CN107417616A - 治疗β‑地中海贫血和镰状细胞病的方法和组合物 - Google Patents

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Abstract

治疗贫血(如β‑地中海贫血和镰状性细胞贫血)的化合物、药物组合物和方法。

Description

治疗β-地中海贫血和镰状细胞病的方法和组合物
发明背景
人的血红蛋白分子由蛋白质异四聚体(2个α样珠蛋白链和2个β样珠蛋白链)和4个非蛋白血红素组成。α样和β样的珠蛋白基因簇位于不同的染色体上，并且这两个基因簇内不同珠蛋白基因的表达，在发育期间受到时序控制。这些珠蛋白基因座内部的遗传缺陷(例如缺失或突变)导致血红蛋白的异常合成，并因此导致血红蛋白病(Weatherall DJ，NatRev Genet.2001；2(4):245-255)。
β-地中海贫血和镰状细胞病是两种最常见的血红蛋白病，它们合计影响了全球大约4.5％的人口(Patrinos等,血红蛋白(Hemoglobin).2008；32(1-2):229-236)。β-地中海贫血是β样珠蛋白基因簇内缺失或突变所导致的，它减少成人β珠蛋白链的合成。严重缺乏或缺少β珠蛋白链导致成熟α珠蛋白链的表达失衡，并且超载的α珠蛋白链也会反过来沉淀和破坏红细胞膜，最终诱导红细胞在红细胞发育早期快速凋亡(也称为重型β-地中海贫血或库利贫血)。患有β-地中海贫血的个体在出生后的6-9个月内会严重贫血，此时正好是血红蛋白完成从HbF(α2/γ2)向HbA(α2/β2)转变的时期。
镰状细胞病由β珠蛋白链第六位氨基酸的点突变(Glu变为Val)造成的。患有镰状细胞病患者的特征为存在镰刀状细胞血红蛋白HbS(α2/βS2)。在低氧条件下，突变的成熟β珠蛋白链促进了HbS的聚合，它使得红细胞变形，变为特征性的镰刀形状(Schechter AN,血液(Blood).2008；112(10):3927-3938)。
镰状细胞病主要由溶血引起，因为在10-20天内，变形的镰状细胞在脾脏内遭到了破坏。由于高风险的早期死亡，据报道，患有镰状细胞病的患者的预期寿命缩短到了平均42-48年。损伤了正常的成熟血红蛋白，重型β-地中海贫血和镰状细胞病的患者为了生存，都需要定期输血以补充功能性的HbA。然而，不断输血伴随着高成本(仅在美国，每年超过1亿美金)以及铁过量的高风险，后者经常会导致死亡。
在β-地中海贫血和镰状细胞病中，据报道，HbF表达的升高有助于改进上述潜在疾病的临床症状。在重型β-地中海贫血患者中，通过形成HbF，使得胎儿γ珠蛋白链合成的增加,平衡了过量的α珠蛋白链，从而在病人中调节了重症贫血。Natta等，J ClinInvest.1974；54(2)：433-438。
此外，γ球蛋白的增加也可以防止HbS的形成，并且HbF的存在直接抑制了镰状细胞病人中HbS的聚合。Noguchi等,N Engl J Med.1988；318(2):96-99。
因此，对患有血红蛋白病的病人进行药理学诱导HbF，是一种潜在的有用的治疗策略。迄今为止，几种化疗药物，如曲古抑菌素A(组蛋白脱乙酰酶抑制剂)、阿匹西丁(apicidin)(组蛋白脱乙酰酶抑制剂)、5-氮杂胞苷(DNA甲基转移酶抑制剂)、羟基脲(核糖核苷酸还原酶抑制剂)、丁酸盐和其他的短链脂肪酸，已经被证实能够刺激胎儿型血红蛋白的产生。Ley等Annu Rev Med.1985；36:485-498；Humphries等,J Clin Invest.1985；75(2):547-557；Olivieri等，Hum Mol Genet.1998；7(10):1655-1658；McCaffrey等，Blood.1997；90(5):2075-2083；Witt等，Blood.2003；101(5):2001-2007；以及Constantoulakis等,Blood.1989；74(6):1963-1971。
然而，大部分的这类HbF诱导剂表现出：在个体间的效果不同、珠蛋白基因诱导的低特异性以及导致不可逆转的凋亡的高毒性。在这些药物中，羟基脲是第一个被美国FDA批准的用于治疗血红蛋白病的药物。不幸的是，大约25％的受试者对羟基脲的治疗表现出效果很差或无效的情况。此外，骨髓抑制以及生殖毒性等潜在副作用的存在，导致了对患者使用羟基脲治疗的担忧。Grigg A.,Intern Med J.2007；37(3):190-192；Kinney等，Blood.1999；94(5):1550-1554；Steinberg et al.,Blood.1997；89(3):1078-1088；和Atweh等,Hematol Oncol Clin North Am.2010；24(6):1131-1144。
鉴于此，诱导内源性胚胎/胎儿型珠蛋白链表达以用于治疗重型β-地中海贫血和镰状细胞疾病的化合物，是极具临床意义的。
发明概述
本发明内容基于出人意料的发现了新化合物，所述新化合物具有诱导红细胞(erythrycoytes)中的内源性胚胎/胎儿型珠蛋白(例如，γ珠蛋白)表达的活性。相应地，本发明内容提供了至少通过诱导红细胞(erythrycoytes)中珠蛋白基因的表达以治疗贫血(如β-地中海贫血或镰状细胞疾病)的组合物和方法。本文描述的方法包括向个体施用药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的本发明的化合物，以有效地治疗、延缓或预防β-地中海贫血或镰状细胞疾病的不利作用。在某些实施方式中，本文描述的治疗有效量的化合物能够有效诱导胚胎/胎儿型珠蛋白基因的表达。
在一些实施方式中，提供了通过诱导内源性胚胎/胎儿型珠蛋白链，以治疗β-地中海贫血或镰状细胞疾病的化合物的药物组合物。所提供的组合物包括本文所描述的有效量的化合物，以及药学上可接受的赋形剂。在其他的实施方式中，具有在红细胞中诱导内源性胚胎/胎儿型珠蛋白链表达特性的化合物可以存在于哺乳动物宿主中，或作为体外模型存在于培养物中。
本发明内容的第一方面，为式A所示的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或水合物。
R1、R2、R3、R4、R6a、和R6b分别独立地选自下组：H、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-N(RA)C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2、和-NHSO2RB。
R5是H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、或任选取代的芳基。
R7a和R7b分别独立地选自下组：H、O、羟基、-OR、和–OC(＝O)R，其中当R7a和R7b是氧原子时，符号代表双键，或当R7a和R7b是H、羟基、–OR、或–OC(＝O)R时，符号代表单键。R是任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、和任选取代的芳基。
每个RA可以独立地选自下组：H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、和任选取代的芳基。
每个RB可以独立地选自下组：H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、和任选取代的芳基，或者两个RB与中间的原子一起形成杂环。
在一些实施方式中，本发明内容提供了式(I-a)所示的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或水合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6a和R6b如本文所定义。在另一方面，本文提供了药物组合物，所述药物组合物包括式(I-a)所示的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
在一些实施方式中，本发明提供了式(V-a)所示的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或水合物，其中R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、和R16如本文所定义。本文还提供了药物组合物，所述药物组合物包括式(V-a)所示的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有式I-a化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或水合物，和药学上可接受的载体，
其中：
R1、R2、R3、R4、R6a、和R6b各自独立地选自下组：H、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2和-NHSO2RB；
R5为H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基或任选取代的芳基；
各RA独立地选自下组：H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳基；
各RB独立地选自下组：H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳基，或2个RB与之间的原子共同形成杂环。
在另一优选例中，所述化合物为式II化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或水合物。
在另一优选例中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自下组：-H、-OH、-Cl、-Br、-F、任选取代的C1-6烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、-ORA、-NO2、-N(RB)2、-C(O)CH3、-CO2H、-C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、杂环基、-SO2-烷基和–SO2-芳基。
在另一优选例中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自下组：-H、-OH、-Cl、-Br、-F、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、–C≡C-芳基、苯基、萘基、-NO2、–NH-C1-6烷基、-C(O)CH3、-CO2H、–CO2Et、–CONH-芳基、-CN、N-吗啉基、-SO2-烷基和–SO2-芳基。
在另一优选例中，R1、R2、R3和R4中至少2个为H。
在另一优选例中，R1和R4为H。
在另一优选例中，R3和R4为H。
在另一优选例中，R1和R2为H。
在另一优选例中，R1、R2、R3和R4中至少2个为H，并且R5为H。
在另一优选例中，所述化合物为式III或IV化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或水合物。
在另一优选例中，R5为下式：
其中：
各R7独立地选自下组：H、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2和-NHSO2RB；
各RA独立地选自下组：H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳基；
各RB独立地选自下组：H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、和任选取代的芳基,或2个RB与之间的原子共同形成杂环；和
n为0、1、2、3、4或5。
在另一优选例中，所述化合物选自表1中所列的化合物构成的组。
在另一优选例中，所述组合物被配制成用于口服给药。
在另一优选例中，所述组合物制备配制成用于肠胃外给药。
在另一优选例中，所述组合物的IC50/EC之比高于羟基脲。
在另一优选例中，所述组合物的IC50/EC之比高于丁酸钠。
本发明内容的另一方面提供了药物组合物，所述药物组合物包括本文公开的一个或多个化合物(例如，一个或多个式A、(I-a)、(II)、(III)、(III-a)、(III-b)、(VI)、(V-a)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VII-a)、(VIII)、(VIII-a)、(IX)、(IX-a)、(X)、(X-a)、(XI)、和/或(XI-a)化合物)，和药学上可接受的载体。
此外，本发明内容提供了对患有β-地中海贫血或镰状细胞性贫血疾病的个体进行治疗的方法。所述方法包括给需要的个体施用有效量的药物组合物，其中，所述组合物含有本文公开的化合物(例如，式A、(I-a)、(II),(III)、(III-a)、(III-b)、(VI)、(V-a)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VII-a)、(VIII)、(VIII-a)、(IX)、(IX-a)、(X)、(X-a)、(XI)、和/或(XI-a)化合物)或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
在另一方面，本发明还提供了一种诱导产生γ珠蛋白的方法，包括：将细胞与有效量的式I-a化合物：
或其药学上可接受的盐接触，
其中：
R1、R2、R3、R4、R6a、和R6b各自独立地选自下组：H、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2和-NHSO2RB；
R5为H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳基；
各RA独立地选自下组：H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳基；
各RB独立地选自下组：H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳基，或2个RB与之间的原子共同形成杂环。
在另一优选例中，所述化合物选自表1中所列的化合物构成的组。
在另一方面，本发明提供了诱导γ珠蛋白的方法，所述方法包括：将细胞与本文提供的化合物或组合物接触。在某些实施方式中，所述接触步骤在体外进行。在其他实施方式中，所述接触步骤在体内进行。在某些实施方式中，本发明提供了一种治疗β-地中海贫血的方法，所述方法包括：向需要的患者施用有效量的本文提供的化合物或组合物。在其他实施方式中，本发明提供了一种治疗镰状性细胞贫血疾病的方法，所述方法包括：向需要的患者施用有效量的本文提供的化合物或组合物。
在另一方面，本发明还提供了一种治疗贫血的方法，包括：向所需个体施用治疗有效量的本发明所述的药物组合物。
在另一优选例中，所述个体患有或可能患有β-地中海贫血疾病。
在另一优选例中，所述个体患有或可能患有镰状性细胞贫血疾病。
在另一优选例中，所述药物组合物为口服给药。
在另一优选例中，所述药物组合物为胃肠外给药。
在另一优选例中，所述药物组合物与其他的治疗剂联用。
还落于本发明内容范围内的，是用于治疗β-地中海贫血或镰状性细胞贫血疾病的药物组合物，所述组合物包括本文所述的一个或多个化合物和药学上可接受的载体，以及此类化合物或组合物在制备用于治疗贫血的药物中的应用。
此外，本发明提供了一种评估个体(例如，人类病人)对羟基脲的反应性的方法。所述方法包括(i)提供衍生于个体的样本，所述样本包括用羟基脲处理的成熟红细胞，(ii)测量在所述红细胞中血红蛋白基因的表达水平，如果与未用羟基脲处理的成熟红细胞相比，在所述红细胞中血红蛋白的表达水平上升，则将个体鉴别为对羟基脲有反应性；并且如果与未用羟基脲处理的成熟红细胞相比，在所述红细胞中血红蛋白的表达水平保持不变或有所减少，则鉴别个体为对羟基脲无反应性。在某些实施例中，所述血红蛋白基因是胎儿型血红蛋白(HbF)基因。在其他实施例中，羟基脲施用于个体。被鉴别对羟基脲无反应性的个体，可以用不同的抗贫血的治疗剂(比如本文公开的化合物)进行治疗。
在一优选实施方式中，本发明提供了一种评估个体对羟基脲的反应性的方法，所述方法包括：
提供源自个体的样本，所述样本包括用羟基脲处理的成熟红细胞，
测量所述红细胞中血红蛋白基因的表达水平，和
与未用羟基脲处理的成熟红细胞相比，如果成熟红细胞中的血红蛋白表达水平上升，则鉴定该个体为对羟基脲有反应性的个体。
在另一优选例中，所述血红蛋白基因为胎儿型血红蛋白(HbF)基因。
在另一优选例中，所述羟基脲被施用于个体。
本发明公开的一个或多个实施方式的细节在下面的详述部分进行陈述。基于下面的附图、若干实施例的详细描述、以及所附的权利要求，本发明的其他特征或优点是明显的。
定义
特定官能团和化学术语的定义在下面进行更详细的描述。化学元素与元素周期表一致(CAS版，化学与物理手册,第75版，内封面)，并且特定官能团通常如本文所定义。此外，有机化学的基本原理，以及特定的功能部分和反应，在下列文献有描述：Thomas Sorrell,有机化学,University Science Books,Sausalito,1999；Smith和March,March氏高级有机化学,第五版,John Wiley&Sons,Inc.，纽约,2001；Larock,Comprehensive OrganicTransformations,VCH出版股份有限公司，纽约,1989；和Carruthers,有机合成的某些现代方法,第三版,剑桥大学出版社,剑桥,1987。
本文所描述的化合物可以包括一个或多个不对称中心，以及由此可以以各种异构体形式存在，例如，对映体和/或非对映体。例如，本文所描述的化合物可以是单对映体、非对映体或几何异构体的形式，或可以是立体异构体的混合物的形式，包括外消旋混合物和富含一个或多个立体异构体的混合物。可以用本领域技术人员已知的方法将异构体从混合物中分离出来，所述方法包括手性高压液相色谱(HPLC)和手性盐的形成和结晶；或优选的异构体可以用不对称合成法予以制备。参见例如，Jacques等,《对映异构体、外消旋体和拆分》(Enantiomers,Racemates and Resolutions)(Wiley Interscience,纽约,1981)；Wilen等，Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel,碳化合物的立体化学(McGraw–Hill,NY,1962)；和Wilen,《拆分剂表和光学拆分》(Tables of Resolving Agents and OpticalResolutions)第268页(E.L.Eliel编辑,Notre Dame大学出版,Notre Dame,IN 1972)。此外，本发明还包括本文描述的化合物，其作为基本没有其他异构体的单异构体，或作为各异构体的混合物。
当一个数值范围被列出，它旨在包含范围内的每个值和子范围。例如，“C1-6”旨在包含C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1–6、C1–5、C1–4、C1–3、C1–2、C2–6、C2–5、C2–4、C2–3、C3–6、C3–5、C3–4、C4–6、C4–5和C5–6。
如本文所用，“烃链”指取代或未取代的二价烷基、烯基、或炔基。烃链包括至少一个链，该链的每个节点(“碳单元”)包括位于烃链的两个自由基之间的至少一个碳原子。例如，烃链–CAH(CBH2CCH3)–仅包括一个碳单元CA。术语“Cx烃链”，其中，x为正整数，指包括位于烃链的两个自由基之间的x个碳单元的烃链。如果x有多个可能的值，用x的最小可能值来定义烃链。例如，–CH(C2H5)–是C1烃链，以及是C3烃链。当使用一个数值范围时，例如C1-6烃链，该范围的意思如本文描述。烃链可以是饱和的(例如–(CH2)4–)。烃链还可以是不饱和的，并且在烃链的任意位置包括一个或多个C＝C和/或C≡C键。例如，–CH＝CH–(CH2)2–、–CH2–C≡C–CH2–、和–C≡C–CH＝CH–是未取代的不饱和烃链的例子。在某些实施方式中，所述烃链是未取代的(例如，–(CH2)4–)。在某些实施方式中，所述烃链是取代的(例如，–CH(C2H5)–和–CF2–)。烃链上任意两个取代可以连接形成任选取代的碳环基、任选的取代的杂环基、任选的取代的芳基、或任选的取代的杂芳环。
例如，和均为烃链的例子。与此相反，在某些实施方式中，和并不在本文描述的烃链的范围之内。
“烷基”指直链或支链的、具有1-20个碳原子的饱和烃基(“C1-20烷基”)。在一些实施方式中，烷基具有1-10个碳原子(“C1-10烷基”)。在一些实施方式中，烷基具有1-9个碳原子(“C1-9烷基”)。在一些实施方式中，烷基具有1-8个碳原子(“C1-8烷基”)。在一些实施方式中，烷基具有1-7个碳原子(“C1-7烷基”)。在一些实施方式中，烷基具有1-6个碳原子(“C1-6烷基”)。在一些实施方式中，烷基具有1-5个碳原子(“C1-5烷基”)。在一些实施方式中，烷基具有1-4个碳原子(“C1-4烷基”)。在一些实施方式中，烷基具有1-3个碳原子(“C1-3烷基”)。在一些实施方式中，烷基具有1-2个碳原子(“C1-2烷基”)。在一些实施方式中，烷基具有1个碳原子(“C1烷基”)。在一些实施方式中，烷基具有2-6个碳原子(“C2-6烷基”)。C1-6烷基的例子包括甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、正戊基(C5)、3-戊基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3-甲基-2-丁基(C5)、叔戊基(C5)、和正己基(C6)。烷基的其他例子还包括：正庚基(C7),正辛基(C8)等等。除非另外说明，则烷基的每个例子都为独立任意取代的，即，是未取代的(“未取代的烷基”)或取代的(“取代的烷基”)(具有一个或多个取代基)。在某些实施方式中，所述烷基为未取代的C1-10烷基(例如，-CH3)。在某些实施方式中，所述烷基是取代的C1-10烷基。
“烯基”指直链或支链的烃基，其具有2-20个碳原子、一个或多个碳-碳双键并且没有三键(“C2–20烯基”)。在一些实施方式中，烯基具有2-10个碳原子(“C2–10烯基”)。在一些实施方式中，烯基具有2-9个碳原子(“C2–9烯基”)。在一些实施方式中，烯基具有2-8个碳原子(“C2–8烯基”)。在一些实施方式中，烯基具有2-7个碳原子(“C2–7烯基”)。在一些实施方式中，烯基具有2-6个碳原子(“C2–6烯基”)。在一些实施方式中，烯基具有2-5个碳原子(“C2–5烯基”)。在一些实施方式中，烯基具有2-4个碳原子(“C2–4烯基”)。在一些实施方式中，烯基具有2-3个碳原子(“C2–3烯基”)。在一些实施方式中，烯基具有2个碳原子(“C2烯基”)。所述一个或多个碳-碳双键可以是在内部(如在2-丁烯基中)或末端(如在1-丁烯基中)。C2-4烯基的例子包括乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)等等。C2-6烯基的例子包括上述的C2-4烯基的例子，以及戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯(C6)等等。烯基的其他例子还包括庚烯基(C7)、辛烯基(C8)、辛四烯(C8)等等。除非另外说明，烯基的每个例子都为独立任意取代的，即，未取代的(“未取代的烯基”)或取代的(“取代的烯基”)(具有一个或多个取代基)。在某些实施方式中，所述烯基为未取代的C2-10烯基。在某些实施方式中，所述烯基为取代的C2-10烯基。
“炔基”指直链或支链的烃基，其具有2-20个碳原子、一个或多个碳-碳三键以及任选的一个或多个双键(“C2–20炔基”)。在一些实施方式中，所述炔基具有2-10个碳原子(“C2-10炔基”)。在一些实施方式中，所述炔基具有2-9个碳原子(“C2-9炔基”)。在一些实施方式中，所述炔基具有2-8个碳原子(“C2-8炔基”)。在一些实施方式中，所述炔基具有2-7个碳原子(“C2-7炔基”)。在一些实施方式中，所述炔基具有2-6个碳原子(“C2-6炔基”)。在一些实施方式中，所述炔基具有2-5个碳原子(“C2-5炔基”)。在一些实施方式中，所述炔基具有2-4个碳原子(“C2-4炔基”)。在一些实施方式中，所述炔基具有2-3个碳原子(“C2-3炔基”)。在一些实施方式中，所述炔基具有2个碳原子(“C2炔基”)。所述一个或多个碳-碳三键可以是在内部(如在2-丁炔基中)或末端的(如在1-丁炔基中)。C2-4炔基的例子不受限制，包括乙炔基(C2)、1-丙炔基(C3)、2-丙炔基(C3)、1-丁炔基(C4)、2-丁炔基(C4)等等。C2-6炔基的例子包括上述C2-4炔基、以及戊炔基(C5)、己炔基(C6)等等。炔基的其他例子还包括庚炔基(C7)、辛炔基(C8)等等。除非另外说明，炔基的每个例子都为独立任意取代的，即未取代的(“未取代的炔基”)或取代的(“取代的炔基”)(具有一个或多个取代基)。在某些实施方式中，所述炔基为未取代的C2-10炔基。在某些实施方式中，所述炔基为取代的C2-10炔基。
“碳环基”或“碳环”指非芳基环烃基，其在非芳香环体系中具有3-10个环碳原子和0个杂原子(“C3-10碳环基”)。在一些实施方式中，碳环基具有3-8个环碳原子(“C3-8碳环基”)。在一些实施方式中，碳环基具有3-6个环碳原子(“C3-6碳环基”)。在一些实施方式中，碳环基具有3-6个环碳原子(“C3-6碳环基”)。在一些实施方式中，碳环基具有5-10个环碳原子(“C3-6碳环基”)。C3-6碳环基的例子包括(但并不限于)：环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)等等。C3-8碳环基的例子包括(但并不限于)：上述C3-6碳环基、以及环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)、双环[2.2.1]庚基(C7)、双环[2.2.2]辛基(C8)等等。C3–10烃基的例子包括(但并不限于)：上述C3–8碳环基、以及环壬基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)、八氢-1H-茚基(C9)、十氢萘基(C10)、螺[4.5]癸基(C10)等等。正如之前例子所描述的，在某些实施方式中，所述碳环基是单环(“单环碳环基”)或含有一个稠合、桥接或螺环体系，比如，双环体系(“双环碳环基”)，并且所述碳环基可以是饱和的，或者可以是部分不饱和。“碳环基”也包括环体系，其中所述如上定义的碳环与某个或多个芳基或杂芳基稠合，其中连接点在碳环上，并且，在此种情况下，碳的数量继续对应于碳环体系中的碳的数量。除非另外说明，碳环基的每个例子都为独立任意取代的，即，未取代的(“未取代的碳环基”)或取代的(“取代的碳环基”)(具有一个或多个取代基)。在某些实施方式中，所述碳环基为未取代的C3-10碳环基。在某些实施方式中，所述碳环基为取代的C3-10碳环基。
在一些实施方式中，“碳环基”是单环的、饱和的且具有3-10个环碳原子的碳环基(“C3-10环烷基”)。在一些实施方式中，环烷基具有3-8个环碳原子(“C3-8环烷基”)。在一些实施方式中，环烷基具有3-6个环碳原子(“C3-6环烷基”)。在一些实施方式中，环烷基具有5-6个环碳原子(“C5-6环烷基”)。一些实施方式中，环烷基具有5-10个环碳原子(“C5-10环烷基”)。C5-6环烷基的例子包括环戊基(C5)和环己基(C5)。C5-6环烷基的例子包括上述C5-6环烷基、以及环丙基(C3)和环丁基(C4)。C3-8环烷基的例子包括上述C3-6环烷基、以及环庚基(C7)和环辛基(C8)。除非另外说明，则环烷基的每个例子都为独立任意取代的，即未取代的(“未取代的环烷基”)或取代的(“取代的环烷基”)(具有一个或多个取代基)。在某些实施方式中，所述环烷基为未取代的C3-10环烷基。在某些实施方式中，所述环烷基为取代的C3-10环烷基。
“杂环基”或“杂环”指3-10元的非芳基环体系，其具有环碳原子和1-4个环杂原子，其中，每个杂原子独立地选自下组：氮、氧、硫、硼、磷、和硅(“3–10元杂环基”)。在某些实施方式中，所述杂原子独立地选自下组：氮、硫和氧。在含有一个或多个氮原子的杂环基中，连接点可以是碳或氮原子，只要化合价允许。杂环基可以是单环(“单环杂环基”)，或是稠合、桥接或螺接的环体系，比如双环体系(“双环杂环基”)，并且可以是饱和的或是部分不饱和的。杂环双环体系可以包括位于一个或两个环上的一个或多个杂原子。“杂环基”也包括这样的环体系：所述如上定义的杂环与一个或多个碳环基稠合，其中连接点在碳环或杂环上；或者包括这样的环体系，所述如上定义的杂环与一个或多个芳基或杂芳基稠合，其中连接点在杂环上；并且在这些情况下，环成员的数量继续对应于杂环体系中的环成员的数量。除非另外说明，杂环基的每个例子都为独立任意取代的，即，未取代的(“未取代的杂环基”)或取代的(“取代的杂环基”)(具有一个或多个取代基)。在某些实施方式中，所述杂环基为未取代的3-10元杂环基。在某些实施方式中，所述杂环基为取代的3-10元杂环基。
在一些实施方式中，杂环基是5-10元的非芳香环体系，其具有环碳原子和1-4个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自下组：氮、氧、硫、硼、磷和硅(“5–10元杂环基”)。在一些实施方式中，杂环基是5-8元非芳香环体系，其具有环碳原子和1-4个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自下组：氮、氧、和硫(“5–8元杂环基”)。在一些实施方式中，杂环基是5-6元非芳香环体系，其具有环碳原子和1-4个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自下组：氮、氧、和硫(“5–6元杂环基”)。在一些实施方式中，所述5-6元杂环基具有选自下组的1-3个环杂原子：氮、氧和硫。在一些实施方式中，所述5-6元杂环基具有选自下组的1-2个环杂原子：氮、氧和硫。在一些实施方式中，所述5-6元杂环基具有一个选自下组的环杂原子：氮、氧和硫。在一些实施方式中，所述5-6元杂环基还被另一个任选取代的杂环所取代。
含有一个杂原子的3元杂环基的例子包括(但并不限于)：吖丙啶基(azirdinyl)、环氧乙烷基和硫杂环丙烯基(thiorenyl)。含有一个杂原子的4元杂环基的例子包括(但并不限于)：吖丙啶基、环氧丙烷基和硫杂环丁基(thietanyl)。含有一个杂原子的5元杂环基的例子包括(但并不限于)：四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基，二氢吡咯基、和吡咯-2,5-二酮。含有2个杂原子的5元杂环基的例子包括(但并不限于)：二氧杂环戊基、氧硫杂环戊基(oxasulfuranyl)、二硫杂环戊基和噁唑烷-2-酮。含有3个杂原子的5元杂环基的例子包括(但并不限于)：三唑啉基(triazolinyl)、氧二唑啉基(oxadiazolinyl)和硫二唑啉基(thiadiazolinyl)。含有1个杂原子的6元杂环基的例子包括(但并不限于)：哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和噻烷基(thianyl)。含有2个杂原子的6元杂环基的例子包括(但并不限于)：哌嗪基、吗啉基、二噻烷基(dithianyl)和二噁烷基。含有2个杂原子的6元杂环基的例子包括(但并不限于)：三嗪基(triazinanyl)。含有1个杂原子的7元杂环基的例子包括(但并不限于)：氮杂环庚基、氧杂环庚基(oxepanyl)和硫杂环庚基(thiepanyl)。含有1个杂原子的8元杂环基的例子包括(但并不限于)：氮杂环辛基(azocanyl)、氧杂环辛基(oxecanyl)和硫杂环辛基(thiocanyl)。稠合于C6芳香环的5元杂环基(本文也指5,6-二环杂环)的例子包括(但并不限于)：吲哚基、异吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基(benzoxazolinonyl)等。稠合于芳香环的6元杂环基(本文也指6,6-二环杂环)的例子包括(但并不限于)：四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。可进一步被另一个任选取代的杂环取代的5-6元杂环基的例子包括(但不限于)：4-哌啶基哌啶。
