BG107560A - Нови индолови производни и тяхното използване като лекарствени средства - Google Patents

Нови индолови производни и тяхното използване като лекарствени средства Download PDF

Info

Publication number
BG107560A
BG107560A BG107560A BG10756003A BG107560A BG 107560 A BG107560 A BG 107560A BG 107560 A BG107560 A BG 107560A BG 10756003 A BG10756003 A BG 10756003A BG 107560 A BG107560 A BG 107560A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
radical
mono
halogen
unsubstituted
Prior art date
Application number
BG107560A
Other languages
English (en)
Other versions
BG66457B1 (bg
Inventor
Peter Emig
Gerald Bacher
Dietmar Reichert
Silke Baasner
Beate Aue
Bernd Nickel
Eckhard Gunther
Original Assignee
Zentaris Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentaris Gmbh filed Critical Zentaris Gmbh
Publication of BG107560A publication Critical patent/BG107560A/bg
Publication of BG66457B1 publication Critical patent/BG66457B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Abstract

Изобретението се отнася до нови индолови производни с обща формула до тяхното получаване и до използването им като лекарствени средства, по-специалноза лечение на тумори.

Description

Това изобретение се отнася до нови индолови производни с общата формула 1, до тяхното получаване и до използването им като лекарствени средства, по-специално за лечение на тумори.
Предшестващо състояние на техниката
Индол-З-илови производни с определени 2-, 3-, 4-, и 8хинолинови радикали са описани в немската заявка DE 198 14 838.0. Индол-З-илови производни с 5-, 6- или 7-хинолинови заместители там нито са описани нито са препоръчани.
Техническа същност на изобретението
Съгласно един аспект на изобретението се осигуряват нови
където
R означава водород; линеен или разклонен (СгСб)-алкил; еднократно или многократно с арил заместен (СгСб)-алкил, при което ариловият радикал може да бъде незаместен или еднократно до петкратно, еднакво или различно заместен с халоген, (СгСб)-алкил, (С3-С7)-циклоалкил, карбоксил, (СгСб)-алкоксикарбонил, предимно трет-бутоксикарбонил, с един или няколко флуорни атома заместен линеен или разклонен (СгСб)-алкил, предимно трифлуорометил, ♦ · ·· ·· ·····« • · · ···· · · · ......2 · · · ······· · · · · · · • · · · · ···· • · · · ·· ···· ·· ·· хидрокси, линеен или разклонен (СгСб)-алкокси, предимно метокси или етокси; бензилокси или арил-(С1-Сб)-алкил, при което ариловият радикал може да бъде незаместен или еднократно до петкратно, еднакво или различно заместен с (СгСб)-алкил, халоген или с един или няколко флуорни атома заместен линеен или разклонен (СгСб)-алкил, предимно трифлуорометил; линеен или разклонен (С1-Сб)-алкокси-(С1Сб)-алкил, заместен или незаместен арил-(С1-Сб)-алкилоксикарбонил, предимно бензилоксикарбонил, линеен или разклонен (Ci-C6)алкилоксикарбонил, линеен или разклонен (СгСб)-алкилкарбонил, предимно ацетил, (С2-С6)-алкенил, предимно алил, (С2-Сб)-алкинил, V предимно етинил или пропаргил, или линеен или разклонен циано-(Сг
Сб)-алкил, предимно цианометил;
Ri означава наситен, ненаситен или ароматен (С2-С14)-хетероцикъл, съдържащ един или няколко хетероатома, избрани от групата N, О и S, който може да е свързан директно или чрез (СгСб)-алкилов мост с амидния азотен атом, при което (С1-С4)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или многократно, еднакво или различно заместен с (С1-С6)-алкил, халоген или оксо (=0) и 2-, 4-, 5или 6-пиримидиниловият радикал може да бъде незаместен или еднократно до трикратно, еднакво или различно заместен с водород, С- (С1-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(Сг
Сб)-алкиламино, хидрокси, (С1-Сб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (Сг Сб)-алкоксикарбонил, (С1-Сб)-алкоксикарбониламино или еднократно или многократно с флуор заместен (С1-Сб)-алкил, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил, или (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил, при условие, че Ri не означава незаместен 2- или 4-пиримидинил или еднократно или многократно с метилова група заместен 2пиримидинилов радикал; и с изключение на (С1-С6)-алкил, халоген, нитро, амино и (С1-Сб)-алкиламино заместен или незаместен 2-, 3-, 4- и
8-хинолил и 2-, 3- и 4-хинолилметил, при който пръстенните въглеродни атоми на пиридилметиловата част са незаместени или са
«······ · · ·· · · • · ··· · · · · «*« · «* ···· · · · · заместени с (СгСб)-алкил, (СгСб)-алкокси, нитро, амино, и (Сц-Сб)алкоксикарбониламино;
R2 означава водород, (С1-Сб)-алкил, еднократно или многократно с халоген заместен (Сг Сб)-алкил, еднократно или многократно с фенил заместен (С1-Сб)-алкил, при което фениловият радикал може да бъде незаместен или еднократно до петкратно, еднакво или различно заместен с халоген, предимно хлор, бром или йод, (С1-Сб)-алкил, (СзС7)-циклоалкил, карбоксил, (С1-Сб)-алкоксикарбонил, еднократно или многократно с халоген заместен (С1-Сб)-алкил, предимно трифлуорометил, хидрокси, (СгСб)-алкокси, предимно метокси или етокси, фенил-(С]-Сб)-алкокси, предимно бензилокси, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)алкиламино, моно-(Сз-Сб)циклоалкиламино, ди-(Сз-Сб)-циклоалкиламино, (СгСб)-ациламино, фенил-(С1-Сб)-алкиламино, арилкарбониламино, хетероарилкарбониламино, (С1-Сб)-алкилсулфонамидо, арилсулфонамидо, малеинимидо, сукцинимидо, фталимидо, бензилоксикарбониламино (Z-амино), третбутоксикарбониламино (ВОС-амино), 9-флуоренилметокси-карбониламино (Fmoc-амино), трифенилметиламино (Tr-амино), 2-(4'-пиридил)етоксикарбониламино (Руос-амино), дифенилметилсилиламино (DPMS-амино), с -NH-CH2-COOH; -NH-CH(CH3)-COOH; (СН3)2СНСН2-СН2- CH(NH-)-COOH; H3C-CH2-CH(CH3)-CH(NH-)-COOH; HOH2C-CH(NH-)-COOH; фенил-СН2-СН(1ЧН-)-СООН; (4-имидазолил)CH2-CH(NH-)-COOH; HN=C(NH2)-NH-(CH2)3-CH(NH-)-COOH; H2N(CH2)4-CH(NH-)-COOH; H2N-CO-CH2-CH(NH-)-COOH; HOOC-(CH2)2CH(NH-)-COOH;
2- , 3-, 4-, 5-, 6-, 7- и 8-хинолил-(С1-Сб)-алкилов радикал, при което 2-,
3- , 4-, 5-, 6-, 7- и 8-хинолиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно до шесткратно, еднакво или различно заместен с халоген, (СрС^-алкил или (СгС4)-алкокси;
2-, 3- и 4-пиридил-(С1-Сб)-алкилов радикал, при което 2-, 3- и 4пиридиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно до ······» · · · · · · • · ·*· ···· ··· · ·· ···· · · ·· четирикратно, еднакво или различно заместен с халоген, (С1-С4)-алкил или (СрС^-алкокси;
арилкарбонилов радикал, при което ариловият радикал може да бъде незаместен или еднократно до петкратно, еднакво или различно заместен с халоген, (С1-Сб)-алкил, (Сз-С7)-циклоалкил, карбоксил, циано, (СгСб)-алкоксикарбонил, еднократно или многократно с флуорни атоми заместен (СгСб)-алкил, предимно трифлуорометил, хидроксил, (С1-С4)-алкокси предимно метокси или етокси, арил-(С1С4)-алкокси, предимно бензилокси;
R-з и R4 могат да бъдат свързани към индоловите въглеродни атоми С-2, С-4, С-5, С-6 или С-7 и независимо един от друг да означават водород, хидрокси, (С1-Сб)-алкил, (С3-С7)-циклоалкил, (СрСб)алкилкарбонил, (С1-С6)-алкокси, халоген, арил-(С1-С4)-алкокси, предимно бензилокси, нитро, амино, моно-(С1-С4)-алкиламино, ди-(С1С4)-алкиламино, (С1-С6)-алкоксикарбониламино, (С1-Сб)-алкоксикарбониламино-(С1-Сб)-алкил, циано, линеен или разклонен циано-(С1Сб)-алкил, карбоксил, (СгС4)-алкоксикарбонил, с един или няколко флуорни атома заместен (СгС4)-алкил, предимно трифлуорометил, карбокси-(С1-С6)-алкил или (С1-Сб)-алкоксикарбонил-(С1-С6)-алкил;
Z1 означава кислород или сяра или геминално свързан водород и хидрокси;
Z2 означава кислород или сяра, техни тавтомери, стереоизомери, включително диастереоизомерите и енантиомерите, както и техните физиологично приемливи соли.
Така, например, съединенията съгласно изобретението с общата формула (1), които притежават един или няколко хирални центъра и се явяват като рацемати, могат да се разделят по известни методи на техните оптични изомери, т.е. на енантиомери или диастереоизомери. Разделянето може да се осъществи чрез колонна хроматография на хирални фази или чрез прекристализиране от оптично активен ··«·»»· · · · · · · • · · · · · · · · ··· · ·· · · · · ·· ·· разтворител, или като се използва оптично активна киселина или основа, или чрез дериватизиране с оптично активен реагент, като например с оптично активен алкохол, и последващо отцепване на групата.
Освен това индоловите производни съгласно изобретението с общата формула (1) могат да бъдат превърнати в техни соли с неорганични или органични киселини, по-специално за фармацевтично приложение в техните физиологично приемливи соли. Като киселини за тази цел се имат предвид например солна киселина, бромоводородна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, фумарова киселина, янтарна киселина, млечна киселина, ябълчена киселина, ембонова киселина, малонова киселина, лимонена киселина, оцетна киселина, винена киселина, трифлуорооцетна киселина или малеинова киселина.
Освен това съединенията съгласно изобретението с формула (1), в случай че съдържат достатъчно киселинна група като карбоксилна група, при желание могат да бъдат превърнати в техните соли с неорганични или органични бази, по-специално за фармацевтично приложение в техните физиологично приемливи соли. Като основи за тази цел се имат предвид, например, натриев хидроксид, калиев хидроксид, калциев хидроксид, лизин, циклохексиламин, етаноламин, диетанаоламин и триетанолаамин.
