CN1034722A - 三唑[4，3-a][1，4]苯并二氮杂草和噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂草 - Google Patents
三唑[4，3-a][1，4]苯并二氮杂草和噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂草 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1034722A CN1034722A CN88108697A CN88108697A CN1034722A CN 1034722 A CN1034722 A CN 1034722A CN 88108697 A CN88108697 A CN 88108697A CN 88108697 A CN88108697 A CN 88108697A CN 1034722 A CN1034722 A CN 1034722A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- triazolo
- phenyl
- chloro
- diazepine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- FGNAJWFZOBYZLR-UHFFFAOYSA-N 3h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine Chemical compound N1=CC=CN2CN=NC2=C1 FGNAJWFZOBYZLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 22
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical class N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 43
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 title description 4
- HNDGEYCCZGRMTN-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-f:4,5-f]bis[1]benzothiophene Chemical compound S1C2=CC=3SC=CC=3C=C2C2=C1C=C(SC=C1)C1=C2 HNDGEYCCZGRMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 84
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 100
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 65
- -1 alkane anhydride Chemical class 0.000 claims description 59
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 55
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 49
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229930185107 quinolinone Natural products 0.000 claims description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 7
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 7
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 claims description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 2
- 239000011149 active material Substances 0.000 claims 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 357
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 349
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 245
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 172
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 142
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 141
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 141
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 119
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 114
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 114
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 239000000047 product Substances 0.000 description 99
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 85
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 82
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 79
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 62
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 62
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 62
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 61
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 59
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- KJZJHABCRCESGN-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chlorophenyl)-2-iodo-9-methyl -6h-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepine Chemical compound C1=2C=C(I)SC=2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl KJZJHABCRCESGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 33
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 33
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 32
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 30
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 30
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 29
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 26
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 26
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 26
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 22
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 22
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 20
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LXFDOIWPLKRNCI-UHFFFAOYSA-N 6-(2-fluorophenyl)-8-iodo-1-methyl-4h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine Chemical class C12=CC(I)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F LXFDOIWPLKRNCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 17
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 14
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 13
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 13
- AIDQCFHFXWPAFG-UHFFFAOYSA-N n-formylformamide Chemical compound O=CNC=O AIDQCFHFXWPAFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 12
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 9
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 9
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 9
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 9
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- QVQLCTNNEUAWMS-UHFFFAOYSA-N barium oxide Chemical compound [Ba]=O QVQLCTNNEUAWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 8
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 8
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 8
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 8
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 8
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 7
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 6
- RZFVLEJOHSLEFR-UHFFFAOYSA-N phenanthridone Chemical compound C1=CC=C2C(O)=NC3=CC=CC=C3C2=C1 RZFVLEJOHSLEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,4-diazepine Chemical compound N1C=CC=NC=C1 POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- FIEYHAAMDAPVCH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=NC(=O)C2=C1 FIEYHAAMDAPVCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003328 benzoyl peroxide Drugs 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940083608 sodium hydroxide Drugs 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 4
- LJRWTLGDIHXFGL-UHFFFAOYSA-N 2-prop-1-ynyl-5H-phenanthridin-6-one Chemical compound C(#CC)C1=CC=2C3=CC=CC=C3C(NC=2C=C1)=O LJRWTLGDIHXFGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- DRDRZHJTTDSOPK-UHFFFAOYSA-N bis(2-chlorophenyl)methanone Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1Cl DRDRZHJTTDSOPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KUFWTXSQQKDMAI-UHFFFAOYSA-N ethynylsilicon Chemical group [Si]C#C KUFWTXSQQKDMAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 3
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000012261 resinous substance Substances 0.000 description 3
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 125000005323 thioketone group Chemical group 0.000 description 3
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical class FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGHEZGKZFPGKK-UHFFFAOYSA-N 1H-benzo[de]isoquinoline Chemical compound C1=CC(CN=C2)=C3C2=CC=CC3=C1 LVGHEZGKZFPGKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazolin-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(O)=NC=C21 AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHYHLQQDUKJNCR-UHFFFAOYSA-N 3H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1=NCN2C1=CN=CC=C2 YHYHLQQDUKJNCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKISUZLXOYGIFP-UHFFFAOYSA-N 4,4'-dichlorobenzophenone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 OKISUZLXOYGIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTOBFJHFOZIFFU-UHFFFAOYSA-N 8-ethynyl-6-(2-fluorophenyl)-1-methyl-4h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine Chemical class C12=CC(C#C)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F GTOBFJHFOZIFFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000056139 Brassica cretica Species 0.000 description 2
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 2
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 2
- 101100493713 Caenorhabditis elegans bath-45 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004075 acetic anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 2
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical compound ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N indol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)C=C21 QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M iodate Chemical compound [O-]I(=O)=O ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000010813 municipal solid waste Substances 0.000 description 2
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical class ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- AXOIZCJOOAYSMI-UHFFFAOYSA-N succinylcholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCOC(=O)CCC(=O)OCC[N+](C)(C)C AXOIZCJOOAYSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940032712 succinylcholine Drugs 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxypropane Chemical compound CCOC(CC)(OCC)OCC FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASQOYWKUHOQVTD-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6-(2-fluorophenyl)-8-iodo-4h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine Chemical class C12=CC(I)=CC=C2N2C(CC)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F ASQOYWKUHOQVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical class N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSFNQBFZFXUTBN-UHFFFAOYSA-N 2-chlorothiophene Chemical compound ClC1=CC=CS1 GSFNQBFZFXUTBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHUBNHMFXQNNMV-UHFFFAOYSA-N 2-ethynylpyridine Chemical compound C#CC1=CC=CC=N1 NHUBNHMFXQNNMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROIMNSWDOJCBFR-UHFFFAOYSA-N 2-iodothiophene Chemical compound IC1=CC=CS1 ROIMNSWDOJCBFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMOLQTHTFRHIQB-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-ynyl-3a,4,5,7a-tetrahydroisoindole-1,3-dione Chemical compound C1CC=CC2C(=O)N(CC#C)C(=O)C21 OMOLQTHTFRHIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAZCLCHJOWLTGA-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-ynylisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CC#C)C(=O)C2=C1 PAZCLCHJOWLTGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZIBVTUXIVIFGC-UHFFFAOYSA-N 2H-pyrrole Chemical class C1C=CC=N1 JZIBVTUXIVIFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLVCDUSVTXIWGW-UHFFFAOYSA-N 4-iodoaniline Chemical compound NC1=CC=C(I)C=C1 VLVCDUSVTXIWGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLLNOZZVLWEBBI-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3h-quinazolin-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=C(C)NC(=O)N=C21 RLLNOZZVLWEBBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPNMONMNZGWQMQ-UHFFFAOYSA-N 6-(2-fluorophenyl)-8-iodo-1,4-dimethyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine Chemical class C12=CC(I)=CC=C2N2C(C)=NN=C2C(C)N=C1C1=CC=CC=C1F QPNMONMNZGWQMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFWLFWPASULGAN-UHFFFAOYSA-N 7-methylxanthine Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C PFWLFWPASULGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCDMBTCSHSROMD-UHFFFAOYSA-N 7h-thieno[3,2-c]diazepine Chemical compound C1=CN=NC2=CCSC2=C1 CCDMBTCSHSROMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEDGXNBZQOKKIV-UHFFFAOYSA-N C1(C(=O)O)C(C)C=CC(=C1)C(=O)O Chemical compound C1(C(=O)O)C(C)C=CC(=C1)C(=O)O VEDGXNBZQOKKIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 244000276331 Citrus maxima Species 0.000 description 1
- 235000001759 Citrus maxima Nutrition 0.000 description 1
- 241000501308 Conus spectrum Species 0.000 description 1
- 241000790917 Dioxys <bee> Species 0.000 description 1
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007096 Glaser coupling reaction Methods 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical class C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical class C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical class [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical class CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQPCXPDUSNVHSU-UHFFFAOYSA-N [O].[K] Chemical compound [O].[K] RQPCXPDUSNVHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- YFHNDHXQDJQEEE-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrazine Chemical compound NN.CC(O)=O YFHNDHXQDJQEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide Chemical compound C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJHABGPPCLHLLV-UHFFFAOYSA-N benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound C1=CC(C(=O)NC2=O)=C3C2=CC=CC3=C1 XJHABGPPCLHLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 206010006514 bruxism Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- GNNCDOBXOJMAGO-UHFFFAOYSA-N chembl286217 Chemical compound C1=2C=C(C#C)SC=2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl GNNCDOBXOJMAGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 1
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000374 eutectic mixture Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940084936 gonak Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-1(2H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC=CC2=C1 VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 238000005649 metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- KKACJTWOOFIGAD-UHFFFAOYSA-N n-carbamoylpropanamide Chemical compound CCC(=O)NC(N)=O KKACJTWOOFIGAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001392 phosphorus oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical class CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004249 sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000011091 sodium acetates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- VSAISIQCTGDGPU-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus hexaoxide Chemical compound O1P(O2)OP3OP1OP2O3 VSAISIQCTGDGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004454 trace mineral analysis Methods 0.000 description 1
- 229940043263 traditional drug Drugs 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- RXJKFRMDXUJTEX-UHFFFAOYSA-N triethylphosphine Chemical compound CCP(CC)CC RXJKFRMDXUJTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
Abstract
按说明书中所述的新的化合物及其制备方法以
及药用。其结构如下：
Description
本发明涉及下列通式的化合物
其中X是-CH＝CH-或S;
R1是低级烷基，低级烷氧基或三氟甲基;
R2是氢，低级烷基，低级烷氧基，羟基或低级酰氧基;
R3和R4分别是氢，氯，氟，低级烷基或低级烷氧基;
R5是式为R6-（CH2）n-C三C-或R7-O-（CH2）m-C三C-的基团;
R6和R7是芳基或杂环基;n是0至2的整数;m是1至2的整数，s是0至1的整数;条件是当s是1时，R2不能为羟基、低级烷氧基或低级酰氧基;当n为0时，R6必须通过碳-碳键连接，R7总是通过碳-氧键连接，以及当出现至少一个不对称中心时，其对映体和外消旋体，和其可药用酸加成盐。
通式Ⅰ的化合物显示血小板活化因子（PAF）抗药活性，因此能用于次过量血小板活化因子为特征的病症或用于防止和治疗心血管病，肺病，免疫紊乱，炎症，皮肤病，昏厥或移植排斥反应。
如本文所述，术语“低级烷基”指含有1-7个碳原子，最好为1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、新戊基、戊基、庚基等。术语“低级烷基”指烷基醚基，其中的烷基如上所述，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、戊氧基等。
术语“芳基”优先指苯基或萘基或被氯、氟、低级烷基或低级烷氧基一、二或三取代的苯基或萘基。
术语“杂环基”指含有一个或更多杂原子（选自氮、氧和硫）的5、6或7元单环杂环或二环杂环或三环杂环，所述杂环基可被低级烷基、低级烷氧基、氧、羟基、氯或氟取代，优选的是一取代或二取代。可以理解，杂环是指其中一个或多个碳原子分别被氧、氮或硫取代的碳环部分。
单环5或6元芳族杂环基的实例有吡啶基、咪唑啉基、噻吩基、2-氯噻吩基、呋喃基、嘧啶基、噁唑啉基等。
单环5、6或7元非芳族杂环基的实例有
等。
二环杂环基的实例有
（a）5，5-环系：
等;
（b）6，5-环系：
，
（d）6，7-环系：
等。
三环杂环基的实例有5，5，6-、5，6，6-、6，6，6-和6，6，7-环系：
等。
由本说明书中使用的命名和结构可见，≡代表-C≡CH，≡代表-C≡C-。
通式Ⅰ的较好的一组化合物是那些其中R1是甲基或乙基;R2是氢;R3是氟或氯;R4是氢;s是0;X和R5如前所定义，但n是1或2的化合物。
通式Ⅰ的更好的一组化合物是那些其中R1是甲基、R2是氢，R3在苯基部分的2位是氟或氯，R4是氢，s是0，R5是R6-（CH2）n-C三C-或R7-O-（CH2）m-C三-C-，m和n是1，R6是二或三环杂环基和R7是芳基的化合物。
通式Ⅰ的最好的一组化合物是那些X是S，R1是甲基，R2是氢，R3是氯（在苯基部分的2位），R4是氢，s是0，R5是RR6-（CH2）n-C三C-，n是1，R6是
的化合物。
本发明最好的化合物是：
5-｛3-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并-〔3，2-f〕-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-2-丙炔基｝-菲啶-6（5H）-酮;
4-（2-氯苯基）-2-〔3-（1，2，3，4-四氢-9H-咔唑-9-基）-1-丙炔基〕-9-甲基-6H-噻吩并-〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并-〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草;
1-｛3-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-2-丙炔基｝-3，4-二氢-2（1H）-喹啉酮;
2-〔3-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕-三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-2-丙炔基〕-1H-苯并〔de〕异喹啉-1，3（2H）二酮;
1-〔3-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并-〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-2-丙炔基〕-苯并〔cd〕-吲哚-2（1H）-酮;和
4-〔3-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-丙炔基〕-2H-1，4-苯并噁嗪-3（4H）-酮。
本发明其它较好的化合物是：
1-〔3-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-2-丙炔基〕-1H-吲哚-2，3-二酮;
1-〔3-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-2-丙炔基〕-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮;
2-〔3-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-2-丙炔基〕-1，2，4-三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮;
2-〔3-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-2-丙炔基〕-1，2-苯并异三唑-3（2H）-酮1，1-二氧化物;
4-（2-氯苯基）-2-〔3-（1H-吲哚-1-基）-1-丙炔基〕-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草;
2-〔3-（1H-苯并咪唑-1-基）-1-丙炔基〕-4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草;
2-〔3-〔6-（2-氟苯基）-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草-8-基〕-2-丙炔基〕-1H-异吲哚-1，3（2H）-二酮;和
4-〔3-〔6-（2-氟苯基）-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草-8-基〕-2-丙炔基〕-2H-1，4-苯并噁嗪-3（4H）-酮。
本发明通式Ⅰ的化合物的实例还有：
2-〔3-（1H-苯并三唑-1-基）-1-丙炔基〕-4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草;
4-〔3-〔6-（2-氟苯基）-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草-8-基〕-2-丙炔基〕-2H-1，4-苯并噻嗪-3（4H）-酮;
2-〔3-〔（1-乙基-6-（2-氟苯基）-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草-8-基〕-2-丙炔基〕-1H-异吲哚-1，3（2H）-二酮;
2-〔3-〔6-（2-氯苯基）-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草-8-基〕-2-丙烃〕-1H-异吲哚-1，3（2H）-二酮;
2-〔3-〔6-（2-氯苯基）-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草-8-基〕-2-丙炔〕-1H-苯并〔de〕异喹啉-1，3（2H）-二酮;
2-〔3-〔6-（2-氟苯基）-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草-8-基〕-2-丙炔基〕-1H-苯并〔de〕异喹啉-1，3（2H）-二酮;
3-〔3-〔6-（2-氟苯基）-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草-8-基〕-2-丙炔基〕-4-（3H）-喹唑啉酮;
3-〔3-〔6-（2-氟苯基）-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氧杂草-8-基〕-2-丙炔基〕-2-甲基-4（3H）-喹唑啉酮;
2-〔3-〔6-（2-氟苯基）-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草-8-基〕-2-丙炔基〕-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮;
rac-2-〔3-〔6-（2-氟苯基）-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草-8-基〕-2-丙炔基〕-2，3-二氢-3-甲氧基-1H-异吲哚-1-酮;
2-〔3-〔6-（2-氟丙基）-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草-8-基〕-2-丙炔基〕-1，2，4-三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮;
2-〔3-〔6-（2-氟苯基）-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草-8-基〕-2-丙炔基〕-1，2-苯并异噻唑-3（2H）-酮-1，1-二氧化物;
2-〔3-〔6-（2-氟苯基）-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草-8-基〕-2-丙炔基〕-四氢-1H-吡咯并〔1，2-c〕咪唑-1，3-（2H）-二酮;
1-〔3-〔6-（2-氟苯基）-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草-8-基〕-2-丙炔基〕-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮;
2-〔3-〔6-（2-氟苯基）-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-8-基〕-2-丙炔基〕-3a-4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3（2H）-二酮;
1-〔3-〔6-（2-氟苯基）-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草-8-基〕-2-丙炔基〕-3，4-二氢-4-甲基-1H-1，4-苯并二氮杂草-2，5-二酮;
1-〔3-〔6-（2-氟苯基）-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草-8-基〕-2-丙炔基〕-3，7-二甲基-1H-嘌呤二酮;
2-〔4-〔6-（2-氟苯基）-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草-8-基〕-3-丁炔基〕-1H-异吲哚1，3（2H）-二酮;
8-〔3-（1H-苯并咪唑-1-基）-1-丙炔基〕-6-（2-氯苯基）-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草;
8-〔3-（1H-苯并咪唑-1-基）-1-丙炔基〕-6-（2-氟苯基）-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草;
6-（2-氟苯基）-8-〔3-（1H-吲哚-1-基）-1-丙炔基〕-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草;
6-（2-氯苯基）-8-〔3-（1H-吲哚-1-基）-1-丙炔基〕-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草;
6-（2-氟苯基）-8-〔3-（1H）-吲哚-1-基〕-1-丙炔基〕-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草;
3-〔3-〔6-（2-氟苯基）-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草-8-基〕-2-丙炔基〕-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-2酮;
3-〔3-〔6-（2-氯苯基）-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草-8-基〕-2-丙炔基〕-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-2-酮;
1-〔3-〔6-（2-氟苯基）-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草-8-基〕-1，3-二氢-3-甲基-苯并咪唑-2（2H）-酮;
3-〔3-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-2-丙炔基〕-2，3-二氢-1，3-苯并唑-2-酮;
1-〔3-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-2-丙炔基〕-1，3-二氢-3-甲基-苯并咪唑-2（2H）-酮;
4-〔3-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-2-丙炔基〕-2H-1，4-苯并噻嗪-3（4H）-酮;
2-〔3-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-2-丙炔基〕-1H-异吲哚-1，3（2H）-二酮;
3-〔3-〔4-2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-4（3H）-喹唑啉酮;
3-〔3-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-2-丙炔基〕-1，3-二氢-1-甲基喹唑啉-2，4-二酮;
1-〔3-〔4-（2-氯丙基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-2-丙炔基〕-1，3-二氢-3-甲基喹唑啉-2，4（2H，4H）-二酮;
2-〔3-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-2-丙炔基〕-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮;
2-〔3-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-2-丙炔基〕-四氢-1H-吡咯并〔1，2-c〕咪唑-1，3（2H）-二酮;
2-〔3-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-2-丙炔基〕-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3（2H）-二酮;
1-〔3-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-2-丙炔基〕-3，4-二氢-4-甲基-1H-1，4-苯并二氮杂草-2，5-二酮;
2-〔4-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-3-丁炔基〕-1H-异吲哚-1，3（2H）-二酮;
1-〔3-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-2-丙炔基〕-2（1H）-喹啉酮;
1-〔3-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并（3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-2-丙炔基〕-3，4-二氢-2（1H）-喹啉酮;
1-〔3-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-2-丙炔基〕-4-甲基-2-（1H）-喹唑啉酮;
1-〔3-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-2-丙炔基〕-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮;
1-〔3-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-2-丙炔基〕-3，4-二氢-3-甲基-2-（1H）-喹唑啉酮;
1-〔3-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-2-丙炔基〕-3，7-二氢-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮;
7-〔3-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-2-丙炔基〕-1，3-二氢-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮;
5-〔3-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-2-丙炔基〕-联苯并〔b，e〕-氮杂草-6，11（5H）-二酮;
2-〔3-（9H-唑-9-基）-1-丙炔基〕-4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草;
6-（2-氯苯基）-1-甲基-8-（3-苯氧基-1-丙炔基）-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草;
6-（2-氯苯基）-1-甲基-8-〔3-（萘氧基）-1-丙炔基〕-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草;
6-（2-氯苯基）-1-甲基-8-〔3-（3-吡啶氧基）-1-丙炔基〕-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草;
6-（2-氟苯基）-1-甲基-8-〔3-（2-嘧啶氧基）-1-丙炔基〕-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草;
4-（2-氯苯基）-9-甲基-2-（3-苯氧基-1-丙炔基）-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草;
4-（2-氯苯基）-9-甲基-2-〔3-（3-吡啶氧基-1-丙炔基）-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草;
4-（2-氯苯基）-9-甲基-2-〔3-（2-嘧啶氧基）-1-丙炔基〕-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草;
6-（2-氟苯基）-1-甲基-8-〔3-（8-喹啉氧基）-1-丙炔基〕-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草;
6-（2-氯苯基）-1-甲基-8-（2-噻吩基乙炔基）-4H-三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草;
6-（2-氯苯基）-1-甲基-8-（5-嘧啶基）乙炔基-4H-三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草;
6-（2-氟苯基）-1-甲基-8-（2-吡啶乙炔基）-4H-三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草;
4-（2-氯苯基）-9-甲基-2-（2-噻吩基乙炔基）-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草;和
4-（2-氯苯基）-9-甲基-2-（1-萘基乙炔基）-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草。
根据本发明，通式Ⅰ的化合物及淇梢┯盟峒映裳慰捎上率霾街柚票福?