“芳基”指单环或多环(例如，二环或三环)的“4n+2”的芳族环系的基团(例如，在环阵列中共享6、10或14个π电子)，其在芳族环系中具有6-14个环碳原子和0个杂原子(“C6–14芳基”)。在一些实施方式中，芳基具有6个环碳原子(“C6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方式中，芳基具有10个环碳原子(“C10芳基”；例如，萘基(比如，1-萘基和2-萘基))。在一些实施方式中，芳基具有14个环碳原子(“C14芳基”；例如，蒽基)。“芳基”也包括这样的环系，其中所述如上定义的芳香环与一个或多个碳环基或杂环基稠合，其中所述连接基团或连接点在芳香环上，并且在这些情况下，碳原子数目继续对应于芳族环系中的碳原子数目。除非另外说明，芳基的每个例子都为独立任意取代的，即未取代的(“未取代的芳基”)或取代的(“取代的芳基”)(具有一个或多个取代基)。在某些实施方式中，所述芳基为未取代的C6-14芳基。在某些实施方式中，所述芳基为取代的C6-14芳基。
“杂芳基”指5-10元的单环或二环的“4n+2”芳族环系的基团(例如，在环阵列中共享6或10个π电子)，其在芳族环系中具有环碳原子和1-4个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自下组：N、O和S(“5-10元杂芳基”)。在含有1个或多个N原子的杂芳基中，连接点可以是C或N原子，只要化合价允许。杂芳基二环环系可以包括位于1个或2个环中的一个或多个杂原子。“杂芳基”包括这样的环系，其中，如上定义的所述杂芳环与一个或多个碳环基或杂环基稠合，其中连接点位于杂芳环上；在这些情况下，环成员数继续对应于杂芳环系中的环成员数。“杂芳基”也包括这样的环系，其中如上定义的所述杂芳环，与一个或多个芳基稠合，其中连接点位于芳环或杂芳环上，并且在这些情况下，环成员数对应于稠合的(芳基/杂芳基)环系中的环成员数。二环杂芳基的其中一个环可以不含杂原子(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基等)，其连接点可以在任何一个环上，即在含有杂原子的环上(例如，2-吲哚基)，或者在不含杂原子的环上(例如，5-吲哚基)。
在一些实施方式中，杂芳基为5-10元芳族环系，其在芳族环系中具有环碳原子和1-4个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自下组：N、O和S(“5-10元杂芳基”)。在一些实施方式中，杂芳基为5-8元芳族环系，其在芳族环系中具有环碳原子和1-4个环杂原子，其中，每个杂原子独立地选自下组：N、O和S(“5-8元杂芳基”)。在一些实施方式中，杂芳基为5-6元芳族环系，其在芳族环系中具有环碳原子和1-4个环杂原子，其中，每个杂原子独立地选自下组：N、O和S(“5-6元杂芳基”)。在一些实施方式中，5-6元杂芳基具有1-3个选自下组的环杂原子：N、O和S。在一些实施方式中，5-6元杂芳基具有1-2个选自下组的环杂原子：N、O和S。在一些实施方式中，5-6元杂芳基具有1个选自下组的环杂原子：N、O和S。除非另外说明，杂芳基的每个例子都为独立任意取代的，即，未取代的(“未取代的杂芳基”)或取代的(“取代的杂芳基”)(具有一个或多个取代基)。在某些实施方式中，所述杂芳基为未取代的5-14元杂芳基。在某些实施方式中，所述芳基为取代的5-14元杂芳基。
代表性的含有1个杂原子的5元杂芳基包括(但并不限于)：吡咯基、呋喃基和噻吩基。代表性的含有2个杂原子的5元杂芳基包括(但并不限于)：咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。代表性的含有3个杂原子的5元杂芳基包括(但并不限于)：三唑基、噁二唑基和噻二唑基。代表性的含有4个杂原子的5元杂芳基包括(但并不限于)：四唑基。代表性的含有1个杂原子的6元杂芳基包括(但并不限于)：吡啶基。代表性的含有2个杂原子的6元杂芳基包括(但并不限于)：哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。代表性的含有3、4个杂原子的6元杂芳基包括(但并不限于)：分别是三嗪基和四嗪基。代表性的含有1个杂原子的7元杂芳基包括(但并不限于)：吖庚因基(azepinyl)、氧杂环庚三烯基(oxepinyl)和氧杂环庚三烯基(thiepinyl)。代表性的5,6-二环杂芳基包括(但并不限于)：吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲哚嗪基和嘌呤基。代表性6,6-二环杂芳基包括(但并不限于)：二氮杂萘基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。
烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，如本文所定义，作为二价桥接基团时，还指使用后缀-亚(ene)的基团，例如，亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚碳环基、亚杂环基、亚芳基和亚杂芳基。
如本文所用，术语“任选取代的”指一个未取代的或取代的部分(moiety)。
如本文所定义，烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，是任选取代的(例如，“取代的”或“未取代的”烷基，“取代的”或“未取代的”烯基，“取代的”或“未取代的”炔基，“取代的”或“未取代的”碳环基，“取代的”或“未取代的”杂环基，“取代的”或“未取代的”芳基，或“取代的”或“未取代的”杂芳基)。通常，术语“取代的”，不管前面是否有术语“任选(地)”，均意味着基团(例如，C或N原子)上的至少一个H被允许的取代基所取代，例如一旦取代，该取代基会导致一个稳定的化合物，例如，该化合物不自发地发生诸如重排、环化、消除或其他反应的转变过程。除非另外说明，一个“取代的”基团在基团的一个或多个可取代的位置具有取代基。当一个给定的结构中一个以上位置被取代时，每个位置上的取代基是相同或不同的。术语“取代的”旨在包括有机化合物的所有允许的取代基的取代形式，即形成稳定化合物的本文描述的任一取代基。为了得到稳定化合物，本发明包括任一或全部的组合形式。对于本发明内容公开的目的，杂原子(比如氮)可具有氢取代基和/或如本文所述的任何合适的取代基，而这些取代基满足杂原子的化合价且导致形成稳定的分子。
代表性的碳原子的取代基包括(但并不限于)：卤素、–CN、–NO2、–N3、–SO2H、–SO3H、–OH、–ORaa、–ON(Rbb)2、–N(Rbb)2、–N(Rbb)3 +X–、–N(ORcc)Rbb、–SH、–SRaa、–SSRcc、–C(＝O)Raa、–CO2H、–CHO、–C(ORcc)2、–CO2Raa、–OC(＝O)Raa、–OCO2Raa、–C(＝O)N(Rbb)2、–OC(＝O)N(Rbb)2、–NRbbC(＝O)Raa、–NRbbCO2Raa、–NRbbC(＝O)N(Rbb)2、–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRbb)ORaa、–OC(＝NRbb)Raa、–OC(＝NRbb)ORaa、–C(＝NRbb)N(Rbb)2、–OC(＝NRbb)N(Rbb)2、–NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、–C(＝O)NRbbSO2Raa、–NRbbSO2Raa、–SO2N(Rbb)2、–SO2Raa、–SO2ORaa、–OSO2Raa、–S(＝O)Raa、–OS(＝O)Raa、–Si(Raa)3、–OSi(Raa)3、–C(＝S)N(Rbb)2、–C(＝O)SRaa、–C(＝S)SRaa、–SC(＝S)SRaa、–SC(＝O)SRaa、–OC(＝O)SRaa、–SC(＝O)ORaa、–SC(＝O)Raa、–P(＝O)2Raa、–OP(＝O)2Raa、–P(＝O)(Raa)2、–OP(＝O)(Raa)2、–OP(＝O)(ORcc)2、–P(＝O)2N(Rbb)2、–OP(＝O)2N(Rbb)2、–P(＝O)(NRbb)2、–OP(＝O)(NRbb)2、–NRbbP(＝O)(ORcc)2、–NRbbP(＝O)(NRbb)2、–P(Rcc)2、–P(Rcc)3、–OP(Rcc)2、–OP(Rcc)3、–B(Raa)2、–B(ORcc)2、–BRaa(ORcc)、C1–10烷基、C1–10全卤代烷、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基,和5–14元杂芳基、其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4,或5个Rdd基团所取代；
或碳原子上的两个偕氢被下述基团取代：＝O、＝S、＝NN(Rbb)2、＝NNRbbC(＝O)Raa、＝NNRbbC(＝O)ORaa、＝NNRbbS(＝O)2Raa、＝NRbb、或＝NORcc；
每个Raa独立地选自下组：C1–10烷基、C1–10全卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基,或2个Raa基团连接形成一个3–14元的杂环基或5–14元的杂芳环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4、或5个Rdd基团取代；
每个Rbb独立地选自下组：H、–OH、–ORaa、–N(Rcc)2、–CN、–C(＝O)Raa、–C(＝O)N(Rcc)2、–CO2Raa、–SO2Raa、–C(＝NRcc)ORaa、–C(＝NRcc)N(Rcc)2、–SO2N(Rcc)2、–SO2Rcc、–SO2ORcc、–SORaa、–C(＝S)N(Rcc)2、–C(＝O)SRcc、–C(＝S)SRcc、–P(＝O)2Raa、–P(＝O)(Raa)2、–P(＝O)2N(Rcc)2、–P(＝O)(NRcc)2、C1–10烷基、C1–10全卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基,或2个Rbb基团连接形成3–14元的杂环基或5–14元的杂芳环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4、或5个Rdd基团取代；
每个Rcc独立地选自下组：H、C1–10烷基、C1–10全卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基,或2个Rcc基团连接形成3–14元的杂环基或5–14元的杂芳环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4、或5个Rdd基团取代；
每个Rdd独立地选自下组：H、–CN、–NO2、–N3、–SO2H、–SO3H、–OH、–ORee、–ON(Rff)2、–N(Rff)2、–N(Rff)3 +X–、–N(ORee)Rff、–SH、–SRee、–SSRee、–C(＝O)Ree、–CO2H、–CO2Ree、–OC(＝O)Ree、–OCO2Ree、–C(＝O)N(Rff)2、–OC(＝O)N(Rff)2、–NRffC(＝O)Ree、–NRffCO2Ree、–NRffC(＝O)N(Rff)2、–C(＝NRff)ORee、–OC(＝NRff)Ree、–OC(＝NRff)ORee、–C(＝NRff)N(Rff)2、–OC(＝NRff)N(Rff)2、–NRffC(＝NRff)N(Rff)2、–NRffSO2Ree、–SO2N(Rff)2、–SO2Ree、–SO2ORee、–OSO2Ree、–S(＝O)Ree、–Si(Ree)3、–OSi(Ree)3、–C(＝S)N(Rff)2、–C(＝O)SRee、–C(＝S)SRee、–SC(＝S)SRee、–P(＝O)2Ree、–P(＝O)(Ree)2、–OP(＝O)(Ree)2、–OP(＝O)(ORee)2、C1–6烷基、C1–6全卤代烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、3–10元杂环基、C6–10芳基、5–10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4、或5个Rgg基团取代；或2个偕Rdd取代基可以共形成＝O或＝S；
每个Ree独立地选自下组：C1–6烷基、C1–6全卤代烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、C6–10芳基、3–10元杂环基,和3–10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4、或5个Rgg基团取代；
每个Rff独立地选自下组：H、C1–6烷基、C1–6全卤代烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、3–10元杂环基、C6–10芳基和5–10元杂芳基，或2个Rff基团连接形成3–14元的杂环基或5–14元的杂芳环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立的被0、1、2、3、4、或5个Rgg基团取代；和
每个Rgg独立地是：卤素、–CN、–NO2、–N3、–SO2H、–SO3H、–OH、–OC1–6烷基、–ON(C1–6烷基)2、–N(C1–6烷基)2、–N(C1–6烷基)3 +X–、–NH(C1–6烷基)2 +X–、–NH2(C1–6烷基)+X–、–NH3 +X–、–N(OC1–6烷基)(C1–6烷基)、–N(OH)(C1–6烷基)、–NH(OH)、–SH、–SC1–6烷基、–SS(C1–6烷基)、–C(＝O)(C1–6烷基)、–CO2H、–CO2(C1–6烷基)、–OC(＝O)(C1–6烷基)、–OCO2(C1–6烷基)、–C(＝O)NH2、–C(＝O)N(C1–6烷基)2、–OC(＝O)NH(C1–6烷基)、–NHC(＝O)(C1–6烷基)、–N(C1–6烷基)C(＝O)(C1–6烷基)、–NHCO2(C1–6烷基)、–NHC(＝O)N(C1–6烷基)2、–NHC(＝O)NH(C1–6烷基)、–NHC(＝O)NH2、–C(＝NH)O(C1–6烷基),–OC(＝NH)(C1–6烷基)、–OC(＝NH)OC1–6烷基、–C(＝NH)N(C1–6烷基)2、–C(＝NH)NH(C1–6烷基)、–C(＝NH)NH2、–OC(＝NH)N(C1–6烷基)2、–OC(NH)NH(C1–6烷基)、–OC(NH)NH2、–NHC(NH)N(C1–6烷基)2、–NHC(＝NH)NH2、–NHSO2(C1–6烷基)、–SO2N(C1–6烷基)2、–SO2NH(C1–6烷基)、–SO2NH2,–SO2C1–6烷基、–SO2OC1–6烷基、–OSO2C1–6烷基、–SOC1–6烷基、–Si(C1–6烷基)3、–OSi(C1–6烷基)3、–C(＝S)N(C1–6烷基)2、C(＝S)NH(C1–6烷基)、C(＝S)NH2、–C(＝O)S(C1–6烷基)、–C(＝S)SC1–6烷基、–SC(＝S)SC1–6烷基、–P(＝O)2(C1–6烷基)、–P(＝O)(C1–6烷基)2、–OP(＝O)(C1–6烷基)2、–OP(＝O)(OC1–6烷基)2、C1–6烷基、C1–6全卤代烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、C6–10芳基、3–10元杂环基、5–10元杂芳基；或2个偕取代基可以合并形成＝O或＝S；其中，X–是一个平衡离子。
“平衡离子”或“阴离子平衡离子”是带负电的基团，其与阳离子的四价铵基相结合以保持静电中性。代表性的平衡离子包括：卤素离子(例如，F–、Cl–、Br–、I–)、NO3 –、ClO4 –、OH–、H2PO4 –、HSO4 –、磺酸根离子(比如，甲磺酸根、三氟甲基磺酸根、p–甲苯磺酸根、苯磺酸根、10–莰酮磺酸根、萘–2–磺酸根、萘–1–磺酸–5–磺酸根、乙基–1–磺酸–2–磺酸根等)和羧酸根(例如，乙酸根、醋酸根、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、甘醇酸根等)。
“卤素”或“卤素”是指氟(氟代，-F)，氯(氯代，-Cl)，溴(溴代，-Br)或碘(碘代，-I)。
如本文所用，“酰基”指选自下组的基团：–C(＝O)Raa,–CHO、–CO2Raa、–C(＝O)N(Rbb)2、–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRbb)ORaa、–C(＝NRbb)N(Rbb)2、–C(＝O)NRbbSO2Raa、–C(＝S)N(Rbb)2、–C(＝O)SRaa和–C(＝S)SRaa,其中Raa和Rbb如上定义。
如果化合价允许，N原子可以是取代或未取代的，并且包括一价、二价、三价、四价的N原子。代表性的N原子的取代基包括(但并不限于)：H、–OH、–ORaa、–N(Rcc)2、–CN、–C(＝O)Raa、–C(＝O)N(Rcc)2、–CO2Raa、–SO2Raa、–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRcc)ORaa、–C(＝NRcc)N(Rcc)2、–SO2N(Rcc)2、–SO2Rcc、–SO2ORcc、–SORaa、–C(＝S)N(Rcc)2、–C(＝O)SRcc、–C(＝S)SRcc、–P(＝O)2Raa、–P(＝O)(Raa)2、–P(＝O)2N(Rcc)2、–P(＝O)(NRcc)2、C1–10烷基、C1–10全卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元的杂芳基,或与1个N原子相连的2个Rcc基团连接形成3–14元的杂环基或5–14元的杂芳环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4、或5个Rdd基团取代，并且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如上定义。
在某些实施方式中，N原子上的取代基为N保护基团(也称为氨基保护基团)。N保护基团包括(但并不限于)：–OH、–ORaa、–N(Rcc)2、–C(＝O)Raa、–C(＝O)N(Rcc)2、–CO2Raa、–SO2Raa、–C(＝NRcc)Raa、–C(＝NRcc)ORaa、–C(＝NRcc)N(Rcc)2、–SO2N(Rcc)2、–SO2Rcc、–SO2ORcc、–SORaa、–C(＝S)N(Rcc)2、–C(＝O)SRcc、–C(＝S)SRcc、C1–10烷基(例如，芳烷基、杂芳烷基)、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳烷基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4、或5个Rdd基团取代，并且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如上定义。N保护基团是本领域已知的，并且包括在《有机合成的保护性基团》中所述的基团(T.W.Greene和P.G.M.Wuts,第三版,John Wiley&Sons,1999),该文献通过引入的方式并入本文。
例如,N保护基团，如酰胺基(例如，–C(＝O)Raa)包括(但并不限于)：甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯乙酰胺、3-苯基丙酰胺、吡啶酰胺、3-吡啶酰胺、N-苯甲酰基苯丙氨酰基衍生物、苯甲酰胺、对苯基苯甲酰胺、邻硝基苯乙酰胺、邻硝基苯氧乙酰胺、乙酰乙酰胺、(N′-二硫苄氧酰氨基)乙酰胺、3-(对羟基苯基)丙酰胺、3-(邻硝基苯基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻–苯基偶氮苯氧基)丙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻硝基肉桂酰胺、N-乙酰基蛋氨酸衍生物、邻硝基苯甲酰胺和邻-(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰胺。
N保护基团，如氨基甲酸酯(例如，–C(＝O)ORaa)包括(但并不限于)：甲基氨基甲酸酯、乙基氨基甲酸酯、9-芴基氨基甲酸酯基(Fmoc)、9-(2-硫代)芴基氨基甲酸酯、9-(2,7-二溴)芴基甲基氨基甲酸酯、2,7-二叔丁基-[9-(10,10-二氧代-10,10,10,10-四氢噻吨基)]甲基氨基甲酸酯(DBD-Tmoc)、4-甲氧基苯甲酰甲基氨基甲酸酯(Phenoc)、2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯(Troc)、2-三甲基甲硅烷氨基甲酸酯(Teoc)、2-苯乙基氨基甲酸酯(hZ)、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(Adpoc)、1,1-二甲基-2-卤代乙基氨基甲酸酯、1,1-二甲基2,2-二溴乙基氨基甲酸酯(DB–t–BOC)、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯(TCBOC)、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基氨基甲酸酯(Bpoc)、1-(3,5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(t–Bumeoc)、2-(2'-和4'-吡啶基)乙基氨基甲酸酯(Pyoc)、2-(N，N-二环己基酰胺)乙基氨基甲酸酯、叔丁基氨基甲酸酯(BOC)、1-金刚烷基氨基甲酸酯(ADOC)、乙烯基氨基甲酸酯(Voc)、烯丙基氨基甲酸酯(Alloc)、1-异丙基烯丙基氨基甲酸酯(Ipaoc)、肉桂基氨基甲酸酯(Coc)、4-硝基肉桂基氨基甲酸酯(Noc)、8-喹啉基氨基甲酸酯、N-羟基哌啶基氨基甲酸酯、烷基二硫代氨基甲酸酯、苄基氨基甲酸酯基(Cbz)、对甲氧基苄基氨基甲酸酯(Moz)、对–硝基苄基氨基甲酸酯、对-溴苄基氨基甲酸酯、对-氯苄基氨基甲酸酯、2,4-二氯苄基氨基甲酸酯、4-甲基亚磺酰基苄基氨基甲酸酯(Msz)、9-蒽基氨基甲酸酯、二苯基甲基氨基甲酸酯、2-甲硫基乙基氨基甲酸酯、2-甲基磺酰基乙基氨基甲酸酯、2-(对甲苯磺酰基)乙基氨基甲酸酯、[2-(1,3-二噻烷基)]甲基氨基甲酸酯(Dmoc)、4-甲硫基苯基氨基甲酸酯(Mtpc)、2,4-二甲硫基苯基氨基甲酸酯(Bmpc)、2-磷鎓基乙基氨基甲酸酯(Peoc)、2-三苯基磷鎓基异丙基氨基甲酸酯(Ppoc)、1,1-二甲基-2-氰基乙基氨基甲酸酯、间-氯-对-酰氧基苄基氨基甲酸酯、对-(二羟基硼基)苄基氨基甲酸酯、5-苯并异噁唑基甲基氨基甲酸酯、2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基氨基甲酸酯(Tcroc)、间-硝基苯基氨基甲酸酯、3,5-二甲氧基苄基氨基甲酸酯、邻硝基苄基氨基甲酸酯、3,4-二甲氧基-6-硝基苄基氨基甲酸酯、苯基(邻硝基苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯、叔戊基氨基甲酸酯、S-苄基硫代氨基甲酸酯、对-氰基苄基氨基甲酸酯、环丁基氨基甲酸酯、环己基氨基甲酸酯、环戊基氨基甲酸酯、环丙基甲基氨基甲酸酯、对–癸氧基苯基氨基甲酸酯、2,2-二甲氧基羰基乙烯基氨基甲酸酯、邻-(N，N-二甲基酰胺)苄基氨基甲酸酯、1,1-二甲基-3-(N，N-二甲基酰胺)丙基氨基甲酸酯、1,1-二甲基丙炔基氨基甲酸酯、二(2-吡啶基基)甲基氨基甲酸叔丁酯、2-呋喃甲基氨基甲酸酯、2-碘乙基氨基甲酸酯、异冰片基氨基甲酸酯、异丁基氨基甲酸酯、异烟酰基氨基甲酸酯、对-(p′-甲氧基苯基偶氮)苄基氨基甲酸酯、1-甲基环丁基氨基甲酸酯、1-甲基环己基氨基甲酸酯、1-甲基-1-环丙基甲基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(对-苯基偶氮苯基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-苯基乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基氨基甲酸酯、苯基氨基甲酸酯、对-(苯基偶氮)苄基氨基甲酸酯、2,4,6-三-叔丁基苯基氨基甲酸酯、4-(三甲基铵)苄基氨基甲酸酯、和2,4,6-三甲基苄基氨基甲酸酯。
氮保护基团，如磺胺基(例如，-S(＝O)2Raa)，包括(但并不限于)：对甲苯磺酰胺(Ts)、苯磺酰胺、2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺酰胺(Mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mte)、4-甲氧基苯磺胺(Mbs)、2,4,6-三甲基苯磺酰胺(Mts)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(iMds)、2,2,5,7,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰胺(Pmc)、甲基磺酰胺(Ms)、β-三甲基甲硅烷基乙烷磺酰胺(SES)，9-蒽磺酰胺、4-(4′,8′-二甲氧基萘基甲基)苯磺酰胺(DNMBS)、苄基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺和苯甲酰磺酰胺。
其他的氮保护基团包括(但并不限于)：吩噻嗪基(10)-酰基衍生物、N′'-对-甲苯磺酰基氨酰基衍生物、N′-苯基氨基硫代酰基衍生物、N-苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、N-乙酰基蛋氨酸衍生物、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二硫代琥珀酰亚胺(Dts)、N--2,3-二苯基马来酰亚胺、N-2,5-二甲基吡咯，N-1,1,4,4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物(STABASE)、5-取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮，5-取代的1,3-二苄基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、1-取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲胺、N-烯丙胺、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲胺(SEM)、N-3-乙酰氧基丙胺、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)胺、季铵盐、N-苄胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲胺、N-5-二苯并环庚胺、N-三苯基甲胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基芴基胺(PhF)、N-2,7-二氯-9-芴基亚甲基胺、N-二茂铁基甲胺(Fcm)、N-2-皮考基氨基N′'-氧化物、N-1,1-二甲基硫代亚甲基胺、N-苯亚甲基胺、N-对-甲氧基苯亚甲基胺、N-二苯基亚甲基胺、N-[(2-吡啶基)三甲苯基]亚甲基胺、N-(N',N'-二甲胺基亚甲基)胺、N,N'-异丙基亚二胺、N-对-硝基苯亚甲基胺、N-亚水杨胺、N-5-氯代亚水杨胺、N-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲基胺、N-亚环己胺、N-(5,5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-[苯基(五酰基铬-或钨)酰基]胺、N-铜螯合物、N-锌螯合物、N-硝胺、N-亚硝胺、N-氧化胺、二苯基磷酰胺(Dpp)、二甲基硫代磷酰胺(Mpt)、二苯基硫代磷酰胺(Ppt)、二烷基氨基磷酸酯、二苄基氨基磷酸酯、二苯基氨基磷酸酯、苯亚磺酰胺、邻-硝基苯亚磺酰胺(Nps)、2,4-二硝基苯亚磺酰胺、五氯代苯亚磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯亚磺酰胺、三苯基甲基亚磺酰胺和3-硝基吡啶亚磺酰胺(Npys)。
在某些实施方式中，氧原子上的取代基为氧保护性基团(也称为羟基保护性基团)。氧保护性基团包括(但并不限于)：–Raa、–N(Rbb)2、–C(＝O)SRaa、–C(＝O)Raa、–CO2Raa、–C(＝O)N(Rbb)2、–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRbb)ORaa、–C(＝NRbb)N(Rbb)2、–S(＝O)Raa、–SO2Raa、–Si(Raa)3、–P(Rcc)2、–P(Rcc)3、–P(＝O)2Raa、–P(＝O)(Raa)2、–P(＝O)(ORcc)2、–P(＝O)2N(Rbb)2,和–P(＝O)(NRbb)2,其中Raa,Rbb,和Rcc如本文所定义。氧保护性基团为本领域已知的，并且包括《有机合成中的保护性基团》(T.W.Greene和P.G.M.Wuts,第三版,John Wiley&Sons,1999)所描述的那些基团，该文献通过引用的方式并入本文。
