TWI536993B - 治療β－地中海型貧血及鐮刀型貧血症之方法及組合物 - Google Patents

治療β－地中海型貧血及鐮刀型貧血症之方法及組合物 Download PDF

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Description

治療β-地中海型貧血及鐮刀型貧血症之方法及組合物
人類血色素分子由蛋白質雜四聚體(兩條α-樣(α-like)血球蛋白鏈及兩條β-樣(β-like)血球蛋白鏈)及四個非蛋白質血紅素群組成。α-樣及β-樣血球蛋白基因簇位於不同染色體上，且不同血球蛋白基因在兩個基因簇內之表現在發育期間受到臨時控制。此等血球蛋白基因座內之遺傳缺陷(諸如刪除或突變)會導致血色素之異常合成且因此導致血紅素病。Weatherall DJ,Nat Rev Genet.2001；2(4)：245-255。
β-地中海型貧血及鐮刀型貧血症為兩種最常見的血紅素病，其共同影響約4.5%的世界人口。Patrinos et al.,Hemoglobin.2008；32(1-2)：229-236。β-地中海型貧血由β-樣血球蛋白基因簇內的刪除或突變，使成人β血球蛋白鏈合成減少而引起。β血球蛋白鏈之嚴重缺乏或不存在會導致成人α血球蛋白鏈之表現失衡，且過度的α血球蛋白鏈會轉而沈澱而破壞紅血球膜，最終誘導紅血球在早期紅血球母細胞產生期間快速細胞凋亡(亦稱為重型β-地中海型貧血或庫利氏貧血(Cooley's anemia))。患有重型β-地中海型貧血之個體在出生後6至9個月內完全變為貧血，該時間為完成血色素自HbF(α2/γ2)轉換為HbA(α2/β2)的時間。
鐮刀型貧血症由β血球蛋白鏈6位上的點突變(Glu突變為Val)引起。患有鐮刀型貧血症之患者特徵為存在鐮刀狀血色素HbS (α2/βS2)。突變之成人β血球蛋白鏈促進HbS在低氧條件下聚合，其使紅血球畸變為特徵性鐮刀形。Schechter AN,Blood.2008；112(10)：3927-3938。
鐮刀型貧血症疾病主要由溶血引起，因為畸形之鐮刀狀細胞在10-20天內會在脾內被破壞。由於早期死亡之高風險，據報導鐮刀型貧血症患者的預期壽命縮短至平均42-48歲。由於正常成人血色素的產生受損，因此重型β-地中海型貧血及鐮刀型貧血症患者需要定期輸血以補充功能性HbA從而存活。然而，持續輸血伴隨著高成本(僅在美國每年就超過1億美元)及鐵超載之高風險，鐵超載通常會導致死亡。
在β-地中海型貧血及鐮刀型貧血症中，已報導HbF表現之升高有助於改善基本疾病之臨床症狀。在重型β-地中海型貧血患者中，可升高胎兒γ血球蛋白鏈之合成來形成HbF並藉此平衡過量的α血球蛋白鏈，因此可調節患者之嚴重貧血。此外，γ血球蛋白鏈的增加亦可防止HbS的形成，且HbF之存在可直接抑制鐮刀狀細胞患者中HbS的聚合。
因此，在血紅素病患者中藉由藥理學誘導HbF可用作可能有用之治療策略。迄今為止，已證明若干化學治療劑會刺激胎兒血色素產生，諸如曲古抑菌素A(trichostatin A)(組蛋白脫乙醯基酶抑制劑)、阿匹西定(apicidin)(組蛋白脫乙醯基酶抑制劑)、5'-氮雜-胞嘧啶核苷(DNA甲基轉移酶抑制劑)、羥基脲(核糖核苷酸還原酶抑制劑)、丁酸酯及其他短鏈脂肪酸。然而，多數此等HbF誘導劑顯示個體與個體之間易變的功效、血球蛋白基因誘導之低特異性及不可逆細胞凋亡之高毒性。在此等藥物中，羥基脲為第一種由US FDA核可用於治癒血紅素病之藥品。不幸的是，約25%的用者對羥基脲治療的反應不良或無反應。此外，其存在骨髓抑制及生殖毒性的潛在副作用，從而導致羥 基脲在患者中使用的治療顧慮。
鑒於此，誘導內源胚胎/胎兒血球蛋白鏈表現以治療重型β-地中海型貧血及鐮刀型貧血症之化合物在臨床上受到很大的關注。
本發明係基於驚人地發現可在紅血球中誘導內源胚胎/胎兒血球蛋白(如γ血球蛋白基因誘導)表現之化合物。據此，本發明提供藉由至少誘導胚胎/胎兒血球蛋白鏈之表現來治療，如β-地中海型貧血或鐮刀型貧血症之組合物及方法。本發明方法包括向個體投與包含治療有效量之本發明化合物的醫藥組合物，其有效治療、延遲或預防β-地中海型貧血或鐮刀型貧血症之不良作用。在某些態樣中，治療有效量之本文所述化合物可有效誘導胚胎/胎兒血球蛋白鏈之表現。
在一些態樣中，提供藉由誘導內源胚胎/胎兒血球蛋白鏈治療β-地中海型貧血或鐮刀型貧血症之化合物的醫藥組合物。提供之組合物包含有效量之本文所述化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。在其他態樣中，具有在紅血球細胞中誘導內源胚胎/胎兒血球蛋白鏈表現之化合物可存在於哺乳動物宿主或作為活體外模型之培養物中。
在一個方面中，本發明提供下式A所示之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
R1、R2、R3、R4、R6a及R6b各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、-ORA、- OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-N(RA)C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2及-NHSO2RB。
R5為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之芳基。
R7a及R7b各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氧、羥基、-OR及-OC(=O)R，其中，當R7a及R7b為氧原子時，該符號表示雙鍵，或當R7a及R7b為氫、羥基、-OR或-OC(=O)R時，該符號表示單鍵。R為視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之芳基。
各RA獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之芳基。
各RB獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之芳基；或兩個RB與介於其間之原子一起形成雜環。
在某些實施例中，本發明係提供一種式(I-a)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中R1、R2、R3、 R4、R6a及R6b如本文提供。另一方面，本發明提供包含包含式(I-a)化合物及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑之醫藥組合物。
在另一個實施例中，本發明係揭示一種式(V-a)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中R8、R9,R10、R11、R12、R13、R14、R15及R16如本文提供。本發明亦提供包含包含式(V-a)化合物及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑之醫藥組合物。
另一方面，本發明揭示一種醫藥組合物，其包含一或多種本文揭示之化合物(如一或多種式A、(I-a)、(II)、(III)、(III-a)、(III-b)、(VI)、(V-a)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VII-a)、(VIII)、(VIII-a)、(IX)、(IX-a)、(X)、(X-a)、(XI)及/或(XI-a)化合物)及醫藥學上可接受之載劑。
在另一方面，本發明提供誘導γ血球蛋白之方法，其包含使細胞與本文提供之化合物或組合物接觸。在某些態樣中，接觸步驟係在活體外執行。在其他態樣中，接觸步驟係在活體內執行。在某些態樣中，本發明提供治療β-地中海型貧血之方法，其包含向有需要之患者投與有效量之本文提供之化合物或組合物。在其他態樣中，本發明提供治療鐮刀狀細胞型貧血之方法，其包含向有需要之患者投與有效量之本文提供之化合物或組合物。
本發明之範圍亦包含用於治療β-地中海型貧血或鐮刀狀細胞型貧血之醫藥組合物，該組合物包含一或多種本文提供之化合物及醫藥學上可接受之載劑；以及該化合物或組合物於製備用於治療貧血之藥物的用途。
再者，本發明提供用於評估個體(如人類病患)對羥基脲之反應狀況的方法。該方法包含(i)提供源自該經羥基脲治療個體之樣本，該樣本包含成人紅血球細胞，(ii)測量該紅血球細胞中血紅素基因的表現量，且若該成人紅血球細胞中血紅素的表現量升高，即認定該個體對羥基脲有反應，及若該成人紅血球細胞中血紅素的表現量與未經羥基脲處理之成人紅血球細胞相較下未改變或降低，即認定該個體對羥基脲無反應。於某些實施例中，該血紅素基因為胎兒血紅素(HbF)基因。於其他實施例中，該羥基脲係被投與至該個體。被認定為對羥基脲無反應的個體可以使用不同的抗貧血治療劑(如本文所揭示之化合物)來治療。
下文揭示者係為一或多種實施態樣的詳細內容。本發明的其他特徵或優點將描述於以下所提供的圖式及多個實施態樣的詳細說明，以及所附的申請專利範圍中。
定義
下文更詳細描述特定官能基及化學術語之定義。化學元素係與元素週期表(CAS版本；Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed.,)中所述者相同，特定官能基一般而言係如本文中所定義。此外，有機化學之一般原理以及特定官能基與反應性係描述於Thomas Sorrell,Organic Chemistry,University Science Books,Sausalito,1999；Smith and March,March’s Advanced Organic Chemistry,5th Edition,John Wiley & Sons,Inc.,New York,2001；Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989；and Carruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis,3rd Edition,Cambridge University Press,Cambridge,1987。
本文所述之化合物可包含一或多個非對稱中心，而因此可以多種的異構形式存在，如對掌異構物及/或非對映立體異構物。例如， 本文所述之化合物可為個別的對掌異構物、非對映立體異構物或幾何異構物之形式，或可為立體異構物混合物形式，包括外消旋混合物及富含一或多種立體異構物之混合物。該等異構物可以使用本領域之習知方法由混合物中分離出，該等方法包括對掌性高壓液態層析法(HPLC)及對掌性鹽的形成及結晶；或較佳的異構物可用非對稱合成法來製備，例如，可參見Jacques et al.,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Wilen et al.,Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；及Wilen,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)。本文所述之化合物進一步包含實質上不含其他異構物之個別異構物，或者多種異構物之混合物。
當述及數值範圍時，其包含於該範圍中的個別數值及次範圍。例如，「C1-6」包含C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5及C5-6。
本文所用「烴鏈」意指經取代或未經取代之烷基、烯基或炔基。烴鏈包括至少一個鏈，其之各節(“碳單元”)包括介於該烴鏈中兩個自由基間之至少一個碳原子。例如，-CAH(CBH2CCH3)-烴鏈僅包括一個CA碳單元。「Cx烴鏈」(其中x為正整數)意指於該烴鏈中之兩個自由基間具有x數量碳單元之烴鏈。若x具有多於1個可能值，該x之最小可能值被用於定義該烴鏈之定義。例如，-CH(C2H5)-為C1烴鏈，且 為C3烴鏈。當使用數值範圍時，如C1-6烴鏈，該範圍之定義 如本文所述。烴鏈可為飽和者(如-(CH2)4-)。烴鏈亦可為不飽和者，且包含一或多個位於該烴鏈中任何位置之C=C及/或C≡C鍵。舉例而言，-CH=CH-(CH2)2-、-CH2-C≡C-CH2-及-C≡C-CH=CH-皆為未經 取代且不飽和之烴鏈。於一些實施態樣中，該烴鏈係未經取代(如-(CH2)4-)。於一些實施態樣中，該烴鏈係經取代(如-CH(C2H5)-及-CF2-)。該烴鏈上之任意兩個取代基可合併形成視情況經取代之碳環、視情況經取代之雜環、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜 芳環。舉例而言， 皆為烴鏈之實施例。相反地，於某些實施態樣 中，並不在本文所述烴鏈之範圍內。
「烷基」表具有1至20個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴基之基團(“C1-20烷基”)。於某些態樣中，烷基具有1至10個碳原子(“C1-10烷基”)。於某些態樣中，烷基具有1至9個碳原子(“C1-9烷基”)。於某些態樣中，烷基具有1至8個碳原子(“C1-8烷基”)。於某些態樣中，烷基具有1至7個碳原子(“C1-7烷基”)。於某些態樣中，烷基具有1至6個碳原子(“C1-6烷基”)。於某些態樣中，烷基具有1至5個碳原子(“C1-5烷基”)。於某些態樣中，烷基具有1至4個碳原子(“C1-4烷基”)。於某些態樣中，烷基具有1至3個碳原子(“C1-3烷基”)。於某些態樣中，烷基具有1至2個碳原子(“C1-2烷基”)。於某些態樣中，烷基具有1個碳原子(“C1烷基”)。於某些態樣中，烷基具有2至6個碳原子(“C2-6烷基”)。C1-6烷基的例子包括甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、異丙基(C3)、正丁基(C4)、三級丁基(C4)、二級丁基(C4)、異丁基(C4)、正戊基(C5)、3-戊基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3-甲基-2-丙基(C5)、三級戊基(C5)及正-己基。烷基的其他例子包括正庚基(C7)、正辛基(C8)及其類似物。除非另有定義，烷基的例子各獨立地視情況經取代，即未 經取代者(未經取代烷基)或經一或多個取代基取代者(經取代烷基)。於某些態樣中，該烷基為未經取代之C1-10烷基(如-CH3)。於某些態樣中，該烷基為經取代之C1-10烷基。
「烯基」表具有2至20個碳原子、一或多個碳-碳雙鍵及沒有三鍵之直鏈或支鏈烴基之基團(“C2-20烯基”)。於某些態樣中，烯基具有2至10個碳原子(“C2-10烯基”)。於某些態樣中，烯基具有2至9個碳原子(“C2-9烯基”)。於某些態樣中，烯基具有2至8個碳原子(“C2-8烯基”)。於某些態樣中，烯基具有2至7個碳原子(“C2-7烯基”)。於某些態樣中，烯基具有2至6個碳原子(“C2-6烯基”)。於某些態樣中，烯基具有2至5個碳原子(“C2-5烯基”)。於某些態樣中，烯基具有2至4個碳原子(“C2-4烯基”)。於某些態樣中，烯基具有2至3個碳原子(“C2-3烯基”)。於某些態樣中，烯基具有2個碳原子(“C2烯基”)。該一或多個碳-碳雙鍵可在內部(如2-丁烯基)或末端(如1-丁烯基)。C2-4烯基的例子包括乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)及其類似物。C2-6烯基的例子包括上述之C2-4烯基以及戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)及其類似物。烯基的其他例子包括庚烯基(C7)、辛烯基(C8)、辛三烯基(C8)及其類似物。除非另有定義，烯基的例子各獨立地視情況經取代，即未經取代者(未經取代烯基)或經一或多個取代基取代者(經取代烯基)。於某些態樣中，該烯基為未經取代之C2-10烯基。於某些態樣中，該烯基為經取代之C2-10烯基。
「炔基」表具有2至20個碳原子、一或多個碳-碳三鍵及視情況一或多個雙鍵之直鏈或支鏈烴基之基團(“C2-20炔基”)。於某些態樣中，炔基具有2至10個碳原子(“C2-10炔基”)。於某些態樣中，炔基具有2至9個碳原子(“C2-9炔基”)。於某些態樣中，炔基具有2至8個碳原子(“C2-8炔基”)。於某些態樣中，炔基具有2至7個碳原子(“C2-7炔基”)。於某 些態樣中，炔基具有2至6個碳原子(“C2-6炔基”)。於某些態樣中，炔基具有2至5個碳原子(“C2-5炔基”)。於某些態樣中，炔基具有2至4個碳原子(“C2-4炔基”)。於某些態樣中，炔基具有2至3個碳原子(“C2-3炔基”)。於某些態樣中，炔基具有2個碳原子(“C2炔基”)。該一或多個碳-碳三鍵可在內部(如2-丁炔基)或末端(如1-丁炔基)。C2-4炔基的例子包括，但不限定為乙炔基(C2)、1-丙炔基(C3)、2-丙炔基(C3)、1-丁炔基(C4)、2-丁炔基(C4)及其類似物。C2-6炔基的例子包括上述之C2-4炔基以及戊炔基(C5)、己炔基(C6)及其類似物。炔基的其他例子包括庚炔基(C7)、辛炔基(C8)及其類似物。除非另有定義，炔基的例子各獨立地視情況經取代，即未經取代者(未經取代炔基)或經一或多個取代基取代者(經取代炔基)。於某些態樣中，該炔基為未經取代之C2-10炔基。於某些態樣中，該炔基為經取代之C2-10炔基。
「碳環基」或「碳環」表具有3至10個環碳原子之非芳香環烴基，且該非芳香環系統沒有雜原子(“C3-10碳環基”)。於某些態樣中，碳環基具有3至8個環碳原子(“C3-8碳環基”)。於某些態樣中，碳環基具有3至6個環碳原子(“C3-6碳環基”)。於某些態樣中，碳環基具有5至10個環碳原子(“C5-10碳環基”)。C3-6碳環基的例子包括，但不限定為環丙基(C3)、環丙烯基(C3)、環丁基(C4)、環丁烯基(C4)、環戊基(C5)、環戊烯基(C5)、環己基(C6)、環己烯基(C6)、環己二烯基(C6)及其類似物。C3-8碳環的例子包括，但不限定為上述之C3-6碳環基以及環庚基(C7)、環庚烯基(C7)、環庚二烯基(C7)、環庚三烯基(C7)、環辛基(C8)、環辛烯基(C8)、雙環[2.2.1]庚烷(C7)、雙環[2.2.2]辛烷(C8)及其類似物。C3-10碳環的例子包括，但不限定為上述之C3-8碳環基以及環壬基(C9)、環壬烯基(C9)、環癸基(C10)、環癸烯基(C10)、八氫-1H-茚基(C9)、十氫萘基(C10)、螺[4.5]癸基(C10)及其類似物。如前實施例所例示，於某些態樣中，該碳環基可為單環(“單環碳環基”)或含有稠 合、橋接或螺環系統，如雙環系統(“雙環碳環基”)，且可為飽和或可為部分不飽和。「碳環基」亦包括如上所定義之環系統，其中該碳環係與一或多個芳基或雜芳基稠合，其中該連結的點係在碳環之上，且舉例而言，連續的碳數表示該碳環環系統中的碳數。除非另有定義，碳環基的例子各獨立地視情況經取代，即未經取代者(未經取代碳環基)或經一或多個取代基取代者(經取代碳環基)。於某些態樣中，該碳環基為未經取代之C3-10碳環基。於某些態樣中，該碳環基為經取代之C3-10碳環基。
在某些態樣中，「碳環基」表具有3至10個環碳原子之單環飽和碳環基(“C3-10環烷基”)。於某些態樣中，環烷基具有3至8個環碳原子(“C3-8環烷基”)。於某些態樣中，環烷基具有3至6個環碳原子(“C3-6環烷基”)。於某些態樣中，環烷基具有5至6個環碳原子(“C5-6環烷基”)。於某些態樣中，環烷基具有5至10個環碳原子(“C5-10環烷基”)。C5-6環烷基的例子包括，但不限定為環戊基(C5)及環己基(C6)。C3-6環烷基的例子包括如上所定義之C5-6環烷基，以及環丙基(C3)及環丁基(C4)。C3-8環烷基的例子包括如上所定義之C3-6環烷基，尚有環庚基(C7)及環辛基(C8)。除非另有定義，環烷基的例子各獨立地為未經取代者(未經取代環烷基)或經一或多個取代基取代者(經取代環烷基)。於某些態樣中，該環烷基為未經取代之C3-10環烷基。於某些態樣中，該環烷基為經取代之C3-10環烷基。
「雜環基」或「雜環」表3-至10-員之非芳香環系統，該非芳香環系統具有1至4個環雜原子，其中各雜原子係獨立地選自氮、氧、硫、硼、磷及矽(“3-10員雜環基”)。於某些態樣中，該雜原子係獨立地選自氮、硫及氧。於含有一或多個氮原子之雜環基中，在化合價容許之下，其連接的位置可為碳或氮。雜環基可為單環(“單環雜環基”)或稠合、橋接或螺環系統，如雙環系統(“雙環雜環基”)，且可為飽和 或可為部分不飽和。雜環雙環系統之一或二環中可含有一或多個雜原子。「雜環基」亦包含環系統，其中該如上所述的雜環係與一或多個碳環基稠合，其中該連結的點係在碳環之上或雜環上；或為環系統，其中該如上所述的雜環係與一或多個芳基或雜芳基稠合，其中該連結的點係在雜環上，且在此情況下，連續的碳數表示該雜環環系統中的環員數。除非另有定義，各雜環基的例子係獨立地視情況經取代，即未經取代者(未經取代雜環基)或經一或多個取代基取代者(經取代雜環基)。於某些態樣中，該雜環基為未經取代之3-10員雜環基。於某些態樣中，該雜環基為經取代3-10員雜環基。
在某些態樣中，雜環基為5-10員非芳香環系統，該非芳香環系統具有1至4個環雜原子，其中各雜原子係獨立地選自氮、氧、硫、硼、磷及矽(“5-10員雜環基”)。在某些態樣中，雜環基為5-8員非芳香環系統，該非芳香環系統具有1至4個環雜原子，其中各雜原子係獨立地選自氮、氧及硫(“5-8員雜環基”)。在某些態樣中，雜環基為5-6員非芳香環系統，該非芳香環系統具有1至4個環雜原子，其中各雜原子係獨立地選自氮、氧及硫(“5-6員雜環基”)。在某些態樣中，該5-6員雜環基具有選自氮、氧及硫之1至3個環雜原子。在某些態樣中，該5-6員雜環基具有選自氮、氧及硫之1至2個環雜原子。在某些態樣中，該5-6員雜環基具有選自氮、氧及硫之1個環雜原子。在某些態樣中，該5-6員雜環基係進一步經視情況取代之其他雜環基取代。
例示性的含有一個雜原子之3-員雜環基包括，但不限定為氮丙啶基(azirdinyl)、環氧乙烷基及環硫乙烷基。例示性的含有一個雜原子之4-員雜環基包括，但不限定為三亞甲亞胺基、環氧丙烷基及硫丁環基。例示性的含有一個雜原子之5-員雜環基包括，但不限定為四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、吡咯啶基、二氫吡咯基及吡咯-2,5-二酮。例示性的含有2個雜原子之5-員雜環基包括， 但不限定為二基(dioxolanyl)、氧硫雜呋喃基(oxasulfuranyl)、二硫雜呋喃基(disulfuranyl)及唑啶-2-酮。例示性的含有3個雜原子之5-員雜環基包括，但不限定為三唑啉基、氧雜二唑啉基(oxadiazolinyl)及硫雜二唑啉基(thiadiazolinyl)。例示性的含有一個雜原子之6-員雜環基包括，但不限定為六氫吡啶基、四氫哌喃基、二氫吡啶基及噻嗯(thianyl)。例示性的含有2個雜原子之6-員雜環基包括，但不限定為六氫吡、嗎啉基、二噻環己烷基及二氧陸圜基。例示性的含有3個雜原子之6-員雜環基包括，但不限定為三嗯(triazinanyl)。例示性的含有一個雜原子之7-員雜環基包括，但不限定為氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基及硫雜環庚烷基。例示性的含有一個雜原子之8-員雜環基包括，但不限定為氮雜環辛烷基、氧雜環辛烷基及硫雜環辛烷基。例示性的與C6芳環稠合的5-員雜環基(本文中亦稱為5,6-雙環雜環基)包括，但不限定為吲哚啉基、異吲哚啉基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩(dihydrobenzothienyl)、苯并唑啉酮基及其類似物。例示性的與芳基環稠合的6-員雜環基(本文中亦稱為6,6-雙環雜環基)包括，但不限定為四氫喹啉基、四氫異喹啉基及其類似物。例示性的經視情況取代之其他雜環基取代之5-6員雜環基包括，但不限定為4-六氫吡啶并六氫吡啶。
「芳基」表單環或多環(如雙或三環)4n+2芳香環系統(如在環排列中具有6、10或14π電子)之基團，且在該芳香環系統具有6-14個環碳原子及0個雜原子(“C6-14芳基”)。在某些態樣中，芳基具有6個環碳原子(“C6芳基”；如苯基)。在某些態樣中，芳基具有10個環碳原子(“C10芳基”；如萘基，諸如such as 1-萘基及2-萘基)。在某些態樣中，芳基具有14個環碳原子(“C14芳基”；如蒽基)。「芳基」亦包括如上所述之芳基環與一或多個碳環或雜環基稠合之環系統，其中該基團或連結的點係在芳環上，且在此情況下，連續的碳數表示該芳環系 統中的碳原子數。除非另有定義，各芳基的例子係獨立地視情況經取代，即未經取代者(未經取代芳基)或經一或多個取代基取代者(經取代芳基)。於某些態樣中，該芳基為未經取代之C6-14芳基。於某些態樣中，該芳基為經取代之C6-14芳基。
「雜芳基」表5-10員單環或雙環4n+2芳香環系統(如在環排列中具有6或10π電子)之基團，且該芳香環系統具有1-4個雜原子，其中各雜原子係獨立選自氮、氧及硫(“5-10員雜芳基”)。於含有一或多個氮原子之雜芳環基中，在化合價容許之下，其連接的位置可為碳或氮原子。雜芳環雙環系統之一或二環中可含有一或多個雜原子。「雜芳環基」包含環系統，其中該如上所述的雜芳環係與一或多個碳環或雜環基稠合，其中該連結的點係在雜芳環上，且在此情況下，連續的環員數表示該雜芳環環系統中的環員數。「雜芳環基」亦包含環系統，其中該如上所述的雜芳環係與一或多個芳基稠合，其中該連結的點係在該芳基或雜芳環上，且在此情況下，該環員數表示該經稠合(芳基/雜芳基)環系統中的環員數。當雙環雜芳基中的一個環不含雜原子時(如吲哚基、喹啉基、咔唑基及其類似物)，該連結的點可在任一環上(即在帶有雜原子的環(如2-吲哚基)上或在不含雜原子的環(如5-吲哚基)上。
在某些態樣中，雜芳基為5-10員芳香環系統，該芳香環系統具有1至4個環雜原子，其中各雜原子係獨立地選自氮、氧及硫(“5-10員雜芳基”)。在某些態樣中，雜芳基為5-8員芳香環系統，該芳香環系統具有1至4個環雜原子，其中各雜原子係獨立地選自氮、氧及硫(“5-8員雜芳基”)。在某些態樣中，雜芳基為5-6員芳香環系統，該芳香環系統具有1至4個環雜原子，其中各雜原子係獨立地選自氮、氧及硫(“5-6員雜芳基”)。在某些態樣中，該5-6員雜芳基具有選自氮、氧及硫之1至3個環雜原子。在某些態樣中，該5-6員雜芳基具有選自 氮、氧及硫之1至2個環雜原子。在某些態樣中，該5-6員雜芳基具有選自氮、氧及硫之1個環雜原子。除非另有定義，各雜芳基的例子係獨立地視情況經取代，即未經取代者(未經取代雜芳基)或經一或多個取代基取代者(經取代雜芳基)。於某些態樣中，該雜芳基為未經取代之5-14員雜芳基。於某些態樣中，該雜芳基為經取代之5-14員雜芳基。
例示性的含有一個雜原子之5員雜芳基包括，但不限定為吡咯基、呋喃基及苯硫基。例示性的含有2個雜原子之5-員雜芳基包括，但不限定為咪唑基、吡唑基、唑基、異唑、噻唑基、及異噻唑基。例示性的含有3個雜原子之5-員雜芳基包括，但不限定為三唑基、二唑基及噻二唑基。例示性的含有4個雜原子之5-員雜芳基包括，但不限定為四唑基。例示性的含有一個雜原子之6-員雜芳基包括，但不限定為吡啶基。例示性的含有2個雜原子之6-員雜芳基包括，但不限定為嗒基、嘧啶基、及吡基。例示性的含有3或4個雜原子之6-員雜芳基包括，但不限定分別為三基及四基。例示性的含有一個雜原子之7-員雜芳基包括，但不限定為氮呯基、氧呯基、及硫呯基。例示性的5,6-雙環雜芳基包括，但不限定為吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并苯硫基、異苯并苯硫基、苯并呋喃基、苯并異呋喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并二唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噻二唑基、吲基及嘌呤基。例示性的6,6-雙環雜芳基包括，但不限定為啶基、喋啶基、喹啉基、異喹啉基、啉基、喹啉基、呔基及喹唑啉基。
本文所述之烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基為雙價橋接基團時，其可使用”伸”做為字首，例如，伸烷基、伸烯基、炔伸基、伸碳環基、伸雜環基、伸芳基及伸雜芳基。
本文所述之「視情況經取代」係指經取代或未經取代之基團。
本文所述之烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基為視情況經取代者(例如，「經取代」或「未經取代」之烷基、「經取代」或「未經取代」之烯基、「經取代」或「未經取代」之炔基、「經取代」或「未經取代」之碳環基、「經取代」或「未經取代」之雜環基、「經取代」或「未經取代」之芳基或「經取代」或「未經取代」之雜芳基)。一般而言，術語「經取代」無論之前是否有術語「視情況」，指一個基團(如碳或氮原子)上之至少一個氫經可容許的取代基置換。例如，當以取代基進行取代後會產生一個穩定的化合物，如不會自動進行轉化反應(如重組、環化、移除或其他反應)的化合物。除非另有定義，「經取代」之基團具有在一或多個可取代位置上的取代基，且當任何既定結構中一個以上位置經取代時，在每一位置之取代基可相同或不同。術語「經取代」包含有機化合物上所有可容許取代基的取代，本文中所述的任何取代皆會造成穩定化合物的形成。本文之揭示包含任何及所有可形成穩定化合物的組合。未達揭露之目的，雜原子(如氮)可具有氫取代基及/或任何本文所述之適合的取代基，其符合該雜原子之化合價且造成穩定基團的形成。