a）使下式的化合物
（其中X、R1、R2、R3、R4和s如上所定义，Y是溴或碘）与下式的化合物
R6-（CH2）n-C三C-H（Ⅲa）或R7-O-（CH2）n-C三C-H（Ⅲb）
（其中R6和R7、n和m如上所定义）反应，或
b）使下式的化合物
（其中X、R1、R2、R3、R4和s如上所定义）与下式的化合物
R6-Y
（其中R6和R7如上所定义，Y如上所定义）反应，或
c）为制备通式Ⅰ的化合物（其中s是1，R5不是含有碱性氮原子的部分）使其中s是0，且R5不是含有碱性氮原子的部分的通式Ⅰ的化合物与一种过氧酸反应，或
d）为制备通式Ⅰ的化合物（其中s是0，R2是低级烷氧基）使其中s是1且R2是氢的通式Ⅰ的化合物与一种低级链烷酸酐反应，或
e）为制备通式Ⅰ的化合物（其中R2是羟基），水解其中R2是低级烷酰氧基的通式Ⅰ的化合物，和
f）如有必要，将所得到的通式Ⅰ的化合物转化成可药用酸加成盐。
更具体地讲，通式Ⅰ的化合物可按下述反应方案Ⅰ和Ⅱ所示制备。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X和s如上所定义，Y是溴或碘。
在反应方案Ⅰ中，根据已知的程序，采用过渡金属催化，使或式Ⅱ的三唑噻吩并-或三唑苯并二氮杂草（其中Y是溴或碘）与式Ⅲa或Ⅲb的端炔反应，按上述方法a）得到相应的通式Ⅰ的化合物。
结构式Ⅱ的溴或最好是碘化合物与式Ⅲa或Ⅲb的炔的反应在惰性溶剂中进行，较好的溶剂是乙腈、四氢呋喃和二甲基甲酰胺，反应在一种钯催化剂（例如二（三苯基磷）二氯化钯或二（三苯基）二乙酸钯）存在下进行，必要时可有催化量的碘化亚铜和过量质子受体（例如三乙胺）存在，反应温度根据式Ⅱ中Y和X的性质，可在大约室温至100℃的范围内。
此外，如有必要，根据上述方法c），用过氧酸（如间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸等）在惰性溶剂（如二氯甲烷、氯仿、乙酸等）于0°-80℃处理，可将其中s是0且R5不是含有碱性氮原子的部分的通式Ⅰ化合物转化成相应的N-氧化物。
此外，根据方法d），按已知的步骤，在温度为大约50°-100℃，必要时可在吡啶存在下，处理相应的N-氧化物（例如用链烷酸酐如乙酸酐处理），也可以制备其中R2是低级烷酰氧基的通式Ⅰ的化合物。
根据方法e），通过水解相应的其中R2是低级烷酰氧基的通式Ⅰ化合物，也可以制备其中R2是羟基的通式Ⅰ化合物。
得到的通式Ⅰ的化合物可用常规的方法，例如色谱或结晶法分离。
式Ⅱ的起始原料是已知化合物，或可根据已知的方法制备。式Ⅲa和Ⅲb的炔化合物也是已知的。式Ⅲa中n是1的炔可按已知的方法用炔丙基溴烷基化相应的杂环体系制备。式Ⅲa中n是2的化合物也可同样用烷基化相应的杂环体系的方法制备，例如用4-甲苯磺酰氧基-丁炔进行烷基化。
应该注意，当式Ⅰ和/或式Ⅱ的化合物具有不对称的碳时，可以方便地采用对映体取代外消旋混合物作为起始原料。
反应方案Ⅱ
在反应方案Ⅱ中，也可以按上述方法制备通式Ⅰ中n是0的化合物。式Ⅱ中Y是溴或碘的化合物通过钯催化与三甲基甲硅烷基乙炔偶合，得到式Ⅳ相应的产物。反应多数基本上与反应方案Ⅰ所述相同。具体地讲，式Ⅳ的化合物用碱性水溶液处理脱甲硅基，得到式Ⅴ相应的乙炔基化合物。式Ⅳ的化合物向式Ⅴ的化合物转化是经水解进行的，最好是用水溶性溶剂（如醇、四氢呋喃、二噁烷等）的碱性氢氧化物水溶液处理。反应温度不是关键的，但较好的温度范围为0°-100℃。得到的式Ⅴ的化合物根据方法b）经催化与芳基或杂环芳基卤化物R6Y（其中Y是溴或碘，R6是芳基或杂环基）偶合。
得到的式Ⅰa化合物可用已知的步骤（例如结晶或色谱）进行分离。
式Ⅰ的化合物可与无机或有机强酸形成酸加成盐。因此，可以用药用有机或无机酸使其成为药用的酸加成盐，例如，可以使用氢卤酸，如盐酸、氢溴酸、氢碘酸，其它无机酸，如硫酸、硫酸、高氯酸等，烷基和单芳基磺酸，如乙基磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸等。通式Ⅰ化合物的非药用酸加成盐可经常规的置换反应转化成可药用的酸加成盐，从而不能药用的阴离子被可药用的阴离子取代;或通过将非药用酸加成盐中和，然后使所得的游离碱与一种试剂反应，得到可药用的酸加成盐。
通式Ⅰ的化合物显示血小板活化因子（PAF）抗药活性，因此能用于以过量血小板活化因子为特征的病症或用于防止和治疗心血管病，肺病，免疫系统紊乱，炎症，皮肤病，昏厥或移植排斥反应。
通过下述步骤，可以证明通式Ⅰ化合物的有效活性。
结合试验
a）试验
结合试验在含有50μl由2份Siliconol AR200（Serva）和1份Silicone Flnid（Arthur H.Thoma）组成的油混合物的400μl聚乙烯微型离心管（Beckman）中进行。向管中加入缓冲剂，标准物，或类似物（总量为150μl）。然后向管中加入放射性标记的3H-PAF（50μl）。加入50μl狗血小板（2×107血小板）开始反应。将管封盖，倒置几次利混合，室温下放置10分钟。然后在Beckman Microfuge B离心机中离心1分钟从混合物中分离血小板。切掉离心管的管尖，用200μl50%甲醇（Burdick and Jackson）由管尖洗出血小板。加入Aquaso（NEN，10ml），采用与Techtran磁带记录器相连的LS8100 Beckman液体闪烁记数器测定样品的放射性。数据经室内计算机系统处理。此外，还用与等数据（I50-Data）微处理机相连的Searle Mark Ⅲ液体闪烁记数器测定了放射性。数据示于表Ⅰ和Ⅱ。
b）血小板的制备
将由麻醉的或未麻醉的狗的体内取到的血液装入50ml的含有3.8%柠檬酸钠作为抗凝的塑料离心管中（1体积的柠檬酸盐，9体积血液）。室温下以600转/分离心15分钟除去红细胞（100-125g）。保留等分的上层富含血小板的血浆（PRP）以用于细胞计数，剩余的用0.15M柠檬酸酸化至PH6.5。室温下以2000转/分离心10分钟后，得到血小板粒1000g）将血小板粒与含有1mMEDTA的PBS一起悬浮一次，如上所述离心，然后在将其悬浮于0.1%BSA-PBS，制备出洗涤过的血小板。数出等分的洗涤过的血小板。用于结合试验的血小板稀释为2×107血小板/试验管（4×108血小板/ml）。使用Royco Cell-Crit 921进行血小板计数。
PAF诱导的支气管收缩试验
将雄性豚鼠（Hartley品系，400-500g）用氨基甲酸乙酯（2g/Kg，i.p.）麻醉。每只动物进行气管插管，使用Harvard啮齿小动物呼吸器使豚鼠呼吸（一次吸量3.0cc，每分钟呼吸40次）。由连接于Statham压力传感器气管插管记录气管压力。
由颈静脉插管给药。在由静脉注射血小板活化因子（PAF）前2分钟，用琥珀酰胆碱给药（1.2mg/kg，i.v.）阻断自发呼吸。由于propranolol显示增强支气管收缩反应，在用propranolor（0.1mg/Kg，i.v.）激发之前5分钟，所有动物进行预处理。
对于静脉试验，豚鼠用propranolol进行1分钟的预处理，以静脉给药，剂量为0.1mg/Kg。在用PAF静脉激发前，进行1分钟预处理，然后将试验化合物给药。此后，动物用1μg/Kg静脉剂量的PAF激发，测定气管压力的变化。
对于口服试验，步骤包括用口服管进行试验化合物给药的1小时预处理期。propranolol或琥珀酰胆碱和PAF经静脉给药，测定气管压力的变化。
气管压力的变化的测定是从PAF激发后出现的支气管收缩峰值减去琥珀酰胆给药后得到的稳定态基值测定的。计算每一试验化合物的平均值，并将其与对比组动物的平均值比较，得到支气管收缩抑制的百分数。标准误差计为平均值的标准误差。结果示于表Ⅰ和Ⅱ。
表Ⅰ
三唑噻吩并二氮杂草
R PAF-结合 支气管收缩
IC.50（nM） ID.50，mg/kg
i.v. p.o.2 hr
12 ＜0.1 0.025
7 ＜0.1 0.060
5 ＜0.1 0.042
20 0.28
10 0.02 （17%）°
4.5 0.12
3.0 0.05
4 （27%）°
11 （79%）°
1.0 0.002 0.015
0.7 0.007 0.019
20 0.043 （27%）°
7.0 0.018 （38%）°
2.0 0.006 0.016
0.2 0.004 0.015
表Ⅰ（续）
R PAF-结合 支气管收缩
IC-50（nM） ID-50，mg/kg
l.v. p.o.2hr
3.5 0.01 0.009
0.3 0.004 0.043
0.7 0.008 （24%）°
12 0.013 0.03
120 0.016 0.016
3.0 0.006 （67%）°
51 0.01 0.015
13 0.016 0.012
0.6 0.007 0.017
45 0.027
100 ＞0.1
15 0.017
25 0.022
表Ⅰ（续）
R PAF-结合 支气管收缩
IC-50（nM） ID-50，mg/kg
l.v. p.o.2 hr
＜1 0.004 0.049
4.0 0.007 0.076
＜1 0.008 0.015
10 （68%）°
6 0.008 0.026
250 0.056 （5%）
1.0 0.007 0.029
4 0.005 0.016
＜1 0.006 0.021
5 0.008 0.016
7 0.005 0.006
0.008
0.01
百分数，表示在剂量为0.3mg/Kg p.o时支气管收缩抑制率%。
表Ⅱ
三唑并二氮杂草
R1 R2 x FAF-结合 支气管收缩
IC.50（nM） IC-50，mg/kg
l.v. p.o.2 hr
Me Cl 20 0.019 1.4
Me F 10 0.013 0.52
E： F 100 0.054 1.5
Me F 100 （99%）° （100%）°
Me F 20 （99%）° （57%）°
Me Cl 15 （99%）°
Me Cl 20 （91%）°
Me Cl 15
Me F 7 （99%）° （99%）°
Me F 5 （100%）° （98%）°
Me F 70
百分数表示剂量为0.1mg/Kg i.v.和3mg/Kg p.o.时支气管收缩抑制的%。
表Ⅱ（续）
R1 R2 x PAF-结合 支气管收缩
IC-50（nM） IC-50，mg/kg
l.v. p.o.2 hr
Me F 50
Me Cl 350 （100%）°
Me Cl ＜10
Me F 160
Me Cl 130 0.005 -3
Me F 200 （99%）°
Me F 150
Me F 225 （100%）°
Me F 350 （43%）°
Me F ＜10
Me F 50 （99%）°
表Ⅱ（续）
R1 R2 x PAF-结合 支气管收缩
IC-50（nM） ID-50.mg/kg
l.v.p.o.2 hr
Me Cl-＜10 （37%）″
Me F ＜10 （32%）″
Me F ＞＞0.3
Me F ＞＞0.3
Me F （54%）″
Me F
Me F ＜1 0.006 ＞＞0.3
Me F 20 0.015 0.44
CF3F 50 0.44 0.30
Me F 60 0.008
Me F 70 0.03
＊＊百分数表示在口服剂量为0.3mg/Kg时支气管收缩抑制的%。
可以理解，当式Ⅰ化合物中有一个或多个不对称碳原子时，则本文所用的式Ⅰ化合物包括外消旋体和对映体。
式Ⅰ化合物及其药用盐可通过先有技术中熟知的方法施用。因此，式Ⅰ化合物或其盐可以单独地或与其它药剂（例如抗组胺、介体缓释剂，甲基黄嘌呤、β兴奋剂或治喘息药类固醇如脱氢可的松和脱氢皮醇）-道以口服、非肠道给药、直肠给药或经呼吸系统吸入（例如以气溶胶、细磨粉末或雾化溶液的形式）被施用。对于口服给药来说，式Ⅰ化合物及其药用盐可以与（例如）滑石、淀粉、乳糖或其它惰性组分之类药物载体混合以片剂或胶束的形式服用，或与（例如）糖类或其它增甜剂、调味剂、着色剂、增稠剂和其它传统的药物赋形剂混合以水溶液、悬浮液、甘香洒剂和酒精水溶液的形式服用。对于非肠道给药来说，式Ⅰ化合物及其药物盐可以溶液或悬浮液的形式施用，例如采用适用于这种给药方式的常用赋形剂和载体以水或花生油溶液或悬浮液的形式施用。对于以气溶胶的形式给药来说，可将式Ⅰ化合物溶于适宜的药用溶剂例如乙醇或可混溶溶液的组合产物之中，并且与药用推动剂混合。将该气溶胶组合物密封起来以便用于配备有气溶胶阀的加压容器，该气溶胶阀适用于释放加压组合物，并以计量阀为佳，也就是说，在运行期间它能够释放预定有效量的气溶胶组合物。
在实施本发明的过程中，有待施用的式Ⅰ化合物或其盐的剂量及其给药频率取决于有待施用的特定式Ⅰ化合物或其盐的活性效力和有效期限，给药途径以及待治疗哺乳动物的症状、年龄等。可用于实施本发明的式Ⅰ化合物或其盐的口服用量取值范围约为每天0.5-1000mg，以大约每天0.5-100mg为佳，其中又以一次或多次服用大约0.5-10mg为佳。
此外，由于其中R2不为氢的本发明式Ⅰ化合物具有不对称中心，因而所获得的这类化合物一般是以外消旋混合物的形式存在。可以理解，当R6和R7为还具有一个或多个不对称中心的杂环基时，则所得到的外消旋体、对映体和非对映体也属于本发明的一部分。可以采用已知方法将这类外消旋体拆为具有旋光活性的异构体。可以先使某些外消旋混合物以低共熔混合物的形式沉淀，然后再将其分离。不过，以化学拆分为佳。这样，借助于旋光拆解试剂便可使式Ⅰ化合物的外消旋混合物产生非对映体。通过选择性结晶或色谱法分离所产生的非对映体并将其转化为相应的旋光异构体。因此，本发明包括式Ⅰ化合物的外消旋体及其旋光异构体（对映体）。
下列实施例对本发明作进一步描述。除非另外具体说明，所有温度均以摄氏温标表示。
实施例1
a）将31g（0.08mol）1，3-二氢-5-（2-氟苯基）-7-碘代-1，4-苯并二氮杂草-2（2H）-酮〔参见G.F.Field和L.H.Sternbach，瑞士专利561，706，1975年5月：和562，222，1975年4月〕、20g（0.09mol）五硫化二磷、20g碳酸氢钠和300ml二甘醇二甲醚所组成的混合物边搅拌加热至80-85℃，历时3小时。然后将该反应混合物倾至冰上并用水稀释。搅拌30分钟后，滤出固体黄色产物，用水、2-丙醇和少量乙醚洗涤。将其置于漏斗中抽吸干燥，然后再进行真空干燥，得到26g（80%）1，3-二氢-5-（2-氟苯基）-7-碘代-1，4-苯并二氮杂草-2（2H）-硫酮，通过自四氢呋喃/乙醇中重结晶获得熔点为242-244℃的纯品。
b）将3ml肼加至由8g上述硫酮于40ml2-丙醇和100ml四氢呋喃所形成的悬浮液之中，于室温下搅拌15分钟后，采用四氢呋喃作为洗脱剂于20g硅胶上过滤该反应混合物，蒸发滤液，残余物自乙醚中结晶产生6.7g（83%）熔点为179-181℃的5-（2-氟苯基）-2-肼基-7-碘代-3H-1，4-苯并二氮杂草。
c）将4g上述肼基化合物、20ml原乙酸三乙酯、30ml甲苯和4g硅胶所组合的混合物在搅拌条件下回流加热3小时。滤出硅胶并用乙醇洗涤，蒸发滤液，残余物自二氯甲烷/乙酸乙酯结晶得到熔点为235-238℃的3.9g（92%）6-2-氟苯基）-8-碘代-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草。
d）将1.68g（4mmol）6-（2-氟苯基）-8-碘代-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草、0.88g（4.8mmol）N-炔丙基邻苯二甲酰亚胺、2ml三乙胺、0.36g三苯磷，0.08g磺化亚铜和40ml二甲基甲酰胺所组成的混合物搅拌并通过缓慢地通入氩气流进行脱气15分钟。此时，加入0.12g醋酸钯，于室温及氩气氛下将该混合物搅拌16小时。将该反应混合物分配于200ml二氯甲烷和100ml碳酸氢钠饱和水溶液之间，分离有机相，用硫酸钠干燥并于减压下蒸发，最后用二甲苯进行共沸蒸馏。采用5%（v/v）乙醇的二氯甲烷溶液于120g硅胶（Marck 70-230目）上对该粗品进行色谱法分离。合并产物的提纯馏分并进行蒸发，残余物自乙酸乙酯中结晶得到1.6g（84%）熔点为253-255℃的2-〔3-〔6-（2-氟苯基）-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕-苯并二氮杂草-8-基〕-2-甲炔基〕-1H-异吲哚-1，3（2H）-二酮。
实施例2
a）将15ml（21g-氯化碘加至由23g（0.1mol）（2-氨基苯基）（2-氯苯基）甲酮〔参见E.Recder和L.H.Sternbach，美国专利3371085，1968年2月〕与500ml被冷却至-60℃的二氯甲烷所组成的溶液之中。搅拌冷却5小时后，撤除冷却浴并使反应混合物的温度达到0℃。加入300ml亚硫酸氢钠水溶液后，将该两相体系搅拌10分钟，分离有机相，用硫酸钠干燥并蒸发。残余物自乙醚/己烷中结晶得到20g（56%）熔点为120-122℃的（2-氨基-5-碘代苯基）（2-氯苯基）甲酮。
b）将15ml溴乙酰溴加至由52g（0.145mol）（2-氨基-5-碘代苯基）（2-氯苯基）甲酮与300ml被冷却至0℃的二氯甲烷所组成的溶液之中，然后边搅拌边缓慢地加入150ml（10%）碳酸钠水溶液并在冷却条件下将该两相体系搅拌30分钟。分离有机相，用水洗涤，并于硫酸钠上干燥。过滤并蒸发该溶液。残余物自二氯甲烷/乙醚中结晶产生61g（90%）2-溴-N-〔2-（2-氯苯甲酰基）-4-碘代苯基〕乙酰胺，其中熔点为150-152℃。将50g该物质于1升二氯甲烷中所形成的溶液加至用于冰冷却的800ml液体氨水之中。回流16小时之后，停止冷却并使氨水蒸发。剩下的溶液经水洗，硫酸钠干燥和减压蒸发后，将残余物溶于1升乙醇，待添加15ml乙酸后，将该溶液回流加热30分钟。于自四氢呋喃/乙醇中重结晶后，收集由冷却后的反应混合物中分离出的结晶得到38g（89%）熔点为260-262℃的5-（2-氯苯基）-1，3-二氢-7-碘代-2H-1，4-苯并二氮杂草-2-酮。
c）将由15.7g（0.04mol）5-（2-氯苯基）-7-碘代-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂草-2-酮-与350ml四氢呋喃所组成的溶液冷却至-30℃。加入4.9g（0.044mol）叔丁醇钾，于-10-5℃和氮气氛中将其连续搅拌30分钟。然后添加6.6ml氯磷酸二乙酯并在此温度下继续搅拌30分钟。随后添加3.4g乙酰肼，在无冷却的条件下连续搅拌1小时，加入150ml正丁醇。在45分钟内蒸除反应混合物中的四氢呋喃。将残余物分配于水和甲苯之间，有机相经水洗、硫酸钠干燥后，通过蒸发而使其体积缩小。收集沉析出的结晶得到14g粗品，采用5%（v/v）乙醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂于250g硅胶上进行该粗品的色谱提纯。合并提纯馏分并进行蒸发。自四氢呋喃/乙醇中结晶得到8.5g（49%）熔点为290-292℃的6-（2-氯苯基）-8-碘代-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草。
d）使6-（2-氯苯基）-8-碘代-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草与实施例1d所述的N-炔丙基邻苯二甲酰亚胺反应产生所需要的2-〔3-〔6-（2-氯苯基）-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草-8-基〕-2-丙炔基〕-1H-异吲哚-1，3（2H）-二酮半水合物，经过色谱法提纯及自甲醇/乙酸乙酯结晶后产生熔点为248-250℃的米色晶体，其熔点为248-250℃。
实施例3
a）将由1g5-（2-氟苯基）-7-碘代-2-肼基-7-碘代-3H-1，4-苯并二氮杂草（见实施例1b）、5ml原丙酸三乙酯和10ml二甲苯所组成的混合物回流加热1小时。蒸除部分溶剂并用己烷稀释残余物。收集沉析出的结晶并用甲醇/乙酸乙酯对其进行重结晶处理，得到熔点为209-211℃的1-乙基-6-（2-氟苯基）-8-碘代-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草1，05g（97%）。
b）搅拌由435mg（1mmol）1-乙基-6-（2-氟苯基）-8-碘代-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草、220mgN-炔丙基邻苯二甲酰亚胺、80mg三苯磷，20mg碘化亚铜、0.5ml三乙胺和10ml二甲基甲酰胺所组成的混合物并用氩气流脱气10分钟。然后添加30mg醋酸钯并于氩气氛中连续搅拌48小时。将该反应混合物分配于二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间。干燥有机相并进行减压蒸发，最后用二甲苯进行共沸蒸馏。采用5%（v/v）乙醇的二氯甲烷溶液于30g硅胶（Merck 70-230目）上对残余物进行色谱分离。合并提纯馏分，自乙酸乙酯中结晶得到0.41g熔点为216-219℃的2-〔3-〔1-乙基-6-（2-氟苯基）-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草-8-基〕-2-丙炔基〕-1H-异吲哚-1，3（2H）-二酮半水合物。
实施例4
