UA80670C2 - Indole derivatives, process the production thereof, medicaments based thereon, method for treatment tumours - Google Patents
Indole derivatives, process the production thereof, medicaments based thereon, method for treatment tumours Download PDFInfo
- Publication number
- UA80670C2 UA80670C2 UA2003021677A UA2003021677A UA80670C2 UA 80670 C2 UA80670 C2 UA 80670C2 UA 2003021677 A UA2003021677 A UA 2003021677A UA 2003021677 A UA2003021677 A UA 2003021677A UA 80670 C2 UA80670 C2 UA 80670C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- alkyl
- residue
- general formula
- halogen
- substituted
- Prior art date
Links
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 25
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 title abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- -1 (2-methyl)-6-quinolyl Chemical group 0.000 claims description 147
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 76
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 76
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 44
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 2
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 37
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 30
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 30
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 27
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 27
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 19
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000003958 fumigation Methods 0.000 description 4
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- XWHLRMOIAGSFJN-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)methyl]indole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C=C1 XWHLRMOIAGSFJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000844611 Metallosphaera sedula (strain ATCC 51363 / DSM 5348 / JCM 9185 / NBRC 15509 / TH2) DNA-binding protein 7 Proteins 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C=C1 JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000239366 Euphausiacea Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005421 aryl sulfonamido group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 125000005224 heteroarylcarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N hydron;propan-2-ol;chloride Chemical compound Cl.CC(C)O AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- LJZPPWWHKPGCHS-UHFFFAOYSA-N propargyl chloride Chemical compound ClCC#C LJZPPWWHKPGCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- AGGIJOLULBJGTQ-UHFFFAOYSA-N sulfoacetic acid Chemical compound OC(=O)CS(O)(=O)=O AGGIJOLULBJGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Винахід стосується нових похідних індолу загальної формули 1, їх одержання та застосування як медикаментів, зокрема, для лікування від пухлин.
Похідні індол-З-ілу з певними 2-, 3-, 4- та 8-хіноліновими залишками описано у Інімецькій заявці ОЄЕ 19814838.0). Однак похідні індол-З-ілу з 5-, 6- або 7-хіноліновими замісниками у цій заявці не описуються і не згадуються.
Згідно з одним з аспектів винаходу, пропонуються похідні індолу загальної формули 1 в тої
З еру
В, її й
Кк, .
Формупа 1 де
К означає водень; лінійний або розгалужений (С.і-Св)-алкіл; одно- чи кількаразово заміщений арилом (С4-Св)-алкіл, причому арильний залишок може бути незаміщеним або від одного до п'яти разів однаково або по-різному заміщеним галогеном, (С4-Св)-алкілом, (С3-С7)-циклоалкілом, карбоксилом, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, в оптимальному варіанті - трет-бутоксикарбонілом, заміщений одним чи кількома су атомами фтору лінійний або розгалужений (С.-Св)-алкіл, в оптимальному варіанті - трифторометил, гідрокси, лінійний або розгалужений (Сі-Св)-алкокси, в оптимальному варіанті - метокси або етокси; бензилокси або о арил-(С1-Св)-алкіл, причому арильний залишок може бути незаміщеним або одно- або п'ятиразово однаково або по-різному заміщеним (С.4-Св)-алкілом, галогеном або заміщеним одним чи кількома атомами фтору лінійним або розгалуженим (С.і-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторометилом; лінійний або розгалужений («з (С4-Св)-алкоксі-(С4-Св)-алкіл, заміщений або незаміщений арил-(С--С65)-алкоксикарбоніл, в оптимальному варіанті - бензилоксикарбоніл, лінійний або розгалужений (С.-Св)-алкілоксикарбоніл, лінійний або розгалужений в (С1-Св)-алкілкарбоніл, в оптимальному варіанті - ацетил, (Со-Св)-алкеніл, в оптимальному варіанті - аліл, «о (Со-Св)-алкініл, в оптимальному варіанті - оетиніл або пропаргіл, або лінійний або розгалужений ціано-(С4-Св)-алкіл, в оптимальному варіанті - ціаанометил; о
Ку означає насичений, ненасичений або ароматичний (С2-С44)-гетероцикл, що містить один або кілька оз гетероатомів, вибраних з-поміж М, О та 5, який прямо або через (С 1-Св)-алкільний місток може бути зв'язаний з атомом азоту аміду, причому (С.4-С/)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С--Св)-алкілом, галогеном або оксо (5-0), і 2-, 4-, 5- або б-піримідинільний залишок може бути незаміщеним або від одного до трьох разів однаково або по-різному « 0 заміщеним воднем, (С.--Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С4-Св)-алкіламіно, ді-(С--Св)-алкіламіно, шщ с гідрокси, (С4-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С4-Св)-алкоксикарбоніламіно або й одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С.--Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, "» (Св-С10)-арилом або (Се-С10)-арил-(С4-Св)-алкілом, за умови, що К; не є незаміщеним 2- або 4-піримідинілом або одно- чи кількаразово заміщеним метильною групою 2- піримідинільним залишком; і за винятком заміщеного (С4-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно та (С4-Св)-алкіламіно або незаміщеного 2-, 3-, 4- та 8-хінолілу та 2-,
Ге | 3- та 4-хінолілметилу, при якому атоми вуглецю кільця піридилметильної частини є незаміщеними або заміщеними (С.-Св)-алкілом, (С4-Св)-алкокси, нітро, аміно та (С4-Св)-алкоксикарбоніламіно; ші Ко означає водень, (С.і-Св)-алкіл, одно- чи кількаразово заміщений галогеном (С.--Св)-алкіл, одно- чи
Ге»! кількаразово заміщений фенілом (С-4-Св)-алкіл, причому фенільний залишок може бути незаміщеним або від одного до п'яти разів однаково або по-різному заміщеним галогеном, в оптимальному варіанті - хлором, бромом і або йодом, (С.і-Св)-алкілом, (С3-С7)-циклоалкілом, карбоксилом, (С.4-Сев)-алкоксикарбонілом, одно- чи о кількаразово заміщеним галогеном (С.-4-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, гідрокси, (С4-Св)-алкокси, в оптимальному варіанті - метокси або етокси, феніл-(С--Св)-алкокси, в оптимальному варіанті - бензилокси, нітро, аміно, моно-(С4-Св)-алкіламіно, ді-(С4-Св)-алкіламіно, (С4-Св)-ациламіно, феніл-(С41-Св)-алкіламіно, арилкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, (С4-Св)-алкілсоульфонамідо, арилсульфонамідо, малеїнімідо, сукцинімідо, фталімідо, бензилоксикарбоніламіно (2-аміно), іФ) трет-бутоксикарбоніламіно (ВОС-аміно), 9-флуоренілметокси-карбоніламіно (Етос-аміно), трифенілметиламіно ко (Тг-аміно), 2-(4-піридил)-етоксикарбоніламіно (Руос-аміно), дифенілметилсиліл-аміно (ОРМ5 - аміно), -МнН-СН.-СОоОНн; -МнН-СН(СНяз)-СООН; (Сназ»сн-СнН.-СН.-СнН(МН-)-СОоОН; НУС-СНо-СН(СН»ь)-СН(МН-)-СООН; во нОонЬС-СН(МН-)-СООН; феніл-СН.-СН(МН-)-СООН; (4-імідазоліл)-«СНо-СН(СН»)-СН(МН-)-СООН;
МнНеС(МН.)-МН-(СНо)з-СН(МН-)-СОоОН; НаМм-(СН.»)-СН(МН-)-СООН; Нам-СОо-СнН.-СН(МН-)-СООН; ноос-(сно»-сСнН(МН-)-СООН; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- та 8-хіноліл-(С4-С,/)-алкільний залишок, причому 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- та 8-хінолільний залишок може бути незаміщеним або від одного до шести разів однаково або по-різному заміщеним галогеном, бв5 (С41-С4)-алкілом або (С.-С.)-алкокси; 2-, 3- та 4-піридил-(С.--С/)-алкільний залишок, причому 2-, 3- та 4-піридинільний залишок може бути незаміщеним або від одного до чотирьох разів однаково або по-різному заміщеним галогеном, (С.--С./)-алкілом або (С.-С.)-алкокси; арилкарбонільний залишок, причому арильний залишок може бути незаміщеним або від одного до п'яти разів однаково або по-різному заміщеним галогеном, (С.4-С/)-алкілом, (С53-С7)-циклоалкілом, карбокси, ціано, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, одно- чи кількаразово заміщеним атомами фтору (С.--Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, гідроксилом, (Сі-С;)-алкокси, в оптимальному варіанті - метокси або етокси, арил-(С.-С))-алкокси, в оптимальному варіанті - бензилокси;
Ез та К., можуть бути приєднаними до атомів вуглецю індолу С-2, С-4, С-5, С-6 або С-7 і незалежно один від /о0 одного означати водень, гідрокси, (С.і-Св)-алкіл, (С3-С7)-циклоалкіл, (С41-Св)-алкілкарбоніл( (Сі-Св)-алкокси, галоген, арил-(С.і-С,)-алкокси, в оптимальному варіанті - бензилокси, нітро, аміно, моно-(С.--С))-алкіламіно, ді-(С.4-С.)-алкіламіно, (С4-Св)-алкоксикарбоніламіно, (С4-Св)-алклксикарбоніламіно-(С 41-Св)-алкіл, ціано, лінійний або розгалужений ціано-(С4-Св)-алкіл, карбоксил, (С.4-С/)-алкоксикарбоніл, заміщений одним чи кількома атомами фтору (С--Св)-алкіл, в оптимальному варіанті - трифторометильну групу, карбокси-(С--Св)-алкіл або (С4-Св)-алклксикарбоніл-(С 1-Св)-алкіл; 74 означає кисень або сірку або подвійно зв'язаний водень та гідрокси; 72 означає кисень або сірку, їхні таутомери, стереоїзомери, включаючи діастереомери та енантіомери, а також їхні фармацевтично прийнятні солі.