碳原子取代基的例子包括，但不限定為鹵素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(Rbb)3 +X-、-N(ORcc)Rbb、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(=O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)2、-CO2Raa、-OC(=O)Raa、-OCO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-OC(=O)N(Rbb)2、-NRbbC(=O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-OC(=NRbb)Raa、-OC(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-OC(=NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2、-C(=O)NRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S(=O)Raa、-OS(=O)Raa、-Si(Raa)3、-OSi(Raa)3-C(=S)N(Rbb)2、- C(=O)SRaa、-C(=S)SRaa、-SC(=S)SRaa、-SC(=O)SRaa、-OC(=O)SRaa、-SC(=O)ORaa、-SC(=O)Raa、-P(=O)2Raa、-OP(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-OP(=O)(Raa)2、-OP(=O)(ORcc)2、-P(=O)2N(Rbb)2、-OP(=O)2N(Rbb)2、-P(=O)(NRbb)2、-OP(=O)(NRbb)2、-NRbbP(=O)(ORcc)2、-NRbbP(=O)(NRbb)2、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3、-B(Raa)2、-B(ORcc)2、-BRaa(ORcc)、C1-10烷基、C1-10全鹵烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳環基、3-14員雜環基、C6-14芳基及5-14員雜芳基、其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基係獨立地經0、1、2、3、4或5個Rdd取代；或者碳原子上的兩個成對氫原子被下列基團取代：=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbb或=NORcc；各例示之Raa係獨立地選自：C1-10烷基，C1-10全鹵烷基，C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳環基、3-14員雜環基、C6-14芳基及5-14員雜芳基，或二Raa基團共同形成3-14員雜環或5-14員雜芳環，其中、其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基係獨立地經0、1、2、3、4或5個Rdd取代；各例示之Rbb係獨立地選自：氫、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)2N(Rcc)2、-P(=O)(NRcc)2、C1-10烷基、C1-10全鹵烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳環基、3-14員雜環基、C6-14芳基及5-14員雜芳基，或二Rbb基團共同形成3-14員雜環或5-14員雜芳環，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、 芳基及雜芳基係獨立地經0、1、2、3、4或5個Rdd取代；各例示之Rcc係獨立地選自：氫、C1-10烷基、C1-10全鹵烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳環基、3-14員雜環基、C6-14芳基及5-14員雜芳基，或二Rcc基團共同形成3-14員雜環或5-14員雜芳環，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基係獨立地經0、1、2、3、4或5個Rdd取代；各例示之Rdd係獨立地選自：氫、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(=O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(=O)Ree、-OCO2Ree、-C(=O)N(Rff)2、-OC(=O)N(Rff)2、-NRffC(=O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(=O)N(Rff)2、-C(=NRff)ORee、-OC(=NRff)Ree、-OC(=NRff)ORee、-C(=NRff)N(Rff)2、-OC(=NRff)N(Rff)2、-NRffC(=NRff)N(Rff)2,-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(=O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(=S)N(Rff)2、-C(=O)SRee、-C(=S)SRee、-SC(=S)SRee、-P(=O)2Ree、-P(=O)(Ree)2、-OP(=O)(Ree)2、-OP(=O)(ORee)2、C1-6烷基、C1-6全鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳環基、3-10員雜環基、C6-10芳基及5-10員雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基係獨立地經0、1、2、3、4或5個Rgg取代，或二成對之Rdd取代基共同形成=O或=S；各例示之Ree係獨立地選自：C1-6烷基、C1-6全鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳環基、C6-10芳基、3-10員雜環基及3-10員雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基係獨立地經0、1、2、3、4或5個Rgg取代；各例示之Rff係獨立地選自：C1-6烷基、C1-6全鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳環基、3-10員雜環基、C6-10芳基及5-10員 雜芳基，或二Rff基團共同形成3-14員雜環或5-14員雜芳環，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基係獨立地經0、1、2、3、4或5個Rgg取代；及各例示之Rgg係獨立地選自：鹵素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6 alkyl、-ON(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)3 +X-、-NH(C1-6烷基)2 +X-、-NH2(C1-6烷基)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1-6烷基)(C1-6烷基)、-N(OH)(C1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6烷基、-SS(C1-6烷基)、-C(=O)(C1-6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-OC(=O)(C1-6烷基)、-OCO2(C1-6烷基)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1-6烷基)2、-OC(=O)NH(C1-6烷基)、-NHC(=O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(=O)(C1-6烷基)、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHC(=O)N(C1-6烷基)2、-NHC(=O)NH(C1-6烷基)、-NHC(=O)NH2、-C(=NH)O(C1-6烷基),-OC(=NH)(C1-6烷基)、-OC(=NH)OC1-6烷基、-C(=NH)N(C1-6烷基)2、-C(=NH)NH(C1-6烷基)、-C(=NH)NH2、-OC(=NH)N(C1-6烷基)2、-OC(NH)NH(C1-6烷基)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1-6烷基)2、-NHC(=NH)NH2、-NHSO2(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH2,-SO2C1-6烷基、-SO2OC1-6烷基、-OSO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-Si(C1-6烷基)3、-OSi(C1-6烷基)3-C(=S)N(C1-6烷基)2、C(=S)NH(C1-6烷基)、C(=S)NH2、-C(=O)S(C1-6烷基)、-C(=S)SC1-6烷基、-SC(=S)SC1-6烷基、-P(=O)2(C1-6烷基)、-P(=O)(C1-6烷基)2、-OP(=O)(C1-6烷基)2、-OP(=O)(OC1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6全鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳環基、3-10員雜環基、C6-10芳基及5-10員雜芳基，或二成對之Rdd取代基共同形成=O或=S；其中X-相對離子。
「相對離子」或「陰離子相對離子」為負電荷基團，其與陽離 子四級胺基有關，來維持電荷中性。相對離子之例子包括鹵離子(如，F-、Cl-、Br-、I-)、NO3 -、ClO4 -、OH-、H2PO4 -、HSO4 -、磺化離子(如，甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、10-樟腦磺酸鹽、萘-2-磺酸、萘-1-磺酸-5-磺酸鹽、乙基-1-磺酸-2-磺酸鹽及其類似物)、及羧酸離子(如，醋酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、苯甲酸鹽、甘油酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、乙醇酸鹽及其類似物)。
「鹵」或「鹵素」表氟(氟基、-F)、氯(氯基、-Cl)、溴(溴基、-Br)或碘(碘基、-I)。
本文中所述「醯基」意表選自由下所組成之基團：-C(=O)Raa、-CHO、-CO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-C(=O)NRbbSO2Raa、-C(=S)N(Rbb)2、-C(=O)SRaa及-C(=S)SRaa，其中Raa及Rbb則如本文所定義。
在化合價許可下，氮原子可經取代或未經取代，且包含一級、二級、三級及四級氮原子。例示性的氮原子取代基包括，但不限定為氫、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)2N(Rcc)2、-P(=O)(NRcc)2、C1-10烷基、C1-10全鹵烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳環基、3-14員雜環基、C6-14芳基及5-14員雜芳基，或二Rcc基團及與其連接之氮原子共同形成3-14員雜環或5-14員雜芳環，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基係獨立地經0、1、2、3、4或5個Rdd取代；且其中Raa、Rbb、Rcc及Rdd則如本文所定義。
在某些態樣中，存在於氮原子上之該取代基為氮保護基(亦稱為胺保護基)。氮保護基包括，但不限定為-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、- C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRcc)Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、C1-10烷基(如，芳烷基、雜芳烷基)、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳環基、3-14員雜環基、C6-14芳基及5-14員雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基係獨立地經0、1、2、3、4或5個Rdd取代；且其中Raa、Rbb、Rcc及Rdd則如本文所定義。氮保護基為本技術領域所熟知者，且其包括揭示於Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,3rd edition,John Wiley & Sons,1999中者，該文獻以全文之方式併入本文。
例如，氮保護基(如，醯胺基(如，-C(=O)Raa))包括，但不限定為甲醯胺、乙醯胺、氯乙醯胺、三氯乙醯胺、三氟乙醯胺、苯乙醯胺、3-苯丙醯胺、吡啶醯胺、3-吡啶羧醯胺、N-苯甲醯基苯基丙胺醯基衍生物、苯甲醯胺、對苯基苯甲醯胺、鄰硝基苯基乙醯胺、鄰硝基苯氧基乙醯胺、乙醯乙醯胺、(N'-二硫苄氧基醯胺基)乙醯胺、3-(對羥基苯基)丙醯胺、3-(鄰硝基苯基)丙醯胺、2-甲基-2-(鄰硝基苯氧基)丙醯胺、2-甲基-2-(鄰苯基偶氮苯氧基)丙醯胺、4-氯丁醯胺、3-甲基-3-硝基丁醯胺、鄰硝基桂皮醯胺、N-乙醯甲硫胺酸衍生物、鄰硝苯甲醯胺及鄰-(苄醯氧基甲基)苯甲醯胺。
氮保護基可如為胺甲酸鹽類(如-C(=O)ORaa)，其包括(但不限定為)胺甲酸甲酯、胺甲酸乙酯、9-芴甲氧羰醯胺(Fmoc)、9-(2-磺基)芴甲氧羰醯胺、9-(2,7-二溴)芴甲氧羰醯胺、2,7-二-第三丁基-[9-(10,10-二側氧-10,10,10,10-四氫硫雜蒽)]胺甲酸甲酯(DBD-Tmoc)、胺甲酸4-甲氧基苯甲醯甲酯(Phenoc)、胺甲酸2,2,2-三氯乙酯(Troc)、胺甲酸2-三甲基甲矽烷乙酯(Teoc)、胺甲酸2-苯基乙酯(hZ)、胺甲酸1-(1-金剛烷基)-1-甲基乙酯(Adpoc)、胺甲酸1,1-二甲 基-2-鹵乙酯、胺甲酸1,1-二甲基-2,2-二溴乙酯(DB-t-BOC)、胺甲酸1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙酯(TCBOC)、胺甲酸1-甲基-1-(4-聯二苯基)乙酯(Bpoc)、胺甲酸1-(3,5-二-第三丁基)-1-甲基乙酯(t-Bumeoc)、胺甲酸2-(2'-及4'-吡啶基)乙酯(Pyoc)、胺甲酸2-(N,N-二環己基羧醯胺)乙酯、胺甲酸第三丁基酯(BOC)、胺甲酸1-金剛烷酯(Adoc)、胺甲酸乙烯酯(Voc)、胺甲酸丙烯酯(Alloc)、胺甲酸1-異丙基丙烯酯(Ipaoc)、胺甲酸桂醯酯(Coc)、胺甲酸4-硝桂醯酯(Noc)、胺甲酸8-喹啉酯、胺甲酸N-羥基六氫吡啶酯、胺甲酸烷二硫酯、胺甲酸苄酯(Cbz)、胺甲酸對甲氧基苄酯(Moz)、胺甲酸對硝基芐酯、胺甲酸對溴芐酯、胺甲酸對氯芐酯、胺甲酸2,4-二氯苄酯、胺甲酸4-甲基亞磺醯基苄酯(Msz)、胺甲酸9-蒽基甲酯、胺甲酸二苯基甲酯、胺甲酸2-甲基硫基乙酯、胺甲酸2-甲基磺醯基乙酯、胺甲酸2-(對甲苯磺醯基)乙酯、胺甲酸[2-(1,3-二噻烷基)]甲酯(Dmoc)、胺甲酸4-甲基硫基苯酯(Mtpc)、胺甲酸2,4-二甲基硫基苯酯(Bmpc)、胺甲酸2-磷鎓基乙酯(Peoc)、胺甲酸2-三苯基磷鎓基異戊酯(Ppoc)、胺甲酸1,1-二甲基-2-氰乙酯、胺甲酸間氯-對醯氧基苄酯、胺甲酸對-(二羥基氧硼基)苄酯、胺甲酸5-苯并異唑甲酯、胺甲酸2-(三氟甲基)-6-色酮基甲酯(Tcroc)、胺甲酸間硝基苯基酯、胺甲酸3,5-二甲氧基苄酯、胺甲酸鄰硝基苄酯、胺甲酸3,4-二甲氧基-6-硝基苄酯、胺甲酸苯基(鄰硝基苯基)甲酯、胺甲酸三級戊酯、硫胺甲酸S-苄酯、胺甲酸對氰苄酯、胺甲酸環丁酯、胺甲酸環己酯、胺甲酸環戊酯、胺甲酸環炳基甲酯、胺甲酸對癸氧基苄酯、胺甲酸2,2-二甲氧基醯基乙烯酯、胺甲酸鄰(N,N-二甲基羧醯胺基)苄酯、胺甲酸1,1-二甲基-3-(N,N-二甲基羧醯胺基)丙酯、胺甲酸1,1-二甲基丙炔酯、胺甲酸二(2-吡啶基)甲酯、胺甲酸2-呋喃基甲酯、胺甲酸2-碘基乙酯、胺甲酸異冰片酯、胺甲酸異丁酯、胺甲酸異菸鹼酸酯、胺甲酸p-(p'-甲氧基苯 基偶氮)苄酯、胺甲酸1-甲基環丁酯、胺甲酸1-甲基環己酯、胺甲酸1-甲基-1-環丙基甲酯、胺甲酸1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙酯、胺甲酸1-甲基-1-(對苯基偶氮苯基)乙酯、胺甲酸1-甲基-1-苯基乙酯、胺甲酸1-甲基-1-(4-吡啶基)乙酯、胺甲酸苯酯、胺甲酸對(苯基偶氮)苄酯、胺甲酸2,4,6-三-第三丁基苯酯、胺甲酸4-(三甲基銨)苄基及胺甲酸2,4,6-三甲基苄基。
氮保護基可如為磺醯胺基(如-S(=O)2Raa)，其包括(但不限定為)對甲苯磺醯胺(Ts)、苯磺醯胺、2,3,6,-三甲基-4-甲氧基苯磺醯胺(Mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺醯胺(Mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺醯胺(Pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺醯胺(Mte)、4-甲氧基苯磺醯胺(Mbs)、2,4,6-三甲基苯磺醯胺(Mts)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺醯胺(iMds)、2,2,5,7,8-五甲基烷基-6-磺醯胺(Pmc)、甲烷磺醯胺(Ms)、β-三甲基矽乙烷磺醯胺(SES)、9-葱磺醯胺、4-(4',8'-二甲氧基萘甲基)苯磺醯胺(DNMBS)、苄磺醯胺、三氟甲基磺醯胺及苯乙醯基磺醯胺。
其他氮保護基包括，但不限定為苯并噻-(10)-醯基衍生物、N'-對甲苯磺醯基胺基醯基衍生物、N'-苯基胺基硫基醯基衍生物、N-苯甲醯苯基丙胺醯基衍生物、N-乙醯基甲硫胺酸衍生物、4,5-二苯基-3-唑啉-2-酮、N-酞醯亞胺、N-二硫丁二醯亞胺(Dts)、N-2,3-二苯基馬來醯亞胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-1,1,4,4-四甲基二甲矽烷基氮雜環戊烷加合物(STABASE)、5-經取代1,3-二甲基-1,3,5-三氮雜環己烷-2-酮、5-經取代1,3-二苄基-1,3,5-三氮雜環己烷-2-酮、1-經取代3,5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲胺、N-丙烯胺、N-[2-(三甲矽烷基)乙氧基]甲胺(SEM)、N-3-乙醯氧基丙胺、N-(1-異丙基-4-硝基-2-側氧-3-吡咯啉-3-基)胺、四級銨鹽、N-芐胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲基胺、N-5-二苯并環庚胺、N-三苯基甲基胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯 基)二苯甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基茀基胺(PhF)、N-2,7-二氯-9-茀基甲烯基胺、N-二茂鐵基甲基胺(Fcm)、N-2-吡啶甲基胺N'-氧化物、N-1,1-二甲基硫基甲烯基胺、N-亞苄基胺、N-p-甲氧基亞苄基胺、N-二苯基甲烯基胺、N-[(2-吡啶基)二甲苄基]甲烯基胺、N-(N',N'-二甲基胺基甲烯基)胺、N,N'-亞異丙基二胺、N-p-硝基亞苄基胺、N-亞柳基胺、N-5-氯亞柳基胺、N-(5-氯-2-羥苯基)苯基甲烯基胺、N-亞環己基胺、N-(5,5-二甲基-3-側氧-1-亞環基基)胺、N-甲硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-[苯基(五醯基鉻-或鎢)醯基]胺、N-銅螯合物、N-鋅螯合物、N-硝基胺、N-亞硝基胺、胺N-氧化物、二苯基膦醯胺(Dpp)、二甲基硫基膦醯胺(Mpt)、二苯基硫基膦醯胺(Ppt)、二烷基磷醯胺類、二苄基磷醯胺、二苯基磷醯胺、苯亞磺醯胺、鄰硝基苯亞磺醯胺(Nps)、2,4-二硝基苯亞磺醯胺、五氯苯亞磺醯胺、2-硝基-4-甲氧基苯亞磺醯胺、三苯基甲基及3-硝基吡啶亞磺醯胺(Npys)。
在特定態樣中，存在氧原子上的取代基為氧保護基(亦稱為羥基保護基)。氧保護基包括，但不限定為-Raa,-N(Rbb)2、-C(=O)SRaa、-C(=O)Raa、-CO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-S(=O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-P(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(ORcc)2、-P(=O)2N(Rbb)2，及-P(=O)(NRbb)2，其中Raa、Rbb及Rcc如本文所定義。氧保護基係為本技術領域所熟知者，且包括該等揭示於Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,3rd edition,John Wiley & Sons,1999中者。該文獻係以全文方式併入本文。
氧保護基的例子包括，但不限定為甲基、甲氧甲基(MOM)、甲硫甲基(MTM)、第三丁基硫甲基、(苯基二甲基矽烷基)甲氧甲基 (SMOM)、苄氧基甲基(BOM)、對甲氧基苄氧基甲基(PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(p-AOM)、鄰甲氧苯酚甲基(GUM)、第三丁氧基甲基、4-戊氧基甲基(POM)、矽烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2,2,2-三氯乙氧基甲基、雙(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氫哌喃基(THP)、3-溴四氫哌喃基、四氫硫基哌喃基、1-甲氧基環己基、4-甲氧基四氫哌喃基(MTHP)、4-甲氧基四氫硫基哌喃基、4-甲氧基四氫硫基哌喃基S,S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(CTMP)、1,4-二氧陸圜-2-基、四氫呋喃基、四氫硫基呋喃基、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫-7,8,8-三甲基-4,7-亞甲基苯并呋喃-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基矽烷基乙基、2-(苯基氧化硒)乙基、第三丁基、丙烯基、對氯苯基、對甲氧基苯基、2,4-二硝基苯基、苄基(Bn)、對甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、鄰硝基苄基、對硝基苄基、對鹵苄基、2,6-二氯苄基、對氰基苄基、對苯基苄基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧化物、二苯基甲基、p,p'-二硝基二苯甲基、5-二苯并環庚烷基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、對甲氧基苯基二苯基甲基、二(對甲氧基苯基)苯基甲基、三(對甲氧基苯基)苯基甲基、三(ryl，三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、M)、2,2,2-三氯乙氧基甲基、雙(2-氯乙氧基)甲氧基苯基)甲基、4,4',4"-三(苄醯氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)雙(4',4"-二甲氧基苯基)甲基、1,1-雙(4-甲氧基苯基)-1'-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)基、9-(9-苯基-10-側氧)蒽基、1,3-苯并二硫呋喃-2-基、苯并異噻唑基S,S-二氧化物、三甲基矽烷基(TMS)、三乙基矽烷基(TES)、三異丙基矽烷基(TIPS)、二甲基異丙基矽烷基(IPDMS)、二乙基異丙基矽烷基(DEIPS)、二甲基己基矽烷基、第三 丁基二甲基矽烷基(TBDMS)、第三丁基二苯基矽烷基(TBDPS)、三苄基矽烷基、三-對-茬基矽烷基、三苯基矽烷基、二苯基甲基矽烷基(DPMS)、第三丁基甲氧基苯基矽烷基(TBMPS)、蟻酸鹽、苯甲醯基蟻酸鹽、乙酸鹽、氯乙酸鹽、二氯乙酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、甲氧基乙酸鹽、三苯基甲氧基乙酸鹽、苯氧基乙酸鹽、對氯苯氧基乙酸鹽、3-苯基丙酸鹽、4-側氧戊酸鹽(乙醯丙酸)、4,4-(伸乙基二硫基)戊酸鹽(乙醯丙酸二硫縮醛)、新戊酸鹽(pivaloate)、金剛酸鹽、巴豆酸鹽、4-甲氧基巴豆酸鹽、苯甲酸鹽、對苯基苯甲酸鹽、2,4,6-三甲基苯甲酸鹽(菜酸鹽(mesitoate))、烷基甲基碳酸鹽、9-茀基甲基碳酸鹽(Fmoc)、烷基乙基碳酸鹽、第三丁基碳酸鹽(BOC)、烷基2,2,2-三氯乙基碳酸鹽(Troc)、2-(三甲基矽烷基)乙基碳酸鹽(TMSEC)、2-(苯基磺醯基)乙基碳酸基(Psec)、2-(三苯基磷鎓基)乙基碳酸基(Peoc)、烷基異丁基碳酸鹽、烷基乙烯基碳酸鹽、烷基丙烯基碳酸鹽、烷基對硝基苯基碳酸鹽、烷基苄基碳酸鹽、烷基對甲氧基苄基碳酸鹽、烷基3,4-二甲氧基苄基碳酸鹽、烷基鄰硝基苄基碳酸鹽、烷基對硝基苄基碳酸鹽碳酸鹽、烷基S-苄基硫基碳酸鹽、4-乙氧基-1-萘基(napththyl)碳酸鹽、甲基二硫基碳酸鹽、2-碘苄酸鹽、4-疊氮基丁酸鹽、4-硝基-4-甲基戊酸鹽、鄰(二溴甲基)苯甲酸鹽、2-甲醯基苯磺酸鹽、2-(甲基硫基甲氧基)乙酸鹽、4-(甲基硫基甲氧基)丁酸鹽、2-(甲基硫基甲氧基甲基)苯甲酸鹽、2,6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸鹽、2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧基乙酸鹽、2,4-雙(1,1-二甲基丙基)苯氧基乙酸鹽、氯二苯基乙酸鹽、異丁酸鹽、單琥珀酸鹽、(E)-2-甲基-2-丁酸鹽、鄰(甲氧基醯基)苯甲酸鹽、α-萘甲酸鹽、亞硝酸鹽、烷基N,N,N',N'-四甲基偶磷基二醯胺鹽、烷基N-苯基碳酸鹽、硼酸鹽、二甲基膦基亞硫醯鹽、烷基2,4-二硝基苯基次磺酸鹽、硫酸鹽、甲烷磺酸鹽(甲磺酸鹽)、苄基磺酸鹽及甲苯磺酸鹽(Ts)。 在特定態樣中，存在硫原子上的取代基為硫保護基(亦稱為硫基保護基)。硫保護基包括，但不限定為-Raa,-N(Rbb)2,-C(=O)SRaa,-C(=O)Raa,-CO2Raa,-C(=O)N(Rbb)2,-C(=NRbb)Raa,-C(=NRbb)ORaa,-C(=NRbb)N(Rbb)2,-S(=O)Raa,-SO2Raa,-Si(Raa)3,-P(Rcc)2,-P(Rcc)3,-P(=O)2Raa,-P(=O)(Raa)2,-P(=O)(ORcc)2,-P(=O)2N(Rbb)2及-P(=O)(NRbb)2，其中Raa,Rbb及Rcc為如本文所定義者。硫保護基係為本技術領域所熟知者，且包括該等揭示於Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,3rd edition,John Wiley & Sons,1999。該文獻係以全文之方式併入本文。
該等及其他例示性之取代基更進一步詳述於發明說明、圖式、實施例及申請專利範圍中。上揭列舉之取代基在任何形式下皆非意圖用作限制。
如全文所用，「調節」意指增加或降低指定現象(例如調節生物活性係指增加生物活性或降低生物活性)。
如本文所用，術語「治療」及其類似術語係指獲得所要藥理學及/或生理學功效。該功效可為預防功效，即完全或部分預防疾病或病狀，或其症狀，及/或可為治療功效，即部分或完全治癒病狀及/或可歸因於該病狀之不良作用。如本文所用之「治療」涵蓋哺乳動物(尤其人類)中疾病或病狀的任何治療，且包括：(a)預防可能易患病狀但尚未診斷出罹患該病狀之個體會出現的病狀；(b)抑制病狀發展；及/或(c)緩解病狀，亦即使其消退。
「有效量」為足以實現有益或所要結果之量。有效量可分一或多次投藥進行投與。有效量對應於根據特定生物劑之已知功效持續預期治療時段提供特定生物劑之所要平均局部濃度所需之量。如此項技術中已知，可由熟習此項技術者藉由進行初步動物研究並產生劑量反應曲線來確定劑量。如此項技術中已知，劑量反應曲線中之最大濃度 將由化合物於溶液中之溶解度及對動物模型之毒性來決定。
根據特定生物劑之功效持續預期時段，有效量另外對應於提供特定生物劑之所要平均局部濃度所需之量。基於身體活動所引起之循環波動而產生的損失(例如10%至90%的損失)，可視個別患者及其日常活動而定。
本文可互換使用之術語「個體(individual、subject)」、「主體」及「患者」係指哺乳動物，包括(但不限於)人類、鼠類、猿猴、貓科動物、犬科動物、馬科動物、牛科動物、家畜型哺乳動物、運動型哺乳動物及寵物型哺乳動物。特別是指人類個體。
如本文所用，術語「測定」、「評定」、「分析」、「量測」及「偵測」係指定量及定性測定，且因而在本文中術語「測定」可與「分析」、「量測」及其類似術語可互換使用。若意欲定量測定，則使用「測定某一量」之用語及其類似用語。若意欲定性或定量測定，則使用「測定增殖程度」或「偵測增殖」之用語。
下文更詳細描述特定官能基及化學術語之定義。對於本發明而言，根據元素週期表(Periodic Table of the Elements),CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第75版封面內頁來鑑別化學元素，且特定官能基一般係如其中所述來定義。此外，有機化學、以及特定官能部分及反應性之一般原理描述於Thomas Sorrell,Organic Chemistry,University Science Books,Sausalito,1999。此等文獻全文併入本發明中供參考。
在某些實施例中，本文所述之化合物可以各種幾何異構或立體異構式存在。如本文所用，所有該等化合物包括在本發明範疇內之順式異構體及反式異構體、R-對映異構體及S-對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體、其外消旋混合物，及其他混合物。額外的不對稱碳原子可存在於取代基(如烷基)。所有此等異構物及其混合物皆包含於 本文之揭示中。
根據本文之揭露，含有多種異構物比例之任意異構物混合物皆可使用。例如，當僅有兩種異構物組合時，所有包含50：50、60：40、70：30、80：20、90：10、95：5、96：4、97：3、98：2、99：1或100：0之異構物比例皆屬本文所揭露之範圍。本領域之技藝人士可瞭解更複雜異構物混合物之類似比例。
例如，若需要本發明化合物之特定對映異構體，則其可藉由不對稱合成或藉由對掌性助劑衍生來製備，再分離所得非對映異構體混合物且裂解輔助基團以提供純的所需對映異構體。或者，若分子含有鹼性官能基(諸如胺基)或酸性官能基(諸如羧基)，則與適當光學活性酸或鹼形成非對映異構鹽，再藉由此項技術中熟知之分步結晶或層析方式解析由此形成之非對映異構體，接著回收純對映異構體。