按照实施例36所述方式使6-（2-氯苯基）-8-碘代-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氨杂草与1-（2-丙炔基）-1H-吲哚-2，3-二酮〔参见Lindquist，P.Lagerstrom和R.Dahlbom，Acta Pham.Suecica 9，99（1972）〕反应，采用5%（v/v）乙醇的二氯甲烷溶液于40倍数量的硅胶上对该粗品进行色谱法提纯。自乙酸乙酯中结晶得到熔点为210-212℃的黄色结晶状1-〔3-〔6-（2-氯苯基）-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草-8-基〕-2-丙炔基〕-1H-吲哚-2，3-二酮。根据微量分析及质子核磁共振谱的结果可知，这些晶体中含有0.25摩尔乙酸乙酯。
实施例5
按照实施例3b所述方法使6-（2-氯苯基-8-碘代-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草与2-（2-丙炔基）-1H-苯并〔de〕异喹啉-1，3（2H）-二酮反应，采用4%（v/v）乙醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液于40倍数量的硅胶上对该粗品进行色谱法分离，自二氯甲烷/乙醚中结晶和四氢呋喃/乙醇中重结晶得到熔点为213-215℃的无色结晶状2-〔4-〔6-（2-氯苯基）-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草-8-基-2-丙炔基〕-1H-苯并〔de〕异喹啉-1，3（2H）-二酮，根据质子核磁共振谱和分析结果可知，其中含水量为0.66摩尔。
炔属反应组分的制备如下所示：
将6.2g（0.055mol）叔丁醇钾加至由9.9g（0.05mol）萘二甲酰亚胺与50ml被冷却至-20℃的二甲基甲酰胺所组成的溶液中。于冷却搅拌1小时后，添加由5ml（0.055mol）炔丙基溴与20ml二甲基甲酰胺所组成的溶液，使该混合物的温度升至室温。然后将其加热至45℃，历时45分钟。冷却后，加入15ml冰醋酸并通过添加水使产物沉淀。收集这些固体并自乙酸乙酯中重结晶，得到熔点为235-237℃的无色结晶状2-（2-丙炔基）-1H-苯并〔de〕异喹啉-1，3（2H）-二酮10g（84%）。
实施例6
按照实施例3b所述的方法使6-（2-氯苯基）-8-碘代-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草与1-（2-丙炔基）-1H-苯并咪唑〔参见I.I.Popov，P.V.Tkachenko和A.M.Simonov，Knim.Geterots.Soedin.551，（1973）〕反应，采用5%（v/v）乙醇的二氯甲烷溶液于40倍数量的硅胶上对反应产物进行色谱法分离。自乙醇中结晶得到的熔点为165-168℃的无色结晶状8-〔3-（1H-苯并咪唑-1-基）-1-丙炔基〕-6-（2-氯苯基）-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草半水合物，分析数据及光谱数据表明产物为半水合物。
实施例7
使6-（2-氯苯基）-8-碘代-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草与3-（2-丙炔基）-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-2-酮〔参见A.Lindquist等人，Acta.Pharm.Suecica 9，99（1972）〕反应，采用3%（v/v）乙醇的二氯甲烷溶液于40倍数量的硅胶上对该反应产物进行色谱法提纯，自乙醇中结晶得到熔点为158-160℃的无色结晶状3-〔3-〔6-（2-氯苯基）-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草-8-基〕-2-丙炔基〕-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-2-酮水合物。
实施例8
按照实施例3b所述方法使6-（2-氯苯基）-8-碘代-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草与1，3-二氢-1-（2-丙炔基）-2H-吲哚-2-酮〔参见A.Linquist等人，Acta Pharm.Suecica 9，99（1972）〕反应，采用5%（v/v）乙醇的二氯甲烷溶液于40倍数量的硅胶上对反应产物进行色谱法提纯，自乙醇中结晶得到熔点为141-143℃，含有0.33mol乙醇和0.66mol水的1-〔3-〔6-（2-氯苯基）-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草-8-基〕-2-丙炔基〕-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。
实施例9
通入缓慢流动的氩气流使由0.84g（2mmol）6-（2-氟苯基）-8-碘代-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草，0.5g（2，4mmol）1-（2-丙炔基）苯并〔cd〕吲哚-2（1H）-酮90mg三苯磷，20mg碘化亚铜、1ml三乙胺和20ml二甲基甲酰胺所组成的混合物脱气15分钟。然后加入30mg醋酸钯，于氩气氛及室温下搅拌混合物5小时。将该反应混合物分配于二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间。干燥有机相并使其蒸发，采用5%（v/v）乙醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液于40g硅胶上对残余物进行色谱分离，使提纯馏分自甲醇/乙酸乙酯中结晶得到熔点为224-226℃的浅黄色结晶状1-〔3-〔6-（2-氟苯基）-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草-8-基〕-2-丙炔基〕苯并〔cd〕吲哚-2（1H）-酮。
按照下述方法制备炔属原料：
将6.17g（0.055mol）叔丁醇钾加至由8.46g（5mmol）苯并〔cd〕吲哚-2（1H）-酮与100ml二甲基甲酰胺所组成的溶液之中，于室温下搅拌10分钟后，添加4.9ml（0.055mol）炔丙基溴并将该混合物于室温下搅拌1小时。用乙酸酸化该反应混合物，并将其分配于二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间。干燥有机相并使其蒸发，残余物自四氢呋喃/乙醇中结晶得到8g（77%）熔点为183-186℃的1-（2-丙炔基）苯并〔cd〕吲哚-2（1H）-酮，为了对其进行分析，使该化合物自二氯甲烷/乙酸乙酯中经过两次重结晶，其熔点为185-187℃。
实施例10
按照实施例9所述的方法，使0.84g（6-（2-氟苯基）-8-碘代-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草与0.53g（2.6mmol）4-（2-丙炔基）-2H-1，4-苯并噻嗪-3（4H）-酮〔参见R.N.Prasad和K.Tietje，Can.J.Chem.44，1247（1966）〕反应，经过采用5%乙醇的二氯甲烷溶液于硅胶上对反应产物进行色谱提纯和自乙酸乙酯结晶后得到0.5g（51%）熔点为203-206℃的黄色结晶状4-〔3-〔6-（2-氟苯基）-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草-8-基〕-2-丙炔基〕-2H-1，4-苯并噻嗪-3（4H）-酮。根据质子核磁共振谱和分析结果可知，这些晶体中含有0.166摩尔乙酸乙酯。
实施例11
通过按照实施例所述的方法使0.84g6-（2-氟苯基）-8-碘代-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草与4-（2-丙炔基）-2H-1，4-苯并嗪-3（4H）-酮〔参见A.Linquist等人，Acta Pharm.Suecica 9，99（1972）〕发生偶合反应便可制得4-〔3-〔6-（2-氟苯基）-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草-8-基〕-2-丙炔基〕-2H-1，4-苯并噁嗪-3（4H）-酮。通过色谱法分离提纯反应产物，经过自乙酸乙酯结晶得到的熔点为238-240℃的浅黄色晶体0.55g（56%），根据光谱及分析数据可知，这些晶体中含有0.166mol乙酸乙酯。
实施例12
按照实施例9所述的方法，使0.84g（2mmol）6-（2-氟苯基）-8-碘代-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草与0.48g（2.6mmol）3-（2-丙炔基）-4（3H）-喹唑啉酮〔参见J.Maillard等人，Chimie There.3，202（1967）〕反应得到0.6g（59%）米色产物，该反应产物自乙酸乙酯中结晶。这种结晶状3-〔3-〔6-（2-氟苯基）-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草-8-基〕-2-丙炔基〕-4（3H）-喹唑啉酮的熔点为199-201℃，其中含有1摩尔水和0.166摩尔乙酸乙酯。
实施例13
通过按照实施例9所述的方法使6-（2-氟苯基）-8-碘代-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草与2-甲基-3-（2-丙炔基）-4（3H）-喹唑啉酮〔参见B.Danielsson，L.Kronberg和B.Akerman，Acta Pharm.Suecica，6，379（1969）〕发生偶合反应使可制得3-〔3-〔6-（2-氟苯基）-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草-8-基〕-2-丙炔基〕-2-甲基-4（3H）-喹唑啉酮。其分离产率为57%，由乙酸乙酯中结晶，熔点为241-244℃（分解）。晶体中含有0.66摩尔水。
实施例14
使6-（2-氟苯基）-8-碘代-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草与2，3-二氢-2-（2-丙炔基）-1H-异吲哚-1-酮〔参见J.I.Neumeyer，U.V.Mayer，J.A.Richman，F.J.Rosenberg和D.G.Teiger，J.Med.Chem.10，615（1967）〕反应，经过按照实施例9所述方法进行色谱法提纯并自乙酸乙酯中结晶后，得到熔点为165-168℃的无色晶状2-〔3-〔6-（2-氟苯基）-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草-8-基〕-2-丙炔基〕-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮，根据光谱及分析数据可知，这些晶体含有0.5摩尔水和痕量乙酸乙酯。
实施例15
按照实施例1d所述方法，通过使6-（2-氟苯基）-8-碘代-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草与外消旋2，3-二氢-3-甲氧基-2-（2-丙炔基）-1H-异吲哚-1-酮反应便可制得外消旋-2，3-二氢-2-〔3-〔6-（2-氟苯基）-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草-8-基〕-2-丙炔基〕-3-甲氧基-1H-异吲哚-1-酮，该产物不以
晶体形式存在并且具备光谱特征。为了进行试验，可通过添加己烷使该化合物自四氢呋喃中沉淀出来。减压干燥所得到的无定形粉末。Nmr（CDCl3）：2.64（s，3，CH3），2.96（s，3，OMe），4.1（d，1）和5.54（d，1）（AB系统J＝7Hz，CH2），4.2（d，1）和4.88（d，1）（AB系统，J＝9Hz，丙炔基中的CH2），6.07（s，1，C3-H），6.9-8.0（m，11，芳烃上的H）ppm。
炔属反应组分如下所制备：
使由2g2，3-二氢-3-羟基-2-（2-丙炔基）-1H-异吲哚-1-酮与20ml亚硫酰氯所组成的溶液于室温下静置过夜。于减压下使试剂与甲苯共沸蒸馏。将残余物液于20ml甲醇并用5ml三乙胺处理该溶液。于蒸汽浴中加热5分钟后，使该混合物蒸发后，将残余物分配于二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间，分离有机相，对其进行干燥蒸发，使残余物自乙醚/己烷中结晶，得到0.8g熔点为85-87℃的无色结晶状外消旋2，3-二氢-3-甲氧基-2-（2-丙炔基）-1H-异吲哚-1-酮。
原料的制备如下所述：
将由10gN-炔丙基邻苯二甲酰亚胺、2g硼氢化钠和100ml乙醇所组成的混合物边搅拌边置于蒸汽浴中加热15分钟。将所得到的溶液减压浓缩至其原有体积的三分之一，通过添加冰和饱和碳酸氢钠水溶液使产物结晶，过滤收集沉淀出的晶态外消旋2，3-二氢-3-羟基-2-（2-丙炔基）-1H-异吲哚-1-酮，然后用水洗涤，抽吸干燥。经过真空干燥后，其熔点为157-159℃。
实施例16
按照实施例9所述的方法，通过使6-（2-氟苯基）-8-碘代-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草与2-（2-丙炔基）-1，2，4-三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮发生偶合反应便可制得2-〔3-〔6-（2-氟苯基）-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草-8-基〕-2-丙炔基〕-1，2，4-三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮。该产物经过以常见方法进行色谱提纯后，自乙酸乙酯/乙醇中结晶，由乙醇中重结晶后得到熔点为170-173℃、含水0.66摩尔的浅黄色晶体。
所需要的炔如下述方法制备：
将3g（2.6mmol）叔丁醇钾加至由3.25g（2.4mmol）1，2，4-三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮与75ml二甲基甲酰胺所组成的溶液之中。于氮气氛中搅拌15分钟后，加入2.35ml（2.6mmol）炔丙基溴并于室温下连续搅拌1小时。减压蒸除溶剂，最后与二甲苯进行共沸蒸馏。用二氯甲烷萃取残余物并使该溶液蒸发。用硅胶（5%乙醇的二氯甲烷溶液）对残余物进行色谱提纯，并使提纯馏分自甲醇中结晶，得到熔点为126-128℃的无峋ё?-（2-丙炔基）-1，2，4-三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮1.7g。
实施例17
按照实施例9所述的方法，通过使6-（2-氟苯基）-8-碘代-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草与1-（2-丙炔基）-1H-唑〔参见P.V.Tkachenko，I.I.Popov，A.M.Simonov和Yu V.Medvedov，Knim.Geterotsikl.Soedin.11，1542，（1975）〕反应便可制得6-（2-氟苯基）-1-甲基-8-〔3-（1H-唑-1-基）-1-丙炔基〕-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草。经色谱分离得到的该产物自乙酸乙酯中结晶后，得到熔点为148-151℃的黄色晶体。
实施例18
按照实施例9所述的方法，使6-（2-氟苯基）-8-碘代-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草与1，3-二氢-1-（2-丙炔基）-2H-2-酮〔参见A.Linquist等人，Acta Pharm.Suecica，9，99（1972）〕发生偶合反应，该反应产物自乙酸乙酯中结晶后，得到熔点为233-235℃的无色晶状1-〔3-〔6-（2-氟苯基）-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草-8-基〕-2-丙炔基〕-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮水合物。
实施例19
按照实施例9的步骤，通过使6-（2-氟苯基）-8-碘代-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草与2-（2-丙炔基）-1，2-苯并异噻唑-3（2H）-酮1，2-二氧化物〔参见R.Granger和J.Giro Giroux，法国专利1，273，867，1962年2月;C.A.57，7285i（1963）〕反应便可制得2-〔3-〔6-（2-氟苯基）-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草-8-基〕-2-丙炔基〕-1，2-苯并异噻唑-3（2H）-酮1，1-二氧化物半水合物。分离产物并对其进行色谱提纯，使其自二氯甲烷/乙酸乙酯中结晶，得到熔点为238-240℃的无色晶体。
实施例20
按照实施例9所述条件使6-（2-氟苯基）-8-碘代-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草与2-（2-丙炔基）-四氢-1H-吡咯并〔1，2-c〕咪唑-1，3（2H）-二酮发生偶合反应，经过色谱法提纯和自乙醇中结晶后，得到熔点为158-161℃的米色结晶状2-〔3-〔6-（2-氟苯基）-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草-8-基〕-2-丙炔基〕-四氢-1H-吡咯并〔1，2-c〕咪唑-1，3（2H）-二酮半水合物。
炔属反应物的制备如下所述：
将1.23g（11mmol）叔丁醇钾加至由1.4g（10mmol）四氢-1H-吡咯并〔1，2-c〕咪唑-1，3（2H）-二酮（L-脯氨酸-乙丙酰脲）〔参见T.Suzuki，K.Igarashi，K.Hase和K.Tuzimccra，Agr，Biol.Chem.，37，411（1973）〕与20ml二甲基甲酰胺组成的溶液之中。于室温下搅拌10分钟后，添加1ml（11mmol）炔丙基溴并在氮气下连续搅拌2小时。用乙酸酸化反应混合物并使其于减压下蒸发。残余物与二氯甲烷形成淤浆后将其过滤，使滤液蒸发，采用5%（v/v）乙醇/二氯甲烷于45g硅胶上对该残余物进行色谱法提纯。合并提纯馏分，经蒸发得到无色粘油状2-（2-丙炔基）-四氢-1H-吡咯并〔1，2-c〕咪唑-1，3（2H）-二酮。
NMR（CDCl3）：1.72（m，1，C6-H），1.9-2.4（m，3，C6-H，C7-H），2.22（t，1，J＝1.5Hz，炔属H），3.24（m，1，C5-H），3.70（m，1，C5-H），4.11（dd，1，J＝4Hz和3.5Hz，C7-H），4.23（d，2，J＝1.5Hz，CH2）ppm。
实施例21
通过使6-（2-氟苯基）-8-碘代-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草与N-炔丙基-四氢邻苯二甲酰亚胺〔参见W.E.Hahn和A.Sokolowska，Soc.Sci.Lodz.Acta Chim.18，187（1974）〕按照实施例1所述步骤进行反应便可制得2-〔3-〔6-（2-氟苯基）-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草-8-基〕-2-丙炔基〕-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3（2H）-二酮。该产物经过色谱法分离及自乙醇中结晶后得到熔点为259-261℃的无色晶体，根据分析数据可知，这些晶体中含有0.33摩尔的水。
实施例22
按照实施例9所述方法使6-（2-氟苯基）-8-碘代-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草与3，4-二氢-4-甲基-1-（2-丙炔基）-1H-1，4-苯并二氮杂草-2，5-二酮发生偶合反应，经过色谱法提纯和自乙酸乙酯中结晶后，得到熔点为179-182℃的无色晶状1-〔3-〔6-（2-氟苯基）-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草-8-基〕-2-丙炔基〕-3，4-二氢-4-甲基-1H-1，4-苯并二氮杂草-2，5-二酮。依据分析数据和NMR数据可知，该晶体中含有0.16mol乙酸乙酯和0.66mol水。
可按下述方法制备所需要的乙炔：
将2.6g（22mmol）炔丙基溴加至由3.8g（20mmol）3，4-二氢-4-甲基-1H-1，4-苯并二氮杂-2，5（2H）-二酮〔参见M.Uskokovic和W.Wenner美国专利3261828，1966年7月〕、3.4g氧化钡和100ml二甲基甲酰胺所组成的混合物之中。于室温下搅拌2小时后，将反应混合物分配于水和二氯甲烷之间。分离出有机相，经过水洗、干燥和蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯，通过添加己烷使该产物结晶产生熔点为148-150℃的无色晶状3，4-二氢-4-甲基-1-（2-丙炔基-1H-1，4-苯并二氮杂草-2，5（2H）-二酮。