Так, наприклад, сполуки загальної формули (1) згідно з винаходом, які мають один або кілька центрів хіральності і трапляються у формі рацематів, традиційними способами розділяються на їхні оптичні ізомери, тобто енантіомери або діастереомери. Розділення може відбуватися через колонкове розділення на хіральних фазах або шляхом перекристалізації з оптично активного розчинника, або з застосуванням оптично активної кислоти чи основи, або шляхом дериватизації за допомогою оптично активного реагента, наприклад, оптично с ов активного спирту, з наступним відщепленням залишку.
Крім того, похідні індолу загальної формули (1) згідно з винаходом можуть бути перетворені на їхні солі з і) неорганічними або органічними кислотами, зокрема, на їхні фізіологічно прийнятні солі для фармацевтичного застосування. Придатними для цього кислотами є, наприклад, соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, фумарова кислота, бурштинова кислота, молочна кислота, яблучна о зо Кислота, ембонова кислота, малонова кислота, лимонна кислота, оцтова кислота, винна кислота, трифторооцтова кислота, метансульфонова кислота, сульфооцтова кислота або малеїнова кислота. -
Крім того, сполуки загальної формули (1) згідно з винаходом, якщо вони містять достатньо кислу групу, Ге таку як карбоксигрупа, у разі необхідності можуть бути перетворені на їхні солі з неорганічними або органічними основами, зокрема, для фармацевтичного застосування - на їхні фізіологічно прийнятні солі. о
Придатними для цього основами є, наприклад, гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид кальцію, лізин, со циклогексиламін, етаноламін, діетаноламін та триетаноламін.
Згідно з оптимальною формою втілення, пропонуються похідні індолу представленої вище загальної формули 1, які відрізняються тим, що К, К», Ку, Ка, 24 та 2» мають вищевказані значення, і
Ку є 2-, 4-, 5- або б-піримідинільним залишком або 2-, 4-, 5- або б-піримідиніл-(С.--С,)-алкільним залишком, « причому (С.4-С,)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному сплю) с заміщеним (С.--Св)-алкілом, галогеном або оксо (50), і 2-, 4-, 5- або б-піримідинільний залишок може бути незаміщеним або від одного до трьох разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С.4-Св)-алкілом, з галогеном, нітро, аміно, моно-(С4-Св)-алкіламіно, ді-«С4і-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4і-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором /(С4-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Се-С4о)-арилом або
Го! (Св-С10)-арил-(С4-Св)-алкілом, за умови, що Кі не є незаміщеним 2- або 4-піримідинілом або одно- чи кількаразово заміщеним метильною групою 2-піримідинільним залишком; о 3-, 4-, 5- або б-піридазинільним залишком або 3-, 4-, 5- або б-піридазиніл-(С.--С,;)-алкільним залишком,
Ге» причому (С4-Су)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному 5о заміщеним (С.-Св)-алкілом, галогеном або оксо (50), і 3-, 4-, 5- або б-піридазинільний залишок може бути
Ш- незаміщеним або від одного до трьох разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С.4-Св)-алкілом, о галогеном, нітро, аміно, моно-(С4-Св)-алкіламіно, ді-«С4і-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4і-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С.4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором /(С.4-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Се-С4о)-арилом або вв «Св-Сіо)-арил-(С4-Св)-алкілом; 2-, 3-, 5- або б-піразинільним залишком або 2-, 3-, 5- або б-піразиніл-(С.4-С.)-алкільним залишком, причому
Ф) (С1-С4)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному ка заміщеним (С.4-Св)-алкілом, галогеном або оксо (5-0), і 2-, 3-, 5- або б-піразинільний залишок може бути незаміщеним або від одного до трьох разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С.4-Св)-алкілом, бо галогеном, нітро, аміно, моно-(С4-Св)-алкіламіно, ді-(С4і-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4і-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С.4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором /(С.4-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Се-С4о)-арилом або (Св-С40)-арил-(С4-Св)-алкілом; 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-цинолінільним залишком або 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-цинолініл-(С.4-С.)-алкільним 65 Залишком, причому (С4-С))-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С.--Св)-алкілом, галогеном або оксо (5-0), і 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-цинолінільний залишок може бути незаміщеним або від одного до п'яти разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С4-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С4-Св)-алкіламіно, ді-(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С.4-Св)-алкоксикарбонілом, (С-4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С.4-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Св-С40)-арилом або (Св-С10)-арил-(С4-Св)-алкілом; 2-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хіназолінільним залишком або 2-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хіназолініл-(С--С.)-алкільним залишком, причому (С.4-С.)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним воднем, (С.--Св)алкілом, галогеном або оксо (-0), і 2-, 4-, 5-, 6-, 7-або 70 8-хіназолінільний залишок може бути незаміщеним або від одного до п'яти разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С.4-Св)-алкілом, нітро, аміно, моно-(С.4-Св)-алкіламіно, ді-(С4--Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С.4-Св)-алкоксикарбонілом, (С-4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С.4-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Св-С40)-арилом або (Св-С10)-арил-(С4-Св)-алкілом; 2-, 3-, 5-, 6-, 7- або 8-хіноксалінільним залишком 2-, 3-, 5-, 6-, 7- або 8-хіноксалініл-(С.4-С))-алкільним залишком, причому (С.4-С.)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С.4-Св)-алкілом, галогеном або оксо (50), і 2-, 3-, 5-, 6-, 7- або 8-хіноксалінільний залишок може бути незаміщеним або від одного до п'яти разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С4-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С4-Св)-алкіламіно, ді-(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С1-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С.4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С.4-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Св-С40)-арилом або (Св-С10)-арил-(С4-Св)-алкілом; 1-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-фталазинільним залишком або 1-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-фталазиніл-(С.4-С.)-алкільним залишком, причому (С.4-С.)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або сч ов по-різному заміщеним (С4-Св)-алкілом, галогеном або оксо (-0), і або 1-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-фталазинільний залишок може бути незаміщеним або від одного до п'яти разів однаково або по-різному заміщеним воднем, і) (Сі-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С.4-Св)-алкіламіно, ді-(С41-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С.4-Св)-алкоксикарбонілом, (С-4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С.4-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Св-С40)-арилом о зо або (Сев-С4о)-арил-(С41-Св)-алкілом; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хінолільним залишком або 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хіноліл-(С.4-С))-алкільним - залишком, причому (С.4-С.)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або Ге по-різному заміщеним (С.4-Св)-алкілом, галогеном або оксо (50), і 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хінолільний залишок може бути незаміщеним або від одного до шести разів однаково або по-різному заміщеним воднем, о (С4-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - метилом, у найкращому варіанті - 2-метилом, галогеном, нітро, со аміно, моно-(С.4-Св)-алкіламіно, М, М-ді-«С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4-Св)-алкокси, (Св-С44)-арил-(С4-Св)-алкілокси, в оптимальному варіанті - бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним галогеном (С.4-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Се-С44)-арилом або (Се-С14)-арил-(С4і-Св)-алкілом, за винятком заміщеного « 40. «С1-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно та (С.4-Св)-алкіламіно або незаміщеного 2-, 3-,4- та 8-хінолілу та 2-, ШУ с 3- та 4-хінолілметилу, при якому атоми вуглецю у кільці піридилметильної частини є незаміщеними або . заміщеними (С.-Св)-алкілом, (С4-Св)-алкокси, нітро, аміно та (С4-Св)-алкоксикарбоніламіно; и? 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-ізохіноліл- або 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-ізохіноліл-(С.4-С.,)-алкільним залишком, причому (С.4-С.)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С--Св)-алкілом, галогеном або оксо (5-0), і 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-ізохінолільний залишок о може бути незаміщеним або від одного до шести разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С4-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С4-Св)-алкіламіно, ді-(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, о (С4-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С.4-Св)-алкоксикарбонілом, (С-4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи
Ге» кількаразово заміщеним фтором (С.4-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Св-С40)-арилом або (Сев-С40)-арил-(С1-Св)-алкілом;
Ш- 2-, 6-, 8- або 9-ІЗНІ-пуринільним залишком або 2-, 6-, 8- або 9-ІЗНІ|-пуриніл-(С.4-С.)-алкільним залишком, о причому (С4-Су)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С.4-Св)-алкілом, галогеном або оксо (50), і 2-, 6-, 8- або 9-(ЗНІ-пуринільний залишок може бути незаміщеним або від одного до трьох разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С.4-Св)-алкілом, дв Галогеном, нітро, аміно, моно-(С4-Св)-алкіламіно, ді-(С4і-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4і-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С.4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним
Ф) фтором /(С.4-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Сев-С10о)-арилом або ка (Св-С40)-арил-(С4-Св)-алкілом; 2-, 6-, 7- або 8-(/НІ-пуринільним залишком або 2-, 6-, 7- або 8-І(7/Н|-пуриніл-(С4-С.)-алкільним залишком, бо причому (С4-С))-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С.--Св)-алкілом, галогеном або оксо (-0), і 2-, 6-, 7- або 8-(7/НІ|-пуринільний залишок може бути незаміщеним або від одного до трьох разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С.4-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С4-Св)-алкіламіно, ді-«С4і-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4і-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С.4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним 65 фтором /(С.4-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Се-С4о)-арилом або (Св-С40)-арил-(С4-Св)-алкілом;
1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- або 9-акридиніл- або 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- або 9-акридиніл-(С.--С.)-алкільним залишком, причому (С.4-Св)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С.-Св)-алкілом, галогеном або оксо (5-0), і 1 -, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-або 9-акридинільний залишок може бути незаміщеним або від одного до восьми разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С-4-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С4-Св)-алкіламіно, ді-«(С--Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С.4-Св)-алюкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С.--Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Се-С10)-арилом або (Се-С40)-арил-(С4-Св)-алкілом; 70 1-,.2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-фенантридинільним або 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9 або 10-фенантридиніл-(С.4-Св)-алкільним залишком, причому (С.4-Св)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним воднем, (С.4-Св)-алкілом, галогеном або оксо (-О), і 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-фенантридинільний залишок може бути незаміщеним або від одного до восьми разів однаково або по-різному заміщеним / (С.4-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, 7/5 Моно-(С1-Св)-алкіламіно, ді(С1-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С--Св)-алкокси, (Св-Сіо)-арил-(С--Св)-алкокси, в оптимальному варіанті - бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С.4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С.--Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Се-С10)-арилом або (Се-С40)-арил-(С4-Св)-алкілом; 2-, 3-, 4-, 5- або б-піридильним залишком, причому 2-, 3-, 4-, 5- або б-піридинільний залишок може бути 2о незаміщеним або від одного до чотирьох разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С.4-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С4-Св)-алкіламіно, ді-«С4і-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4і-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С.4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором /(С.4-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Се-С4о)-арилом або (Св-С10)-арил-(С4-Св)-алкілоМ| за умови, що 24, 275, Ко, Кз та К, без обмежень мають вищевказані або сч оре Нижчеописані значення, і МК означає (С 2-Св)-алкеніл, в оптимальному варіанті - аліл, (Со-Св)-алкініл, в оптимальному варіанті - етиніл або пропаргіл, (С4-Св)-алкокси-(С.4-Св)-алкіл, або лінійний або розгалужений і) ціано-(С4-Св)-алкіл, в оптимальному варіанті - ціанометил, або за умови, що 7272, К, Ко, Кз та КА без обмежень мають вищевказані або нижчеописані значення, і 25 означає подвійно зв'язаний водень та гідрокси; 2-, 3-, 4-, 5- або б-піридил-(С4і-С5)-алкільним залишком, причому (С.і-Св)-алкільний залишок може бути о зо незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С.--Св)-алкілом, галогеном або оксо (50), і 2-, 3-, 4-, 5- або б-піридинільний залишок може бути незаміщеним або від одного до чотирьох - разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С--Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, Ге моно-(С4-Св)-алкіламіно, ді-(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С4-Св)-алкоксикарбоніламіно або оодно- чи кількаразово заміщеним фтором о (С4-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Се-С10)-арилом або (Се-С.40)-арил-(С.--Св)-алкілом; со 2-, 3-, 4- або Б5-тієнільним залишком або 2-, 3-, 4- або 5-тієніл-(С--Св)-алкільним залишком, причому (С4-Св)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С.-Св)-алкілом, галогеном або оксо (50), і 2-, 3-, 4- або Б-тієнільний залишок може бути незаміщеним або від одного до трьох разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С.4-Св)-алкілом, « Галогеном, нітро, аміно, моно-(С.--Св)-алкіламіно, ді-(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4і-Св)-алкокси, бензилокси, пт») с карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С.4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором /(С.4-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Се-С4о)-арилом або ;» (Св-Сі0о)-арил-(С4-Св)-алкілом; 2-, 4- або Б-тіазолільним залишком або 2-, 4- або б5-тіазоліл-(С4і-Св)-алкільним залишком, причому (С4-Св)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному
Го! заміщеним (С.і-Св)-алкілом, галогеном або оксо (5-0), і 2-, 4- або б5Б-тіазолільний залишок може бути незаміщеним або одно- або дворазово однаково або по-різному заміщеним воднем, (С.-Св)-алкілом, о галогеном, нітро, аміно, моно-(С4-Св)-алкіламіно, ді-«С4і-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4і-Св)-алкокси, бензилокси,
Ге» карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С.4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним во фтором /(С4-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Се-С4о)-арилом або ш- (Св-С40)-арил-(С4-Св)-алкілом; о 3-, 4- або 5-ізотіазолільним залишком або 3-, 4- або 5-ізотіазоліл-(С.4-С/)-алкільним залишком, причому (С4-Св)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С.і-Св)-алкілом, галогеном або оксо (5-0), і 3-, 4- або 5-ізотіазолільний залишок може бути ов незаміщеним або одно- або дворазово однаково або по-різному заміщеним воднем, (С.-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С4-Св)-алкіламіно, ді-«С4і-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4і-Св)-алкокси, бензилокси,
Ф) карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним ка фтором /(С.4-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Се-С4о)-арилом або (Св-С40)-арил-(С4-Св)-алкілом; 60 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензотіазолільним залишком або 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензотіазоліл (С.--Сб)-алкільним залишком, причому (С.4-Св)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С.-4-Св)-алкілом, галогеном або оксо (50), і 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензотіазолільний залишок може бути незаміщеним або від одного до чотирьох разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С4-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С4-Св)-алкіламіно, ді-(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, 65 (С4-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С.4-Св)-алкоксикарбонілом, (С-4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С.4-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Св-С40)-арилом або (Св-С10)-арил-(С4-Св)-алкілом; 1-, 2-, 4- або 5-імідазолільним залишком або 1-, 2-, 4- або 5-імідазоліл-(С4-Св)-алкільним залишком, причому (С4-Св)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С.4-Св)-алкілом, галогеном або оксо (50), і 1-, 2-, 4- або 5-імідазолільний залишок може бути незаміщеним або від одного до трьох разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С.4-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С4-Св)-алкіламіно, ді-«С4і-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4і-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С.4-Св)-алкюоксикарбоніламіно або одно-чи кількаразово заміщеним фтором (С4-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Се-С10)-арилом або (Се-С.40)-арил-(С.