術語「雜芳基」具有其在此項技術中之一般含義且係指包含至少一個雜原子作為環原子之芳基。「雜芳基」為較佳具有3-14個碳原子(各自可經取代或未經取代)之穩定雜環或多雜環不飽和部分。取代基包括(但不限於)任何先前提及之取代基，亦即對於脂族部分或對於如本文所揭示之其他部分所述，可形成穩定化合物之取代基。在一些情況下，雜芳基為具有5至10個環原子之環狀芳族基團，其中一個環原子係選自S、O及N；0、1或2個環原子為獨立地選自S、O及N之其他雜原子；且其餘環原子為碳，該基團經由任何環原子連接至分子之其餘部分，諸如吡啶基、吡基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、唑基、異唑基、噻二唑基、二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基及其類似基團。
亦應瞭解，如本文中所定義之芳基及雜芳基部分可經由烷基或雜烷基部分連接，因此亦包括-(烷基)芳基、-(雜烷基)芳基、-(雜烷基)雜芳基及-(雜烷基)雜芳基部分。因此，如本文所用，片語「芳基 或雜芳基部分」與「芳基、雜芳基、-(烷基)芳基、-(雜烷基)芳基、-(雜烷基)雜芳基及-(雜烷基)雜芳基」可互換。取代基包括(但不限於)任何先前提及之取代基，亦即對於脂族部分或對於如本文所揭示之其他部分所述，可形成穩定化合物之取代基。
應瞭解，芳基及雜芳基(包括雙環芳基)可未經取代或經取代，其中取代包括其上之一或多個氫原子獨立地經任何一或多個以下部分置換，包括(但不限於)：脂族基；脂環基；雜脂族基；雜環基；芳族基；雜芳族基；芳基；雜芳基；烷基芳基；雜烷基芳基；烷基雜芳基；雜烷基雜芳基；烷氧基；芳氧基；雜烷氧基；雜芳氧基；烷硫基；芳硫基；雜烷硫基；雜芳硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2F；-CHF2；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(O)Rx；-CO2(Rx)；-CON(Rx)2；-OC(O)Rx；-OCO2Rx；-OCON(Rx)2；-N(Rx)2；-S(O)Rx；-S(O)2Rx；-NRx(CO)Rx，其中Rx每次出現時獨立地包括(但不限於)脂族基、脂環基、雜脂族基、雜環基、芳族基、雜芳族基、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、雜烷基芳基或雜烷基雜芳基，其中上文及本文所述之脂族基、脂環基、雜脂族基、雜環基、烷基芳基或烷基雜芳基取代基中之任一者均可經取代或未經取代、分支鏈或未分支、飽和或不飽和，且其中上文及本文所述之芳族基、雜芳族基、芳基、雜芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)雜芳基取代基中之任一者均可經取代或未經取代。另外，應瞭解，任何兩個相鄰基團連在一起可表示4、5、6或7員經取代或未經取代之脂環或雜環部分。一般可適用之取代基之其他實例由本文所述之特定實施例說明。
術語「雜環」具有其在此項技術中之一般含義且係指含有至少一個雜原子作為環原子，在一些情況下含有1至3個雜原子作為環原子，其餘環原子為碳原子之環狀基團。適合雜原子包括氧、硫、氮、 磷及其類似原子。在一些情況下，雜環可為環結構包括1至4個雜原子之3至10員環結構或3至7員環。
術語「雜環」可包括雜芳基、飽和雜環基(例如環雜烷基)或其組合。雜環可為飽和分子或可包含一或多個雙鍵。在一些情況下，雜環為氮雜環，其中至少一個環包含至少一個氮環原子。雜環可與其他環稠合形成多環雜環。雜環亦可與螺環基團稠合。在一些情況下，雜環可經由環中之氮或碳原子連接至化合物。
雜環包括例如噻吩、苯并噻吩、噻嗯、呋喃、四氫呋喃、哌喃、異苯并呋喃、烯、二苯并哌喃、啡噻、吡咯、二氫吡咯、吡咯啶、咪唑、吡唑、吡、異噻唑、異唑、吡啶、吡、嘧啶、噠、吲、異吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹、異喹啉、喹啉、酞、啶、喹喏啉、喹唑啉、啉、喋啶、咔唑、咔啉、三唑、四唑、唑、異唑、噻唑、異噻唑、啡啶、吖啶、嘧啶、啡啉、吩、啡砷、啡噻、呋呫、啡、吡咯啶、氧雜環戊烷、硫雜環戊烷、唑、、哌啶、高哌啶(六亞甲基亞胺)、哌(例如N-甲基哌)、嗎啉、內酯、內醯胺(諸如氮雜環丁酮及吡咯啶酮)、磺內醯胺、磺內酯、其其他飽和及/或不飽和衍生物及其類似物。雜環可視情況在一或多個位置經如本文所述之取代基取代。在一些情況下，雜環可經雜原子環原子(例如氮)鍵結於化合物。在一些情況下，雜環可經由碳環原子鍵結於化合物。在一些情況下，雜環為吡啶、咪唑、吡、嘧啶、噠、吖啶、吖啶-9-胺、聯吡啶、啶、喹啉、苯并喹啉、苯并異喹啉、啡啶-1,9-二胺或其類似物。
如本文所用，術語「胺基」係指一級胺(-NH2)、二級胺(-NHRx)、三級胺(-NRxRy)或四級胺(-N+RxRyRz)，其中Rx、Ry及Rz獨立地為如本文所定義之脂族、脂環、雜脂族、雜環、芳基或雜芳基部分。胺基之實例包括(但不限於)甲胺基、二甲胺基、乙胺基、二乙胺 基、甲基乙胺基、異丙胺基、N-哌啶基、三甲胺基及丙胺基。
術語「炔烴」具有其在此項技術中之一般含義且係指含有至少一個參鍵之分支鏈或未分支不飽和烴基。炔烴之非限制性實例包括乙炔、丙炔、1-丁炔、2-丁炔及其類似物。炔烴基團可經取代及/或具有一或多個氫原子經諸如羥基、鹵素、烷氧基及/或芳基之官能基置換。
如本文所用，術語「烷氧基」(或「烷基氧基」)或「硫烷基」係指經由氧原子或經由硫原子連接至如先前定義之烷基的母分子部分。在某些實施例中，烷基含有1-20個脂族碳原子。在某些其他實施例中，烷基含有1-10個脂族碳原子。在其他實施例中，本發明中所用之烷基、烯基及炔基含有1-8個脂族碳原子。在其他實施例中，烷基含有1-6個脂族碳原子。在其他實施例中，烷基含有1-4個脂族碳原子。烷氧基之實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、新戊氧基及正己氧基。硫烷基之實例包括(但不限於)甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、正丁硫基及其類似基團。
術語「芳氧基」係指基團-O-芳基。術語「醯氧基」係指基團-O-醯基。
術語「烷氧基烷基」係指經至少一個烷氧基(例如1、2、3個或3個以上烷氧基)取代之烷基。舉例而言，烷氧基烷基可為視情況經取代之-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)。在一些情況下，烷氧基烷基可視情況經另一視情況經取代之烷氧基烷基(例如-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基))取代。
如本文所用，術語「鹵烷基」表示如本文所述之經取代烷基，其中一或多個氫原子獨立地被鹵基(如，氟基、溴基、氯基或碘基)置換。「全鹵烷基」係為鹵烷基的子集，其表示烷基中之所有氫原子係 獨立地被鹵基(如，氟基、溴基、氯基或碘基)置換。於某些態樣中，該鹵烷基基團具有1至8個碳原子(“C1-8鹵烷基”)。於某些態樣中，該鹵烷基基團具有1至6個碳原子(“C1-6鹵烷基”)。於某些態樣中，該鹵烷基基團具有1至4個碳原子(“C1-4鹵烷基”)。於某些態樣中，該鹵烷基基團具有1至3個碳原子(“C1-3鹵烷基”)。於某些態樣中，該鹵烷基基團具有1至2個碳原子(“C1-2鹵烷基”)。於某些態樣中，該鹵烷基之所有氫原子皆被氟取代而形成全氟烷基。於某些態樣中，該鹵烷基之所有氫原子皆被氯取代而形成全氯烷基。鹵烷基的例子包括-CF3、-CF2CF3、-CF2CF2CF3、-CCl3、-CFCl2、-CF2Cl及其類似物。在某些態樣中，當化合物上有個位置可被烷基取代時，該化合物之該位置可被鹵烷基取代。
應瞭解，如本文所述之上述基團及/或化合物可視情況經任何數目之取代基或官能部分取代。亦即，任何上述基團均可視情況經取代。如本文所用，術語「經取代」意欲包括有機化合物之所有許可取代基，「許可」係在一般技術者已知之化合價的化學規則之情況下。 一般而言，術語「經取代」無論之前是否有術語「視情況」，及本發明各式中所含之取代基，均指既定結構中之氫基經特定取代基置換。當任何既定結構中一個以上位置可經一個以上選自特定群組之取代基取代時，在每一位置之取代基可相同或不同。應理解，「經取代」亦包括產生穩定化合物，例如不自發地發生諸如重排、環化、移除等轉化的取代。在一些情況下，「經取代」一般可指氫經如本文所述之取代基置換。然而，如本文所用，「經取代」不涵蓋藉以鑑別分子之關鍵官能基的置換及/或改變，例如使得「經取代」之官能基經由取代變成不同官能基。舉例而言，「經取代之苯基」必需仍包含苯基部分且不能經取代而改質，在此定義中，改質成例如吡啶環。在一廣泛態樣中，許可的取代基包括有機化合物之非環狀及環狀、分支鏈及未分 支、碳環及雜環、芳族及非芳族取代基。代表性取代基包括例如本文所述者。對於適當有機化合物而言，許可的取代基可為一或多個且相同或不同。對本發明而言，諸如氮之雜原子可具有氫取代基及/或滿足雜原子化合價的本文所述之有機化合物的任何許可取代基。此外，本發明決不意欲受限於有機化合物之許可取代基。本發明預想之取代基及變數之組合較佳為可形成適用於形成顯影劑或顯影劑前驅物之穩定化合物的組合。如本文所用，術語「穩定」較佳係指化合物具有足夠穩定性以允許製造且維持化合物完整性持續足夠時段以供偵測且較佳持續足夠時段以適用於本文詳述之目的。
取代基之實例包括(但不限於)鹵素、疊氮基、烷基、芳烷基、烯基、炔基、環烷基、羥基、烷氧基、胺基、硝基、巰基、亞胺基、醯胺基、膦酸酯基、亞膦酸酯基、羰基、羧基、矽烷基、醚基、烷硫基、磺醯基、磺醯胺基、酮基、醛基、酯基、雜環基、芳族或雜芳族部分、-CF3、-CN、芳基、芳氧基、全鹵烷氧基、芳烷氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基烷基、雜芳烷氧基、疊氮基、胺基、鹵、烷硫基、側氧基、醯基烷基、羧基酯基、羧醯胺基、醯氧基、胺基烷基、烷基胺基芳基、烷基芳基、烷基胺基烷基、烷氧基芳基、芳基胺基、芳烷基胺基、烷基磺醯基、羧醯胺基烷基芳基、羧醯胺基芳基、羥基烷基、鹵烷基、烷基胺基烷基羧基、胺基羧醯胺基烷基-、氰基、烷氧基烷基、全鹵烷基、芳基烷氧基烷基及其類似基團。
本文所述之任何化合物均可呈多種形式，諸如(但不限於)鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體及異構體。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在正確醫學判斷之範疇內，適於與人類及低等動物之組織接觸使用而無不當毒性、刺激、過敏反應及其類似反應，且與合理收益/風險比相稱之彼等鹽。醫藥學上可接受之鹽在此項技術中係熟知者。舉例而言，Berge 等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19(以引用的方式併入本文中)中詳細描述醫藥學上可接受之鹽。本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽包括衍生自適合無機及有機酸及鹼之鹽。醫藥學上可接受之無毒酸加成鹽之實例為胺基與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及高氯酸)或有機酸(諸如乙酸、乙二酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸)形成之鹽，或藉由使用此項技術中所用的諸如離子交換之其他方法形成之鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、乙二酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似鹽。源自適當鹼之鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N+(C1-4烷基)4鹽。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及其類似鹽。其他醫藥學上可接受之鹽適當時包括無毒銨、四級銨及使用相對離子形成之胺陽離子，該等相對離子諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根。
在某些實施例中，化合物呈水合物或溶劑合物形式。如本文所用，術語「水合物」係指與一或多個水分子非共價締合之化合物。同樣地，術語「溶劑合物」係指與一或多個有機溶劑分子非共價締合之 化合物。
在某些實施例中，本文所述之化合物可以各種互變異構形式存在。如本文所用，術語「互變異構體」包括兩種或兩種以上因至少一次氫原子形式遷移及至少一次化合價變化(例如單鍵至雙鍵、參鍵至單鍵，或反之亦然)而可相互轉化之化合物。互變異構體之確切比率視若干因素而定，包括溫度、溶劑及pH值。互變異構化(亦即提供互變異構對之反應)可由酸或鹼催化。例示性互變異構化包括酮至烯醇；醯胺至醯亞胺；內醯胺至內醯亞胺；烯胺至亞胺；及烯胺至(不同)烯胺互變異構化。
在某些實施例中，本文所述之化合物可以各種異構形式存在。如本文所用，術語「異構體」包括任何及所有幾何異構體及立體異構體(例如對映異構體、非對映異構體等)。舉例而言，「異構體」包括在本發明範疇內之順式異構體及反式異構體、E-異構體及Z-異構體、R-對映異構體及S-對映異構體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體、其外消旋混合物，及其其他混合物。舉例而言，異構體/對映異構體在一些實施例中可以實質上無相應對映異構體之形式提供，且亦可稱作「光學增濃(optically-enriched)」。如本文所用，「光學增濃」意謂化合物由顯著較大比例之一種對映異構體構成。在某些實施例中，本發明化合物係由至少約90重量%之較佳對映異構體組成。在其他實施例中，化合物係由至少約95重量%、98重量%或99重量%之較佳對映異構體組成。較佳對映異構體可藉由熟習此項技術者已知之任何方法，包括對掌性高壓液相層析(HPLC)，及形成及結晶對掌性鹽而自外消旋混合物分離，或藉由不對稱合成來製備。參看例如Jacques等人，Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Wilen,S.H.等人，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw- Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions第268頁(E.L.Eliel編，Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)。
本發明提供在用於治療性投藥之多種調配物中之內源胚胎/胎兒血球蛋白鏈誘導劑。在一個態樣中，藥劑藉由與適當醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑組合而調配成醫藥組合物，且調配成固態、半固態、液態或氣態形式之製劑，諸如錠劑、膠囊、散劑、顆粒、軟膏、溶液、栓劑、注射劑、吸入劑、凝膠、微球體及氣溶膠形式。因而，投藥以多種方式實現。在一些調配物中，誘導劑在投與後為全身性的；在其他調配物中，抑制劑藉助於調配物定位，諸如使用用於將活性劑量保留在植入部位之植入物。
在進一步描述本發明之前，應理解本發明不限於所述之特定實施例，因而當然會改變。亦應理解本文中所用之術語僅出於描述特定實施例之目的，且不欲具有限制性，因為本發明之範疇將僅受隨附申請專利範圍限制。
當提供值範圍時，應理解除非上下文明確指出，否則在彼範圍之上限與下限之間的各個中間值(至下限之單位的十分之一)及在彼規定範圍內之任何其他指定值或中間值均涵蓋於本發明內。此等較小範圍之上限及下限可獨立地包括於較小範圍內，且亦涵蓋於本發明中，受規定範圍內任何特別排除之界限所限。當規定範圍包括一或兩個界限時，排除彼等所包括界限之任一者或兩者的範圍亦包括於本發明中。
除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語具有與一般熟習本發明所屬技術者通常所理解之含義相同的含義。儘管與本文中所描述之方法及材料類似或等同的任何方法及材料均可用於實踐或測試本發明，但現描述較佳方法及材料。下文提及之所有公開案均以 引用的方式併入本文中。除非另外提及，否則本文採用之技術為一般技術者熟知之標準方法。
必須注意的是，如本文及隨附申請專利範圍中所用，除非上下文另外明確指出，否則單數形式「一」及「該」包括複數個指示物。因此，舉例而言，提及「生物標記」包括複數個該等生物標記且提及「樣品」包括提及一或多個樣品及熟習此項技術者已知的其等效物等。另外應注意，申請專利範圍可經草擬成排除任何視情況存在之要素。因而，此陳述意欲充當與申請專利範圍請求項要素之敍述結合使用諸如「獨自地」、「僅」及其類似術語之排他性術語或使用「否定」限制的前提基礎。此外，本發明之任何肯定敍述之要素為自申請專利範圍排除彼要素之否定限制提供基礎。
本說明書中所引用之所有公開案及專利均以引用的方式併入本文中，如同每一個別公開案或專利特定且個別地指出以引用的方式併入一般，且以引用的方式併入本文中以揭示並描述引用該等公開案所相關的方法及/或材料。對任何公開案之引用係出於其在本申請之申請日期之前揭示且不應解釋為承認本發明無權因為先前發明而先於此類公開案。此外，所提供之公開案之日期可能不同於可能需要獨立確認之實際公開日期。
本發明之其他目標、特徵及優勢將自以下發明說明變得顯而易見。然而，應理解儘管發明說明及特定實例指示本發明之較佳實施例，但其僅以說明方式提供，因而熟習此項技術者自此發明說明將顯而易見本發明精神及範疇內之各種改變及修正。
圖1顯示S51021、萘醯亞胺類(naphthalimides)及SS-2394之結構。
圖2顯示N-經取代1,8-萘二甲基胺衍生物之五個亞群之結構。該等萘二甲基胺衍生物之製備係藉由將萘二甲]酐與經取代苯胺(A1- A14)、二甲基胺基丙基胺/二甲基乙烯二胺(B1-B4)、烷基胺(C1-C5)或乙基4-胺基丁基酸鹽(D1)進行縮合反應。該等胺基-經取代萘二甲基胺衍生物(E1-E3)之製備係藉由將該等硝基-經取代萘二甲基胺化合物A2、B2及B3以催化氫進行還原反應。
圖3係為顯示六種萘二甲基胺衍生物於調節初級人類紅血球細胞中γ血球蛋白基因誘導現象及細胞增殖之劑量效應。選擇具有相同藥效基團的六種萘二甲基胺衍生物來評估其在初級人類紅血球細胞對γ血球蛋白基因的誘導能力的圖式。經以化合物處理3天後，抽取總mRNA，且藉由即時RT-PCR分析測定β及γ血球蛋白mRNA的相對誘導現象。使用阿爾瑪藍試劑(alamar Blue reagent)測定細胞增殖能力。數據係以平均值±SEM,N=8之相對表現量呈現。
圖4為顯示將初級人類紅血球細胞以化合物處理後γ血球蛋白基因及HbF相關調節物之表現狀態之圖式。該初級人類紅血球細胞以HU(145.9μM)、NaB(221.6μM)、S51021(21.8μM)或SS-2394(2.3μM)在IC50下處理3天。(A)抽取總mRNA，且藉由相對定量RT-PCR分析測定γ血球蛋白、NF-E4、BCL11A及c-Myb之表現狀態。數據係以平均值±SEM,N=8之相對表現量呈現。(B)上格：為測定γ血球蛋白誘導量，使用抗γ血球蛋白或β-肌動蛋白之抗體來對50mg之總細胞溶胞產物進行西方墨點分析。下格：使用影像分析軟體定量分析訊號強度。空白對照組之γ血球蛋白表現量強度設為1。數據係以平均值±SEM,N=5呈現。(C)上格：為測定BCL11A表現量，將30mg之總蛋白質以SDS-PAGE電泳進行分離，轉移至PVDF膜，再用抗BCL11A及β-肌動蛋白之抗體進行免疫墨點分析。下格：使用影像分析軟體定量分析訊號強度。空白對照組之BCL11A量強度設為1。數據係以平均值±SEM,N=5呈現。(D)將該該HU無反應初級人類紅血球細胞以HU(145.9μM)、NaB(221.6μM)、S51021(21.8μM)或SS-2394(2.3μM) 在IC50下處理3天。抽取總mRNA，且藉由相對誘導現象藉由相對定量RT-PCR分析測定γ血球蛋白基因之表現量。數據係以平均值±SEM,N=5呈現。
圖5為顯示以HU(145.9μM)、NaB(221.6μM)、S51021(21.8μM)或SS-2394(2.3μM)處理後初級人類紅血球細胞中p38之磷酸化作用狀態之圖式。上格：為測定p38之磷酸化作用狀態，使用抗p-p38或p38之抗體來對20mg之總細胞溶胞產物進行西方墨點分析，該溶胞產物係來自以HU(145.9μM)、NaB(221.6μM)、S51021(21.8μM)或SS-2394(2.3μM)處理之初級人類紅血球細胞。下格：使用影像分析軟體定量分析訊號強度。空白對照組之p-p38量強度設為1。數據係以平均值±SEM,N=5呈現。
圖6為顯示以HU、NaB、S51021或SS-2394處理後初級人類紅血球細胞中組織蛋白H4之乙醯化作用狀態之圖式。上格：為測定組織蛋白H4之乙醯化作用狀態，將該初級人類紅血球細胞以HU(145.9μM)、NaB(221.6μM)、S51021(21.8μM)或SS-2394(2.3μM)在IC50下處理3天。總組織蛋白係以組織蛋白萃取緩衝液萃取。使用抗組織蛋白H4或經醯化組織蛋白H4之抗體來對30mg之組織蛋白萃取物進行西方墨點分析。下格：使用影像分析軟體定量分析訊號強度。空白對照組之強度設為1。數據係以平均值±SEM,N=4呈現。
圖7顯示用於合成本文所述化合物之兩種合成流程的例子，即流程1及流程2。
圖8顯示2,3-二氫-1H-苯并[de]異喹啉之代表性類似物對初級紅血球細胞之γ血球蛋白誘導及細胞毒性效果。
本發明之部分係意外地發現有些小分子可誘導γ血球蛋白基因表現。本文鑑別之化合物適用於經由誘導內源胚胎/胎兒血球蛋白鏈來 治療β-地中海型貧血或鐮刀型貧血症。因此，本文所揭露者係為可用於誘導γ血球蛋白基因表現之化合物，及其在治療貧血(如β-地中海型貧血或鐮刀型貧血症)之用途。
可用於誘導γ血球蛋白基因表現之化合物
本發明之態樣之一為結構式A、I、I-a、II、III、IV、III-a、III-b、(V-a)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VII-a)、(VIII)、(VIII-a)、(IX)、(IX-a)、(X)、(X-a)、(XI)及/或(XI-a)所示之化合物，其中該變數之值則如本文所述。
所關注化合物為萘醯亞胺類，例如包括經一或多個非氫取代基取代之萘醯亞胺骨架的化合物。式(I)之萘醯亞胺骨架中位置1、2、3、4、5、6、7、8、9及/或10之任何處可經如下取代：
在某些實施例中，萘醯亞胺骨架之位置3及位置4經取代。在某些實施例中，萘醯亞胺骨架之位置3經取代。在某些實施例中，萘醯亞胺骨架之位置3、4及7經取代。
在某些實施例中，取代基可造成化合物之光學異構現象及/或立體異構現象。本文所揭示之該化合物包括中性形式、鹽、溶劑合物、水合物及前藥形式之化合物。本發明涵蓋所有該等形式。因此，本文所述之化合物包括其鹽、溶劑合物、水合物、前藥及異構體形式，包括其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、前藥及異構體。在某些實施例中，化合物可代謝成醫藥活性衍生物。
在某些實施例中，本發明採用式(I-a)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中：R1、R2、R3、R4、R6a及R6b各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2及-NHSO2RB；R5為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之芳基；各RA獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之芳基；各RB獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之芳基，或兩個RB與介於其間之原子一起形成雜環。
在式I-a之一些實施例中，R6a及R6b各自為氫。在某些實施例中，本發明採用式(II)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中R1、R2、R3、R4及R5如本文所述。
如上文一般所述，R1為選自由以下組成之群：氫、鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2及-NHSO2RB。在某些實施例中，R1係選自由以下組成之群：鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2及-NHSO2RB。在某些實施例中，R1係選自由以下組成之群：-H、-OH、-Cl、-Br、-F、C1-6烷基、C1-6烷氧基、炔基、芳基、-NO2、-N(RB)2、-C(O)CH3、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之芳基、-ORA、-NO2、-N(RB)2、-C(O)CH3、-CO2H、-C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、雜環基、雜芳基、-SO2-烷基及-SO2-芳基。在某些實施例中，R1係選自由以下組成之群：-OH、-Cl、-Br、-F、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之芳基、-ORA、- NO2、-N(RB)2、-C(O)CH3、-CO2H、-C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、雜環基、雜芳基、-SO2-烷基及-SO2-芳基。在某些實施例中，R1係選自由以下組成之群：-H、-OH、-Cl、-Br、-F、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-C≡C-芳基、苯基、萘基、-NO2、-NH-C1-6烷基、-C(O)CH3、-CO2H、-CO2Et、-CONH-芳基、-CN、N-嗎啉基、-SO2-烷基及-SO2-芳基。在某些實施例中，R1為氫。在一些實施例中，R1為C1-6烷基。在某些實施例中，R1為-C(O)ORA。在某些實施例中，R1為-CO2H。在某些實施例中，R1為-C(O)N(RB)2、-N(RA)C(O)RA或-N(RA)C(O)ORA。在一些實施例中，R1為鹵素。在某些實施例中，R1為氟。在某些實施例中，R1為氯。在某些實施例中，R1為碘。在一些實施例中，R1為-N(RB)2。在一些實施例中，R1為-NH2。在一些實施例中，R1為-NH-C1-6烷基。在某些實施例中，R1為-NHCH3。在某些實施例中，R1為-NO2。在一些實施例中，R1為視情況經取代之萘基。
如上文一般所述，R2為選自由以下組成之群：氫、鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2及-NHSO2RB。在某些實施例中，R2係選自由以下組成之群：鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-N(RA)C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2及-NHSO2RB。在某些實施例中，R2係選自由以下組成之群：-H、-OH、-Cl、-Br、-F、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之 芳基、-ORA、-NO2、-N(RB)2、-C(O)CH3、-CO2H、-C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、雜環基、-SO2-烷基及-SO2-芳基。在某些實施例中，R2係選自由以下組成之群：-OH、-Cl、-Br、-F、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之芳基、-ORA、-NO2、-N(RB)2、-C(O)CH3、-CO2H、-C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、雜環基、-SO2-烷基及-SO2-芳基。在某些實施例中，R2係選自由以下組成之群：-H、-OH、-Cl、-Br、-F、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-C≡C-芳基、苯基、萘基、-NO2、-NH-C1-6烷基、-C(O)CH3、-CO2H、-CO2Et、-CONH-芳基、-CN、N-嗎啉基、-SO2-烷基及-SO2-芳基。在某些實施例中，R2為氫。在一些實施例中，R2為C1-6烷基。在某些實施例中，R2為-C(O)ORA。在某些實施例中，R2為-CO2H。在某些實施例中，R2為-C(O)N(RB)2、-N(RA)C(O)RA或-N(RA)C(O)ORA。在一些實施例中，R2為鹵素。在某些實施例中，R2為氟。在某些實施例中，R2為氯。在某些實施例中，R2為碘。在某些實施例中，R2為-NH2。在一些實施例中，R2為-N(RB)2。在一些實施例中，R2為-NH-C1-6烷基。在某些實施例中，R2為-NHCH3。在某些實施例中，R2為-NO2。在一些實施例中，R2為視情況經取代之萘基。
如上文一般所述，R3為選自由以下組成之群：氫、鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-N(RA)C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2及-NHSO2RB。在某些實施例中，R3係選自由以下組成之群：鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基、 視情況經取代之芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-N(RA)C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2及-NHSO2RB。在某些實施例中，R3係選自由以下組成之群：-H、-OH、-Cl、-Br、-F、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之芳基、-ORA、-NO2、-N(RB)2、-C(O)CH3、-CO2H、-C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、雜環基、-SO2-烷基及-SO2-芳基。在某些實施例中，R3係選自由以下組成之群：-OH、-Cl、-Br、-F、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之芳基、-ORA、-NO2、-N(RB)2、-C(O)CH3、-CO2H、-C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、雜環基、-SO2-烷基及-SO2-芳基。在某些實施例中，R3係選自-H、-OH、-Cl、-Br、-F、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-C≡C-芳基、苯基、萘基、-NO2、-NH-C1-6烷基、-C(O)CH3、-CO2H、-CO2Et、-CONH-芳基、-CN、N-嗎啉基、-SO2-烷基及-SO2-芳基。在某些實施例中，R3為氫。在一些實施例中，R3為C1-6烷基。在某些實施例中，R3為-C(O)ORA。在某些實施例中，R3為-CO2H。在某些實施例中，R3為-C(O)N(RB)2、-N(RA)C(O)RA或-N(RA)C(O)ORA。在一些實施例中，R3為鹵素。在某些實施例中，R3為氟。在某些實施例中，R3為氯。在某些實施例中，R3為氯。在某些實施例中，R3為碘。在一些實施例中，R3為-N(RB)2。在某些實施例中，R3為-NH2。在一些實施例中，R3為-NH-C1-6烷基。在某些實施例中，R3為-NHCH3。在某些實施例中，R3為-NO2。在一些實施例中，R3為視情況經取代之萘基。