Съгласно един предпочитан вариант се осигуряват индолови производни с общата формула (1), които се характеризират с това, че R, R2, R-з, R4, Z1 и Z2 имат по-горе споменатите значения, а
Ri означава 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинилов радикал или 2-, 4-,
5- или 6-пиримидинил-(С1-С4)-алкилов радикал, при което (С1-С4)алкиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или многократно, еднакво или различно заместен с (СгСб)-алкил, халоген или оксо (=0) и 2-, 4-, 5- или 6-пиримидиниловият радикал може да бъде незаместен или еднократно до трикратно, еднакво или различно заместен с водород, (С1-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1- • · ··· · · · · « · в · ·· ···· ·· ··
С6)-алкиламино, ди-(СгС6)-алкиламино, хидрокси, (С1-С6)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)-алкоксикарбонил, (С]-Сб)алкоксикарбониламино или еднократно или многократно с флуор заместен (СгС5)-алкил, предимно трифлуорометил, (С6-Сю)-арил, или (Сб-С1о)-арил-(С1-Сб)-алкил, при условие, че Ri не представлява незаместен 2- или 4-пиримидинил или един еднократно или многократно с метилова група заместен 2-пиримидинилов радикал;
3-, 4-, 5- или 6- пиридазинилов радикал или 3-, 4-, 5-, или 6пиридазинил-(С1-С4)-алкилов радикал, при което (С1-С4)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или многократно, еднакво или различно заместен с (СгСб)-алкил, халоген или оксо (=0) и 3-, 4-, 5-, или 6-пиридазиниловият радикал може да бъде незаместен или еднократно до трикратно, еднакво или различно заместен с водород, (СгСб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(СгСб)алкиламино, ди-(С1-С6)-алкиламино, хидрокси, (С1-С6)-алкокси, бензилокси, карбокси, (СгСб)-алкоксикарбонил, (С)-Сб)-алкоксикарбониламино или еднократно или многократно с флуор заместен (CiСб)-алкил, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил, или (Сб-Сю)-арил(СгСб)-алкил;
2-, 3-, 5- или 6-пиразинилов радикал или 2-, 3-, 5,- или 6пиразинил-(С]-С4)-алкилов радикал, при което (С1-С4)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или многократно, еднакво или различно заместен с (С1-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0) и 2-, 3-, 5,- или 6-пиразиниловият радикал може да бъде незаместен или еднократно до трикратно, еднакво или различно заместен с водород, (С1-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (С1-Сб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (СгСб)-алкоксикарбонил, (С1-Сб)-алкоксикарбониламино или еднократно или многократно с флуор заместен (Сг Сб)-алкил, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил или (Сб-Сю)-арил(С1-Сб)-алкил;
Λ
3-, 4-, 5-, 6-, Ί- или 8-цинолинилов радикал или 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, или 8-цинолинил-(С1-С4)-алкилов радикал, при което (Ci-C4)алкиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или многократно, еднакво или различно заместен с (С1-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0) и 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, или 8-цинолиниловият радикал може да бъде незаместен или еднократно до петкратно, еднакво или различно заместен с водород, (СгСб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-С6)- алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (Ci-Сб)алкокси, бензилокси, карбокси, (С]-С6)-алкоксикарбонил, (Ci-C6)алкоксикарбониламино или еднократно или многократно с флуор С заместен (СгСб)-алкил, предимно трифлуорометил, (С6-Сю)-арил, или (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил;
2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинилов радикал или 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, или 8-хиназолинил-(С1-С4)-алкилов радикал, при което (С1-С4)алкиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или многократно, еднакво или различно заместен с водород, (Ci-C6)- алкил, халоген или оксо (=0) и 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, или 8-хиназолиниловият радикал може да бъде незаместен или еднократно до петкратно, еднакво или различно заместен с водород, (С1-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб-алкиламино, ди-(СгСб)-алкиламино, хидрокси, (С1-Сб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (Сх-Сб)алкоксикарбонил, (С1-Сб)-алкоксикарбониламино или еднократно или многократно с флуор заместен (С1-Сб)-алкил, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил, или (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил;
2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-хиноксалинилов радикал или 2-, 3-, 5-, 6-, 7или 8-хиноксалинил-(С1-С4)-алкилов радикал, при което (С1-С4)алкиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или многократно, еднакво или различно заместен с (СгСб)-алкил, халоген или оксо (=0) и 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-хиноксалиниловият радикал може да бъде незаместен или еднократно до петкратно, еднакво или различно заместен с водород, (С1-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (Сд-Сб)- * · *· · · · ♦ • · · ···· · · · ······· · · $· · · • · ··· ···· •·· · ·· · · · · · · ·« алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)-алкоксикарбонил, (Сх-С6)алкоксикарбониламино или еднократно или многократно с флуор заместен (С1-Сб)-алкил, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил или (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил;
1-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фталазинилов радикал или 1-, 4-, 5-, 6-, 7или 8-фталазинил-(С1-С4)-алкилов радикал, при което (С1-С4)алкиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или многократно, еднакво или различно заместен с (СгСб)-алкил, халоген или оксо (=0) и 1-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фталазиниловият радикал може да бъде незаместен или еднократно до петкратно, еднакво или различно заместен с водород, (С1-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (Ci-Ce)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-Сб)-алкоксикарбонил, (Ci-C6)алкоксикарбониламино или еднократно или многократно с флуор заместен (СгСб)-алкил, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил или (Сб-С1о)-арил-(С1-Сб)-алкил;
2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолилов радикал или 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил-(С1-С4)-алкилов радикал, при което (Ci-C4)алкиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или многократно, еднакво или различно заместен с (СгСб)-алкил, халоген или оксо (=0) и 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно до шесткратно, еднакво или различно заместен с водород, (Сх-Сб)-алкил, предимно метил, поспециално 2-метил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, Т4,Т4-ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидроксил, (С1-Сб)-алкокси, (Сб-Сх4)-арил(С1-Сб)-алкокси, предимно бензилокси, карбокси, (Сц-Сб)алкоксикарбонил, (С1-Сб)-алкоксикарбониламино или еднократно или многократно с халоген заместен (С1-Сб)-алкил, предимно трифлуорометил, (Сб-С14)-арил, или (Сб-С14)-арил-(С1-Сб)-алкил, с изключение на заместен с (Сх-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино и (С1-Сб)-алкиламино или незаместен 2-, 3-, 4- и 8-хинолил и 2-, 3- и 4-хинолилметил, при който пръстенните въглеродни атоми на пиридилметиловата част са • · · · ·9 «····· • · « · · · · ·· 4 «······ · · § · · · « · ··· · · · · ··· · ·· · · · · · * · * незаместени или са заместени с (С]-С6)- алкил, (СгСб)-алкокси, нитро, амино, и (СгСб)-алкоксикарбониламино;
1- , 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолилов или 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или
8-изохинолил-(С1-С4)-алкилов радикал, при което (СрС^-алкиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или многократно, еднакво или различно заместен с (С1-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0) и 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно до шесткратно, еднакво или различно заместен с водород, (СгСб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(Сг Сб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (С1-Сб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (СгСб)-алкоксикарбонил, (СгСб)-алкоксикарбониламино или еднократно или многократно с флуор заместен (Сг Сб)-алкил, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил, или (Сб-Сю)-арил(СгСб)-алкил;
2- , 6-, 8- или 9-[9Н]-пуринилов радикал или 2-, 6-, 8- или 9-[9Н]пуринил-(С1-С4)-алкилов радикал, при което (С1-С4)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или многократно, еднакво или различно заместен с (С1-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0) и 2-, 6-, 8- или 9-[9Н]-пуриниловият радикал може да бъде незаместен или еднократно до трикратно, еднакво или различно заместен с водород, (С1-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(СгСб)алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (С1-Сб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-Сб)-алкоксикарбонил, (СрСб)алкоксикарбониламино или еднократно или многократно с флуор заместен (СгСб)-алкил, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил или (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил;
2-, 6-, 7- или 8-[7Н]-пуринилов радикал или 2-, 6-, 7- или 8-[7Н]пуринил-(С1-С4)-алкилов радикал, при което (С1-С4)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или многократно, еднакво или различно заместен с (С1-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0) и 2-, 6-, 7- или 8-[7Н]-пуринилов радикал може да бъде незаместен или •А а · ·· ···*·· ··· · · · ♦ ♦ ·а • ···· · · · · ip · ·· • « ··· · · · « ··· · · · ······ ·· еднократно до трикратно, еднакво или различно заместен с водород, (СгСб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(Сг Сб)-алкиламино, хидрокси, (СгСб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (Ср Сб)-алкоксикарбонил, (С1-Сб)-алкоксикарбониламино или еднократно или многократно с флуор заместен (С1-Сб)-алкил, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил или (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-;
1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-акридинилов или 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6, 7-, 8- или 9-акридинил-(С1-С4)-алкилов радикал, при което (Ci-C6)алкиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или многократно, еднакво или различно заместен с (Ci-C6)- алкил, халоген или оксо (=0) и 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 7-, 8- или 9-акридиниловият радикал може да бъде незаместен или еднократно до осемкратно, еднакво или различно заместен с водород, (С1-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (Ci-C6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-Сб)-алкоксикарбонил, (СрСб)алкоксикарбониламино или еднократно или многократно с флуор заместен (СгСб)-алкил, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил или (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил;
1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-фенантридинилов или 1-, 2-, 3-, 4, 6-, 7-, 8- или 9- или 10-фенан1ридинил-(С1-Сб)-алкилов радикал, при което (СгСб)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или многократно, еднакво или различно заместен с водород, (СгСб)-алкил, халоген или оксо (=0) и 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-,
9- или 10-фенантридиниловият радикал може да бъде незаместен или еднократно до осемкратно, еднакво или различно заместен с (Ci-Сб)алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-С6)алкиламино, хидрокси, (С1-С6)-алкокси, (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкокси, предимно бензилокси, карбокси, (С1-Сб)-алкоксикарбонил, (СрСб)алкоксикарбониламино или еднократно или многократно с флуор заместен (СгСб)-алкил, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил или (С6-С1о)-арил-(С1-Сб)-алкил;
• · · · · ··«· ··· · ·· · · · · · · ·»
2-, 3-, 4-, 5- или 6-пиридилов радикал, при което 2-, 3-, 4-, 5- или
6-пиридиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно до четирикратно, еднакво или различно заместен с водород, (Сх-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(Сх-Сб)алкиламино, хидрокси, (С1-Сб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (Сх-Сб)алкоксикарбонил, (Сх-Сб)-алкоксикарбониламино или еднократно или многократно с флуор заместен (Сх-Сб)-алкил, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил, или (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил, при условие, че Ζχ, Z2, R2, R3 и R4 имат без ограничение по-горе или подолу описаното значение и R представлява (С2-Сб)-алкенил, предимно w алил, (С2-Сб)-алкинил, предимно етинил или пропаргил, (Сц-Сб)- алкокси-(Сх-Сб)-алкил, или линеен или разклонен циано-(С1-Сб)-алкил, предимно цианометил, или при условие, че Z2, R, R2, R3 и R4 имат без ограничение по-горе или по-долу описаните значения и Ζχ означава геминално свързан водород и хидрокси;
2-, 3-, 4-, 5- или 6-пиридил-(С1-Сб)-алкилов радикал, при което (С1-Сб)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или многократно, еднакво или различно заместен с (С1-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0) и 2-, 3-, 4-, 5- или 6-пиридиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно до четирикратно, еднакво или различно заместен с водород, (Сх-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(Сх-Сб)-алкиламино, хидрокси, (Сх-Сб)алкокси, бензилокси, карбокси, (Сх-Сб)-алкоксикарбонил, (Сх-Сб)алкоксикарбониламино или еднократно или многократно с флуор заместен (Сх-Сб)-алкил, предимно трифлуорометил, (Сб-Схо)-арил или (Сб-Схо^арил-ССх-Сб^алкил;