--Св)-алкілом; 70 1-, 3-, 4- або 5-піразолільним залишком або 1-, 3-, 4- або 5-піразоліл-(С--Св)-алкільним залишком, причому (С4-Св)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С.4-Св)-алкілом, галогеном або оксо (5-0), і 1-, 3-, 4- або 5-піразолільний залишок може бути незаміщеним або від одного до трьох разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С.4-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С4-Св)-алкіламіно, ді-(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С.4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором /(С.4-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Се-С4о)-арилом або (Св-С40)-арил-(С4-Св)-алкілом; 1-, 2,- 3,- 4- або 5-піролільним залишком або 1-, 2,- 3,- 4- або 5-піроліл-(С4-Св)-алкільним залишком, причому (С4-Св)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному 2о заміщеним (С.-Св)-алкілом, галогеном або оксо (50), і 1-,2,- 3,.- 4- або 5-піролільний залишок може бути незаміщеним або від одного до чотирьох разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С4-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С4-Св)-алкіламіно, ді-«С4і-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4і-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С.4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором /(С.4-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Се-С4о)-арилом або сч (Св-Сіо)-арил-(С4-Св)-алкілом; 1-, 3- або 5-(1.2.4-триазолільним залишком або 1-, 3- або 5-(1.2.4|-триазоліл-(Сі-Св)-алкільним залишком, і) причому (С.4-Св)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним воднем, (С.4-Св)-алкілом, галогеном або оксо (5-0), і 1-, 3- або 5-(11.2.4І-триазолільний залишок може бути незаміщеним або одно- або дворазово однаково або по-різному заміщеним (С.4-Св)-алкілом, о
Зо Галогеном, нітро, аміно, моно-(С4-Св)-алкіламіно, ді-(С4і-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4і-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним - фтором /(С.4-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Се-С4о)-арилом або Ге (Св-С40)-арил-(С4-Св)-алкілом; 1-, 4- або 5-(11.2.3|Ї-триазолільним залишком або 1-, 4- або 5-(1.2.3|-триазоліл-(С4і-Св)-алкільним залишком, о зв причому (С4-С))-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному со заміщеним (С.--Св)-алкілом, галогеном або оксо (50), і 1-, 4-, або 5-(1.2.3|-триазолільний залишок може бути незаміщеним або одно- або дворазово однаково або по-різному заміщеним воднем, (С.-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-( С.--Св)-алкіламіно, ді-(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4і-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С.4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним « фтором (Сі-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Се-С.о)-арилом або (Св-Сіо)-арил-( пт) с С1-Св)-алкілом; 1- або 5-П1НІ|-тетразолільним залишком або 1- або 5-(/1Н|-тетразоліл-(С4і-Св)-алкільним залишком, причому ;» (С4-Св)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С.4-Св)-алкілом, галогеном або оксо (5-0), і 1- або 5-/1НІ|-тетразолільний залишок може бути незаміщеним або заміщеним воднем, (С.4-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С.4-Св)-алкіламіно,
Го! ді-«(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С.--Св)-алкілом, в оптимальному о варіанті - трифторметилом, (Св-С10)-арилом або (Се-С.40)-арил-(С4-Св)-алкілом;
Ге» 2- або 5-(2НІ-тетразолільним залишком або 2- або 5-(2Н|-тетразоліл-(С4і-Св)-алкільним залишком, причому (С4-Св)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному
Ш- заміщеним (С.і-Св)-алкілом, галогеном або оксо (50), і 2- або 5-(2НІ|-тетразолільний залишок може бути о незаміщеним або заміщеним воднем, (С.4-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С.4-Св)-алкіламіно, ді-«(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С.--Св)-алкілом, в оптимальному ов варіанті - трифторметилом, (Се-С4о)-арилом або (Св-Сі0о)-арил-(С4-Св)-алкілом; 2-, 4- або 6-(1.3.5Ї-триазинільним залишком або 2-, 4- або 6-(11.3.5І-триазиніл-(С--Св)-алкільним залишком,
Ф) причому (С.4-Св)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному ка заміщеним воднем, (С.4-Св)-алкілом, галогеном або оксо (5-0), і 2-, 4- або 6-(11.3.5І-триазинільний залишок може бути незаміщеним або одно- або дворазово однаково або по-різному заміщеним воднем, (С.-Св)-алкілом, бо галогеном, нітро, аміно, моно-(С4-Св)-алкіламіно, ді-(С4і-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4і-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С.4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором /(С.4-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Се-С4о)-арилом або (Св-С40)-арил-(С4-Св)-алкілом; 2-, 4- або 5-оксазолільним залишком або 2-, 4- або 5-оксазоліл-(Сі-Св)-алкільним залишком, причому 65 (С4-Св)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С.-Св)-алкілом, галогеном або оксо (5-0), і 2-, 4- або 5-оксазолільний залишок може бути незаміщеним або одно- або дворазово однаково або по-різному заміщеним воднем, (С.-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С4-Св)-алкіламіно, ді-«С4і-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4і-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С.4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором /(С.4-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Се-С4о)-арилом або (Св-С40)-арил-(С4-Св)-алкілом; 3-, 4- або 5-ізоксазолільним залишком або 3-, 4- або 5-ізоксазоліл-(С4і-Св)-алкільним залишком, причому (С4-Св)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С.і-Св)-алкілом, галогеном або оксо (5-0), і 3-, 4- або 5-ізоксазолільний залишок може бути /о незаміщеним або одно- або дворазово однаково або по-різному заміщеним воднем, (С.-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С4-Св)-алкіламіно, ді-«С4і-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4і-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С.4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором /(С.4-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Се-С4о)-арилом або (Св-С10)-арил-(С4-Св)-алкілом; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індолільним залишком або 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індоліл-(С4-Св)-алкільним залишком, причому (С.4-Св)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С.4-Св)-алкілом, галогеном або оксо (50), і 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індолільний залишок може бути незаміщеним або від одного до шести разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С4-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С4-Св)-алкіламіно, ді-(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С1-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С.4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С.4-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Св-С40)-арилом або (Се-С10)-арил-(С.4-Св)-алкілом, а також їхні ізомери, зокрема, таутомери, діастереомери та енантіомери, та їхні фармацевтично прийнятні солі, зокрема, кислотно-адитивні солі.
Згідно з іншою формою втілення, пропонуються похідні індолу загальної формули (1), які відрізняються тим, сч ру) К, Ро, Кз, Ку, 24 та 7» мають вищевказані значення, і К. означає хіноліл, який є одно- або багаторазово заміщеним лінійним або розгалуженим (С.4-Св)-алкілом або (С.4-Св)-алкокси. і)
Згідно з іншою формою втілення, пропонуються похідні індолу загальної формули (1), які відрізняються тим, що К, К», Ку, Ку, 24 та 72» мають вищевказані значення, і К. означає 2-метил-б-хіноліл.
Згідно з іншою формою втілення, пропонуються похідні індолу загальної формули (1), які відрізняються тим, о що К, Ко, Кз, Ку, 44 та 22 мають вищевказані значення, і Ку означає (2-метил)-б-хіноліл, Ко - 4-хлорбензил, Кз та К, - відповідно водень, і 24 та 22 - кисень. -
Згідно з іще одним аспектом винаходу, пропонується спосіб одержання похідних індолу за одним з пп. з 1 по Ге 5, який відрізняється тим, що попередню індольну сполуку загальної формули (2), п | «в) 3
К-АС со в я, «
Формула 2 - - де Ко, Кз та К, мають вищевказані значення, перетворюють за допомогою сполуки загальної формули (3)
І» з, со 45 ак ча 2, («в)
Ге» Формула З -І 20 де 74 та 72 мають вищевказані значення, і М та М» незалежно одне від одного означають відповідну відщеплювану групу, таку як галоген, (С 4-Св)-алкокси, -О-тозил, -О-мезил або М1-імідазол, і відразу після ме, цього - за допомогою аміну загальної формули (4) або (5), ій Н.М. ра й
Н В,
Ф) ко Формула 4 Формула 5 де К та К/ мають вищевказані значення, з утворенням потрібної похідної індолу загальної формули (1) (з 60 аміном 4) або сполуки загальної формули (6) (з аміном 5) б5
! н
В І
КІ М.