如上文一般所述，R4為選自由以下組成之群：氫、鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳基、- ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2及-NHSO2RB。在某些實施例中，R4為選自由以下組成之群：鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳基-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-N(RA)C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2及-NHSO2RB。在某些實施例中，R4係選自由以下組成之群：-H、-OH、-Cl、-Br、-F、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之芳基、-ORA、-NO2、-N(RB)2、-C(O)CH3、-CO2H、-C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、雜環基、-SO2-烷基及-SO2-芳基。在某些實施例中，R4係選自由以下組成之群：-OH、-Cl、-Br、-F、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之芳基、-ORA、-NO2、-N(RB)2、-C(O)CH3、-CO2H、-C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、雜環基、-SO2-烷基及-SO2-芳基。在某些實施例中，R4係選自-H、-OH、-Cl、-Br、-F、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-C≡C-芳基、苯基、萘基、-NO2、-NH-C1-6烷基、-C(O)CH3、-CO2H、-CO2Et、-CONH-芳基、-CN、N-嗎啉基、-SO2-烷基及-SO2-芳基。在某些實施例中，R4為氫。在一些實施例中，R4為C1-6烷基。在某些實施例中，R4為-C(O)ORA。在某些實施例中，R4為-CO2H。在某些實施例中，R4為-C(O)N(RB)2、-N(RA)C(O)RA或-N(RA)C(O)ORA。在一些實施例中，R4為鹵素。在某些實施例中，R4為氟。在某些實施例中，R4為氯。在某些實施例中，R4為溴。在某些實施例中，R4為碘。在一些實施例中，R4為-N(RB)2。在一些實施例中，R4為-NH-C1-6烷基。在某些實施例中，R4為-NHCH3。在某些實施 例中，R4為-NO2。在一些實施例中，R4為視情況經取代之萘基。
如上文一般所述，R5為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之芳基。在某些實施例中，R5為氫。在一些實施例中，R5為視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之芳基。在一些實施例中，R5為視情況經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R5為經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R5為未經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R5為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在一些實施例中，R5為異丙基、異丁基或異戊基。在一些實施例中，R5為異丁基。在一些實施例中，R5為第三丁基。在某些實施例中，R5為-(CH2)n-N(RB)2，其中n為1、2、3、4、5或6。在某些實施例中，n為1。在某些實施例中，n為2。在某些實施例中，n為3。在某些實施例中，n為4。在某些實施例中，n為5。在某些實施例中，n為6。在一些實施例中，R5為-(CH2)n-NHRB。在一些實施例中，R5為-(CH2)n-NHRB，其中RB視情況經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R5為-(CH2)n-NHRB，其中RB為未經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R5為-(CH2)n-NHRB，其中RB為經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R5為-(CH2)n-N(CH3)RB，其中各RB為獨立地視情況經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R5為-(CH2)n-N(CH3)RB，其中各RB為獨立地未經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R5為-(CH2)n-N(CH3)2。在一些實施例中，R5為-(CH2)n-N(CH2CH3)RB，其中各RB為獨立地視情況經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R5為-(CH2)n-N(CH2CH3)RB，其中各RB為獨立地未經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R5為-(CH2)n-N(RB)2，其中各RB為獨立地選自甲基、乙基、異丙基、異丁基、異戊基及苄基。在一些實施例中，R5為-(CH2)n-N(RB)2，其中各 RB為相同。在一些實施例中，R5為-(CH2)n-N(RB)2，其中n為1、2、3、4、5或6，且各RB為獨立地視情況經取代之C1-6烷基或兩個RB與其之間的原子共同形成具有至少1-4個雜原子之雜環。在一些實施例中，該雜環為3-8員環。在一些實施例中，該雜環形成。在一些實施例中，R5為-(CH2)n-N(RB)2，其中n為1、2、3、4或5，且其中RB獨立地為視情況經取代之C1-6烷基或兩個RB與其之間的原子共同形成雜環。在一些實施例中，R5為-(CH2)n-N(RB)2，其中各RB為不相同。在一些實施例中，R5為-(CH2)n-NH2。在一些實施例中，R5為-(CH2)s-CO2RA，其中s為1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，R5為-(CH2)s-CO2H。在一些實施例中，s為1。在一些實施例中，s為2。在一些實施例中，s為3。在一些實施例中，s為4。在一些實施例中，s為5。在一些實施例中，s為6。在一些實施例中，R5為-CH2-CO2RA，其中RA為氫或視情況經取代之烷基。在一些實施例中，R5為-C(O)O-甲基。在一些實施例中，R5為-C(O)O-乙基。在一些實施例中，R5為-C(O)O-丙基、-OC(O)-異丙基、-C(O)O-異丁基或-OC(O)-異戊基。在一些實施例中，R5為-(CH2)2-CO2RA，其中RA為氫或視情況經取代之烷基。在一些實施例中，R5為-(CH2)3-CO2RA，其中RA為氫或視情況經取代之烷基。-(CH2)4-CO2RA，其中RA為氫或視情況經取代之烷基。在一些實施例中，R5為-(CH2)5-CO2RA，其中RA為氫或視情況經取代之烷基。在一些實施例中，R5為-(CH2)6-CO2RA，其中RA為氫或視情況經取代之烷基。在一些實施例中，R5為-(CH2)s-CO2NRA 3，其中RA為氫或視情況經取代之烷基，且s為1至5。
在一些實施例中，R5為視情況經取代之芳基。在一些實施例中，R5具有如下所示之結構： 其中：各R7係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2-及NHSO2RB；各RA係獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳基；各RB係獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳基，或兩個RB與其之間的原子共同形成雜環；及n為0、1、2、3、4或5。
如本文的一般定義，n為0、1、2、3、4或5。在一些實施例中， n為0及R5為苯基。在一些實施例中，n為1且R5為式在 一些實施例中，n為1且R5為式。在一些實施例中，n為1且 R5為式。在一些實施例中，n為1且R5為式。在一些 實施例中，n為2且R5為式。在一些實施例中，n為2且R5為 式。在一些實施例中，n為2且R5為式。在一些實施例 中，n為2且R5為式。在一些實施例中，n為2且R5為式 。在一些實施例中，n為3且R5為式。在一些實 施例中，n為3且R5為式。在一些實施例中，n為3且R5為式 。在一些實施例中，n為3且R5為式。在一些實 施例中，n為3且R5為式。在一些實施例中，n為4且R5為式 。在一些實施例中，n為4且R5為式。在一些實 施例中，n為4且R5為式。在一些實施例中，n為5且R5為式
在一些實施例中，R7為氫。在一些實施例中，R7為鹵素。在一些實施例中，R7為氟。在一些實施例中，R7為氯。在一些實施例中，R7為溴。在一些實施例中，R7為碘。在一些實施例中，R7為視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之芳基。在一些實施例中，R7為視情況經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R7為經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R7為經取代之甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在一些實施例中，R7為CH2F。在一些實施例中，R7為CHF2。在一些實施例中，R7為CF3。在一些實施例中，R7為-(CH2)s-CO2RA，其中s為1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，R7為-(CH2)s-CO2H。在一些實施例中，s為1。在一些實施例中，s為2。在一些實施例中，s為3。在一些實施例中，s為4。在一些實施例中，s為5。在一些實施例中，s為6。在一些實施例中，R7為-CH2-CO2RA，其中RA為氫或是情況經取代之烷基。在一些實施例中，R7為-C(O)O-甲基。在一些實施例中，R7為-C(O)O-乙基。在一些實施例中，R7為-C(O)O-丙基、-OC(O)-異丙基、-C(O)O-異丁基或-OC(O)-異戊基。在一些實施例中，R7為-(CH2)2-CO2RA，其中RA為氫或是情況經取代之烷基。在一些實施例中，R7為-(CH2)3-CO2RA，其中RA為氫或是情況經取代之烷基。在一些實施例中，R7為-(CH2)4-CO2RA，其中RA為氫或是情況經取代之烷基。在一些實施例中，R7為-(CH2)5-CO2RA其中RA為氫或是情況經取代之烷基。在一些實施例中，R7為-(CH2)6-CO2RA其中RA為氫或是情況經取代之烷基。
在一些實施例中，R7為未經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R7為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在一些實施例中，R7為異丙基、異丁基或異己基。在一些實施例中，R7為異丁基。在一些實施例中，R7為第三丁基。
在一些實施例中，R7為-ORA。在一些實施例中，R7為-OH。在一些實施例中，R7為-ORA，其中RA為視情況經取代之烷基。在一些實施例中，R7為-O-甲基。在一些實施例中，R7為-O-乙基。在一些實施例中，R7為-O-丙基、-O-異丙基、-O-異丁基或-O-異戊基。
在一些實施例中，R7為-N(RB)2，其中各RB係獨立地選自下列組成之群：甲基、乙基、異丙基、異丁基、異戊基及苄基。甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基-N(RB)2，其中各RB係相同。在一些實施例中，R7為-N(RB)2，其中各RB係不相同。在一些實施例中，R7為-NH2。
在一些實施例中，R7為-CO2RA。在一些實施例中，R7為-CO2H。在一些實施例中，R7為-CO2RA，其中RA為視情況經取代之烷基。在一些實施例中，R7為-C(O)O-甲基。在一些實施例中，R7為-C(O)O-乙基。在一些實施例中，R7為-C(O)O-丙基、-OC(O)-異丙基、-C(O)O-異丁基或-OC(O)-異戊基。
在一些實施例中，至少兩個R1、R2、R3及R4為氫。在一些實施例中，R1及R4為氫。在一些實施例中，R3及R4為氫。在一些實施例中，R1及R2為氫。在一些實施例中，R1及R3為氫。在一些實施例中，R2及R4為氫。在一些實施例中，至少兩個R1、R2、R3及R4各為氫，且R5為氫。在一些實施例中，R1、R3及R4為氫。在一些實施例中，R1、R2及R3為氫。在一些實施例中，R2、R3及R4為氫。
在一些實施例中，本文所提供之化合物為式(III)或(IV)： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中R1、R2、R3及R5如本文所述。在一些實施例中，R2及R3與其之間的原子共同形成視情況經取代之碳環或雜環。
在一些實施例中，本文所提供之化合物為式(III-a)或(III-b)： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中R1、R2及R5如本文所述。在一些實施例中，本文所揭示之化合物係選自由表1a及1b所列化合物所組成之群。
所欲之化合物亦包括2,3-二氫-1H-苯并[de]異喹啉之代表性類似物，例如，包括經一或多個非氫取代基取代之2,3-二氫-1H-苯并[de]異喹啉骨架的化合物。式(V)之該2,3-二氫-1H-苯并[de]異喹啉骨架中位置1、2、3、4、5、6、7、8及/或9之任何處可經取代：
在一些實施例中，式(V)骨架中位置3、7、8及/或9經本文所述之取代基取代。在一些實施例中，式(V)骨架中僅有未至3及7經本文所述之取代基取代。在一些實施例中，式(V)骨架中位置7、8及/或9經 本文所述之取代基取代。在一些實施例中，式(V)骨架中位置7及8經本文所述之取代基取代。在一些實施例中，式(V)骨架中位置7及9經本文所述之取代基取代。在一些實施例中，式(V)骨架中位置7經本文所述之取代基取代。在一些實施例中，式(V)骨架中位置3、4、7、8及/或9經本文所述之取代基取代。在一些實施例中，式(V)骨架中位置4、7、8及9經本文所述之取代基取代。在一些實施例中，式(V)骨架中位置4及7經本文所述之取代基取代。上述實施態樣中其他剩下的位置則被氫取代。
在某些實施例中，取代基可造成化合物之光學異構現象及/或立體異構現象。本文所揭示之該化合物包括中性形式、鹽、溶劑合物、水合物及前藥形式之化合物。本發明涵蓋所有該等形式。因此，本文所述之化合物包括其鹽、溶劑合物、水合物、前藥及異構體形式，包括其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、前藥及異構體。在某些實施例中，化合物可代謝成醫藥活性衍生物。
在一些實施例中，本文所提供之化合物為式(V-a)： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中：R8、R9、R10、R11、R12及R13係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-N(RA)C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、- S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2及-NHSO2RB；R14為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳基；R15及R16係獨立地選自由以下組成之群：氫、氧、羥基、-OR及-OC(O)R，其中R15及R16皆不為藉由雙鍵連接的氧基，其中R為視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳基；各RA係獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳基；及各RB係獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳基，或兩個RB與其之間的原子共同形成視情況經取代之雜環。
在一些實施例中，R10為-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA或-N(RA)C(O)ORA。在一些實施例中，RA係獨立地為氫或視情況經取代之烷基。在一些實施例中，RA係獨立地為氫、甲基或乙基。在一些實施例中，RB係獨立地為氫或視情況經取代之烷基。在一些實施例中，RB係獨立地為氫、甲基或乙基。在一些實施例中，各RB為氫。在一些實施例中，各RB為甲基。在一些實施例中，R10為氫、-NH2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)ORA、-NHRB、-NRB 2，其中RB可為C1-C5烷基。在一些實施例中，R10為氫、-NHC(O)CH3、-NHC(O)O(CH3)、-N(CH3)2、-NH2或-NHCH2CH3。在一些實施例中，R10為氫且R8、R9、R11、R12及R13各自獨立地為H或R10所述之該等基團。
在一些實施例中，R11為-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA或- N(RA)C(O)ORA。在一些實施例中，RA係獨立地為氫或視情況經取代之烷基。在一些實施例中，RA係獨立地為氫、甲基或乙基。在一些實施例中，RB係獨立地為氫或視情況經取代之烷基。在一些實施例中，RB係獨立地為氫、甲基或乙基。在一些實施例中，各RB為氫。在一些實施例中，各RB為甲基。在一些實施例中，R11為氫、-NH2、-NHC(O)CH3、-N(RA)C(O)ORB、-NHRB、-NRB 2，其中RB可為C1-C5烷基。在一些實施例中，R11為氫、-NHC(O)CH3、-NHC(O)O(CH3)、-N(CH3)2、-NH2或-NHCH2CH3。在一些實施例中，R11為氫且R8、R9、R11、R12及R13各自獨立地為H或R11所述之該等基團。
在一些實施例中，R14為氫。在一些實施例中，R14為視情況經取代之烷基。在一些實施例中，R14為視情況經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R14為經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R14為未經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R14為經取代之甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在一些實施例中，R14為-(CH2)n-N(RB)2，其中n為1、2、3、4、5或6，且其中RB係獨立地為經取代之C1-6烷基或兩個RB與其之間的原子共同形成具有至少1-4個雜原子之雜環。在一些實施例中，該雜環為3-8員環。在一些實施例中，R14為-(CH2)n-N(RB)2，其中n為1、2、3、4或5，且其中RB係獨立地為視情況經取代之C1-6烷基或兩個RB與其之間的原子共同形成雜環。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。在一些實施例中，n為3。在一些實施例中，n為4。在一些實施例中，n為5。在一些實施例中，n為6。在一些實施例中，R14為-(CH2)n-N(RB)2，其中n為2。在一些實施例中，R14為-(CH2)n-NHRB，其中RB為視情況經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R14為-(CH2)n-NHRB，其中RB為未經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R14為-(CH2)n-NHRB，其中RB為經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R14為-(CH2)n-N(CH3)RB，其中各RB係獨立地 為視情況經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R14為-(CH2)n-N(CH3)RB，其中各RB係獨立地為未經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R14為-(CH2)n-N(CH3)2。在一些實施例中，R14為-(CH2)n-N(CH2CH3)RB，其中各RB係獨立地為視情況經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R14為-(CH2)n-N(CH2CH3)RB，其中各RB係獨立地為未經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R14為-(CH2)n-N(RB)2，其中各RB係獨立地選自由甲基、乙基、異丙基、異丁基、異戊基及苄基所組成之群。在一些實施例中，R14為-(CH2)n-N(RB)2，其中各RB為相同。在一些實施例中，R14為-(CH2)n-N(RB)2，其中各RB為不相同。在一些實施例中，R14為-(CH2)n-NH2。在一些實施例中，R14為-(CH2)2N(CH3)2。在一些實施例中，R14包含羧酸或四級銨基團。在一些實施例中，R14為-(CH2)n-COOH或-(CH2)n-COONRC 3，其中n為1、2、3、4、5或6，及RC為視情況經取代之C1-6烷基，其中該視情況之取代基為羥基。在一些實施例中，RC為-(CH2)2OH、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-(CH2)4OH或-(CH2)5OH。
如上文一般所述，R8係選自由以下組成之群：氫、鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2及-NHSO2RB。在一些實施例中，R8係選自由以下組成之群：鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2及-NHSO2RB。在一些實施例中，R8係選自由以下組成之群：-H、-OH、 -Cl、-Br、-F、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之芳基、-ORA、-NO2、-N(RB)2、-C(O)CH3、-CO2H、-C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、雜環、-SO2-烷基及-SO2-芳基。在一些實施例中，R8係選自由以下組成之群：-OH、-Cl、-Br、-F、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之芳基、-ORA、-NO2、-N(RB)2、-C(O)CH3、-CO2H、-C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、雜環、-SO2-烷基及-SO2-芳基。在一些實施例中，R8係選自由以下組成之群：-H、-OH、-Cl、-Br、-F、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-C≡C-芳基、苯基、萘基、-NO2、-NH-C1-6烷基、-C(O)CH3、-CO2H、-CO2Et、-CONH-芳基、-CN、N-嗎啉基、-SO2-烷基及-SO2-芳基。在一些實施例中，R8為氫。在一些實施例中，R8為C1-6烷基。在一些實施例中，R8為-C(O)ORA。在一些實施例中，R8為-CO2H。在一些實施例中，R8為C(O)N(RB)2或-N(RA)C(O)RA。在一些實施例中，R8為鹵素。在一些實施例中，R8為氟。在一些實施例中，R8為氯。在一些實施例中，R8為溴。在一些實施例中，R8為碘。在一些實施例中，R8為-NH2。在一些實施例中，R8為-N(RB)2。在一些實施例中，R8為-NH-C1-6烷基。在一些實施例中，R8為-NHCH3。在一些實施例中，R8為-NO2。在一些實施例中，R8為視情況經取代之萘基。
如上文一般所述，R9係選自由以下組成之群：氫、鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-N(RA)C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2及-NHSO2RB。在一些實施例中，R9係選自由以下組成之群：鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視 情況經取代之炔基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-N(RA)C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2及-NHSO2RB。在一些實施例中，R9係選自由以下組成之群：-H、-OH、-Cl、-Br、-F、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之芳基、-ORA、-NO2、-N(RB)2、-C(O)CH3、-CO2H、-C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、雜環、-SO2-烷基及-SO2-芳基。在一些實施例中，R9係選自由以下組成之群：-OH、-Cl、-Br、-F、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之芳基、-ORA、-NO2、-N(RB)2、-C(O)CH3、-CO2H、-C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、雜環、-SO2-alkyl及-SO2-芳基。在一些實施例中，R9係選自由以下組成之群：-H、-OH、-Cl、-Br、-F、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-C≡C-芳基、苯基、萘基、-NO2、-NH-C1-6烷基、-C(O)CH3、-CO2H、-CO2Et、-CONH-芳基、-CN、N-嗎啉基、-SO2-烷基及-SO2-芳基。在一些實施例中，R9為氫。在一些實施例中，R9為C1-6烷基。在一些實施例中，R9為-C(O)ORA。在一些實施例中，R9為-CO2H。在一些實施例中，R9為-C(O)N(RB)2、-N(RA)C(O)RA或-N(RA)C(O)ORA在一些實施例中，R9為鹵素。在一些實施例中，R9為氟。在一些實施例中，R9為氯。在一些實施例中，R9為溴。在一些實施例中，R9為碘。在一些實施例中，R9為-N(RB)2。在一些實施例中，R9為-NH2。在一些實施例中，R9為-NH-C1-6烷基。在一些實施例中，R9為-NHCH3。在一些實施例中，R9為-NO2。在一些實施例中，R9為視情況經取代之萘基。
如上文一般所述，R10係選自由以下組成之群：氫、鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情 況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-N(RA)C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2及-NHSO2RB。在一些實施例中，R10係選自由以下組成之群：鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-N(RA)C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2及-NHSO2RB。在一些實施例中，R10係選自由以下組成之群：-H、-OH、-Cl、-Br、-F、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之芳基、-ORA、-NO2、-N(RB)2、-C(O)CH3、-CO2H、-C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、雜環、-SO2-烷基及-SO2-芳基。在一些實施例中，R10係選自由以下組成之群：-OH、-Cl、-Br、-F、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之芳基、-ORA、-NO2、-N(RB)2、-C(O)CH3、-CO2H、-C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、雜環、-SO2-烷基及-SO2-芳基。在一些實施例中，R10係選自由以下組成之群：-H、-OH、-Cl、-Br、-F、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-C≡C-芳基、苯基、萘基、-NO2、-NH-C1-6烷基、-C(O)CH3、-CO2H、-CO2Et、-CONH-芳基、-CN、N-嗎啉基、-SO2-烷基及-SO2-芳基。在一些實施例中，R10為氫。在一些實施例中，R10為C1-6烷基。在一些實施例中，R10為-C(O)ORA。在一些實施例中，R10為-CO2H。在一些實施例中，R10為-C(O)N(RB)2、-N(RA)C(O)RA或-N(RA)C(O)ORA-。在一些實施例中，R10為鹵素。在一些實施例中，R10為氟。在一些實施例中，R10為氯。在一些實施例中，R10為溴。在 一些實施例中，R10為碘。在一些實施例中，R10為-N(RB)2。在一些實施例中，R10為-NH2。在一些實施例中，R10為-NH-C1-6烷基。在一些實施例中，R10為-NHCH3。在一些實施例中，R10為-NO2。在一些實施例中，R10為視情況經取代之萘基。在一些實施例中，R10為-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA或-N(RA)C(O)ORA。在一些實施例中，RA獨立地為氫或視情況經取代之烷基。在一些實施例中，RA獨立地為氫、甲基或乙基。在一些實施例中，RB獨立地為氫或視情況經取代之烷基。在一些實施例中，RB獨立地為氫、甲基或乙基。在一些實施例中，各RB為氫。在一些實施例中，各RB為甲基。在一些實施例中，R10為氫、-NH2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)O(RA)、-NHRB、-NRB 2，其中RB可為C1-C5烷基。在一些實施例中，R10為氫、-NHC(O)CH3、-NHC(O)O(CH3)、-N(CH3)2、-NH2或-NHCH2CH3。