实施例23
按照实施例1所述的方法使6-（2-氯苯基）-8-碘代-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂与1-（3-吡啶氧基）-2-丙炔〔参见J.Bruhn，J.Zsindely，H.Schmicl和G.Frater，Helv.Chim.Acta 61，2542（1978）〕发生偶合反应，经过色谱法分离并自乙醇/乙醚中结晶得到熔点为128-130℃的无色晶状6-（2-氯苯基）-1-甲基-8-〔3-（3-吡啶氧基）-1-丙炔基〕-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草，依据分析数据可知这些晶体中含有0.66摩尔水。
实施例24
通过使6-（2-氯苯基）-8-碘代-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草与1-苯氧基-1-丙炔按照实施例1所述方法发生偶合反应便可制得6-（2-氯苯基）-1-甲基-8-（3-苯氧基-1-丙炔基）-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草。经过色谱法分离并自乙酸乙酯中结晶得到熔点为160～162℃的无色晶体。
实施例25
a）用64.4g一氯化碘和16.2g醋酸钠处理由54.8g5-（2-氯苯基）-1，3-二氢-2H-噻吩并〔2，3-e〕〔1，4〕二氮杂草-2-酮〔NL专利7205730，1972年12月，Hoffmann-La Roche & Co.，AG Basle〕、350ml乙酸和350ml甲醇所组成的溶液。于室温下搅拌该混合物15分钟。然后添加由65g亚硫酸氢钠与350ml水所组成的溶液并连续搅拌10分钟。通过添加500ml浓氨水和1Kg冰中和该混合物。滤出沉淀的产物并用水和乙醇洗涤。经过自四氢呋喃/乙醇中重结晶得到熔点为229-231℃的米色晶体5-（2-氯苯基）-1，3-二氢-7-碘代-2H-噻吩并〔2，3-e〕〔1，4〕二氮杂草-2-酮。
b）将由70g5-（2-氯苯基）-1，3-二氢-7-碘代-2H-噻吩并〔2，3-e〕〔1，4〕二氮杂草-2-酮、43.3g五硫化二磷、45g碳酸氢钠和700ml二甘醇二甲醚所组成的混合物搅拌加热至70-80℃，历时2小时。待冷却至室温后，添加碎冰/水混合物并连续搅拌15分钟。过滤收集沉淀的5-（2-氯苯基）-1，3-二氢-7-碘代-2H-噻吩并〔2，3-e〕〔1，4〕二氮杂草-2-硫酮，然后进行水洗并抽吸干燥。
c）于室温下，将由64.4g5-（2-氯苯基）-1，3-二氢-7-碘代-2H-噻吩并〔2，3-e〕〔1，4〕二氮杂-2-硫酮、650ml四氢呋喃和65ml肼所组成的混合物搅拌30分钟。减压蒸发溶剂，将残余物与275ml二氯甲烷和275ml水搅拌15分钟。滤出沉淀的结晶并用水和乙醚洗涤。将5-（2-氯苯基）-2-肼基-7-碘代-2H-噻吩并〔2，3-e〕〔1，4〕二氮杂草粗品与375ml乙酸乙酯、170ml原乙酸三乙酯和少量对甲苯磺酸晶体合并，将该混合物置于蒸汽浴中加热30分钟。冷却后收集该过程中结晶发出的产物。自二氯甲烷/乙醇中重结晶后得到熔点为254-256℃的无色结晶状4-（2-氯苯基）-2-碘代-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草。
d）采用缓慢流动的氩气流对由0.88g（2mmol）4-（2-氯苯基）-2-碘代-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草、565mg（2.4mmol）2-（2-丙炔基）-1H-苯并〔de〕异喹啉-1，3（2H）-二酮、1ml三乙胺、20mg碘化亚酮、90mg三苯磷和20ml二甲基甲酰胺所组成的混合物进行脱气处理15分钟。然后添加30mg醋酸钯并在氩气存在及室温条件下将该混合物搅拌20小时。薄层色谱数据表明5小时后反应部分完成，反应混合物被分配于二氯甲烷与碳酸氢钠饱和水溶液之间。分离有机层，用硫酸钠干燥并于减压下蒸发，最后与二甲苯共沸蒸馏以便脱除残余的二甲基甲酰胺。采用5%（v/v）乙醇/二氯甲烷作为洗脱液于40g硅胶上对残余物进行色谱法分离。合并提纯馏分并进行蒸发。自甲醇/乙酸乙酯中结晶得到0.58g（53%）熔点为188-192℃的2-〔3-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-2-丙炔基〕-1H-苯并〔de〕异喹啉-1，3-（2H）-二酮。还可以观察到一种熔点为252-254℃并且不同于上述晶体的变体。
实施例26
按实施例25d所述的方法，通过将4-（2-氯苯基）-2-碘代-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草与1-（2-丙炔基）-1H-2，3-二酮〔参见A.Lindquist et al.，Acta Pharm.Suecica 9，99（1972）〕偶联，制备1-〔3-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂-2-基〕-2-丙炔基〕-1H- -2，3-二酮。经色谱分离和从甲醇/乙酸乙酯中结晶，得到橙色晶体，其m.p.185-190℃，于130-140℃起泡。分析数据与光谱数据证明，该晶体含有 摩尔量的乙酸乙酯。
实施例27
按实施例25d所述的方法，使4-（2-氯苯基）-2-碘代-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草与1-（2-丙炔基）-苯并〔cd〕吲哚-2（1H）-酮反应，将产物经色谱提纯并缓慢地从乙酸乙酯中结晶，得到黄色晶体，其m.p.202-205℃。分析数据表明，该晶体中含有0.75摩尔水。用氯化氢的乙醇溶液处理该产物，加入乙酸乙酯，得到1-〔3-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-2-丙炔基-苯并〔cd〕吲哚-2（1H）-酮的晶状盐酸盐，其m.p.219-222℃。
实施例28
按实施例25d所述的方法，通过使4-（2-氯苯基）-2-碘代-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草与1，3-二氢-1-（2-丙炔基）-2H-吲哚-2-酮〔参见A.Lindquist et al.，Acta Pharm.Suecica，9，99（1972）〕反应，制备1-〔3-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-2-丙炔基〕-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。经色谱分离出产物，从乙酸乙酯中结晶后得到淡黄色晶体，其m.p.203-206℃。NMR谱数据和分析数据表明，该晶体含有0.66摩尔水和痕量乙酸乙酯。
实施例29
使4-（2-氯苯基）-2-碘代-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草与1-（2-丙炔基）-1H-苯并咪唑〔参见I.I.Popov et al.，Khim.Geterosikl.Soedin.，551，（1973）〕偶联，产物经色谱分离并从乙醇/己烷中结晶，得到米色晶体，其m.p.215-217℃。分析数据表明，晶体2-〔3-（1H-苯并咪唑-1-基）-1-丙炔基〕-4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草含有0.66摩尔。
实施例30
按实施例25d的方法，通过使4-（2-氯苯基）-2-碘代-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔1，4〕二氮杂草与2-（2-丙炔基）-1，2，4-三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮偶联，制备2-〔3-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-2-丙炔基-1，2，4-三唑并〔4，3-a〕吡啶-3（2H）-酮。用色谱法（以7.5%（v/v）乙醇/二氯甲烷作洗脱液）将其分离出来。从乙醇中结晶后得到0.55g（55%）黄色晶体，其m.p.220-223℃。分析数据和NMR谱数据表明，该晶体中含有0.25摩尔乙醇。
实施例31
按实施例25d的方法，通过使4-（2-氯苯基）-2-碘代-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草与2-（2-丙炔基）-1，2-苯并异噻唑-3（2H）-酮的1，1-二氧化物〔参见R.Granger和J.Giroux的法国专利1，273，867，1962年2月）反应，制备2-〔3-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-2-丙炔基〕-1，2-苯并异噻唑-3（2H）-酮的1，1-二氧化物。用色谱法分离出产物，从乙酸乙酯中结晶，得到无色晶体，其m.p.232-234℃。
实施例32
按实施例25d的方法，将4-（2-氯苯基）-2-碘代-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草与1-（3-吡啶基氧代）-2-丙炔〔参见J.Bruhn J.Zsindely，H.Schmid and G.Frater，Helv.Chim.Acta 61，2542（1978）偶联，产物经常规色谱分离后，得到含有不结晶的4-（2-氯苯基）-9-甲基-2-〔3-（3-哌啶基氧代）-1-丙炔基〕-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草的树脂状物质，因此，产物的光谱特征为：
NMR（CDCl3）：2.72（s，3，Me）4.95（s，4，CH2;C6-H），6.8（s，1，C3-H），7.2-7.6（m恒6，芳环-H），8.26（m，1，）和8.36（宽峰，s，1）吡啶C2和C6-H）ppm。
实施例33
按实施例25d所述的方法，使4-（2-氯苯基）-2-碘代-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草与1-（2-丙炔基）-1H-〔参见P.V.Tkachenko et al.，Khim.Gertersikl.Soedin.，1542（1975）〕反应，制备4-（2-氯苯基）-9-甲基-2-〔3-（1H-吲唑-1-基）-1-丙炔基〕-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草。用色谱法分离并提纯该产物，从乙酸乙酯/乙醚中结晶，得到米色晶体，其m.p.170-173℃。
实施例34
按实施例9所述的方法，将6-（2-氟苯基）-8-碘代-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草与1-（2-丙炔基）-1H-吲哚〔参见A.J.Hubert and H.Reimlinger，J.Chem Soc.C.606（1968）〕偶联，产物经色谱分离并从乙酸乙酯/乙醚中结晶后得到米色的6-（2-氟苯基）-8-〔3-（1H--1-基）-1-丙炔基〕-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草，其m.p.167-169℃。
实施例35
将6-（2-氟苯基）-8-碘代-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草与3，7-二氢-3，7-二甲基-1-（2-丙炔基）-1H-嘌呤-2，6-二酮〔参见J.W.Daly，W.L.Padgett and M.T.Shamim，J.Med.Chem.29，1305，（1986（1986）〕反应，产物经色谱分离并从二氯甲烷/乙醇中结晶，得到米色的1-〔3-〔6-（2-氟苯基）-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草-8-基〕-2-丙炔基〕-3，7-二氢-3，7-二甲基-1H-2，6-二酮晶体，其m.p.290-292℃。分析数据表明，该晶体中含有0.75摩尔水。
实施例36
按实施例1所述的方法，通过将6-（2-氟苯基）-8-碘代-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草与2-（3-丁炔-1-基）-1H-异吲哚-1，3（2H）-二酮〔参见K.J.Hoffmann，P.Stenberg C.Ljunggren，U.Svensson，J.L.G.Nilsson，O.Erikson，A.Hartkoorn and R.Lunden，J.Med.Chem 18，278（1975）〕偶联，制备2-〔4-〔6-（2-氟苯基）-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草-8-基〕-3-丁炔基〕-1H-异吲哚-1，3（2H）-二酮。产物经色谱分离并从乙醇中结晶，得到无色晶体，其m.p.128-130℃（起泡）。分析和光谱数据表明，该晶体中含有摩尔量的乙醇。
实施例37
按实施例25d所述的方法，通过使4-（2-氯苯基）-2-碘代-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草与4-（2-丙炔基）-2H-1，4-苯并噁嗪-3（4H）-酮〔参见A.Lindquist et al.，Acta Pharm.Suecica，9，99（1972）〕反应，制备4-〔3-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-2-丙炔基〕-2H-1，4-苯并噁嗪-3（4H）-酮。产物经色谱分离并从乙酸乙酯中结晶后，得到淡黄色晶体，其m.p.190-192℃。用氯化氢的乙醇溶液处理后得到盐酸盐晶体，其m.p.215-218℃。
实施例38
按实施例25d所述的方法，通过使4-（2-氯苯基）-2-碘代-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草与3，7-二氢-3，7-二甲基-1-（2-丙炔基）-1H-嘌呤-2，6-二酮〔参见J.W.Daly，W.L.Padgett and M.T.Shamim，J.Med.Chem.29，1305（1986）〕偶联，制备1-〔3-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-2-丙炔基〕-3，7-二氢-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮。产物经色谱分离并从乙酸乙酯中结晶，得到黄色晶体，其m.p.277-280℃。
实施例39
使4-（2-氯苯基）-2-碘代-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草与3，7-二氢-1，3-二甲基-7-（2-丙炔基）-1H-嘌呤-2，6-二酮〔参见J.W.Daly，W.L.Padgett and M.T.Shamim，J.Med.Chem 291305（1986）〕反应，产物经色谱分离并从乙酸乙酯/乙醇中结晶，得到黄色的7-〔3-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-2-丙炔基〕-3，7-二氢-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮，其m.p.229-232℃。分析和光谱数据表明，该晶体含0.125摩尔乙酸乙酯。
实施例40
按实施例25d所述的方法，将4-（2-氯苯基）-2-碘代-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草与2-（3-丁炔-1-基）-1H-苯并〔de〕异喹啉-1，3（2H）-二酮偶联。产物经色谱提纯并从乙酸乙酯中结晶，得到浅黄色2-〔4-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-3-丁炔基〕-1H-苯并〔de〕异喹啉-1，3（2H）-二酮，其m.p.175-179℃。此外，还观察到高熔点（227-229℃）变形晶体。
按下述步骤制备炔属反应组分：
将由6g（0.03mol）1H-苯并〔de〕异喹啉-1，3（2H）-二酮、4g（0.0355mol）叔-丁氧钾、9g（0.04mol）4-甲苯磺酰氧基-1-丁炔〔参见G.Eglinton and M.C.Whiting，J.Chem.Soc.3650（1950）〕和150ml二甲基甲酰胺组成的混合物在蒸汽浴中加热并搅拌1.5小时。然后减压除去大量的溶剂，将余下的悬浮液过滤。用水稀释滤液，过滤收集析出的固体，溶于二氯甲烷。干燥该溶液，通过一硅胶柱，用二氯甲烷洗脱。合并含有纯净产物的馏分，蒸发。从二氯甲烷/乙醇中结晶后得到无色针剂状2-（3-丁炔-1-基）-1H-苯并〔de〕异喹啉-1，3（2H）-二酮，其m.p.191-193℃。
实施例41
a.搅拌由2.52g（6-（2-氟苯基）-8-碘代-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草、270mg三苯膦、60mg碘化亚铜、1.5ml三乙胺和60ml二甲酰胺组成的混合物，用缓ü碾财魍哑?0分钟。然后加入1.2ml三甲硅烷基乙炔，继续脱气2分钟。这时，加入90mg乙酸钯，将混合物于室温和氩气氛下搅拌4小时。将反应混合物分配于二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液中。用水洗涤有机层，干燥并蒸发，最后与二甲苯共沸。将残余物在60g硅胶（Merck，70-230目）上色谱分离（以5%的乙醇/二氯甲烷为洗脱液）。合并纯净的馏分，以乙酸乙酯/己烷中结晶后得到2.05g（86%）无色的6-（2-氟苯基）-1-甲基-8-〔（三甲硅烷基）乙炔基〕-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草晶体，其m.p.218-220℃。
b.向于50ml乙醇中的2.3g（6-（2-氟苯基）-1-甲基-8-〔（三甲硅烷基）乙炔基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草溶液中加入1ml 10N的氢氧化钠。在室温和氩气氛下，搅拌混合物1小时，然后将其分配于二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液中。分离出有机相，干燥并蒸发。将残余物在一硅胶柱上过滤（以5%乙醇/二氯甲烷作洗脱液）。蒸发滤液，将残余物从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到无色的8-乙炔基-6-（2-氟苯基）-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草，其m.p.258-260℃。
c.将由316mg（1mmol）8-乙炔基-6-（2-氟苯基）-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草、200mg（1.25mmol）5-溴嘧啶、45mg三苯膦、10mg碘化亚铜、0.5ml三乙胺和10ml二甲酰胺组成的混合物搅拌，用缓慢通过的氩气流脱气10分钟。然后加入15mg乙酸钯，在氩气氛下继续搅拌24小时。将反应混合物分配于碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷中。用水洗涤有机层，干燥并蒸发，最后与二甲苯共沸。将残余物在20g硅胶（Merck70-230目）上色谱分离（以5%乙醇/二氯甲烷作洗脱液）。合并纯净的馏分，蒸发，将残余物在乙酸乙酯中结晶，得到米黄色6-（2-氟苯基）-1-甲基-8-（5-嘧啶基）乙炔基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草，其m.p.143-146℃。
实施例42
a.按与实施例41a相似的方法，通过将6-（2-氯苯基）-8-碘代-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草与三甲硅烷基乙炔偶联，制备6-（2-氯苯基）-1-甲基-8-〔（三甲硅烷基）乙炔基〕-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草。产物经色谱分离并从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到无色晶体，其m.p.243-245℃。
b.按实施例41b所述的方法，通过在乙醇中用氢氧杂化钠处理6-（2-氯苯基）-1-甲基-8-〔（三甲硅烷基）-乙炔基〕-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草，制备6-（2-氯苯基）-8-乙炔基-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草。产物从乙醇中结晶，得到无色晶体，其m.p.304-306℃。