А,
М а
В, І вк, 70 Формула 6 де К, К»о, Кз, Ку, 24 та 75» мають вищевказані значення, за необхідності - з застосуванням розріджувачів та допоміжних засобів, причому відразу після цього сполуку загальної формули (6) перетворюють за допомогою сполуки загальної формули (7) в-у3 (7) де К має вищевказане значення, і УЗ означає відповідну електрофільну відщеплювану групу, таку, як галоген, (С4-Св)-алкокси, -О-тозил, -О-мезил або М1-імідазол, з одержанням потрібної сполуки (1), причому К не є воднем, у разі необхідності - з застосуванням розріджувачів та допоміжних засобів.
Шляхи синтезу:
Сполуки загальної формули 1 одержують за представленою нижче Схемою 1:
Схема 1 етап с
СО маномо СО о ї М с--сниф 0-9. но р
СІ
Стає о 9 пе ве
М
, о -сн в. 1. (сосіЬ з ри ни й 2 (Се) о д сі г)
Крім того, сполуки загальної формули (1) також можуть бути одержані шляхом синтезу за Схемою 2:
Схема 2 « - с 1. (сосу о то
МН
50 ба дон е Й а М В С з |! о де сн, іст (ее) о М ман, ом8о с Ком св, (е)) б | - ш се сну -0.20 У "с о шк ба
Сполуки загальної формули 1, у яких К - метилова група, бензиловий залишок, пропаргілова група або го Цціанометиловий залишок, і К., Ко, Кз та К. загальної формули 1 мають вказані значення, також можуть бути
ГФ! одержані шляхом синтезу за Схемою 3: іме) 60 б5
Схема З ) о й / со З дув ще й 9 а со й пн о в 2 ха 70 а
Вихідні сполуки (2), (3) та (4) або випускаються серійно, або можуть бути одержані традиційними способами. Продукти виділення (2), (3) та (4) являють собою цінні проміжні сполуки для одержання похідних т індолу формули (1) згідно з винаходом.
Для одержання вихідних та кінцевих сполук можна звернутися, наприклад, до робіт з органічного синтезу, зміст яких є складовою частиною опису даної заявки: |1, 2, З).
Застосовувані у разі необхідності розчинники та допоміжні засоби і такі необхідні параметри, як температура та тривалість реакції, є відомими з літератури або стануть зрозумілими спеціалістові на основі спеціальних знань.
Похідні індолу загальної формули (1) згідно з винаходом є придатними як лікарські засоби, зокрема, як протипухлинні засоби, для лікування ссавців, зокрема, людини, а також свійських тварин, таких як кінь, корова, собака, кішка, кріль, вівця, домашня птиця та ін.
Згідно з іще одним аспектом винаходу, пропонується спосіб боротьби з пухлинами ссавців, зокрема, людини, сч який відрізняється тим, що принаймні одну похідну індолу загальної формули (1) вводять ссавцеві в ефективній о для лікування від пухлин кількості. Призначену для введення з метою лікування терапевтично ефективну дозу відповідної похідної індолу згідно з винаходом визначають, крім іншого, за типом та стадією пухлинного захворювання, віком та статтю пацієнта, шляхом введення та тривалістю лікування. Введення може бути пероральним, ректальним, букальним (наприклад, під'язиковим), парентеральним (наприклад, підшкірним, о 3о внутрішньом'язовим, внутрішньошкірним або внутрішньовенним), місцевим або крізьшкірним. -
Згідно з іще одним аспектом винаходу, пропонуються ліки для лікування від пухлин, які відрізняються тим, що містять як активний компонент принаймні одну похідну індолу за одним з пп. з 1 по 5 або її фармацевтично ї-о прийнятну сіль, у відповідному разі - разом з традиційними фармацевтично прийнятними допоміжними (ав) додатковими речовинами та носіями. При цьому йдеться про тверді, напівтверді, рідкі або аерозольні композиції. Придатними композиціями є, наприклад, капсули, порошки, грануляти, таблетки. Придатними со напівтвердими композиціями є, наприклад, мазі, креми, гелі, пасти, суспензії, емульсії "олія у воді" та "вода в олії". Придатними рідкими композиціями є, наприклад, стерильні водні композиції для парентерального введення, які є ізотонічними з кров'ю пацієнта. « дю Винахід докладніше пояснюється на представлених нижче прикладах, але не обмежується ними. -о
Приклади втілення с Приклад 1 (перетворення за Схемою 1. 1-й етап): :з» Одержання 1-(4-хлорбензил)-індолу
До суміші 1,32г гідриду натрію (0,055моль, суспензія в мінеральній олії) у 5бОмл диметилсульфоксиду додають розчин 5,86бг (0,05моль) індолу у 25мл ЮМ5О. Нагрівають протягом 1,3 години до 602С, потім дають со що охолонути і по краплях додають 17,7г (0,11моль) 4-хлор-бензилхлориду. Розчин нагрівають до 602С, залишають стояти до наступного дня, а потім при перемішуванні виливають у 200мл води. Кілька разів екстрагують о загальною кількістю 7бмл СНоСі», органічну фазу висушують безводним сульфатом натрію, фільтрують і
ФО фільтрат звужують у вакуумі.
Вихід: 11,5г (95905 теор.) - Приклад 2 (перетворення за Схемою 1. 2-й етап): оз Одержання аміду М-(2-метил-6-хіноліл)-(1-(4-хлорбензил)-індол-3-іл|-гліоксилової кислоти (0-69429)
До розчину 5,50мл оксалілхлориду у 5Омл етеру при 02С в атмосфері азоту по краплях додають розчин 10,2г (42,2моль) 1-(4-хлорбензил)-індолу у 5Омл етеру. Нагрівають протягом 2год. До дефлегмації і відразу після в Цього розчинник випарюють. Потім до залишку додають 100мл тетрагідрофурану, розчин охолоджують до -496 і по краплях змішують з розчином 15,66бг (99,Оммоль) б-аміно-2-метил-хіноліну у З5Омл ТНЕ. 4 години нагрівають
Ф) з дефлегмацією і залишають стояти до наступного дня при кімнатній температурі. ко б-аміно-2-метил-хінолінгідрохлорид відсмоктують, осад промивають ТНЕ, фільтрат звужують у вакуумі і залишок перекристалізують із метилетилкетону/метиленхлориду. во Вихід: 14,8г (77,39 теор.)
Точка плавлення: 182-18590
Одержання гідрохлориду:
До 0,453г (Іммоль) аміду М-(2-метил-6-хіноліл)-(/1-(4-хлорбензил)-індол-3-іл|-гліоксилової кислоти у 20мл гарячого етанолу додають еквівалентну кількість ізопропанолової соляної кислоти, суміш нагрівають до 70-809С 65 і розчин у вакуумі при 409 концентрують до сухого стану. Кількаразове пропарювання з толуслом дає безбарвний кристалічний гідрохлорид.
Вихід: 0,49г (10095 теор.)
Т. пл.: 19620
Одержання метансульфонату:
Суміш 0,453г (Іммоль) аміду М-(2-метил-6-хіноліл)-(/1-(4-хлорбензил)-індол-З-іл|-гліоксилової кислоти та 0,67мл метансульфонової кислоти у ї5мл дихлорметану 30 хвилин нагрівають до 502С, утворений розчин звужують у вакуумі при 3523, залишок кількаразово пропарюють з метил-трет-бутиловим етером і залишок, що залишився, висушують при З352С у вакуумі.
Вихід: О,46г (84965 теор.)
Т. пл.: 5223096
Приклад З (перетворення за Схемою 3):
Одержання аміду М-пропаргіл-М-(2-метил-6б-хіноліл)-(1-(4-хлорбензил)-індол-3-іл|-гліоксилової кислоти
До суспензії 0,154г гідриду натрію (5,1З3ммоль, суспензія у мінеральній олії) у ТОмл ДМФ при кімнатній температурі в атмосфері азоту додають суспензію 2,32г (5,13ммоль) аміду 15... М-А(2-метил-6-хіноліл)-(1-(4-хлорбензил)-індол-3-іл|-ліоксилової кислоти у 20мл ДМФ. При забарвленні у жовтий колір відбувалося сильне спінювання. По краплях додавали розчин 0,382г (5,13ммоль) пропаргілхлориду у 1Омл
ДМФ, перемішували 24 години при кімнатній температурі в атмосфері азоту і на 4 дні залишали стояти при кімнатній температурі. Темно-бурий розчин після цього виливають на 120мл льодяної води, розчин порціями екстрагують 250мл метиленхлориду і об'єднані органічні фази висушують безводним сульфатом натрію.
