl pomocí regresní analýzy.
-8CZ 304197 B6
Tabulka Cytotoxicita D-69429 na nádorových buněčných liniích in-vitro (Křivky zajištěny pro 8 látkových koncentrací)
SKOV3 (tojetyu'ký /ZhvSk)
MCF7 (mamma/ř/cve Aý
| InhMcerOríu (té), IC50 [μΜ] | |
| KB/Hela | 0,17 |
| SKOV3 | 0,17 |
| MCF7 | 0,26 |
| L1210 | 0,35 |
-9CZ 304197 B6
Příklad 1
Tableta s 50 mg účinné látky (1) účinná látka (2) mléčný cukr (3) kukuřičný škrob (4) polyvinylpyrrolidon (5) stearát hořečnatý suma
50,0 mg
98,0 mg
50,0 mg
15,0 mg
2,0 mg 215,0 mg
Příprava:
(1), (2) a (3) se smíchají s vodným roztokem (4) se granulují. K vysušenému granulátu se přimíchá (5). Z této směsi se lisují tablety.
Příklad 2
Kapsle s 50 mg účinné látky
Složení:
(1) účinná látka 50,0 mg (2) kukuřičný škrob sušený 58,0 mg (3) mléčný cukr práškový 50,0 mg (4) stearát hořečnatý 2,0 mg suma 160,0 mg
Příprava:
(1) se rozetřelo s (3). Tato rozetřená směs se přidala za intensivního míchání ke směsi ze (2) a (4). Touto práškovou směsí se plnily tvrdá želatinová pouzdra kapsle velikost 3 na stroji pro plnění kapslí.
- 10CZ 304197 B6
Claims (7)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Indolový derivát obecného vzorce 1ZRRR ‘4 kdeR představuje vodík, (Ci-C6)-alkylkarbonyl, (C]-C6)-alkyloxykarbonyl nebo (C2-C(,)-alkynyl;Ri představuje 6-chinolyl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný methylem;R2 představuje benzyl, který je mono- nebo polysubstituovaný halogenem;R3 a R4 jsou připojeny k indolovým atomům uhlíku v polohách C-2, C^l, C-5, C-6 nebo C-7 a představují atomy vodíku;Z, představuje kyslík nebo síru;Z2 představuje kyslík nebo síru, a jeho fyziologicky přijatelné soli.
- 2. Indolový derivát podle nároku 1, kde R, R2, R3, Ri, Z, a Z2 mají význam uvedený v nároku 1 a R, představuje 6-chinolyl, který je substituovaný methylem.
- 3. Indolový derivát podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce 1, kde R, R2, R3, R4, Z| a Z2 mají význam uvedený v nároku 1 a R| představuje 2-methyl-6-chinolyl.
- 4. Indolový derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 obecného vzorce 1, kde R má význam uvedený v nároku 1 a Ri představuje 2-methyl-6-chinolyI, R2 představuje 4-chlorbenzyl, R3 a R.j představují atomy vodíku a Z) a Z2 představují atomy kyslíku.
- 5. Léčivo, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje alespoň jeden indolový derivát podle nároku 1, je-li to vhodné, spolu s obvyklými farmaceuticky vhodnými pomocnými látkami, přísadami a plnivy.
- 6. Použití indolového derivátu obecného vzorce 1 podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení nádorů u savců.