氧保护性基团的例子包括(但并不限于)：甲基、甲氧基甲基(MOM)、甲硫基甲基(MTM)、叔丁硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基(SMOM)、苄氧基甲基(BOM)、p–甲氧基苄氧基甲基(PMBM)、(4–甲氧基苯氧基)甲基(p–AOM)、愈创木酚甲基(GUM)、t–丁氧基甲基、4–戊氧烯基甲基(POM)、甲硅烷氧基甲基、2–甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2,2,2–三氯乙氧基甲基、二(2–氯乙氧基)甲基、2–(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氢吡喃基(THP)、3–溴四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、1–甲氧基环己基、4–甲氧基四氢吡喃基(MTHP)、4–甲氧基四氢硫代吡喃基、4–甲氧基四氢硫代吡喃S,S–二氧化物、1–[(2–氯–4–甲基)苯基]–4–甲氧基哌啶–4–基(CTMP)、1,4–二噁烷–2–基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、2,3,3a,4,5,6,7,7a–八氢–7,8,8–三甲基–4,7–甲醇苯并呋喃–2–基、1–乙氧基乙基、1–(2–氯代乙氧基)乙基、1–甲基–1–甲氧基乙基、1–甲基–1–苄氧基乙基、1–甲基–1–苄氧基–2–氟乙基、2,2,2–三氯乙基、2–三甲基甲硅烷基乙基、2–(苯基氢硒基)乙基、t–丁基、烯丙基、p–氯苯基、p–甲氧基苯基、2,4–二硝基苯基、苄基(Bn)、p–甲氧基苄基、3,4–二甲氧基苄基、o–硝基苄基、p–硝基苄基、p–卤代苄基、2,6–二氯苄基、p–氰苄基、p–苯基苄基、2–皮考基、4–皮考基、3–甲基–2–皮考基N-氧基、二苯基甲基、p,p′–二硝基二苯甲基、5–二苯并环庚基、三苯基甲基、α–萘基二苯基甲基、p–甲氧基苯基二苯基甲基、二(p–甲氧基苯基)苯基甲基、三(p–甲氧基苯基)苯基甲基、tri(ryl,triphenylmethyl,α–naphthyldiphenylmethyl,M)、2,2,2–三氯乙氧基甲基、bis(2–chloroethoxy)metlinoyloxyphenyl)methyl、4,4′,4″–三(苯甲酰氧基苯基)甲基、3–(咪唑–1–基)二(4′,4″–二甲氧基苯基)甲基、1,1–二(4–甲氧基苯基)–1′–芘基甲基、9–蒽基、9–(9–苯基)呫吨基、9–(9–苯基–10–氧)蒽基、1,3–苯并二硫戊环–2–基、苯并异噻唑基S,S–二氧化物、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、二甲基异丙基甲硅烷基(IPDMS)、二乙基异丙基甲硅烷基(DEIPS)、二甲基己基甲硅烷基、t–丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、t–丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三苄基甲硅烷基、三–p–二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基(DPMS)、t–丁基甲氧基苯基甲硅烷基(TBMPS)、甲酸根、苯甲酰甲酸根、乙酸根、氯乙酸根、二氯乙酸根、三氯乙酸根、三氟乙酸根、甲氧基乙酸根、三苯基甲氧基乙酸根、苯氧基乙酸根、p–氯苯氧基乙酸根、3–苯基丙酸根、4–氧代戊酸根(乙酰丙酸根)、4,4–(亚乙基二硫代)戊酸根(乙酰丙酸二硫代乙缩醛)、新戊酸根、金刚酸根、巴豆酸根、4–甲氧基巴豆酸根、苯酸根、p–苯基苯酸根、2,4,6–三甲基苯酸根(mesitoate)、烷基甲基碳酸根,9–芴基甲基碳酸酯(Fmoc)、烷乙基碳酸酯、t–丁基碳酸酯(BOC)、烷基2,2,2–三氯乙基碳酸酯(Troc)、2–(三甲基甲硅烷基)乙基碳酸酯(TMSEC)、2–(苯基磺酰基)乙基碳酸酯(Psec)、2–(三苯基磷鎓基)乙基碳酸酯(Peoc)、烷基异丁基碳酸酯、烷基乙烯基碳酸酯、烷基烯丙基碳酸酯、烷基p–硝基苯基碳酸酯、烷基苄基碳酸酯、烷基p–甲氧基苄基碳酸酯、烷基3,4–二甲氧基苄基碳酸酯、烷基o–硝基苄基碳酸酯、烷基p–硝基苄基碳酸酯、烷基S–苄基硫代碳酸酯、4–乙氧基–1–萘基碳酸酯、甲基二硫代碳酸酯、2–碘代苯甲酸盐、4–叠氮丁酸盐、4–硝基–4–甲基戊酸根、o–(二溴甲基)苯甲酸盐、2–甲酰苯磺酸盐、2–(甲硫基甲氧基)乙基、4–(甲硫基甲氧基)丁酸盐、2–(甲硫基甲氧基甲基)苯酸根、2,6–二氯–4–甲基苯氧基乙酸根、2,6–二氯–4–(1,1,3,3–四甲基丁基)苯氧基乙酸根、2,4–二(1,1–二甲基丙基)苯氧基乙酸根、氯二苯基乙酸根、异丁酸根、单琥珀酸根(monosuccinoate)、(E)–2–甲基–2–丁烯酸根、o–(甲氧基酰基)苯甲酸盐、α–萘甲酸盐、硝酸盐、烷基N,N,N′,N′–四甲基磷二酰胺、烷基N–苯基氨基甲酸酯、硼酸盐、二甲基膦基硫代基、烷基2,4–二硝基苯基亚磺酸根、硫酸根、甲磺酸根(甲基磺酸根)、苄基磺酸根，和甲苯磺酸根(Ts)。
在某些实施方式中，硫原子上的取代基为硫保护性基团(也称为巯基保护基团)。硫保护基团包括(但并不限于)：–Raa、–N(Rbb)2、–C(＝O)SRaa、–C(＝O)Raa、–CO2Raa、–C(＝O)N(Rbb)2、–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRbb)ORaa、–C(＝NRbb)N(Rbb)2、–S(＝O)Raa、–SO2Raa、–Si(Raa)3、–P(Rcc)2、–P(Rcc)3、–P(＝O)2Raa、–P(＝O)(Raa)2、–P(＝O)(ORcc)2、–P(＝O)2N(Rbb)2,和–P(＝O)(NRbb)2,其中Raa、Rbb、和Rcc如本文所定义。硫保护基团为本领域已知的，并且包括《有机合成中的保护性基团》(T.W.Greene和P.G.M.Wuts,第三版,John Wiley&Sons,1999)所描述的那些基团，该文献通过引用的方式并入本文。
这些和其他代表性的取代基在发明详述、附图、实施例和权利要求部分会详细地描述。本发明不以任何方式受上述取代基的示例性列表的限制。
如本文所用，“调控”是指某个指定现象的增加或降低(例如，生物活性的调控指生物活性增加或生物活性降低)。
如本文所用，术语“治疗”、“治疗的”等，指获得预期的药理学和/或生理性效果。所述效果可以是预防性的，即完全或部分预防某种疾病或适应症、或其症状，和/或所述效果可以是治疗性的，即部分或完全治愈某种适应症和/或由该适应症引发的副作用。“治疗”，如本文所用，覆盖了在哺乳动物中(尤其在人体中)对某种疾病或适应症的任何治疗，并且包括：(a)减少个体患该适应症的风险，该个体可能易患此适应症但目前尚未诊断出；(b)抑制该适应症的发展；(c)缓解该症状，即，使其消退。
“有效量”指足以得到有益效果或预期结果的量。有效量可以施用一次或多次施用。根据其在预期的治疗周期内的已知的效力，有效量与提供特定生物制剂的预期的平均局部浓度所需的量相关。本领域技术人员可通过进行本领域已知的初步动物实验，并且得出剂量响应曲线，从而对剂量予以确定。如本领域已知的那样，剂量响应曲线的最大浓度可基于所述化合物在溶液中的溶解性和对动物模型的毒性来进行确定。
根据其在预期周期的效力，所述有效量还与提供特定生物制剂的预期的平均局部浓度所需的量相关。由于生理活性导致的循环波动，可以允许损失。例如，取决于各患者和其常规情况，可以允许10-90％的损失。
术语“个体”、“受试者”、“宿主”、和“患者”可互换使用，均指哺乳动物，包括(但并不限于)：人、鼠科动物、猴子、猫科动物、犬科动物、马科动物、牛科动物、哺乳农场动物、哺乳运动动物、和哺乳宠物。人个体是特别感兴趣的。
如本文所用，术语“确定”、“评估”、“分析”、“测定”和“检测”指定量和定性的测定，术语“确定”可与“分析”、“测定”等互换使用。以定量测定为目的时，则使用“对某个量进行测定”等词语。以定量或定性测定为目的时，则使用词语“测定增殖水平”或“检测增殖”。
特定官能团和化学术语的定义在下面详细说明。对于本发明公开的目的，化学元素根据元素周期表(CAS版本，化学和物理手册，第75版，内封面)来确定，并且，特定官能团通常如本文定义。此外，有机化学的原理以及特定官能团部分和反应性，在《有机化学》中有所描述(Thomas Sorrell,大学科学教科书(University Science Books),Sausalito:1999)，其全部内容以引用的方式并入本文。
本发明所述的某些化合物可以特定的几何或立体异构形式存在。本发明涵盖了所有的此类化合物，包括顺式和反式异构体、R-和S-对映体、非对映体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物及其他的混合物，它们都落入本发明保护范围。附加的不对称碳原子可存在于取代基(如，烷基)。所有的这些异构体及其混合物均包括在本发明中。
根据本发明公开的内容，可以使用含有任何一种异构体比例的异构体混合物。例如，在只有两种异构体相结合时，本发明包括了下述异构体比例的混合物，如50:50、60:40、70:30、80:20、90:10、95:5、96:4、97:3、98:2、99:1、或100:0。本领域技术人员应理解，类似的比例可用于更复杂的异构体混合物。
如果，例如，本发明所预期的化合物的某个特定异构体可通过不对称合成的方法进行合成，或用手性辅助剂进行衍生化，其中对所得到的非对映混合物进行分离，并且辅助基被裂解以提供预期的纯的对映体。或者，如果分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)，其与合适的光学活性的酸或碱形成非对映的盐，之后通过本领域已知的分步结晶或色谱方法对这样形成的非对映体进行拆分，随后回收纯的对映体。
术语“杂芳基”为本领域的常规定义，指含有至少一个作为环原子的杂原子的芳基。“杂芳基”是一个稳定的杂环的或多杂环的不饱和基团，其具有优选3-14个碳原子，每个碳原子可以是取代或未取代的。取代基包括(但并不限于)：上述提到的任意取代基，即，本文所述的用于脂族基团或其他基团的取代基，该取代基可导致形成稳定的化合物。在一些情况下，杂芳基是具有5-10个环原子的环芳基，其中一个环原子选自下组：S、O和N；0、1或2个额外的杂原子可独立地选自S、O和N；而余下的环原子为C。所述基团可通过任一环原子与所述分子的其余部分相连，例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基等。
应理解，如本文所定义的芳基和杂芳基部分，可通过连接于烷基或杂烷基部分，因此也包括-(烷基)芳基、-(杂烷基)芳基、-(杂烷基)杂芳基和-(杂烷基)杂芳基基团。因此，如本文所用，词语“芳基或杂芳基部分”和“芳基、杂芳基、–(烷基)芳基、-(杂烷基)芳基、-(杂烷基)杂芳基和-(杂烷基)杂芳基”可互换使用。取代基包括(但并不限于)：上述提到的任意取代基，即例如本文公开的用于脂族基团或其他基团的取代基，这些取代基导致形成稳定的化合物。
应理解，芳基和杂芳基(包括二环芳基)可以是未取代或取代的，其中取代基包括一个或多个环上的H原子独立地被一个或多个下述基团所取代，所述基团包括(但并不限于)：脂族基团；脂环基团；杂脂族基团；杂环基团；芳香族基团；杂芳香族基团；芳基；杂芳基；烷基芳基；杂烷基芳基；烷基杂芳基；杂烷基杂芳基；烷氧基；芳氧基；杂烷氧基；杂芳氧基；烷硫基；芳硫基；杂烷硫基；杂芳硫基；F；C1；Br；I；-OH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2F；-CHF2；-CH2CF3；-CHC12；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(O)Rx；-CO2(Rx)；-CON(Rx)2；-OC(O)Rx；-OCO2Rx；-OCON(Rx)2；-N(Rx)2；-S(O)Rx；-S(O)2Rx；-NRx(CO)Rx，其中，每个Rx独立地包括(但并不限于)：脂族基团、脂环基团、杂脂族基团、杂环、芳香基团、杂芳香基团、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基芳基或杂烷基杂芳基，其中如上所述的任一脂族基团、脂环基团、杂脂族基团、杂环、烷基芳基、或烷基杂芳基取代基可以是取代或未取代的、分支或未分支的、饱和或不饱和的，并且其中如上和此处所述的任一芳香族基团、杂芳香族基团、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)杂芳基取代基可以是取代或未取代的。此外，应理解，任何两个相邻基团可以连在一起形成4、5、6或7元的取代或未取代的脂环或杂环的基团。通常适用的额外取代基的例子，在本文的具体实例中有所描述。
术语“杂环”为本领域的常规定义，指含有至少一个作为环原子的杂原子以及其他环原子为C原子的环基，在一些情况下，1-3个杂原子作为环原子。合适的杂原子包括：O、S、N、P等。在一些情况下，杂环可以是3-10元环或3-7元环，其环结构包括1-4个杂原子。
术语“杂环”可包括杂芳基、饱和的杂环(例如，环杂烷基)、或其组合。所述杂环可以是饱和分子，或可包括一个或多个双键。在一些情况下，所述杂环为氮杂环，其中至少一个环包括至少一个氮环原子。所述杂环可以与其他环稠合，形成多环的杂环。所述杂环也可稠合形成螺环。在一些情况下，所述杂环可通过环上的N或C原子与化合物相连。所述杂环可被另一个杂环取代。
杂环包括，例如，噻吩、苯并噻吩、噻蒽、呋喃、四氢呋喃、吡喃、异苯并呋喃、色烯、呫吨、吩噻、吡咯、二氢吡咯、吡咯烷、咪唑、吡唑、吡嗪、异噻唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、三唑、四唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、菲啶、吖啶、嘧啶、菲咯啉、吩嗪、吩吡嗪、吩噻嗪、呋咱、吩噁嗪、吡咯烷、氧杂环戊烷、硫杂环戊烷、噁唑、噁嗪、哌啶、同哌啶(环六亚甲亚胺)、哌嗪(如N-甲基哌嗪)、吗啉、内酯、内酰胺(如氮杂环丁酮和吡咯烷酮)、磺内酰胺、磺内酯，其它饱和和/或不饱和的其衍生物等。所述杂环可以在一个或多个位置被如本文所述的这些取代基任选取代。在一些情况下，所述杂环被另一杂环(如，4-哌啶基哌啶或其类似物)取代。在一些情况下，杂环可以通过杂环原子(如，氮)与化合物相键合。在一些情况下，所述杂环可通过碳环原子与化合物相键合。在一些情况下，所述杂环是吡啶、咪唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吖啶、吖啶-9-胺、联吡啶、萘啶、喹啉、苯并喹啉、苯并异喹啉、菲啶-1,9-二胺、或类似物。
如本文所用，术语“氨基”指伯(-NH2)、仲(-NHRx)、叔(-NRxRy)或季(-N+RxRyRz)胺，其中，Rx,Ry和Rz独立地是如本文所定义的脂族基团、脂环族基团、杂脂族基团、杂环、芳基或杂芳基基团。氨基的例子包括(但并不限于)：甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、甲乙基氨基、异丙基氨基、哌啶基、三甲氨基和丙氨基。
术语“炔烃”为本领域的常规定义，指分支或不分支的不饱和烃基，其含有至少一个三键。炔烃的非限制性的例子包括：乙炔、丙炔、1-丁炔、2-丁炔等。炔基可被取代，和/或一个或多个氢原子被官能团(如羟基、卤素、烷氧基和/或芳基)取代。
如本文所用，术语“烷氧基”(或“烷基氧基”)或“烷硫基”指如上定义的烷基，其通过O原子或S原子与母核分子部分相连。在某些实施方式中，所述烷基含有1-20个脂肪族碳原子。在某些其他实施方式中，所述烷基含有1-10个脂肪族碳原子。在其他实施方式中，本发明所述的烷基、烯基和炔基含有1-8个脂族碳原子。在其他实施方式中，所述烷基含有1-6个脂族碳原子。在其他实施方式中，所述烷基含有1-4个脂族碳原子。烷氧基的例子包括(但并不限于)：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基和正己氧基。烷硫基的例子包括(但并不限于)：甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、正丁硫基等。
术语“芳氧基”指基团-O-芳基。术语“酰氧基”指基团-O-酰基。
术语“烷氧基烷基”指被至少一个烷氧基(如1、2、3或更多烷氧基)取代的烷基。例如，烷氧基烷基可以是任选取代的-(C1-6-烷基)-O-(C1-6-烷基)。在一些情况下，所述烷氧基烷基可以被另一个任选取代的烷氧基烷基(如-(C1-6-烷基)-O-(C1-6-烷基)-O-(C1-6-烷基)所任选取代。
如本文所用，“卤代烷基”为如本文所定义的取代的烷基，其中一个或多个H原子独立地被卤素取代，例如F、Br、Cl或I。“全卤代烷基”为卤代烷基的子集，指烷基的所有H原子均独立地被卤素(如F、Br、CI或I)取代。在一些实施方式中，所述卤代烷基部分具有1-8个碳原子(“C1–8卤代烷基”)。在一些实施方式中，所述卤代烷基部分具有1-6个碳原子(“C1–6卤代烷基”)。在一些实施方式中，所述卤代烷基部分具有1-4个碳原子(“C1–4卤代烷基”)。在一些实施方式中，所述卤代烷基部分具有1-3个碳原子(“C1–3卤代烷基”)。在一些实施方式中，所述卤代烷基部分具有1-2个碳原子(“C1–2卤代烷基”)。在一些实施方式中，卤代烷基的全部H原子都被F取代，形成全氟烷基。在一些实施方式中，卤代烷基的全部H原子都被Cl取代，形成“全氯烷基”。卤代烷基的例子包括–CF3、–CF2CF3、–CF2CF2CF3、–CCl3、–CFCl2、–CF2Cl等。当化合物的某个位置可被烷基取代时，在某些实施方式中，该位置可以被卤代烷基取代。
应理解，如本文所述的上述基团和/或化合物，可被任意数量的取代基或官能团部分任选地取代。即，任一上述基团可被任选取代。如本文所用，术语“取代的”指包括有机化合物的所有允许的取代基，其中“允许的”是在本领域技术人员已知的化合价规则的情况下。通常，术语“取代的”(不管其前面是否有“任选地”)，以及在本发明通式中含有的取代基，均指给定结构中的H基团被具体的取代基所取代。给定结构中有不止一个位置可被不止一个选自具体组的取代基所取代时，每一个位置的取代基可以相同，也可以不同。应理解，“取代的”也包括导致形成稳定化合物的取代基，如，它不会自发地发生重排、环化、消除等转化过程。在一些情况下，“取代的”通常可指H被如本文所述的取代基取代。然而，如本文所用，“取代的”并不包括某个关键官能团的取代和/或替换(通过该关键官能团来识别分子)，例如，通过取代，使得“被取代的”官能团变为不同的官能团。例如，在该定义中，“取代的苯基”需仍包括苯基部分，且不能被取代基修饰成例如吡啶环。在一个广义方面，允许的取代基包括有机化合物的非环的和环的、分支和不分支的、碳环和杂环的、芳香和非芳香的取代基。说明性的取代基包括，例如，本文如述的取代基。允许的取代基可以是用于合适有机化合物的一个或多个，相同或不同的取代基。出于本发明的目的，杂原子(如N)可具有H取代基和/或任何本发明所述的有机化合物允许的能够满足杂原子化合价的取代基。此外，本发明并不旨在以任何方式受有机化合物允许的取代基的限制。本发明所包括的取代基和变化形式的组合，优选这样的类型，即它能够导致形成稳定的化合物，而该化合物可用于形成显像剂或显像剂前体。如本文所用，术语“稳定的”优选指化合物具有足够的稳定性，从而能够进行合成，并且能保持化合物的完整性一段足够时间以便被检测，并且较佳地保持一段足够时间以便用于本文详述的目的。
取代基的例子包括(但并不限于)：卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸根、次膦酸根、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳香族基团或杂芳族基团、-CF3、-CN、芳基、芳氧基、全卤代烷氧基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳烷基、杂芳烷氧基、叠氮基、氨基、卤化物、硫代烷基、氧代、酰基烷基、羧基酯基、-甲酰胺基、酰氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳香基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、烷基磺酰基、-甲酰胺基烷芳基、-甲酰胺基芳基、羟基烷基、卤代烷基、烷氨基烷羧基-、氨基甲酰胺基烷基-、氰基、烷氧基烷基、全卤代烷基、芳烷氧基烷基等。
本文所述的任何化合物可以任何形式存在，例如，但并不限于：盐、溶剂化物、水合物、互变异构体和同分异构体。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围中适合用于与人类和低等动物的的组织接触，且没有表现出过度毒性、刺激、过敏反应等的盐，并且这些盐具有合理的风险效益比。药学上可接受的盐为本领域已知的。例如，Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1–19中详细描述了药学上可接受的盐(该文献通过引用的方式并入本文)。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机酸、有机酸和碱的盐。药学上可接受的盐、无毒的酸加成盐的例子为氨基与无机酸(比如，盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)形成的盐，或氨基与有机酸(如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的氨基盐，或用本领域已知的其他方法(如离子交换)形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。衍生自合适碱的盐，包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1–4烷基)4盐。代表性的碱或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。其它药学上可接受的盐包括：当适合时，无毒的铵、季铵和胺阳离子，其可使用反离子(例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐)形成。
在某些实施方式中，所述化合物以水合物或溶剂化物的形式存在。如本文所用，术语“水合物”指化合物非共价地与一个或多个水分子缔合。同样地，术语“溶剂化物”指化合物非共价地与一个或多个有机溶剂分子缔合。
在某些实施方式中，本文所述的化合物可以多种互变异构形式存在。如本文所用，术语“互变异构体”包括2个或多个可以互相转换的化合物，这是由至少一个H原子的正式迁移和至少一个化合价的改变(例如，单键到双键，三键到单键，或反之亦然)所造成的。互变异构体的确切比例取决于若干因素，包括：温度、溶剂和pH。互变异构化(即，提供一对互变异构体的反应)可由酸或碱催化。互变异构化的例子包括：酮类-至-烯醇；酰胺-至-酰亚胺；内酰胺-至-内酰亚胺；烯胺-至-亚胺；和烯胺-至-(不同的)烯胺的互变异构化。
在某些实施方式中，本文所述的化合物可以多种同分异构的形式存在。如本文所用，术语“同分异构体”包括任何以及全部的几何异构体和立体异构体(例如，对映体和非对映体等)。例如，“同分异构体”包括落入本发明保护范围的顺式和反式异构体、E-和Z-异构体、R-和S-对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物和其他混合物。例如，在一些实施方式中，同分异构体/对映异构体也可基本不含相应地对映异构体，并且也可指“光学富集的”。如本文所用，“光学富集的”指由显著更多的一种对映异构体组成。在某些实施方式中，本发明公开的化合物由至少约90％重量的优选对映体组成。在其他实施方式中，所述化合物由至少约95％、98％、或99％重量的优选对映体组成。较佳的，对映体可用本领域已知的方法从外消旋混合物中分离出来，包括手性高压液相色谱(HPLC)、手性盐的合成与结晶或用不对称合成进行制备。参见，例如，Jacques等人，Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,纽约,1981)；Wilen,S.H.等人，Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel,E.L.碳化合物的立体化学(Stereochemistry ofCarbon Compounds)(McGraw–Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.《拆分剂表和光学拆分》(Tablesof Resolving Agents and Optical Resolutions)p.268(E.L.Eliel编辑,Notre Dame大学出版,Notre Dame,IN 1972)。
本发明提供了内源性胚胎/胎儿型珠蛋白链诱导剂，其可制成各种制剂用于治疗给药。在一方面，所述试剂与合适的药学上可接受的载体或稀释剂配成药物组合物，并且配制成固体、半固体、液体或其他形式，如片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、膏剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球和气雾剂。由此，可以用多种方式进行给药。在一些制剂中，所述诱导剂在给药后为全身性的；在其他的制剂中，所述抑制剂因为制剂而是局部性，比如使用植入方法，使得植入位点能够保持活性剂量。
在进一步描述本发明时，应理解，本发明并不限于所描述的具体实施方式，因为这些实施方式本事当然是可以变化的。还应理解，本文所使用的术语仅旨在用于描述具体实施方式，并且不旨在对其进行限制，因为本发明的范围将仅由所附的权利要求来限定。
当提供一个数值范围时，应理解，除非上下文另有明确规定，则在上限和下限之间的范围的每个中间值(直至下限单位的十分之一)以及在所述范围内的任何其他明示的值或在明示范围内的中间值，均包含在本发明中。这些较小范围的上限和下限可独立地包括在较小范围内，并且也包括在本发明的范围内，但可以在所述范围中明确排除的任一限值。当所述明示范围包括一个或两个限值时，排除了任这包括的限值中的一个或两个后的数值范围，也包含于本发明中。
除非另有定义，则本文所用的所有的技术或科学术语均具有本领域技术人员对本发明所属领域通常理解的相同含义。虽然任何与本发明所述的相似或相同的方法和材料可以在实践中或在本发明的试验中使用，然而，目前描述的是优选的方法和材料。所有下面提到的出版物都通过引用的方式并入本文。除非另外提及，则本文所采用的技术是本领域普通技术人员已知的标准方法。
需注意，如本文和附属的权利要求所用，单数形式的“一个”、“某”、以及“所述”包括复数引用，除非上下文有明确的说明。因此，例如，关于“一个生物标记物”包括该类生物标记物的复数形式，关于“所述样品”包括一种或多种样品及其本领域已知的等同物，等等。还应当注意，权利要求书的撰写可排除任何任选元素。因此，该声明旨在作为使用这类如“仅”，“只”等与权利要求要素相关的排除性术语或“否定”限制的前置基础。此外，本发明的任何正面描述的元素，提供了用于负面限定的基础，以便将该元素从权利要求书中排除。
说明书中的所有出版物和专利都以引用的方式并入本文，如同每个单独的出版物或专利被具体地和单独地通过引用的方式并入，并且在此通过引用并入以公开和描述与被引用的出版物相关的方法和/或材料。任何出版物的引用是为了披露申请日之前的内容，且不应被解释为，由于这些在先公开，而承认本发明无权先于该出版物。此外，提供的出版物的日期可能与实际的出版日期不同，这可能需要单独确认。
基于以下详细说明,本发明的其他目的、特征和优点会变得明显。然而，应理解，详述和具体的实施例，尤其是本发明的优选的实施方案，仅以说明的方式给出，因为基于这些详细描述，在本发明的精神和范围内的各种变化和修改，对于本领域技术人员来说是会变得显而易见的。
附图简要说明
图1显示了S51021、萘二甲酰亚胺和SS-2394的结构。
图2显示了5个亚类的N-取代的1,8-萘二甲酰亚胺衍生物的结构。萘二甲酸酐衍生物与取代的苯胺(A1-A14)、二甲氨基丙胺/二甲乙二胺(B1-B4)、烷胺(C1-C5)、或4-氨基丁酸乙酯(D1)缩合，形成萘二甲酰亚胺衍生物。通过催化加氢，通过还原硝基-取代的萘二甲酰亚胺化合物A2、B2和B3，从而制得所述的氨基-取代的萘二甲酰亚胺衍生物(E1-E3)。
图3为显示了6种萘二甲酰亚胺衍生物在介导γ珠蛋白基因在原代人红细胞中诱导和细胞增殖的剂量效应的图表。具有相同药效团的6种萘二甲酰亚胺衍生物被选择，用于评估它们在主要的人红细胞中γ珠蛋白基因的诱导能力。化合物处理3天后，抽提总mRNA，用定量RT-PCR分析γ珠蛋白基因的相对诱导倍数。用AlamarBlue试剂检测细胞增殖率。数据用相对表达水平(平均值±SEM,N＝8)表示。
图4为显示了化合物处理原代人红细胞后的γ珠蛋白基因和HbF相关调控元件的表达谱的图表。在它们的IC50值下，用HU(145.9μM)、NaB(221.6μM)、S51021(21.8μM)或SS-2394(2.3μM)处理原代人红细胞3天。(A)抽提总RNA，用相对定量RT-PCR分析γ珠蛋白、NF-E4、BCL11A和c-Myb的表达谱。数据用相对表达水平(平均值±SEM,N＝8)表示。(B)上图：为了检测γ珠蛋白的诱导水平，用抗γ珠蛋白或β-肌动蛋白的抗体，用免疫印迹的方法分析50微克的总细胞裂解物。下图：用图像分析软件定量信号强度。空白对照的γ珠蛋白表达水平的强度设为1。数据显示为平均值±SEM,N＝5。(C)上图：为了检测BCL11A的表达水平，用SDS-PAGE电泳分离30微克的总蛋白，转到PVDF膜上，并用抗BCL11A和β-肌动蛋白的抗体进行免疫印迹。下图：用图像分析软件定量信号强度。空白对照的BCL11A表达水平的强度设为1。数据显示为平均值±SEM,N＝5。(D)用HU(145.9μM)、NaB(221.6μM)、S51021(21.8μM)或SS-2394(2.3μM)处理HU-无反应性的原代人红细胞3天。抽提总RNA，用相对定量RT-PCR分析γ珠蛋白的表达水平。数据显示为平均值±SEM,N＝3。
图5为显示了用HU、NaB、S51021或SS-2394处理原代红细胞后p38的磷酸化状态的图表。上图：为了检测p38的磷酸化状态，从用HU(145.9μM)、NaB(221.6μM)、S51021(21.8μM)或SS-2394(2.3μM)处理的原代红细胞中抽提出的20微克的总细胞裂解物，用抗p-p38或p38的抗体进行免疫印迹分析。下图：用图像分析软件定量信号强度。空白对照的p-p38表达水平的强度设为1。数据显示为平均值±SEM,N＝5。
图6为显示了用HU、NaB、S51021或SS-2394处理的原代红细胞中组蛋白H4的乙酰化状态的图表。上图：为了检测组蛋白H4的乙酰化水平，用各自IC50值的HU(145.9μM)、NaB(221.6μM)、S51021(21.8μM)或SS-2394(2.3μM)处理原代红细胞3天。用组蛋白抽提取液提取总组蛋白。用抗组蛋白H4或乙酰化的组蛋白H4的抗体，对30微克的组蛋白提取物进行免疫印迹分析。下图：用图像分析软件定量信号强度。空白对照的强度设为1。数据显示为平均值±SEM,N＝4。
图7显示了用于合成本文所述的化合物的两个代表性的合成方案(方案1和方案2)。
图8显示了代表性类似物2,3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉的对γ珠蛋白诱导以及对原代红细胞的细胞毒性的效果。
发明详述
本发明的内容部分来自于出人意料的发现：一些小分子被发现可诱导γ珠蛋白基因的表达。本发明所述的化合物通过诱导内源性的胚胎/胎儿型珠蛋白链，可用于治疗β-地中海贫血或镰状细胞疾病。因此，本发明公开了能够诱导γ珠蛋白基因表达的化合物及其在治疗贫血(如β-地中海贫血或镰状细胞疾病)中的用途。
诱导γ珠蛋白基因表达的化合物