如上文一般所述，R11係選自由以下組成之群：氫、鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-N(RA)C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2及-NHSO2RB。在一些實施例中，R11係選自由以下組成之群：鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-N(RA)C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2及-NHSO2RB。在一些實施例中，R11係選自由以下組成之群：-H、-OH、-Cl、-Br、-F、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之芳基、-ORA、-NO2、- N(RB)2、-C(O)CH3、-CO2H、-C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、雜環、-SO2-烷基及-SO2-芳基。在一些實施例中，R11係選自由以下組成之群：-OH、-Cl、-Br、-F、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之芳基、-ORA、-NO2、-N(RB)2、-C(O)CH3、-CO2H、-C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、雜環、-SO2-烷基及-SO2-芳基。在一些實施例中，R11係選自由以下組成之群：-H、-OH、-Cl、-Br、-F、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-C≡C-芳基、苯基、萘基、-NO2、-NH-C1-6烷基、-C(O)CH3、-CO2H、-CO2Et、-CONH-芳基、-CN、N-嗎啉基、-SO2-烷基及-SO2-芳基。在一些實施例中，R11為氫。在一些實施例中，R11為C1-6烷基。在一些實施例中，R11為-C(O)ORA。在一些實施例中，R11為-CO2H。在一些實施例中，R11為-C(O)N(RB)2、-N(RA)C(O)RA或-N(RA)C(O)ORA。在一些實施例中，R11為鹵素。在一些實施例中，R11為氟。在一些實施例中，R11為氯。在一些實施例中，R11為溴。在一些實施例中，R11為碘。在一些實施例中，R11為-N(RB)2。在一些實施例中，R11為-NH2。在一些實施例中，R11為-NH-C1-6烷基。在一些實施例中，R11為-NHCH3。在一些實施例中，R11為-NO2。在一些實施例中，R11為視情況經取代之萘基。在一些實施例中，R11為-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA或-N(RA)C(O)ORA。在一些實施例中，RA獨立地為氫或視情況經取代之烷基。在一些實施例中，RA獨立地為氫、甲基或乙基。在一些實施例中，RB獨立地為氫或視情況經取代之烷基。在一些實施例中，RB獨立地為氫、甲基或乙基。在一些實施例中，各RB為氫。在一些實施例中，各RB為甲基。在一些實施例中，R11為氫、-NH2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)O(RA)、-NHRB、-NRB 2，其中RB可為C1-C5烷基。在一些實施例中，R11為氫、-NHC(O)CH3、-NHC(O)O(CH3)、-N(CH3)2、-NH2或-NHCH2CH3。
如上文一般所述，R12係選自由以下組成之群：氫、鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-N(RA)C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2及-NHSO2RB。在一些實施例中，R12係選自由以下組成之群：鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-N(RA)C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2及-NHSO2RB。在一些實施例中，R12係選自由以下組成之群：-H、-OH、-Cl、-Br、-F、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之芳基、-ORA、-NO2、-N(RB)2、-C(O)CH3、-CO2H、-C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、雜環、-SO2-烷基及-SO2-芳基。在一些實施例中，R12係選自由以下組成之群：-OH、-Cl、-Br、-F、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之芳基、-ORA、-NO2、-N(RB)2、-C(O)CH3、-CO2H、-C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、雜環、-SO2-烷基及-SO2-芳基。在一些實施例中，R12係選自由以下組成之群：-H、-OH、-Cl、-Br、-F、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-C≡C-芳基、苯基、萘基、-NO2、-NH-C1-6烷基、-C(O)CH3、-CO2H、-CO2Et、-CONH-芳基、-CN、N-嗎啉基、-SO2-烷基及-SO2-芳基。在一些實施例中，R12為氫。在一些實施例中，R12為C1-6烷基。在一些實施例中，R12為-C(O)ORA。在一些實施例中，R12為-CO2H。在一些實施例中，R12為-C(O)N(RB)2、-N(RA)C(O)RA或- N(RA)C(O)ORA。在一些實施例中，R12為鹵素。在一些實施例中，R12為氟。在一些實施例中，R12為氯。在一些實施例中，R12為溴。在一些實施例中，R12為碘。在一些實施例中，R12為-N(RB)2。在一些實施例中，R12為-NH2。在一些實施例中，R12為-NH-C1-6烷基。在一些實施例中，R12為-NHCH3。在一些實施例中，R12為-NO2。在一些實施例中，R12為視情況經取代之萘基。
如上文一般所述，R13係選自由以下組成之群：氫、鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-N(RA)C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2及-NHSO2RB。在一些實施例中，R13係選自由以下組成之群：鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-N(RA)C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2及-NHSO2RB。在一些實施例中，R13係選自由以下組成之群：-H、-OH、-Cl、-Br、-F、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之芳基、-ORA、-NO2、-N(RB)2、-C(O)CH3、-CO2H、-C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、雜環、-SO2-烷基及-SO2-芳基。在一些實施例中，R13係選自由以下組成之群：-OH、-Cl、-Br、-F、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之芳基、-ORA、-NO2、-N(RB)2、-C(O)CH3、-CO2H、-C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、雜環、-SO2-烷基及-SO2-芳基。在一些實施例中，R13係選自由以下 組成之群：-H、-OH、-Cl、-Br、-F、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-C≡C-芳基、苯基、萘基、-NO2、-NH-C1-6烷基、-C(O)CH3、-CO2H、-CO2Et、-CONH-芳基、-CN、N-嗎啉基、-SO2-烷基及-SO2-芳基。在一些實施例中，R13為氫。在一些實施例中，R13為C1-6烷基。在一些實施例中，R13為-C(O)ORA。在一些實施例中，R13為-CO2H。在一些實施例中，R13為-C(O)N(RB)2、-N(RA)C(O)RA或-N(RA)C(O)ORA。在一些實施例中，R13為鹵素。在一些實施例中，R13為氟。在一些實施例中，R13為氯。在一些實施例中，R13為溴。在一些實施例中，R13為碘。在一些實施例中，R13為-N(RB)2。在一些實施例中，R13為-NH2。在一些實施例中，R13為-NH-C1-6烷基。在一些實施例中，R13為-NHCH3。在一些實施例中，R13為-NO2。在一些實施例中，R13為視情況經取代之萘基。
如上文一般所述，R14為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之芳基。在某些實施例中，R14為氫。在一些實施例中，R14為視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之芳基。在一些實施例中，R14為視情況經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R14為經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R14為未經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R14為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在一些實施例中，R14為異丙基、異丁基或異戊基。在一些實施例中，R14為異丁基。在一些實施例中，R14為第三丁基。在一些實施例中，R14為-(CH2)n-N(RB)2，其中n為1、2、3、4、5或6，且其中RB獨立地為視情況經取代之C1-6烷基或兩個RB與其之間的原子共同形成具有至少1-4個雜原子之雜環。在一些實施例中，該雜環為3-8員環。在一些實施例中，該雜環形成。在一些實施例中，R14為-(CH2)n- N(RB)2，其中n為1、2、3、4或5，且其中RB獨立地為視情況經取代之C1-6烷基或兩個RB與其之間的原子共同形成雜環。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。在一些實施例中，n為3。在一些實施例中，n為4。在一些實施例中，n為5。在一些實施例中，n為6。在一些實施例中，R14為-(CH2)n-NHRB。在一些實施例中，R14為-(CH2)n-NHRB，其中RB為視情況經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R14為-(CH2)n-NHRB，其中RB為未經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R14為-(CH2)n-NHRB，其中RB為經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R14為-(CH2)n-N(CH3)RB，其中RB為視情況經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R14為-(CH2)n-N(CH3)RB其中各RB為未經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R14為-(CH2)n-N(CH3)2。在一些實施例中，R14為-(CH2)n-N(CH2CH3)RB，其中各RB為視情況經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R14為-(CH2)n-N(CH2CH3)RB，其中各RB獨立地為未經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R14為-(CH2)n-N(RB)2，其中各RB獨立地選自由以下組成之群：甲基、乙基、異丙基、異丁基、異戊基及苄基。在一些實施例中，R14為-(CH2)n-N(RB)2，其中各B為相同。在一些實施例中，R14為-(CH2)n-N(RB)2，其中各B為不相同。在一些實施例中，R14為-(CH2)n-NH2。在一些實施例中，R14為-(CH2)2N(CH3)2。在一些實施例中，R14包含R14包含羧酸或四級銨基團。在一些實施例中，R14為-(CH2)s-CO2RA，其中s為1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，R14為-(CH2)s-CO2H。在一些實施例中，s為1。在一些實施例中，s為2。在一些實施例中，s為3。在一些實施例中，s為4。在一些實施例中，s為14。在一些實施例中，s為6。在一些實施例中，R14為-CH2-CO2RA，其中RA為氫或視情況經取代之烷基。在一些實施例中，R14為-CH2-CO2NRc 3，其中RC為視情況經取代之C1-6烷基，其中該視情況之取代基為羥基。在一些實施例中RC為 -(CH2)2OH、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-(CH2)4OH、-(CH2)5OH。在一些實施例中，R14為-C(O)O-甲基。在一些實施例中，R14為-C(O)O-乙基。在一些實施例中，R14為-C(O)O-丙基、-OC(O)-異丙基、-C(O)O-異丁基或-OC(O)-異戊基。在一些實施例中，R14為-(CH2)2-CO2RA，其中RA為氫或視情況經取代之烷基。在一些實施例中，R14為-(CH2)3-CO2RA，其中RA為氫或視情況經取代之烷基。在一些實施例中，R14為-(CH2)4-CO2RA，其中RA為氫或視情況經取代之烷基。在一些實施例中，R14為-(CH2)5-CO2RA，其中RA為氫或視情況經取代之烷基。在一些實施例中，R14為-(CH2)6-CO2RA，其中RA為氫或視情況經取代之烷基。
在一些實施例中，R14為視情況經取代之芳基。在一些實施例中，R14為如下所示之結構： 其中：各R7係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2-及NHSO2RB；各RA係獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳基；各RB係獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜 環基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳基，或兩個RB與其之間的原子共同形成雜環；及n為0、1、2、3、4或5。
如本文的一般定義，n為0、1、2、3、4或5。在一些實施例中， n為0及R14為苯基。在一些實施例中，n為1且R14為式 在一些實施例中，n為1且R14為式。在一些實施例中，n為 1且R14為式。在一些實施例中，n為2且R14為式 在一些實施例中，n為2且R14為式。在一些實施例中，n為 2且R14為式。在一些實施例中，n為2且R14為式。在一 些實施例中，n為2且R14為式。在一些實施例中，n為2且 R14為式。在一些實施例中，n為3且R14為式 在一些實施例中，n為3且R14為式。在一些實施例中，n為 3且R14為式。在一些實施例中，n為3且R14為式 。在一些實施例中，n為3且R14為式。在一些實 施例中，n為4且R14為式。在一些實施例中，n為4且R14為 式。在一些實施例中，n為4且R14為式。在一些 實施例中，n為5且R14為式
在一些實施例中，R7為氫。在一些實施例中，R7為鹵素。在一些實施例中，R7為氟。在一些實施例中，R7為氯。在一些實施例中，R7為溴。在一些實施例中，R7為碘。在一些實施例中，R7為視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之芳基。在一些實施例中，R7為視情況經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R7為經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R7為經取代之甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在一些實施例中，R7為CH2F。在一些實施例中，R7為CHF2。在一些實施例中，R7為CF3。在一些實施例中，R7為-(CH2)s-CO2RA，其中s為1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，R7為-(CH2)s-CO2H。在一些 實施例中，s為1。在一些實施例中，s為2。在一些實施例中，s為3。在一些實施例中，s為4。在一些實施例中，s為5。在一些實施例中，s為6。在一些實施例中，R7為-CH2-CO2RA，其中RA為氫或是情況經取代之烷基。在一些實施例中，R7為-C(O)O-甲基。在一些實施例中，R7為-C(O)O-乙基。在一些實施例中，R7為-C(O)O-丙基、-OC(O)-異丙基、-C(O)O-異丁基或-OC(O)-異戊基。在一些實施例中，R7為-(CH2)2-CO2RA，其中RA為為氫或是情況經取代之烷基。在一些實施例中，R7為-(CH2)3-CO2RA，其中RA為為氫或是情況經取代之烷基。在一些實施例中，R7為-(CH2)4-CO2RA，其中RA為為氫或是情況經取代之烷基。在一些實施例中，R7為-(CH2)5-CO2RA其中RA為為氫或是情況經取代之烷基。在一些實施例中，R7為-(CH2)6-CO2RA其中RA為為氫或是情況經取代之烷基。
在一些實施例中，R7為未經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R7為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在一些實施例中，R7為異丙基、異丁基或異己基。在一些實施例中，R7為異丁基。在一些實施例中，R7為第三丁基。
在一些實施例中，R7為-ORA。在一些實施例中，R7為-OH。在一些實施例中，R7為-ORA，其中RA為視情況經取代之烷基。在一些實施例中，R7為-O-甲基。在一些實施例中，R7為-O-乙基。在一些實施例中，R7為-O-丙基、-O-異丙基、-O-異丁基或-O-異戊基。
在一些實施例中，R7為-N(RB)2，其中各RB係獨立地選自下列組成之群：甲基、乙基、異丙基、異丁基、異戊基及苄基。甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基-N(RB)2，其中各RB係相同。在一些實施例中，R7為-N(RB)2，其中各RB係不相同。在一些實施例中，R7為-NH2。
在一些實施例中，R7為-CO2RA。在一些實施例中，R7為- CO2H。在一些實施例中，R7為-CO2RA，其中RA為視情況經取代之烷基。在一些實施例中，R7為-C(O)O-甲基。在一些實施例中，R7為-C(O)O-乙基。在一些實施例中，R7為-C(O)O-丙基、-OC(O)-異丙基、-C(O)O-異丁基或-OC(O)-異戊基。
在一些實施例中，R8、R9、R10、R11、R12及R13中至少兩者為氫。在一些實施例中，R8、R9、R12及R13為氫。在一些實施例中，R12及R13為氫。在一些實施例中，R8、R9及R10為氫。在一些實施例中，R8、R9及R11為氫。在一些實施例中，R10及R12為氫。在一些實施例中，R8、R9、R10、R11、R12及R13中至少兩者各自為氫，且R14為氫。在一些實施例中，R8、R9、R11、R12及R13為氫。
在式(V-a)之一些實施例中，R15及R16各自為氫。在一些實施例中，本發明係有關式(VI)之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中R8、R9、R10、R11、R12、R13及R14係如式(V-a)所述。
在式(VI)之一些實施例中，R8、R9、R10、R11、R12及R13各自為氫。在一些實施例中，本發明係有關式(VI-a)之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中R10及R14係如式 (V-a)所述。在一些實施例中，R10及R14係獨立地為氫、視情況經取代之C1-6烷基、-NRB 2、-N(RA)C(O)RA、-N(RA)C(O)ORA或羥基。
在式(V-a)之一些實施例中，R15為羥基且R16為藉由雙鍵連接之氧基。在一些實施例中，本發明係有關式(VII)之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中R8、R9、R10、R11、R12、R13及R14係如式(V-a)所述。
在式(VII)之一些實施例中，R8、R9、R11、R12及R13係各自為氫。在一些實施例中，R8、R9、R10、R12及R13係各自為氫。在一些實施例中，R8、R9、R12及R13係各自為氫。在一些實施例中，本發明係有關式(VII-a)之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中R10、R11及R14係如式(V-a)所述。在一些實施例中，R10、R11及R14係獨立地為氫、視請況經取代之C1-6烷基、-NRB 2、-N(RA)C(O)RA、-N(RA)C(O)ORA或羥基。
在式(VI-a)之一些實施例中，R15為氫且R16為藉由雙鍵連接之氧基。在一些實施例中，本發明係有關式(VIII)之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中R8、R9、R10、R11、R12、R13及R14係如式(V-a)所述。
在式(VIII)之一些實施例中，R8、R9、R11、R12及R13係各自為氫。在一些實施例中，R8、R9、R10、R12、R13及R15係各自為氫。在一些實施例中，本發明係有關式(VIII-a)之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中R10、R11及R14係如式(V-a)所述。在一些實施例中，R10、R11及R14係獨立地為氫、視請況經取代之C1-6烷基、-NRB 2、-N(RA)C(O)RA、-N(RA)C(O)ORA或羥基。
在式(V-a)之一些實施例中，R15為氫且R16為羥基。在一些實施例中，本發明係有關式(IX)之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中R8、R9、R10、R11、R12、R13及R14係如式(V-a)所述。
在式(IX)之一些實施例中，R8、R9、R12、R13及R15係各自為氫。 在式(IX)之一些實施例中，R8、R9、R10、R12、R13及R15係各自為氫。在式(IX)之一些實施例中，R8、R9、R12、R13及R15係各自為氫。在式(IX)之一些實施例中，R8、R9、R11、R12、R13及R15係各自為氫。在一些實施例中，本發明係有關式(IX-a)之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中R10、R11及R14係如式(V-a)所述。在一些實施例中，R10、R11及R14係獨立地為氫、視請況經取代之C1-6烷基、-NRB 2、-N(RA)C(O)RA、-N(RA)C(O)ORA或羥基。
在式(V-a)之一些實施例中，R15及R16係各自為羥基。在一些實施例中，本發明係有關式(X)之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中R8、R9、R10、R11、R12、R13及R14係如式(V-a)所述。
在一些實施例中，式(X)之R8、R9、R12、R13及R15係各自為氫。在式(IX)之一些實施例中，R8、R9、R11、R12及R13係各自為氫。在一些實施例中，本發明係有關式(X-a)之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中R10及R14係如式(V-a)所述。在一些實施例中，R10及R14係獨立地為氫、視請況經取代之C1-6烷基、-NRB 2、-N(RA)C(O)RA、-N(RA)C(O)ORA或羥基。
在式(V-a)之一些實施例中，R15及R16係各自為氫。在一些實施例中，本發明係有關式(XI)之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中R8、R9、R10、R11、R12、R13及R14係如式(V-a)所述。
在式(XI)之一些實施例中，R8、R9、R12、R13及R15係各自為氫。在一些實施例中，本發明係有關式(XI-a)之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中R10及R14係如式(V-a)所述。在一些實施例中，R10及R14係獨立地為氫、視請況經取代之C1-6烷基、-NRB 2、-N(RA)C(O)RA、-N(RA)C(O)ORA或羥基。
在一些實施例中，在本文所揭示者係為式(V-a)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VII-a)、(VIII)、(VIII-a)、(IX)、(IX-a)、(X)、(X-a)、(XI)及/或(XI-a)所示之化合物或或其醫藥學上可接受之鹽，其中R10為-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA或-N(RA)C(O)ORA，及R14為視情況經取代之烷基。在一些實施例中，RA係獨立地為氫或視情況經取代之烷基。在一些實施例中，RA係獨立地為氫、甲基或乙基。在一些實施例中，RB 係獨立地為氫或視情況經取代之烷基。在一些實施例中，RB係獨立地為氫、甲基或乙基。在一些實施例中，各RB為氫。在一些實施例中，各RB為甲基。在一些實施例中，R10為氫、-NH2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)ORA、-NHRB、-NRB 2，其中RB可為C1-C5烷基。在一些實施例中，R10為氫、-NHC(O)CH3、-NHC(O)O(CH3)、-N(CH3)2、-NH2或-NHCH2CH3。在一些實施例中，R14為視情況經取代之烷基。在一些實施例中，R14甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在一些實施例中，R14為-(CH2)n-N(RB)2，其中n為1、2、3、4、5或6，且其中RB獨立地為視情況經取代之C1-6烷基，或兩個RB與其之間的原子共同形成具有至少1-4個雜原子之雜環。在一些實施例中，該雜環為3-8員環。在一些實施例中，R14為-(CH2)n-N(RB)2，其中n為2。在一些實施例中，R14為-(CH2)2NH2。在一些實施例中，R14包含羧酸或四級銨基團。在一些實施例中，R14為-(CH2)n-COOH或-(CH2)n-COONRC 3或，其中n為1、2、3、4、5或6，且RC為視情況經取代之C1-6烷基，其中該視情況之取代基為羥基。在一些實施例中，RC為-(CH2)2OH、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-(CH2)4OH、-(CH2)5OH。
在某些態樣中，本文所揭示之實例化合物係為下示之化合物或其類似物：
在一些實施例中，本文所揭示之化合物為式A、I-a、II、III、IV、III-a或III-b所示之1H-苯并[de]異喹啉-1,3(2H)-二酮或其類似物。在一些實施例中，本文所揭示之化合物為式V-a、VIII或VIII-a所示之2,3-二氫-1H-苯并[de]異喹啉-1-酮或其類似物。在一些實施例中，本文所揭示之化合物為式V-a、XI或XI-a所示之2,3-二氫-1H-苯并[de]異喹啉或其類似物。在一些實施例中，本文所揭示之化合物為式V、X或X-a所示之2,3-二氫-1H-苯并[de]異喹啉-1,3-二酮基或其類似物。在一些實施例中，本文所揭示之化合物為式V、IX或IX-a所示之2,3-二氫-1H-苯并[de]異喹啉-1-酮基或其類似物。在一些實施例中，本文所揭示之化合物為式V、VII或VII-a所示之3-羥-2,3-二氫-1H-苯并[de]異喹啉-1-酮或其類似物。
於本發明之其他態樣中，本文所揭示之化合物係為表2所示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
醫藥組合物
本發明之醫藥組合物及根據本發明使用之醫藥組合物可包括醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。如本文所用，術語「醫藥學上可接受之載劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」意謂任何類型之無毒惰性固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、囊封材料或調配助劑。Remington's Pharmaceutical Sciences，第16版，E.W.Martin(Mack Publishing Co.,Easton,PA,1980)揭示用於調配醫藥組合物之多種賦形劑及用於其製備之已知技術。可用作醫藥學上可接受之載劑之材料的一些實例為糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，諸如丙二醇；酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；清潔劑，諸如Tween 80；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化 鋁；海藻酸；無熱原質水；等張生理食鹽水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇；及磷酸鹽緩衝溶液，以及其他無毒相容潤滑劑，諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂，以及著色劑、脫模劑、塗覆劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可根據調配者之判斷存在於組合物中。本發明醫藥組合物可向人類及/或動物經口、經直腸、非經腸、腦池內、陰道內、鼻內、腹膜內、局部(藉由散劑、乳膏、軟膏或滴劑)、經頰投與，或以口噴霧或鼻噴霧形式投與。