2-, 3-, 4- или 5-тиенилов радикал или 2-, 3-, 4- или 5-тиенил-(СхСб)-алкилов радикал, при което (Сх-Сб)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или многократно, еднакво или различно заместен с (Сх-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0) и 2-, 3-, 4,или 5-тиениловият радикал може да бъде незаместен или еднократно до трикратно, еднакво или различно заместен с водород, (Сх-Сб)-алкил, • · ··· ···· ··· · · · ··· · «· · · халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(СгСб)алкиламино, хидрокси, (С1-С6)-алкокси, бензилокси, карбокси, (Ci-C6)алкоксикарбонил, (Ср Сб)-алкоксикарбониламино или еднократно или многократно с флуор заместен (СгСб)-алкил, предимно трифлуорометил, (С6-Сю)-арил или (С6-С1о)-арил-(С1-Сб)-алкил;
2- , 4- или 5-тиазолилов радикал или 2-, 4-, или 5-тиазолил-(Сг Сб)-алкилов радикал, при което (СгСб)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или многократно, еднакво или различно заместен с (СгСб)-алкил, халоген или оксо (=0) и 2-, 4- или
5-тиазолиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или ч·' двукратно, еднакво или различно заместен с водород, (С1-С6)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(СгСб)-алкиламино, ди-(С1-С6)алкиламино, хидрокси, (СгСб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (Ci-C6)алкоксикарбонил, (С]-Сб)- алкоксикарбониламино или еднократно или многократно с флуор заместен (СгСб)-алкил, предимно трифлуорометил, (С6-Сю)-арил, или (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил;
3- , 4- или 5-изотиазолилов радикал или 3-, 4- или 5-изотиазолил(С1-Сб)-алкилов радикал, при което (С1-Сб)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или многократно, еднакво или различно заместен с (СгСб)-алкил, халоген или оксо (=0) и 3-, 4- или
5-изотиазолиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или двукратно, еднакво или различно заместен с водород, (Ci-Сб)алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)алкиламино, хидрокси, (С1-Сб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (СрСб)алкоксикарбонил, (С1-Сб)-алкоксикарбониламино или еднократно или многократно с флуор заместен (СгСб)-алкил, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил, или (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил;
2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолилов радикал или 2-, 4-, 5-, 6- или
7-бензотиазолил-(СгСб)-алкилов радикал, при което (Ci-Ce)алкиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или многократно, еднакво или различно заместен с (С1-Сб)-алкил, халоген « · * · · · · · · • · · · · · «9·* · · · · или оксо (=0) и 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно до четирикратно, еднакво или различно заместен с водород, (СгСб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (СгСб)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)-алкоксикарбонил, (СрСб)алкоксикарбониламино или еднократно или многократно с флуор заместен (С1-Сб)-алкил, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил или (Сб-С1о)-арил-(С1-Сб)-алкил;
1-, 2-, 4- или 5-имидазолилов радикал или 1-, 2-, 4- или 5имидазолил-(С1-Сб)-алкилов радикал, при което (С1-Сб)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или многократно, еднакво или различно заместен с (СгСб)-алкил, халоген или оксо (=0) и 1-, 2-, 4- или 5-имидазолиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно до трикратно, еднакво или различно заместен с водород, (С1-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (СгСб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-Сб)-алкоксикарбонил, (СгСб)-алкоксикарбониламино или еднократно или многократно с флуор заместен (Ср Сб)-алкил, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил или (Сб-Сю)-арил(СгСб)-алкил;
1-, 3-, 4- или 5-пиразолилов радикал или 1-, 3-, 4- или 5пиразолил-(С1-Сб)-алкилов радикал, при което (СрСб)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или многократно, еднакво или различно заместен с (СрСб)-алкил, халоген или оксо (=0) и 1-, 3-, 4- или 5-пиразолиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно до трикратно, еднакво или различно заместен с водород, (С1-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(Ср С6)-алкиламино, хидрокси, (СрСб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (Ср Сб)-алкоксикарбонил, (С1-С6)-алкоксикарбониламино или еднократно или многократно с флуор заместен (СрСб)-алкил, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил, или (Сб-Сю)-арил-(С1- Сб)-алкил;
• · ♦ · · · 9 ··· ······ · • ···· « · · · Α· · · · • · · · · · · · · ··· · ·· ···· ·· ··
1-, 2,- 3,- 4- или 5-пиролилов радикал или 1-, 2,- 3,- 4,- или 5пиролил-(С1-Сб)-алкилов радикал, при което (С1-Сб)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или многократно, еднакво или различно заместен с (СгСб)-алкил, халоген или оксо (=0) и 1-, 2,- 3,- 4- или 5-пиролиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно до четирикратно, еднакво или различно заместен с водород, (С1-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(СгСб)алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (СгСб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-Сб)-алкоксикарбонил, (С1-Сб)-алкоксикарбониламино или еднократно или многократно с флуор заместен (С|Сб)-алкил, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил или (Сб-Сю)-арил(С1-Сб)-алкил;
1-, 3- или 5-[1.2.4]-триазолилов радикал или 1-, 3- или 5-[1.2.4]триазолил-(С1-Сб)-алкилов радикал, при което (С]-Сб)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или многократно, еднакво или различно заместен с водород, (СгСб)-алкил, халоген или оксо (=0) и 1-, 3- или 5-[1.2.4]-триазолиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или двукратно, еднакво или различно заместен с (С1-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (СгСб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-Сб)-алкоксикарбонил, (С1-Сб)-алкоксикарбониламино или еднократно или многократно с флуор заместен (С]Сб)-алкил, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил или (Сб-Сю)-арил(С1-Сб)-алкил;
1-, 4- или 5-[1.2.3]-триазолилов радикал или 1-, 4- или 5-[1.2.3]триазолил-(С1-Сб)-алкилов радикал, при което (С1-С6)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или многократно, еднакво или различно заместен с (Сх-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0) и 1-, 4- или 5-[1.2.3]-триазолиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или двукратно, еднакво или различно заместен с водород, (Ci-Сб)- алкил, халоген, нитро, амино, моно-(СгСб)алкиламино, ди-(С1-С6)-алкиламино, хидрокси, (С1-С6)-алкокси, i
бензилокси, карбокси, (СгСб)-алкоксикарбонил, (С1-С6)-алкоксикарбониламино или еднократно или многократно с флуор заместен (Ср С6)-алкил, предимно трифлуорометил, (С6-Сю)-арил или (Сб-Сю)-арил(СгСб)-алкил;
1- или 5-[1Н]-тетразолилов радикал или 1- или 5-[1Н]тетразолил-(С1-С6)-алкилов радикал, при което (С1-С6)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или многократно, еднакво или различно заместен с (С1-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0) и 1- или 5-[1Н]-тетразолиловият радикал може да бъде незаместен или с водород, (СгСб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(СгСб)алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (СгСб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-Сб)-алкоксикарбонил, (СрСб)алкоксикарбониламино или еднократно или многократно с флуор заместен (СгСб)-алкил, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил или (С6-С1о)-арил-(С1-Сб)-алкил;
2- или 5-[2Н]-тетразолилов радикал или 2- или 5-[2Н]тетразолил-(С1-Сб)-алкилов радикал, при което (СгСб)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или многократно, еднакво или различно заместен с (С1-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0) и 2- или 5-[2Н]-тетразолиловият радикал може да бъде незаместен или заместен с водород, (СгСб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(Сг Сб)- алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (СгСб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (СгСб)-алкоксикарбонил, (СгСб)-алкоксикарбониламино или еднократно или многократно с флуор заместен (Сг Сб)-алкил, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил, или (Сб-Сю)-арил(СгСб)-алкил;
2-, 4- или 6-[1.3.5]-триазинилов радикал или 2-, 4- или 6-[1.3.5]триазинил-(С1-Сб)-алкилов радикал, при което (СгСб)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или многократно, еднакво или различно заместен с водород, (С1-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0) и 2-, 4- или 6-[1.3.5]-триазиниловият радикал може да бъде ·· ·· ·· · · · ♦· ··· · · · · ·· · « ···· * · · · · · · • · ··« ···· •·Λ · · · ···· ·· · · незаместен или еднократно или двукратно, еднакво или различно заместен с водород, (СгСб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(Сг Сб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (С1-С6)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-Сб)-алкоксикарбонил, (С1-С6)-алкоксикарбониламино или еднократно или многократно с флуор заместен (Ср С6)-алкил, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил, или (Сб-Сю)-арил(С1-Сб)-алкил;
2- , 4- или 5-оксазолилов радикал или 2-, 4- или 5-оксазолил-(С]Сб)-алкилов радикал, при което (СгСб)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или многократно, еднакво или ч» различно заместен с (С1-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0) и 2-, 4- или
5-оксазолиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или двукратно, еднакво или различно заместен с водород, (Ci-Сб)алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-С6)алкиламино, хидрокси, (СгСб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (Ci-Сб)алкоксикарбонил, (СгСб)-алкоксикарбониламино или еднократно или многократно с флуор заместен (С1-Сб)-алкил, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил или (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил;
3- , 4- или 5-изоксазолилов радикал или 3-, 4- или 5-изоксазолил(СгСб)-алкилов радикал, при което (СгСб)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или многократно, еднакво или различно заместен с (СгСб)-алкил, халоген или оксо (=0) и 3-, 4- или
5- изоксазолиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или двукратно, еднакво или различно заместен с водород, (Ci-C6)алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(СгСб)алкиламино, хидрокси, (Ci- Сб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (Ci-C6)алкоксикарбонил, (Ci-C6)- алкоксикарбониламино или еднократно или многократно с флуор заместен (С1-Сб)-алкил, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил, или (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил;
1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолилов радикал или 1-, 2-, 3-, 4-, 5-,
6- или 7-индолил-(С1-Сб)-алкилов радикал, при което (Ci-C6) алкиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или многократно, еднакво или различно заместен с (С1-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0) и 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно до шесткратно, еднакво или различно заместен с водород, (С1-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (С]-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-Сб)-алкоксикарбонил, (Ci-C6)алкоксикарбониламино или еднократно или многократно с флуор заместен (С1-Сб)-алкил, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил или (Сб-С1о)-арил-(С1-Сб)-алкил, w както и техните изомери, по-специално тавтомери, диастереоизомери и енантиомери, и техните фармацевтично приемливи соли, по-специално киселиноприсъединителни соли.
Съгласно един друг вариант на изобретението се осигуряват индолови производни с общата формула (1), характеризиращи се с това, че R, R2, R3, R4, Z1 и Z2 имат по-горе описаните значения, a Ri означава хинолил, който е заместен еднократно или многократно с линеен или разклонен (СгСб)-алкил или (С1-Сб)-алкокси.
Съгласно един друг вариант на изобретението се осигуряват индолови производни с общата формула (1), характеризиращи се с w това, че R, R2, R3, R4, Z1 и Z2 имат по-горе описаните значения, a Ri означава 2-метил-6-хинолил.
Съгласно един друг вариант на изобретението се осигуряват индолови производни с общата формула (1), характеризиращи се с това, че R, R2, R3, R4, Z1 и Z2 имат по-горе описаните значения, a Ri означава (2-метил)-6-хинолил, R2 - 4-хлоробензил, R3 и R4 - съответно водород и Z1 и Z2 - съответно кислород.
Съгласно един друг аспект на изобретението се осигурява метод за получаване на индолови производни с общата формула (1) съгласно една от претенциите от 1 до 5, характеризиращ се с това, че едно индолово съединение с общата формула (2),
формула 2 където R.2, R3 и R4 имат по-горе споменатите значения, взаимодейства със съединение с общата формула (3)
Z2 формула 3 където Z{ и Ζ2 имат по-горе споменатите значения, a Υ, и Υ2 независимо един от друг представляват подходяща отцепваща се група като халоген, (С1-Сб)-алкокси, -О-тозил, -О-мезил или -Ν1-имидазол, и след това взаимодейства с амин с общата формула (4) или (5),
формула 4 н2мч формула 5 където R и Ri имат по-горе споменатите значения, при което се получава желаното индолово производно с общата формула (1) (с амин 4) или съединението с общата формула (6) (с амин 5)
формула 6
където Ri, R2, R3, R4, и Ζ2 имат по-горе споменатите значения, евентуално при използване на разредители и помощни средства, след което съединението с общата формула (6) може да взаимодейства със съединение с общата формула (7)
R-Y3 (7) където R има по-горе споменатото значение, a Υ3 представлява електрофилна отцепваща се група като халоген, (СгСб)-алкокси, -Отозил, -О-мезил или -Nl-имидазол, при което се получава желаното съединение (1), като R не означава w водород, евентуално при използване на разредители и помощни средства.