c.按实施例41c所述的方法，通过将6-2-氯苯基）-8-乙炔基-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草与2-碘代噻吩偶联，制备6-（2-氯苯基）-1-甲基-8-（2-噻吩基乙炔基）-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草。产物经色谱分离和提纯，并从乙酸乙酯中结晶，得到晶体，其m.p.160-163℃。分析和光谱数据表明，该晶体含有0.25摩尔乙酸乙酯和摩尔量的水。
实施例43
a.按实施例41a所述的方法，使4-（2-氯苯基）-2-碘代-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草与三甲硅烷基乙炔反应。产物经色谱分离并从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到米黄色4-（2-氯苯基）-9-甲基-2-〔（三甲硅烷基）乙炔基〕-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草晶体，其m.p.135-138℃。
b.在乙醇中用氢氧化钠处理4-（2-氯苯基）-9-甲基-2-〔（三甲硅烷基）乙炔基〕-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕二氮杂草，产物经色谱提纯并从甲醇/乙酸乙酯中结晶，得到无色的4-（2-氯苯基）-2-乙炔基-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草晶体，其m.p.232-233℃。
c.用缓慢通过的氩气流将由0.34g4-（2-氯苯基）-2-乙炔基-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草、45mg三苯、10mg碘化亚铜、1ml三乙胺、0.38gl-碘代萘和10ml二甲酰胺组成的混合物脱气10分钟。加入15mg乙酸钯后，将混合物于室温和氩气氛下搅拌2小时。将反应混合物倾入饱和碳酸氢钠溶液和冰中。滤出沉淀，用水洗涤并溶于二氯甲烷中。干燥并蒸发溶液，将残余物用15g硅胶色谱分离（用25%（v/v）己烷/四氢呋喃作洗脱液）。合并含有产物的纯净馏分，蒸发，残余物从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到米色4-（2-氯苯基）-2-〔（1-萘基）乙炔基〕-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草，其m.p.197-199℃。
实施例44
按实施例25d所述的方法，使4-（2-氯苯基）-2-碘代-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草与1-（2-丙炔基）-2-（1H）喹啉酮〔参见A.Lindquist et al.，Acta Pharm.Suecica，9，99（1972）〕反应。用50g硅胶色谱分离产物（以5%（v/v）乙醇/二氯甲烷作洗脱液），再次用50g硅胶色谱进一步提纯产物（以四氢呋喃作洗脱液）。从乙酸乙酯/甲酸中结晶后得到米色1-｛3-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-2-丙炔基｝-2（1H）-喹啉酮晶体，其m.p.162-165℃。分析数据表明，该晶体中含有0.5摩尔水。
实施例45
搅拌由33g（0.075mol）4-（2-氯苯基）-2-碘代-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草、21g（0.113mol）3，4-二氢-1-（2-丙炔基）-2（1H）-喹啉酮〔参见A.Linquist et al.，Acta Pharm.Suecica，9，99（1972）〕、0.75g三苯、0.2g碘化亚铜、60ml三乙胺和600ml二甲酰胺组成的混合物，用氩气流脱气30分钟。此时，加入0.225g乙酸钯，在室温和氩气流下搅拌混合物3天。将混合物倾入2.5l饱和碳酸氢钠水溶液和冰中。搅拌15分钟后，滤出沉淀物，用水洗涤并抽吸干燥。将该物质溶于二氯甲烷，用碳酸氢钠溶液洗涤得到的溶液，用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，在乙酸乙酯中温热使残余物溶解。放入晶种并冷却后，收集结晶产物并从甲醇/乙酸乙酯中重结晶，得到米色1-3-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-2-丙炔基-3，4-二氢-2（1H）-喹啉酮晶体。其m.p.180-182℃。
实施例46
在实施例25d所述的条件下，使4-（2-氯苯基）-2-碘代-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草与2，3-二氢-2-（2-丙炔基）-1H-苯并〔de〕异喹啉-1-酮反应。用40倍量的硅胶色谱分离产物（以四氢呋喃作洗脱液）。合并含有标题化合物的馏分，再用30倍量的硅胶色谱提纯（以5%（v/v）乙醇/二氯甲烷作洗脱液）。将合并的纯净馏分从甲醇/乙酸乙酯中结晶，得到淡黄色2-3-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-2-丙炔基-2，3-二氢-1H-苯并〔de〕异喹啉-1-酮，其m.p.205-210℃（分解）。分析和光谱数据表明，该晶体含有0.66摩尔水。
按下述步骤制备的丙炔基衍生物：
在蒸汽浴中加热由2g-2-（2-丙炔基）-1H-苯并〔de〕异喹啉-1，3（2H）-二酮、0.75g硼氢化钠、50ml乙醇和50ml四氢呋喃组成的混合物，直至完全溶解。然后再加入0.25g硼氢化钠，在30分钟内用蒸汽浴蒸去四氢呋喃。冷却余下的混合物，用冰-水稀释，用乙酸缓冲，再用碳酸氢钠水溶液稀释。滤出沉淀物，冰冷却下搅拌后抽吸干燥，再溶于大约250ml二氯甲烷中。干燥并蒸发溶液，将残余物与二氯甲烷/己烷混合。收集晶体，用乙醚洗涤，得到0.67g2，3-二氢-3-羟基-2-（2-丙炔基）-1H-苯并〔de〕异喹啉-1-酮，用下述方法将该产物进一步还原。
向搅拌中的0.6g上述中间体于6ml三氟乙酸中的溶液分批加入0.3g硼氢化钠。反应15分钟后，将混合物分配于冰、氢氧化铵和二氯甲烷中。分离出有机层，干燥并蒸发后得到晶状残余物，用30g硅胶色谱分离该残余物（以10%（v/v）乙酸乙酯/二氯甲烷作洗脱液）。合并纯净馏分，从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到无色2，3-二氢-2-（2-丙炔基）-1H-苯并〔de〕异喹啉-1-酮晶体，其m.p.139-140℃。
实施例47
在实施例25d所述的条件下，使4-（2-氯苯基）-2-碘代-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草与1，3-二氢-1-甲基-3-（2-丙炔基）-2H-苯并咪唑-2-酮反应。用50倍量的硅胶色谱分离产物（以四氢呋喃作洗脱液）。合并均匀的馏分，从乙醇中结晶，得到淡黄色1-｛3-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-2-丙炔基｝-1，3-二氢-3-甲基-2H-苯并咪唑-2-酮晶体，其m.p.188-191℃。
按下述步骤制备所需的丙炔基衍生物
向于25ml二甲酰胺中的2.5g（16.9mmol）1，3-二氢-1-甲基-2H-苯并咪唑-2-酮溶液中加入2.1g（18.5mmol）叔-丁氧基钾。在氮气氛下搅拌15分钟后，加入2.21g（18.5mmol）炔丙基溴，在室温下搅拌混合物30分钟。用冰-水稀释，滤出沉淀物，用水洗涤并抽吸干燥。粗产物通过硅胶色谱分离（以10%（v/v）乙酸乙酯/二氯甲烷作洗脱液）。从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到无色1，3-二氢-1-甲基-3-（2-丙炔基）-2H-苯并咪唑-2-酮，其m.p.110-112℃。
实施例48
在实施例9所述的条件下，使4-（2-氯苯基）-2-碘代-9-甲基-2H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草与外消旋-2a，3，4，5-四氢-2a-（2-丙炔基）苯并〔cd〕吲哚-2（1H）-酮反应。用50倍量硅胶色谱分离产物（以5%（v/v）乙醇/二氯甲烷作洗脱液）。合并纯净馏分，蒸发，将残余物从乙酸乙酯/乙醚中结晶，得到无色外消旋-2a-｛3-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-2-丙炔基｝-2a，3，4，5-四氢苯并〔cd〕吲哚-2（1H）-酮晶体，其m.p.215-217℃。
按下述步骤制备所需的炔丙基化合物：
向于50ml二甲酰胺中约6.92g（0.04mol）外消旋-2a，3，4，5-四氢苯并〔cd〕吲哚-2（1H）-酮溶液加入4.94g（0.044mol）叔-丁氧基钾。在氮气氛下搅拌15分钟后，加入5.23g或3.9ml炔丙基溴，继续搅拌30分钟。用水-冰稀释混合物，过滤收集沉淀物，用水洗涤并抽吸干燥。将固体溶于二氯甲烷，干燥并蒸发得到的溶液。残余物从乙酸乙酯中结晶，得到外消旋-2a，3，4，5-四氢-2a-（2-丙炔基）苯并〔cd〕吲哚-2（1H）-酮粗产物，其m.p.174-177℃，从乙酸乙酯中重结晶后熔点为177-180℃。
实施例49
在实施例25d的条件下，使4-（2-氯苯基）-2-碘代-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草与5-（2-丙炔基）-5H-唑〔参见J.L.Dumont et al.，Bull.Soc.Chim.Fr.1197，（1967）〕反应。用60倍量的硅胶色谱提纯产物（以5%（v/v）乙醇/二氯甲烷作洗脱液）。合并后的纯净馏分不结晶，通过在乙醇/乙酸乙酯中用过量的氯化氢乙醇溶液处理，将该粘稠树脂转化为晶状二盐酸化物。黄色2-〔3-（9H-咔唑-9-基〕-1-丙炔基〕-4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草二盐酸化物晶体的m.p.180-184℃。
实施例50
用缓慢通过的氩气流将由44g（0.1mol）4-（2-氯苯基）-2-碘代-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草、28g（0.12nol）5-（2-丙炔基）-6（5H）-菲啶酮〔参见R.F.Cookson et al.，J.Herterocyclic Chem.，9，475（1972）〕、1g三苯磷、0.25g碘化亚酮、80ml三乙胺和800ml二甲酰胺组成的混合物脱气30分钟。然后加入0.3g乙酸钯，在室温和氩气氛下搅拌混合物4天。在硅藻土上过滤除去不溶物，减压浓缩滤液至大约400ml。在搅拌下，将该溶液倾入2l饱和碳酸氢钠水溶液中。10分钟后过滤收集沉淀物，用水洗涤，抽吸干燥。将固体分配于2l含有5%（v/v）乙醇的二氯甲烷和碳酸氢钠溶液中。用硫酸钠干燥有机层，分批过滤并蒸发。用500ml乙酸乙酯稀释后，在蒸汽浴中浓缩得到的溶液，结晶出产物。冷却后，收集晶体并用乙酸乙酯和乙醚洗涤，得到56.5g产物。将分析样品从乙醇中重结晶，再从四氢呋喃/乙酸乙酯中结晶玫矫咨?-｛3-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-2-丙炔基｝-菲啶-6-（5H）-酮晶体，其m.p.247-249℃。
实施例51
在实施例25d所述的条件下，使4-（2-氯苯基）-2-碘代-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草与6-（2-丙炔基）-5H-二苯并〔c，e〕氮杂草-5，7（6H）-二酮〔参见J.R.Grunder et al.，J.Charm.Sci.，62，1204（1973）〕反应。用50倍量的硅胶色谱提纯产物（以5%（v/v）乙醇/二氯甲烷作洗脱液）。蒸发合并后的纯净馏分，残余物从乙醇/乙酸乙酯中结晶，得到米色6-3-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-2-丙炔基-5H-二苯并〔c，e〕氮杂草-5，7（6H）-二酮晶体，其m.p.220-223℃。光谱和分析数据表明，该晶体含有0.166摩尔乙酸乙酯。
实施例52
在实施例25d所述的条件下，使4-（2-氯苯基）-2-碘代-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草与外消旋-2a，3，4，5-四氢-2a-甲基-1-（2-丙炔基）-苯并〔c，d〕-吲哚-2（1H）-酮反应。用50倍量的硅胶色谱提纯产物（以5%（v/v）乙醇/二氯甲烷作洗脱液）。蒸发合并的纯净馏分，得到不结晶的树脂状物质，通过用过量的氯化氢乙醇溶液和乙酸乙酯处理后得到晶状二盐酸化物。光谱分析数据表明，该晶体含有0.33摩尔乙醇。淡黄色1-｛3-〔4-（2-氯苯基）9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-2-丙炔基｝-2a，3，4，5-四氢-2a-甲基苯并〔c，d〕-吲哚-2-（1H）-酮二盐酸化物晶体，其m.p.175-178℃。
按下述步骤合成炔丙基原料：
向于50ml二甲酰胺中的6.92g（0.04mol）外消旋-2a，3，4，5-四氢苯并〔cd〕吲哚-2（1H）-酮溶液中加入4.94g（0.044mol）叔-丁氧基钾。在氮气氛下搅拌15分钟后，加入6.24g或2.75ml（0.044mol）甲基碘，继续搅拌30分钟。用冰-水稀释后，用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥萃取液，蒸发。用硅胶色谱分离残余物（以10%（v/v）乙酸乙酯/二氯甲烷作洗脱液）。蒸发合并后的纯净馏分，将残余物从乙醚中结晶，得到3.2g无色外消旋-2a，3，4，5-四氢-2a-甲基苯并〔c，d〕吲哚-2（1H）-酮，其m.p.148-150℃。
将2.5g（13.3mmol）该物质溶于20ml二甲酰胺中。用1.65g（14.7mol）叔-丁氧基钾处理该溶液，在氮气氛下搅拌15分钟。然后加入1.75g或1.31ml（14mmol）炔丙基溴，在室温下继续搅拌30分钟。用冰和饱和碳酸氢钠溶液稀释反应混合物。过滤收集沉淀物，用水洗涤该固体，抽吸干燥。将得到的固体溶于二氯甲烷，用硅胶柱过滤此干燥溶液。蒸发滤液，将残余物从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到无色外消旋-2a，3，4，5-四氢-2a-甲基-1-（2-丙炔基）苯并〔c，d〕吲哚-2（1H）-酮晶体，其m.p.127-130℃。
实施例53
在实施例25d所述的条件下，使4-（2-氯苯基）-2-碘代-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草与3-苯氧基-1-丙炔反应。用50倍量的硅胶色谱提纯产物（以5%（v/v）乙醇/二氯甲烷作洗脱液）。蒸发纯净的馏分，得到不结晶的粘稠油状物，但用过量的氯化氢乙醇溶液和乙酸乙酯处理后，得到晶状二盐酸化物。淡黄色4-（2-氯苯基）-9-甲基-2-〔3-（苯氧基）-1-丙炔基〕-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草二盐酸化物晶体熔点为148-151℃（起泡），分析表明，该晶体为水合物。
实施例54
用氩气将由0.88g4-（2-氯苯基）-2-碘代-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草、0.65g3-甲基-1-（2-丙炔基）-2，4（1H，3H）-喹唑啉二酮〔参见B.Danielsson et al.，Acta Pharm.Suecica，2，167（1965）〕90mg三苯膦、20mg碘化亚铜、2ml三乙胺和50ml二甲酰胺组成的混合物脱气10分钟。然后加入30mg乙酸钯，在搅拌和氩气氛下，于30分钟内将混合物升温至90-95℃。将温度保持在90-95℃ 15分钟，减压蒸去大量的二甲酰胺。将残余物分配于二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液中。干燥并蒸发有机层，最后与二甲苯共沸。用30g硅胶色谱分离残余物（以四氢呋喃/己烷（4∶1）为洗脱液）。蒸发合并后的纯净馏分，将得到的固体从乙醇中结晶，得到无色1-｛3-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-2-丙炔基｝-3-甲基-2，4（1H，3H）-噻唑啉二酮晶体，其m.p.167-170℃。分析和光谱数据表明，该晶体含有0.5摩尔水。
实施例55
在实施例25d所述的条件下，使4-（2-氯苯基）-2-碘代-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草与5-（2-丙炔基）-5H-二苯并〔b，e〕氮杂草-6，11-二酮反应。用50倍量的硅胶色谱提纯产物（以四氢呋喃/己烷（4∶1）作洗脱液）。蒸发合并后的纯净馏分，得到树脂状物质，从乙酸乙酯中结晶后得到无色5-｛3-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-2-丙炔基｝-5H-二苯并〔b，e〕氮杂草-6，11-二酮晶体，其m.p.245-247℃。分析和光谱数据表明，该晶体含有0.33摩尔乙酸乙酯。
按下述步骤制备炔属原料：
向由4.5g5H-二苯并〔b，e〕氮杂草-6，11-二酮和50ml二甲酰胺组成的悬浮液中加入2.5g叔-丁氧基钾。在氮气氛下搅拌30分钟后，加入2ml炔丙基溴，在室温下继续搅拌1小时。用乙酸酸化反应混合物，用水稀释。滤出沉淀物，抽吸干燥。将固体溶于二氯甲烷。干燥并蒸发该溶液，用120g硅胶色谱分离残余物（以二氯甲烷作洗脱液）。合并含有产物的纯净馏分，蒸发，将残余物从乙醚/己烷中结晶，得到无色5-（2-丙炔基）-5H-二苯并〔b，e〕氮杂草-6，11-二酮晶体，其m.p.117-118℃。
实施例56
按实施例25d所述的方法，（但反应时间延长至72小时）使4-（2-氯苯基）-2-碘代-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草与6-氯-4-（2-丙炔基）-2H-1，4-苯并噁嗪-3（4H）-酮〔参见P.Rao et al.，Indian J.Chem.24B，1120（1985）〕反应。用100倍量的硅胶（Merck 230-400目）色谱分离产物（以10%（v/v）乙醇/二氯甲烷作洗脱液）。蒸发合并后的纯净馏分，然后将残余物从乙酸乙酯中结晶，得到无色6-氯-4-｛3-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-2-丙炔基｝2H-1，4-苯并噁嗪-3（4H）-酮晶体，其中m.p.202-205℃。
实施例57
在实施例25d所述的条件下，使4-（2-氯苯基）-2-碘代-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草与1，4-二氢-1-（2-丙炔基）-3，1-苯并噁嗪-2-酮反应。用50倍量的硅胶色谱分离产物（以5%（v/v）乙醇/二氯甲烷作洗脱液），再用30倍量的硅胶色谱进一步提纯（以四氢呋喃/己烷（4∶1）作洗脱液）。蒸发纯净馏分，将残余物从甲醇/乙酸乙酯中结晶，得到米色1-｛3-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-2-丙炔基｝-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮晶体，其m.p.173-176℃。分析数据表明，该晶体含有0.33摩尔水。
按下述步骤合成所需的丙炔基化合物：
向由4.7g（31mmol）1，4-二氢-3，1-苯并嗪-2-酮和30ml二甲酰胺组成的溶液中加入3.9g（34.6mmol）叔-丁氧基钾。在氮气氛下搅拌15分钟后，加入4.1g或3.1ml炔丙基溴，在室温下继续搅拌30分钟。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物，滤出沉淀产物，用水洗涤并抽吸干燥。将残余物溶于二氯甲烷，将溶液通过硅胶柱。
蒸发滤液，将残余物从甲醇中结晶，得到无色1，4-二氢-1-（2-丙炔基）-3，1-苯并噁嗪-2-酮晶体，其m.p.123-125℃。
实施例58
在实施例25d所述的条件下，使4-（2-氯苯基）-2-碘代-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草与2-乙炔基吡啶反应。用50倍量的硅胶色谱分离产物（以5%（v/v）乙醇/二氯甲烷作洗脱液）。合并用薄层色谱法得到的均匀馏分，蒸发。将残余物从乙酸乙酯中结晶并从四氢呋喃/甲醇中重结晶，得到米色4-（2-氯苯基）-9-甲基-2-〔2-（2-吡啶基）乙炔基〕-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草晶体，其m.p.153-155℃。