在一个实施方式中，所述化合物为式A、I、I-a、II、III、IV、III-a、III-b、(V-a)、(VI)、(VI-a)、(VII)、(VII-a)、(VIII)、(VIII-a)、(IX)、(IX-a)、(X)、(X-a)、(XI)和/或(XI-a)，其中，各变量的值如本文所定义。
感兴趣的化合物包括萘二甲酰亚胺，例如，包括被一个或多个非H的取代基所取代的萘二甲酰亚胺骨架的化合物。式I所示的萘二甲酰亚胺骨架可以在如下所示的1、2、3、4、5、6和/或7的任何位置发生取代。
在某些实施方式中，萘二甲酰亚胺骨架的位置3和4发生取代。在某些实施方式中，萘二甲酰亚胺骨架的位置3生取代。在某些实施方式中，萘二甲酰亚胺骨架的位置3、4和7发生取代。在某些实施方式中，萘二甲酰亚胺骨架的位置3和7发生取代。
在某些实施方式中，取代基可能会导致光学异构体和/或立体异构体化合物。本发明所述的化合物包括化合物的中性形式、盐、溶剂化物、水合物和前药。所有的这些形式的化合物均涵盖在本发明中。因此，本发明所述的化合物包括盐、溶剂化物、水合物、前药和其异构体形式，包括其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、前药及异构体。在某些实施方式中，化合物可以被代谢成药学上有活性的衍生物。
在某些实施方式中，本发明利用式I-a所示的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，
其中：
R1、R2、R3、R4、R6a和R6b各自独立地选自下组：H、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-N(RA)C(O)ORA,-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2和-NHSO2RB；
R5为H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳基；
每个RA独立地选自下组：H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳基；
每个RB独立地选自下组：H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳基，或两个RB与之间的原子共同形成杂环。
在式I-a的一些实施方式中，R6a和R6b各自为H。在某些实施方式中，本发明利用式II所示的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或其水合物，其中，R1、R2、R3、R4和R5如本文所述。
如上所述，R1选自下组：H、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-N(RA)C(O)ORA,-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2和-NHSO2RB。在某些实施方式中，R1选自下组：卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-N(RA)C(O)ORA,-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2和-NHSO2RB。在某些实施方式中，R1选自下组：-H、-OH、-Cl、-Br、-F、任选取代的C1-6烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、-ORA、-NO2、-N(RB)2、-C(O)CH3、-CO2H、-C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、杂环基、杂芳基、-SO2-烷基和–SO2-芳基。在某些实施方式中，R1选自下组：-OH、-Cl、-Br、-F、任选取代的C1-6烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、-ORA、-NO2、-N(RB)2、-C(O)CH3、-CO2H、-C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、杂环基、杂芳基、-SO2-烷基和–SO2-芳基。在某些实施方式中，R1选自下组：-H、-OH、-Cl、-Br、-F、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、–C≡C-芳基、苯基、萘基、-NO2、–NH-C1-6烷基、-C(O)CH3、-CO2H、–CO2Et、–CONH-芳基、-CN、N-吗啉基、-SO2-烷基和–SO2-芳基。在某些实施方式中，R1为H。在一些实施方式中，R1为C1-6烷基。在某些实施方式中，R1为-C(O)ORA。在某些实施方式中，R1为–CO2H。在某些实施方式中，R1为-C(O)N(RB)2、-N(RA)C(O)RA或-N(RA)C(O)ORA。在一些实施方式中，R1为卤素。在某些实施方式中，R1为氟代。在某些实施方式中，R1为氯代。在某些实施方式中，R1为溴代。在某些实施方式中，R1为碘代。在一些实施方式中，R1为–N(RB)2。在一些实施方式中，R1为–NH2。在一些实施方式中，R1为–NH-C1-6烷基。在某些实施方式中，R1为–NHCH3。在某些实施方式中，R1为–NO2。在一些实施方式中，R1为任选取代的萘基。
如上所述，R2选自下组：H、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-N(RA)C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2和-NHSO2RB。在某些实施方式中，R2选自下组：卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-N(RA)C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2和-NHSO2RB。在某些实施方式中，R2选自下组：-H、-OH、-Cl、-Br、-F、任选取代的C1-6烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、-ORA、-NO2、-N(RB)2、-C(O)CH3、-CO2H、-C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、杂环基、-SO2-烷基和–SO2-芳基。在某些实施方式中，R2选自下组：-OH、-Cl、-Br、-F、任选取代的C1-6烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、-ORA、-NO2、-N(RB)2、-C(O)CH3、-CO2H、-C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、杂环基、-SO2-烷基和–SO2-芳基。在某些实施方式中，R2选自下组：-H、-OH、-Cl、-Br、-F、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、–C≡C-芳基、苯基、萘基、-NO2、–NH-C1-6烷基、-C(O)CH3、-CO2H、–CO2Et、–CONH-芳基、-CN、N-吗啉基、-SO2-烷基和–SO2-芳基。在某些实施方式中，R2为H。在一些实施方式中，R2为C1-6烷基。在某些实施方式中，R2为-C(O)ORA。在某些实施方式中，R2为–CO2H。在某些实施方式中，R2为-C(O)N(RB)2、-N(RA)C(O)RA,或-N(RA)C(O)ORA。在一些实施方式中，R2为卤素。在某些实施方式中，R2为氟代。在某些实施方式中，R2为氯代。在某些实施方式中，R2为溴代。在某些实施方式中，R2为碘代。在一些实施方式中，R2为–NH2。在一些实施方式中，R2为–N(RB)2。在一些实施方式中，R2为–NH-C1-6烷基。在某些实施方式中，R2为–NHCH3。在某些实施方式中，R2为–NO2。在一些实施方式中，R2为任选取代的萘基。
如上所述，R3选自下组：H、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-N(RA)C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2和-NHSO2RB。在某些实施方式中，R3选自下组：卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-N(RA)C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2和-NHSO2RB。在某些实施方式中，R3选自下组：-H、-OH、-Cl、-Br、-F、任选取代的C1-6烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、-ORA、-NO2、-N(RB)2、-C(O)CH3、-CO2H、-C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、杂环基、-SO2-烷基和–SO2-芳基。在某些实施方式中，R3选自下组：-OH、-Cl、-Br、-F、任选取代的C1-6烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、-ORA、-NO2、-N(RB)2、-C(O)CH3、-CO2H、-C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、杂环基、-SO2-烷基和–SO2-芳基。在某些实施方式中，R3选自下组：-H、-OH、-Cl、-Br、-F、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、–C≡C-芳基、苯基、萘基、-NO2、–NH-C1-6烷基、-C(O)CH3、-CO2H、–CO2Et、–CONH-芳基、-CN、N-吗啉基、-SO2-烷基和–SO2-芳基。在某些实施方式中，R3为H。在一些实施方式中，R3为C1-6烷基。在某些实施方式中，R3为-C(O)ORA。在某些实施方式中，R3为–CO2H。在某些实施方式中，R3为-C(O)N(RB)2、-N(RA)C(O)RA或-N(RA)C(O)ORA。在一些实施方式中，R3为卤素。在某些实施方式中，R3为氟代。在某些实施方式中，R3为氯代。在某些实施方式中，R3为溴代。在某些实施方式中，R3为碘代。在一些实施方式中，R3为–N(RB)2。在一些实施方式中，R3为–NH2。在一些实施方式中，R3为–NH-C1-6烷基。在某些实施方式中，R3为–NHCH3。在某些实施方式中，R3为–NO2。在一些实施方式中，R3为任选取代的萘基。
如上所述，R4选自下组：H、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-N(RA)C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2和-NHSO2RB。在某些实施方式中，R4选自下组：卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-N(RA)C(O)ORA,-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2和-NHSO2RB。在某些实施方式中，R4选自下组：-H、-OH、-Cl、-Br、-F、任选取代的C1-6烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、-ORA、-NO2、-N(RB)2、-C(O)CH3、-CO2H、-C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、杂环基、-SO2-烷基和–SO2-芳基。在某些实施方式中，R4选自下组：-OH、-Cl、-Br、-F、任选取代的C1-6烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、-ORA、-NO2、-N(RB)2、-C(O)CH3、-CO2H、-C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、杂环基、-SO2-烷基和–SO2-芳基。在某些实施方式中，R4选自下组：-H、-OH、-Cl、-Br、-F、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、–C≡C-芳基、苯基、萘基、-NO2、–NH-C1-6烷基、-C(O)CH3、-CO2H、–CO2Et、–CONH-芳基、-CN、N-吗啉基、-SO2-烷基和–SO2-芳基。在某些实施方式中，R4为H。在一些实施方式中，R4为C1-6烷基。在某些实施方式中，R4为-C(O)ORA。在某些实施方式中，R4为–CO2H。在某些实施方式中，R4为-C(O)N(RB)2、-N(RA)C(O)RA或-N(RA)C(O)ORA。在一些实施方式中，R4为卤素。在某些实施方式中，R4为氟代。在某些实施方式中，R4为氯代。在某些实施方式中，R4为溴代。在某些实施方式中，R4为碘代。在一些实施方式中，R4为–N(RB)2。在一些实施方式中，R4为–NH-C1-6烷基。在某些实施方式中，R4为–NHCH3。在某些实施方式中，R4为–NO2。在一些实施方式中，R4为任选取代的萘基。
如上所述，R5为H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、或任选取代的芳基。在某些实施方式中，R5为H。在一些实施方式中，R5为任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳基。在某些实施方式中，R5为任选取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，R5为取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，R5为未取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，R5为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在某些实施方式中，R5为异丙基、异丁基、或异戊基。在某些实施方式中，R5为异丁基。在某些实施方式中，R5为叔丁基。在某些实施方式中，R5为–(CH2)n-N(RB)2,其中n为1,2,3,4,5,或6。在某些实施方式中，n为1。在某些实施方式中，n为2。在某些实施方式中，n为3。在某些实施方式中，n为4。在某些实施方式中，n为5。在某些实施方式中，n为6。在某些实施方式中，R5为–(CH2)n-NHRB。在某些实施方式中，R5为–(CH2)n-NHRB,其中RB为任选取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，R5为–(CH2)n–NHRB,其中RB为未取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，R5为–(CH2)n–NHRB,其中RB为取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，R5为–(CH2)n–N(CH3)RB,其中各个RB为独立地任选取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，R5为–(CH2)n–N(CH3)RB,其中各个RB独立地为未取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，R5为–(CH2)n–N(CH3)2。在某些实施方式中，R5为–(CH2)n–N(CH2CH3)RB,其中每个RB独立地为任选取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，R5为–(CH2)n–N(CH2CH3)RB,其中各个RB独立地为未取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，R5为–(CH2)n–N(RB)2,其中各个RB独立地选自下组：甲基、乙基、异丙基、异丁基、异戊基和苄基。在一些实施方式中，R5为–(CH2)n–N(RB)2,其中每个RB是相同的。在某些实施方式中，R5为–(CH2)n-N(RB)2,其中n为1,2,3,4,5,或6,并且其中RB独立地为任选取代的C1-6烷基，或两个RB和之间的原子共同形成具有至少1-4个杂原子的杂环。在某些实施方式中，所述杂环为3-8元环。在某些实施方式中，形成杂环。在某些实施方式中，R5为–(CH2)n-N(RB)2,其中n为1,2,3,4,或5,且其中RB独立地为任选取代的C1-6烷基，或两个RB和之间的原子共同形成杂环。在一些实施方式中，R5为–(CH2)n–N(RB)2,其中每个RB是不同的。在某些实施方式中，R5为–(CH2)n–NH2。在某些实施方式中，R5为-(CH2)s–CO2RA,其中s为1,2,3,4,5,或6。在某些实施方式中，R5为–(CH2)s–CO2H。在一些实施方式中，s为1。在一些实施方式中，s为2。在一些实施方式中，s为3。在一些实施方式中，s为4。在一些实施方式中，s为5。在一些实施方式中，s为6。在某些实施方式中，R5为–CH2–CO2RA,其中RA为H或任选取代的烷基。在某些实施方式中，R5为–C(O)O–甲基。在某些实施方式中，R5为–C(O)O–乙基。在某些实施方式中，R5为–C(O)O-丙基、–OC(O)-异丙基、-C(O)O-异丁基,或–OC(O)-异戊基。在某些实施方式中，R5为–(CH2)2–CO2RA,其中RA为H或任选取代的烷基。在某些实施方式中，R5为–(CH2)3–CO2RA,其中RA为H或任选取代的烷基。在某些实施方式中，R5为–(CH2)4–CO2RA,其中RA为H或任选取代的烷基。在某些实施方式中，R5为–(CH2)5–CO2RA,其中RA为H或任选取代的烷基。在某些实施方式中，R5为–(CH2)6–CO2RA,其中RA为H或任选取代的烷基。在某些实施方式中，R5为–(CH2)s–CO2NRA 3,其中RA为H或任选取代的烷基，s为1-5。
在某些实施方式中，R5为任选取代的芳基。在一些实施方式中，R5为如下所示的结构：
其中：
每个R7独立地选自下组：H、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2和-NHSO2RB；
每个RA独立地选自下组：H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳基；
每个RB独立地选自下组：H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳基，或2个RB和之间的原子共同形成杂环；和
n为0,1,2,3,4或5。
如本文所定义，n为0,1,2,3,4或5。在某些实施方式中，n为0且R5为苯基。在某些实施方式中，n为1且R5为式在某些实施方式中，n为1且R5为式在某些实施方式中，n为1且R5为式在某些实施方式中，n为2且R5为式在某些实施方式中，n为2且R5为式在某些实施方式中，n为2且R5为式在某些实施方式中，n为2且R5为式在某些实施方式中，n为2且R5为式在某些实施方式中，n为2且R5为式在某些实施方式中，n为3且R5为式在某些实施方式中，n为3且R5为式在某些实施方式中，n为3且R5为式在某些实施方式中，n为3且R5为式在某些实施方式中，n为3且R5为式在某些实施方式中，n为4且R5为式在某些实施方式中，n为4且R5为式在某些实施方式中，n为4且R5为式在某些实施方式中，n为5且R5为式
在某些实施方式中，R7为H。在一些实施方式中，R7为卤代。在某些实施方式中，R7为氟代。在某些实施方式中，R7为氯代。在某些实施方式中，R7为溴代。在某些实施方式中，R7为碘代。在一些实施方式中，R7为任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基或任选取代的芳基。在某些实施方式中，R7为任选取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，R7为取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，R7为取代的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在某些实施方式中，R7为CH2F。在某些实施方式中，R7为CHF2。在某些实施方式中，R7为CF3。在某些实施方式中，R7为-(CH2)s–CO2RA,其中s为1,2,3,4,5,或6。在某些实施方式中，R7为–(CH2)s–CO2H。在一些实施方式中，s为1。在一些实施方式中，s为2。在一些实施方式中，s为3。在一些实施方式中，s为4。在一些实施方式中，s为5。在一些实施方式中，s为6。在某些实施方式中，R7为–CH2–CO2RA,其中，RA为H或任选取代的烷基。在某些实施方式中，R7为–C(O)O–甲基。在某些实施方式中，R7为–C(O)O–乙基。在某些实施方式中，R7为–C(O)O–丙基、–OC(O)-异丙基、-C(O)O-异丁基或–OC(O)-异戊基。在某些实施方式中，R7为–(CH2)2–CO2RA,其中RA为H或任选取代的烷基。在某些实施方式中，R7为–(CH2)3–CO2RA,其中RA为H或任选取代的烷基。在某些实施方式中，R7为–(CH2)4–CO2RA,其中RA为H或任选取代的烷基。在某些实施方式中，R7为–(CH2)5–CO2RA,其中RA为H或任选取代的烷基。在某些实施方式中，R7为–(CH2)6–CO2RA,其中RA为H或任选取代的烷基。
在某些实施方式中，R7为未取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，R7为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、或己基。在某些实施方式中，R7为异丙基、异丁基,或异戊基。在某些实施方式中，R7为异丁基。在某些实施方式中，R7为叔丁基。
在某些实施方式中，R7为-ORA。在某些实施方式中，R7为–OH。在某些实施方式中，R7为–ORA，其中RA为任选取代的烷基。在某些实施方式中，R7为–O–甲基。在某些实施方式中，R7为–O–乙基。在某些实施方式中，R7为–O-丙基、–O-异丙基、-O-异丁基或–O-异戊基。
在某些实施方式中，R7为–N(RB)2，其中每个RB独立选自下组：甲基、乙基、异丙基、异丁基、异戊基和苄基。在一些实施方式中，R7为–N(RB)2,其中每个RB是相同的。在一些实施方式中，R7为–N(RB)2，其中每个RB是不同的。在某些实施方式中，R7为–NH2。
在某些实施方式中，R7为–CO2RA。在某些实施方式中，R7为–CO2H。。在某些实施方式中，R7为–CO2RA，其中RA为任选取代的烷基。在某些实施方式中，R7为–C(O)O–甲基。在某些实施方式中，R7为–C(O)O–乙基。在某些实施方式中，R7为–C(O)O–丙基、–OC(O)-异丙基、-C(O)O-异丁基或–OC(O)-异戊基。
在一些实施方式中，至少2个R1、R2、R3和R4为H。在某些实施方式中，R1和R4为H。在某些实施方式中，R3和R4为H。在某些实施方式中，R1和R2为H。在某些实施方式中，R1和R3为H。在某些实施方式中，R2和R4为H。在一些实施方式中，至少2个R1、R2、R3和R4各自为H,且R5为H。在一些实施方式中，R1、R3和R4为H。在一些实施方式中，R1、R2和R3为H。在一些实施方式中，R2、R3和R4为H。
在一些实施方式中，本发明提供的化合物为式(III)或(IV)所示的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R1、R2、R3和R5如本文所定义。在某些实施方式中，R2和R3与之间的原子共同形成任选取代的碳环或杂环。
在某些实施方式中，本发明所提供的化合物为式(III-a)或(III-b)所示的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R1、R2和R5如本文所定义。在某些实施方式中，本发明公开的化合物选自下组：表1a和表1b所列的化合物。
感兴趣的化合物还包括2,3二氢-1H-苯并[de]异喹啉类似物，如，包括被1个或多个非氢取代基所取代的2,3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉骨架的化合物。所述式(V)所示的2,3-二氢-1H苯并[de]异喹啉骨架可以在1,2,3,4,5,6,7,8和/或9的任何位置发生取代。
在某些实施方式中，如本文所述，式(V)所示的骨架在位置3,7,8和/或9发生取代。在某些实施方式中，如本文所述，式(V)所示的骨架仅在位置3和7发生取代。在某些实施方式中，如本文所述，式(V)所示的骨架在位置7,8和/或9发生取代。在某些实施方式中，如本文所述，式(V)所示的骨架在位置7和8发生取代。在某些实施方式中，如本文所述，式(V)所示的骨架在位置7和9发生取代。在某些实施方式中，如本文所述，式(V)所示的骨架在位置7发生取代。在某些实施方式中，如本文所述，式(V)所示的骨架在位置3,4,7,8和/或9发生取代。在某些实施方式中，如本文所述，式(V)所示的骨架在位置4,7,8和9发生取代。在某些实施方式中，如本文所述，式(V)所示的骨架在位置4和7发生取代。上述实施方式中的其余位置被H取代。
表1a.代表性的式I-a化合物
表1b.其他代表性的式I-a化合物
在某些实施方式中，取代基有助于形成化合物的光学异构体和/或立体异构体。本发明提供的化合物包括化合物的中性形式、溶剂化物、水合物和前药形式。所有这类形式均包含在本发明中。因此，本发明所述的化合物包括盐、溶剂化物、水合物、前药及其异构体形式，包括其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、前药及异构体。在某些实施方式中，化合物可以被代谢成药学上有活性的衍生物。
在某些实施方式中，本发明利用式(V-a)所示的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，
其中：
R8、R9、R10、R11、R12和R13各自独立地选自下组：H、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-N(RA)C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2和-NHSO2RB；
R14为H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳基；
R15和R16各自独立地选自下组：H、氧、羟基、–OR和–OC(O)R,其中R15和R16不同时为通过双键相连的O，其中R为任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳基；
各个RA独立地选自下组：H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳基；和
各个RB独立地选自下组：H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳基，或2个RB与之间的原子共同形成杂环。
在一些实施方式中，R10为-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA或-N(RA)C(O)ORA。在一些实施方式中，RA独立地为H或任选取代的烷基。在一些实施方式中，RA独立地为H、甲基或乙基。在一些实施方式中，RB独立地为H或任选取代的烷基。在一些实施方式中，RB独立地为H、甲基或乙基。在一些实施方式中，每个RB为H。在一些实施方式中，每个RB为甲基。在一些实施方式中，R10为H、–NH2、–NHC(O)CH3、-NHC(O)ORA,–NHRB、–NRB 2,其中RB可以是C1-C5烷基。在一些实施方式中，R10为H、–NHC(O)CH3、-NHC(O)O(CH3)、–N(CH3)2、–NH2或–NHCH2CH3。在一些实施方式中，R10为H，且R8、R9、R11、R12、和R13各自独立地为H或R10所述的基团。
在一些实施方式中，R11为-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA或-N(RA)C(O)ORA。在一些实施方式中，RA独立地为H或任选取代的烷基。在一些实施方式中，RA独立地为H、甲基或乙基。在一些实施方式中，RB独立地为H或任选取代的烷基。在一些实施方式中，RB独立地为H、甲基或乙基。在一些实施方式中，每个RB为H。在一些实施方式中，每个RB为甲基。在一些实施方式中，R11为H、–NH2、–NHC(O)CH3、-N(RA)C(O)ORB、–NHRB、–NRB 2,其中RB可以是C1-C5烷基。在一些实施方式中，R11为H、–NHC(O)CH3、-NHC(O)O(CH3)、–N(CH3)2、–NH2或–NHCH2CH3。在一些实施方式中，R11为H，且R8、R9、R11、R12和R13各自独立地为H或R11所述基团。
在某些实施方式中，R14为H。在一些实施方式中，R14为任选取代的烷基。在某些实施方式中，R14为任选取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，R14为取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，R14为未取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，R14为取代的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在某些实施方式中，R14为–(CH2)n-N(RB)2,其中n为1,2,3,4,5或6,且其中RB独立地为任选取代的C1-6烷基，或2个RB与之间的原子共同形成具有至少1-4个杂原子的杂环。在某些实施方式中，所述杂环为3-8元环。在某些实施方式中，R14为–(CH2)n-N(RB)2,其中n为1,2,3,4或5,且其中RB独立地为任选取代的C1-6烷基，或2个RB与之间的原子共同形成杂环。在某些实施方式中，n为1。在某些实施方式中，n为2。在某些实施方式中，n为3。在某些实施方式中，n为4。在某些实施方式中，n为5。在某些实施方式中，n为6。在某些实施方式中，R14为–(CH2)n-N(RB)2,其中n为2。在某些实施方式中，R14为–(CH2)n-NHRB,其中RB为任选取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，R14为–(CH2)n–NHRB,其中RB为未取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，R14为–(CH2)n–NHRB,其中RB为取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，R14为–(CH2)n–N(CH3)RB,其中每个RB独立地为任选取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，R14为–(CH2)n–N(CH3)RB,其中每个RB独立地为未取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，R14为–(CH2)n–N(CH3)2。在某些实施方式中，R14为–(CH2)n–N(CH2CH3)RB,其中每个RB独立地为任选取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，R14为–(CH2)n–N(CH2CH3)RB,其中每个RB独立地为未取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，R14为–(CH2)n–N(RB)2,其中，每个RB独立地选自下组：甲基、乙基、异丙基、异丁基、异戊基和苄基。在一些实施方式中，R14为–(CH2)n–N(RB)2,其中每个RB是相同的。在一些实施方式中，R14为–(CH2)n–N(RB)2,其中每个RB是不同的。在某些实施方式中，R14为–(CH2)n–NH2。在某些实施方式中，R14为–(CH2)2N(CH3)2。在某些实施方式中，R14包括羧酸或季铵基团。在某些实施方式中，R14为–(CH2)n-COOH或–(CH2)n-COONRC 3或,其中n为1,2,3,4,5,或6，且RC为任选取代的C1-6烷基、其中所述任选取代基为羟基。在某些实施方式中，RC为–(CH2)2OH、–(CH2)2OH、–(CH2)3OH、–(CH2)4OH、–(CH2)5OH。