Схеми на синтез
Съединенията с общата формула 1 могат да се получат съгласно долната схема 1:
Схема 1
1. етап
Освен това съединенията с общата формула 1 могат да се получат и по схема 2:
• a ·» ····
• ·
Схема 2
1. (COCI)2
Съединенията c общата формула 1 при които R е метилова група, бензилов радикал, пропаргилова група или цианометилов радикал, а Ri, R2, R3 и R4 от общата формула 1 имат дадените значения, могат да се получат и по схема 3:
Схема 3
CI
NaH/DMF
Cl • · ·· • · ·· ·· · * • · · · · · « 99 « · · ·· *)1 ·· • 9 9 9 9 9 9 9 t »9 • · · · · ·· • ·· · ·· · 9 · ·· ·
Изходните съединения (2), (3) и (4) или се получават от търговската мрежа или могат да се получат по известни методи. Отделените вещества (2), (3) и (4) представляват ценни междинни съединения за получаването на индоловите производни съгласно изобретението с формула (1).
За получаването на изходните и желаните съединения се препраща, например, към следните стандартни издания на органичния синтез, с което тяхното съдържание трябва да стане съставна част на настоящата заявка:
1. Houben-Weyl, Band Е 7а (част 1) стр. 290-492, стр. 571-740 ; HoubenWeyl, Band Е 7а (част 2) стр. 119-156, стр. 205-686, стр. 157-204
2. Монография Heterocyclic Compounds (Elderfield), Volume 1, стр. 119-207, стр. 397-616 Volume 3, стр. 1-274 Volume 6, стр. 101-135, стр. 234-323
3. Монография Comprehensive Organic Chemistry (S. D. Barton, W. D. Ollis) Volume 4, стр. 155-204, стр. 205-232, стр. 493-564
Евентуално използваните разтворители и помощни вещества и необходимите реакционни параметри, като например реакционна температура и реакционно време, са известни на специалистите в областта, от професионалния им опит.
Индоловите производни с общата формула (1) съгласно изобретението са подходящи лекарствени средства, по-специално като противотуморни средства, за лечение на бозайници, по-специално на хора, но също така и на домашни животни като например коне, крави, кучета, котки, зайци, овце, птици и др.
Съгласно един друг вариант на изобретението, се осигурява метод за борба с тумори при бозайници, по-специално на хора, който се характеризира с това, че най-малко едно индолово производно с общата формула (1) се прилага към бозайник в количество, ефективно за лечение на тумори. Терапевтично ефективната доза от съответното • € ·· · · · · * · · ···« ·· · « < · · · · · · • ······ · · · · · • · · · · ···· • · · · ·· ·«·· ·· »· за прилагане индолово производно съгласно изобретението зависи между другото от вида и стадия на развитие на туморното заболяване, от възрастта и пола на пациента, от начина на прилагане и продължителността на лечение. Прилагането може да се извърши орално, ректално, букално (например под езика), парентерално (например подкожно, интрамускулно, интрадермално или интравенозно), локално или трансдермално.
Съгласно един друг вариант на изобретението, се осигуряват лекарствени средства за лечение на тумори, които се характеризират с това, че като активно вещество включват най-малко едно индолово производно съгласно коя да е от претенциите 1 до 5 или негова фармацевтично приемлива сол, евентуално заедно с фармацевтично приемливи помощни средства, допълнителни вещества и носители. При това става въпрос за твърди, полутвърди, течни или аерозолни препарати. Подходящи твърди препарати са например, капсули, прахове, гранули, таблетки. Подходящи полутвърди препарати са например, мехлеми, кремове, гелове, унгвенти, суспензии, емулсии на масло във вода и на вода в масло. Подходящи течни препарати са например, стерилни течни препарати за парентерално приложение, които са изотонични с кръвта на пациента.
Изобретението се илюстрира по-подробно с дадения по-долу пример, без да се ограничава от примера.
Пример за изпълнение на изобретението
Пример 1 (взаимодействие съгласно схема 1,1. етап)
Получаване на 1-(4-хлоробензил)-индол
Към смес от 1,32 g натриев хидрид (0,055 Mol, суспензия в минерално масло) в 50 ml диметилсулфоксид се добавя разтвор на 5,86 g (0,05 Mol) индол в 25 ml DMSO. Загрява се в продължение на 1,3 часа при 60° С, след това се оставя да изстине и се изкапват 17,7 g (0,11 Mol)
4-хлор-бензилхлорид. Разтворът се загрява до 60° С, оставя се да ···· « · ·· ·♦ • · · · · · · · ·· • · · · · ·)Ο · ·· • »··· · · · · ΧΛ · *· • · ······· ·· · · ·· ·····« ·· престои през нощта и след това при разбъркване се изсипва в 200 ml вода. Екстрахира се многократно с общо 75 ml CH2CI2, органичната фаза се изсушава с безводен натриев сулфат, филтрува се и филтратът се концентрира под вакуум. Добив: 11,5 g (95% от теор. стойност) Пример 2 (взаимодействие съгласно 2, етап от схема 1)
Получаване на амид на М-(2-метил-6-хинолил)-[1-(4-хлоробензил)индол-3-ил]- глиоксилова киселина (D-69429)
Към разтвор на 5,50 ml оксалилхлорид в 50 ml етер при 0°С и под азот на капки се добавя разтвор от 10,2 g (42,2 mMol) 1-(4хлоробензил)-индол в 50 ml етер. Загрява се 2 часа под обратен хладник и след това разтворителят се изпарява. Тогава към остатъка се добавят 100 ml тетрахидрофуран, разтворъ се охлажда до -4° С и на капки се смесва с разтвор на 15,66 g (99,0 mMol) 6-амино-2-метилхинолин в 350 ml THF. Загрява се 4 часа под обратен хладник и се оставя една нощ при стайна температура. 6- амино-2-метил-хинолин хидрохлоридът се филтрува на нуч-филтър, утайката се измива с THF, филтратът се концентрира под вакуум и остатъкът се прекристализира от метилетилкетон/метиленхлорид.
Добив: 14,8 g (77,3% от теор. стойност); Точка на топене: 182-185° С Получаване на хидрохлорида
Към 0.453 g (ImMol) амид наЕ1-(2-метил-6-хинолил)-[1-(4-хлоробензил)-индол-3-ил]-глиоксилова киселина в 20 ml горещ етанол се добавя еквивалентно количество солна киселина в изопропанол, сместа се загрява до 70-80°С и разтворът се концентрира до сухо във вакуум при 40°С. След многократно изпаряване от толуол се получава базцветен и кристален хидрохлорид.
Добив: 0,49 g (100% от теор. стойност); Точка на топене: 196° С Получаване на метансулфоната
Смес от 0,453 g (ImMol) амид на 1Ч-(2-метил-6-хинолил)-[1-(4-хлоробензил)-индол-3-ил]-глиоксилова киселина и 0.67 ml метансулфонова • · ·· ·· ·· • · ···
« · • · · · киселина в 15 ml дихлорометан се загрява 30 минути при 50°С, полученият разтвор се концентрира под вакуум при 35°С. Остатъкът се изпарява многократно с метил-трет-бутилетер и полученият остатък се суши при 35°С под вакуум.
Добив: 0,46 g (84% от теор. стойност); Точка на топене: >230° С
Пример 3 (взаимодействие съгласно схема 3)
Получаване на амид на М-пропаргил-Т\1-(2-метил-6-хинолил)-[1-(4хлоробензил)-индол-3-ил]глиоксилова киселина
Към суспензия от 0,154 g натриев хидрид (5,13 mMol, суспензия в минерално масло) в 10 ml DMF се добавя при стайна температура и под азот суспензия от 2,32 g (5,13 mMol) амид на Ь1-(2-метил-6хинолил))-[1-(4-хлоробензил)-индол-3-ил]-глиоксилова киселина в 20 ml DMF. При бурно пенообразуване се проявява жълто оцветяване. Изкапва се разтвор от 0,382 g (5,13 mMol) пропаргилхлорид в 10 ml DMF, бърка се 24 часа при стайна температура под азот и се оставя да стои 4 дни при стайна температура. Тъмнокафявият разтвор се изсипва в 120 ml ледена вода, разтворът се екстрахира на порции с 250 ml метиленхлорид и обединените органични фази се сушат с безводен натриев сулфат. Концентрира се във вакуум, остатъкът се пречиства през колона със силикагел (Kieselgel 60, Fa. Merck AG, Darmstadt) при използване на елуент метиленхлорид/етанол (97 : 3, об/об).
Добив: 1,98 g (78,6% от теор. стойност); Масспектър: m/е = 491,9 (М)
Биологични изследвания
1. Антипролиферативно действие при различни туморни клетъчни линии
Веществото D-69429 се изследва при установени туморни клетъчни линии за антипролиферативно действие. Използваният анализ определя клетъчната дехидрогеназна активност и позволява определяне на клетъчната виталност и индиректно на броя на клетките. Използваните клетъчни линии са клетъчна линия на човешки • · ·· ·· »F ···· ·«· ·····» * ♦ · · ·· 1- · · · • ···· · · · *25· » · · • · · · · ·«·· ··· · »· ·«·· ·· ·· цервикален карцином KB/HeLa (ATCC CCL17), на миша лимфоцитна левкемия L1210 (ATCC CCL-219), линия на човешки аденокарцином на гърдата MCF7 (ATCC НТВ22) и линията на овариален аденокарцином SKOV-3 (ATCC НТВ77). Те представляват добре характеризирани установени клетъчни линии, които са получени от АТСС и са взети като култура.
Представените в Таблица 1 резултати показват силно антипролиферативно действие на D-69429 върху клетъчните линии SKOV-3, L1210 и HeLa/KB. Поради особеността на клетъчната линия MCF7 бавно да нараства, действието на D-69429 е оценено като незначително в опитния период от 48 часа (18% инхибиране при 3.16 pg/ml; поради това и показанието >3.16).
2. Метод
ХТТ-тест за клетъчна дехидрогеназна активност
Адхерентно растящите туморни клетъчни линии HeLa/KB, SKOV-3 и MCF7, както и растящите в суспензия L1210 линии на левкемия се инкубират в инкубатор при стандартни условия при 37°С, 5% СО2 и 95% влага на въздуха. През 1-вия ден на опита адхерентните клетки се отделят с трипсин/EDTA и се пелетират чрез центрофугиране. След това клетъчната утайка се ресуспендира в културална среда RPMI със съответния брой клетки и се прехвърля в 96 ямково микротитърно плато. След това платата се инкубират през нощта. Изпитваните вещества се приготвят като изходни разтвори в DMSO и през 2-рия ден на опита се разреждат с културална среда до съответната концентрация. След това веществата в културална среда се прибавят към клетките и се инкубира 45 часа. За контрола служат клетки, които не са обработени с вещества за изпитване.