实施例59
在实施例25d所述的条件下，使4-（2-氯苯基）-2-碘代-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草与2-（2-丙炔基）-（2H）-异喹啉酮反应。产物用四氢呋喃/正己烷（4∶1）作洗脱液，在50倍量的硅胶上层析分离。将用薄层色谱法得到的纯净的馏分合并在一起，蒸发。残余物在乙醇/乙酸乙酯中结晶，得到无色晶体，2-｛3-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-2-丙炔基-1（2H）-异喹啉酮，熔点148-150℃。根据分析数据，这些晶体含0.66摩尔量的水。
所需的丙炔衍生物按如下方法制备：
1克（7毫摩尔）异喹诺酮的40毫升二甲基甲酰溶液用0.80.86克（7.7毫摩尔）的叔丁醇钾处理。在氮气下搅拌30分钟后，加入0.7毫升炔丙基溴，并在室温下继续搅拌1小时。反应混合物用乙酸酸化并用水稀释。过滤出沉淀物，水洗并吸干。残余物用5%（v）的乙醇二氯甲烷溶液作洗脱液，在30克硅胶上色谱提纯，并用乙醚结晶，得到无色晶体2-（2-丙炔基）-1（2H）-异喹啉酮，熔点104-105℃。
实施例60
4-（2-氯苯基）-2-碘-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草与1，3-二氢-1-苯基-3-（2-丙炔基）-2H-苯并咪唑-2-酮在实施例25d的条件下反应。产物用5%（v/v）的乙醇二氯甲烷作洗脱液，在50倍量的硅胶上色谱分离。将纯净馏分合并在一起并且蒸发。残余物在甲醇/乙酸乙酯溶液中结晶，在甲醇中重结晶，得到米色晶体1-｛3-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-2-丙炔基｝-1，3-二氢-3-苯基-2H-苯并咪唑-2-酮，熔点176-179℃。根据分析数据，这些晶体含有0.66摩尔水。
所需炔丙基衍生物按如下方法合成：
1.76克（15.7毫摩尔）的叔丁醇钾加到3克（14.2毫摩尔）1，3-二氢-1-苯基-2H-苯并咪唑-2-酮的3-毫升二甲基甲酰胺溶液中。混合物在氮气下搅拌15分钟。然后加入1.4毫升（15毫摩尔）炔丙基溴，并在室温下继续搅拌30分钟，在蒸汽浴中搅拌15分钟。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，沉淀出产品。过滤出产品，水洗，吸干。将产品溶解在二氯甲烷中。此溶液通过硅胶柱（以二氯甲烷作洗脱液）。蒸发滤液，残余物在二氯甲烷/乙酸乙酯中结晶，得到无色晶体1，3-二氢-1-苯基-3-（2-丙炔基）-2H-苯并咪唑-2-酮，熔点145-147℃。
实施例61
4-（2-氯苯基）-2-碘-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草与6，8-二氢-3，4-二氢-1-（2-丙炔基-2（1H）-喹啉酮在实施例25d使用的条件下反应。产物用四氢呋喃/正己烷（4∶1）作洗脱液，在50倍量的硅胶上层析提纯，将用薄层色谱法得到的均相馏分合并在一起并且蒸发。残余物在乙酸乙酯中结晶，得到无色晶体1-｛3-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-2-丙炔基-6，8-二氯-3，4-二氢-2（1H）-喹啉酮，熔点163-165℃。
所需炔丙基衍生物按如下方法制备：
1.5克6，8-二氯-3，4-二氢-2（1H）-喹啉酮、1.3克氧化钡、40毫升二甲基甲酰胺和0.8毫升炔丙基溴的混合物在蒸汽浴中加热45分钟，并在不加热条件下再搅拌1小时。加入冰和水，过滤得到沉淀出的产品。将固体溶解在二氯甲烷中，然后干燥，蒸发。残余物在乙醚/正己烷中结晶，得到无色晶体6，8-二氯-3，4-二氢-1-（2-丙炔基）-2（1H）-喹啉酮，熔点92-95℃。
原料按如下方法获得：
6克3，4-二氢-2（1H）-喹啉酮的50毫升甲酸溶液与50毫升浓盐酸溶液加到75毫升被氯饱和的1，2-二氯乙烷中。混合物在冰中搅拌30分钟。通5分钟氯气，在冷却下继续搅拌2小时。混合物倒入冰中，用氢氧化铵调成碱性，并用二氯甲烷萃取。残余物用8%（v/v）乙酸乙酯的二氯甲烷溶液作洗脱液，在300克硅胶上层析。合并在一起的纯净馏分在乙醚中结晶，得到无色晶体，6，8-二氯-3，4-二氢-2（1H）-喹啉酮，熔点145-146℃。
实施例62
4-（2-氯苯基）-2-碘-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草与3，4-二氢-2-（2-丙炔基）-1（2H）-异喹啉酮〔参考文献：W.Schneider等。Arch.Pharm.，291，560（1958）〕在实施例25d所述的条件下反应。产物用四氢呋喃/正己烷（4∶1）作洗脱液，在50倍量的硅胶上色谱分离。将纯净馏分合并在一起，蒸发。残余物在乙酸乙酯中结晶，得到无色晶体，2-｛3-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-2-丙炔基｝-3，4-二氢-1（2H）-异喹啉酮，熔点164-166℃。
实施例63
4-（2-氯苯基）-2-碘-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草与7-氟-4-（2-丙基炔）-2H-1，4-苯并噁嗪-3（4H）-酮在实施例25d使用的条件下反应。产物用4%（v/v）乙醇的二氯甲烷溶液作洗脱液，在50倍量的硅胶上色谱分离。好的馏分合并在一起，蒸发，残余物在乙酸乙酯中结晶得无色晶体，4-｛3-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-炔〕-丙炔基｝-7-氟-2H-1，4-苯并噁嗪-3（4H）-酮，熔点215～217℃。
所需的炔丙基化合物按如下方法制备：
1.7克7-氟-2，4-二氢-1，4-苯并噁嗪-3-酮、2克氧化钡、1.3毫升炔丙基溴和40毫升二甲基甲酰胺的混合物在蒸汽浴上加热45分钟。冷却后，用水稀释反应混合物，过滤收集沉淀出的产品。沉淀物溶解于二氯甲烷中，溶液水洗，干燥，蒸发。残余物在乙醚/正己烷中结晶，得到无色晶体，7-氟-4-（2-丙炔基）-2H-1，4-苯并噁嗪-3（4H）-酮，熔点98-100℃。
实施例64
4-（2-氯苯基）-2-碘-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草与1，2，3，4-四氢-9-（2-丙炔基）-9H-咔唑在实施例25d使用的条件下反应。产物用8%（v/v）乙醇的二氯甲烷溶液作洗脱液，在50倍量的硅胶上进行色谱分离。经蒸发合并在一起的含有产品的干净馏分所得到的残余物在乙醇中结晶，得到无色晶体，4-（2-氯苯基）-2-〔3-（1，2，3，4-四氢-9H-咔唑-9-基〕-1-丙炔基〕-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草，熔点164-166℃。根据分析数据和光谱数据，所得的这些晶体含0.66摩尔乙醇。
所需的炔丙基化合物按如下方法合成：
3.6克（33毫摩尔）叔丁醇钾加到5克（30毫摩尔）1，2，3，4-四氢-9H-咔唑的50毫升二甲基甲酰胺溶液中。在氮气下搅拌45分钟后，加入3.9克或2.9毫升（33毫摩尔）的炔丙基溴，室温下继续搅拌30分钟，紧接着在蒸汽浴中搅拌45分钟。用水稀释冷却后的反应混合物，用乙醚萃取产品。萃取液水洗，在硫酸钠中干燥，蒸发。用1∶1二氯甲烷/正己烷作洗脱液，使残余物通过硅胶柱。含有最小极性的产品的馏分合并在一起并蒸发。残余物在正己烷中结晶，得到无色晶体，1，2，3，4-四氢-9-（2-丙炔基）-9H-咔唑，熔点74-76℃。
实施例65
0.88克（2毫摩尔）4-（2-氯苯基）-2-碘-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草、0.6克（2.6毫摩尔）10-（2-丙炔基）-9（10H）-吖啶酮〔参考文献：A.R.KatritzKy等。J.Org.Chem.50，852（1985）〕、80毫升三苯基膦、20毫克碘代亚铜、5.6毫升三乙基胺和50毫升二甲基甲酰胺的混合物通10分钟氩气脱气。25毫克乙酸钯加到混合物中，混合物加热至80-90℃，保持30分钟。加入饱和碳酸氢钠水溶液沉淀出产物，并过滤收集产物。固体溶解于二氯甲烷中，溶液干燥后蒸发。残余物用5%（v/v）乙醇的二氯甲烷作洗脱液，在50克硅胶上进行层析。蒸发合并在一起的纯净馏分，残余物在乙醇中结晶，得到黄色晶体，10-｛3-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-2-丙炔基-9（10H）-吖啶酮，熔点175-180℃（发泡）。这些晶体含有摩尔量的水。
实施例66
4-（2-氯苯基）-2-碘-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草与3，8-二氯-5-（5-丙炔基）-6（5H）-菲啶酮在实施例25d使用的条件下反应，但反应终了时，反应混合物在90-95℃下加热5分钟。产物用四氢呋喃/正己烷（4∶1）作洗脱液，在50倍量的硅胶上分离。合并在一起的纯净馏分在四氢呋喃/乙酸乙酯中结晶，得到无色晶体，3，8-二氯-5-｛3-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-2-丙炔基｝-6（5H）-菲啶酮，熔点218-220℃。
本实验所用的炔丙基衍生物按如下方法制备：
5克（19毫摩尔）3，8-二氯-6（5H）-菲啶酮、3.2克（21毫摩尔）氧化钡和1.9毫升（21毫摩尔）炔丙基溴的40毫升二甲基甲酰胺溶液混合物在蒸汽浴中加热1小时。冷却后，加水沉淀出产物，过滤，水洗。将其溶解在二氯甲烷中，溶液干燥后蒸发。残余物用10%（v/v）正己烷的二氯甲烷溶液作洗脱液，在150克硅胶上层析。含有产品的馏分合并在一起，蒸发。固体残余物在乙醇中重结晶，得到无色晶体，3，8-二氯-5-（2-丙炔基-6（5H）-菲啶酮，熔点248-250℃。
实施例67
4-（2-氯苯基）-2-碘-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草与苯基乙炔在实例25d所述的条件下反应。产物用5%（v/v）乙醇的二氯甲烷溶液作洗脱液，在50倍量的硅胶上色谱分离。合并在一起的干净馏分蒸发，残余物在乙酸乙酯中结晶，得到无色晶体，4-（2-氯苯基）-9-甲基-2-（苯基乙炔基）-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕-二，熔点215-217℃。
实施例68
0.84克（2毫摩尔）6-（2-氟苯基）-8-碘-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草、0.48克（2.6毫摩尔）3，4-二氢-1-（2-丙炔基）-2（1H）-喹啉酮、80毫克三苯基膦、20毫克碘代亚铜、1.5毫升三乙基胺和50毫升二甲基甲酰胺混合物通10分钟氩气脱气。然后加入25毫克乙酸钯并继续搅拌18小时。在减压下蒸掉溶剂，残余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分布。分离有机层，干燥，蒸发。残余物用5%（v/v）乙醇的二氯甲烷溶液作洗脱液，在50克硅胶层析。合并在一起的干净馏分在乙酸乙酯中结晶，得到无色晶体，1-｛3-〔6-（2-氟苯基）-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草-8-基〕-2-丙炔基｝-3，4-二氢-2（1H）-喹啉酮熔点236-239℃。
实施例69
6-（2-氟苯基）-8-碘-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草与4-苯基-1-丁炔在实施例3b使用的条件下反应。产物用5%（v/v）乙醇的二氯甲烷溶液作洗脱液，在40倍量的硅胶上色谱分离。蒸发合并在一起的干净的馏分，残余物在干冰冷却下在乙酸乙酯中结晶，并在乙酸乙酯/乙醚/正己烷中重结晶，得到无色晶体，6-（2-氟苯基）-1-甲基-8-（4-苯基-1-丁炔基）-4H-〔1，2，4〕-三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草，熔点125-128℃。
实施例70
a）5克5-（2-氟苯基）-2-肼基-7-碘-3H-1，4-苯并二氮杂草、20毫升三氟乙酸、5毫升三氟乙酸酐和100毫升二氯甲烷的混合物，在氮气流下，于蒸汽浴上加热蒸馏去除二氯甲烷。然后加入100毫升甲苯，并在蒸汽浴上继续加热30分钟。混合物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分布。分离有机相，干燥，蒸发。残余物在乙醚中结晶，在乙醇中重结晶，得到无色晶体，6-（2-氟苯基）-1-（三氟甲基）-8-碘-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草。熔点202-204℃。
b）0.94克（2毫摩尔）6-（2-氟苯基）-8-碘-1-（三氟甲基）-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕-苯并二氮杂草、0.55克（3毫摩尔）N-炔丙基苯邻二甲酰亚胺、80毫克三苯基、20毫克碘代亚铜、0.6毫升三乙胺和50毫克二甲基甲酰胺混合物通过10分钟氩气脱气。然后加25毫克乙酸钯，并在室温下搅拌3天。用碳酸氢钠溶液稀释，沉淀出产物，过滤收集。将沉淀物溶解在二氯甲烷中，用碳酸氢钠溶液洗涤，干燥，蒸发。残余物用5%（v/v）乙醇的二氯甲烷溶液作洗脱液，在40克硅胶上层析。合并在一起的好馏分蒸发，残余物在乙酸乙酯中结晶，得到无色晶体，2-｛3-〔6-（2-氟苯基）-1-（三氟甲基）-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草-8-基〕-2-丙炔基｝-1H-异-1，3（2H）-二酮，熔点204-206℃。
实施例71
a）2.9克（13毫摩尔）N-苄氧基羰基-L-丙氨酸的15毫升四氢呋喃溶液冷却至-40℃。然后加入2.7克（13毫摩尔）五氯化磷，并在-30℃下搅拌混合物30分钟。加入3.41克（10毫摩尔）2-（2-氟苯甲酰基）-4-碘代苯胺的50毫升二氯甲烷溶液并在0-10℃下继续搅拌15分钟。加入10%碳酸氢钠溶液后，两相混合物在上述温度下搅拌30分钟。然后用乙醚萃取。萃取液用碳酸钠溶液和水洗涤，干燥，蒸发。用二氯甲烷作洗脱液使残余物通过硅胶柱。蒸发滤液，残余物在乙醇中结晶，得到无色晶体，（S）-｛2-〔2-（2-氟苯甲酰基）-4-碘代苯基〕氨基｝-1-甲基-2-氧代乙基氨基甲酸苯甲酯，熔点159-161℃，〔α〕D＝-10.35°（C＝0.985，在CH2Cl2中）。
b）11克（S）-｛2-〔2-（2-氟苯甲酰基）-4-碘代苯基〕氨基｝-1-甲基-2-氧代乙基氨基甲酸苯甲酯和含30%溴化氢的30毫升乙酸混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物在水和乙醚之间分布。水相用乙醚洗涤，并加冰和氨水调成碱性。沉淀物用二氯甲烷萃取，萃取液干燥，蒸发。残余物（在含有5毫升乙酸的50毫升乙醇中）在蒸汽浴中加热15分钟。在减压下蒸掉溶剂，残余物在二氯甲烷和10%碳酸氢钠水溶液之间分布。干燥，蒸发有机相，残余物在乙酸乙酯中结晶，在二氯甲烷/乙酸乙酯中重结晶，得到无色晶体，（s）-5-（2-氟苯基）-1，3-二氢-7-碘-3-甲基-2H-1，4-苯基二氮杂草-2-酮，熔点223-225℃，〔α〕D＝+100.79°（C＝0.9891，在CH2Cl2中）。
c）2克（5.07毫摩尔）（s）-5-（2-氟苯基）-1，3-二氢-7-碘-3-甲基-2H-1，4-苯并二氮杂草-2-酮的60毫升四氢呋喃溶液冷却至-30℃，加入0.57克（5.7毫摩尔）叔丁醇钾。混合物在氮气下搅拌30分钟并允许温度提高5°。加入1.03克（6.5毫摩尔）氯磷酸二乙酯，不冷却，继续搅拌30分钟。加入0.54克（7.2毫摩尔）乙酸肼后，混合物在室温下继续搅拌30分钟。然后加入75毫升丁醇并将四氢呋喃蒸馏出。加入几滴乙酸并将丁醇部分蒸馏出。反应混合物在减压下蒸发，残余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分布。分离有机层，干燥，蒸发，残余物用5%（v/v）乙醇的二氯甲烷溶液作洗脱液，在硅胶上层析。从合并在一起的干净馏分中得到的物质在乙酸乙酯/正己烷中结晶，得到无色晶体，（s）-6-（2-氟苯基）-8-碘-1，4-二甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草，熔点142-145℃;〔α〕D＝+50.38°（C＝0.9964，在CH2Cl2中）。
d）（s）-6-（2-氟苯基）-8-碘-1，4-二甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，2〕苯并二氮杂草与3，4-二氢-1-（2-丙炔基）-2（1H）-喹啉酮在实施例68使用的条件下反应。产物用5%（v/v）乙醇的二氯甲烷溶液作洗脱液，在50倍量的硅胶上色谱分离。蒸发合并在一起的干净馏分，残余物在乙醇/乙醚中非常慢地结晶，得到无色晶体，
（s）-1-｛3-〔6-（2-氟苯基）-1，4-二甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草-8-基〕-2-丙炔基｝-3，4-二氢-2（1H）-喹啉酮，熔点155-160℃（发泡）。根据分析数据和光谱数据，这些晶体包含乙醇和水。〔α〕D＝+87.5（C＝1.0091，在CH2Cl2中）。
实施例72
a）29克N-苄氧基羰基-L-氨基酸的100毫升四氢呋喃溶液冷却至-40℃。加入27克五氧化磷并在-30℃下继续搅拌30分钟。加入23.7克（0.1摩尔）2-氨基-3-（2-氯苯甲酰基）噻吩的400毫升二氯甲烷溶液，混合物在0-10℃下搅拌15分钟。加入300毫升10%碳酸氢钠水溶液后分层，两相混合物在0-10℃下搅拌30分钟。用乙醚稀释以后，分离有机层，用碳酸氢钠溶液洗涤，干燥，蒸发。残余物在乙醇中放入晶种结晶。晶种通过使用10%（v/v）乙酸乙酯的二氯甲烷溶液作洗脱液在60克硅胶上层析2克样品获得。得到的干净馏分在乙醚/正己烷中结晶得到晶体，在乙醇中重结晶，得到无色晶体，（s）-｛2-〔3-（2-氯苯甲酰基）-2-噻吩基〕氨基｝-1-甲基-2-氧代乙基氨基甲酸苯甲酯，熔点133-135℃，〔α〕D＝-26.92°（C＝0.9546，在CH2Cl2中）。
b）22克（s）-{2-〔3-（2-氯苯甲酰）-2-噻吩基〕氨基｝-1-甲基-2-氧代乙基氨基甲酸苯甲酯的75毫升乙酸（含有30%溴化氢）在室温下放置3小时。反应混合物在乙醚和水之间分布，水相用乙醚洗涤，并加冰和氢氧化铵调成碱性。沉淀物用二氯甲烷萃取。萃取液干燥，蒸发，残余物溶解在500毫升甲苯中。加入66克硅胶后，搅拌混合物，加热回流3小时，同时分出生成的水。硅胶过滤掉，用甲醇充分洗涤。蒸发滤液，残余物用1∶1乙酸乙酯/二氯甲烷作洗脱液在200克硅胶上层析。产物在二氯甲烷/正己烷中结晶，为分析用在乙醚中重结晶，得到：（s）-5-（2-氯苯基）-1，3-二氢-3-甲基-2H-噻吩并〔2，3-e〕〔1，4〕二氮杂草-2-酮，熔点200-203℃，〔α〕D＝-0.4°（C＝1.0185，在CH2Cl2中）。
c）7.7克（26.5毫摩尔）（s）-5-（2-氯苯基）-1，3-二氢-3-甲基-2H-噻吩并〔2，3-e〕〔1，4〕-二氮杂草-2-酮、60毫升甲醇、60毫升乙酸、8.61克（53毫摩尔）-氯化碘和2.17克（26.5毫摩尔）乙酸钠的混合物在室温下搅拌15分钟。加入9克亚硫酸氢钠（在水中）还原过量的反应试剂。加入冰和氢氧化铵将反应混合物调成碱性。收集沉淀物，水洗，吸干。在甲醇/乙酸乙酯中重结晶，得到无色晶体，（s）-5-（2-氯苯基）-1，3-二氢-7-碘-3-甲基-2H-噻吩并〔2，3-e〕〔1，4〕二氮杂草-2-酮，熔点235-237℃。
d）2.08克（5毫摩尔）（s）-5-（2-氯苯基）-1，4-二氢-7-碘-3-甲基-2H-噻吩并〔2，3-e〕〔1，4〕二氮杂草-2-酮、1.25克五氯化磷、1，3克碳酸氢钠和40毫升甘醇二甲醚在氮气下，在80-90℃下搅拌6小时。加入水和冰，混合物搅拌15分钟。过滤出固体，水洗，吸干。所得硫酮在真空50℃进一步干燥，得2.6克粗产品，并按如下方法进一步反应。
室温下，粗硫酮与1.3毫升脱水肼的30毫升四氢呋喃溶液搅拌30分钟。减压蒸掉溶剂，残余物与15毫升水和15毫升二氯甲烷搅拌。过滤收集肼衍生物晶体，用水和乙醚洗涤后，加到13毫升乙酸乙酯和6.5毫升原乙酸三乙酯。混合物在蒸汽浴上加热30分钟，冷却后过滤出生成的晶体。产物在二氯甲烷/甲醇中重结晶，得到无色晶体，外消旋-4-（2-氯苯基）-2-碘-6，9-二甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草，熔点262-264℃。这些晶体无旋光性，说明发生了总的外消旋作用。