- 7. Způsob přípravy indolového derivátu obecného vzorce 1 podle nároku 1, vyznačující se tím, že se, je-li to vhodné, za přítomnosti ředidel a pomocných látek indolový prekurzor obecného vzorce 2R.IR, (2), kde R2, R3 a R4 mají význam uvedený v nároku 1, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce 3Yz (3), kde Z, a Z2 mají význam uvedený v nároku 1 a Yi a Y2, nezávisle jeden na druhém, představuje vhodnou odstupující skupinu, jako halogen, (C]-C6)-alkoxy, -O-tosyl, -O-mesyl nebo -Nlimidazol, a potom s aminem obecného vzorce 4 nebo 5Rj (4).H2N-R, (5), kde R a Ri mají význam uvedený v nároku 1, buď za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce 1, v případě, že se na reakci použije aminu obecného vzorce 4, nebo za vzniku sloučeniny obecného vzorce 6 kde Ri, R2, R3, R4, Z, a Z2 mají význam uvedený v nároku 1, v případě, že se na reakci použije aminu obecného vzorce 5, načež se sloučenina obecného vzorce 6, je-li to vhodné, za přítomnosti ředidel a pomocných látek popřípadě nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce 7R-Y.J (7), kde R má význam uvedený v nároku 1 a Y3 představuje vhodnou elektrofilní odstupující skupinu, jako halogen, (C|-C6)-alkoxy, -O-tosyl, -O-mesyl nebo -Nl-imidazol, za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce 1, kde R má význam odlišný od vodíku.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10037310A DE10037310A1 (de) | 2000-07-28 | 2000-07-28 | Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2003500A3 CZ2003500A3 (cs) | 2004-03-17 |
| CZ304197B6 true CZ304197B6 (cs) | 2013-12-27 |
Family
ID=7650860
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003-500A CZ304197B6 (cs) | 2000-07-28 | 2001-07-26 | Indolový derivát, způsob jeho přípravy a léčivo s jeho obsahem |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7365081B2 (cs) |
| EP (3) | EP1939195A1 (cs) |
| JP (1) | JP5113973B2 (cs) |
| KR (1) | KR100810453B1 (cs) |
| CN (1) | CN1215066C (cs) |
| AR (1) | AR055209A1 (cs) |
| AT (1) | ATE392420T1 (cs) |
| AU (2) | AU8975801A (cs) |
| BG (1) | BG66457B1 (cs) |
| BR (1) | BR0112807A (cs) |
| CA (3) | CA2704691A1 (cs) |
| CY (1) | CY1108770T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ304197B6 (cs) |
| DE (2) | DE10037310A1 (cs) |
| DK (1) | DK1309585T3 (cs) |
| ES (1) | ES2303532T3 (cs) |
| HU (1) | HU229254B1 (cs) |
| IL (2) | IL153930A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03000644A (cs) |
| NO (1) | NO324594B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ524404A (cs) |
| PL (1) | PL208673B1 (cs) |
| PT (1) | PT1309585E (cs) |
| RU (1) | RU2270196C9 (cs) |
| SI (1) | SI1309585T1 (cs) |
| SK (1) | SK288085B6 (cs) |
| TW (1) | TWI291955B (cs) |
| UA (1) | UA80670C2 (cs) |
| WO (1) | WO2002010152A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200300584B (cs) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS52155013A (en) | 1976-06-18 | 1977-12-23 | Hitachi Ltd | Image pickup unit |
| DE10037310A1 (de) * | 2000-07-28 | 2002-02-07 | Asta Medica Ag | Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
| CA2460347A1 (en) | 2001-09-13 | 2003-03-20 | Synta Pharmaceuticals Corp. | 3-glyoxlylamideindoles for treating cancer |
| EP1484329A1 (de) * | 2003-06-06 | 2004-12-08 | Zentaris GmbH | Indolderivate mit Apoptose induzierender Wirkung |
| US7205299B2 (en) * | 2003-06-05 | 2007-04-17 | Zentaris Gmbh | Indole derivatives having an apoptosis-inducing effect |
| RU2327696C2 (ru) * | 2003-06-05 | 2008-06-27 | Центарис Гмбх | Производные индола, обладающие индуцирующим апоптоз эффектом (варианты), фармацевтическая композиция на их основе |
| US7211588B2 (en) * | 2003-07-25 | 2007-05-01 | Zentaris Gmbh | N-substituted indolyl-3-glyoxylamides, their use as medicaments and process for their preparation |