用於經口投與之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酮劑。除活性成分(亦即微粒、奈米粒子、脂質體、微胞、聚核苷酸/脂質複合物)之外，液體劑型可含有此項技術中通常使用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(詳言之棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯，及其混合物。除了惰性稀釋劑，口服組合物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。
可根據已知技術使用適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑調配可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如於1,3-丁二醇中之溶液。可採用的可接受之媒劑及溶劑有水、林格氏溶液、U.S.P.及等張氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發性油習知用作溶劑或懸浮介質。為此，可採用包括合成單甘油酯或二甘油酯之任何溫和不揮發性油。此外，諸如油酸之脂肪酸用於製備可注射製劑。在某些實施例中，粒子懸浮於包含1w/v%羧甲基纖維素鈉及0.1體積% Tween 80之載劑流體中。
可注射調配物可例如藉由經細菌截留過濾器過濾或藉由併入呈無菌固體組合物形式之滅菌劑進行滅菌，該等組合物可在使用之前溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中。
為了延長藥物作用，通常需要減緩來自皮下或肌肉內注射之藥物的吸收。此可藉由使用具有不良水溶性之液體懸浮液或結晶或非晶形材料來達成。藥物之吸收速率則視其溶解速率而定，而溶解速率又可視晶體尺寸及結晶形式而定。或者，非經腸投與之藥物形式的延遲吸收可藉由將藥物溶解或懸浮於油媒劑中來達成。藉由在生物可降解之聚合物(諸如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成藥物之微膠囊基質來製得可注射之儲槽形式。視藥物與聚合物之比率及所用特定聚合物之性質而定，可控制藥物釋放速率。其他生物可降解之聚合物的實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。亦藉由將藥物覆埋於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備儲槽式可注射調配物。
用於經直腸或經陰道投與之組合物較佳為栓劑，其可藉由將粒子與適合非刺激性賦形劑或載劑(諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混合來製備，該等適合非刺激性賦形劑或載劑在環境溫度下為固體但在體溫下為液體且因此在直腸或陰道腔中熔融並釋放粒子。
用於經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及顆粒。在該等固體劑型中，粒子與至少一種諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣之醫藥學上可接受之惰性賦形劑或載劑及/或以下各者混合：a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸；b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠(acacia)；c)保濕劑，諸如甘油；d)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e)溶解延遲劑，諸如石蠟；f)吸收促進劑，諸如四級銨化合物；g)濕潤劑，諸如十六醇及單硬脂酸甘油酯；h)吸附劑，諸如高嶺土及膨潤土；及i)潤 滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑情況下，劑型亦可包含緩衝劑。
亦可使用相似類型之固體組合物作為軟填充及硬填充明膠膠囊中之填充劑，該等膠囊使用諸如乳糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑。
錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒的固體劑型可製備成具有包衣及外殼(諸如腸溶衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣)。其可視情況含有遮光劑，且亦可為僅在或優先在腸道之某一部分視情況以延遲方式釋放活性成分的組合物。可使用之包埋組合物的實例包括聚合物質及蠟。
亦可使用相似類型之固體組合物作為軟填充及硬填充明膠膠囊中之填充劑，該等膠囊使用諸如乳糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑。
用於局部或經皮投與本發明醫藥組合物之劑型包括軟膏、糊劑、乳膏、洗液、凝膠、散劑、溶液、噴霧、吸入劑或貼片。粒子在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及可能需要的任何所需防腐劑或緩衝劑混雜。眼用調配物、滴耳劑及滴眼劑亦涵蓋於本發明之範疇內。
在某些實施例中，本發明之醫藥學上可接受之局部調配物包含至少一種本發明化合物及穿透增強劑。局部調配物之選擇將視若干因素而定，包括待治療病狀、本發明化合物及存在之其他賦形劑的物理化學特徵、其在調配物中之穩定性、可用製造儀器及成本約束。如本文所用，術語「穿透增強劑」意謂能夠輸送藥理學活性化合物穿過角質層且進入表皮或真皮，較佳存在極少或無全身性吸收的藥劑。已評估多種化合物提高藥物穿過皮膚之穿透速率的效用。參看例如Percutaneous Penetration Enhancers,Maibach H.I.及Smith H.E.(編), CRC Press,Inc.,Boca Raton,Fla.(1995)，其調查多種皮膚穿透增強劑之用途及測試，及Buyuktimkin等人，Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancement in Transdermal and Topical Drug Delivery Systems,Gosh T.K.,Pfister W.R.,Yum S.I.(編),Interpharm Press Inc.,Buffalo Grove,Ill.(1997)。在某些例示性實施例中，用於本發明之穿透劑包括(但不限於)三酸甘油酯(例如大豆油)、蘆薈組合物(例如真蘆薈凝膠)、乙醇、異丙醇、辛基苯基聚乙二醇、油酸、聚乙二醇400、丙二醇、N-癸基甲基亞碸、脂肪酸酯(例如十四酸異丙酯、月桂酸甲酯、單油酸甘油酯及丙二醇單油酸酯)及N-甲基吡咯啶酮。
經皮貼片具有提供化合物至身體之控制傳遞的額外優勢。該等劑型可藉由將微粒或奈米粒子溶解或分散於適當介質中來製造。亦可使用吸收增強劑來增加化合物的透皮量。速率可藉由提供速率控制膜或將粒子分散於聚合物基質或凝膠中來控制。
在某些實施例中，組合物可為軟膏、糊劑、乳膏、洗液、凝膠、散劑、溶液、噴霧、吸入劑或貼片形式。在某些例示性實施例中，本發明組合物之調配物為乳膏，其可另外含有飽和或不飽和脂肪酸，諸如硬脂酸、棕櫚酸、油酸、棕櫚基-油酸、十六醇或油醇，硬脂酸尤其較佳。本發明之乳膏亦可含有非離子界面活性劑，例如聚氧-40-硬脂酸酯。在某些實施例中，活性組分在無菌條件下與醫藥學上可接受之賦形劑及可能需要的任何所需防腐劑或緩衝劑混雜。眼用調配物、滴耳劑及滴眼劑亦涵蓋於本發明之範疇內。此外，本發明涵蓋使用經皮貼片，其具有提供本發明化合物至身體之控制傳遞的額外優勢。該等劑型藉由將化合物溶解或分散於適當介質中來製造。如上文所述，亦可使用穿透增強劑來增加化合物之透皮量。速率可藉由提供速率控制膜或將化合物分散於聚合物基質(例如PLGA)或凝膠中來控 制。
軟膏、糊劑、乳膏及凝膠可含有賦形劑，諸如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅，或其混合物。
散劑及噴霧可含有賦形劑，諸如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末，或此等物質之混合物。噴霧可另外含有慣用推進劑，諸如氯氟烴。
亦應瞭解，本發明之化合物及醫藥組合物可在組合療法中調配及採用，亦即該等化合物及醫藥組合物可與一或多種其他所要治療或醫學程序一起調配或與一或多種其他所要治療或醫學程序同時、在其之前或之後投與。欲用於組合方案中之特定療法(治療劑或程序)組合將考慮所要治療劑及/或程序的相容性及欲實現之所要治療作用。亦應瞭解，所採用之療法可實現針對同一病症之所要作用(例如提供之化合物可與有效對抗β-地中海型貧血或鐮刀型貧血症之另一藥劑同時投與)，或其可實現不同作用(例如控制任何不良作用)。
亦應瞭解，本發明之特定化合物可以用於治療之游離形式存在，或適當時，以其醫藥學上可接受之衍生物形式存在。根據本發明，醫藥學上可接受之衍生物包括(但不限於)本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、該等酯之鹽、或前藥或其他加合物或衍生物，其在向有需要之患者投與後能夠直接或間接提供本文另外描述之化合物，或其代謝物或殘基。
治療方法
本發明提供誘導γ血球蛋白且可產生有益治療作用之化合物。在某些實施例中，本文所述之化合物及組合物用於治療血紅素病，諸如鐮刀狀細胞型貧血或β-地中海型貧血。在某些實施例中，提供之化合物或組合物用於治療鐮刀狀細胞型貧血。在某些其他實施例中，提供 之化合物或組合物用於治療β-地中海型貧血。
在不受理論的局限下，本文所述之該化合物(非HDACi化合物)可透過對p38/MAPK信號通道及血球蛋白基因調節物兩者之調節來刺激γ血球蛋白表現。如下實施例所示，本文所述之數個化合物相較於羥基脲，具有更佳的γ血球蛋白誘發能力，包括誘發更高的γ血球蛋白量及更優異的療效(IC50/EC)。最重要的是，彼等化合物可在羥基脲反應細胞及羥基脲抗性細胞之兩者中誘發γ血球蛋白。
在一個態樣中，本發明提供包含本發明化合物(例如，式A、I、I-a、II、III、IV、III-a、III-b、V-a、VI、VII、VIII、IX、X or XI)或其組合物用於刺激γ血球蛋白表現之方法，其包含：使個體與本發明之化合物或組合物在適於誘導個體中γ血球蛋白表現的條件下接觸。
在某些實施例中，本發明提供誘導γ血球蛋白之方法，其包含：使細胞與有效量之式A、I、I-a、II、III、IV、III-a、III-b、V-a、VI、VII、VIII、IX、X or XI化合物接觸。在某些實施例中，本發明提供誘導γ血球蛋白之方法，其包含：向個體投與有效量之式A、I、I-a、II、III、IV、III-a、III-b、V-a、VI、VII、VIII、IX、X或XI化合物。
在某些實施例中，本發明提供治療β-地中海型貧血或鐮刀狀細胞型貧血之方法，其包含：向罹患、懷疑具有或有罹患β-地中海型貧血或鐮刀狀細胞型貧血風險之患者投與有效量之所提供的化合物或組合物。
在某些實施例中，所提供的化合物或組合物係經口投與。在某些實施例中，所提供的化合物或組合物係非經腸投與。在某些實施例中，所提供的化合物或組合物係與其他治療劑組合投與。
本發明化合物較佳調配為容易投與且劑量均勻的單位劑型。本文所用之表述「單位劑型」係指適於待治療患者之治療劑的物理個別 單元。然而，應理解，本發明之化合物及組合物之每日總用量將由主治醫師在正確醫學判斷範疇內來確定。針對任何特定患者或有機體之特定治療有效劑量將視多種因素而定，該等因素包括所治療之病症及該病症之嚴重程度；所用特定化合物之活性；所用特定組合物；個體之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；投藥時間、投藥途徑(mute)及所用特定化合物之排出速率；治療持續時間；與所用特定化合物組合或同時使用之藥物；醫學技術中熟知之類似因素(參看例如Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics，第10版，A.Gilman,J.Hardman及L.Limbird編，McGraw-Bill Press,155-173,2001，其全部內容以引用的方式併入本文中)。
評估對羥基脲之反應性的方法
羥基脲又名羥基尿素，其係為一種用於治療增殖性疾病之抗腫瘤藥物。其亦可用於治療鐮刀狀細胞疾病(SCD)。由於SCD病患對羥基脲之反應性係依賴於被羥基脲所誘發HbF之表現量，故RBC之反應性可用來評估個體對羥基脲的反應性。
可透過收集來自病患含有RBC的生物樣本(如血液樣本)，且使用例行的方法(如，真時PCR)來測量該RBC中血球蛋白基因(如HbF基因)的表現量來評估病患是否對羥基脲有反應。經以羥基脲治療後，如果該寫球蛋白基因表現量升高，即表示該病患對該治療產生反應。相反地，如果該血球蛋白基因的表現量未改變或降低，此顯示該病患對羥基脲的治療可能沒反應。可在活體外以羥基脲處理RBC。或者，該血液樣本係獲自經羥基脲治療之病患。
經本文所述方法鑑定為對羥基脲治療無反應的個體可使用不同的方式來治療，諸如非羥基脲慣用治療或使用本文所揭示之任何化合物來治療。
咸信本領域之技藝人士基於以上的揭露，在無需過度實驗下， 即可使用本文之揭示作最大的擴張。因此以下特定的實施態樣僅係作為例示性，在任何情況下皆不意欲限制其範疇。本文中所引述的所有公開資料皆以引用方式併入本文。
實例 實例1：實例化合物在誘發HbF上之效果
已建立篩選潛在HbF誘導劑的雙重螢光報導體分析系統。利用由螢光計偵測之螢光信號，可快速調查此等化合物來判斷哪些化合物可打開胎兒γ血球蛋白啟動子。此雙重螢光報導體系統使得吾等可鑑別出具有共同核心結構(苯并[de]苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]異喹啉-7-酮)且在誘導胚胎/胎兒血球蛋白鏈方面具有較高功效/特異性的若干雜環化合物。此等化合物可開發成用於治癒包括鐮刀型貧血症及β-地中海型貧血(例如重型β-地中海型貧血)之血紅素病的新一代治療藥物。
材料及方法
化合物 一般資訊 所有的化合物及溶劑商品皆為試劑級，且在使用時皆未進一步的純化。熔點係在Fargo熔點裝置上之開放毛細管中測量且未作修正。薄層色層分析係在矽膠G60 F254(Merck)上進行並使用短波長UV光進行觀察。高解析質譜儀係紀錄於具有ESI+、質心模式(centroid mode)之Waters HDMS G1裝置，樣本係溶解於MeOH。高效液相層析儀係在Hitachi L-1230裝置、Kinetex 2.6μ HILIC(150×4.6mm)管柱中進行。在260nm UV下檢測化合物。流動相為MeCN/THF(80：20 v/v)，其流動速率為1mL/min。根據HPLC的分析，所有測試化合物之純度為98%。1H NMR質譜係在Bruker AVANCE 600 DRX及/或400MHz下，在指定溶劑中以Bruker Top-Spin質譜儀記錄。質子化學移動係以相對於(CH3)4Si之百萬分率(δ ppm)記錄，且耦合常數(J)為Hertz(Hz)及s、d、t、m、br s分別表單峰、雙峰、三峰、多峰、寬峰。
化學分析 流程1及2係顯示製備例示化合物之合成路徑。在乙酸存在下，於甲苯中莫耳比為1：10之萘二甲酸酐與不同胺混合物[例如，苯胺、二甲基胺基丙基胺、二甲基伸乙基二胺或乙基4-胺基丁酸酯]之混合物在回流下加熱。於反應完成後，在減壓下將溶劑蒸發來乾燥。將固體殘留物溶解於乙酸乙酯中，以水沖洗，及以Na2SO4來乾燥。在真空下來蒸發移除溶劑。在35psi下，藉由催化氫化反應(5% Pd/C,H2)，自對應硝基經取代衍生物合成胺基經取代衍生物。該產物係以EtOH或管柱層析來再結晶純化。
化合物
N-苯基-1,8-藥二甲醯亞胺(A1)。化合物A1係藉由一般方法，由在苯胺(50ml)中之1,8-萘二甲酸酐(1.2g,6mmol)獲得，其產率為1.16g(70.7%)，mp 218-220℃(Lit 16 202℃)(Jaubert et al.,Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft.1895；28(1)：360-364)，ESI-HRMS計算為C18H11NO2 m/z 296.0687(M+Na)，實測值296.0692(M+Na)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )8.57(t,J=7.16Hz,4H，萘基-H)7.97(t,J=7.69Hz,2H，萘基-H)7.60(t,J=7.13Hz,2H，苯-H)7.53(t,J=7.66Hz,1H，苯-H)7.45(d,J=7.27Hz,2H，苯-H)。
N-苯基-4-硝基-1,8-萘二甲醯亞胺(A2)。化合物A2係藉由一般方法，由在甲苯(50ml)及苯胺(9.1ml,100mmol)中之4-硝基-1,8-萘二甲酸酐(2.43g,10mmol)獲得，其產率為2.775g(92.7%)，mp>280℃(Lit 17 280-282℃)(Mitsuo et al.,Journal of Synthetic Organic Chemistry,Japan.1956；14(9)：558-564),FAB-HRMS計算為for C18H10N2O4 m/z 319.0719(M+H)，實測值319.0715(M+H).1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )8.83(d,J=8.55Hz,1H，萘基-H)8.71(d,J=7.27Hz,1H，萘基-H)8.69(d,J=8.04Hz,1H，萘基-H)8.66(d,J=7.42Hz,1H，萘基-H)8.2(t,J=7.43Hz,1H，萘基-H)7.61(t,J=7.23Hz, 2H，苯-H)7.55(t,J=6.89Hz,1H，苯-H)7.48(d,J=7.27Hz,2H，苯-H)。
N-(3,4-二氯-苯基)-4-硝基-1,8-萘二甲醯亞胺(A3)。化合物A3係藉由一般方法，由4-硝基-1,8-萘二甲酸酐(2.43g,10mmol)及3,4-二氯苯胺(16g,100mmol)獲得，其產率為3.3g(85.2%)，mp>280℃,FAB-HRMS計算為C18H8Cl2N2O4 m/z 386.9939(M+H)，實測值386.993(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )8.79(d,J=8.33Hz,1H，萘基-H)8.67(d,J=6.62Hz,1H，萘基-H)8.64(d,J=8.12Hz,1H，萘基-H)8.6(d,J=7.91Hz,1H，萘基-H)8.15(t,J=8.65Hz,1H，萘基-H)7.86(d,J=8.55Hz,1H，苯-H)7.83(s,1H，苯-H)7.5(d,J=8.65Hz,1H，苯-H)。
N-(3-甲氧基-苯基)-4-硝基-1,8-萘二甲醯亞胺(A4)。化合物A4係藉由一般方法，由4-硝基-1,8-萘二甲酸酐(2.43g,10mmol)及m-苯胺(11.2ml,100mmol)獲得，其產率為3.21g(92.2%)，mp>280℃,FAB-HRMS計算為C19H12N2O5 m/z 349.0824(M+H)，實測值349.0832(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )8.83(d,J=8.76Hz,1H，藥基-H)8.71(d,J=7.27Hz,1H，萘基-H)8.69(d,J=7.48Hz,1H，萘基-H)8.65(d,J=7.48Hz,1H，萘基-H)8.2(t,J=8.16Hz,1H，萘基-H)7.51(t,J=8.01Hz,1H，苯-H)7.12(m,2H，苯-H)7.05(d,J=8.15Hz,1H，苯-H)3.85(s,3H,OCH3)。
N-(4-丁酸-苯基)-4-硝基-1,8-萘二甲醯亞胺(A5)。化合物A5係藉由一般方法，由4-硝基-1,8-萘二甲酸酐(486.4g,2mmol)及4-(4-胺基-苯基)丁酸(358.5mg,20mmol)獲得，其產率為877.5mg(95.1%)，mp 254.5-256℃,ESI-HRMS計算為C22H12N2O6 m/z 427.0906(M+Na)，實測值427.0898(M+Na)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )8.82(d,J=8.41Hz,1H，萘基-H)8.7(d,J=7.27Hz,1H，萘基-H)8.68(d,J=8.14Hz, 1H，萘基-H)8.64(d,J=7.76Hz,1H，萘基-H)8.19(t,J=8.03Hz,1H，萘基-H)7.42(d,J=8.03Hz,2H，苯-H)7.38(d,J=8.41Hz,2H，苯-H)2.75(t,J=7.84Hz,2H,CH 2CH2CH2COOH)2.35(t,J=7.46Hz,2H,CH2CH2CH 2COOH)1.94(quin,J=7.55Hz,2H,CH2CH 2CH2COOH)。
N-苯基-4-氯-1,8-萘二甲醯亞胺(A6)。化合物A6係藉由一般方法，由4-氯-1,8-萘二甲酸酐(465mg,2mmol)及苯胺(1.8ml,20mmol)獲得，其產率為137.9mg(22.4%)，mp 263-265.5℃(Lit 18 231-233℃)(Takaaki et al.,Fungicidal Compositions；1973),FAB-HRMS計算為C18H10ClNO2 m/z 308.0478(M+H)實測值308.048(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )8.75(d,J=7.7Hz,1H，萘基-H)8.67(d,J=6.6Hz,1H，萘基-H)8.52(d,J=7.9Hz,1H，萘基-H)8.16(d,J=7.9Hz,1H，萘基-H)8.12(t,J=7.5Hz,1H，萘基-H)7.60(t,J=7.18Hz,2H，苯-H)7.53(t,J=6.89Hz,2H，苯-H)7.46(d,J=7.46Hz,2H，苯-H)。
N-(3-甲氧基-苯基)-4-氯-1,8-萘二甲醯亞胺(A7)。化合物A7係藉由一般方法，由4-氯-1,8-萘二甲酸酐(465mg,2mmol)及m-苯胺(2.3ml,20mmol)獲得，其產率為250mg(37%)，mp>280℃,FAB-HRMS計算為C19H12ClNO3 m/z 338.0584(M+H)，實測值338.0576(M+H).1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )8.67(d,J=8.72Hz,1H，萘基-H)8.6(d,J=6.47Hz,1H，萘基-H)8.45(d,J=7.9Hz,1H，萘基-H)8.08(d,J=7.9Hz,1H，萘基-H)8.05(t,J=8.71Hz,1H，萘基-H)7.43(t,J=8.01Hz,1H，苯-H)7.04(d,J=8.09Hz,1H，苯-H)7.02(s,J=7.46Hz,1H，苯-H)6.96(d,J=8.72Hz,1H，苯-H)3.78(s,3H,OCH3)。
N-(3-三氟甲基-苯基)-4-氯-1,8-萘二甲醯亞胺(A8)。化合物A8係 藉由一般方法，由4-氯-1,8-萘二甲酸酐(465mg,2mmol)及3-三氟甲基苯胺(2.5ml,20mmol)獲得，其產率為130.2mg(17.3%)，mp 278-279℃,FAB-HRMS計算為C19H9ClF3NO2 m/z 376.0352(M+H)，實測值376.0345(M+H).1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )8.7(d,J=8.5Hz,1H，萘基-H)8.62(d,J=6.61Hz,1H，萘基-H)8.47(d,J=7.9Hz,1H，萘基-H)8.11(d,J=7.9Hz,1H，萘基-H)8.07(t,J=7.8Hz,1H，萘基-H)7.9(s,1H，苯-H)7.87(d,J=7.7Hz,1H，苯-H)7.8(d,J=7.78Hz,1H，苯-H)7.77(t,J=5.83Hz,1H，苯-H)。
N-(3-溴-苯基)-4-氯-1,8-萘二甲醯亞胺(A9)。化合物A9係藉由一般方法，由4-氯-1,8-萘二甲酸酐(465mg,2mmol)及3-溴甲基苯胺(2.2ml,20mmol)獲得，其產率為102.2mg(13.2%)，mp>280℃,FAB-HRMS計算為C18H9BrClNO2 m/z 385.9583(M+H)，實測值385.9577(M+H).1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )8.7(d,J=8.33Hz,1H，萘基-H)8.61(d,J=7.27Hz,1H，萘基-H)8.46(d,J=7.91Hz,1H，萘基-H)8.1(d,J=7.91Hz,1H，萘基-H)8.07(t,J=7.91Hz,1H，萘基-H)7.72(br s,1H，苯-H)7.7(d,J=8.12Hz,1H，苯-H)7.51(t,J=7.8Hz,1H，苯-H)7.46(d,J=7.09Hz,1H，苯-H)。
N-(3-氯-苯基)-4-氯-1,8-萘二甲醯亞胺(A10)。化合物A10係藉由一般方法，由4-氯-1,8-萘二甲酸酐(465mg,2mmol)及3-氯甲基苯胺(2.13ml,20mmol)獲得，其產率為82.8mg(12.1%)，mp 273-275℃,FAB-HRMS計算為C18H9Cl2NO2 m/z 342.0089(M+H)，實測值342.0098(M+H).1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )8.7(d,J=8.55Hz,1H，萘基-H)8.62(d,J=7.27Hz,1H，萘基-H)8.47(d,J=7.91Hz,1H，萘基-H)8.1(d,J=7.91Hz,1H，萘基-H)8.07(t,J=7.91Hz,1H，萘基-H)7.58(m,3H，苯-H)7.41(d,J=5.94Hz,1H，苯-H)。Papenfuhs et al.,United Kindom：Hoechst Aktiengesellschaft(Frankfurt am Main, DE)；1977。
N-(3-溴-4-氟-苯基)-4-氯-1,8-萘二甲醯亞胺(A11)。化合物A11係藉由一般方法，由4-氯-1,8-萘二甲酸酐(465mg,2mmol)及3-溴-4-氟甲基苯胺(3.8g,20mmol)獲得，其產率為398mg(49.2%)，mp>280℃,FAB-HRMS計算為C18H8BrClFNO2 m/z 403.9489(M+H)，實測值403.949(M+H).1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )8.69(d,J=8.76Hz,1H，萘基-H)8.61(d,J=7.29Hz,1H，萘基-H)8.46(d,J=7.91Hz,1H，萘基-H)8.1(d,J=7.91Hz,1H，萘基-H)8.07(t,J=7.65Hz,1H，萘基-H)7.87(dd,J=6.3,2.24Hz,1H，苯-H)7.54(m,2H，苯-H)。
N-(4-氟-苯基)-4-氯-1,8-萘二甲醯亞胺(A12)。化合物A12係藉由一般方法，由4-氯-1,8-萘二甲酸酐(465mg,2mmol)及4-氟甲基苯胺(1.9ml,20mmol)獲得，其產率為264mg(40.5%)，mp 274-276℃,FAB-HRMS計算為C18H9ClFNO2 m/z 326.0384(M+H)，實測值326.0391(M+H).1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )8.69(d,J=8.56Hz,1H，萘基-H)8.61(d,J=7.34Hz,1H，萘基-H)8.46(d,J=7.91Hz,1H，萘基-H)8.1(d,J=7.91Hz,1H，萘基-H)8.06(t,J=8.79Hz,1H，萘基-H)7.46(m,2H，苯-H)7.37(m,2H，苯-H)。
N-(4-溴-苯基)-4-氯-1,8-萘二甲醯亞胺(A13)。化合物A13係藉由一般方法，由4-氯-1,8-萘二甲酸酐(465mg,2mmol)及4-溴甲基苯胺(3.4g,20mmol)獲得，其產率為513mg(66.3%)，mp>280℃,FAB-HRMS計算為C18H9BrClNO2 m/z 385.9583(M+H)，實測值385.9587(M+H).1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )8.69(d,J=7.38Hz,1H，萘基-H)8.61(d,J=7.95Hz,1H，萘基-H)8.46(d,J=7.91Hz,1H，萘基-H)8.1(d,J=7.91Hz,1H，萘基-H)8.06(t,J=8.42Hz,1H，藥基-H)7.74(d,J=8.52Hz,2H，苯-H)7.39(d,J=8.51Hz,2H，苯-H)19。
N-(3,4-二氯-苯基)-4-氯-1,8-萘二甲醯亞胺(A14)。化合物A14係 藉由一般方法，由4-氯-1,8-萘二甲酸酐(465mg,2mmol)及3,4-二氯甲基苯胺(3.24g,20mmol)獲得，其產率為123mg(15.9%)，mp>280℃(Lit18>300℃),FAB-HRMS計算為C18H8Cl3NO2 m/z 375.9699(M+H)，實測值375.9697(M+H).1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )8.7(d,J=8.33Hz,1H，萘基-H)8.62(d,J=6.62Hz,1H，萘基-H)8.47(d,J=7.91Hz,1H，萘基-H)8.11(d,J=7.91Hz,1H，萘基-H)8.07(t,J=7.91Hz,1H，萘基-H)7.85(s,1H，苯-H)7.82(m,1H，苯-H)7.48(d,J=8.12Hz,1H，苯-H)。