За ХТТ анализа се разтваря 1 mg/ml ХТТ (натриев 3’-[1(фениламинокарбонил)-3,4-тетразолий]-бис(4-метокси-6-нитро)бензенсулфонова киселина) в среда RPMI-1640 без фенолово червено.
Чнг'·
Допълнително се приготвя разтвор от 0.383 mg/ml PMS (N-метил дибензопиразин метилсулфат) в солеви фосфатен буфер (PBS). На 4-ия ден върху платата с клетки, които междувременно са инкубирани 45 часа се отпипетирват 75 μΐ/ямка смес XTT-PMS. За тази цел, непосредствено преди употреба се смесва разтвора на ХТТ с разтвора на PMS в съотношение 50:1 (об/об). След това платата с клетките се инкубират допълнително 3 часа и след това с фотометър се определя ОПТИЧНаТа ПЛЪТНОСТ (ООддопт).
Посредством определената ООддопт се изчислява процентното инхибиране спрямо контролата. Антипролиферативното действие се оценява посредством регресионен анализ.
Таблица 1 Цитотоксичност на D-69429 върху туморни клетъчни линии in vitro (кривите са изчислени за 8 концентрации на веществото)
D-69429 индуцира инхибиране на растежа на различни туморни клетки
Инхибиране на растежа, IC50 [μΜ]
KB/Hela 0.17
SKOV3 0.17
MCF7 0.26
L1210 0.35
Пример 1
Таблетки, съдържащи 50 mg активно вещество
състав:
1. активно вещество 50,0 mg
2. млечна захар 98,0 mg
3. царевично нишесте 50,0 mg
4. поливинилпиролидон 15,0 mg
5. магнезиев стеарат 2,0 mg
общо 215,0 mg
Получаване:
1), 2) и 3) се смесват и се гранулират с воден разтвор на 4). Към изсушения гранулат се добавя 5). От тази смес се пресоват таблетки.
Пример II
Капсули, съдържащи 50 mg активно вещество
Състав:
1. активно вещество 50,0 mg
2. царевично нишесте (изсушено) 58,0 mg
3. млечна захар, пулверизирана 50,0 mg
5. магнезиев стеарат 2,0 mg
Общо 160,0 mg
Получаване:
1) се стрива с 3). Тази стрита смес се добавя към смес от 2) и 4) при интензивно смесване. Тази прахообразна смес се пълни на машина за пълнене на капсули в твърди желатинови капсули 3 размер.

Claims (10)

1. Индолови производни с общата формула 1 където
R означава водород; линеен или разклонен (С1-Сб)-алкил; еднократно или многократно с арил заместен (С1-Сб)-алкил, при което ариловият радикал може да бъде незаместен или еднократно до петкратно, еднакво или различно заместен с халоген, (СгСб)-алкил, (С3-С7)-циклоалкил, карбоксил, (С1-С6)-алкоксикарбонил, предимно трет-бутоксикарбонил, с един или няколко флуорни атома заместен линеен или разклонен (С1-Сб)-алкил, предимно трифлуорометил, хидрокси, линеен или разклонен (СгСб)-алкокси, предимно метокси или етокси; бензилокси или арил-(С1-С6)-алкил, при което ариловият радикал може да бъде незаместен или еднократно до петкратно, еднакво или различно заместен с (СгСб)-алкил, халоген или с един или няколко флуорни атома заместен линеен или разклонен (С1-Сб)-алкил, предимно трифлуорометил; линеен или разклонен (С1-Сб)-алкокси-(С1Сб)-алкил, заместен или незаместен арил-(С1-Сб)-алкилоксикарбонил, предимно бензилоксикарбонил, линеен или разклонен (С]-Сб)алкилоксикарбонил, линеен или разклонен (СгСб)-алкилкарбонил, предимно ацетил, (С2-Сб)-алкенил, предимно алил, (С2-Сб)-алкинил, предимно етинил или пропаргил, или линеен или разклонен циано-(С1Сб)-алкил, предимно цианометил;
Ri означава наситен, ненаситен или ароматен (С2-С14)-хетероцикъл, съдържащ един или няколко хетероатома, избрани от групата N, О и S, който може да е свързан директно или чрез (С1-Сб)-алкилов мост с • · · · амидния азотен атом, при което (С1-С4)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или многократно, еднакво или различно заместен с (СгСб)-алкил, халоген или оксо (=0) и 2-, 4-, 5или 6-пиримидиниловият радикал може да бъде незаместен или еднократно до трикратно, еднакво или различно заместен с водород, (С1-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(Сг Сб)-алкиламино, хидрокси, (СгСб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (CiСб)-алкоксикарбонил, (СгСб)-алкоксикарбониламино или еднократно или многократно с флуор заместен (С1-Сб)-алкил, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил, или (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил, при условие, че Ri не означава незаместен 2- или 4-пиримидинил или еднократно или многократно с метилова група заместен 2пиримидинилов радикал; и с изключение на (С1-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино и (С1-Сб)-алкиламино заместен или незаместен 2-, 3-, 4- и
8-хинолил и 2-, 3- и 4-хинолилметил, при който пръстенните въглеродни атоми на пиридилметиловата част са незаместени или са заместени с (СгСб)-алкил, (СгСб)-алкокси, нитро, амино, и (СрСб)алкоксикарбониламино;
R2 означава водород, (СгСб)-алкил, еднократно или многократно с халоген заместен (Сг Сб)-алкил, еднократно или многократно с фенил заместен (СгСб)-алкил, при което фениловият радикал може да бъде незаместен или еднократно до петкратно, еднакво или различно заместен с халоген, предимно хлор, бром или йод, (С1-Сб)-алкил, (СзС7)-циклоалкил, карбоксил, (СгСб)-алкоксикарбонил, еднократно или многократно с халоген заместен (С1-Сб)-алкил, предимно трифлуорометил, хидрокси, (С1-Сб)-алкокси, предимно метокси или етокси, фенил-(С1-Сб)-алкокси, предимно бензилокси, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)алкиламино, моно-(С3-Сб)циклоалкиламино, ди-(Сз-С6)-циклоалкиламино, (СгСб)-ациламино, фенил-(С1-Сб)-алкиламино, арилкарбониламино, хетероарилкарбониламино, (СгСб)-алкилсулфонамидо, арилсулфонамидо, малеинимидо, сукцинимидо, фталимидо, бензилоксикарбониламино (Z-амино), трет • · · · бутоксикарбониламино (ВОС-амино), 9-флуоренилметокси-карбониламино (Fmoc-амино), трифенилметиламино (Tr-амино), 2-(4'-пиридил)етоксикарбониламино (Руос-амино), дифенилметилсилиламино (DPMS-амино), с -NH-CH2-COOH; -NH-CH(CH3)-COOH; (СН3)2СНСН2-СН2- CH(NH-)-COOH; H3C-CH2-CH(CH3)-CH(NH-)-COOH; HOH2C-CH(NH-)-COOH; фенил-СН2-СН(1ЧН-)-СООН; (4-имидазолил)CH2-CH(NH-)-COOH; HN=C(NH2)-NH-(CH2)3-CH(NH-)-COOH; H2N(CH2)4-CH(NH-)-COOH; H2N-CO-CH2-CH(NH-)-COOH; HOOC-(CH2)2CH(NH-)-COOH;
2- , 3-, 4-, 5-, 6-, 7- и 8-хинолил-(С1-Сб)-алкилов радикал, при което 2-,
3- , 4-, 5-, 6-, 7- и 8-хинолиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно до шесткратно, еднакво или различно заместен с халоген, (СрС^-алкил или (С1-С4)-алкокси;
2-, 3- и 4-пиридил-(С1-Сб)-алкилов радикал, при което 2-, 3- и 4пиридиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно до четирикратно, еднакво или различно заместен с халоген, (С1-С4)-алкил или (С1-С4)-алкокси;
арилкарбонилов радикал, при което ариловият радикал може да бъде незаместен или еднократно до петкратно, еднакво или различно заместен с халоген, (С]-Сб)-алкил, (С3-С7)-циклоалкил, карбоксил, циано, (С1-Сб)-алкоксикарбонил, еднократно или многократно с флуорни атоми заместен (С]-С6)-алкил, предимно трифлуорометил, хидроксил, (СгС4)-алкокси предимно метокси или етокси, арил-(С]С4)-алкокси, предимно бензилокси;
R3 и R4 могат да бъдат свързани към индоловите въглеродни атоми С-2, С-4, С-5, С-6 или С-7 и независимо един от друг да означават водород, хидрокси, (СгСб)-алкил, (С3-С7)-циклоалкил, (С]-С6)алкилкарбонил, (СгСб)-алкокси, халоген, арил-(С1-С4)-алкокси, предимно бензилокси, нитро, амино, моно-(С1-С4)-алкиламино, ди-(СцС4)-алкиламино, (С1-Сб)-алкоксикарбониламино, (С1-Сб)-алкоксикарбониламино-(С1-Сб)-алкил, циано, линеен или разклонен циано-(Сг ·· ···· • · • · • · • · ·
..31 ··
Сб)-алкил, карбоксил, (С]-С4)-алкоксикарбонил, с един или няколко флуорни атома заместен (С1-С4)-алкил, предимно трифлуорометил, карбокси-(С1-С6)-алкил или (С1-Сб)-алкоксикарбонил-(С1-С6)-алкил;
Z1 означава кислород или сяра или геминално свързан водород и хидрокси;
Z2 означава кислород или сяра, техни тавтомери, стереоизомери, включително диастереоизомерите и енантиомерите, както и техните физиологично приемливи соли.