Звужують у вакуумі, залишок очищують на колонці з силікагелем (КіезеЇде! 60, Ба. Мегск АС, ОагтвіадО з використанням як елюента метиленхлориду/етанолу (97:3, об'єм/об'єм).
Вихід: 1,98г (78,695 теор.) Мас-спектр: т/е-491,9 (М")
Біологічні дослідження 1. Антипроліферативна дія на різних клітинних лініях пухлин с
Речовину 0-69429 піддавали випробуванню проліферації на клітинних лініях стійких пухлин на її г) антипроліферативну активність. Застосоване випробування визначає клітинну активність дегідрогенази і дозволяє визначити життєздатність та, непрямо, кількість клітин. Під застосованими лініями клітин слід розуміти лінію клітин карциноми шийки матки людини КВ/Неї а (АТСС ССІ 17), лімфоцитарну лейкемію мишей 1210 (АТСС СсСІ-219), лінію аденокарциноми молочної залози людини МСЕ7 (АТСС НТВ22) та лінію о аденокарциноми матки ЗКОМ-3 (АТСС НТВ77). При цьому йдеться про дуже добре охарактеризовані, стійкі лінії М клітин, які одержували від АТСС і переносили в культуру.
Представлені у Таблиці результати підтверджують дуже ефективну антипроліферативну дія О-69429 у ісе) клітинних лініях ЗКОМ-3, І-1210 та Не! а/кВ. Через особливість повільного росту лінії МСЕ7 дія О-69429 за о 48-годинний період досліду є незначною (18595 інгібування при З,1бмкг/мл; отже, показник становить 23,16). 3о 2. Спосіб со
ХТТ-випробування на клітинну активність дегідрогенази
Суміжно вирощувані клітинні лінії пухлин Не а/кВв, ЗКОМ-3 та МСЕ7, а також вирощувані у суспензії лінію лейкемії 1210 культивували за стандартних умов в інкубаторі з фумігацією при 372С, 595 СО» і 9595 вологості « повітря. У 1-й день експерименту суміжні клітини відокремлюють трипсином/ЕЮТА і гранулюють шляхом центрифугування. Після цього гранули клітин повторно суспендують у культуральному середовищі КРМІ у не) с відповідній кількості клітин і переносять до 96-лункового мікротитрувального планшета. Потім планшети до "» наступного дня культивують в інкубаторі з фумігацією. Випробувані речовини приготовляють як основні розчини " у ОМ5БО і на 2-й день експерименту розводять культуральним середовищем до відповідної концентрації.
Речовини в культуральному середовищі після цього додають до клітин і протягом 45год інкубують в інкубаторі з фумігацією. Контрольними служать клітини, які не обробляються випробуваною речовиною. бо Для ХтТТ-аналізу 1мг/мл ХТ о (натрій-3-11-(феніламінокарбоніл)-3,4-тетразоль!)|-біс(4-метокси-6б-нітро)бензолсульфонової кислоти) розчиняють у середовищі КРМІ-1640 без фенольного червоного. Додатково одержують 0,38З3мг/мл розчину РМ5
Фо (М-метилдибензопіразинметилсульфату) у фосфатно-буферному сольовому розчині (РВ5). На 4-й день -І 20 експерименту на планшети з клітинами, які протягом 45год інкубували з випробуваною речовиною, піпетками переносять 7/5мкл/лунку суміші ХТТ-РМ5. Незадовго до застосування домішували розчин ХТТ з розчином РМ5 у с співвідношенні 50:11 (об'єм:об'єм). Відразу після цього планшети з клітинами інкубують в інкубаторі з фумігацією ще з години і у фотометрі визначають оптичну густину (ОЮдорпт).
За допомогою визначеної О049Опт розраховують відсоток інгібування відносно контрольних зразків. 29 Антипроліферативну дію оцінюють за допомогою регресійного аналізу.
Ф) іме) 60 б5
Таблиця //Цитотоксичність 0-69429 на клітинких пініях пухлин іп мйго (Криві представлено для 8 різних концентрацій речовини)
О-89429 викликає інгібування росту клітин різних пухлин . квВібесяішижалюедия 1101 ВКОМЗ (ясчниюлюдина) --- Ж -- 2 - -- є т5. 5 Е -й в - й
ІЗ ' Із 5725 В . ше | вн щі - - т в -- Щ я -в Й -й -й ро ооєнясюм 1717 Баба ев Мі 1711
ГО Мов? (молочна залоза/людина) ЩЕ 1121 (лейкеміліниша) то І | 2еч -- Е 1 -й- й : 15 г 8 то.
Ф я ж ж вк
В 5 В ге о. Ге .
І 5 х и я Е.І т -й 5 1 -9 - 7 І - и
М Няни и 1 7опремокам
Інгібування росту, ІС50 (мкм
КВ/НеГа 07 с
ЗКОУ-3 017
МСЕ? 0,26 і) але 20085.
Приклад | о
Таблетка з 5Омг активної речовини
Склад: і - (1) Активна речовина 50,Омг ї-оі (2у Молочний цукор 98,Омг («в 3) Кк й 50,0 (3) Уукурудаяний крохмаль МГ со (4) Полівінілпіролідон 15,Омг (5) Стеарат магнію 2,0мг
Загалом: 215,Омг «
Одержання: 7 70 (1), (2) та (3) змішують і гранулюють з водним розчином (4). До висушеного грануляту домішують (5). Із с цієї суміші штампують таблетки. з Приклад ІІ
Капсула з 50мг активної речовини
Склад: со (1) Активна речовина 50,Омг
І ав | (2) Кукурудзяний крохмаль, висушений 58,Омг (3) Молочний цукор, порошкоподібний 50,Омг
Ме (4) Стеарат магнію 2,0мг -І 20 Загалом: 160,Омг
Одержання: (42) (1) розтирають із (3). Потім при інтенсивному перемішуванні додають суміш із (2) та (4). Цією порошкоподібною сумішшю за допомогою фасувальної машини заповнюють тверді желатинові капсули розміру 25 3.
ГФ) Література 1) Ноширеп-МУеуї, Том Е 7а (Частина 1) стор.290-492, стор.571-740 Ноцреп-МУеу!Ї, Том Е 7а (Частина 2) де стор.119-156, стор.205-686, стор.157-204. 2) Монографія "Нейегосусіс Сотроицпавз" (ЕІдепіеід), Том 1, стор.119-207, стор.397-616 Том 3, стор.1-274 60 Том 6, стор.101-135, стор.234-323.
З) Монографія "Сотргепепвзіме Огдапіс СПетівігу" (5.О0.Вапоп, МУ.О.Оїїв) Том 4, стор.155-204, стор.205-232, стор.493-564.
Claims (9)
1. Похідні індолу загальної формули (І) гі е () Ез М т в. щ-о м 2 Кк, ке ще у якій К позначає - водень; - лінійний або розгалужений (С.-Св)алкілкарбоніл; - лінійний або розгалужений (С.4-Св)алкілоксикарбоніл;
Кк. позначає - 5-,6-,7-хіноліл; - піридо|2,3-В|Іпіразиніл; індазоліл; ізотіазоліл; - індоліл; - ізоксазоліл; необов'язково заміщені (С4-Св)алкільною групою або (С.4-Св)алкоксигрупою; Е» позначає бензил, заміщений галогеном; Кз, К. позначають водень; 274, 7о позначають 0, 5.
2. Похідна індолу за п. 1, яка відрізняється тим, що К, К», Кз, Ку, 24 та 7» приймають значення, вказані вище, і К/ представляє хіноліл, який є моно- чи полізаміщеним лінійним або розгалуженим (С --Св)алкілом або сч (С4-Св)алкокси.
3. Похідна індолу за будь-яким з пп. 1 або 2, яка відрізняється тим, що К, К», Кз, Ка, 74 та 72 приймають о значення, вказані вище, а К. представляє 2-метил-6б-хіноліл.
4. Похідна індолу за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що КЕ, Ко», Кз, Ка, 24 та 7» приймають значення, вказані вище, і Кі представляє (2-метил)-6-хіноліл, К» представляє 4-хлорбензил, Кз та К, кожен позначає о зр Водень, а 74 та 7» кожен позначає кисень.