N-(2-二甲胺基-乙基)-1,8-萘二甲醯亞胺氫氯酸鹽(B1)。化合物B1係藉由一般方法，由1,8-萘二甲酸酐(1g,5.05mmol)及N,N-二甲基伸乙基二胺(5.5ml,50mmol)獲得，且與1.75M HCl/EtOAc(2.9ml,5.1mmol)形成水可溶鹽，其產率為1.3g(84.5%),mp>280℃(Lit 20 296-298℃),ESI-HRMS計算為C16H17ClN2O2 m/z 303.09(M-H)，實測值303.0906(M-H).1H NMR(500MHz，甲醇-d4)9.61(br s,1H,HCl)8.53(d,J=7.13,2H，萘基-H)8.51(d,J=7.47Hz,2H，萘基-H)7.91(t,J=7.47Hz,2H，萘基-H)4.41(t,J=5.98Hz,2H，乙烯-CH2)3.45(t,J=5.98Hz,2H，乙烯-CH2)3.03(s,6H,N(CH3)2)。
N-(2-二甲胺基-乙基)-4-硝基-1,8-萘二甲醯亞胺(B2)。化合物B2係藉由一般方法，由4-硝基-1,8-萘二甲酸酐(1g,4.11mmol)及N,N-二甲基伸乙基二胺(4.37ml,40mmol)獲得，其產率為843.6mg(65.7%),mp 131-133℃(Lit 20 106-109℃),ESI-HRMS計算為C16H15N3O4 m/z 314.1141(M+H)，實測值314.1148(M+H).1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )8.72(d,J=8.55Hz,1H，萘基-H)8.64(d,J=7.27Hz,1H，萘基-H)8.62(d,J=8.12Hz,1H，萘基-H)8.56(d,J=8.12Hz,1H，萘基-H)8.1(t,J=8.01Hz,1H，藥基-H)4.16(t,J=6.95Hz,2H，乙烯-CH2)2.53(m,2H，乙烯-CH2)2.38(s,6H,N(CH3)2)。
N-(3-二甲胺基-丙基)-4-硝基-1,8-藥二甲醯亞胺(B3)。化合物B3係藉由一般方法，由4-硝基-1,8-萘二甲酸酐(1g,4.11mmol)及3-甲胺基-丙基胺(4.4ml,40mmol)獲得，其產率為564mg(42.0%),mp 108-110℃(Lit 21 106-109℃),ESI-HRMS計算為C17H17N3O4 m/z 328.1297(M+H)，實測值328.1299(M+H).1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )8.71(d,J=8.55Hz,1H，萘基-H)8.64(d,J=7.27Hz,1H，萘基-H)8.61(d,J=7.91Hz,1H，萘基-H)8.55(d,J=7.91Hz,1H，萘基-H)8.1(t,J=7.91Hz,1H，萘基-H)4.08(t,J=7.25Hz,2H，丙基-CH2)2.31(t,J=6.95Hz,2H，丙基-CH2)2.12(s,6H,N(CH3)2)1.78(quin,J=7.27Hz,2H，丙基-CH2)。
N-(2-二甲胺基-乙基)-4-氯-1,8-萘二甲醯亞胺氫氯酸鹽(B4)。化合物B4係藉由一般方法，由4-氯-1,8-萘二甲酸酐(1g,4.3mmol)及N,N-二甲基伸乙基二胺(4.37ml,40mmol)獲得，且與1.75M HCl/EtOAc(2.6ml,4.5mmol)形成水可溶鹽，其產率為1.16g(81.5%),mp>280℃(Lit 22 293-295℃),ESI-HRMS計算為C16H16Cl2N2O2 m/z 332.1166(M-H)，實測值332.1157(M-H).1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )9.76(br s,1H,HCl)8.66(d,J=8.55Hz,1H，萘基-H)8.62(d,J=7.27Hz,1H，萘基-H)8.47(d,J=7.91Hz,1H，萘基-H)8.09(d,J=7.91Hz,1H，萘基-H)8.05(t,J=7.52Hz,1H，萘基-H)4.4(t,J=5.98Hz,2H，乙烯-CH2)3.44(t,J=5.88Hz,2H，乙烯-CH2)2.88(s,6H,N(CH3)2)。
N-乙基-1,8-萘二甲醯亞胺(C1)。化合物C1係藉由一般方法，由1,8-萘二甲酸酐(396.4mg,2mmol)及乙基胺(12.9,20mmol)獲得，其產率為168mg(37.3%),mp 171-172.5℃(Lit 18 158℃),FAB-HRMS計算為C14H11NO2 m/z 226.0868(M+H)，實測值226.0868(M+H).1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )8.57(d,J=7.99Hz,2H，萘基-H)8.53(d,J= 8.67Hz,2H，萘基-H)7.94(t,J=7.69Hz,2H，萘基-H)4.16(q,J=7.05Hz,2H,CH 2CH3)1.28(t,J=7.05Hz,3H,CH2CH 3)。
N-甲基-4-硝基-1,8-萘二甲醯亞胺(C2)。化合物C2係藉由一般方法，由4-硝基-1,8-萘二甲酸酐(2.43g,10mmol)及甲基胺(77g,100mmol)獲得，其產率為1.31g(51.1%),mp 209-212.5℃(Lit 18 208-209℃),FAB-HRMS計算為C13H8N2O4 m/z 257.0562(M+H)，實測值257.0563(M+H).1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )8.7(d,J=8.22Hz,1H，萘基-H)8.62(m,2H，萘基-H)8.56(m,1H，萘基-H)8.09(t,J=8.22Hz,1H，萘基-H)3.41(s,3H,CH3)。
N-乙基-4--硝基-1,8-萘二甲醯亞胺(C3)。化合物C3係藉由一般方法，由4-硝基-1,8-萘二甲酸酐(2.43g,10mmol)及乙基胺(64.4g,40mmol)獲得，其產率為922.6mg(34.1%),mp 191-192.5℃(Lit 18 187.5-188.5℃),FAB-HRMS計算為C14H10N2O4 m/z 271.0719(M+H)，實測值271.0722(M+H).1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )8.71(d,J=9.0Hz,1H，萘基-H)8.63(m,2H，萘基-H)8.56(m,1H，萘基-H)8.09(t,J=7.63Hz,1H，萘基-H)4.09(q,J=7.04Hz,2H,CH 2CH3)1.24(t,J=7.04Hz,3H,CH2CH 3)。
N-甲基-4-氯-1,8--萘二甲醯亞胺(C4)。化合物C4係藉由一般方法，由4-氯-1,8-萘二甲酸酐(465mg,2mmol)及甲基胺(15.5g,200mmol)獲得，其產率為160mg(32.6%),mp 186-188℃(Lit 18 171-173℃)(Takaaki et al.,Fungicidal Compositions；1973),FAB-HRMS計算為C13H8ClNO2 m/z 246.032(M+H)，實測值246.0318(M+H).1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )8.62(d,J=8.69Hz,1H，萘基-H)8.60(d,J=7.48Hz,1H，萘基-H)8.45(d,J=7.69Hz,1H，萘基-H)8.06(d,J=7.91Hz,1H，萘基-H)8.02(t,J=7.91Hz,1H，萘基-H)3.4(s,3H,CH3)。
N-乙基-4-氯-1,8-萘二甲醯亞胺(C5)。化合物C5係藉由一般方法，由4-氯-1,8-萘二甲酸酐(465mg,2mmol)及乙基胺(12.9g,200mmol)獲得，其產率為170mg(32.7%),mp 167-170℃(Lit 18 165-166℃)(Takaaki et al.,Fungicidal Compositions；1973),FAB-HRMS計算為C14H10ClNO2 m/z 260.0478(M+H)，實測值260.0484(M+H).1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )8.61(t,J=7.91Hz,2H，萘基-H)8.45(d,J=7.91Hz,1H，萘基-H)8.05(d,J=7.91Hz,1H，萘基-H)8.02(t,J=7.49Hz,1H，萘基-H)4.08(q,J=7.05Hz,2H,CH 2CH3)1.22(t,J=7.05Hz,3H,CH2CH 3)。
N-(丙酸乙酯)-4-硝基-1,8-藥二甲醯亞胺(D1)。化合物D1係藉由一般方法，由乙基4-胺基丁酸氫氯酸鹽(8.4g,50mmol)及4-硝基-1,8-萘二甲酸酐(1.22g,5mmol)獲得，其產率為1.65g(97.0%),mp 115-116℃,FAB-HRMS計算為C18H16N2O6 m/z 357.1087(M+H)，實測值357.1091(M+H).1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )8.72(d,J=8.55Hz,1H，萘基-H)8.64(d,J=7.27Hz,1H，萘基-H)8.62(d,J=8.12Hz,1H，萘基-H)8.56(d,J=7.91Hz,1H，萘基-H)8.1(t,J=8.01Hz,1H，萘基-H)4.11(t,J=6.84Hz,2H,CH 2CH2CH2COOCH2CH3)3.97(q,J=7.05Hz,2H,CH2CH2CH2COOCH 2CH3)2.41(t,J=7.37Hz,2H,CH2CH2CH 2COOCH2CH3)1.94(quin,J=7.11Hz,2H,CH2CH 2CH2COOCH2CH3)1.12(t,J=7.05Hz,3H,CH 2CH2CH2COOCH2CH3)。
N-苯基-4-胺基-1,8-萘二甲醯亞胺(E1)。化合物E1係藉由一般方法，由N-苯基-4-硝基-1,8-萘二甲醯亞胺(1.27g,4mmol)獲得，其產率為583mg(56.4%),mp 276-278℃(Lit 23 302-304℃)(Mitsuo et al.,Journal of Synthetic Organic Chemistry,Japan.1956；14(8)：504-508),ESI-HRMS計算為C18H12N2O2 m/z 287.0821(M-H)，實測值287.0816 (M-H).1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )8.66(d,J=7.69Hz,1H，萘基-H)8.43(d,J=6.62Hz,1H，萘基-H)8.19(d,J=8.33Hz,1H，萘基-H)7.69(t,J=8.58Hz,1H，萘基-H)7.5(m,4H，苯-H，胺基-H)7.43(t,J=7.8Hz,1H，苯-H)7.3(d,J=6.95Hz,2H，苯-H)6.88(d,J=8.33Hz,1H，萘基-H)。
N-(2-二甲基胺基-乙基)-4-胺基-1,8-萘二甲醯亞胺氫氯酸鹽(E2)。化合物E2係藉由一般方法，由N-(2-二甲基胺基-乙基)-4-硝基-1,8-萘二甲醯亞胺(200mg,0.64mmol)獲得，且與1.75M HCl/EtOAc(0.37ml,0.65mmol)形成水可溶鹽，其產率為174.2mg(77.3%),mp>280℃(Lit 20 184-185℃)(Norton et al.,Anticancer Drugs.2008；19(1)：23-36),ESI-HRMS計算為C16H18ClN3O2 m/z 318.1009(M-H)，實測值318.1003(M-H).1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )9.3(br s,1H,HCl)8.66(d,J=8.72Hz,1H，萘基-H)8.46(d,J=6.79Hz,1H，萘基-H)8.22(d,J=8.55Hz,1H，萘基-H)7.68(t,J=8.73Hz,1H，萘基-H)7.56(br s,2H，可替換，胺基-H)6.87(d,J=8.33Hz,1H，萘基-H)4.35(t,J=5.88Hz,2H，乙烯-CH2)3.42(在H2O，顯示於甲醇-d4,乙烯-CH2)2.89(br s,6H,N(CH3)2).Norton et al.,Anticancer Drugs.2008；19(1)：23-36。
N-(3-二甲基胺基-丙基)-4-胺基-1,8-萘二甲醯亞胺氫氯酸鹽(E3)。化合物E3係藉由一般方法，由N-(3-二甲基胺基-丙基)-4-硝基-1,8-萘二甲醯亞胺(250mg,0.76mmol)獲得，且與1.75M HCl/EtOAc(0.45ml,0.8mmol)形成水可溶鹽，其產率為120mg(42.8%),mp>280℃(Lit 21 184-185℃)(Stevenson et al.,J Med Chem.1984；27(12)：1677-1682),ESI-HRMS計算為C17H20ClN3O2 m/z 303.09(M-Cl)，實測值303.0903(M-Cl).1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )9.75(br s,1H,HCl)8.65(d,J=8.79Hz,1H，萘基-H)8.44(d,J=8.79Hz, 1H，萘基-H)8.21(d,J=8.33Hz,1H，萘基-H)7.67(t,J=8.79Hz,1H，萘基-H)7.51(br s,2H，可替換，胺基-H)6.86(d,J=8.55Hz,1H，萘基-H)4.08(t,J=6.62Hz,2H，丙烯-CH2)3.11(t,J=7.82Hz,2H,丙烯-CH2)2.73(s,6H,N(CH3)2)2.02(m,2H，丙烯-CH2)。
初級紅血球細胞培養。周邊血樣本係購自台北捐血中心。將該經濃縮的血液以1：5(V/V)PBS稀釋且在Ficoll-Hypaque(d=1.007g/ml)(Ge-Healthcare)上形成平坦的層。在400g下離心20分鐘後，收集存在中間相中的細胞。將收集的細胞以PBS沖洗且在低速下離心3分鐘。將留下的單核細胞在含有1×SFEM(StemSpan)、100ng/ml SCF、20ng/ml IL-3、20ng/ml IL-6及100ng/ml Fit3-L之Phase I培養基中展開，並在37℃具有5% CO2之培養器中培養7天。該經展開的單核細胞接著在含有1×SFEM(StemSpan)、20ng/ml SCF、5ng/ml IL-3及1U/ml EPO之Phase II培養基中分化7天。將所獲得之該經分化紅血球細胞在接種密度為5×105cells/ml下，以不同濃度的指定化合物再處理3天。
定量RT-PCR。經藥物處理3天後，使用RNAspin Mini套組(GE Healthcare)萃取總RNA，並依照供應商的操作手冊，使用Superscript II(Invitrogen)進行反轉錄。依照供應商的操作手冊(Roche)，在LightCycler上使用STBR Green Master Mix(Applied Biosystems)進行定量PCR。由提供已知套數質體所獲得的標準曲線來計算決定定量RT-PCR。將相對定量RT-PCR校正為β-肌動蛋白的表現量並與空白對照組做比較。
細胞存活分析。使用AlamarBlue試劑(Invitrogen)測量細胞存活率。3日後，將經藥物處理的細胞轉移到添加了AlamarBlue試劑(1/10體積)之96孔平盤，接著在37℃下培養隔夜。使用螢光讀取器(Ex 530-560nm,Em 590nm)計算細胞存活率。
西方墨點分析。化合物處理3天後，自經藥物處理細胞中萃取出總蛋白或組蛋白。組蛋白係以組蛋白萃取緩衝液(10mM HEPES,1.5mM MgCl2、10mM KCl、0.5mM DTT、1.5mM PMSF及0.2N HCl)在4℃下隔夜萃取，接著以13,000rpm離心5分鐘，再收集懸浮液。將30mg的組蛋白萃取物在15% SDS-PAGE上進行分離，且在PVDF膜上進行墨點。在TBST中以5%無脂奶墨點後，將該膜在4℃下與抗總組蛋白H4或總乙醯基組蛋白H4之初級抗體進行隔夜培養。總蛋白係以經修改的RIPA(50mM Tris-HCl pH7.8、150mM NaCl、1% NP-40、0.5%脫氧膽酸鈉、0.1% SDS、1mM EGTA、5mM EDTA、10mM NaF、1mM NaV3O4及1x complete,EDTA-free Protease Inhibitor Cocktail)萃取。將30mg的總蛋白萃取物在10% SDS-PAGE上進行分離，且在PVDF膜上進行墨點。在TBST中以5%無脂奶墨點後，將該膜在4℃下與抗BCL11A、p38、p-p38、γ-血球蛋白或β-肌動蛋白之初級抗體進行隔夜培養。在經與辣根過氧化酶共軛之第二抗體培養及沖洗墨點後，根據供應商操作手冊中的程序，使用ECL(PerKinElmer)觀察指定蛋白質之訊號。
統計分析。數據係經至少3個實驗並以平均值±標準偏差值(SEM)呈現。原始數據的統計分析係以雙尾t測試進行。Student t測試係用來測量樣本間之差異。小於0.05(P<0.05)之機率係認定為有意義(*：P<0.05,**：P<0.01,***：P<0.001)。
結果 N-經取代1,8-萘二甲醯亞胺衍生物係為具有潛力的HbF-誘導劑。
為尋找可誘發γ血球蛋白表現的新藥劑，合成一系列的萘二甲醯亞胺衍生物，該衍生物之萘環及雜環N原子上帶有不同取代基(A1-A14、B1-B4、C1-C5、D1及E1-E3，圖2)。將該等衍生物進行分析，評估其在經分化周邊血液單核細胞(PBMCs)中之γ血球蛋白誘導 能力。將由捐贈者周邊血液中分離出的PBMCs在二相液態培養中進行共14天的展開及分化。所產生的初級紅血球細胞接著以不同劑量的個別萘二甲醯亞胺衍生物再處理3天。使用相對定量RT-PCR估計內源性γ血球蛋白基因的表現量，且該等細胞的增殖率係藉由AlamarBlue細胞存活分析法檢測。在該等萘二甲醯亞胺衍生物中，發現化合物A2、B1、B4、E1、E2及E3對γ血球蛋白誘導能力具有潛力；其可在化合物處理細胞中誘導2-4.5倍的γ血球蛋白基因表現(圖3)。
該等細胞的增殖率與該等化合物的濃度呈現反比關係。藉由檢測該等化合物在IC50(最大抑制濃度的一半)濃度下誘導γ血球蛋白之倍數，來比較該等化合物之HbF誘導能力。該IC50值係指該個別化合物使該細胞(初級人類紅血球細胞)增殖率降低50%的濃度。如表3所示，化合物B1、B4、E2及E3在其IC50濃度下，可分別顯著地提升γ血球蛋白mRNA的表現量達4.1-、3.3-、4.0-及2.7-倍(表3)。然而，化合物A2及E1僅展現少量的γ血球蛋白誘導潛力，在其IC50濃度下僅分別誘導γ血球蛋白基因1.1-及1.3-倍。
該等初級人類紅血球細胞各別地經親本化合物、NaB、HU或經合成的萘二甲醯亞胺衍生物(A1、B1、B4、E、E2或E3)處理。該IC50值(最大抑制濃度的一半)、EC(有效濃度)及IC50對EC之比例(IC50/EC)經計算獲得，其係用於將該等γ血球蛋白誘導化合物與羥基 脲或彼此做比對。表中亦顯示在IC50下各化合物之γ血球蛋白誘導倍數。ND：未檢測。
萘二甲醯亞胺衍生物、S51021、NaB及HU間治療潛力的比較
將萘二甲醯亞胺衍生物A2、B1、B4、E1、E2及E3與其親本S51021以及其他HbF誘導劑(如NaB及HU)作比較，來評估該等衍生物的治療潛力。首先研究各化合物之有效濃度(EC)。EC定義為誘導γ血球蛋白基因表現達2.3倍(即HU在IC50濃度下該γ血球蛋白基因之誘導倍數)的化合物濃度。IC50對EC之比率(IC50/EC)係用來鑑定該受測化合物是否較HU(HU之IC50/EC比率設為1)具有更優異的治療效果。雖然化合物A2及E1可有效地活化γ血球蛋白基因的表現，但其治療潛力卻低於HU。相反地，相較於HU，化合物B1、B4、E2及E3具有較佳的治療潛力。在這些藥劑中，化合物E2(SS-2394)具有最高的IC50/EC比率(IC50/EC=2.79)，且在IC50濃度下，其亦具有相對較高的γ血球蛋白誘導倍數(4.0-倍)(表I)。雖然沒有一個萘二甲醯亞胺衍生物的IC50/EC值高於S51021者，但化合物B1、B4及E2在其IC50濃度下，卻顯現較S51021高的γ血球蛋白誘導倍數。應注意者，化合物B1、B4、E2及E3係被合成為氫氯酸鹽類且具有極大改善的水溶性(表3)。
特異性誘導胚胎/胎兒血球蛋白基因表現之HbF誘導劑
未評估S51021、SS-2394、HU及NaB於調節血球蛋白基因活化上的特異性，藉由絕對定量RT-PCR測量各β-樣(β-like)血球蛋白的量。如表4所示，受測化合物可顯著增進胚胎ε及胎兒γ血球蛋白兩者之mRNAs的比例。相反地，於經藥物處理後，β血球蛋白mRNA之比例卻明顯地降低。在該等化合物中，SS-2394係為最有效的胎兒血球蛋白誘導劑，在經藥物處理之初級人類成人紅血球中，其可將胎兒γ血球蛋白之比例由7.9%提升至11.6%，也因此而使β血球蛋白mRNA之比例由88.8%降低至82.3%(表4)。
該初級人類紅血球細胞經HU(145.9μM)、NaB(221.6μM)、S51021(21.8μM)或SS2394(2.3μM)處理3天，且利用絕對定量RT-PCR分析法估算各血球蛋白mRNA之表現量。亦顯示總β-樣血球蛋白mRNA中個別β-樣血球蛋白鏈的比例。數據係以平均值±SEM,N=3之方式呈現。
由HbF誘導化合物調節之轉錄活化子及抑制子之表現量
已有報導指出，數種轉錄因子(如NF-E4、c-Myb及BCL11A)涉及γ血球蛋白基因表現的調節。Zhou et al.,Mol Cell Biol.2000；20(20)：7662-7672；Jiang et al.,Blood.2006；108(3)：1077-1083；及Sankaran et al.,Science.2008；322(5909)：1839-1842。根據報導，NF-E4會形成轉錄活化複合物，階段選擇子蛋白質(SSP)，其在初級人類成人紅血球中會恢復γ血球蛋白促進子並將γ血球蛋白基因的表現打開。Zhou et al.,Mol Cell Biol.2000；20(20)：7662-7672。c-Myb顯示涉及紅血球的生成，且其在K562細胞中之過度表現會抑制γ血球蛋白基因的表現25。最近發現，BCL11A為用於控制γ血球蛋白基因表現的發育階段特定抑制劑。Sankaran et al.,Science.2008；322(5909)：1839-1842。全長BCL11A表現量會隨血液球蛋白轉換(switching)呈現平行增加，此建議BCL11A會抑制成人紅血球細胞中γ血球蛋白基因的表 現。為確認在經藥物處理人類成人紅血球中，涉及γ血球蛋白基因表現的調節因子為何，使用相對定量RT-PCR來測量γ血球蛋白以及對化合物處理有反應之該等轉錄因子之mRNA量(圖4A)。在經S51021、SS-2394或HU處理之細胞中γ血球蛋白mRNA的表現量會明顯地上調1.9-3.7-倍，但經NaB處理者則不會(圖4A)。
圖4B進一步確認在經S51021及SS-2394處理後之初級人類成人紅血球細胞中，γ血球蛋白鏈之蛋白質表現量會升高。圖4A顯示，NF-E4之表現量在經S51021及SS-2394處理之細胞中，會分別增加2.4-及3.4-倍；然而在經HU或NaB處理之細胞中，NF-E4之表現量反會減少0.6倍。圖4A顯示，只有在經S51021處理之細胞中，c-Myb mRNA之表現量會降低。圖4A顯示，經S51021、SS-2394及NaB之處理，會分別使BCL11A mRNA之表現量明顯降低0.8-、0.6-及0.6-倍。圖4C顯示，經S51021、SS-2394或NaB處理之初級人類成人紅血球細胞中，BCL11A蛋白質亦會顯著地降低。綜上所述，該等數據建議一些轉錄因子(如NF-E4、c-Myb及BCL11A)之調節作用，可共同影響受測化合物對γ血球蛋白基因的誘導作用。再者，圖4D顯示，S51021及SS-2394皆可有效地誘發初級人類成人紅血球細胞中γ血球蛋白基因的再活化作用，但γ血球蛋白基因對HU之處理則無反應，此顯示S51021及SS-2394係透過與HU不同的機制來活化γ血球蛋白基因表現。
p38信號通道涉及以HbF誘導劑觸發之γ血球蛋白基因活化作用
除上述之該等轉錄因子外，p38 MAPK信號通道之活化作用亦可調節對NaB或TSA處理有反應之胎兒γ血球蛋白基因的表現。Ramakrishnan et al.,Blood Cells Mol Dis；47(1)：12-22；and Pace et al.,Exp Hematol.2003；31(11)：1089-1096。為證明p38 MAPK信號通道是否涉及受測化合物對γ血球蛋白表現的活化作用，使用西方墨點分析法檢驗該等經藥物處理紅血球中p38之磷酸化作用狀態。圖5之數據顯 示，所有的受測化合物(S51021、SS-2394、HU及NaB)會顯著地增加p38之磷酸化作用，且該增加係與γ血球蛋白之增加呈現平行現象，此建議p38 MAPK信號通道之活化現象，多少對該等HbF誘導化合物之γ血球蛋白基因表現的再活化作用有所貢獻。
S51021及SS-2394並非為組蛋白脫乙醯基酶抑制劑
已發現數種HDACi(如NaB，阿匹西定及TSA)之作用為HbF誘導劑。咸相信，經HDACi處理後，組蛋白之高度乙醯化對γ血球蛋白基因表現的活化作用具有貢獻。為瞭解受組蛋白H4之後遺傳修飾(epigenetic modification)是否會受S51021或SS-2394操控，將初級人類成人紅血球以S51021、SS-2394、HU或NaB處理3天，接著分析細胞組蛋白H4之乙醯化狀況(圖6)。本實驗數據顯示，在經NaB處理之初級紅血球細胞中，組蛋白H4之整體乙醯化狀況(總acH4)顯著地增加。相反地，經S51021、SS-2394及HU處理者，整體乙醯化組蛋白H4之量並無明顯地改變。此顯示S51021、SS-2394及HU並不是組蛋白脫乙醯基酶抑制劑。
討論 受S51021及SS-2394調控γ血球蛋白基因表現反應所涉之基本機制
與NaB或TSA不同的是，S51021及SS-2394不是組蛋白脫乙醯基酶抑制劑，其不會調節組蛋白H4之整體乙醯化狀況(圖6)。再者，已發現S51021與SS-2394可在初級紅血球細胞中有效地再活化γ血球蛋白基因的表現，即使該初級紅血球細胞對HU沒反應(圖4D)。所有的數據皆證明S51021及SS-2394屬於HbF誘發劑之新分類，其與先前所鑑定出化合物(包括NaB、HU及TSA)的功能並不相同。雖然涉及γ血球蛋白基因誘導的詳細機制尚未完全確認，吾等現階段的研究提供了去瞭解受S51021或SS-2394調控γ血球蛋白基因表現在活化所涉之基本機制。在初級人類成人紅血球細胞中，S51021及SS-2394的處理會下調 轉錄抑制劑BCL11A之表現量。相反地，轉錄活化劑NF-E4之表現量會因S51021及SS-2394的處理而明顯地上調(圖4)。除了此等轉錄調節劑(BCL11A及NF-E4)，吾等的數據亦顯示，S51021及SS-2394會顯著地增加p38之磷酸化作用程度(圖5)。再者，p38 MAPK抑制劑SB203580之預處理，可破壞S51021及SS-2394所觸發提升γ血球蛋白表現量的效果(數據未提供)。綜上所述，本發明證明由S51021或SS-2394所調節之γ血球蛋白表現的再活化作用係為一個複雜的程序，轉錄調節劑(BCL11A及NF-E4)及p38信號亦皆參與於其中。
細胞壓力反應涉及受HbF誘發劑調節所提升的γ血球蛋白基因表現
先前的研究證明1,8-萘二甲醯亞胺(如胺萘菲特(amonafide))之功能係為DNA嵌插劑(intercalators)及拓樸異構酶II(topo II)抑制劑，在臨床發展上係用於治療癌症，包括急性脊隨白血病及前列腺癌瘤。Norton et al.,Anticancer Drugs.2008；19(1)：23-36；及Allen et al.,Expert Opinion on Investigational Drugs.2011；20(7)：995-1003。先前已發現，新鑑定出會誘導HbF的化合物，B1、B4、E2及E3，可藉由抑制topo II(DNA嵌插劑)來發揮抗癌能力。Norton et al.,Anticancer Drugs.2008；19(1)：23-36；Stevenson et al.,J Med Chem.1984；27(12)：1677-1682；及Zee-Cheng et al.,J Med Chem.1985；28(9)：1216-1222。經考慮細胞生長抑制作用及DNA嵌插作用會導致細胞壓力反應的事實，其可導出細胞壓力反應信號可能對γ血球蛋白基因表現的提升有貢獻。事實上，已有報導指出，數種細胞壓力反應誘導劑(如HU、沙利度胺(thalidomide)、TSA及茴香黴素(anisomycin))具有活化γ血球蛋白基因表現的能力。Pace B et al.,Exp Hematol.2003；31(11)：1089-1096；Mabaera R et al,Exp Hematol.2008；36(9)：1057-1072；Aerbajinai et al.,Blood.2007；110(8)：2864-2871；及Cokic VP.,Journal of Clinical Investigation.2003；111(2)：231-239。 其亦證明，大多數的此等細胞壓力反應誘導劑亦可抑制細胞增殖並活化p38 MAPK信號通道。31如圖5所示，S51021及SS-2394兩者皆會抑制細胞生長，且在其IC50濃度下會提升p38之磷酸化狀況，此建議細胞壓力反應可能涉及由S51021及SS-2394所調節之γ血球蛋白表現的再活化作用。然而，細胞壓力反應與由化合物所調節轉錄調節劑之調控間的關聯性，仍待進一步的研究。
SS-2394係為進一步發展新穎HbF誘導劑之前導化合物
合成一系列之萘二甲醯亞胺衍生物，並評估其之HbF誘導能力。透過S51021之結構修飾最佳化來鑑定該等藥劑。在此等衍生物中，發現SS-2394對γ血球蛋白mRNA的提升效果最顯著。雖然SS-2394所展現的IC50/EC比率低於S51021，但有多項證據顯示SS-2394為用作進一步藥物研發，用來治療β-地中海型貧血及鐮刀型貧血症的較佳前導化合物。第一點，在IC50濃度下，SS-2394顯示較S51021高的γ血球蛋白基因誘導倍數，此建議相較於S51021或其他化合物，SS-2394為較有效的HbF誘導劑(圖4A)。第二點SS-2394含有一個對稱的藥效基團，使其可輕易的被合成及純化。第三點，此藥劑具有極佳的水溶解度及生物可利用率，且更適合用作新藥研發(表I)。第四點，相較於其他化合物，SS-2394展現較高的HbF誘導特異性，而此可由所觀察到最高比例的γ血球蛋白mRNA來證明(表II)。總結為，SS-2394不是組蛋白脫乙醯基酶抑制劑，其亦經鑑定為進一步開發用於治療血紅素病變(如β-地中海型貧血及鐮刀型貧血症)之新藥的前導化合物。
實例2：用於治療β-地中海型貧血及鐮刀型貧血症之實例化合物