2. Индоловите производни с общата формула (1) съгласно претенция
1, където R, R2, R3, R4, Zj и Z2 имат по-горе споменатите значения и
Ri означава 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинилов радикал или 2-, 4-, 5или 6-пиримидинил-(С1-С4)-алкилов радикал, при което (С1-С4)алкиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или многократно, еднакво или различно заместен с (СгСб)-алкил, халоген или оксо (=0) и 2-, 4-, 5- или 6-пиримидиниловият радикал може да бъде незаместен или еднократно до трикратно, еднакво или различно заместен с водород, (СгСб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(Сг С6)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (СгСб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-Сб)-алкоксикарбонил, (Сд-Сб)алкоксикарбониламино или еднократно или многократно с флуор заместен (С1-С5)-алкил, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил, или (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил, при условие, че Ri не представлява незаместен 2- или 4-пиримидинил или един еднократно или многократно с метилова група заместен 2-пиримидинилов радикал;
3-, 4-, 5- или 6- пиридазинилов радикал или 3-, 4-, 5-, или 6пиридазинил-(С1-С4)-алкилов радикал, при което (С1-С4)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или многократно, еднакво или различно заместен с (С1-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0) и 3-, 4-, 5-, или 6-пиридазиниловият радикал може да бъде незаместен или еднократно до трикратно, еднакво или различно заместен с водород, (СгСб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)• · · · • · алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (С1-Сб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-Сб)-алкоксикарбонил, (СгСб)-алкоксикарбониламино или еднократно или многократно с флуор заместен (CiСб)-алкил, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил, или (Сб-Сю)-арил(СгСб)-алкил;
2- , 3-, 5- или 6-пиразинилов радикал или 2-, 3-, 5,- или 6пиразинил-(С1-С4)-алкилов радикал, при което (С1-С4)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или многократно, еднакво или различно заместен с (С1-С6)-алкил, халоген или оксо (=0) и 2-, 3-, 5,- или 6-пиразиниловият радикал може да бъде незаместен w или еднократно до трикратно, еднакво или различно заместен с водород, (СгСб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (СгСб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С]-Сб)-алкоксикарбонил, (С1-Сб)-алкоксикарбониламино или еднократно или многократно с флуор заместен (С|Сб)-алкил, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил или (Сб-Сю)-арил(СгСб)-алкил;
3- , 4-, 5-, 6-, 7- или 8-цинолинилов радикал или 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, или 8-цинолинил-(СгС4)-алкилов радикал, при което (С1-С4)- ~ алкиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или * многократно, еднакво или различно заместен с (СгСб)-алкил, халоген или оксо (=0) и 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, или 8-цинолиниловият радикал може да бъде незаместен или еднократно до петкратно, еднакво или различно заместен с водород, (Сг-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)- алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (СрСб)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-Сб)-алкоксикарбонил, (СрСб)алкоксикарбониламино или еднократно или многократно с флуор заместен (С1-Сб)-алкил, предимно трифлуорометил, (Сб-Ciо)-арил, или (Сб-С1о)-арил-(С1-Сб)-алкил;
2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинилов радикал или 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, или 8-хиназолинил-(С1-С4)-алкилов радикал, при което (С1-С4)• · алкиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или многократно, еднакво или различно заместен с водород, (СгСб)- алкил, халоген или оксо (=0) и 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, или 8-хиназолиниловият радикал може да бъде незаместен или еднократно до петкратно, еднакво или различно заместен с водород, (С1-С6)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (СгСб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (СрСб)алкоксикарбонил, (С1-Сб)-алкоксикарбониламино или еднократно или многократно с флуор заместен (С1-Сб)-алкил, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил, или (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил;
2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-хиноксалинилов радикал или 2-, 3-, 5-, 6-, Ίили 8-хиноксалинил-(С1-С4)-алкилов радикал, при което (С1-С4)алкиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или многократно, еднакво или различно заместен с (С1-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0) и 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-хиноксалиниловият радикал може да бъде незаместен или еднократно до петкратно, еднакво или различно заместен с водород, (СгСб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (СрСб)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-Сб)-алкоксикарбонил, (СрСб)алкоксикарбониламино или еднократно или многократно с флуор заместен (СгСб)-алкил, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил или (Сб-С1о)-арил-(С1-С6)-алкил;
1-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фталазинилов радикал или 1-, 4-, 5-, 6-, Ίили 8-фталазинил-(С1-С4)-алкилов радикал, при което (С1-С4)алкиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или многократно, еднакво или различно заместен с (С1-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0) и 1-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фталазиниловият радикал може да бъде незаместен или еднократно до петкратно, еднакво или различно заместен с водород, (СгСб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (Сц-Сб)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-Сб)-алкоксикарбонил, (Ci-Ce)алкоксикарбониламино или еднократно или многократно с флуор заместен (С1-Сб)-алкил, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил или (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил;
2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолилов радикал или 2-, 3-, 4-, 5-, 6-,
7- или 8-хинолил-(С1-С4)-алкилов радикал, при което (С1-С4)алкиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или многократно, еднакво или различно заместен с (С1-С6)-алкил, халоген или оксо (=0) и 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно до шесткратно, еднакво или различно заместен с водород, (С1-С6)-алкил, предимно метил, поспециално 2-метил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино,
W Н,14-ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидроксил, (СгСб)-алкокси, (Сб-С14)-арил(СгСб)-алкокси, предимно бензилокси, карбокси, (Ci-C6)алкоксикарбонил, (С1-Сб)-алкоксикарбониламино или еднократно или многократно с халоген заместен (С1-Сб)-алкил, предимно трифлуорометил, (Сб-С14)-арил, или (Сб-С14)-арил-(С1-Сб)-алкил, с изключение на заместен с (С1-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино и (СгСб)-алкиламино или незаместен 2-, 3-, 4- и 8-хинолил и 2-, 3- и 4-хинолилметил, при който пръстенните въглеродни атоми на пиридилметиловата част са незаместени или са заместени с (Ci-Сб)- алкил, (С1-Сб)-алкокси, нитро, амино, и (СгСб)-алкоксикарбониламино;
** 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолилов или 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или
8- изохинолил-(С1-С4)-алкилов радикал, при което (С1-С4)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или многократно, еднакво или различно заместен с (СгСб)-алкил, халоген или оксо (=0) и 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно до шесткратно, еднакво или различно заместен с водород, (С1-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(Сг Сб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (С1-Сб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-Сб)-алкоксикарбонил, (С1-Сб)-алкоксикарбониламино или еднократно или многократно с флуор заместен (CiСб)-алкил, предимно трифлуорометил, (С6-Сю)-арил, или (Сб-Сю)-арил(С1-С6)-алкил;
• · • · ··
2-, 6-, 8- или 9-[9Н]-пуринилов радикал или 2-, 6-, 8- или 9-[9Н]пуринил-(С1-С4)-алкилов радикал, при което (С1-С4)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или многократно, еднакво или различно заместен с (СгСб)-алкил, халоген или оксо (=0) и 2-, 6-, 8- или 9-[9Н]-пуриниловият радикал може да бъде незаместен или еднократно до трикратно, еднакво или различно заместен с водород, (С1-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (СгСб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-Сб)-алкоксикарбонил, (Ci-Сб)алкоксикарбониламино или еднократно или многократно с флуор заместен (СгСб)-алкил, предимно трифлуорометил, (С6-Сю)-арил или (Сб-С1о)-арил-(С1-Сб)-алкил;
2-, 6-, 7- или 8-[7Н]-пуринилов радикал или 2-, 6-, 7- или 8-[7Н]пуринил-(С1-С4)-алкилов радикал, при което (С1-С4)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или многократно, еднакво или различно заместен с (СгСб)-алкил, халоген или оксо (=0) и 2-, 6-, 7- или 8-[7Н]-пуринилов радикал може да бъде незаместен или еднократно до трикратно, еднакво или различно заместен с водород, (С1-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1Сб)-алкиламино, хидрокси, (СгСб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (Сцw Сб)-алкоксикарбонил, (С1-Сб)-алкоксикарбониламино или еднократно или многократно с флуор заместен (С1-Сб)-алкил, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил или (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-;
1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-акридинилов или 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6, 7-, 8- или 9-акридинил-(С1-С4)-алкилов радикал, при което (СрСб)алкиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или многократно, еднакво или различно заместен с (СрСб)- алкил, халоген или оксо (=0) и 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 7-, 8- или 9-акридиниловият радикал може да бъде незаместен или еднократно до осемкратно, еднакво или различно заместен с водород, (СгСб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (Ci-Сб)алкокси, бензилокси, карбокси, (С]-Сб)-алкоксикарбонил, (СрСб)···· алкоксикарбониламино или еднократно или многократно с флуор заместен (С1-Сб)-алкил, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил или (Сб-С1о)-арил-(С1-Сб)-алкил;
1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-фенантридинилов или 1-, 2-, 3-, 4, 6-, 7-, 8- или 9- или 10-фенантридинил-(С1-Сб)-алкилов радикал, при което (С1-Сб)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или многократно, еднакво или различно заместен с водород, (С1-С6)-алкил, халоген или оксо (=0) и 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-,
9- или 10-фенантридиниловият радикал може да бъде незаместен или еднократно до осемкратно, еднакво или различно заместен с (СрСб)алкил, халоген, нитро, амино, моно-(Сх-Сб)-алкиламино, ди-(Сх-Сб)алкиламино, хидрокси, (С1-Сб)-алкокси, (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкокси, предимно бензилокси, карбокси, (С1-Сб)-алкоксикарбонил, (С]-С6)алкоксикарбониламино или еднократно или многократно с флуор заместен (С1-Сб)-алкил, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил или (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил;
2-, 3-, 4-, 5- или 6-пиридилов радикал, при което 2-, 3-, 4-, 5- или
6-пиридиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно до четирикратно, еднакво или различно заместен с водород, (Сх-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(Сх-Сб)алкиламино, хидрокси, (С1-С6)-алкокси, бензилокси, карбокси, (Сх-С6)алкоксикарбонил, (Сх-Сб)-алкоксикарбониламино или еднократно или многократно с флуор заместен (Сх-Сб)-алкил, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил, или (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил, при условие, че Ζχ, Z2, R2, R3 и R4 имат без ограничение по-горе или подолу описаното значение и R представлява (С2-Сб)-алкенил, предимно алил, (С2-Сб)-алкинил, предимно етинил или пропаргил, (Сх-Сб)алкокси-(С1-Сб)-алкил, или линеен или разклонен циано-(С1-Сб)-алкил, предимно цианометил, или при условие, че Z2, R, R2, R3 и R4 имат без ограничение по-горе или по-долу описаните значения и Ζχ означава геминално свързан водород и хидрокси;
• · · · · · a·:··
2-, 3-, 4-, 5- или 6-пиридил-(С1-Сб)-алкилов радикал, при което (СгСб)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или многократно, еднакво или различно заместен с (СгСб)-алкил, халоген или оксо (=0) и 2-, 3-, 4-, 5- или 6-пиридиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно до четирикратно, еднакво или различно заместен с водород, (С1-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (Ci-Ce)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)-алкоксикарбонил, (Ci-Сб)алкоксикарбониламино или еднократно или многократно с флуор заместен (С1-Сб)-алкил, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил или (Сб-С1о)-арил-(С1-Сб)-алкил;
2-, 3-, 4- или 5-тиенилов радикал или 2-, 3-, 4- или 5-тиенил-(С1Сб)-алкилов радикал, при което (СгСб)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или многократно, еднакво или различно заместен с (СгСб)-алкил, халоген или оксо (=0) и 2-, 3-, 4,или 5-тиениловият радикал може да бъде незаместен или еднократно до трикратно, еднакво или различно заместен с водород, (СгСб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-С6)-алкиламино, ди-(С]-С6)алкиламино, хидрокси, (СгСб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (Ci-Сб)алкоксикарбонил, (Ci- Сб)-алкоксикарбониламино или еднократно или многократно с флуор заместен (С1-Сб)-алкил, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил или (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил;