如上所述，R8选自下组：H、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2和-NHSO2RB。在某些实施方式中，R8选自下组：卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2和-NHSO2RB。在某些实施方式中，R8选自下组：-H、-OH、-Cl、-Br、-F、任选取代的C1-6烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、-ORA、-NO2、-N(RB)2、-C(O)CH3、-CO2H、-C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、杂环基、-SO2-烷基和–SO2-芳基。在某些实施方式中，R8选自下组：-OH、-Cl、-Br、-F、任选取代的C1-6烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、-ORA、-NO2、-N(RB)2、-C(O)CH3、-CO2H、-C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、杂环基、-SO2-烷基和–SO2-芳基。在某些实施方式中，R8选自下组：-H、-OH、-Cl、-Br、-F、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、–C≡C-芳基、苯基、萘基、-NO2、–NH-C1-6烷基、-C(O)CH3、-CO2H、–CO2Et、–CONH-芳基、-CN、N-吗啉基、-SO2-烷基和–SO2-芳基。在某些实施方式中，R8为H。在一些实施方式中，R8为C1-6烷基。在某些实施方式中，R8为-C(O)ORA。在某些实施方式中，R8为–CO2H。在某些实施方式中，R8为-C(O)N(RB)2或-N(RA)C(O)RA。在一些实施方式中，R8为卤素。在某些实施方式中，R8为氟代。在某些实施方式中，R8为氯代。在某些实施方式中，R8为溴代。在某些实施方式中，R8为碘代。在一些实施方式中，R8为–NH2。在一些实施方式中，R8为–N(RB)2。在一些实施方式中，R8为–NH-C1-6烷基。在某些实施方式中，R8为–NHCH3。在某些实施方式中，R8为–NO2。在一些实施方式中，R8为任选取代的萘基。
如上所示,R9选自下组：H、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-N(RA)C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2和-NHSO2RB。在某些实施方式中，R9选自下组：卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-N(RA)C(O)ORA,-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2和-NHSO2RB。在某些实施方式中，R9选自下组：-H、-OH、-Cl、-Br、-F、任选取代的C1-6烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、-ORA、-NO2、-N(RB)2、-C(O)CH3、-CO2H、-C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、杂环基、-SO2-烷基和–SO2-芳基。在某些实施方式中，R9选自下组：-OH、-Cl、-Br、-F、任选取代的C1-6烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、-ORA、-NO2、-N(RB)2、-C(O)CH3、-CO2H、-C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、杂环基、-SO2-烷基和–SO2-芳基。在某些实施方式中，R9选自下组：-H、-OH、-Cl、-Br、-F、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、–C≡C-芳基、苯基、萘基、-NO2、–NH-C1-6烷基、-C(O)CH3、-CO2H、–CO2Et、–CONH-芳基、-CN、N-吗啉基、-SO2-烷基和–SO2-芳基。在某些实施方式中，R9为H。在一些实施方式中，R9为C1-6烷基。在某些实施方式中，R9为-C(O)ORA。在某些实施方式中，R9为–CO2H。在某些实施方式中，R9为-C(O)N(RB)2、-N(RA)C(O)RA或-N(RA)C(O)ORA。在一些实施方式中，R9为卤素。在某些实施方式中，R9为氟代。在某些实施方式中，R9为氯代。在某些实施方式中，R9为溴代。在某些实施方式中，R9为碘代。在一些实施方式中，R9为–N(RB)2。在一些实施方式中，R9为–NH2。在一些实施方式中，R9为–NH-C1-6烷基。在某些实施方式中，R9为–NHCH3。在某些实施方式中，R9为–NO2。在一些实施方式中，R9为任选取代的萘基。
如上所述，R10选自下组：H、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-N(RA)C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2和-NHSO2RB。在某些实施方式中，R10选自下组：卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-N(RA)C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2和-NHSO2RB。在某些实施方式中，R10选自下组：-H、-OH、-Cl、-Br、-F、任选取代的C1-6烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、-ORA、-NO2、-N(RB)2、-C(O)CH3、-CO2H、-C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、杂环基、-SO2-烷基和–SO2-芳基。在某些实施方式中，R10选自下组：-OH、-Cl、-Br、-F、任选取代的C1-6烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、-ORA、-NO2、-N(RB)2、-C(O)CH3、-CO2H、-C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、杂环基、-SO2-烷基和–SO2-芳基。在某些实施方式中，R10选自下组：-H、-OH、-Cl、-Br、-F、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、–C≡C-芳基、苯基、萘基、-NO2、–NH-C1-6烷基、-C(O)CH3、-CO2H、–CO2Et、–CONH-芳基、-CN、N-吗啉基、-SO2-烷基和–SO2-芳基。在某些实施方式中，R10为H。在一些实施方式中，R10为C1-6烷基。在某些实施方式中，R10为-C(O)ORA。在某些实施方式中，R10为–CO2H。在某些实施方式中，R10为-C(O)N(RB)2、-N(RA)C(O)RA或-N(RA)C(O)ORA-。在一些实施方式中，R10为卤素。在某些实施方式中，R10为氟代。在某些实施方式中，R10为氯代。在某些实施方式中，R10为溴代。在某些实施方式中，R10为碘代。在一些实施方式中，R10为–N(RB)2。在一些实施方式中，R10为–NH2。在一些实施方式中，R10为–NH-C1-6烷基。在某些实施方式中，R10为–NHCH3。在某些实施方式中，R10为–NO2。在一些实施方式中，R10为任选取代的萘基。在一些实施方式中，R10为-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA或-N(RA)C(O)ORA。在一些实施方式中，RA独立地为H或任选取代的烷基。在一些实施方式中，RA独立地为H、甲基或乙基。在一些实施方式中，RB独立地为H或任选取代的烷基。在一些实施方式中，RB独立地为H、甲基或乙基。在一些实施方式中，每个RB为H。在一些实施方式中，每个RB为甲基。在一些实施方式中，R10为H、–NH2、–NHC(O)CH3、-NHC(O)O(RA),–NHRB、–NRB 2,其中RB可以是C1-C5烷基。在一些实施方式中，R10为H、–NHC(O)CH3、-NHC(O)O(CH3),–N(CH3)2、–NH2或–NHCH2CH3。
如上所述，R11选自下组：H、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-N(RA)C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2和-NHSO2RB。在某些实施方式中，R11选自下组：卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-N(RA)C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2和-NHSO2RB。在某些实施方式中，R11选自下组：-H、-OH、-Cl、-Br、-F、任选取代的C1-6烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、-ORA、-NO2、-N(RB)2、-C(O)CH3、-CO2H、-C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、杂环基、-SO2-烷基和–SO2-芳基。在某些实施方式中，R11选自下组：-OH、-Cl、-Br、-F、任选取代的C1-6烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、-ORA、-NO2、-N(RB)2、-C(O)CH3、-CO2H、-C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、杂环基、-SO2-烷基和–SO2-芳基。在某些实施方式中，R11选自下组：-H、-OH、-Cl、-Br、-F、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、–C≡C-芳基、苯基、萘基、-NO2、–NH-C1-6烷基、-C(O)CH3、-CO2H、–CO2Et、–CONH-芳基、-CN、N-吗啉基、-SO2-烷基和–SO2-芳基。在某些实施方式中，R11为H。在一些实施方式中，R11为C1-6烷基。在某些实施方式中，R11为-C(O)ORA。在某些实施方式中，R11为–CO2H。在某些实施方式中，R11为-C(O)N(RB)2、-N(RA)C(O)RA或-N(RA)C(O)ORA。在一些实施方式中，R11为卤素。在某些实施方式中，R11为氟代。在某些实施方式中，R11为氯代。在某些实施方式中，R11为溴代。在某些实施方式中，R11为碘代。在一些实施方式中，R11为–N(RB)2。在一些实施方式中，R11为–NH2。在一些实施方式中，R11为–NH-C1-6烷基。在某些实施方式中，R11为–NHCH3。在某些实施方式中，R11为–NO2。在一些实施方式中，R11为任选取代的萘基。在一些实施方式中，R11为-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA或-N(RA)C(O)ORA。在一些实施方式中，RA独立地为H或任选取代的烷基。在一些实施方式中，RA独立地为H、甲基或乙基。在一些实施方式中，RB独立地为H或任选取代的烷基。在一些实施方式中，RB独立地为H、甲基或乙基。在一些实施方式中，每个RB为H。在一些实施方式中，每个RB为甲基。在一些实施方式中，R11为H、–NH2、–NHC(O)CH3、-NHC(O)O(RA)、–NHRB、–NRB 2,其中RB可以是C1-C5烷基。在一些实施方式中，R11为H、–NHC(O)CH3、-NHC(O)O(CH3),–N(CH3)2、–NH2或–NHCH2CH3.
如上所述，R12选自下组：H、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-N(RA)C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2和-NHSO2RB。在某些实施方式中，R12选自下组：卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-N(RA)C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2和-NHSO2RB。在某些实施方式中，R12选自下组：-H、-OH、-Cl、-Br、-F、任选取代的C1-6烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、-ORA、-NO2、-N(RB)2、-C(O)CH3、-CO2H、-C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、杂环基、-SO2-烷基和–SO2-芳基。在某些实施方式中，R12选自下组：-OH、-Cl、-Br、-F、任选取代的C1-6烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、-ORA、-NO2、-N(RB)2、-C(O)CH3、-CO2H、-C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、杂环基、-SO2-烷基和–SO2-芳基。在某些实施方式中，R12选自下组：-H、-OH、-Cl、-Br、-F、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、–C≡C-芳基、苯基、萘基、-NO2、–NH-C1-6烷基、-C(O)CH3、-CO2H、–CO2Et、–CONH-芳基、-CN、N-吗啉基、-SO2-烷基和–SO2-芳基。在某些实施方式中，R12为H。在一些实施方式中，R12为C1-6烷基。在某些实施方式中，R12为-C(O)ORA。在某些实施方式中，R12为–CO2H。在某些实施方式中，R12为-C(O)N(RB)2、-N(RA)C(O)RA或-N(RA)C(O)ORA。在一些实施方式中，R12为卤素。在某些实施方式中，R12为氟代。在某些实施方式中，R12为氯代。在某些实施方式中，R12为溴代。在某些实施方式中，R12为碘代。在一些实施方式中，R12为–N(RB)2。在一些实施方式中，R12为–NH2。在一些实施方式中，R12为–NH-C1-6烷基。在某些实施方式中，R12为–NHCH3。在某些实施方式中，R12为–NO2。在一些实施方式中，R12为任选取代的萘基。
如上所述，R13选自下组：H、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-N(RA)C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2和-NHSO2RB。在某些实施方式中，R13选自下组：卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-N(RA)C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2和-NHSO2RB。在某些实施方式中，R13选自下组：-H、-OH、-Cl、-Br、-F、任选取代的C1-6烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、-ORA、-NO2、-N(RB)2、-C(O)CH3、-CO2H、-C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、杂环基、-SO2-烷基和–SO2-芳基。在某些实施方式中，R13选自下组：-OH、-Cl、-Br、-F、任选取代的C1-6烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、-ORA、-NO2、-N(RB)2、-C(O)CH3、-CO2H、-C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、杂环基、-SO2-烷基和–SO2-芳基。在某些实施方式中，R13选自下组：-H、-OH、-Cl、-Br、-F、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、–C≡C-芳基、苯基、萘基、-NO2、–NH-C1-6烷基、-C(O)CH3、-CO2H、–CO2Et、–CONH-芳基、-CN、N-吗啉基、-SO2-烷基和–SO2-芳基。在某些实施方式中，R13为H。在一些实施方式中，R13为C1-6烷基。在某些实施方式中，R13为-C(O)ORA。在某些实施方式中，R13为–CO2H。在某些实施方式中，R13为-C(O)N(RB)2、-N(RA)C(O)RA或-N(RA)C(O)ORA。在一些实施方式中，R13为卤素。在某些实施方式中，R13为氟代。在某些实施方式中，R13为氯代。在某些实施方式中，R13为溴代。在某些实施方式中，R13为碘代。在一些实施方式中，R13为–N(RB)2。在一些实施方式中，R13为–NH2。在一些实施方式中，R13为–NH-C1-6烷基。在某些实施方式中，R13为–NHCH3。在某些实施方式中，R13为–NO2。在一些实施方式中，R13为任选取代的萘基。
如上所述，R14为H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、或任选取代的芳基。在某些实施方式中，R14为H。在一些实施方式中，R14为任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基,任选取代的杂环基或任选取代的芳基。在某些实施方式中，R14为任选取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，R14为取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，R14为未取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，R14为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在某些实施方式中，R14为异丙基、异丁基或异戊基。在某些实施方式中，R14为异丁基。在某些实施方式中，R14为叔丁基。在某些实施方式中，R14为–(CH2)n-N(RB)2,其中n为1,2,3,4,5或6且其中RB独立地为任选取代的C1-6烷基，或2个RB与之间的原子共同形成具有至少1-4个杂原子的杂环。在某些实施方式中，所述杂环为3-8元环。在某些实施方式中，形成杂环。在某些实施方式中，R14为–(CH2)n-N(RB)2,其中n为1,2,3,4或5，且其中RB独立地为任选取代的C1-6烷基，或2个RB与之间的原子共同形成杂环。在某些实施方式中，n为1。在某些实施方式中，n为2。在某些实施方式中，n为3。在某些实施方式中，n为4。在某些实施方式中，n为5。在某些实施方式中，n为6。在某些实施方式中，R14为–(CH2)n-NHRB。在某些实施方式中，R14为–(CH2)n-NHRB,其中RB为任选取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，R14为–(CH2)n–NHRB,其中RB为未取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，R14为–(CH2)n–NHRB,其中RB为取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，R14为–(CH2)n–N(CH3)RB,其中每个RB独立地为任选取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，R14为–(CH2)n–N(CH3)RB,其中每个RB独立地为未取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，R14为–(CH2)n–N(CH3)2。在某些实施方式中，R14为–(CH2)n–N(CH2CH3)RB,其中每个RB独立地为任选取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，R14为–(CH2)n–N(CH2CH3)RB,其中每个RB独立地为未取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，R14为–(CH2)n–N(RB)2,其中每个RB独立地选自下组：甲基、乙基、异丙基、异丁基、异戊基和苄基。在一些实施方式中，R14为–(CH2)n–N(RB)2,其中每个RB是相同的。在一些实施方式中，R14为–(CH2)n–N(RB)2,其中每个RB是不同的。在某些实施方式中，R14为–(CH2)n–NH2。在某些实施方式中，R14为–(CH2)2N(CH3)2。在某些实施方式中，R14包括羧酸或季铵基团。在某些实施方式中，R14为-(CH2)s–CO2RA,其中s为1,2,3,4,5或6。在某些实施方式中，R14为–(CH2)s–CO2H。在一些实施方式中，s为1。在一些实施方式中，s为2。在一些实施方式中，s为3。在一些实施方式中，s为4。在一些实施方式中，s为5。在一些实施方式中，s为6。在某些实施方式中，R14为–CH2–CO2RA,其中RA为H或任选取代的烷基。在某些实施方式中，R14为–CH2–CO2NRc 3,其中RC为任选取代的C1-6烷基，其中所述任选的取代基为羟基。在某些实施方式中，RC为–(CH2)2OH、–(CH2)2OH、–(CH2)3OH、–(CH2)4OH、–(CH2)5OH。在某些实施方式中，R14为–C(O)O–甲基。在某些实施方式中，R14为–C(O)O–乙基。在某些实施方式中，R14为–C(O)O-丙基、–OC(O)-异丙基、-C(O)O-异丁基或–OC(O)-异戊基。在某些实施方式中，R14为–(CH2)2–CO2RA,其中RA为H或任选取代的烷基。在某些实施方式中，R14为–(CH2)3–CO2RA,其中RA为H或任选取代的烷基。在某些实施方式中，R14为–(CH2)4–CO2RA,其中RA为H或任选取代的烷基。在某些实施方式中，R14为–(CH2)5–CO2RA,其中RA为H或任选取代的烷基。在某些实施方式中，R14为–(CH2)6–CO2RA,其中RA为H或任选取代的烷基。
在某些实施方式中，R14为任选取代的芳基。在一些实施方式中，R14为如下所示的结构：
其中：
每个R7独立地选自下组：H、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2和-NHSO2RB；
每个RA独立地选自下组：H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳基；
每个RB独立地选自下组：H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳基,或2个RB与之间的原子共同形成杂环；和
n为0,1,2,3,4或5。
如本文所定义，n为0,1,2,3,4或5。在某些实施方式中，n为0，且R14是苯基。在某些实施方式中，n为1且R14为式在某些实施方式中，n为1且R14为式在某些实施方式中，n为1且R14为式在某些实施方式中，n为2且R14为式在某些实施方式中，n为2且R14为式在某些实施方式中，n为2且R14为式在某些实施方式中，n为2且R14为式在某些实施方式中，在某些实施方式中，n为2且R14为式在某些实施方式中，在某些实施方式中，n为2且R14为式在某些实施方式中，n为3且R14为式在某些实施方式中，n为3且R14为式在某些实施方式中，n为3且R14为式在某些实施方式中，n为3且R14为式在某些实施方式中，n为3且R14为式在某些实施方式中，n为4且R14为式在某些实施方式中，n为4且R14为式在某些实施方式中，n为4且R14为式在某些实施方式中，n为5且R14为式
在某些实施方式中，R7为H。在一些实施方式中，R7为卤代。在某些实施方式中，R7为氟代。在某些实施方式中，R7为氯代。在某些实施方式中，R7为溴代。在某些实施方式中，R7为碘代。在一些实施方式中，R7为任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳基。在某些实施方式中，R7为任选取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，R7为取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，R7为取代的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在某些实施方式中，R7为CH2F。在某些实施方式中，R7为CHF2。在某些实施方式中，R7为CF3。在某些实施方式中，R7为-(CH2)s–CO2RA,其中s为1,2,3,4,5或6。在某些实施方式中，R7为–(CH2)s–CO2H。在一些实施方式中，s为1。在一些实施方式中，s为2。在一些实施方式中，s为3。在一些实施方式中，s为4。在一些实施方式中，s为5。在一些实施方式中，s为6。在某些实施方式中，R7为–CH2–CO2RA,其中RA为H或任选取代的烷基。在某些实施方式中，R7为–C(O)O–甲基。在某些实施方式中，R7为–C(O)O–乙基。在某些实施方式中，R7为–C(O)O-丙基、–OC(O)-异丙基、-C(O)O-异丁基、or–OC(O)-异戊基。在某些实施方式中，R7为–(CH2)2–CO2RA,其中RA为H或任选取代的烷基。在某些实施方式中，R7为–(CH2)3–CO2RA,其中RA为H或任选取代的烷基。在某些实施方式中，R7为–(CH2)4–CO2RA,其中RA为H或任选取代的烷基。在某些实施方式中，R7为–(CH2)5–CO2RA,其中RA为H或任选取代的烷基。在某些实施方式中，R7为–(CH2)6–CO2RA,其中RA为H或任选取代的烷基。
在某些实施方式中，R7为未取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，R7为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在某些实施方式中，R7为异丙基、异丁基或异戊基。在某些实施方式中，R7为异丁基。在某些实施方式中，R7为叔丁基。
在某些实施方式中，R7为-ORA。在某些实施方式中，R7为–OH。在某些实施方式中，R7为–ORA,其中RA为任选取代的烷基。在某些实施方式中，R7为–O–甲基。在某些实施方式中，R7为–O–乙基。在某些实施方式中，R7为–O-丙基、–O-异丙基、-O-异丁基或–O-异戊基。
在某些实施方式中，R7为–N(RB)2,其中每个RB独立地选自下组：甲基、乙基、异丙基、异丁基、异戊基和苄基。在一些实施方式中，R7为–N(RB)2,其中每个RB是相同的。在一些实施方式中，R7为–N(RB)2,其中每个RB是不同的。在某些实施方式中，R7为–NH2。
在某些实施方式中，R7为–CO2RA。在某些实施方式中，R7为–CO2H。在某些实施方式中，R7为–CO2RA,其中RA为任选取代的烷基。在某些实施方式中，R7为–C(O)O–甲基。在某些实施方式中，R7为–C(O)O–乙基。在某些实施方式中，R7为–C(O)O-丙基、–OC(O)-异丙基、-C(O)O-异丁基、或–OC(O)-异戊基。
在一些实施方式中，至少两个R8、R9、R10、R11、R12和R13为H。在某些实施方式中，R8、R9、R12和R13为H。在某些实施方式中，R12和R13为H。在某些实施方式中，R8、R9、R10为H。在某些实施方式中，R8、R9和R11为H。在某些实施方式中，R10和R12为H。在一些实施方式中，至少两个R8、R9、R10、R11、R12和R13各自为H，且R14为H。在一些实施方式中，R8、R9、R11、R12和R13为H。
在式(V-a)的一些实施方式中，R15和R16各自为H。在某些实施方式中，本发明利用式(VI)所示的化合物:
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14如本文式(V-a)中所述。
在式(VI)的一些实施方式中，R8、R9、R11、R12和R13各自为H。在某些实施方式中，本发明利用式(VI-a)所示的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R10和R14如本文式(V-a)所述。在一些实施例中,R10和R14各自独立地为H、任选取代的C1-6烷基、-NRB 2、-N(RA)C(O)RA、-N(RA)C(O)ORA或羟基。
在式(V-a)的一些实施方式中，R15为羟基且R16为通过双键相连的氧。在某些实施方式中，本发明利用式(VII)所示的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14如本文中的式(V-a)所述。
在式(VII)的一些实施方式中，R8、R9、R11、R12和R13各自为H。在一些实施方式中，R8、R9、R10、R12和R13各自为H。在一些实施方式中，R8、R9、R12和R13各自为H。在某些实施方式中，本发明利用式(VII-a)所示的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R10、R11和R14如本文中式(V-a)所述。在一些实施例中,R10、R11和R14独立地为H、任选取代的C1-6烷基、-NRB 2、-N(RA)C(O)RA、-N(RA)C(O)ORA或羟基。