5. Похідна індолу загальної формули (І) за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що вона призначена /ї- для застосування як лікарський засіб. с
6. Похідна індолу загальної формули (І) за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що вона призначена для застосування як лікарський засіб для лікування пухлинних захворювань у ссавців. | «в)
7. Спосіб одержання похідних індолу загальної формули (І) за будь-яким з пп. 1-4, у якому попередник со індолу загальної формули (2) Кз (2 в щі - с Що "» Е п у якій Ко, Кз та К. мають значення, вказані вище, піддають реакції зі сполукою загальної формули (3) й ,З ! 8) в о ті (о) а -І 20 у якій 24 та 7» мають значення, вказані вище, і У та Мо» незалежно один від одного представляють відхідну о групу, таку як галоген, (С 41-Св)-алкокси, -О-тозил, -О-мезил або -М1-імідазол, а потім з аміном загальної формули (4) або (5) Кк (4) ІЧ от з Нам. (5)
Н., во у якій К та К. мають значення, вказані вище, з одержанням бажаної сполуки загальної формули (І) (з аміном 4), або сполуки загальної формули (6) (з аміном 5) б5
2 Н ' (6) Ез м - | К, щ-о м 2 Кк, ке 70 у якій К., Б», Кз, Ка, 24 та 7» мають значення, вказані вище, використовуючи при необхідності розріджувачі та допоміжні речовини, де сполуку загальної формули (б) можуть потім піддавати реакції зі сполукою загальної формули (7) В-Ма, (7) у якій К має значення, вказане вище, і М з представляє придатну електрофільну відхідну групу, таку як галоген, (С4-Св)-алкокси, -О-тозил, -О-мезил або -М1-імідазол, з одержанням бажаної сполуки (І), де К не являє собою водень, використовуючи при необхідності розріджувачі та допоміжні речовини.
8. Спосіб лікування пухлинного захворювання ссавця, який відрізняється тим, що ссавцеві вводять принаймні одну похідну індолу за будь-яким з пп. 1-4 у дозі, ефективній для лікування пухлинного захворювання.
9. Лікарський засіб, який відрізняється тим, що містить як активний компонент принаймні одну похідну індолу го За будь-яким з пп. 1-4, за необхідності у суміші зі стандартними фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами, добавками і носіями. Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 17, 25.10.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і сч ов Науки України. «в) їч- (Се) «в) г) -
с . и? (ее) («в) (о) - 50 (42) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10037310A DE10037310A1 (de) | 2000-07-28 | 2000-07-28 | Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
| PCT/EP2001/008644 WO2002010152A2 (de) | 2000-07-28 | 2001-07-26 | Neue indolderivate und deren verwendung als arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA80670C2 true UA80670C2 (en) | 2007-10-25 |
Family
ID=7650860
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2003021677A UA80670C2 (en) | 2000-07-28 | 2001-07-26 | Indole derivatives, process the production thereof, medicaments based thereon, method for treatment tumours |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7365081B2 (uk) |
| EP (3) | EP1309585B1 (uk) |
| JP (1) | JP5113973B2 (uk) |
| KR (1) | KR100810453B1 (uk) |
| CN (1) | CN1215066C (uk) |
| AR (1) | AR055209A1 (uk) |
| AT (1) | ATE392420T1 (uk) |
| AU (2) | AU8975801A (uk) |
| BG (1) | BG66457B1 (uk) |
| BR (1) | BR0112807A (uk) |
| CA (3) | CA2704693A1 (uk) |
| CY (1) | CY1108770T1 (uk) |
| CZ (1) | CZ304197B6 (uk) |
| DE (2) | DE10037310A1 (uk) |
| DK (1) | DK1309585T3 (uk) |
| ES (1) | ES2303532T3 (uk) |
| HK (1) | HK1058201A1 (uk) |
| HU (1) | HU229254B1 (uk) |
| IL (2) | IL153930A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA03000644A (uk) |
| NO (1) | NO324594B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ524404A (uk) |
| PL (1) | PL208673B1 (uk) |
| PT (1) | PT1309585E (uk) |
| RU (1) | RU2270196C9 (uk) |
| SI (1) | SI1309585T1 (uk) |
| SK (1) | SK288085B6 (uk) |
| TW (1) | TWI291955B (uk) |
| UA (1) | UA80670C2 (uk) |
| WO (1) | WO2002010152A2 (uk) |
| ZA (1) | ZA200300584B (uk) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS52155013A (en) | 1976-06-18 | 1977-12-23 | Hitachi Ltd | Image pickup unit |
| DE10037310A1 (de) * | 2000-07-28 | 2002-02-07 | Asta Medica Ag | Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
| WO2003022280A2 (en) * | 2001-09-13 | 2003-03-20 | Synta Pharmaceuticals Corp. | 3-glyoxlylamideindoles for treating cancer |
| US7205299B2 (en) * | 2003-06-05 | 2007-04-17 | Zentaris Gmbh | Indole derivatives having an apoptosis-inducing effect |
| EP1641777A1 (de) * | 2003-06-05 | 2006-04-05 | Zentaris GmbH | Indolderivate mit apoptose induzierender wirkung |
| EP1484329A1 (de) * | 2003-06-06 | 2004-12-08 | Zentaris GmbH | Indolderivate mit Apoptose induzierender Wirkung |
| US7211588B2 (en) * | 2003-07-25 | 2007-05-01 | Zentaris Gmbh | N-substituted indolyl-3-glyoxylamides, their use as medicaments and process for their preparation |
| US20050124623A1 (en) | 2003-11-26 | 2005-06-09 | Bender John A. | Diazaindole-dicarbonyl-piperazinyl antiviral agents |
| US20060100432A1 (en) | 2004-11-09 | 2006-05-11 | Matiskella John D | Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione |
| US7977359B2 (en) | 2005-11-04 | 2011-07-12 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
| GB2431927B (en) | 2005-11-04 | 2010-03-17 | Amira Pharmaceuticals Inc | 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
| US8399666B2 (en) | 2005-11-04 | 2013-03-19 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
| US7851476B2 (en) | 2005-12-14 | 2010-12-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine |
| US7807671B2 (en) | 2006-04-25 | 2010-10-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents |
| AU2007281747B2 (en) | 2006-08-07 | 2013-11-07 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Indole compounds |
| MX2010012814A (es) | 2008-05-23 | 2010-12-20 | Amira Pharmaceuticals Inc | Inhibidor de proteina activadora de 5-lipoxigenasa. |
| AR084433A1 (es) | 2010-12-22 | 2013-05-15 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de la faah y composiciones farmaceuticas que los contienen |
Family Cites Families (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR3632M (fr) | 1962-10-31 | 1965-10-25 | Thomae Gmbh Dr K | Dérivés de l'acide 6-amino-pénicillanique. |
| US6204261B1 (en) | 1995-12-20 | 2001-03-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors |
| US3573294A (en) | 1968-03-14 | 1971-03-30 | Glaxo Lab Ltd | 7 - (arylglyoxamido)cephalosporanic acids and their salts and alpha-carbonyl derivatives |
| US5192770A (en) | 1990-12-07 | 1993-03-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Serotonergic alpha-oxoacetamides |
| US5480883A (en) * | 1991-05-10 | 1996-01-02 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
| US5965582A (en) * | 1994-08-03 | 1999-10-12 | Asta Medica Aktiengesellschaft | N-benzylindole and benzopyrazole derivatives with anti-asthmatic, anti-allergic, anti-inflammatory and immunemodulating effect |
| US5732113A (en) | 1996-06-20 | 1998-03-24 | Stanford University | Timing and frequency synchronization of OFDM signals |
| DE19636150A1 (de) * | 1996-09-06 | 1998-03-12 | Asta Medica Ag | N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung |
| US6514977B1 (en) | 1997-05-22 | 2003-02-04 | G.D. Searle & Company | Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors |
| CA2322162A1 (en) | 1998-02-25 | 1999-09-02 | Genetics Institute, Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
| WO1999046267A1 (en) | 1998-03-12 | 1999-09-16 | Novo Nordisk A/S | Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases) |
| DE19814838C2 (de) * | 1998-04-02 | 2001-01-18 | Asta Medica Ag | Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung |
| DE19946301A1 (de) * | 1998-04-02 | 2001-04-19 | Asta Medica Ag | Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften |
| WO1999055896A1 (en) | 1998-04-27 | 1999-11-04 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | A new glucose-6-phosphate translocase inhibitor l 970885 from an actinomycete sp., and chemical derivatives thereof, a process for the preparation and their use as pharmaceuticals |
| ES2262072T3 (es) | 1998-04-28 | 2006-11-16 | Elbion Ag | Derivados de indol y su utilizacion como inhibidores de la fosfodiesterasa 4. |
| EP1083918A1 (en) | 1998-06-08 | 2001-03-21 | Advanced Medicine, Inc. | Novel therapeutic agents that modulate 5-ht receptors |
| WO1999065894A1 (en) | 1998-06-17 | 1999-12-23 | Eisai Co., Ltd. | Macrocyclic analogs and methods of their use and preparation |
| GB9823871D0 (en) | 1998-10-30 | 1998-12-23 | Pharmacia & Upjohn Spa | 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents |
| WO2000031603A1 (de) * | 1998-11-19 | 2000-06-02 | Infineon Technologies Ag | Schaltungsanordnung zum erzeugen einer stabilisierten versorgungsspannung für mehrere verbraucher |
| WO2000067802A1 (en) | 1999-05-10 | 2000-11-16 | Protarga, Inc. | Fatty acid-n-substituted indol-3-glyoxyl-amide compositions and uses thereof |
| ATE376547T1 (de) | 1999-05-21 | 2007-11-15 | Scios Inc | Derivate des indol-typs als p38 kinase inhibitoren |
| JP2003507329A (ja) | 1999-08-12 | 2003-02-25 | フアルマシア・イタリア・エツセ・ピー・アー | ３（５）−アミノ−ピラゾール誘導体、それらの製造方法および抗腫瘍薬としてのそれらの使用 |
| AU7476800A (en) | 1999-09-10 | 2001-04-10 | Novo Nordisk A/S | Method of inhibiting protein tyrosine phosphatase 1b and/or t-cell protein tyrosine phosphatase and/or other ptpases with an asp residue at position 48 |
| WO2001019830A1 (en) | 1999-09-10 | 2001-03-22 | Novo Nordisk A/S | MODULATORS OF PROTEIN TYROSINE PHOSPHATASES (PTPases) |
| TWI269654B (en) | 1999-09-28 | 2007-01-01 | Baxter Healthcare Sa | N-substituted indole-3-glyoxylamide compounds having anti-tumor action |
| DE19962300A1 (de) * | 1999-12-23 | 2001-06-28 | Asta Medica Ag | Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung |
| IT1315267B1 (it) | 1999-12-23 | 2003-02-03 | Novuspharma Spa | Derivati di 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetammidi ad attivita'antitumorale |
| US6841685B2 (en) | 2000-06-07 | 2005-01-11 | State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University | Methods for making bis-heterocyclic alkaloids |
| DE10035927A1 (de) * | 2000-07-21 | 2002-03-07 | Asta Medica Ag | Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
| IT1318641B1 (it) | 2000-07-25 | 2003-08-27 | Novuspharma Spa | Ammidi di acidi 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetici ad attivita'antitumorale. |
| DE10037310A1 (de) * | 2000-07-28 | 2002-02-07 | Asta Medica Ag | Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
| US7205299B2 (en) * | 2003-06-05 | 2007-04-17 | Zentaris Gmbh | Indole derivatives having an apoptosis-inducing effect |
| GB0525623D0 (en) | 2005-12-16 | 2006-01-25 | Hill Nicholas P R | RFID reader |
| WO2008105081A1 (ja) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Ibiden Co., Ltd. | ハニカムフィルタ |
| WO2008105082A1 (ja) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Ibiden Co., Ltd. | ハニカム構造体 |
| WO2008120291A1 (ja) * | 2007-02-28 | 2008-10-09 | Ibiden Co., Ltd. | ハニカム構造体の製造方法 |
| WO2008126333A1 (ja) * | 2007-03-30 | 2008-10-23 | Ibiden Co., Ltd. | ハニカム構造体 |
| WO2008126334A1 (ja) * | 2007-03-30 | 2008-10-23 | Ibiden Co., Ltd. | ハニカム構造体の製造方法 |
| KR101025465B1 (ko) * | 2007-03-30 | 2011-04-04 | 이비덴 가부시키가이샤 | 허니컴 구조체 및 허니컴 구조체의 제조 방법 |
| WO2008139608A1 (ja) * | 2007-05-14 | 2008-11-20 | Ibiden Co., Ltd. | ハニカム構造体及び該ハニカム構造体の製造方法 |
-
2000
- 2000-07-28 DE DE10037310A patent/DE10037310A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-07-20 US US09/910,140 patent/US7365081B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-26 AU AU8975801A patent/AU8975801A/xx active Pending
- 2001-07-26 AT AT01969522T patent/ATE392420T1/de active
- 2001-07-26 CN CNB018143180A patent/CN1215066C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-26 PT PT01969522T patent/PT1309585E/pt unknown
- 2001-07-26 EP EP01969522A patent/EP1309585B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-26 EP EP07123142A patent/EP1939195A1/de not_active Withdrawn
- 2001-07-26 RU RU2003105891/04A patent/RU2270196C9/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-07-26 UA UA2003021677A patent/UA80670C2/uk unknown
- 2001-07-26 SK SK222-2003A patent/SK288085B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-07-26 ES ES01969522T patent/ES2303532T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-26 DE DE50113867T patent/DE50113867D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-26 MX MXPA03000644A patent/MXPA03000644A/es active IP Right Grant
- 2001-07-26 AU AU2001289758A patent/AU2001289758B2/en not_active Ceased
- 2001-07-26 NZ NZ524404A patent/NZ524404A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-26 DK DK01969522T patent/DK1309585T3/da active
- 2001-07-26 SI SI200130834T patent/SI1309585T1/sl unknown
- 2001-07-26 EP EP09175005A patent/EP2163552A1/de not_active Withdrawn
- 2001-07-26 WO PCT/EP2001/008644 patent/WO2002010152A2/de active IP Right Grant
- 2001-07-26 JP JP2002515883A patent/JP5113973B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-26 PL PL361356A patent/PL208673B1/pl unknown
- 2001-07-26 HU HU0300677A patent/HU229254B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-07-26 CA CA2704693A patent/CA2704693A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-26 BR BR0112807-8A patent/BR0112807A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-07-26 KR KR1020037001300A patent/KR100810453B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-07-26 CA CA2704691A patent/CA2704691A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-26 CA CA2354210A patent/CA2354210C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-26 IL IL15393001A patent/IL153930A0/xx unknown
- 2001-07-26 CZ CZ2003-500A patent/CZ304197B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-07-27 AR ARP010103614A patent/AR055209A1/es unknown
- 2001-08-07 TW TW090118479A patent/TWI291955B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-14 IL IL153930A patent/IL153930A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-01-22 ZA ZA200300584A patent/ZA200300584B/en unknown
- 2003-01-24 NO NO20030382A patent/NO324594B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-02-14 BG BG107560A patent/BG66457B1/bg unknown
-
2004
- 2004-02-13 HK HK04100997A patent/HK1058201A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-12-20 US US12/004,168 patent/US7989453B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-03-06 US US12/074,845 patent/US8008324B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-07-01 CY CY20081100685T patent/CY1108770T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA80670C2 (en) | Indole derivatives, process the production thereof, medicaments based thereon, method for treatment tumours | |
| US8071786B2 (en) | Indole compounds useful as serotonin selective agents | |
| TWI536993B (zh) | 治療β－地中海型貧血及鐮刀型貧血症之方法及組合物 | |
| CA2913840A1 (en) | Compounds with anti-cancer activity | |
| UA100867C2 (uk) | Похідна (аза)індолу, заміщена в положенні 5, фармацевтична композиція, що містить її, проміжні сполуки та спосіб їх одержання | |
| TWI250152B (en) | N,N-substituted cyclic amine compounds used as calcium antagonizer | |
| US20230322797A1 (en) | Solid forms, pharmaceutical compositions and preparation of heteroaromatic macrocyclic ether compounds | |
| JP5330377B2 (ja) | ３，４−ジヒドロキナゾリン誘導体 | |
| WO2018214814A1 (zh) | 氨基亚甲基环己烷1,3-二酮化合物的用途 | |
| TW201930268A (zh) | 吲哚胺2,3-雙加氧酶抑制劑以及它們在醫學上的應用 | |
| CN106604918A (zh) | 多环hERG激活剂 | |
| KR101761682B1 (ko) | 신규한 인돌-2-카르복실레이트 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 | |
| KR102253721B1 (ko) | 벤조티오펜 화합물 | |
| JPWO2021168313A5 (uk) | ||
| JPH06100509A (ja) | シクロペンテノン化合物及び該化合物を有効成分とする脳機能改善薬 | |
| ITMI951687A1 (it) | Composti indolici |