| US20050124623A1 (en) | 2003-11-26 | 2005-06-09 | Bender John A. | Diazaindole-dicarbonyl-piperazinyl antiviral agents |
| US20060100432A1 (en) | 2004-11-09 | 2006-05-11 | Matiskella John D | Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione |
| US8399666B2 (en) | 2005-11-04 | 2013-03-19 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
| GB2431927B (en) | 2005-11-04 | 2010-03-17 | Amira Pharmaceuticals Inc | 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
| US7977359B2 (en) | 2005-11-04 | 2011-07-12 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
| US7851476B2 (en) | 2005-12-14 | 2010-12-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine |
| US7807671B2 (en) | 2006-04-25 | 2010-10-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents |
| MX2009001327A (es) | 2006-08-07 | 2009-06-05 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Compuestos de indol. |
| CA2724726C (en) | 2008-05-23 | 2018-02-27 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor |
| AR084433A1 (es) | 2010-12-22 | 2013-05-15 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de la faah y composiciones farmaceuticas que los contienen |
Citations (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR3632M (fr) * | 1962-10-31 | 1965-10-25 | Thomae Gmbh Dr K | Dérivés de l'acide 6-amino-pénicillanique. |
| US3573294A (en) * | 1968-03-14 | 1971-03-30 | Glaxo Lab Ltd | 7 - (arylglyoxamido)cephalosporanic acids and their salts and alpha-carbonyl derivatives |
| EP0490263A1 (en) * | 1990-12-07 | 1992-06-17 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Alpha-oxoacetamide derivatives |
| WO1997022619A2 (en) * | 1995-12-20 | 1997-06-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | INHIBITORS OF INTERLEUKIN-1β CONVERTING ENZYME |
| WO1998009946A1 (de) * | 1996-09-06 | 1998-03-12 | Asta Medica Aktiengesellschaft | N-substituierte indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender wirkung |
| WO1999046267A1 (en) * | 1998-03-12 | 1999-09-16 | Novo Nordisk A/S | Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases) |
| WO1999051224A1 (de) * | 1998-04-02 | 1999-10-14 | Asta Medica Aktiengesellschaft | Indolyl-3-glyoxylsäure-derivate mit antitumorwirkung |
| WO1999055696A1 (de) * | 1998-04-28 | 1999-11-04 | Arzneimittelwerk Dresden Gmbh | Neue hydroxyindole, deren verwendung als inhibitoren der phosphodiesterase 4 und verfahren zu deren herstellung |
| WO1999064044A1 (en) * | 1998-06-08 | 1999-12-16 | Advanced Medicine, Inc. | Novel therapeutic agents that modulate 5-ht receptors |
| WO2000026202A1 (en) * | 1998-10-30 | 2000-05-11 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | 2-amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents |
| WO2000031063A1 (en) * | 1998-11-20 | 2000-06-02 | G.D. Searle & Co. | SUBSTITUTED PYRAZOLES AS p38 KINASE INHIBITORS |
| WO2001012189A1 (en) * | 1999-08-12 | 2001-02-22 | Pharmacia Italia S.P.A. | 3(5)-amino-pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents |
| WO2001022954A2 (de) * | 1999-09-28 | 2001-04-05 | Baxter Healthcare Sa | Indolyl-3-glyoxylsäurederivate als antitumormittel |
| WO2001047916A1 (en) * | 1999-12-23 | 2001-07-05 | Novuspharma S.P.A. | 2-(1h-indol-3-yl)-2-oxo-acetamides with antitumor activity |
| WO2001047913A2 (de) * | 1999-12-23 | 2001-07-05 | Zentaris Ag | Substituierte n-benzyl-indol-3-yl- glyoxylsäure-derivate antitumorwirkung |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5480883A (en) * | 1991-05-10 | 1996-01-02 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
| EP0775131A2 (de) * | 1994-08-03 | 1997-05-28 | ASTA Medica Aktiengesellschaft | Indol-, indazol-, pyridopyrrol- und pyridopyrazol-derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender wirkung |