e）外消旋-4-（2-氯苯基）-2-碘-6，9-二甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草与5-（2-丙炔基）-6（5H）-菲啶酮按实施例25d所述的条件反应。产物用5%（v/v）乙醇的二氯甲烷溶液作洗脱液在50倍量的硅胶上色谱分离。产物在乙醇中结晶，得到淡黄色晶体，外消旋-5-3-〔4-（2-氯苯基）-6，9-二甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-2-丙炔基-6（5H）-菲啶酮，熔点182-186℃（发泡）。根据分析数据，这些晶体含摩尔量的水。
实施例73
1.1克（2毫摩尔）5-3-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-2-丙炔基-6（5H）-菲啶酮和于100毫升二氯甲烷中的0.68克间-氯过苯甲酸混合物在室温下放置20小时。溶液用10%碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥，蒸发。残余物在甲醇/乙酸乙酯中结晶，得米色晶体，5-｛3-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-5-氧-2-基〕-2-丙炔基｝-6（5H）-菲啶酮，熔点260-270℃（分解）。
实施例74
0.7克5-（3-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-5-氧-2-基〕-2-丙炔基-6（5H）-菲啶酮、25毫升乙酐和30毫升吡啶混合物在氩气下，于蒸汽浴上加热3小时。减压下除去反应试剂，残余物用3%（v/v）乙醇的二氯甲烷溶液作赐岩涸?0克硅胶上层析。含有5-｛3-〔6-乙酰氧基-4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-2-丙炔基｝-6（5H）-菲啶酮的干净馏分合并在一起，蒸发。残余物不结晶，只进行光谱确认。NMR（CDCl3）2.36（s，OAc），2.68（s，3，9-Me），5.43（s，2-CH2-），6.78（s，2，C6-H和噻吩基H），7.2-8.6（m，12，芳香H）ppm。
实施例75
用2毫升3N氢氧化钠溶液处理0.25克5-｛3-〔6-乙酰氧基-4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-2-丙炔基-6（5H）-菲啶酮的30毫升热甲醇溶液液。15分钟后，反应混合物用乙酸酸化，在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液之间分布。分离有机相，干燥，蒸发。残余物用5%（v/v）乙醇的二氯甲烷溶液作洗脱液在25克硅胶（Merck 230-400目）上层析。在洗脱重排的外消旋-4-（2-氯苯基）-4，5-二氢-9-甲基-2-〔3-（5，6-二氢-6-氧代-5-菲啶基）-1-丙炔基〕-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-6-酮（熔点225-230℃）（在甲醇/乙酸乙酯中结晶）后，含外消旋-5-3-〔4-（2-氯苯基）-6-羟基-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-2-丙炔基-6（5H）-菲啶酮的馏分合并在一起，蒸发。残余物在甲醇/乙酸乙酯中结晶，得无色晶体，熔点255-258℃。
实施例76
6-（2-氟苯基）-8-碘-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草与外消旋-2-乙炔基-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-6-醇〔参考文献：H.Mayer等，Helv.Chim.Acta，67，650（1963）〕在实施例25d所述条件下反应。产物用5%（v/v）乙醇的二氯甲烷溶液在50倍量的硅胶上色谱分离。含有产物的干净馏分合并在一起并蒸发。残余物在乙醇/乙酸乙酯中结晶，得到晶体，外消旋-2-〔6-（2-氟苯基）-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草-8-基〕乙炔基-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-6-醇，熔点265-267℃。
实施例77
4-（2-氯苯基）-2-碘-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草与外消旋-2-乙炔基-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-6-醇在实施例25d所述的条件下反应。产物用5%（v/v）乙醇的二氯甲烷溶液作洗脱液，在50倍量硅胶上色谱分离。蒸发合并在一起的干净馏分，残余物在乙酸乙酯中结晶，得无色晶体，外消旋-2-｛〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-2H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-基〕乙炔基｝-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-6-醇，熔点155-160℃（发泡）。根据分析数据和光谱数据，这些晶体含1.5摩尔水。
实施例78
a）在氩气下和搅拌下，将0.8克叔丁醇钾的20毫升四氢呋喃和15毫升叔丁醇以及0.6毫升三乙基磷溶液冷却至-30℃。加入0.8克6-（2-氟苯基）-8-碘-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草的5毫升二甲基甲酰胺溶液，并在-20°-10℃下继续搅拌1小时。在这一温度下，通入氧气流并搅拌1小时。加乙酸酸化反应混合物，混合物在碳酸氢钠溶液和二氯甲烷（含10%（v/v）乙醇）之间分布。干燥，蒸发有机层，残余物在二氯甲烷/乙酸乙酯中结晶，在乙醇中重结晶，得到无色晶体，外消旋-6-（2-氟苯基）-4-羟基-8-碘-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二庚因，熔点258-260℃。
b）0.435克（1毫摩尔）外消旋-6-（2-氟苯基）-4-羟基8-碘-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草、3毫升亚硫酰氯和20毫升二氯甲烷混合物在室温下搅拌2小时。在减压下蒸发后，残余物溶解在20毫升甲醇中，以溶液用3毫升三乙基胺处理。在蒸汽浴中加热5分钟后，混合物蒸发干燥，残余物在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液之间分布。干燥有机层，蒸发，残余物在乙酸乙酯中结晶，得到无色晶体，外消旋-6-（2-氟苯基）-8-碘-4-甲氧基-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草，熔点240-242℃。分析样品在甲醇/乙酸乙酯中重结晶，熔点243-244℃。
c）外消旋-6-（2-氟苯基）-8-碘-4-甲氧基-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草与3，4-二氢-1-（2-丙炔基）-2（1H）-喹啉酮在实施例25d使用的条件下反应。产物用5%（v/v）乙醇的二氯甲烷溶液作洗脱液，在50倍量的硅胶上色谱分离。蒸发合并在一起的干净馏分，残余物在乙酸乙酯/乙醚中结晶，得无色晶体，外消旋-1-｛3-〔6-（2-氟苯基）-4-甲氧基-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮草-8-基〕-2-丙炔基｝-3，4-二氢-2（1H）-喹啉酮熔点155-160℃。这些晶体含0.33摩尔水。
实施例79
6-（2-氟苯基）-1-（三氟甲基）-8-碘-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草与3，4-二氢-1-（2-丙炔基）-2（1H）喹啉酮在实施例25d所用的条件下反应。产物用5%（v/v）乙醇的二氯甲烷溶液作洗脱液，在50倍量的硅胶上层析提纯。合并干净馏分，在乙酸乙酯中结晶，得到无色晶体，1-3-〔6-（2-氟苯基）-1-（三氟甲基）-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草-8-基〕-2-丙炔基-3，4-二氢-2（1H）-喹啉酮，熔点193-196℃。
实施例80
外消旋-6-（2-氟苯基）-4-羟基-8-碘-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草与3，4-二氢-1-（2-丙炔基）-2（1H）-喹啉酮在实例25d使用的条件下反应。产物用5%（v/v）乙醇的二氯甲烷溶液作洗脱液，在50倍量的硅胶上色谱分离。蒸发合并在一起的干净馏分，残余物在甲醇/乙酸乙酯中结晶，得到无色晶体，外消旋-1-3-〔6-（2-氟苯基）-4-羟基-1-甲基-4H-〔1，2，4〕-三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草-8-基〕-2-丙炔基-3，4-二氢-2（1H）-喹啉酮，熔点253-255℃（分解）。这些晶体含摩尔量的水。
实施例81
4-（2-氯苯基）-2-碘-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草与1′-（2-丙炔基）螺〔环戊烷-1，3′-〔3H〕吲哚〕-2′-（1′H）-酮在实施例25d所述的条件下反应。产物用50%（v/v）乙醇的二氯甲烷溶液作洗脱液，在50倍量的硅胶上色谱分离。蒸发合并在一起的好馏分，残余物在乙醇/乙酸乙酯中用过量的氯化氢乙醇溶液处理，转化成二盐酸化物晶体。这种淡黄色晶体1-｛3-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂-2-基〕-2-丙炔基｝螺〔环戊烷-1，3′-〔3H〕〕-2（1′H）-酮二盐酸化物的熔点为173-176℃（发泡），根据分析数据和光谱数据，其含有2摩尔的水和0.66摩尔的乙醇。
用于本实验的炔丙基衍生物原料按如下方法制备：
0.37克（3.3毫摩尔）叔丁醇钾加到0.56克（3毫摩尔）螺〔环丙烷-1，3′-〔3H〕吲哚〕-2′-（1′H）-酮〔参考文献：R.J.Owellen，J.Org.Chem.，39，69（1974）〕的10毫升二甲基甲酰胺中。混合物搅拌15分钟，加入0.3毫升炔丙基溴并继续搅拌30分钟。反应混合物在二甲苯和饱和碳酸氢钠溶液之间分布。干燥，蒸发有机层，残余物以二氯甲烷作洗脱液，在20克硅胶柱上层析。蒸发合并在一起的干净馏分，残余物在乙醚/正己烷中结晶，得到无色晶体，1′-（2-丙炔基）螺〔环戊烷-1，3′-〔3H〕吲哚〕-2′-（1′H）-酮，熔点109-111℃。
实施例82
0.5克（1毫摩尔）1-｛3-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕-二氮杂-2-基〕-2-丙炔基｝-3，4-二氢-2（1H）-喹啉酮和0.34克（2毫摩尔）间氯过苯甲酸于30毫升二氯甲烷中的混合物在室温下放置过液。然后用10%碳酸钠水溶液洗涤，干燥，蒸发。残余物用5%（v/v）乙醇的二氯甲烷溶液作洗脱液，在20克硅胶（230-400目）上层析提纯。蒸发合并在一起的干净馏分，残余物在乙酸乙酯中结晶，在甲醇/乙酸乙酯中重结晶，得到无色晶体，1-｛3-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-5-氧-2-基〕-2-丙炔基｝-3，4-二氢-2（1H）-喹啉酮，熔点225-230℃（分解）。根据光谱和分析数据，这些晶体含0.166摩尔的乙酸乙酯。
实施例83
a）将3.4克间氯过苯甲酸加到于200毫升二氯甲烷中的4.4克4-（2-氯苯基）-2-碘-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草中。在黑暗中于室温下搅拌18小时以后，用10%碳酸钠溶液洗涤，有机相用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。残余物在四氢呋喃/甲醇/乙酸乙酯中结晶，得到3.3克粗产品。此产品用10%（v/v）甲醇的二氯甲烷溶液作洗脱液，在硅胶柱上通过得以提纯。蒸发洗脱液，残余物在四氢呋喃/甲醇中结晶，得到米色晶体，4-（2-氯苯基）-2-碘-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-5-氧化物，熔点280-283℃（分解）。
b）在实施例25d所述的条件下，通过4-（2-氯苯基）-2-碘-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-5-氧化物与5-（2-丙炔基）-6（5H）-菲啶酮偶合来制备实施例73的产品。
实施例84
1克4-（2-氯苯基）-2-碘-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-5-氧化物、25毫升吡啶和15毫升乙酐的混合物在蒸汽浴上加热4小时。减压下蒸发混合物，终了时与二甲苯共沸。残余物用5%（v/v）乙醇的二氯甲烷溶液作洗脱液，在25克硅胶上层析。蒸发合并在一起的干净馏分，产物在乙酸乙酯中结晶，在四氢呋喃/甲醇/乙酸乙酯中重结晶，得到无色晶体，外消旋-6-乙酰氧基-4-（2-氯苯基）-2-碘-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草熔点248-250℃。
b）将1毫升3N-氢氧化钠和10毫升水加到0.3克外消旋-6-乙酰氧基-4-（2-氯苯基）-2-碘-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草的30毫升甲醇溶液中。在室温中放置30分钟后，用乙酸酸化溶液，溶液在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液之间分布。分离有机相，干燥，蒸发。残余物在甲醇/乙酸乙酯中结晶，得到无色晶体，外消旋-4-（2-氯苯基）-2-碘-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-6-醇，熔点240-243℃（分解）。
c）在实施例25d所述条件下，通过4-（2-氯苯基）-2-碘-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-6-醇与5-（2-丙炔基）-6（5H）-菲啶酮反应制备实施例75的产品。
实施例85
a）23克（2-氨基苯基）（4-氯苯基）-甲酮的500毫升的二氯甲烷溶液冷却至-50℃。加入21克或15毫升一氯化碘，混合物在冷却下搅拌4小时。加热至0℃，并用亚硫酸钠水溶液急冷。搅拌10分钟后，分离有机层，干燥，蒸发。用甲苯/己烷使产物结晶，得到（2-氨基-5-碘芥基）（4-氯苯基）-甲酮黄色晶体，其熔点为137-139℃。
b）溴乙酰溴（5ml到18克（2-氨基-5-碘芥基）（4-氯苯基）甲酮和250ml二氯甲烷构成的溶液中并与碎粉一起搅拌15分钟。分离有机层，用碳酸氢钠洗涤，干燥并蒸发。残余物用二氯甲烷/醚结晶，得到18克溴乙酰衍生物。将该物质溶于200ml二氯甲烷中并加入300ml液氨。使液氨不断蒸发过夜，剩余的二氯甲烷用水洗，干蒸和蒸发。残余物溶于300ml乙醇中，在加入10ml乙酸后，加热回流30分钟。溶剂部分地蒸发，通过冷却使产物结晶。用二氯甲烷/乙醇重结晶，得到5-（4-氯苯基）-1，3-二氢-7-碘-2H-1，4-苯并二氮杂草-2-酮无色晶体，其熔点为246-248℃。
c）搅拌由12克5-（4-氯苯基）-1，3-二氢-7-碘-2H-1，4-苯并二氮杂草-2-酮、8克五硫化二磷、8克碳酸氢钠和100ml二甘醇二甲醚构成的混合物并加热到80-85℃，历时3小时。冷却之后，加入水和碎冰并继续搅拌10分钟。过滤收集沉淀的产物，并用水，2-丙醇和乙醚洗涤。为进行分析，用四氢呋喃/乙醇使产物结晶，得到5-（4-氯苯基）-1，3-二氢-7-碘-2H-1，4-苯并二氮杂草-2-硫酮，其熔点为260-262℃。
d）在室温下，搅拌由4克5-（4-氯苯基）-1，3-二氢-7-碘-2H-1，4-苯并二氮杂草-2-硫酮、50ml四氢呋喃、20ml2-丙醇和1.5ml肼构成的混合物，历时30分钟。用四氢呋喃洗脱液在10克硅胶柱上过滤该混合物。蒸发滤液，残余物用醚结晶。该物质在四氢呋喃/乙醇中重结晶，得到5-（4-氯苯基）-2-肼-7-碘-3H-1，4-苯并二氮杂草，其熔点为250-252℃。
e）由2.8克5-（4-氯苯基）-2-肼-7-碘-3H-1，4-苯并二氮杂草、40ml二甲苯和10ml正乙酸三乙酯构成的旌衔锛尤然亓?.5小时。从冷却反应混合物中分离出的晶体在四氢呋喃/乙醇中重结晶，得到6-（4-氯苯基）-8-碘-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草无色晶体，其熔点为358-360℃。
e）在实施例25d所采用的条件下，使6-（4-氯苯基）-8-碘-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草与3，4-二氢-1-（2-丙炔基）-22（1H）喹啉酮反应。用20%（v/v）己烷的四氢呋喃洗脱液通过50倍量的硅胶色谱法分离产物。用乙酸乙酯结晶合并在一起的纯净组分，并用同种溶剂重结晶，得到1-｛3-〔6-（4-氯苯基）-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草-8-基〕-2-丙炔基｝-3，4-二氢-2（1H）-喹啉酮无色晶体，其熔点是215-217℃。按照分析数据，这些晶体含0.33摩尔量的水。
实施例86
在氮气下，将3.4克5-（4-氯苯基）-2-肼-7-碘-3H-1，4-苯并二氮杂草、75ml二氯甲烷、5ml三氟乙酸酐和15ml三氟乙酸的混合物在蒸汽浴上加热，以在30分钟内除去二氯甲烷。然后加入100ml甲苯，在蒸汽浴上继续加热30分钟。冷却的混合物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤、干燥并蒸发。用10%（v/v）乙酸乙酯的二氯甲烷洗脱液，在200克硅胶上色谱分离残余物。合并含产物的组分并蒸发。用乙酸乙酯结晶，得到6-（4-氯苯基）-1-三氟甲基-8-碘-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草无色晶体，其熔点为243-245℃。
b）在实施例25d采用的条件下（但反应时间延长到48小时），使6-（4-氯苯基）-1-三氟甲基-8-碘-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草与3，4-二氢-1-（2-丙炔基）-2（1H）-喹啉酮反应。用二氯甲烷∶乙酸乙酯为1∶1的洗脱液，在50倍量的硅胶上色谱分离产物。合并和蒸发含产物的纯净组分，残余物用乙酸乙酯/己烷结晶，得到1-｛3-〔6-（4-氯苯基）-1-三氯甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并-〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮杂草-8-基〕-2-丙炔基｝-3，4-二氢-2（1H）-喹啉酮米色晶体，其熔点为220-222℃。按照分析数据，这些晶体含有0.5mol量的水。
实施例A
悬浮液（口服）
2-〔3-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基 5.0gm
-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，
4〕-三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮
杂草-2-基〕-2-丙炔基〕-1H-苯并
〔de〕异喹啉-1，3（2H）-二酮
（微细的）（化合物A）
羟丙基甲基纤维素 8.0gm
聚山梨酸酯80 0.5gm
蒸馏水，加至 100.0gm
工序：
1.化合物A加入到聚山梨酸酯80溶液中并进行分散。
2.在蒸馏水中制备羟丙基甲基纤维素溶液。
3.混合从步骤1和步骤2得到的物质，然后加入蒸馏水至100ml。
实施例B
丸剂配方
mg/丸
2-〔3-〔4-（2-氯苯基）-9-
甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕 50.00
〔1，2，4〕-三唑并〔4，3-a〕
〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-2-丙
炔基〕-1H-苯并〔de〕异喹啉-
1，3（2H）-二酮
（微细的）（化合物A）
聚乙烯基吡咯烷酮K-90 0.50
聚山梨酸酯80 0.25
微晶纤维素 99.00
蒸馏水 q.s.