在式(V-a)的一些实施方式中，R15为H且R16是通过双键相连的氧。在某些实施方式中，本发明利用式(VIII)所示的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14如本文式(V-a)所述。
在式(VIII)的一些实施方式中，R8、R9、R11、R12、R13各自为H。在一些实施方式中，R8、R9、R10、R12、R13和R15各自为H。在一些实施方式中，R8、R9、R12、R13和R15各自为H。在某些实施方式中，本发明利用式(VIII-a)所示的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R10、R11和R14如本文式(V-a)所述。在一些实施例中,R10、R11和R14独立地为H、任选取代的C1-6烷基、-NRB 2、-N(RA)C(O)RA、-N(RA)C(O)ORA或羟基。
在式(V-a)的一些实施方式中，R15为H且R16为羟基。在某些实施方式中，本发明利用式(IX)所示的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14如本文式(V-a)所述。
在式(IX)的一些实施方式中，R8、R9、R12、R13和R15各自为H。在式(IX)的一些实施方式中，R8、R9、R10、R12、R13和R15各自为H。在式(IX)的一些实施方式中，R8、R9、R11、R12、R13和R15各自为H。在某些实施方式中，本发明利用式(IX-a)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R10、R11和R14如本文中式(V-a)所述。在一些实施例中,R10、R11和R14独立地为H、任选取代的C1-6烷基、-NRB 2、-N(RA)C(O)RA、-N(RA)C(O)ORA或羟基。
在式(V-a)的一些实施方式中，R15和R16各自为羟基。在某些实施方式中，本发明利用式(X)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14如本文中式(V-a)所述。
在一些实施方式中，式(X)的R8、R9、R11、R12和R13各自为H。在某些实施方式中，本发明利用式(X)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R10和R14如本文式(V-a)所述。在一些实施例中,R10和R14独立地为H、任选取代的C1-6烷基、-NRB 2、-N(RA)C(O)RA、-N(RA)C(O)ORA或羟基。
在式(V-a)的一些实施方式中，R15和R16各自为H。在某些实施方式中，本发明利用式(XI)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14如本文式(V-a)所述。
在一些实施方式中，式(XI)的R8、R9、R11、R12和R13各自为H。在某些实施方式中，本发明利用式(XI-a)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R10和R14如本文式(V-a)所述。在一些实施例中,R10和R14独立地为H、任选取代的C1-6烷基、-NRB 2、-N(RA)C(O)RA、-N(RA)C(O)ORA或羟基。
本发明的一些实施方式中，公开的化合物为式(V-a),(VI),(VI-a),(VII),(VII-a),(VIII),(VIII-a),(IX),(IX-a),(X),(X-a),(XI),和/或(XI-a)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R10为-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA或-N(RA)C(O)ORA且R14为任选取代的烷基。在一些实施方式中，RA独立地为H或任选取代的烷基。在一些实施方式中，RA独立地为H、甲基或乙基。在一些实施方式中，RB独立地为H或任选取代的烷基。在一些实施方式中，RB独立地为H、甲基或乙基。在一些实施方式中，每个RB为H。在一些实施方式中，每个RB为甲基。在一些实施方式中，R10为H、–NH2、–NHC(O)CH3、-NHC(O)ORA、–NHRB、–NRB 2,其中RB可以是C1-C5烷基。在一些实施方式中，R10为H、–NHC(O)CH3、-NHC(O)O(CH3)、–N(CH3)2、–NH2或–NHCH2CH3。在一些实施方式中，R14为任选取代的烷基。在某些实施方式中，R14为任选取代的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在某些实施方式中，R14为–(CH2)n-N(RB)2,其中n为1,2,3,4,5,或6，而且其中RB独立地为任选取代的C1-6烷基，或2个RB与之间的原子共同形成具有至少1-4个杂原子的杂环。在某些实施方式中，所述杂环为3-8元环。在某些实施方式中，R14为–(CH2)n-N(RB)2，其中n为2。在某些实施方式中，R14为–(CH2)2NH2。在某些实施方式中，R14包括羧酸或季铵基团。在某些实施方式中，R14为–(CH2)n-COOH或–(CH2)n-COONRC 3或，其中n为1,2,3,4,5或6且RC为任选取代的C1-6烷基,其中所述任选取代基为羟基。在某些实施方式中，RC为–(CH2)2OH、–(CH2)2OH、–(CH2)3OH、–(CH2)4OH、–(CH2)5OH。
某些实施方式中，本发明实施例的化合物为下述任意一个化合物或其类似物：
在一些实施方式中，本发明的化合物为1H-苯并[de]异喹啉-1,3(2H)-二酮或其类似物，如式A,I-a,II,III,IV,III-a或III-b所示。在一些实施方式中，本发明的化合物为2,3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1-酮或其类似化合物，如式V-a,VIII,或VIII-a所示。在一些实施方式中，本发明的化合物为2,3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉或其类似物，如式V-a,XI或XI-a所示。在一些实施方式中，本发明的化合物为2,3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1,3-二醇或其类似物，如式V,X或X-a所示。在一些实施方式中，本发明的化合物为2,3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1-醇或其类似物，如式V,IX或IX-a所示。在一些实施方式中，本发明的化合物为3-羟基-2,3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1-酮或其类似物，如式V,VII或VII-a所示。
在其他实施方式中，表2描述了本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
表2.代表性化合物的结构
药物组合物
本发明的药物组合物及其用途可包括药学上可接受的赋形剂或载体。如本文所用，术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”指任何类型的无毒的、惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、封装材料或制剂助剂。雷明顿药物科学(第16版，E.W.Martin(Mack Publishing Co.,Easton,PA,1980))公开了多种用于配制药物组合物的赋形剂及已知的用于制备的技术。一些可作为药学上可接受的载体的例子为糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如，玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如，羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；黄薯粉；麦芽；明胶；云母；赋形剂，例如，可可油和栓剂蜡；油，例如，花生油、棉籽油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油和大豆油；甘醇类，例如，丙二醇；酯类，例如，油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；洗涤剂，例如，吐温80；缓冲剂，例如，氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水(pyrogen-free water)；等渗盐水；林格氏液；乙醇；和磷酸缓冲液，另外，其他无毒相容的润滑剂例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中，这可根据配方师的判断。本发明的药物组合物可施用于人和/或动物，可以口服、直肠给药、肠道外给药、脑池内给药、阴道内给药、鼻内给药、腹膜内给药、局部给药(如通过粉剂，乳膏剂，软膏或滴剂给药)、脸部给药、或作为口服喷剂或经鼻喷剂。
口服的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳液、溶液、悬液、糖浆剂和酏剂。除了活性成分(即，微粒、纳米颗粒、脂质体、胶团、多核苷酸/脂质复合物)，液体剂型可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如，水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂(如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯、以及它们的混合物。除了惰性稀释剂，口服组合物还可以包括助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
根据本领域已知的技术，可用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂，配制可注射的制剂(如无菌可注射的水性或油性悬浮液)。无菌注射制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液、悬浮剂、或乳化剂，例如，1,3-丁二醇溶液。在可接受的载体和溶剂中，包括水、林格氏溶液、U.S.P和等渗氯化钠溶液。此外，无菌、不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。为此，可使用任何温和的不挥发性油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。此外，脂肪酸(如油酸)可用于制备注射剂。在某些实施方式中，将颗粒悬浮于包括1％(w/v)羧甲基纤维素钠和0.1(v/v)吐温80的载体流体中。
注射制剂可以是无菌的，例如，用截留细菌的过滤器进行过滤，或以灭菌固体组分形式加入灭菌剂，它在使用前可溶于或分散于无菌水或其他无菌可注射的介质中。
为了延长药效，通常进行皮下或肌肉注射来减缓吸收。可用水溶性差的液体悬浮液或结晶材料或无定型材料来实现。药的吸收率取决于溶解速率，而溶解速率取决于晶体大小和结晶形式。或者，将药溶解或悬浮在油性载体中，可延长非肠道给药方式的药物吸收。可注射的形式是通过在生物可降解聚合物(如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成该药物的微胶囊基质而实现的。根据药物与聚合物的比例以及所用特定聚合物的性质，药物释放的速率可以得到控制。其它可生物降解的聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还可以通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中，来制备持续性的可注射制剂。
直肠或阴道给药的组合物较佳地为栓剂，其通过将颗粒和合适的无刺激性的赋形剂或载体(如可可油、聚乙二醇、或栓剂蜡)混合而制得，它们在室温下是固体，在体温下是液体，因此它在直肠或阴道腔中融化，并释放颗粒。
用于口服的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，所述颗粒与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体混合，如柠檬酸钠或磷酸氢钙和/或a)填充料或填充剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘结剂，如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶，c)湿润剂，如甘油；d)崩解剂，如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐、和碳酸钠，e)溶液阻滞剂，如石蜡，f)吸收促进剂，如季铵化合物，g)润湿剂，如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、以及它们的混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该剂型还可以包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物也可用作软和硬填充明胶胶囊中的填充物，其中使用赋形剂(如乳糖或奶糖)以及高分子量的聚乙二醇等。
片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可制成具有包衣和外壳的形式，例如肠溶衣和药物配制领域熟知的其他包衣形式。它们可以任选地含有乳浊剂，并且还可以是仅在或优先在某个肠道部分释放活性成分的组合物，其中该释放任选地为延迟方式。可以使用的包埋组合物的例子包括聚合物类物质和蜡。
相似类型的固体组合物也可用作软和硬填充明胶胶囊中的填充物，其中使用赋形剂(如乳糖或奶糖)以及高分子量的聚乙二醇等。
本发明的药物组合物的局部或透皮给药的剂型包括软膏、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或贴剂。在无菌条件下，将颗粒与药学上可接受的载体和任何所需的防腐剂或缓冲剂(如需要)进行混合。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也包含在本发明所述的范围中。
在某些实施方式中，本发明所述的药学上可接受的局部制剂包括本发明所述的至少一种化合物和渗透增强剂。局部制剂的选择取决于几个因素，包括需治疗的病症、本发明化合物和其他存在的赋形剂的物理化学特性、其在制剂中的稳定性、可用的制造设备、以及成本限制。如本文所用，术语“渗透增强剂”是指能够透过外表皮层将药理活性化合物输送至表皮或真皮的试剂，较佳地，很少或没有全身性吸收。大量不同化合物在经皮肤增强药物渗透速率的有效性，已经进行过评估。参见，例如，Maibach H.I.和Smith H.E.9(编辑)(CRC出版社，Inc.，经皮渗透增强剂，Boca Raton，Fla.(1995))，该文献调查了各种不同皮肤渗透增强剂的应用和测试情况，以及参见Buyuktimkin等，增强在透皮和局部药物输送系统的药物透皮的化学方法，Gosh T.K.，Pfister W.R.，Yum S.I.(编辑.)，Interpharm出版社Inc.，布法罗格罗夫，Ill.(1997)。在某些典型的实施方式中，本发明所用的渗透试剂包括(但不限于)：甘油三酯(例如，大豆油)、芦荟组分(例如，芦荟凝胶)、乙醇、异丙醇、辛氧基苯基聚乙二醇、油酸、聚乙二醇400、丙二醇、N-癸甲基亚砜、脂肪酸酯(例如，肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸甲酯、油酸甘油酯、丙二醇单油酸酯)、和N-甲基吡咯烷酮。
透皮贴剂具有可控地将化合物递送至身体的额外优点。这种剂型可通过在适当的介质中溶解或分散微粒或纳米颗粒来制备。吸收增强剂也可用于增加透过皮肤的化合物通量。可通过提供速率控制膜或通过在聚合物基质或凝胶中分散粒子，来控制所述速率。
在某些实施方式中，所述组合物可以下述形式存在：软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或贴剂。在某些典型的实施方式中，本发明所述的组合物制剂为霜剂，它还可含有饱和或不饱和脂肪酸，比如，硬脂酸、棕榈酸、油酸、棕榈-油酸(palmito-oleic acids)、鲸蜡醇或油醇，优选硬脂酸。本发明的霜剂也可含有非离子型表面活性剂，例如，聚氧40硬脂酸酯。在某些实施方式中，在无菌条件下，将所述活性成分与药学上可接受的赋形剂和任何所需的防腐剂或缓冲剂进行混合。眼用制剂、滴耳剂和滴眼剂也包含于本发明公开的范围内。此外，本发明包括透皮贴剂的使用，其具有可控地将化合物递送至身体的额外优点。这类剂型可通过在适当的介质中溶解或分散化合物来制备。如上所述，渗透增强剂也可用于增加透过皮肤的化合物通量。可通过提供速率控制膜或通过在聚合物基质(例如，PLGA)或凝胶中分散化合物，来控制所述速率。
软膏剂、糊剂、霜剂和凝胶剂可含有赋形剂，如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、云母以及氧化锌、或它们的混合物。
粉剂和喷雾剂可含有赋形剂，如乳糖、云母、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉、或它们的混合物。喷雾剂还可含有常规的推进剂，如氯氟代的烃类化合物。
还应理解，本发明所述的化合物和药物组合物可被配制并用于联合治疗，即所述化合物和药物组合物与一种或多种其他所需的治疗剂或医疗程序，可同时、之前或之后，进行配制或给药。在联合治疗中采用的特定组合疗法(治疗剂或治疗程序)，应考虑所需的治疗剂和/或治疗程序的相容性、以及所需实现的治疗效果。还应理解，所使用的治疗可达到治疗相同病症的预期的治疗效果(例如，一种提供的化合物可同时与另一种有效治疗β-地中海贫血或镰状细胞疾病的药剂联用)，或它们可达到不同的治疗效果(例如，对任何副作用的控制)。
还应理解，本发明的某些化合物在游离的形式下用于治疗，或者在适当条件下，作为药学上可接受的衍生物用于治疗。如本发明所述，药学上可接受的衍生物包括(但不限于)：本文所述化合物的药学上可接受的盐、酯、该酯的盐、或前药或其他加合物或其衍生物，它们一旦施用于所需患者，能够直接或间接地提供本文所述的化合物、或其代谢物、或其残余物。
治疗方法
本发明提供了可诱导γ珠蛋白且能够产生有益治疗效果的化合物。在某些实施方式中，本文所述的化合物和组合物可用于治疗血红蛋白病(如镰状细胞性贫血或β-地中海贫血)。在某些实施方式中，所提供的化合物或组合物可用于治疗镰状细胞性贫血。在某些其他实施方式中，所提供的化合物或组合物可用于治疗β-地中海贫血。
不束缚于理论，本文所述的化合物(非HDACi化合物)通过调控p38/MAPK信号通路和珠蛋白基因调控因子，来激活γ珠蛋白的表达。如下面的实施例所示，本发明所述的若干化合物显示出了比羟基脲更好的γ珠蛋白诱导能力，包括更高的γ珠蛋白水平和优异的治疗效果(IC50/EC)。最重要的是，在羟基脲反应性细胞和羟基脲耐受性细胞中，这些化合物均能诱导γ珠蛋白基因表达。
在一方面，本发明提供了一种用含有本文所述的化合物(例如，式A、I、I-a、II、III、IV、III-a、III-b、V-a、VI、VII、VIII、IX、X或XI化合物)或其组合物，激活γ珠蛋白表达的方法，所述方法包括：在适合于诱导γ珠蛋白在个体中表达的条件下，使个体与本文所述的化合物或组合物接触。
在某些实施方式中，本发明提供了一种诱导γ珠蛋白的方法，所述方法包括：将细胞与有效量的式A、I、I-a、II、III、IV、III-a、III-b、V-a、VI、VII、VIII、IX、X或XI化合物接触。在某些实施方式中，本发明提供了一种诱导γ珠蛋白的方法，所述方法包括：给个体施用有效量的式A、I、I-a、II、III、IV、III-a、III-b、V-a、VI、VII、VIII、IX、X或XI化合物。
在某些实施方式中，本发明提供了一种治疗β-地中海贫血或镰状细胞性贫血的方法，所述方法包括：给已患、可能患、或有风险患β-地中海贫血或镰状细胞性贫血的人，施用有效量的一种或多种所提供的化合物或组合物。
在某些实施方式中，所提供的化合物或组合物以口服的形式施用。在某些实施方式中，所提供的化合物或组合物在肠道外给药。在某些实施方式中，所提供的化合物或组合物与其他的治疗剂联用。
本发明所述的化合物优选制备为易于施用且剂量均匀的单元剂型。如本文所用，术语“单元剂型”指物理上离散的单元治疗剂，其适用于对患者进行治疗。然而，应理解，本发明所述的化合物和组合物的总每日用量会在合理的医学判断范围内由主治医师来决定。任何特定患者或生物体的具体的治疗有效剂量水平将取决于多种不同因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所用具体化合物的活性；所用的具体组合物；年龄、体重、一般健康状况、性别、个体的饮食情况；给药时间、给药路径以及所用具体化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所用具体化合物联用或同时使用的药物；以及在医学领域已知的类似因素(参加，例如，Goodman和Gilman的治疗的药理学基础,第十版,A.Gilman,J.Hardman和L.Limbird,编辑,McGraw-Bill出版社,155-173,2001。该文献全部通过引用的方式并入本文)。
评估羟基脲反应性的方法
羟基脲，也可称为羟基尿素，为一种治疗增生性疾病的抗肿瘤药。它还可用于治疗镰状细胞性疾病(SCD)。由于SCD病人对羟基脲的反应性取决于羟基脲诱导的HbF的表达水平，因此红血细胞(RBC)的反应性可被用于预测一个人是否对羟基脲产生反应。
为了评估患者是否对羟基脲有反应性，可从病人收集含有红血细胞(RBCs)的生物样本(如，血样本)，并且可用常规方法(如实时PCR)测量红血细胞(RBCs)中血红蛋白基因(如HbF基因)的表达水平。如果羟基脲处理后，血红蛋白基因的表达水平升高，这表明，病人对该处理方法有所反应。另一方面，如果血红蛋白基因的表达水平不变或下降，这表明，病人可能对羟基脲治疗没有反应。可在体外用羟基脲处理红血细胞(RBCs)。或者，所述血样本可获自用羟基脲治疗的病人。
用本文所述的方法确定的对羟基脲治疗无反应性的个体，可进行不同的治疗，比如，用非羟基脲的常规治疗方法或用本文所述的任何一种化合物进行治疗。
无需进一步详细阐述，据信，基于上述描述，本领域技术人员可最大限度的利用本发明内容。以下所述的具体实施例，因此，应解释为仅仅是说明性的，并且不以任何方式对本发明公开的其余部分加以限制。出于本文所述的目的或主题内容，本文引用的所有出版物都通过引用的方式并入本文。
实施例
实施例1代表性化合物诱导HbF的效果
构建双荧光报告分析系统，来筛选潜在的HbF诱导剂。利用荧光计检测的荧光信号，能够快速调查化合物，以确定能够启动胚胎γ珠蛋白启动子的化合物。双荧光报告系统已成功导致鉴别出多个杂环化合物，这些化合物具有共同核心结构(苯并[de]苯并[4，5]咪唑并[2,1-a]异喹啉-7-酮)以及具有更高的诱导胚胎/胎儿型γ珠蛋白链的功效/特异性。这些化合物可发展成治疗血红蛋白病(包括镰状细胞疾病和β-地中海贫血(例如，重度β-地中海贫血)的新一代治疗药物。
材料和方法
化学和一般信息。所有的商业化学品和溶剂均是试剂级的，无需进一步纯化而使用。在开放毛细管上，用法戈(Fargo)熔点测定装置测定熔点并不进行校正。在硅胶G60F254(Merck)上进行薄层色谱，用短波紫外光进行显示。高分辨质谱用Waters HDMS G1仪器(ESI+，图心模式，样品溶解于甲醇)进行记录。在日立L-1230仪器上进行高效液相色谱：色谱柱：Kinetex2.6μHILIC(150×4.6mm)。在260nm处的UV检测化合物。流动相为MeCN/THF(80:20v/v)，流速为1mL/min。基于分析型高效液相色谱，所有测试化合物的纯度≥98％。1H NMR谱用Bruker AVANCE 600DRX和/或400MHz布鲁克(Bruker)顶旋光仪进行记录，其中采用所规定的溶剂。质子化学位移以相对于(CH 3)4SI和耦合常数(J)的兆比率(δppm)记录，其以赫兹(Hz)为单位，并且，s、d、t、m、br s分别指单峰、双峰、三重峰、多峰、宽峰。
化学合成
合成实施例化合物的合成途径示于方案1和方案2。在乙酸存在下，对在甲苯中的摩尔比为1:10的苯二甲酸酐和各种不同胺(例如，苯胺、二甲氨基丙胺、二甲基乙二胺、或乙基4-氨基丁酸乙酯)，进行回流加热。反应结束后，在减压下蒸发所述溶剂至干燥。所述固体残留物溶解于乙酸乙酯中，用水洗涤，用Na2SO4干燥。真空蒸发去除所述溶剂。在35psi下，进行催化氢化(5％Pd/C，H2)，用对应的硝基取代的衍生物合成氨基取代的衍生物。用乙醇重结晶或用柱层析纯化所得到的产物。
化合物
N-苯基-1,8-萘二甲酰亚胺(A1)
用通用方法，通过位于苯胺(50ml)中的1,8-萘二甲酸酐(1.2g,6mmol)，得到化合物A1，产量1.16g(70.7％)，熔点218-220℃(Lit 16 202℃)(Jaubert等，Berichte derdeutschen chemischen Gesellschaft.1895；28(1):360-364)，C18H11NO2的ESI-HRMS计算值：m/z 296.0687(M+Na),实测值：296.0692(M+Na).1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.57(t,J＝7.16Hz,4H,萘基-H)7.97(t,J＝7.69Hz,2H,萘基-H)7.60(t,J＝7.13Hz,2H,苯-H)7.53(t,J＝7.66Hz,1H,苯-H)7.45(d,J＝7.27Hz,2H,苯-H)。
N-苯基-4-硝基-1,8-萘二甲酰亚胺(A2)
用通用方法，通过4-硝基-1,8-萘二甲酸酐(2.43g，10mmol)的甲苯(50ml)溶液和苯胺(9.1ml，100mmol)，得到化合物A2，产量2.775g(92.7％)，熔点>280℃(Lit 17 280–282℃)(Mitsuo等人，有机化学合成期刊，日本，1956；14(9):558-564)，C18H10N2O4的FAB-HRMS计算值：m/z 319.0719(M+H)，实测值：319.0715(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.83(d,J＝8.55Hz,1H,萘基-H)8.71(d,J＝7.27Hz,1H,萘基-H)8.69(d,J＝8.04Hz,1H,萘基-H)8.66(d,J＝7.42Hz,1H,萘基-H)8.2(t,J＝7.43Hz,1H,萘基-H)7.61(t,J＝7.23Hz,2H,苯-H)7.55(t,J＝6.89Hz,1H,苯-H)7.48(d,J＝7.27Hz,2H,苯-H)。
N-(3,4-二氯-苯基)-4-硝基-1,8-萘二甲酰亚胺(A3)
用通用方法，通过4-硝基-1,8-萘二甲酸酐(2.43g，10mmol)和3,4-二氯苯胺(16g，100mmol)，得到化合物A3，产量3.3g(85.2％)，熔点>280℃，C18H8Cl2N2O4的FAB-HRMS计算值：m/z 386.9939(M+H),实测值：386.993(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.79(d,J＝8.33Hz,1H,萘基-H)8.67(d,J＝6.62Hz,1H,萘基-H)8.64(d,J＝8.12Hz,1H,萘基-H)8.6(d,J＝7.91Hz,1H,萘基-H)8.15(t,J＝8.65Hz,1H,萘基-H)7.86(d,J＝8.55Hz,1H,苯-H)7.83(s,1H,苯-H)7.5(d,J＝8.65Hz,1H,苯-H)。
N-(3-甲氧基-苯基)-4-硝基-1,8-萘二甲酰亚胺(A4)
用通用方法，通过4-硝基-1,8-萘二甲酸酐(2.43g，10mmol)和m-甲氧基苯胺(11.2ml，100mmol)，得到化合物A4，产量3.21g(92.2％),mp>280℃,C19H12N2O5的FAB-HRMS计算值：m/z 349.0824(M+H),实测值：349.0832(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.83(d,J＝8.76Hz,1H,萘基-H)8.71(d,J＝7.27Hz,1H,萘基-H)8.69(d,J＝7.48Hz,1H,萘基-H)8.65(d,J＝7.48Hz,1H,萘基-H)8.2(t,J＝8.16Hz,1H,萘基-H)7.51(t,J＝8.01Hz,1H,苯-H)7.12(m,2H,苯-H)7.05(d,J＝8.15Hz,1H,苯-H)3.85(s,3H,OCH3)。
N-(4-丁酸-苯基)-4-硝基-1,8-萘二甲酰亚胺(A5)
用通用方法，通过4-硝基-1,8-萘二甲酸酐(486.4g,2mmol)和4-(4-氨基-苯基)丁酸(358.5mg,20mmol)，得到化合物A5，产量877.5mg(95.1％),mp 254.5-256℃,C22H12N2O6的ESI-HRMS计算值：m/z 427.0906(M+Na),实测值427.0898(M+Na).1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.82(d,J＝8.41Hz,1H,萘基-H)8.7(d,J＝7.27Hz,1H,萘基-H)8.68(d,J＝8.14Hz,1H,萘基-H)8.64(d,J＝7.76Hz,1H,萘基-H)8.19(t,J＝8.03Hz,1H,萘基-H)7.42(d,J＝8.03Hz,2H,苯-H)7.38(d,J＝8.41Hz,2H,苯-H)2.75(t,J＝7.84Hz,2H,CH 2CH2CH2COOH)2.35(t,J＝7.46Hz,2H,CH2CH2CH 2COOH)1.94(quin,J＝7.55Hz,2H,CH2CH 2CH2COOH)。
N-苯基-4-氯代-1,8-萘二甲酰亚胺(A6)
用通用方法，通过4-氯代-1,8-萘二甲酸酐(465mg,2mmol)和苯胺(1.8ml,20mmol)，得到化合物A6，产量137.9mg(22.4％)，熔点：263-265.5℃(Lit 18 231–233℃)(Takaaki等，杀真菌组合物；1973)，C18H10ClNO2的FAB-HRMS计算值：m/z 308.0478(M+H),实测值308.048(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.75(d,J＝7.7Hz,1H,萘基-H)8.67(d,J＝6.6Hz,1H,萘基-H)8.52(d,J＝7.9Hz,1H,萘基-H)8.16(d,J＝7.9Hz,1H,萘基-H)8.12(t,J＝7.5Hz,1H,萘基-H)7.60(t,J＝7.18Hz,2H,苯-H)7.53(t,J＝6.89Hz,2H,苯-H)7.46(d,J＝7.46Hz,2H,苯-H)。