2-, 4- или 5-тиазолилов радикал или 2-, 4-, или 5-тиазолил-(С1Сб)-алкилов радикал, при което (С1-Сб)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или многократно, еднакво или различно заместен с (С1-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0) и 2-, 4- или
5-тиазолиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или двукратно, еднакво или различно заместен с водород, (СгСб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-С6)алкиламино, хидрокси, (СгСб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (Сц-Сб)алкоксикарбонил, (Ci-Сб)- алкоксикарбониламино или еднократно или многократно с флуор заместен (С1-С6)-алкил, предимно трифлуорометил, (С6-Сю)-арил, или (С6-Сю)-арил-(С1-С6)-алкил;
3-, 4- или 5-изотиазолилов радикал или 3-, 4- или 5-изотиазолил(СгСб)-алкилов радикал, при което (С1-Сб)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или многократно, еднакво или различно заместен с (С1-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0) и 3-, 4- или 5-изотиазолиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или двукратно, еднакво или различно заместен с водород, (Ci-C6)алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(СгСб)алкиламино, хидрокси, (СгСб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (СрСб)w алкоксикарбонил, (С1-Сб)-алкоксикарбониламино или еднократно или многократно с флуор заместен (С1-Сб)-алкил, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил, или (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил;
2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолилов радикал или 2-, 4-, 5-, 6- или
7-бензотиазолил-(С1-Сб)-алкилов радикал, при което (СрСб)алкиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или многократно, еднакво или различно заместен с (СгСб)-алкил, халоген или оксо (=0) и 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно до четирикратно, еднакво или различно заместен с водород, (С1-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (СрСб)- алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-Сб)-алкоксикарбонил, (Ci-C6)алкоксикарбониламино или еднократно или многократно с флуор заместен (С1-Сб)-алкил, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил или (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил;
1-, 2-, 4- или 5-имидазолилов радикал или 1-, 2-, 4- или 5имидазолил-(С1-Сб)-алкилов радикал, при което (СгСб)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или многократно, еднакво или различно заместен с (СгСб)-алкил, халоген или оксо (=0) и 1-, 2-, 4- или 5-имидазолиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно до трикратно, еднакво или различно заместен с водород, (СгСб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(СгСб)алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (СгСб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-Сб)-алкоксикарбонил, (СпСб)-алкоксикарбониламино или еднократно или многократно с флуор заместен (Сг Сб)-алкил, предимно трифлуорометил, (С6-Сю)-арил или (Сб-Сю)-арил(С1-С6)-алкил;
1-, 3-, 4- или 5-пиразолилов радикал или 1-, 3-, 4- или 5пиразолил-(С1-С6)-алкилов радикал, при което (СгСб)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или многократно, еднакво или различно заместен с (СгСб)-алкил, халоген или оксо (=0) и 1-, 3-, 4- или 5-пиразолиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно до трикратно, еднакво или различно заместен с водород, (СгСб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(Сг Сб)-алкиламино, хидрокси, (СгСб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (Ср Сб)-алкоксикарбонил, (С1-Сб)-алкоксикарбониламино или еднократно или многократно с флуор заместен (СгСб)-алкил, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил, или (Сб-Сю)-арил-(С1- Сб)-алкил;
1-, 2,- 3,- 4- или 5-пиролилов радикал или 1-, 2,- 3,- 4,- или 5пиролил-(С1-Сб)-алкилов радикал, при което (СгСб)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или многократно, еднакво или различно заместен с (СгСб)-алкил, халоген или оксо (=0) и 1-, 2,- 3,- 4- или 5-пиролиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно до четирикратно, еднакво или различно заместен с водород, (С1-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(СгСб)алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (С1-Сб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (СгСб)-алкоксикарбонил, (С1-Сб)-алкоксикарбониламино или еднократно или многократно с флуор заместен (Сг Сб)-алкил, предимно трифлуорометил, (С6-Сю)-арил или (Сб-Сю)-арил(С1-Сб)-алкил;
1-, 3- или 5-[1.2.4]-триазолилов радикал или 1-, 3- или 5-[1.2.4]триазолил-(Сх-Сб)-алкилов радикал, при което (С1-С6)-алкиловият »··· радикал може да бъде незаместен или еднократно или многократно, еднакво или различно заместен с водород, (СгСб)-алкил, халоген или оксо (=0) и 1-, 3- или 5-[1.2.4]-триазолиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или двукратно, еднакво или различно заместен с (С1-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(СгСб)алкиламино, ди-(С1-С6)-алкиламино, хидрокси, (СгСб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-Сб)-алкоксикарбонил, (С1-Сб)-алкоксикарбониламино или еднократно или многократно с флуор заместен (Сг Сб)-алкил, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил или (Сб-Сю)-арил(С1-Сб)-алкил;
1-, 4- или 5-[1.2.3]-триазолилов радикал или 1-, 4- или 5-[1.2.3]триазолил-(С1-Сб)-алкилов радикал, при което (С1-Сб)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или многократно, еднакво или различно заместен с (С1-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0) и 1-, 4- или 5-[1.2.3]-триазолиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или двукратно, еднакво или различно заместен с водород, (Ci-Сб)- алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (С1-С6)-алкокси, бензилокси, карбокси, (СгСб)-алкоксикарбонил, (С1-Сб)-алкоксикарбониламино или еднократно или многократно с флуор заместен (Сг Сб)-алкил, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил или (С6-Сю)-арил(СгСб)-алкил;
1- или 5-[1Н]-тетразолилов радикал или 1- или 5-[1Н]тетразолил-(С1-Сб)-алкилов радикал, при което (С1-С6)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или многократно, еднакво или различно заместен с (С1-С6)-алкил, халоген или оксо (=0) и 1- или 5-[1Н]-тетразолиловият радикал може да бъде незаместен или с водород, (СгСб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-С6)алкиламино, ди-(С1-С6)-алкиламино, хидрокси, (С1-С6)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-Сб)-алкоксикарбонил, (С]-С6)алкоксикарбониламино или еднократно или многократно с флуор ► ··· заместен (С1-Сб)-алкил, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил или (Сб-С1о)-арил-(С1-Сб)-алкил;
2- или 5-[2Н]-тетразолилов радикал или 2- или 5-[2Н]тетразолил-(С1-Сб)-алкилов радикал, при което (С1-Сб)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или многократно, еднакво или различно заместен с (С1-С6)-алкил, халоген или оксо (=0) и 2- или 5-[2Н]-тетразолиловият радикал може да бъде незаместен или заместен с водород, (С1-С6)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(Сг Сб)- алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (СгСб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)-алкоксикарбонил, (С1-Сб)-алкоксиЧи, карбониламино или еднократно или многократно с флуор заместен (Сг
Сб)-алкил, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил, или (Сб-Сю)-арил(С1-Сб)-алкил;
2-, 4- или 6-[1.3.5]-триазинилов радикал или 2-, 4- или 6-[1.3.5]триазинил-(С1-Сб)-алкилов радикал, при което (С1-Сб)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или многократно, еднакво или различно заместен с водород, (СгСб)-алкил, халоген или оксо (=0) и 2-, 4- или 6-[1.3.5]-триазиниловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или двукратно, еднакво или различно заместен с водород, (С1-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1w Сб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (С1-Сб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (СгСб)-алкоксикарбонил, (С1-Сб)-алкоксикарбониламино или еднократно или многократно с флуор заместен (Сг Сб)-алкил, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил, или (Сб-Сю)-арил(С1-С6)-алкил;
2-, 4- или 5-оксазолилов радикал или 2-, 4- или 5-оксазолил-(Сг Сб)-алкилов радикал, при което (СгСб)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или многократно, еднакво или различно заместен с (СгСб)-алкил, халоген или оксо (=0) и 2-, 4- или 5-оксазолиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или двукратно, еднакво или различно заместен с водород, (С|-С6)»··· алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(СгСб)алкиламино, хидрокси, (СгСб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (Ci-C6)алкоксикарбонил, (СгСб)-алкоксикарбониламино или еднократно или многократно с флуор заместен (С1-Сб)-алкил, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил или (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил;
3-, 4- или 5-изоксазолилов радикал или 3-, 4- или 5-изоксазолил(С1-С6)-алкилов радикал, при което (С1-Сб)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или многократно, еднакво или различно заместен с (СгСб)-алкил, халоген или оксо (=0) и 3-, 4- или
5- изоксазолиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или двукратно, еднакво или различно заместен с водород, (Ci-C6)алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-С6)алкиламино, хидрокси, (Ci- Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (Ci-C6)алкоксикарбонил, (Ci-C6)- алкоксикарбониламино или еднократно или многократно с флуор заместен (СгСб)-алкил, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил, или (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил;
1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолилов радикал или 1-, 2-, 3-, 4-, 5-,
6- или 7-индолил-(С1-Сб)-алкилов радикал, при което (Ci-C6)алкиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно или многократно, еднакво или различно заместен с (С1-Сб)-алкил, халоген
- или оксо (=0) и 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолиловият радикал може да бъде незаместен или еднократно до шесткратно, еднакво или различно заместен с водород, (С1-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (Ci-Сб)алкокси, бензилокси, карбокси, (СгСб)-алкоксикарбонил, (Ci-C6)алкоксикарбониламино или еднократно или многократно с флуор заместен (СгСб)-алкил, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил или (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил.
3. Индолово производно съгласно претенция 1 или 2, където R, R2, R3, R4, Zi и Z2 имат по-горе дадените значения и Ri означава хинолил, който е заместен еднократно или многократно с линеен или разклонен (Ci-Сб-алкил) или (С1-Сб)-алкокси.
4. Индолово производно съгласно една от претенциите 1 до 3, където R, R2, R3, R4, Zi и Z2 имат по-горе дадените значения и Ri означава 2-метил-6-хинолил.
5. Индолово производно съгласно една от претенциите 1 до 4, където R, R2, R3, R4 Zi и Z2 имат по-горе дадените значения и Ri означава (2-метил)-6-хинолил, R2 означава 4-хлоробензил, R3 и R4 означават съответно водород и Zi и Z2 означават съответно кислород.
6. Индолови производни с общата формула (1) съгласно една от претенциите 1 до 5 за използване като лекарствени средства.
7. Използване на индолови производни с общата формула (1) съгласно една от претенциите от 1 до 5 за получаване на лекарствено средство за лечение на тумори при бозайници.
8. Метод за получаване на индолови производни с общата формула (1) съгласно една от претенциите от 1 до 5, характеризиращ се с това, че едно индолово съединение с общата формула (2), формула 2 където R2, R3 и R4 имат по-горе споменатите значения, взаимодейства със съединение с общата формула (3) формула 3 ·· * · · · ; *··:· *: : .* * *44 ..· .:. . ·· ·“· ·· където Ζχ и Ζ2 имат по-горе споменатите значения, а Υχ и Υ2 независимо един от друг представляват подходяща отцепваща се група като халоген, (Сх-Сб)-алкокси, -О-тозил, -О-мезил или -Ν1-имидазол, и след това взаимодейства с амин с общата формула (4) или (5), η2ν^
Ri формула 4 формула 5 където R и Ri имат по-горе споменатите значения, при което се получава желаното индолово производно с общата формула (1) (с амин 4) или съединението с общата формула (6) (с амин където Ri, R2, R3, R4, Ζχ и Ζ2 имат по-горе споменатите значения, евентуално при използване на разредители и помощни средства, след което съединението с общата формула (6) може да взаимодейства със съединение с общата формула (7)
R-Y3 (7) където R има по-горе споменатото значение, a Υ3 представлява електрофилна отцепваща се група като халоген, (Сх-Сб)-алкокси, -0тозил, -О-мезил или -Ν1-имидазол, при което се получава желаното съединение (1), като R не означава водород, евентуално при използване на разредители и помощни средства.
·♦* ·· ·* * а
·. ϊ·ί· ·: : .· · :45 ·..· .:. : ·♦ ··......
9. Използване на най-малко едно индолово производно съгласно една от претенциите 1 до 5 в доза ефективна за лечение на тумори при бозайници.
10. Лекарствено средство, характеризиращо се с това, че включва като активно вещество най-малко едно индолово производно съгласно една от претенциите 1 до 5, евентуално заедно с обичайни фармацевтично поносими помощни и допълнителни средства и носители.
BG107560A 2000-07-28 2003-02-14 Индолови производни и тяхното използване като лекарствени средства BG66457B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10037310A DE10037310A1 (de) 2000-07-28 2000-07-28 Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP2001/008644 WO2002010152A2 (de) 2000-07-28 2001-07-26 Neue indolderivate und deren verwendung als arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG107560A true BG107560A (bg) 2003-10-31
BG66457B1 BG66457B1 (bg) 2014-10-31

Family

ID=7650860

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107560A BG66457B1 (bg) 2000-07-28 2003-02-14 Индолови производни и тяхното използване като лекарствени средства

Country Status (31)

Country Link
US (3) US7365081B2 (bg)
EP (3) EP1309585B1 (bg)
JP (1) JP5113973B2 (bg)
KR (1) KR100810453B1 (bg)
CN (1) CN1215066C (bg)
AR (1) AR055209A1 (bg)
AT (1) ATE392420T1 (bg)
AU (2) AU2001289758B2 (bg)
BG (1) BG66457B1 (bg)
BR (1) BR0112807A (bg)
CA (3) CA2704691A1 (bg)
CY (1) CY1108770T1 (bg)
CZ (1) CZ304197B6 (bg)
DE (2) DE10037310A1 (bg)
DK (1) DK1309585T3 (bg)
ES (1) ES2303532T3 (bg)
HK (1) HK1058201A1 (bg)
HU (1) HU229254B1 (bg)
IL (2) IL153930A0 (bg)
MX (1) MXPA03000644A (bg)
NO (1) NO324594B1 (bg)
NZ (1) NZ524404A (bg)
PL (1) PL208673B1 (bg)
PT (1) PT1309585E (bg)
RU (1) RU2270196C9 (bg)
SI (1) SI1309585T1 (bg)
SK (1) SK288085B6 (bg)
TW (1) TWI291955B (bg)
UA (1) UA80670C2 (bg)
WO (1) WO2002010152A2 (bg)
ZA (1) ZA200300584B (bg)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS52155013A (en) 1976-06-18 1977-12-23 Hitachi Ltd Image pickup unit
DE10037310A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-07 Asta Medica Ag Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
AU2002323474B2 (en) * 2001-09-13 2006-10-05 Synta Pharmaceuticals Corp 3-glyoxlylamideindoles for treating cancer
EP1484329A1 (de) * 2003-06-06 2004-12-08 Zentaris GmbH Indolderivate mit Apoptose induzierender Wirkung
WO2004108702A1 (de) * 2003-06-05 2004-12-16 Zentaris Gmbh Indolderivate mit apoptose induzierender wirkung
US7205299B2 (en) * 2003-06-05 2007-04-17 Zentaris Gmbh Indole derivatives having an apoptosis-inducing effect
US7211588B2 (en) * 2003-07-25 2007-05-01 Zentaris Gmbh N-substituted indolyl-3-glyoxylamides, their use as medicaments and process for their preparation
US20050124623A1 (en) 2003-11-26 2005-06-09 Bender John A. Diazaindole-dicarbonyl-piperazinyl antiviral agents
US20060100432A1 (en) 2004-11-09 2006-05-11 Matiskella John D Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
US7977359B2 (en) 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
GB2431927B (en) 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US8399666B2 (en) 2005-11-04 2013-03-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US7851476B2 (en) 2005-12-14 2010-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine
US7807671B2 (en) 2006-04-25 2010-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents
CA2660704A1 (en) 2006-08-07 2008-02-14 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Indole compounds
EA019819B1 (ru) 2008-05-23 2014-06-30 ПАНМИРА ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Кристаллическая полиморфная форма с ингибитора белка, активирующего 5-липоксигеназу, фармацевтическая композиция на ее основе и применение в лечении
AR084433A1 (es) 2010-12-22 2013-05-15 Ironwood Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la faah y composiciones farmaceuticas que los contienen

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3632M (fr) 1962-10-31 1965-10-25 Thomae Gmbh Dr K Dérivés de l'acide 6-amino-pénicillanique.
US6204261B1 (en) 1995-12-20 2001-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors
US3573294A (en) * 1968-03-14 1971-03-30 Glaxo Lab Ltd 7 - (arylglyoxamido)cephalosporanic acids and their salts and alpha-carbonyl derivatives
US5192770A (en) 1990-12-07 1993-03-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Serotonergic alpha-oxoacetamides
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
CA2195850A1 (en) * 1994-08-03 1996-02-15 Guillaume Lebaut Substituted indoles
US5732113A (en) 1996-06-20 1998-03-24 Stanford University Timing and frequency synchronization of OFDM signals
DE19636150A1 (de) * 1996-09-06 1998-03-12 Asta Medica Ag N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
CA2322162A1 (en) 1998-02-25 1999-09-02 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
WO1999046267A1 (en) 1998-03-12 1999-09-16 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
DE19814838C2 (de) * 1998-04-02 2001-01-18 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
DE19946301A1 (de) * 1998-04-02 2001-04-19 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften
AU5947399A (en) 1998-04-27 1999-11-16 Hoechst Marion Roussel Deutschland Gmbh A new glucose-6-phosphate translocase inhibitor L 970885 from an actinomycete SP., and chemical derivatives thereof, a process for the preparation and theirv use as pharmaceuticals
DE59913617D1 (de) 1998-04-28 2006-08-03 Elbion Ag Indolderivate und deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4.
AU4425399A (en) 1998-06-08 1999-12-30 Advanced Medicine, Inc. Novel therapeutic agents that modulate 5-ht receptors
HU227912B1 (en) 1998-06-17 2012-05-29 Eisai R & D Man Co Halichondrin analogs and methods of their use and preparation
GB9823871D0 (en) 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents
WO2000031603A1 (de) * 1998-11-19 2000-06-02 Infineon Technologies Ag Schaltungsanordnung zum erzeugen einer stabilisierten versorgungsspannung für mehrere verbraucher
AU4834200A (en) 1999-05-10 2000-11-21 Protarga, Inc. Fatty acid-n-substituted indol-3-glyoxyl-amide compositions and uses thereof
ATE376547T1 (de) 1999-05-21 2007-11-15 Scios Inc Derivate des indol-typs als p38 kinase inhibitoren
ES2249270T3 (es) 1999-08-12 2006-04-01 Pharmacia Italia S.P.A. Derivados de 3(5)-aminopirazol, procedimiento para su preparacion y su uso como agentes antitumorales.
AU7476800A (en) 1999-09-10 2001-04-10 Novo Nordisk A/S Method of inhibiting protein tyrosine phosphatase 1b and/or t-cell protein tyrosine phosphatase and/or other ptpases with an asp residue at position 48
DE60028791T2 (de) 1999-09-10 2007-05-24 Novo Nordisk A/S Modulatoren der protein tyrosin phosphatase (ptpases)
TWI269654B (en) 1999-09-28 2007-01-01 Baxter Healthcare Sa N-substituted indole-3-glyoxylamide compounds having anti-tumor action
IT1315267B1 (it) 1999-12-23 2003-02-03 Novuspharma Spa Derivati di 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetammidi ad attivita'antitumorale
DE19962300A1 (de) * 1999-12-23 2001-06-28 Asta Medica Ag Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
US6841685B2 (en) 2000-06-07 2005-01-11 State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University Methods for making bis-heterocyclic alkaloids
DE10035927A1 (de) * 2000-07-21 2002-03-07 Asta Medica Ag Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
IT1318641B1 (it) 2000-07-25 2003-08-27 Novuspharma Spa Ammidi di acidi 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetici ad attivita'antitumorale.
DE10037310A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-07 Asta Medica Ag Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
US7205299B2 (en) * 2003-06-05 2007-04-17 Zentaris Gmbh Indole derivatives having an apoptosis-inducing effect
GB0525623D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Hill Nicholas P R RFID reader
WO2008105081A1 (ja) * 2007-02-28 2008-09-04 Ibiden Co., Ltd. ハニカムフィルタ
WO2008105082A1 (ja) * 2007-02-28 2008-09-04 Ibiden Co., Ltd. ハニカム構造体
JP5241235B2 (ja) * 2007-02-28 2013-07-17 イビデン株式会社 ハニカム構造体の製造方法
JPWO2008126335A1 (ja) * 2007-03-30 2010-07-22 イビデン株式会社 ハニカム構造体及びハニカム構造体の製造方法
WO2008126333A1 (ja) * 2007-03-30 2008-10-23 Ibiden Co., Ltd. ハニカム構造体
WO2008126334A1 (ja) * 2007-03-30 2008-10-23 Ibiden Co., Ltd. ハニカム構造体の製造方法
WO2008139608A1 (ja) * 2007-05-14 2008-11-20 Ibiden Co., Ltd. ハニカム構造体及び該ハニカム構造体の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
RU2270196C2 (ru) 2006-02-20
PL208673B1 (pl) 2011-05-31
DE10037310A1 (de) 2002-02-07
WO2002010152A2 (de) 2002-02-07
JP2004505075A (ja) 2004-02-19
EP2163552A1 (de) 2010-03-17
AR055209A1 (es) 2007-08-15
KR100810453B1 (ko) 2008-03-07
CY1108770T1 (el) 2014-04-09
SK2222003A3 (en) 2004-04-06
EP1309585B1 (de) 2008-04-16
CZ304197B6 (cs) 2013-12-27
DK1309585T3 (da) 2008-06-23
CN1447805A (zh) 2003-10-08
SK288085B6 (sk) 2013-06-03
PL361356A1 (en) 2004-10-04
KR20030017658A (ko) 2003-03-03
NZ524404A (en) 2004-08-27
AU8975801A (en) 2002-02-13
CA2704693A1 (en) 2002-01-28
ZA200300584B (en) 2003-07-18
BR0112807A (pt) 2003-07-01
RU2270196C9 (ru) 2007-11-27
MXPA03000644A (es) 2003-06-06
US7365081B2 (en) 2008-04-29
SI1309585T1 (sl) 2008-08-31
UA80670C2 (en) 2007-10-25
IL153930A (en) 2008-11-03
CA2354210A1 (en) 2002-01-28
HUP0300677A2 (hu) 2003-11-28
NO324594B1 (no) 2007-11-26
HK1058201A1 (en) 2004-05-07
NO20030382D0 (no) 2003-01-24
WO2002010152A3 (de) 2002-08-01
JP5113973B2 (ja) 2013-01-09
NO20030382L (no) 2003-02-20
IL153930A0 (en) 2003-07-31
US20080108819A1 (en) 2008-05-08
CZ2003500A3 (cs) 2004-03-17
CA2354210C (en) 2010-09-14
US8008324B2 (en) 2011-08-30
US20030100597A1 (en) 2003-05-29
ES2303532T3 (es) 2008-08-16
PT1309585E (pt) 2008-06-09
ATE392420T1 (de) 2008-05-15
TWI291955B (en) 2008-01-01
CA2704691A1 (en) 2002-01-28
EP1309585A2 (de) 2003-05-14
EP1939195A1 (de) 2008-07-02
CN1215066C (zh) 2005-08-17
BG66457B1 (bg) 2014-10-31
AU2001289758B2 (en) 2006-07-06
DE50113867D1 (de) 2008-05-29
HU229254B1 (en) 2013-10-28
US7989453B2 (en) 2011-08-02
US20080153875A1 (en) 2008-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7989453B2 (en) Indole derivatives and their use as medicament
EP0950047B1 (fr) Derives d&#39;indolin-2-one, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US6936615B2 (en) Heteroaryl derivatives and their use as medicaments
BG107506A (bg) Нови хетероарилови производни и тяхното използване като лекарствени средства
BG107507A (bg) Акридинови производни и тяхното използване като лекарствени средства
CN113480530A (zh) 芳香烃受体调节剂
JP2006510587A (ja) １、４−置換シクロヘキサン誘導体
KR20120123615A (ko) 퀴놀론 화합물 및 제약 조성물
KR20100132553A (ko) 신규한 ｎ-(2-아미노-페닐)-아크릴아미드
EP3456712A1 (en) Novel 2,4,6-trisubstituted s-triazine compound, preparation method therefor, and use thereof
KR101132599B1 (ko) 아폽토시스 유도 효과를 갖는 인돌 유도체
KR20180053357A (ko) 2,3,4,5-테트라히드로피리딘-6-아민 유도체
JP2010526133A (ja) ３，４−ジヒドロキナゾリン誘導体