| US5732113A (en) | 1996-06-20 | 1998-03-24 | Stanford University | Timing and frequency synchronization of OFDM signals |
| GEP20032920B (en) | 1998-02-25 | 2003-03-25 | Genetics Inst | Inhibitors of Phospholipase Enzymes |
| DE19946301A1 (de) * | 1998-04-02 | 2001-04-19 | Asta Medica Ag | Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften |
| WO1999055896A1 (en) | 1998-04-27 | 1999-11-04 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | A new glucose-6-phosphate translocase inhibitor l 970885 from an actinomycete sp., and chemical derivatives thereof, a process for the preparation and their use as pharmaceuticals |
| WO1999065894A1 (en) | 1998-06-17 | 1999-12-23 | Eisai Co., Ltd. | Macrocyclic analogs and methods of their use and preparation |
| WO2000031603A1 (de) * | 1998-11-19 | 2000-06-02 | Infineon Technologies Ag | Schaltungsanordnung zum erzeugen einer stabilisierten versorgungsspannung für mehrere verbraucher |
| AU4834200A (en) | 1999-05-10 | 2000-11-21 | Protarga, Inc. | Fatty acid-n-substituted indol-3-glyoxyl-amide compositions and uses thereof |
| CZ20014126A3 (cs) | 1999-05-21 | 2002-03-13 | Scios Inc. | Indolové deriváty jako inhibitory p38 kinasy |
| AU7476800A (en) | 1999-09-10 | 2001-04-10 | Novo Nordisk A/S | Method of inhibiting protein tyrosine phosphatase 1b and/or t-cell protein tyrosine phosphatase and/or other ptpases with an asp residue at position 48 |
| DE60028791T2 (de) | 1999-09-10 | 2007-05-24 | Novo Nordisk A/S | Modulatoren der protein tyrosin phosphatase (ptpases) |
| US6841685B2 (en) | 2000-06-07 | 2005-01-11 | State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University | Methods for making bis-heterocyclic alkaloids |
| DE10035927A1 (de) * | 2000-07-21 | 2002-03-07 | Asta Medica Ag | Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
| IT1318641B1 (it) | 2000-07-25 | 2003-08-27 | Novuspharma Spa | Ammidi di acidi 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetici ad attivita'antitumorale. |
| DE10037310A1 (de) * | 2000-07-28 | 2002-02-07 | Asta Medica Ag | Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
| US7205299B2 (en) * | 2003-06-05 | 2007-04-17 | Zentaris Gmbh | Indole derivatives having an apoptosis-inducing effect |
| GB0525623D0 (en) | 2005-12-16 | 2006-01-25 | Hill Nicholas P R | RFID reader |
| JP5241235B2 (ja) * | 2007-02-28 | 2013-07-17 | イビデン株式会社 | ハニカム構造体の製造方法 |
| WO2008105081A1 (ja) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Ibiden Co., Ltd. | ハニカムフィルタ |
| JPWO2008105082A1 (ja) * | 2007-02-28 | 2010-06-03 | イビデン株式会社 | ハニカム構造体 |
| WO2008126333A1 (ja) * | 2007-03-30 | 2008-10-23 | Ibiden Co., Ltd. | ハニカム構造体 |
| JPWO2008126335A1 (ja) * | 2007-03-30 | 2010-07-22 | イビデン株式会社 | ハニカム構造体及びハニカム構造体の製造方法 |
| WO2008126334A1 (ja) * | 2007-03-30 | 2008-10-23 | Ibiden Co., Ltd. | ハニカム構造体の製造方法 |
| WO2008139608A1 (ja) * | 2007-05-14 | 2008-11-20 | Ibiden Co., Ltd. | ハニカム構造体及び該ハニカム構造体の製造方法 |
-
2000
- 2000-07-28 DE DE10037310A patent/DE10037310A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-07-20 US US09/910,140 patent/US7365081B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-26 NZ NZ524404A patent/NZ524404A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-26 CA CA2704691A patent/CA2704691A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-26 BR BR0112807-8A patent/BR0112807A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-07-26 WO PCT/EP2001/008644 patent/WO2002010152A2/de active IP Right Grant
- 2001-07-26 ES ES01969522T patent/ES2303532T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-26 AU AU8975801A patent/AU8975801A/xx active Pending
- 2001-07-26 CN CNB018143180A patent/CN1215066C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-26 AU AU2001289758A patent/AU2001289758B2/en not_active Ceased