N-(3-甲氧基-苯基)-4-氯代-1,8-萘二甲酰亚胺(A7)
用通用方法，通过4-氯代-1,8-萘二甲酸酐(465mg,2mmol)和m-甲氧基苯胺(2.3ml,20mmol)，得到化合物A7，产量250mg(37％),mp>280℃,C19H12ClNO3的FAB-HRMS计算值：m/z 338.0584(M+H),实测值338.0576(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.67(d,J＝8.72Hz,1H,萘基-H)8.6(d,J＝6.47Hz,1H,萘基-H)8.45(d,J＝7.9Hz,1H,萘基-H)8.08(d,J＝7.9Hz,1H,萘基-H)8.05(t,J＝8.71Hz,1H,萘基-H)7.43(t,J＝8.01Hz,1H,苯-H)7.04(d,J＝8.09Hz,1H,苯-H)7.02(s,J＝7.46Hz,1H,苯-H)6.96(d,J＝8.72Hz,1H,苯-H)3.78(s,3H,OCH3)。
N-(3-三氟甲基-苯基)-4-氯代-1,8-萘二甲酰亚胺(A8)
用通用方法，通过4-氯代-1,8-萘二甲酸酐(465mg,2mmol)和3-三氟甲基苯胺(2.5ml,20mmol)，得到化合物A8，产量130.2mg(17.3％),mp 278-279℃,C19H9ClF3NO2的FAB-HRMS计算值：m/z 376.0352(M+H),实测值376.0345(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.7(d,J＝8.5Hz,1H,萘基-H)8.62(d,J＝6.61Hz,1H,萘基-H)8.47(d,J＝7.9Hz,1H,萘基-H)8.11(d,J＝7.9Hz,1H,萘基-H)8.07(t,J＝7.8Hz,1H,萘基-H)7.9(s,1H,苯-H)7.87(d,J＝7.7Hz,1H,苯-H)7.8(d,J＝7.78Hz,1H,苯-H)7.77(t,J＝5.83Hz,1H,苯-H)。
N-(3-溴代-苯基)-4-氯代-1,8-萘二甲酰亚胺(A9)。
用通用方法，通过4-氯代-1,8-萘二甲酸酐(465mg,2mmol)和3-溴代苯胺(2.2ml,20mmol)，得到化合物A9，产量102.2mg(13.2％),mp>280℃,C18H9BrClNO2的FAB-HRMS计算值：m/z 385.9583(M+H),实测值385.9577(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.7(d,J＝8.33Hz,1H,萘基-H)8.61(d,J＝7.27Hz,1H,萘基-H)8.46(d,J＝7.91Hz,1H,萘基-H)8.1(d,J＝7.91Hz,1H,萘基-H)8.07(t,J＝7.91Hz,1H,萘基-H)7.72(br s,1H,苯-H)7.7(d,J＝8.12Hz,1H,苯-H)7.51(t,J＝7.8Hz,1H,苯-H)7.46(d,J＝7.09Hz,1H,苯-H)。
N-(3-氯代-苯基)-4-氯代-1,8-萘二甲酰亚胺(A10)。
用通用方法，通过4-氯代-1,8-萘二甲酸酐(465mg,2mmol)和3-氯代苯胺(2.13ml,20mmol)，得到化合物A10，产量82.8mg(12.1％),mp 273-275℃,C18H9Cl2NO2的FAB-HRMS计算值：m/z 342.0089(M+H),实测值342.0098(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.7(d,J＝8.55Hz,1H,萘基-H)8.62(d,J＝7.27Hz,1H,萘基-H)8.47(d,J＝7.91Hz,1H,萘基-H)8.1(d,J＝7.91Hz,1H,萘基-H)8.07(t,J＝7.91Hz,1H,萘基-H)7.58(m,3H,苯-H)7.41(d,J＝5.94Hz,1H,苯-H)。(Papenfuhs等人，英国:赫斯特集团(Frankfurt am Main,DE)；1977)。
N-(3-溴代-4-氟代-苯基)-4-氯代-1,8-萘二甲酰亚胺(A11)
用通用方法，通过4-氯代-1,8-萘二甲酸酐(465mg,2mmol)和3-溴代-4-氟代苯胺(3.8g,20mmol)，得到化合物AA11，产量398mg(49.2％),mp>280℃,C18H8BrClFNO2的FAB-HRMS计算值：m/z 403.9489(M+H),实测值403.949(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.69(d,J＝8.76Hz,1H,萘基-H)8.61(d,J＝7.29Hz,1H,萘基-H)8.46(d,J＝7.91Hz,1H,萘基-H)8.1(d,J＝7.91Hz,1H,萘基-H)8.07(t,J＝7.65Hz,1H,萘基-H)7.87(dd,J＝6.3,2.24Hz,1H,苯-H)7.54(m,2H,苯-H)。
N-(4-氟代-苯基)-4-氯代-1,8-萘二甲酰亚胺(A12)
用通用方法，通过4-氯代-1,8-萘二甲酸酐(465mg,2mmol)和4-氟代苯胺(1.9ml,20mmol)，得到化合物A12，产量264mg(40.5％),mp 274-276℃,C18H9ClFNO2的FAB-HRMS计算值：m/z 326.0384(M+H),实测值326.0391(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.69(d,J＝8.56Hz,1H,萘基-H)8.61(d,J＝7.34Hz,1H,萘基-H)8.46(d,J＝7.91Hz,1H,萘基-H)8.1(d,J＝7.91Hz,1H,萘基-H)8.06(t,J＝8.79Hz,1H,萘基-H)7.46(m,2H,苯-H)7.37(m,2H,苯-H)。
N-(4-溴代-苯基)-4-氯代-1,8-萘二甲酰亚胺(A13)
用通用方法，通过4-氯代-1,8-萘二甲酸酐(465mg,2mmol)和4-溴代苯胺(3.4g,20mmol)，得到化合物A13，产量513mg(66.3％),mp>280℃,C18H9BrClNO2的FAB-HRMS计算值：m/z 385.9583(M+H),实测值385.9587(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.69(d,J＝7.38Hz,1H,萘基-H)8.61(d,J＝7.95Hz,1H,萘基-H)8.46(d,J＝7.91Hz,1H,萘基-H)8.1(d,J＝7.91Hz,1H,萘基-H)8.06(t,J＝8.42Hz,1H,萘基-H)7.74(d,J＝8.52Hz,2H,苯-H)7.39(d,J＝8.51Hz,2H,苯-H)19。
N-(3,4-Di氯代-苯基)-4-氯代-1,8-萘二甲酰亚胺(A14)
用通用方法，通过4-氯代-1,8-萘二甲酸酐(465mg,2mmol)和3,4-二氯代苯胺(3.24g,20mmol)，得到化合物A14，产量123mg(15.9％),mp>280℃(Lit18>300℃),C18H8Cl3NO2的FAB-HRMS计算值：m/z 375.9699(M+H),实测值375.9697(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.7(d,J＝8.33Hz,1H,萘基-H)8.62(d,J＝6.62Hz,1H,萘基-H)8.47(d,J＝7.91Hz,1H,萘基-H)8.11(d,J＝7.91Hz,1H,萘基-H)8.07(t,J＝7.91Hz,1H,萘基-H)7.85(s,1H,苯-H)7.82(m,1H,苯-H)7.48(d,J＝8.12Hz,1H,苯-H)。
N-(2-二甲氨基-乙基)-1,8-萘二甲酰亚胺盐酸盐(B1)
用通用方法，通过1,8-萘二甲酸酐(1g,5.05mmol)和N,N-二甲基乙烯二胺(5.5ml,50mmol)，并与1.75M HCl/EtOAc(2.9ml,5.1mmol)得到水溶性的盐，得到化合物B1，产量1.3g(84.5％),mp>280℃(Lit 20 296–298℃),C16H17ClN2O2的ESI-HRMS计算值：m/z303.09(M-H),实测值303.0906(M-H).1H NMR(500MHz,甲醇-d4)9.61(br s,1H,HCl)8.53(d,J＝7.13,2H,萘基-H)8.51(d,J＝7.47Hz,2H,萘基-H)7.91(t,J＝7.47Hz,2H,萘基-H)4.41(t,J＝5.98Hz,2H,乙烯-CH2)3.45(t,J＝5.98Hz,2H,乙烯-CH2)3.03(s,6H,N(CH3)2)。
N-(2-二甲氨基-乙基)-4-硝基-1,8-萘二甲酰亚胺(B2)
用通用方法，通过4-硝基-1,8-萘二甲酸酐(1g,4.11mmol)和N,N-二甲基乙烯二胺(4.37ml,40mmol)，得到化合物B2，产量843.6mg(65.7％),mp 131-133℃(Lit 20 106–109℃),C16H15N3O4的ESI-HRMS计算值：m/z 314.1141(M+H),实测值314.1148(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.72(d,J＝8.55Hz,1H,萘基-H)8.64(d,J＝7.27Hz,1H,萘基-H)8.62(d,J＝8.12Hz,1H,萘基-H)8.56(d,J＝8.12Hz,1H,萘基-H)8.1(t,J＝8.01Hz,1H,萘基-H)4.16(t,J＝6.95Hz,2H,乙烯-CH2)2.53(m,2H,乙烯-CH2)2.38(s,6H,N(CH3)2)。
N-(3-二甲氨基-丙基)-4-硝基-1,8-萘二甲酰亚胺(B3)
用通用方法，通过4-硝基-1,8-萘二甲酸酐(1g,4.11mmol)和3-二甲氨基-丙胺(4.4ml,40mmol)，得到化合物B3，产量564mg(42.0％),mp 108-110℃(Lit 21 106–109℃),C17H17N3O4的ESI-HRMS计算值：m/z 328.1297(M+H),实测值328.1299(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.71(d,J＝8.55Hz,1H,萘基-H)8.64(d,J＝7.27Hz,1H,萘基-H)8.61(d,J＝7.91Hz,1H,萘基-H)8.55(d,J＝7.91Hz,1H,萘基-H)8.1(t,J＝7.91Hz,1H,萘基-H)4.08(t,J＝7.25Hz,2H,丙烯-CH2)2.31(t,J＝6.95Hz,2H,丙烯-CH2)2.12(s,6H,N(CH3)2)1.78(quin,J＝7.27Hz,2H,丙烯-CH2)。
N-(2-二甲氨基-乙基)-4-氯代-1,8-萘二甲酰亚胺盐酸盐(B4)
用通用方法，通过4-氯代-1,8-萘二甲酸酐(1g,4.3mmol)和N,N-二甲基乙烯二胺(4.37ml,40mmol)，并与1.75M HCl/EtOAc(2.6ml,4.5mmol)形成水溶性的盐，从而得到化合物B4。产量1.16g(81.5％),mp>280℃(Lit 22 293–295℃),C16H16Cl2N2O2的ESI-HRMS计算值：m/z 332.1166(M-H),实测值332.1157(M-H).1H NMR(500MHz,DMSO-d6)9.76(brs,1H,HCl)8.66(d,J＝8.55Hz,1H,萘基-H)8.62(d,J＝7.27Hz,1H,萘基-H)8.47(d,J＝7.91Hz,1H,萘基-H)8.09(d,J＝7.91Hz,1H,萘基-H)8.05(t,J＝7.52Hz,1H,萘基-H)4.4(t,J＝5.98Hz,2H,乙烯-CH2)3.44(t,J＝5.88Hz,2H,乙烯-CH2)2.88(s,6H,N(CH3)2)。
N-乙基-1,8-萘二甲酰亚胺(C1)
用通用方法，通过1,8-萘二甲酸酐(396.4mg,2mmol)和乙胺(12.9,20mmol)，得到化合物C1。产量168mg(37.3％),mp 171-172.5℃(Lit 18 158℃),C14H11NO2的FAB-HRMS计算值：m/z 226.0868(M+H),实测值226.0868(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.57(d,J＝7.99Hz,2H,萘基-H)8.53(d,J＝8.67Hz,2H,萘基-H)7.94(t,J＝7.69Hz,2H,萘基-H)4.16(q,J＝7.05Hz,2H,CH 2CH3)1.28(t,J＝7.05Hz,3H,CH2CH 3)。
N-甲基-4-硝基-1,8-萘二甲酰亚胺(C2)
用通用方法，通过4-硝基-1,8-萘二甲酸酐(2.43g,10mmol)和甲胺(77g,100mmol)，得到化合物C2。产量1.31g(51.1％),mp 209-212.5℃(Lit 18 208–209℃),C13H8N2O4的FAB-HRMS计算值：m/z 257.0562(M+H),实测值257.0563(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.7(d,J＝8.22Hz,1H,萘基-H)8.62(m,2H,萘基-H)8.56(m,1H,萘基-H)8.09(t,J＝8.22Hz,1H,萘基-H)3.41(s,3H,CH3)。
N-乙基-4-硝基-1,8-萘二甲酰亚胺(C3)
用通用方法，通过4-硝基-1,8-萘二甲酸酐(2.43g,10mmol)和乙胺(64.4g,40mmol)，得到化合物C3。产量922.6mg(34.1％),mp 191-192.5℃(Lit 18 187.5–188.5℃),C14H10N2O4的FAB-HRMS计算值：m/z 271.0719(M+H),实测值271.0722(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.71(d,J＝9.0Hz,1H,萘基-H)8.63(m,2H,萘基-H)8.56(m,1H,萘基-H)8.09(t,J＝7.63Hz,1H,萘基-H)4.09(q,J＝7.04Hz,2H,CH 2CH3)1.24(t,J＝7.04Hz,3H,CH2CH 3)。
N-甲基-4-氯代-1,8-萘二甲酰亚胺(C4)
用通用方法，通过4-氯代-1,8-萘二甲酸酐(465mg,2mmol)和甲胺(15.5g,200mmol)，得到化合物C4，160mg(32.6％),mp 186-188℃(Lit 18 171–173℃)(Takaaki等人,Fungicidal Compositions；1973),C13H8ClNO2的FAB-HRMS计算值：m/z 246.032(M+H),实测值246.0318(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.62(d,J＝8.69Hz,1H,萘基-H)8.60(d,J＝7.48Hz,1H,萘基-H)8.45(d,J＝7.69Hz,1H,萘基-H)8.06(d,J＝7.91Hz,1H,萘基-H)8.02(t,J＝7.91Hz,1H,萘基-H)3.4(s,3H,CH3)。
N-乙基-4-氯代-1,8-萘二甲酰亚胺(C5)
用通用方法，通过4-氯代-1,8-萘二甲酸酐(465mg,2mmol)和乙胺(12.9g,200mmol)，得到化合物C5。产量170mg(32.7％),mp 167-170℃(Lit 18 165–166℃)(Takaaki等人,杀真菌组合物(Fungicidal Compositions)；1973),C14H10ClNO2的FAB-HRMS计算值：m/z260.0478(M+H),实测值260.0484(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.61(t,J＝7.91Hz,2H,萘基-H)8.45(d,J＝7.91Hz,1H,萘基-H)8.05(d,J＝7.91Hz,1H,萘基-H)8.02(t,J＝7.49Hz,1H,萘基-H)4.08(q,J＝7.05Hz,2H,CH 2CH3)1.22(t,J＝7.05Hz,3H,CH2CH 3)。
N-(丁酸乙基ester)-4-硝基-1,8-萘二甲酰亚胺(D1)
用通用方法，通过4-氨基丁酸乙酯盐酸盐(8.4g,50mmol)和4-硝基-1,8-萘二甲酸酐(1.22g,5mmol)，得到化合物D1。产量1.65g(97.0％),mp 115-116℃,C18H16N2O6的FAB-HRMS计算值：m/z 357.1087(M+H),实测值357.1091(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.72(d,J＝8.55Hz,1H,萘基-H)8.64(d,J＝7.27Hz,1H,萘基-H)8.62(d,J＝8.12Hz,1H,萘基-H)8.56(d,J＝7.91Hz,1H,萘基-H)8.1(t,J＝8.01Hz,1H,萘基-H)4.11(t,J＝6.84Hz,2H,CH 2CH2CH2COOCH2CH3)3.97(q,J＝7.05Hz,2H,CH2CH2CH2COOCH 2CH3)2.41(t,J＝7.37Hz,2H,CH2CH2CH 2COOCH2CH3)1.94(quin,J＝7.11Hz,2H,CH2CH 2CH2COOCH2CH3)1.12(t,J＝7.05Hz,3H,CH 2CH2CH2COOCH2CH3)。
N-苯基-4-氨基-1,8-萘二甲酰亚胺(E1)
用通用方法，通过N-苯基-4-硝基-萘二甲酰亚胺(1.27g,4mmol)，得到化合物E1。产量583mg(56.4％),mp 276-278℃(Lit 23 302–304℃)(Mitsuo等人,Journal ofSynthetic Organic Chemistry,Japan.1956；14(8):504-508),C18H12N2O2的ESI-HRMS计算值：m/z287.0821(M-H),实测值287.0816(M-H).1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.66(d,J＝7.69Hz,1H,萘基-H)8.43(d,J＝6.62Hz,1H,萘基-H)8.19(d,J＝8.33Hz,1H,萘基-H)7.69(t,J＝8.58Hz,1H,萘基-H)7.5(m,4H,苯-H,氨基-H)7.43(t,J＝7.8Hz,1H,苯-H)7.3(d,J＝6.95Hz,2H,苯-H)6.88(d,J＝8.33Hz,1H,萘基-H)。
N-(2-二甲氨基-乙基)-4-氨基-1,8-萘二甲酰亚胺盐酸盐(E2)
用通用方法，通过N-(2-二甲氨基-乙基)-4-硝基-1,8-萘二甲酰亚胺(200mg,0.64mmol)，并与1.75M HCl/EtOAc(0.37ml,0.65mmol)形成水溶性的盐，得到化合物E2。产量174.2mg(77.3％),mp>280℃(Lit20 184–185℃)(Norton等人,Anticancer Drugs.2008；19(1):23-36),C16H18ClN3O2的ESI-HRMS计算值：m/z 318.1009(M-H),实测值318.1003(M-H).1H NMR(500MHz,DMSO-d6)9.3(br s,1H,HCl)8.66(d,J＝8.72Hz,1H,萘基-H)8.46(d,J＝6.79Hz,1H,萘基-H)8.22(d,J＝8.55Hz,1H,萘基-H)7.68(t,J＝8.73Hz,1H,萘基-H)7.56(br s,2H,可替换的,氨基-H)6.87(d,J＝8.33Hz,1H,萘基-H)4.35(t,J＝5.88Hz,2H,乙烯-CH2)3.42(in H2O,显示在甲醇-d4中,乙烯-CH2)2.89(br s,6H,N(CH3)2).(Norton等，抗癌药物.2008；19(1):23-36)。
N-(3-二甲氨基-丙基)-4-氨基-1,8-萘二甲酰亚胺盐酸盐(E3)
用通用方法，通过N-(3-二甲氨基-丙基)-4-硝基-萘二甲酰亚胺(250mg,0.76mmol)，并与1.75M HCl/EtOAc(0.45ml,0.8mmol)形成水溶性的盐，得到化合物E3。产量120mg(42.8％),mp>280℃(Lit21 184–185℃)(Stevenson等人,J Med Chem.1984；27(12):1677-1682),C17H20ClN3O2的ESI-HRMS计算值：m/z 303.09(M-Cl),实测值303.0903(M-Cl).1H NMR(500MHz,DMSO-d6)9.75(br s,1H,HCl)8.65(d,J＝8.79Hz,1H,萘基-H)8.44(d,J＝8.79Hz,1H,萘基-H)8.21(d,J＝8.33Hz,1H,萘基-H)7.67(t,J＝8.79Hz,1H,萘基-H)7.51(br s,2H,可互换的,氨基-H)6.86(d,J＝8.55Hz,1H,萘基-H)4.08(t,J＝6.62Hz,2H,丙烯-CH2)3.11(t,J＝7.82Hz,2H,丙烯-CH2)2.73(s,6H,N(CH3)2)2.02(m,2H,丙烯-CH2)。
原代红细胞培养
外周红细胞样本购自台北血液中心。浓缩的血以1:5(V/V)的比例用PBS进行稀释，并且在Ficoll-Hypaque(d＝1.007g/ml)(Ge-Healthcare)上轻柔分层。400g下离心20分钟，收集相之间区域的细胞。用PBS洗涤收集的细胞，并低速离心3次。残留的单核细胞在含有1×SFEM(StemSpan)、100ng/ml SCF、20ng/ml IL-3、20ng/ml IL-6和100ng/ml Fit3-L的I阶段培养基中，在37℃保温箱，于5％CO2下扩增7天。扩增后的单核细胞，随后在含有1×SFEM(StemSpan)、20ng/ml SCF、5ng/ml IL-3、1U/ml EPO的II阶段培养基中分化7天。所得到的分化的红细胞，用不同剂量的指定化合物处理3天(接种密度为5×105细胞/ml)。
定量RT-PCR
药物处理3天后，根据使用说明，用RNA旋转小试剂盒(RNA Spin mini Kit)(GE-Healthcare)提取总RNA，并用Superscript II(Invitrogen)进行反转录。根据厂商(罗氏)的使用说明，在LightCycler上，用STBR绿色混合母液，进行定量PCR。通过提供拷贝数已知的质粒，用标准曲线计算绝对定量PCR。相对定量PCR用β-肌动蛋白的表达水平进行归一化，并且与空白对照(mock)相比较。
细胞存活率分析
用AlamarBlue试剂(Invitrogen)检测细胞存活率。3天后，药物测试的细胞被转入96孔板，加入1/10体积的AlamarBlue试剂，之后在37℃下孵育过夜。用荧光读取器(Ex 530-560nm,Em 590nm)计算细胞存活率。
免疫印记分析
化合物处理3天后，抽提药物处理的细胞的总蛋白或组蛋白。用组蛋白提取液(10mM HEPES、1.5mM MgCl2、10mM KCl、0.5mM DTT、1.5mM PMSF和0.2N HCl)提取组蛋白，4℃过夜，之后13,000rpm下离心5分钟，收集上清液。用15％SDS-PAGE分离30微克的组蛋白提取物，并将其转印到PVDF膜上。用5％脱脂牛奶的TBST溶液封闭后，将膜与抗总组蛋白H4或抗总乙酰组蛋白H4的一抗，于4℃，一起孵育过夜。用改良的RIPA(50mM Tris-HCl pH7.8、150mM NaCl、1％NP-40、0.5％脱氧胆酸钠、0.1％SDS、1mM EGTA、5mM EDTA、10mM NaF、1mMNaV3O4和1x完全的、无EDTA的蛋白酶抑制剂混合物)抽提总蛋白。用10％的SDS-PAGE分离30微克的总蛋白提取物，并将其转印到PVDF膜上。用5％脱脂牛奶的TBST溶液封闭后，膜与抗BCL11A、p38、p-p38、γ-珠蛋白或β-肌动蛋白的一抗，于4℃一起孵育过夜。用辣根过氧化物酶偶联的二抗进行孵育并洗涤印迹之后，根据使用说明，用ECL(PerKinElmer)对指定蛋白的信号进行可视化处理。
统计分析
数据表示为至少3次实验的平均值加上或减去平均值的标准误差(SEM)。用双尾t检验进行原始数据的统计分析。用Student-t检验确定样品中的差异。小于0.05的概率(P<0.05)被认为是显著。(*：P<0.05，**：P<0.01，***：p<0.001)
结果
N-取代的1,8-萘二甲酰亚胺衍生物为潜在的HbF诱导剂
为了寻找能够诱导γ珠蛋白表达的新试剂，合成了在萘环上具有各种不同取代基和杂环N原子的一系列萘二甲酰亚胺衍生物(A1–A14、B1–B4、C1–C5、D1和E1–E3，图2)。评估这些衍生物在分化的外周血单核细胞(PBMCs)中诱导γ珠蛋白的能力。从供体的外周血中分离出的PBMCs，在两阶段的液态培养中，进行扩增和分化14天。所得到的原代红细胞接着用不同剂量的萘二甲酰亚胺衍生物单独处理3天。用相对定量RT-PCR检测内源性γ珠蛋白基因的表达水平，用AlamarBlue细胞存活实验检测这些细胞的增殖率。在这些萘二甲酰亚胺衍生物中，发现化合物A2、B1、B4、E1、E2和E3具有潜在的诱导γ珠蛋白的效果；在这些化合物处理的细胞中，诱导了2-4.5倍的γ珠蛋白基因表达(图3)。
这些细胞的增殖率显示了与这些化合物的浓度呈现反向关系。为了比较这些化合物的HbF诱导能力，检测了在它们IC50浓度(半数最大抑制浓度)下γ珠蛋白基因的诱导倍数。IC50值表示，在细胞(原代人红细胞)的增殖率降低50％时各化合物的浓度。如表3所示，在它们各自的IC50值下，化合物B1、B4、E2和E3将γ珠蛋白mRNA的表达水平显著提高到4.1、3.3、4.0和2.7倍(表3)。同时，化合物A2和E1仅显示出较低的γ珠蛋白诱导潜能，即在各自的IC50浓度下，γ珠蛋白基因的诱导仅为1.1和1.3倍。
表3γ珠蛋白诱导化合物的IC50、溶解度以及γ珠蛋白基因诱导能力的比较
分别用亲本化合物、NaB、HU或合成的萘二甲酰亚胺衍生物(A1、B1、B4、E、E2或E3),单独地处理原代人红细胞。计算IC50值(半数最大抑制浓度)、EC(有效浓度)以及IC50与EC的比值(IC50/EC)，用于比较这些γ珠蛋白诱导化合物与羟基脲相比，以及这些γ珠蛋白诱导化合物之间相比所具有的优点。同样还显示了每个化合物在各自IC50值下的γ珠蛋白诱导率。ND：未检测出。
比较萘二甲酰亚胺盐衍生物、S51021、NaB和HU之间的治疗潜能
为了比较萘二甲酰亚胺衍生物A2、B1、B4、E1、E2和E3与亲本化合物S51021以及其他HbF诱导剂(如NaB和HU)的治疗潜能，首先检测每个化合物的有效浓度(EC)。所述EC值定义为诱导γ珠蛋白基因表达为2.3倍时的化合物浓度，该倍数为用Hu在其IC50浓度下诱导的γ珠蛋白基因的诱导倍数。IC50与EC的比值(IC50/EC)用于确定测试化合物是否比HU具有优异的治疗效果(HU的IC50/EC比值设为1)。尽管化合物A2和E1可激活γ珠蛋白基因表达，它们的治疗潜能比HU低。相反地，化合物B1、B4、E2和E3显示出比HU更好的治疗潜能。在这些试剂中，在IC50浓度下，化合物E2(SS-2394)具有最高的IC50/EC比值(IC50/EC＝2.79)以及相对更高的γ珠蛋白诱导倍率(4.0-倍)(表I)。尽管没有萘二甲酰亚胺衍生物显示出比S51021更好的IC50/EC值，但是在其IC50浓度下，化合物B1、B4和E2的确显示出比S51021更高的γ珠蛋白诱导倍率。需注意，化合物B1、B4、E2和E3被合成为盐酸盐，且水溶性得到了很大程度的改善(表3)。
HbF诱导剂特异性诱导胚胎/胎儿型珠蛋白基因表达
为了评估S51021、SS-2394、HU和NaB在调控珠蛋白基因活化中的特异性，用绝对定量RT-PCR检测了各β样珠蛋白mRNAs的数量。如表4所示，测试化合物能够显著增加胚胎型ε珠蛋白和胎儿型γ珠蛋白mRNAs的比例。另一方面，药物处理后，β珠蛋白mRNA的比例显著降低。其中，SS-2394为最有效的胎儿型珠蛋白诱导剂；在药物处理的原代成熟红细胞中，胎儿型γ珠蛋白的比例从7.9％增加到11.6％，而成人型β珠蛋白mRNA的比例从88.8％降到82.3％(表4)。
表4：原代人红细胞的每个β样珠蛋白链的表达水平
ε珠蛋白 γ珠蛋白 β珠蛋白 δ珠蛋白
对照 0.0±0.0％ 7.9±0.8％ 88.8±1.0％ 3.3±0.2％
HU 0.1±0.0％ 11.2±1.1％ 84.2±1.3％ 4.5±0.2％
NaB 0.1±0.0％ 10.8±1.0％ 87.4±1.0％ 1.8±0.1％
S51021 0.1±0.0％ 10.6±1.2％ 85.6±1.2％ 3.7±0.2％
SS-2394 0.5±0.1％ 11.6±1.0％ 82.3±1.1％ 5.5±0.4％
用HU(145.9M)、NaB((221.6μM)、S51021(21.8μM)或SS2394(2.3μM)处理原代人红细胞3天，用绝对定量RT-PCR分析检测各珠蛋白mRNA的表达水平。显示出了各β样珠蛋白链在总β样珠蛋白mRNA中的比例。数据表示为平均值±SEM，N＝3。
用HbF诱导化合物调控激活因子和抑制因子的转录表达水平
据报道，几个转录因子(如NF-E4、c-Myb和BCL11A)参与γ珠蛋白基因表达的调控。Zhou等人，Mol Cell Biol.2000；20(20)：7662-7672；Jiang等人，Blood.2006；108(3)：1077-1083；和Sankaran等人，Science.2008；322(5909)：1839-1842。据报道，NF-E4可形成转录激活复合物，阶段选择子蛋白(SSP)，它被招募到γ珠蛋白启动子，并开启γ珠蛋白基因在原代成熟红细胞中的表达。Zhou等人，Mol Cell Biol.2000；20(20)：7662-7672。已表明，c-Myb可参与红细胞生成，并且其在K562细胞中过表达会抑制γ珠蛋白基因的表达。最近，BCL11A被鉴别为控制γ珠蛋白基因表达的发育阶段特异性的抑制因子。Sankaran等人，Science.2008；322(5909)：1839-1842。全长BCL11A的表达水平的增加与珠蛋白开启是平行的，这提示BCL11A抑制了γ珠蛋白基因在成熟红细胞中的表达。为了阐明在药物处理的原代成熟红细胞中参与调控γ珠蛋白基因表达的调控因子，用相对定量RT-PCR，测定γ珠蛋白以及对化合物处理作出响应的这些转录因子的mRNA水平(图4A)。在S51021、SS-2394或HU(但没有NaB)处理的细胞中，γ珠蛋白mRNA表达水平显著上调到1.9-3.7倍(图4A)。
在S51021和SS-2394处理的原代成熟红细胞中，γ珠蛋白链的蛋白表达水平的上升，得到了进一步证实(图4B)。在S51021和SS-2394处理的细胞中，NF-E4的表达水平分别增加到2.4和3.4倍，而在HU或NaB处理的细胞中，其下降到0.6倍(图4A)。c-Myb mRNA的表达水平仅在S51021处理的细胞中有所降低(图4A)。S51021、SS-2394、和NaB处理，BCL11A mRNA的表达水平分别降低到0.8、0.6和0.6倍(图4A)。在S51021、SS-2394或NaB处理的原代成熟红细胞中，也揭示了BCL11A蛋白的表达水平的显著降低(图4C)。综上，这些数据表明，某些转录因子(如NF-E4、c-Myb和BCL11A)的调控可能协同地导致与测试化合物诱导γ珠蛋白基因的表达。此外，S51021和SS-2394均可有效地诱导γ珠蛋白基因在对HU的处理无反应性的原代成熟红细胞中的重新激活，这表明S51021和SS-2394通过完全不同于HU的机制激活γ珠蛋白基因的表达(图4D)。