相較於親本化合物S51021，SS-2394顯示較高的水溶解度，但在比較彼等之IC50 時，SS-2394的細胞毒性卻高於S51021。於是藉由結構修飾法來使SS-2394的生物活性最佳化並使其之細胞毒性降低。藉由改變苯并[de]異喹啉-1,3-(2H)-二酮基之羰基官能基來修飾萘二甲醯 亞胺(I)之核心結構，將該羰基官能基還原成羥基衍生物(II)，其可再進一步轉變成去羥基化衍生物III及IV(流程1)。在對SS-2394做生物評估時發現，SS-2394中之C6-胺基官能基不穩定，且可被脫胺或轉化為對應C6-羥基衍生物。於是把不同的R取代基導入苯并[de]異喹啉環之C6位置。該R取代基可為H、NH2、NHCOCH3、NHR’及NR’2；其中R’可為C1至C5烷基。該等新化合物帶有一個N,N-二甲基胺基乙基親水性側鏈，其可形成具有不同無機酸或有機酸之酸性鹽類。因此，該化合物為水可溶化合物，且適合生物施用。
一般方法
如表2所示，已有多種代表性類似物被合成。合成此等衍生物之路徑係如流程2、3及4所示。亦可參考Daffy et al.,Chemistry-A European Journal,1998,4,1810-1815；Cheng；Journal of Medicinal Chemistry,1985,28,1216-1222；及Lucatello et al.,Bioorganic and Medicinal Chemistry,2007,15,555-562。
簡而言之，將化合物SS-2394(1)以乙酸/乙酸酐處理後產生N-乙醯基衍生物(2,BO-2559)，再將其轉化為2,3-二氫-1H-苯并[de]異喹啉3(BO-2566)(流程2)。將3在EtOH中以HCl處理後得到6-胺基-2,3-二氫-1H-苯并[de]異喹啉(4,BO-2560)。
為避免C6-NH2官能基之水解，將NMe2官能基導入2,3-二氫-1H-苯并[de]異喹啉-1,3-(2H)-二酮之C6位置。於是，化合物6-NMe2經取代衍生物BO-2561(6，流程3)係在KOH存在下且在DMF中，將C6-Cl衍生物5以二甲基胺處理來合成。於該反應條件下，吾等亦獲得C6-OH衍生物(7,BO-2562)副產物。接著使用類似的方法，將化合物6轉化成6-NH2-2,3-二氫-1H-苯并[de]異喹啉(8,BO-2563)。該C6-NEt衍生物(9,BO-2564)係藉由將化合物5以乙基胺處理來合成。類似地，將化合物9進一步轉化成對應苯并[de]異喹啉(10,BO-2565)。
合成缺少1或2個羰官能基之化合物並鑑定其生物活性。如流程4所示，在乙醇中將二酮11以NaBH4處理後產生單-羥基衍生物12(BO-2476)，再將其進一步轉化成單-羰基衍生物13(BO-2477)。類似地， 將二酮11轉化成對應苯并[de]異喹啉14(BO-2563)。
化合物
N-(2-(2-(二甲基胺基)乙基)-1,3-二側氧-2,3-二氫-1H-苯并[de]異喹啉-6-基)乙醯胺(2,BO-2559)。Daffy et al.,Chemistry-A European Journal,1998,4,1810-1815。將在乙酸(24mL)及乙醯酐(3mL)混和物中之已知的6-胺基-2-(2-(二甲基胺基)-乙基)-1H-苯并[de]異喹啉-1,3(2H)-二酮(1,640mg,2mmol)懸浮液回流45分鐘。將甲醇加入其中來破壞過剩的乙酸酐，接著再與甲醇共蒸發數回將其乾燥。藉由過濾獲得所欲之黃色產物N-(2-(2-(二甲基胺基)乙基)-1,3-二側氧-2,3-二氫-1H-苯并[de]異喹啉-6-基)乙醯胺(2,BO-2559),1 590mg(90%)；mp.278-279℃；1H NMR(DMSO-d 6)δ 2.30(3H,s,CH3),2.87(6H,s,N(CH3)2),3.41(2H,t,J=5.9Hz,CH2),4.38(2H,t,J=5.9Hz CH2),7.91(1H,t,J=8.5Hz,ArH),8.34(1H,d,J=8.2Hz,ArH),8.50(1H,d,J=8.2Hz,ArH),8.55(1H,d,J=6.6Hz,ArH),8.79(1H,d,J=8.6Hz,ArH),10.52(1H,br,NH).HRMS[ES+]：計算為C18H19N3O3,325.3618[M+H]+，實測值326.1500。
2-(2-(二甲基胺基)乙基)-2,3-二氫-1H-苯并[de]異喹啉-6-胺(4, BO-2560)。將LiAlH4(20mg,3mmol)分批加入於乾THF(10mL)且於氬中之冰水浴下之AlCl3(85mg,0.62mmol)攪拌懸浮液中，繼續攪拌10分鐘。將N-(2-(2-(二甲基胺基)乙基)-1,3-二側氧-2,3-二氫-1H-苯并[de]異喹啉-6-基)乙醯胺(2,163mg,0.5mmol)分批加入上述之懸浮液中。將該反應混合物在室溫下攪拌20分鐘後再加熱至40℃並維持1小時。將反應混合物倒入冰水中，藉由Celite墊過濾移除固體。在減壓下將濾液蒸發，將殘留物溶入乙醇(50mL)，接著HCl(濃縮)(0.5mL)，在接著蒸發至乾燥。將該固體產物由乙醇中在結晶後獲得2-(2-(二甲基胺基)乙基)-2,3-二氫-1H-苯并[de]異喹啉-6-胺(4,BO-2560),101mg(78%)；mp.253-254℃；1H NMR(DMSO-d 6)δ 2.86(6H,s,N(CH3)2),3.70(4H,s,2×CH2),4.65-4.97(4H,s,2×CH2),6.65(1H,d,J=7.8Hz,ArH),7.28(1H,d,J=7.8Hz,ArH),7.42(1H,d,J=7.1Hz,ArH),7.49(1H,t,J=7.8Hz,ArH),8.22(1H,d,J=8.3Hz,ArH),10.83(2H,br,NH2).HRMS[ES+]：計算為C16H21N3,255.3580[M+H]+，實測值256.1814。
2-(2-(二甲基胺基)乙基)-6-羥基-1H-苯并[de]異喹啉1,3(2H)-二酮(6,BO-2562) 2 及6-(二甲基胺基)-2-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-苯并[de]異喹啉1,3(2H)-二酮(7,BO-2561)。將在10mL之DMF中的6-氯-2-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-苯并[de]異喹啉1,3(2H)-二酮(5,1.5g,5mmol)與KOH(1.12g,20mmol)之溶液回流加熱45分鐘。在真空下將溶劑蒸發至乾燥。將殘留物以矽膠管柱(4×20cm)進行層析，並使用CHCl3：MeOH(100：2 v/v)作為沖提液。收集沖提出的第一個主產物，其係為6-(二甲基胺基)-2-(2-(二甲基-胺基)乙基)-1H-苯并[de]異喹啉1,3(2H)-二酮(7,BO-2561),795mg(50%),mp.198-199℃.1H NMR(DMSO-d 6)δ 2.89(6H,s,N(CH3)2),3.12(6H,s,N(CH3)2),3.44(2H,t,J=5.9Hz,CH2),4.38(2H,t,J=5.9Hz,CH2),7.24(1H,d,J=7.8Hz, ArH),7.79(1H,t,J=7.9Hz,ArH),8.37(1H,d,J=8.4Hz,ArH),8.50(1H,d,J=7.2Hz,ArH),8.56(1H,d,J=8.4Hz,ArH).HRMS[ES+]：計算為C18H21N3O2,311.3782[M+H]+，實測值312.1061)。
收集沖提出的第二個主產物，其係為2-(2-(二甲基胺基)乙基)-6-羥基-1H-苯并[de]異喹啉1,3(2H)-二酮(6)(Daffy et al.,Chemistry-A European Journal,1998,4,1810-1815)160mg(11%)；mp.202-204℃；1H NMR(DMSO-d 6)δ 2.38(6H,s,N(CH3)2),2.71(2H,t,J=8.3Hz,CH2),4.19(2H,t,J=8.3Hz,CH2),6.77(1H,d,J=8.5Hz,ArH),7.56(1H,t,J=7.7Hz,ArH),8.18(1H,d,J=8.5Hz,ArH),8.37(1H,d,J=7.2Hz,ArH),8.48(1H,d,J=8.1Hz,ArH).HRMS[ES+]：計算為C16H16N2O3,284.3098[M+H]+，實測值285.1240。
2-(2-(二甲基胺基)乙基)-N,N-二甲基-2,3-二氫-1H-苯并[de]異喹啉6-胺(8,BO-2563)。將LiAlH4(20mg,3mmol)分批加入於10mL THF且於氬中之冰水浴下之AlCl3(85mg,0.62mmol)攪拌懸浮液中，繼續攪拌10分鐘。將6-(二甲基胺基)-2-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-苯并[de]異喹啉-6-基-乙醯胺(7,311mg,1mmol)分批加入上述之懸浮液中。將該反應混合物在室溫下攪拌後再加熱至40℃並維持1小時。將反應混合物倒入冰水中，藉由Celite墊過濾移除固體。在減壓下將濾液蒸發。將該固體產物由乙醇中再結晶後獲得2-(2-(二甲基胺基)乙基)-N,N-二甲基-2,3-二氫-1H--6-胺(8,BO-2563),184mg(65%),mp.251-252℃；1H NMR(DMSO-d 6)δ 2.89(6H,s,N(CH3)2),2.95(6H,s,N(CH3)2),3.94(4H,S,2×CH2),4.71(2H,S,CH2),4.76(2H,S,CH2),7.36(1H,d,J=7.2Hz,ArH),7.46(1H,d,J=7.8Hz,ArH),7.52(1H,d,J=7.2Hz,ArH),7.66(1H,t,J=7.8Hz,ArH),8.19(1H,d,J=8.5Hz,ArH).HRMS[ES+]：計算為C18H25N3,283.4112[M+H]+，實測值284.2129。
2-(2-(二甲基胺基)乙基)-6-(乙基胺基)-1H-苯并[de]異喹啉-1,3(2H)-二酮(9,BO-2564)。將於4mL之N,N-二乙基甲醯胺中之6-氯-2-(2-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-苯并[de]異喹啉-1,3(2H)-二酮(1.8g,6mmol)與KOH(1.68g,30mmol)溶液回流2小時。在真空下將溶劑蒸發至乾燥。將殘留物以矽膠(6×20cm)進行層析，並使用CHCl3：MeOH(100：4)作為沖提液，所獲得之漿狀產物為2-(2-(二甲基胺基)乙基)-6-(乙基胺基)-1H-苯并[de]異喹啉-1,3(2H)-二酮(9,BO-2564),313mg(10%)；mp.253-4℃；1H NMR(DMSO-d 6)δ1.30(3H,t,J=7.1Hz,CH2 CH 3 ),2.20(6H,s,N(CH3)2),2.48.(2H,t,J=6.9Hz,CH2),3.42(2H,q,J=7.1Hz, CH 2 CH3)4.13(2H,t,J=6.9Hz,CH2),6.79(1H,d,J=8.5Hz,ArH),7.68(1H,t,J=7.9Hz,ArH),7.74(1H,br,NH),8.28(1H,d,J=8.5Hz,ArH),8.42(1H,d,J=9.0Hz,ArH),8.44(1H,d,J=7.3Hz,ArH),8.69(1H,d,J=8.5Hz,ArH).HRMS[ES+]：計算為C18H21N3O2,311.3782[M+H]+，實測值312.1814。
2-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-乙基-2,3-二氫-1H-苯并[de]異喹啉-6-胺(10,BO-2565)。將LiAlH4(20mg,3mmol)分批加入於10mL THF且於氬中之冰水浴下之AlCl3(85mg,0.62mmol)懸浮液中10分鐘。將2-(2-(二甲基胺基)乙基)-6-(乙基胺基)-1H-苯并[de]異喹啉-1,3(2H)-二酮(170mg,0.5mmol)分批加入冰水中。將在室溫下攪拌後再加熱至40℃並維持1小時。將反應混合物倒入冰水中。藉由Celite墊過濾移除固體。在減壓下將濾液蒸發。將該固體產物由乙醇中再結晶後獲得2-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-乙基-2,3-二氫-1H-苯并[de]異喹啉-6-胺，38mg(24%),mp.239-240℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.30(3H,t,J=7.0Hz,CH2CH3),2.87(6H,s,N(CH3)2),3.27(2H,q,J=7.0Hz,CH2CH3),3.69(4H,brs,2×CH2),4.87(4H,brs,2×CH2),6.61(1H,d,J=7.3Hz,ArH),7.29(1H,d,J=7.7Hz,ArH),7.49(1H,br,NH), 7.62(1H,t,J=7.7Hz,ArH),7.98(1H,d,J=8.2Hz,ArH),8.20(1H,d,J=8.4Hz,ArH).HRMS[ES+]：計算為C18H25N3,283.4112[M+H]+，實測值284.3225。
2-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-羥基-2,3-二氫-1H-苯并[de]異喹啉-1-酮(12,BO-2476)。將NaBH4(0.37g,10mmol)分批加入於EtOH/水(20mL,v/v：10/1)之2-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-苯并[de]異喹啉-1,3(2H)-二酮(11,0.27g,1mmol)溶液中。將該混合物在室溫下進行隔夜攪拌。於反應完全後，將該反應混合物於減壓下揮發至乾燥。將該固體殘留物與水研磨，再以CH2Cl2(100mL×3)萃取。將該經組合之有機萃取物在Na2SO4及揮發下乾燥，固體再由Haxen/CH2Cl2中再結晶來獲得所欲之產物2-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-羥基-2,3-二氫-1H-苯并[de]異喹啉-1-酮(12,BO-2476),0.24g(89%)；mp.129-130℃；1H NMR(DMSO-d 6 )δ 2.26(6H,s,N-Me2),2.48-2.45(1H,m,CH),2.72-2.68(1H,m,CH),3.71-3.65(1H,m,CH),3.97-3.92(1H,m,CH),6.15(1H,s,CH-OH),7.71-7.64(3H,m,ArH),7.78(1H,s,CH-OH，可交換)，8.03(1H,d,J=7.1Hz,ArH),8.19(1H,d,J=8.2Hz,ArH),8.241H,d,J=7.1Hz,ArH).HRMS[ES+]：計算為C16H18N2O2,270.3262[M+H]+，實測值271.2231。
2-(2-(二甲基胺基)乙基)-2,3-二氫-1H-苯并[de]異喹啉-1-酮(13,BO-2477)。將三乙基矽烷(0.48mL,3mmol)及TFA(4mL)加入在CH2Cl2(10mL)中之2-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-羥基-2,3-二氫-1H-苯并[de]異喹啉-1-酮(12,0.27g,1mmol)溶液。將該反應混合物在室溫下進行隔夜攪拌。於反應完全後，將該反應混合物於減壓下揮發至乾燥。將該固體殘留物與飽和NaHCO3溶液研磨，再以CH2Cl2萃取。將該經組合之有機萃取物在Na2SO4及揮發下乾燥。固體殘留物再由Haxen/CH2Cl2中再結晶來獲得2-(2-二甲基胺基)乙基)-2,3-二氫-1H-苯 并[de]異喹啉-1-酮(13,BO-2477),0.22g,86%；mp.253-254℃；1H NMR(DMSO-d 6 )δ 2.86(6H,s,N-Me2),3.48-3.45(2H,m,CH2),4.02-3.99(2H,m,CH2),5.14(2H,s,CH2),7.48(1H,d,J=7.0Hz,ArH),7.66-7.59(2H,m,ArH),7.91(1H,d,J=8.2Hz,ArH),8.16-8.12(2H,m,ArH).HRMS[ES+]：計算為C16H18N2O,254.3269[M+H]+，實測值255.1169。
2-(1H-苯并[de]異喹啉-2(3H)-基)-N,N-二甲基乙烷-1-胺(14,BＯ-2478).Lucatello et al.,Bioorganic and Medicinal Chemistry,2007,15,555-562。將LiAlH4(0.24g,6mmol)加入於無水THF中之AlCl3(0.17g,1.25mmol)懸浮液中，接著在0℃下將2-(2-(二甲基-胺基)乙基)-1H-苯并[de]異喹啉-1,3(2H)-二酮(11,0.27g,1mmol)加入其中。將該混合物回流3小時，冷卻至0℃，接著再將其小心地倒入冰/THF中。過濾分離並收集固體物，將濾液以CH2Cl2萃取。將有機層分離出並在無水Na2SO4及揮發下乾燥來獲得終產物。固體殘留物再由Haxen/CH2Cl2中再結晶來獲得終產物。將該終產物以EA/HCl處理後轉化成HCl鹽後獲得2-(1H-苯并[de]異喹啉-2(3H)-基)-N,N-二甲基乙烷-1-胺(14,BO-2478),0.215g(78%)；mp.208-209℃；1H NMR(CDCl3-d 6 )δ 2.28(6H,s,N-(CH3)2),2.62-2.58(2H,m,CH2),2.78-2.75(2H,m,CH2),4.02(2H,s,CH2),7.19(2H,d,J=8.6Hz,ArH),7.41-7.36(2H,m,ArH),7.68(2H,d,J=10.3Hz,ArH).HRMS[ES+]：計算為C16H21N2Cl,276.8043[M+H]+，實測值277.7241。
生物活性
評估所有新合成的化合物之γ血球蛋白誘導能力誘導能力。圖8顯示-2,3-二氫-1H-苯并[de]異喹啉代表性類似物之γ血球蛋白誘導能力及其對初級紅血球細胞之細胞毒性(線1：空白對照組、線2：羥基脲(HU)；線3：丁酸鈉(NaB)；線4：SS-2394；線5：S51021；線6：BO- 2562；線7：BO-2561；線8：BO-2559；線9：BO-2566；線10：BO-2563，線11：BO-2560；線12：BO-2565；線13；BO-2477；線14：BO-2476；線15：BO-2478)。各化合物之測驗濃度及以化合物處理2天後初級紅血球的存活率則列示於該圖的底部。
如圖8所示，新合成的化合物BO-2559、BO-2560、BO-2561、BO-2476及BO-2477具有顯著的γ血球蛋白誘導能力，其造成初級紅血球細胞中γ血球蛋白基因的表現量上調2.1-6.9倍。該等新發現的γ血球蛋白誘導化合物的細胞毒性亦皆降低，其抗初級紅血球細胞之IC50的範圍為5 to 40μM。於受測化合物中，化合物BO-2477顯示具有最高的γ血球蛋白誘導活性及相對較低的細胞毒性。

Claims (31)

  1. 一種醫藥組合物，其包含式(I-a)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑其中：R1、R2、R3、R4、R6a及R6b各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、經取代或未經取代之C1-20烷基、經取代或未經取代之C2-20烯基、經取代或未經取代之C2-20炔基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之C6-14芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2及-NHSO2RB；R5為氫、經取代或未經取代之C1-20烷基、經取代或未經取代之C2-20烯基、經取代或未經取代之C2-20炔基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之雜芳基或經取代或未經取代之C6-14芳基；各RA獨立地選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之C1-20烷基、經取代或未經取代之C2-20烯基、經取代或未經取代之C2-20炔基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之雜芳基及經取代或未經取代之C6-14芳基；各RB獨立地選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代 之C1-20烷基、經取代或未經取代之C2-20烯基、經取代或未經取代之C2-20炔基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之雜芳基或經取代或未經取代之C6-14芳基，或兩個RB與介於其間之原子一起形成雜環，其中：該雜環基係3至10員之非芳香環系統，該非芳香環系統具有1至4個環雜原子，其中各雜原子係獨立地選自氮、氧、硫、硼、磷及矽；及該雜芳基係5至10員單環或雙環4n+2芳香環系統之基團，且該芳香環系統具有1-4個雜原子，其中各雜原子係獨立選自氮、氧及硫。
  2. 如請求項1之醫藥組合物，其中該化合物具有式(II)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中R1、R2、R3及R4各自獨立地選自由以下組成之群：-H、-OH、-Cl、-Br、-F、-I、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-20炔基、經取代或未經取代之C6-14芳基、-ORA、-NO2、-N(RB)2、-C(O)CH3、-CO2H、-C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、雜環基、-SO2-烷基及-SO2-芳基，其中該芳基係C6-14芳基，其中： 該雜環基係3至10員之非芳香環系統，該非芳香環系統具有1至4個環雜原子，其中各雜原子係獨立地選自氮、氧、硫、硼、磷及矽。
  4. 如請求項3之醫藥組合物，其中R1、R2、R3及R4各自獨立地選自由以下組成之群：-H、-OH、-Cl、-Br、-F、-I、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-C≡C-C6-14芳基、苯基、萘基、-NO2、-NH-C1-6烷基、-C(O)CH3、-CO2H、-CO2Et、-CONH-C6-14芳基、-CN、N-嗎啉基、-SO2-烷基及-SO2-C6-14芳基。
  5. 如請求項1之醫藥組合物，其中R1、R2、R3及R4中至少兩者為氫。
  6. 如請求項5之醫藥組合物，其中R1及R4為氫。
  7. 如請求項5之醫藥組合物，其中R3及R4為氫。
  8. 如請求項5之醫藥組合物，其中R1及R2為氫。
  9. 如請求項1之醫藥組合物，其中R1、R2、R3及R4中至少兩者為氫，且R5為氫。
  10. 如請求項1之醫藥組合物，其中該化合物具有式(III)或(IV)： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  11. 如請求項1、2、5至8及10中任一項之醫藥組合物，其中R5具有下式： 其中：各R7係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、經取代或未 經取代之C1-20烷基、經取代或未經取代之C2-20烯基、經取代或未經取代之C2-20炔基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之C6-14芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2-及NHSO2RB；各RA係獨立地選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之C1-20烷基、經取代或未經取代之C2-20烯基、經取代或未經取代之C2-20炔基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之C6-14芳基；各RB係獨立地選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之C1-20烷基、經取代或未經取代之C2-20烯基、經取代或未經取代之C2-20炔基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之C6-14芳基，或兩個RB與其之間的原子共同形成雜環；及n為0、1、2、3、4或5，其中：該雜環基係3至10員之非芳香環系統，該非芳香環系統具有1至4個環雜原子，其中各雜原子係獨立地選自氮、氧、硫、硼、磷及矽；及該雜芳基係5至10員單環或雙環4n+2芳香環系統之基團，且該芳香環系統具有1-4個雜原子，其中各雜原子係獨立選自氮、氧及硫。
  12. 如請求項1、2及5至10中任一項之醫藥組合物，其中該化合物係選自由表1所列之化合物所組成之群。
  13. 如請求項11之醫藥組合物，其中該化合物係選自由表1所列之化 合物所組成之群。
  14. 如請求項1、2及5至10中任一項之醫藥組合物，其中該組合物經調配用於經口投與。
  15. 如請求項11之醫藥組合物，其中該組合物經調配用於經口投與。
  16. 如請求項1、2及5至10中任一項之醫藥組合物，其中該組合物經調配用於非經腸投與。
  17. 如請求項11之醫藥組合物，其中該組合物經調配用於非經腸投與。
  18. 如請求項1、2及5至10中任一項之醫藥組合物，其中該組合物展現比羥基脲大的IC50/EC比率。
  19. 如請求項11之醫藥組合物，其中該組合物展現比羥基脲大的IC50/EC比率。
  20. 如請求項1、2及5至10中任一項之醫藥組合物，其中該組合物展現比丁酸鈉大的IC50/EC比率。
  21. 如請求項11之醫藥組合物，其中該組合物展現比丁酸鈉大的IC50/EC比率。
  22. 一種誘導γ血球蛋白生產之活體外方法，其包含：使細胞與有效量之式(I-a)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽接觸，其中： R1、R2、R3、R4、R6a及R6b各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、經取代或未經取代之C1-20烷基、經取代或未經取代之C2-20烯基、經取代或未經取代之C2-20炔基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之C6-14芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2及-NHSO2RB；R5為氫、經取代或未經取代之C1-20烷基、經取代或未經取代之C2-20烯基、經取代或未經取代之C2-20炔基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之雜芳基或經取代或未經取代之C6-14芳基；各RA獨立地選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之C1-20烷基、經取代或未經取代之C2-20烯基、經取代或未經取代之C2-20炔基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之雜芳基及經取代或未經取代之C6-14芳基；各RB獨立地選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之C1-20烷基、經取代或未經取代之C2-20烯基、經取代或未經取代之C2-20炔基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之雜芳基或經取代或未經取代之C6-14芳基，或兩個RB與介於其間之原子一起形成雜環，其中：該雜環基係3至10員之非芳香環系統，該非芳香環系統具有1至4個環雜原子，其中各雜原子係獨立地選自氮、氧、硫、硼、磷及矽；及該雜芳基係5至10員單環或雙環4n+2芳香環系統之基團，且該芳香環系統具有1-4個雜原子，其中各雜原子係獨立選自 氮、氧及硫。
  23. 如請求項22之方法，其中該化合物係選自由表1所列之化合物所組成之群。
  24. 一種如下式(I-a)之化合物用於製造用以誘導γ血球蛋白生產之醫藥之用途， 其中該化合物：R1、R2、R3、R4、R6a及R6b各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、經取代或未經取代之C1-20烷基、經取代或未經取代之C2-20烯基、經取代或未經取代之C2-20炔基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之C6-14芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2及-NHSO2RB；R5為氫、經取代或未經取代之C1-20烷基、經取代或未經取代之C2-20烯基、經取代或未經取代之C2-20炔基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之雜芳基或經取代或未經取代之C6-14芳基；各RA獨立地選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之C1-20烷基、經取代或未經取代之C2-20烯基、經取代或未經取代之C2-20炔基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經 取代之雜芳基及經取代或未經取代之C6-14芳基；各RB獨立地選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之C1-20烷基、經取代或未經取代之C2-20烯基、經取代或未經取代之C2-20炔基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之雜芳基或經取代或未經取代之C6-14芳基，或兩個RB與介於其間之原子一起形成雜環，其中：該雜環基係3至10員之非芳香環系統，該非芳香環系統具有1至4個環雜原子，其中各雜原子係獨立地選自氮、氧、硫、硼、磷及矽；及該雜芳基係5至10員單環或雙環4n+2芳香環系統之基團，且該芳香環系統具有1-4個雜原子，其中各雜原子係獨立選自氮、氧及硫。
  25. 如請求項24之用途，其中該化合物係選自由表1所列之化合物所組成之群。
  26. 一種如請求項1至21中任一項之醫藥組合物之用途，其係用於製造用以治療貧血之醫藥。
  27. 如請求項26之用途，其中該貧血係β-地中海型貧血。
  28. 如請求項26之用途，其中該貧血係鐮刀狀細胞型貧血。
  29. 如請求項26至28中任一項之用途，其中該醫藥係經口投與。
  30. 如請求項26至28中任一項之用途，其中該醫藥係經非經腸投與。
  31. 如請求項26至28中任一項之用途，其中該醫藥係與另一治療劑組合投與。
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