- 2001-07-26 JP JP2002515883A patent/JP5113973B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-26 PT PT01969522T patent/PT1309585E/pt unknown
- 2001-07-26 IL IL15393001A patent/IL153930A0/xx unknown
- 2001-07-26 MX MXPA03000644A patent/MXPA03000644A/es active IP Right Grant
- 2001-07-26 CA CA2354210A patent/CA2354210C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-26 EP EP07123142A patent/EP1939195A1/de not_active Withdrawn
- 2001-07-26 RU RU2003105891/04A patent/RU2270196C9/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-07-26 SK SK222-2003A patent/SK288085B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-07-26 CZ CZ2003-500A patent/CZ304197B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-07-26 KR KR1020037001300A patent/KR100810453B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-26 PL PL361356A patent/PL208673B1/pl unknown
- 2001-07-26 UA UA2003021677A patent/UA80670C2/uk unknown
- 2001-07-26 AT AT01969522T patent/ATE392420T1/de active
- 2001-07-26 DK DK01969522T patent/DK1309585T3/da active
- 2001-07-26 EP EP09175005A patent/EP2163552A1/de not_active Withdrawn
- 2001-07-26 DE DE50113867T patent/DE50113867D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-26 HU HU0300677A patent/HU229254B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-07-26 CA CA2704693A patent/CA2704693A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-26 EP EP01969522A patent/EP1309585B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-26 SI SI200130834T patent/SI1309585T1/sl unknown
- 2001-07-27 AR ARP010103614A patent/AR055209A1/es unknown
- 2001-08-07 TW TW090118479A patent/TWI291955B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-14 IL IL153930A patent/IL153930A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-01-22 ZA ZA200300584A patent/ZA200300584B/en unknown
- 2003-01-24 NO NO20030382A patent/NO324594B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-02-14 BG BG107560A patent/BG66457B1/bg unknown
-
2007
- 2007-12-20 US US12/004,168 patent/US7989453B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-03-06 US US12/074,845 patent/US8008324B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-07-01 CY CY20081100685T patent/CY1108770T1/el unknown
Patent Citations (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR3632M (fr) * | 1962-10-31 | 1965-10-25 | Thomae Gmbh Dr K | Dérivés de l'acide 6-amino-pénicillanique. |
| US3573294A (en) * | 1968-03-14 | 1971-03-30 | Glaxo Lab Ltd | 7 - (arylglyoxamido)cephalosporanic acids and their salts and alpha-carbonyl derivatives |
| EP0490263A1 (en) * | 1990-12-07 | 1992-06-17 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Alpha-oxoacetamide derivatives |
| WO1997022619A2 (en) * | 1995-12-20 | 1997-06-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | INHIBITORS OF INTERLEUKIN-1β CONVERTING ENZYME |
| WO1998009946A1 (de) * | 1996-09-06 | 1998-03-12 | Asta Medica Aktiengesellschaft | N-substituierte indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender wirkung |
| WO1999046267A1 (en) * | 1998-03-12 | 1999-09-16 | Novo Nordisk A/S | Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases) |
| WO1999051224A1 (de) * | 1998-04-02 | 1999-10-14 | Asta Medica Aktiengesellschaft | Indolyl-3-glyoxylsäure-derivate mit antitumorwirkung |
| WO1999055696A1 (de) * | 1998-04-28 | 1999-11-04 | Arzneimittelwerk Dresden Gmbh | Neue hydroxyindole, deren verwendung als inhibitoren der phosphodiesterase 4 und verfahren zu deren herstellung |
| WO1999064044A1 (en) * | 1998-06-08 | 1999-12-16 | Advanced Medicine, Inc. | Novel therapeutic agents that modulate 5-ht receptors |
| WO2000026202A1 (en) * | 1998-10-30 | 2000-05-11 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | 2-amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents |
| WO2000031063A1 (en) * | 1998-11-20 | 2000-06-02 | G.D. Searle & Co. | SUBSTITUTED PYRAZOLES AS p38 KINASE INHIBITORS |
| WO2001012189A1 (en) * | 1999-08-12 | 2001-02-22 | Pharmacia Italia S.P.A. | 3(5)-amino-pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents |
| WO2001022954A2 (de) * | 1999-09-28 | 2001-04-05 | Baxter Healthcare Sa | Indolyl-3-glyoxylsäurederivate als antitumormittel |
| WO2001047916A1 (en) * | 1999-12-23 | 2001-07-05 | Novuspharma S.P.A. | 2-(1h-indol-3-yl)-2-oxo-acetamides with antitumor activity |
| WO2001047913A2 (de) * | 1999-12-23 | 2001-07-05 | Zentaris Ag | Substituierte n-benzyl-indol-3-yl- glyoxylsäure-derivate antitumorwirkung |
Non-Patent Citations (11)
| Title |
|---|
| Afsah E. M. a kol.:"Synthesis and reactions of N-indol-3-ylmethylalkylamines and related compounds" JCS Perkin Trans. 1, 1984, str. 1929-1932 (sloucenina 13) * |
| Battaglia S. a kol.:"Indole amide derivatives: synthesis, structure-activity relationships and molecular modelling studies ..." Eur. J. Med. Chem. 1999, sv. 34, str. 93-105 (Table I) * |
| Bianucci A. M. a kol.:"Benzodiazepine receptor affinity and interaction of some N-(indol-3-ylglyoxylyl)amine derivatives" J. Med. Chem. 1992, sv. 35, str. 2214-2220 (slouceniny 2-6 z Table II) * |
| da Settimo A. a kol.:"Synthesis and antiinflammatory activity of some N-(5-substituted indole-3-ylglyoxyl)amine derivatives" Farmaco - Ed. Sc. 1987, sv. 42, str. 17-26 (celý dokument) * |
| Evans S. M. a kol.:"Probing the 5-HT3 receptor site using novel indole-3-glyoxylic acid derivatives" Med. Chem. Res. 1993, sv. 3, str. 386-406 (Table 2) * |
| Faul M. M. a kol.:"A new, efficient method for the synthesis of bisindolylmaleimides" J. Org. Chem. 1998, sv. 63, str. 6053-6058 (slouceniny 20, 21) * |
| Jiang B. a kol.:"Syntheses and cytotoxicity evaluation of bis(indolyl)thiazole, bis(indolyl)pyrazinone and bis(indolyl)pyrazine ..." Bioorg. Med. Chem. 2000, sv. 8, str. 363-371 (sloucenina 27) * |
| Podwinski B.:"Synteza niektórych amidów kwasu 5-benzyloksy-indolilo-3-glioksalowego" Annal. Acad. Med. Lodz. 1966, sv. 8, str. 153-156 (celý dokument) * |
| Polymeropoulos E. E. a kol.:"A peptidic binding site model for PDE 4 inhibitors" Quant. Struct.-Act. Relat. 1999, sv. 18, str. 543-547 (Table 2) * |
| Povaljaeva O. S. a kol.:"Synthesis and properties of N-substituted 4-amino-1,2-dithiolanes and related compounds" Zh. Org. Khim. 1984, sv. 20, str. 849-860 (slouceniny XVIb, XVIIb) * |
| Sarstedt B. a kol.:"Reactions with indole derivatives, XLVIII: A simple synthesis of the staurosporine aglycon" Heterocycles 1983, sv. 20, str. 469-476 (sloucenina 8) * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ304197B6 (cs) | Indolový derivát, způsob jeho přípravy a léčivo s jeho obsahem | |
| RU2267488C2 (ru) | Производные акридина, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| IE55358B1 (en) | Indoles | |
| US20170143746A1 (en) | Phosphate compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| NZ524156A (en) | Novel heteroaryl derivatives and their use as medicaments | |
| CZ2003415A3 (cs) | Nové heteroarylové deriváty a jejich použití jako léčiv | |
| CZ307144B6 (cs) | Indolylmaleinimidová sloučenina, způsob její přípravy, její použití jako léčivo a farmaceutická kompozice obsahující tuto sloučeninu | |
| KR101662362B1 (ko) | 퀴놀론 화합물 및 제약 조성물 | |
| JPH04235164A (ja) | ３−アリールカルボニル−１−アミノアルキル−１ｈ−インドール含有抗緑内障組成物 | |
| US20240226096A1 (en) | Treatment of myeloproliferative diseases and disorders with inhibitors of bet family bdii bromodomain | |
| RU2655923C2 (ru) | Новые производные имидазолидин-2,4-диона | |
| CZ20022083A3 (cs) | Nové indenoindolonové sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice, jež je obsahují |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20150726 |