p38信号通路参与HbF诱导剂引发的γ珠蛋白基因的活化
除了这些转录因子，还表明p38MAPK信号通路的激活介导了针对NaB或TSA处理的胎儿型γ珠蛋白基因的表达。Ramakrishnan等人,Blood Cells Mol Dis；47(1):12-22；和Pace等人,Exp Hematol.2003；31(11):1089-1096。为了证实p38MAPK信号通路是否参与测试化合物的γ珠蛋白表达的活化，用免疫印迹检测药物处理的红细胞中p38的磷酸化状态。本发明的数据显示，所有测试化合物(S51021、SS-2394、HU和NaB)都显著增加p38的磷酸化水平，这与γ珠蛋白的水平的升高是平行的(图5)，这表明，p38MAPK信号通路的活化可至少部分导致了这些HbF诱导化合物对γ珠蛋白基因表达的重激活。
S51021和SS-2394不是组蛋白脱乙酰酶抑制剂
据报道，一些HDACi(如NaB、阿匹西丁(apicidin)和TSA)具有HbF诱导剂的功能。通常认为，HDACi处理导致组蛋白的超乙酰化，会有助于激活γ珠蛋白的基因表达。为了确定组蛋白H4的表观遗传修饰是否由S51021或SS-2394处理所调控，用S51021、SS-2394、HU或NaB处理原代成熟红细胞3天，之后分析细胞组蛋白H4的乙酰化状态(图6)。我们的数据显示，在NaB处理的原代红细胞中，组蛋白H4的总乙酰化水平(总acH4)显著增加。相反地，S51021、SS-2394和HU处理，总乙酰化的组蛋白H4的量没有大的变化。这表明，S51021、SS-2394和HU不是组蛋白脱乙酰化酶抑制剂。
讨论
由S51021和SS-2394介导的γ珠蛋白基因表达的重新激活的相关机理
与NaB或TSA不同，S51021和SS-2394不是组蛋白脱乙酰化酶抑制剂，它们不对组蛋白H4的总乙酰化状态进行调控(图6)。此外还发现，即使在对HU没有反应性的原代红细胞中，S51021和SS-2394均能有效重新激活γ珠蛋白基因的表达(图4D)。所有的这些数据表明，S51021和SS-2394属于一类新的HbF诱导剂，它们与之前鉴定的这些化合物(包括NaB、HU和TSA)表现出不同的功能。尽管涉及γ珠蛋白基因诱导的具体的机理还没有被完全阐释，但是我们目前的研究提供了一种洞察力，以理解与S51021或SS-2394调控的γ珠蛋白基因表达重新激活相关的机理。在原代成熟红细胞中，S51021和SS-2394的处理可显著下调转录抑制因子BCL11A的表达水平。另一方面，S51021和SS-2394的处理可显著上调转录激活因子NF-E4的表达水平(图4)。除了这些转录调控因子(BCL11A和NF-E4)，我们的数据还显示，S51021和SS-2394可显著增加p38的磷酸化水平(图5)。此外，p38MAPK的抑制剂SB203580的预处理可有效阻止由S51021和SS-2394引发的γ珠蛋白基因表达的上调(数据未显示)。综上，这表明，由S51021或SS-2394调控的γ珠蛋白基因表达的重新激活是一个复杂的过程，在该过程中，转录调控因子(BCL11A和NF-E4)以及p38信号的调控均参与了调节进程。
细胞应激反应参与了HbF诱导剂介导的γ珠蛋白基因表达的上升
之前的研究已经表明，1,8-萘二甲酰亚胺(如氨萘非特)，在临床开发中用作DNA嵌入剂和拓扑异构酶II(拓扑II)抑制剂，用于治疗癌症，包括急性髓性白血病和前列腺癌。Norton等人,抗癌药物.2008；19(1):23-36；和Allen等人,Expert Opinion onInvestigational Drugs.2011；20(7):995-1003。新鉴定的可诱导HbF的化合物(B1、B4、E2和E3)，之前发现可利用它们的抗癌能力，因为它们可以抑制拓扑II(DNA嵌入剂)。Norton等人，抗癌药物.2008；19(1):23-36；Stevenson等人,J Med Chem.1984；27(12):1677-1682；和Zee-Cheng等人,J Med Chem.1985；28(9):1216-1222。考虑到以下事实：细胞生长抑制和DNA嵌入会引起细胞应激反应，因此细胞应激反应信号有可能会促使上调γ珠蛋白基因的表达。事实上，已经报道一些细胞应激反应诱导剂，如HU、萨力多胺、TSA和茴香霉素可激活γ珠蛋白基因的表达。Pace B等人,Exp Hematol.2003；31(11):1089-1096；Mabaera R等人，Exp Hematol.2008；36(9):1057-1072；Aerbajinai等人,血液.2007；110(8):2864-2871；和Cokic VP.,临床研究期刊.2003；111(2):231-239。这还表明，大部分这些细胞应激反应诱导剂还能抑制细胞增殖，激活p38MAPK信号通路31。如图5所示，在各自的IC50浓度下，S51021和SS-2394均可抑制细胞生长，上调p38MAPK的磷酸化水平，这表明，细胞应激反应可能参与S51021和SS-2394介导的γ珠蛋白基因的重新激活。然而，细胞应激反应和化合物处理所介导的转录因子调控之间的相关性，需进一步进行研究。
SS-2394是进一步开发新颖的HbF诱导剂的先导化合物
合成一系列萘二甲酰亚胺衍生物，以评估其上调HbF能力的。通过对S51021结构的修饰进行先导优化，从而对这些化合物进行鉴定。在这些衍生物中，发现SS-2394具有显著增加γ珠蛋白mRNA的作用。尽管SS-2394显示出比S51021更低的IC50/EC之比。一些证据表明，SS-2394是用于进一步药物开发用作治疗β-地中海贫血和镰状细胞疾病的有效治疗剂的更好的先导化合物。首先，SS-2394显示出在IC50浓度下比S51021更高的γ珠蛋白基因诱导倍数，这表明，SS-2394是比S51021或其他诱导剂更有效的HbF诱导剂(图4A)。第二，SS-2394含有对称的药效基团，易于合成和纯化。第三，该化合物具有更好的水溶性和生物利用度，并且更适于新药开发(表1)。第四，SS-2394显示出比其他化合物更高的HbF诱导特异性，这表现为观察到最高比例的γ珠蛋白mRNA(表II)。总之，SS-2394(不是组蛋白脱乙酰化酶抑制剂)，是鉴别为用于进一步开发治疗血红蛋白病(如β-地中海贫血和镰状性细胞疾病)的新治疗剂的先导化合物。
实施例2用于治疗β-地中海贫血和镰状性细胞贫血的代表性化合物
SS-2394显示出比亲本化合物S51021更高的水溶性，然而SS-2394比S51021具有更高的细胞毒性，这通过比较其IC50可得知。为了通过结构修饰来优化生物活性并降低SS-2394的细胞毒性，如下修饰萘二甲酰亚胺(I)母核结构：通过改变苯并[de]异喹啉-1,3(2H)-二酮的羰基官能团；通过将羰基官能团还原成羟基衍生物(II)，其可以进一步转变成脱羟基化的衍生物III和IV(方案1)。在对SS-2394进行生物学评价时，观察到SS-2394的C6-氨基官能团不稳定，可被脱氨基或转化成相应的C6-羟基衍生物。因此，不同的取代基R被引入到了苯并[de]异喹啉环的C6上。取代基R可以是H、NH2、NHCOCH3、NHR'、NR'2；其中，R'可以是C1-C5烷基。新化合物含有N,N-二甲基氨基乙基亲水侧链，其可与不同无机酸或有机酸形成酸盐。因此，所述化合物为水溶性化合物，适于生物应用。
通用方法
表2提供了已经合成的一些代表性的类似物。这些衍生物的合成路线如方案2、3和4所示。也可参见Daffy等人,化学-欧洲期刊，1998,4,1810–1815；Cheng；药物化学期刊,1985,28,1216–1222；和Lucatello等人,生物有机和药物化学,2007,15,555–562。
简言之，用乙酸/乙酸酐处理化合物SS-2394(1)，得到N-乙酰衍生物(2，BO-2559)，它被转化成2,3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉3(BO-2566)(方案2)。用EtOH中的HCl处理3，得到6-氨基-2,3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉(4，BO-2560)。
方案2
为了防止C6-NH2官能团水解，可将NMe2官能团引入到2,3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1,3(2H)-二酮的C6位置。因此，在KOH存在下，用DMF中的二甲胺处理，用C6-Cl衍生物5合成了化合物6-NMe2取代的衍生物BO-2561(6，方案3)。在该反应条件下，还获得了C6-OH衍生物(7，BO-2562)作为副产物。通过相似的步骤，化合物6(BO-2561)被转化成6-NH2-2,3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉(8，BO-2563)。用乙胺处理化合物5还可合成C6-NEt衍生物(9，BO-2564)。相似地，化合物9进一步转化成相应的苯并[de]异喹啉(10，BO-2565)。
反应条件：a：DMF/KOH；b：N,N-二乙基甲酰胺/KOH；c：AlCl3/LiAlH4/THF
方案3
合成了缺少一个或两个羰基官能团的化合物，用于评估它们的生物活性。如方案4所示，用乙醇中的NaBH4处理二酮11，得到单-羟基衍生物12(BO-2476)，它可进一步转化成单-羰基衍生物13(BO-2477)。相似地，二酮11被转化成相应的苯并[de]异喹啉14(BO-2563)。
方案4
化合物
N-(2-(2-(二甲氨基)乙基)-1,3-二氧-2,3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-6-基)乙酰胺(2,BO-2559)
Daffy等人，化学-欧洲期刊，1998,4,1810–1815。在乙酸(24mL)和乙酸酐(3mL)混合物中的已知的6-氨基-2-(2-(二甲氨基)-乙基)-1H-苯并[de]异喹啉-1,3(2H)-二酮(1,640mg,2mmol)悬浮液，被回流45min。加入甲醇以去除过量的乙酸酐，之后与甲醇共蒸发几次，至干燥。通过过滤，收集黄色产物，得到所需产物N-(2-(2-(二甲氨基)乙基)-1,3-二氧-2,3-二氢-1H-苯并-[de]异喹啉-6-基)乙酰胺(2,BO-2559)，1590mg(90％)；熔点278–279℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.30(3H,s、CH3),2.87(6H,s,N(CH3)2),3.41(2H,t,J＝5.9Hz、CH2),4.38(2H,t,J＝5.9Hz CH2),7.91(1H,t,J＝8.5Hz,ArH),8.34(1H,d,J＝8.2Hz,ArH),8.50(1H,d,J＝8.2Hz,ArH),8.55(1H,d,J＝6.6Hz,ArH),8.79(1H,d,J＝8.6Hz,ArH),10.52(1H,br,NH).HRMS[ES+]:计算值C18H19N3O3,325.3618[M+H]+,实测值326.1500。
2-(2-(二甲氨基)乙基)-2,3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-6-胺(4,BO-2560)
在氩气存在下，在冰水浴中，将分批加入LiAlH4(20mg,3mmol)到AlCl3(85mg,0.62mm ol)在无水THF(10mL)的搅拌悬浮液中，搅拌10min。分批加入N-(2-(2-(二甲氨基)乙基)-1,3-二氧-2,3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-6-基)乙酰胺(2,163mg,0.5mmol)到上述悬浮液中。在室温下搅拌反应混合物20min，之后加热到40℃，1h。将反应混合物倒入冰水中，用垫硅藻土过滤去除固体，在减压条件下蒸发滤液至干，所得残留物溶解在乙醇(50mL)和HCl(浓)(0.5mL)中，蒸发至干。从乙醇中重结晶出固体产物，得到2-(2-(二甲氨基)乙基)-2,3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-6-胺(4,BO-2560),101mg(78％)；熔点253–254℃；1HNMR(DMSO-d6)δ2.86(6H,s,N(CH3)2),3.70(4H,s,2×CH2),4.65–4.97(4H,s,2×CH2),6.65(1H,d,J＝7.8Hz,ArH),7.28(1H,d,J＝7.8Hz,ArH),7.42(1H,d,J＝7.1Hz,ArH),7.49(1H,t,J＝7.8Hz,ArH),8.22(1H,d,J＝8.3Hz,ArH),10.83(2H,br,NH2).HRMS[ES+]:计算值C16H21N3,255.3580[M+H]+,实测值256.1814。
2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-羟基-1H-苯并[de]异喹啉-1,3(2H)-二酮(6,BO-2562)2和6-(二甲氨基)-2-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-苯并[de]异喹啉-1,3(2H)-二酮(7,BO-2561)
将6-氯代-2-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-苯并-[de]异喹啉-1,3(2H)-二酮(5,1.5g,5mmol)和KOH(1.12g,20mmol)在10mL DMF中的溶液，进行回流加热45min。在真空中蒸发溶剂至干。所得残留物在硅胶柱(4×20cm)上进行色谱层析，用CHCl3:MeOH(100:2v/v)作为洗脱液。收集洗脱出来的第一主要产物，得到6-(二甲氨基)-2-(2-(二甲基-氨基)乙基)-1H-苯并[de]异喹啉-1,3(2H)-二酮(7,BO-2561),795mg(50％),熔点198–199℃.1H NMR(DMSO-d6)δ2.89(6H,s,N(CH3)2),3.12(6H,s,N(CH3)2),3.44(2H,t,J＝5.9Hz、CH2),4.38(2H,t,J＝5.9Hz、CH2),7.24(1H,d,J＝7.8Hz,ArH),7.79(1H,t,J＝7.9Hz,ArH),8.37(1H,d,J＝8.4Hz,ArH),8.50(1H,d,J＝7.2Hz,ArH),8.56(1H,d,J＝8.4Hz,ArH).HRMS[ES+]:计算值C18H21N3O2,311.3782[M+H]+,实测值312.1061)。
收集洗脱出来的第二产物，得到2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-羟基-1H-苯并[de]异喹啉-1,3(2H)-二酮(6)(Daffy等人,化学-欧洲期刊,1998,4,1810–1815)160mg(11％)；熔点202–204℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.38(6H,s,N(CH3)2),2.71(2H,t,J＝8.3Hz、CH2),4.19(2H,t,J＝8.3Hz、CH2),6.77(1H,d,J＝8.5Hz,ArH),7.56(1H,t,J＝7.7Hz,ArH),8.18(1H,d,J＝8.5Hz,ArH),8.37(1H,d,J＝7.2Hz,ArH),8.48(1H,d,J＝8.1Hz,ArH).HRMS[ES+]:计算值C16H16N2O3,284.3098[M+H]+,实测值285.1240。
2-(2-(二甲氨基)乙基)-N,N-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-6-胺(8,BO-2563)
在氩气存在下，在冰水浴中，分批加入LiAlH4(20mg,3mmol)到AlCl3(85mg,0.62mmol)在THF(10mL)中的悬浮液，搅拌10min。分批加入6-(二甲氨基)-2-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-苯并[de]-异喹啉-1,3(2H)-二酮(7,311mg,1mmol)。在室温下搅拌反应混合物，之后加热到40℃，1h。将反应混合物倒入冰水中，用垫硅藻土过滤。在减压下蒸发滤液至干。用EtOH重结晶固体产物，得到2-(2-(二甲氨基)乙基)-N,N-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-6-胺(8,BO-2563),184mg(65％),熔点251–252℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.89(6H,s,N(CH3)2),2.95(6H,s,N(CH3)2),3.94(4H,S,2×CH2),4.71(2H,S、CH2),4.76(2H,S、CH2),7.36(1H,d,J＝7.2Hz,ArH),7.46(1H,d,J＝7.8Hz,ArH),7.52(1H,d,J＝7.2Hz,ArH),7.66(1H,t,J＝7.8Hz,ArH),8.19(1H,d,J＝8.5Hz,ArH).HRMS[ES+]:计算值C18H25N3,283.4112[M+H]+,实测值284.2129。
2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-(乙基氨基)-1H-苯并[de]异喹啉-1,3(2H)-二酮(9,BO-2564)
回流6-氯代-2-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-苯并[de]异喹啉-1,3(2H)-二酮(1.8g,6mmol)和KOH(1.68g,30mmol)在4mL的N,N-二乙基甲酰胺中的溶液2h。蒸发溶剂至干。所得残留物在硅胶柱(6×20cm)上进行色谱层析，用CHCl3:甲醇(100:4)作为洗脱液，得到糖浆状产物2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-(乙基氨基)-1H-苯并[de]异喹啉-1,3(2H)-二酮(9,BO-2564),313mg(10％)；熔点253–4℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.30(3H,t,J＝7.1Hz、CH2 CH3 ),2.20(6H,s,N(CH3)2),2.48.(2H,t,J＝6.9Hz、CH2),3.42(2H,q,J＝7.1Hz、CH2 CH3)4.13(2H,t,J＝6.9Hz、CH2),6.79(1H,d,J＝8.5Hz,ArH),7.68(1H,t,J＝7.9Hz,ArH),7.74(1H,br,NH),8.28(1H,d,J＝8.5Hz,ArH),8.42(1H,d,J＝9.0Hz,ArH),8.44(1H,d,J＝7.3Hz,ArH),8.69(1H,d,J＝8.5Hz,ArH).HRMS[ES+]:计算值C18H21N3O2,311.3782[M+H]+,实测值312.1814。
2-(2-(二甲氨基)乙基)-N-乙基-2,3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-6-胺(10,BO-2565)
在氩气存在下，在冰水浴中，10min内将AlCl3(85mg,0.62mmol)在10mLTHF中悬浮液分批加入LiAlH4(20mg,3mmol)中。在冰水条件下，分批加入2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-(乙基氨基)-1H-苯并[de]异喹啉-1,3(2H)-二酮(170mg,0.5mmol)。室温搅拌，之后加热到40℃，1小时。所得反应混合物倒入冰水中。用垫硅藻土去除固体。蒸发滤液至干。用EtOH/HCl重结晶，得到产物，得到2-(2-(二甲基-氨基)乙基)-N-乙基-2,3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-6-胺,38mg(24％),熔点239–240℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.30(3H,t,J＝7.0Hz、CH2 CH3 ),2.87(6H,s,N(CH3)2),3.27(2H,q,J＝7.0Hz、CH2 CH3),3.69(4H,brs,2×CH2),4.87(4H,brs,2×CH2),6.61(1H,d,J＝7.3Hz,ArH),7.29(1H,d,J＝7.7Hz,ArH),7.49(1H,br,NH),7.62(1H,t,J＝7.7Hz,ArH),7.98(1H,d,J＝8.2Hz,ArH),8.20(1H,d,J＝8.4Hz,ArH).HRMS[ES+]:计算值C18H25N3,283.4112[M+H]+,实测值284.3225。
2-(2-(二甲氨基)乙基)-3-羟基-2,3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1-酮(12,BO-2476)
分批加入NaBH4(0.37g,10mmol)到2-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-苯并[de]异喹啉-1,3(2H)-二酮(11,0.27g,1mmol)在EtOH/Water(20mL,v/v:10/1)中溶液。室温下搅拌所得混合物过夜，反应完成后，在减压下蒸发所得反应混合物至干。加水研磨固体残留物，并用CH2Cl2(100mL×3)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机萃取物，并且蒸发至干，用己烷/CH2Cl2重结晶固体，得到所需产物2-(2-(二甲氨基)乙基)-3-羟基-2,3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1-酮(12,BO-2476),0.24g(89％)；熔点129–130℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.26(6H,s,N-Me2),2.48–2.45(1H,m、CH),2.72–2.68(1H,m、CH),3.71–3.65(1H,m、CH),3.97–3.92(1H,m、CH),6.15(1H,s、CH-OH),7.71–7.64(3H,m,ArH),7.78(1H,s、CH-OH,可互换的),8.03(1H,d,J＝7.1Hz,ArH),8.19(1H,d,J＝8.2Hz,ArH),8.241H,d,J＝7.1Hz,ArH).HRMS[ES+]:计算值C16H18N2O2,270.3262[M+H]+,实测值271.2231。
2-(2-(二甲氨基)乙基)-2,3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1-酮(13,BO-2477)
向2-(2-(二甲氨基)乙基)-3-羟基-2,3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1-酮(12,0.27g,1mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液，加入三乙基甲硅烷(0.48mL,3mmol)和TFA(4mL)。室温搅拌反应混合物过夜。反应完成后，在减压下蒸发溶剂至干，加饱和的NaHCO3溶液研磨残留物，之后用CH2Cl2萃取。用Na2SO4干燥合并的有机萃取物，蒸发至干。所得到的固体残留物用己烷/CH2Cl2重结晶，得到2-(2-(二甲氨基)乙基)-2,3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1-酮(13,BO-2477),0.22g,86％；熔点253–254℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.86(6H,s,N-Me2),3.48–3.45(2H,m、CH2),4.02–3.99(2H,m、CH2),5.14(2H,s、CH2),7.48(1H,d,J＝7.0Hz,ArH),7.66–7.59(2H,m,ArH),7.91(1H,d,J＝8.2Hz,ArH),8.16–8.12(2H,m,ArH).HRMS[ES+]:计算值C16H18N2O,254.3269[M+H]+,实测值255.1169。
2-(1H-苯并[de]异喹啉-2(3H)-基)-N,N-二甲基乙基-1-胺(14,BO-2478)
Lucatello等人,生物有机和药物化学,2007,15,555–562。在0℃，向AlCl3(0.17g,1.25mmol)的无水THF的悬浮液中，加入LiAlH4(0.24g,6mmol)，随后缓慢加入2-(2-(二甲基-氨基)乙基)-1H-苯并[de]异喹啉-1,3(2H)-二酮(11,0.27g,1mmol)。之后回流混合物3h，冷却到0℃，之后小心倒入冰/THF中。过滤收集分离的固体，用CH2Cl2萃取滤液。分离有机层，用无水Na2SO4干燥，蒸发至干，得到终产物。之后用EA/HCl处理终产物，将终产物转化成盐酸盐，得到2-(1H-苯并[de]异喹啉-2(3H)-基)-N,N-二甲基乙基(二甲基乙基)-1-胺(14,BO-2478),0.215g(78％)；熔点208–209℃；1H NMR(CDCl3-d6)δ2.28(6H,s,N-(CH3)2),2.62–2.58(2H,m、CH2),2.78–2.75(2H,m、CH2),4.02(2H,s、CH2),7.19(2H,d,J＝8.6Hz,ArH),7.41–7.36(2H,m,ArH),7.68(2H,d,J＝10.3Hz,ArH).HRMS[ES+]:计算值C16H21N2Cl,276.8043[M+H]+,实测值277.7241。
生物活性
评估所有新合成化合物的γ珠蛋白诱导能力。图8显示代表性的类似物2,3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉对γ珠蛋白的诱导效果以及对原代红细胞的细胞毒性(线条1:模拟对照；线条2:羟基脲(HU)；线条3:丁酸钠(NaB)；线条4:SS-2394；线条5:S51021；线条6:BO-2562；线条7:BO-2561；线条8:BO-2559；线条9:BO-2566；线条10:BO-2563,线条11:BO-2560；线条12:BO-2565；线条13；BO-2477；线条14:BO-2476；线条15:BO-2478)。每个化合物的测试浓度以及化合物处理2天后的原代红细胞的存活率显示在图底部。
如图8所示，新合成的化合物BO-2559、BO-2560、BO-2561、BO-2476和BO-2477显示出了显著的γ珠蛋白诱导能力。原代红细胞中的γ珠蛋白基因的表达水平上调了2.1-6.9倍。这些新鉴定的γ珠蛋白诱导化合物具有降低的细胞毒性，对原代红细胞的IC50为5-40μM。在这些测试化合物中，化合物BO-2477显示出最高的γ珠蛋白诱导能力和相对较低的细胞毒性。

Claims (10)

1.一种药物组合物，所述药物组合物含有式I-a化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或水合物，和药学上可接受的载体，
其中：
R1、R2、R3、R4、R6a、和R6b各自独立地选自下组：H、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2和-NHSO2RB；
R5为H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基或任选取代的芳基；
各RA独立地选自下组：H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳基；
各RB独立地选自下组：H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳基，或2个RB与之间的原子共同形成杂环。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述化合物为式II化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或水合物。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述化合物为式III或IV化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或水合物。
4.如权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其特征在于，R5为下式：
其中：
各R7独立地选自下组：H、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2和-NHSO2RB；
各RA独立地选自下组：H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳基；
各RB独立地选自下组：H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、和任选取代的芳基,或2个RB与之间的原子共同形成杂环；和
n为0、1、2、3、4或5。
5.如权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述化合物选自表1中所列的化合物构成的组。
6.一种诱导产生γ珠蛋白的方法，其特征在于，包括：将细胞与有效量的式I-a化合物：
或其药学上可接受的盐接触，
其中：
R1、R2、R3、R4、R6a、和R6b各自独立地选自下组：H、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2和-NHSO2RB；
R5为H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳基；
各RA独立地选自下组：H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳基；
各RB独立地选自下组：H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳基，或2个RB与之间的原子共同形成杂环。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述化合物选自表1中所列的化合物构成的组。
8.一种评估个体对羟基脲的反应性的方法，其特征在于，所述方法包括：
提供源自个体的样本，所述样本包括用羟基脲处理的成熟红细胞，
测量所述红细胞中血红蛋白基因的表达水平，和
与未用羟基脲处理的成熟红细胞相比，如果成熟红细胞中的血红蛋白表达水平上升，则鉴定该个体为对羟基脲有反应性的个体。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述血红蛋白基因为胎儿型血红蛋白(HbF)基因。
10.如权利要求8或9所述的方法，其特征在于，所述羟基脲被施用于个体。
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