硬脂酸镁 0.25
总重 150.00mg
工序：
1.将足够量的聚乙烯基吡咯烷酮K-90和聚山梨酸酯80的水溶液加入化合物A。
2.均匀粒化、干燥并通过40目筛。
3.加入微晶纤维素和硬脂酸镁，然后混合装入丸中。
实施例C
片剂配方
mg/片
2-〔3-〔4-（2-氯苯基）-9-
甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕
〔1，2，4〕-三唑并〔4，3-a〕
〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-2- 50.00
丙炔基〕-1H-苯并〔de〕异喹啉
-1，3（2H）
二酮（微细的）（化合物A）
聚乙烯基吡咯烷酮（细的） 14.25
聚乙烯基吡咯烷酮K-90 0.50
微晶纤维素 35.00
淀粉甘醇酸钠 10.00
蒸馏水 9.s
硬脂酸镁 0.25
总重 110.00
工序：
1.制备化合物A、淀粉甘醇酸钠和聚乙烯基吡咯烷酮的混合物，然后加入足够量的聚乙烯基吡咯烷酮K-90水溶液。
2.均匀粒化、干燥和通过40目筛。
3.加入微晶纤维素和硬脂酸镁，然后混合和压制。
实施例D
气溶胶悬浮液，0.5mg/吸动
2-〔3-〔4-（2-氯苯基）-9- 120.00mg
甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，
2，4〕-三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕
二氮杂草-2-基〕-2-丙炔基〕-1H
-苯并〔de〕异喹啉-1，3（2H）-
二酮（微细的）（化合物A）
山梨糖三油酸酯 40.0mg
三氯-氟甲烷 1.80ml
二氯二氟甲烷 10.20ml
工序：
1.将山梨糖三油酸酯和三氯-氟甲烷构成的溶液加入到化合物A中。
2.均匀化并将悬浮液加入到一铝容器内。
3.将一个50微升的计量阀装在容器上并加压充满二氯甲烷。
实施例E
1%主题溶液
2-〔3-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基 1.0gm
6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕
-三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草
-2-基〕-2-丙炔基〕-1H-苯并〔d
e〕异喹啉-1，3（2H）-二酮（微细
的）（化合物A）
聚乙二醇400 99.0gm
工序：
1.将化合物A加入到聚乙二醇400中并充分混合直到溶解。
Claims (18)
1、一种制备以下通式的化合物的方法，
其中x是-CH=CH-或S；
R1是低级烷基、低级烷氧基或三氟甲基；
R2是氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基或低级烷酰氧基；
R3和R4分别为氢、氯、氟、低级烷基或低级烷氧基；
R5是式R6-(CH2)n-C三C-或R7-O-(CH2)m-C三C-基；
R6和R7是芳基或杂环基；n是整数0～2；m是整数1-2，s是整数0～1；条件是：s是1时R2不能是羟基、低级烷氧基或低级烷酰氧基；n是0时R6必须通过碳碳键连接；
R7总是通过碳氧键连接；
以及当至少一个非对称中心存在时所述化合物的对映体和外消旋体及其可药用的酸加成盐，所述方法包括：
a)使一种以下通式的化合物
(式中x、R1、R2、R3、R4和s定义如上，y是溴或碘)
与一种以下通式的化合物
R6-(CH2)n-C≡C-H (IIIa)
or R7-O-(CH2)n-C≡C-H (IIIb)
(式中R6、R7，n和m定义如上)
进行反应，或者
b)使一种以下通式的化合物
(式中x，R1，R2，R3，R4和s定义如上)
与一种以下通式的化合物
R6-y
(式中R6和y定义如上)
进行反应，或者
c)对于制备式I化合物(其中s是1，R5不是含碱性氮原子的一部分)，使一种式I的化合物(其中s是0，R5不是含碱性氮原子的一部分)与一种过氧酸反应，或者
d)对于制备式I的化合物(其中s是0，R2是低级烷酰氧基)，使一种式I的化合物(其中s是1，R2是氢)与另一种低级链烷酸酐反应，或者
e)对于制备式I的化合物(其中R2是羟基)，水解式I的化合物(其中R2是低级烷酰氧基)，以及
f)若需要，使一种得到的通式I的化合物转变成可药用的酸加成盐。
2、按照权利要求1的方法，包括制备一种按权利要求1定义的式Ⅰ的化合物，其中x是-CH＝CH-或s;R是低级烷基或低级烷氧基;R2是氢、低级烷基或低级烷氧基;R3和R4分别为氢、氯、氟、低级烷基或低级烷氧基;R5是式R6-（CH2）n-C三C-或R7-O-（CH2）m-CH三C-基团，R6和R7是芳基或杂环基，n是整数0～2;m是整数1～2，s是整数0;条件是当n是0时R6必须通过碳碳键连接且R7总是通过碳氧键连接，以及当至少一个非对称碳存在时按照步骤a）、b）或f）的它们的对映体和外消旋体及其可药用的酸加成盐。
3、按照权利要求1或2的方法，其中R1是甲基或乙基，R2是氢，R3是氟或氯，R4是氢，s是0，n是1或2。
4、按照权利要求1或2的方法，其中R1是甲基，R2是氢，R3是在苯基部分的2-位上的氟或氯，R4是氢，s是0，m和n是1，R6是二-或三环杂环基，R7是芳基。
5、按照权利要求1或2的方法，其中x是s，R1是甲基、R2是氢，R3是氯在苯基部分的2位上），R4是氢，s是0，R5是R6-（CH2）n-C三C-，n是1，R6是二-或三环杂环基，R7是芳基。
6、按照权利要求1的方法，其中制备5-｛3-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-2-丙炔基｝-菲啶-6（5H）-酮。
7、按照权利要求1的方法，其中制备4-（2-氯苯基）-2-〔3-（1，2，3，4-四氢-9H-咔唑-9-基〕-1-丙炔基〕-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草。
8、按照权利要求1的方法，其中制备1-｛3-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-2-丙炔基｝-3，4-二氢-2（1H）喹啉酮。
9、按照权利要求1的方法，其中制备2-〔3-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-2-丙炔基〕-1H-苯并〔de〕异喹啉-1，3（2H）-二酮。
10、按照权利要求1的方法，其中制备1-〔3-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-2-丙炔基〕-苯并〔cd〕-吲哚-2（1H）-酮。
11、按照权利要求1的方法，其中制备4-〔3-〔4-（2-氯苯基）-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮杂草-2-基〕-丙炔基〕-2H-1，4-苯并噁嗪-3（4H）-酮。
12、一种制备药用组合物、特别是用于治疗或防治以过量血小板活性因子为特征的疾病或心血管病、肺病、免疫系统紊乱、皮肤病、昏厥或器官移植排斥反应等疾病的药用组合物的方法，该方法包括把一种按权利要求1定义的式Ⅰ的化合物或其可药用的酸加成盐和（若需要）一种或多种其它治疗用活性物质与一种治疗用惰性载体一起制成制剂给药形式。
13、一种含有一种按权利要求1定义的式Ⅰ的化合物或其可药用的酸加成盐和一种治疗用惰性载体的药用组合物。
14、一种作为血小板活化因子拮抗药显示活性的药用组合物，它含有一种按权利要求1定义的式Ⅰ的化合物或其可药用的酸加成盐和一种治疗用活性载体。
15、按权利要求1定义的式Ⅰ的化合物或其可药用的酸加成盐用于制备作为血小板活性因子拮抗药显示活性的药用组合物。
16、按权利要求1所述的方法或用其明显的化学等效方法制备的权利要求1中定义的式Ⅰ的化合物及其可药用的酸加成盐。
17、按前述的本发明。
18、以下通式的化合物
其中x，R1，R2，R3，R4和s按权利要求1所定义。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13472687A | 1987-12-18 | 1987-12-18 | |
| US134,726 | 1987-12-18 | ||
| US22794888A | 1988-08-03 | 1988-08-03 | |
| US227,948 | 1988-08-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1034722A true CN1034722A (zh) | 1989-08-16 |
| CN1031057C CN1031057C (zh) | 1996-02-21 |
Family
ID=26832617
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN88108697A Expired - Fee Related CN1031057C (zh) | 1987-12-18 | 1988-12-17 | 制备三唑[4，3-a][1，4]苯并二氮杂䓬和噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[43-9][1，4]二氮杂䓬的方法 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0320992B1 (zh) |
| JP (1) | JPH0725762B2 (zh) |
| KR (1) | KR890009932A (zh) |
| CN (1) | CN1031057C (zh) |
| AT (1) | ATE109148T1 (zh) |
| AU (1) | AU612441B2 (zh) |
| CA (1) | CA1327570C (zh) |
| CS (1) | CS833288A2 (zh) |
| DE (1) | DE3850866T2 (zh) |
| DK (1) | DK704088A (zh) |
| ES (1) | ES2056889T3 (zh) |
| FI (1) | FI88799C (zh) |
| HU (1) | HU204273B (zh) |
| IE (1) | IE63762B1 (zh) |
| IL (1) | IL88688A0 (zh) |
| MC (1) | MC1999A1 (zh) |
| NO (1) | NO167920C (zh) |
| NZ (1) | NZ227341A (zh) |
| PT (1) | PT89250B (zh) |
| RU (1) | RU2094436C1 (zh) |
| YU (1) | YU46991B (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103502250A (zh) * | 2011-05-05 | 2014-01-08 | 詹森药业有限公司 | 新颖的由杂环衍生物取代的抗真菌5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并-二氮杂卓类及6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂卓类 |
| CN103694253A (zh) * | 2013-11-04 | 2014-04-02 | 湖南华腾制药有限公司 | 一种噻吩并三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓类化合物的制备方法 |
| CN107417616A (zh) * | 2013-05-01 | 2017-12-01 | 中央研究院 | 治疗β‑地中海贫血和镰状细胞病的方法和组合物 |
| CN109906220A (zh) * | 2016-11-01 | 2019-06-18 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于治疗cns相关疾病的1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂*-2-硫酮化合物 |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH30676A (en) * | 1986-07-22 | 1997-09-16 | Boehringer Ingelhein Kg | Hetrazepine compounds which have useful pharmaceutical utility |
| JP2959598B2 (ja) * | 1990-10-12 | 1999-10-06 | 吉富製薬株式会社 | 光学活性なチエノトリアゾロジアゼピン化合物 |
| US5130315A (en) * | 1991-01-10 | 1992-07-14 | Raymond R. Wittekind | 1-piperazinyl-2-butenes and -2-butynes |
| EP0661284A1 (en) * | 1992-09-18 | 1995-07-05 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Thienodiazepine compound and medicinal use thereof |
| US5302590A (en) * | 1992-12-18 | 1994-04-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | Compounds useful as dual antagonists of platelet activating factor and leukotriene D4 |
| EP1925614A1 (en) * | 2002-03-28 | 2008-05-28 | Wisys Technology Foundation, Inc. | Anxiolytic agents with reduced sedative and ataxic effects |
| DE60319812T2 (de) * | 2002-03-28 | 2009-04-23 | Wisys Technology Foundation, Inc., Madison | Angstlösende wirkstoffe mit verminderten beruhigenden und ataktischen nebenwirkungen |
| AU2005260650A1 (en) | 2004-06-30 | 2006-01-12 | Wisys Technology Foundation, Inc. | Stereospecific anxiolytic and anticonvulsant agents with reduced muscle-relaxant, sedative-hypnotic and ataxic effects |
| CA2574220C (en) * | 2004-07-27 | 2014-09-16 | Gilead Sciences, Inc. | Imidazo[4,5-d]pyrimidines, their uses and methods of preparation |
| CA2579717A1 (en) * | 2004-09-09 | 2006-03-23 | Merck & Co., Inc. | Tricyclic anilide spirolactam cgrp receptor antagonists |
| WO2006031676A2 (en) * | 2004-09-13 | 2006-03-23 | Merck & Co., Inc. | Tricyclic anilide spirohydantoin cgrp receptor antagonists |
| WO2011161031A1 (en) * | 2010-06-22 | 2011-12-29 | Glaxosmithkline Llc | Benzotriazolodiazepine compounds inhibitors of bromodomains |
| AR084070A1 (es) | 2010-12-02 | 2013-04-17 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos |
| US9249161B2 (en) | 2010-12-02 | 2016-02-02 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
| US9422292B2 (en) | 2011-05-04 | 2016-08-23 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
| WO2012174487A2 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
| TWI602820B (zh) | 2012-06-06 | 2017-10-21 | 星宿藥物公司 | 溴域抑制劑及其用途 |
| EP2864336B1 (en) | 2012-06-06 | 2016-11-23 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Benzo[b]isoxazoloazepine bromodomain inhibitors and uses thereof |
| EP3157928B1 (en) | 2014-06-20 | 2019-02-13 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of 2-((4s)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-4h-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-yl)acetamide |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3435973A1 (de) * | 1984-10-01 | 1986-04-10 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Diazepine enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen mit paf-antagonistischer wirkung |
| ES2037013T3 (es) * | 1986-01-21 | 1993-06-16 | Boehringer Ingelheim Kg | Procedimiento para preparar tieno-1,4-diazepinas. |
| DE3610848A1 (de) * | 1986-04-01 | 1987-10-15 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue 1,4-diazepine |
| US4960770A (en) * | 1987-05-28 | 1990-10-02 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | 2-alkyl thieno(triazolo)diazepine compounds and pharmaceutical uses thereof |
-
1988
- 1988-12-06 MC MC882021A patent/MC1999A1/xx unknown
- 1988-12-15 NZ NZ227341A patent/NZ227341A/en unknown
- 1988-12-15 IL IL88688A patent/IL88688A0/xx unknown
- 1988-12-15 CS CS888332A patent/CS833288A2/cs unknown
- 1988-12-15 CA CA000585981A patent/CA1327570C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-16 EP EP88121165A patent/EP0320992B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-16 PT PT89250A patent/PT89250B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-12-16 DE DE3850866T patent/DE3850866T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-16 AU AU26989/88A patent/AU612441B2/en not_active Ceased
- 1988-12-16 DK DK704088A patent/DK704088A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-12-16 AT AT88121165T patent/ATE109148T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-16 NO NO885597A patent/NO167920C/no unknown
- 1988-12-16 HU HU886449A patent/HU204273B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-12-16 ES ES88121165T patent/ES2056889T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-16 YU YU228088A patent/YU46991B/sh unknown
- 1988-12-16 FI FI885820A patent/FI88799C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-12-16 JP JP63316555A patent/JPH0725762B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-16 IE IE375888A patent/IE63762B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-12-17 CN CN88108697A patent/CN1031057C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-17 KR KR1019880016887A patent/KR890009932A/ko not_active Application Discontinuation
-
1992
- 1992-01-31 RU SU925010684A patent/RU2094436C1/ru active
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103502250A (zh) * | 2011-05-05 | 2014-01-08 | 詹森药业有限公司 | 新颖的由杂环衍生物取代的抗真菌5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并-二氮杂卓类及6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂卓类 |
| US9493468B2 (en) | 2011-05-05 | 2016-11-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antifungal 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-a][1,4]benzo-diazepines and 6H-pyrrolo[1,2-a][1,4]benzodiazepines substituted with heterocyclic derivatives |
| CN106674226A (zh) * | 2011-05-05 | 2017-05-17 | 詹森药业有限公司 | 由杂环衍生物取代的抗真菌5,6‑二氢‑4H‑吡咯并[1,2‑a][1,4]苯并‑二氮杂*类及6H‑吡咯并[1,2‑a][1,4]苯并二氮杂*类 |
| US9975899B2 (en) | 2011-05-05 | 2018-05-22 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antifungal 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-a][1,4]benzo-diazepines and 6H-pyrrolo[1,2-a][1,4]benzodiazepines substituted with heterocyclic derivatives |
| CN106674226B (zh) * | 2011-05-05 | 2020-05-26 | 詹森药业有限公司 | 由杂环衍生物取代的抗真菌类化合物 |
| CN107417616A (zh) * | 2013-05-01 | 2017-12-01 | 中央研究院 | 治疗β‑地中海贫血和镰状细胞病的方法和组合物 |
| CN103694253A (zh) * | 2013-11-04 | 2014-04-02 | 湖南华腾制药有限公司 | 一种噻吩并三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓类化合物的制备方法 |
| CN109906220A (zh) * | 2016-11-01 | 2019-06-18 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于治疗cns相关疾病的1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂*-2-硫酮化合物 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1031057C (zh) | 制备三唑[4，3-a][1，4]苯并二氮杂䓬和噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[43-9][1，4]二氮杂䓬的方法 | |
| CN1254474C (zh) | 作为多巴胺D<sub>3</sub>受体调节剂(精神抑制药)的四氢苯并氮杂䓬衍生物 | |
| CN1065244C (zh) | 三环苯并氮杂䓬加压素拮抗剂 | |
| CN1036995C (zh) | 咪唑并二氮杂䓬及其制备方法和用途 | |
| CN1057083C (zh) | 三环结构1－氨基乙基吡咯衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN1021328C (zh) | 新的哒嗪胺衍生物的制备方法 | |
| CN1191255C (zh) | 作为gaba a受体调节剂的苯并二氮杂䓬衍生物 | |
| CN1183132C (zh) | 作为5-ht受体配体的四环氮杂�并吲哚化合物 | |
| CN1022184C (zh) | 制备(1h-唑-1-基甲基)取代的苯并三唑衍生物的方法 | |
| CN1230436C (zh) | 作为GABAA受体调节剂的咪唑并[1,5－a]嘧啶并[5,4－d][1]苯并氮杂䓬衍生物 | |
| CN1110685A (zh) | 含氮的螺环 | |
| CN1432011A (zh) | 含有苯并酰胺哌啶的化合物及相关的化合物 | |
| CN1090275A (zh) | 咪唑羧酸类作血管紧张肽ii受体拮抗剂的前药 | |
| CN1934091A (zh) | 治疗神经变性障碍的咪唑化合物 | |
| CN1072219C (zh) | 二氮杂䓬酮、其生产和用途 | |
| CN1044656A (zh) | 吡唑并吡啶化合物及其制备方法 | |
| CN1370169A (zh) | 取代的杂环稠合γ－咔啉 | |
| CN1391576A (zh) | 雄激素受体调节剂化合物及方法 | |
| CN1711265A (zh) | 新型氨基－取代的二氢嘧啶并[4,5－d]嘧啶酮衍生物、其制备方法及其作为药剂的应用 | |
| CN1062143A (zh) | 稠合杂环化合物及其制备和应用 | |
| CN1527710A (zh) | 作为促肾上腺皮质激素释放因子配体的取代的吡嗪酮、吡啶和嘧啶 | |
| CN1950358A (zh) | 新颖的γ分泌酶抑制剂 | |
| CN1056879A (zh) | 吡咯衍生物及其制备方法 | |
| CN1231666A (zh) | 三环苯并氮杂䓬血管加压素拮抗剂 | |
| CN1926104A (zh) | 作为类固醇激素核受体调节剂的双环取代的吲哚衍生物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |