CN106674226B

CN106674226B - 由杂环衍生物取代的抗真菌类化合物

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Publication number: CN106674226B
Application number: CN201610984274.8A
Authority: CN
Inventors: L·米波尔; L·J·R·M·米斯; K·德维特; K·J·L·奥古斯特恩斯
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2011-05-05
Filing date: 2012-05-03
Publication date: 2020-05-26
Anticipated expiration: 2032-05-03
Also published as: BR112013028415A2; MY170601A; MX2013012884A; AP2013007177A0; ZA201308261B; US20170073348A1; EA022852B1; US9975899B2; CA2833509A1; IL229181A; NZ618456A; UA110640C2; AU2012251661C1; SG194781A1; CN106674226A; CN103502250A; CA2833509C; KR20140021630A; EP2707370A1; EA201391630A1

Abstract

本发明涉及新颖的由具有化学式(I)的杂环衍生物取代的抗真菌5，6‑二氢‑4H‑吡咯并‑[1，2‑a][1，4]苯并二氮杂

类以及6H‑吡咯并[1，2‑a][1，4]苯并二氮杂

类

其中R¹、R²、R³、R⁴和Het具有在权利要求中所定义的含义。根据本发明的化合物主要抗皮肤癣菌和全身性真菌感染是有活性的。本发明进一步涉及用于制备此类新颖化合物的方法，包括所述化合物作为活性成分的药物组合物连同所述化合物作为药剂的用途。

Description

由杂环衍生物取代的抗真菌类化合物

本申请是申请日为2012年5月3日、申请号为201280021894.1、发明名称为“由杂环衍生物取代的抗真菌5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并-二氮杂

类及6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

类”的发明专利申请的分案申请。

发明领域

本发明涉及新颖抗真菌5，6-二氢-4H-吡咯并-[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

类以及6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

类，两者均被杂环衍生物取代，主要地抗皮肤癣菌和全身性真菌感染是有活性的。本发明进一步涉及用于制备此类新颖化合物的方法，包括所述化合物作为活性成分的药物组合物连同所述化合物作为药物的用途。

发明背景

皮肤癣菌是在动物及人类中通常导致皮肤疾病的三种类型真菌组的统称。这些变形(无性或半知菌)属是：小孢子菌属、表皮癣菌属和毛癣菌属。在这3属中有大约40个种。

由于它们从角质化材料获得营养的能力，皮肤癣菌引起皮肤、毛发以及指甲的感染。这些微生物定居于角蛋白组织并且炎症是由对代谢作用副产品的宿主应答引起的。由于它们不能穿透具有免疫能力的宿主的有活力的组织，它们经常被限制在表皮的角质层。然而，这些微生物偶然侵入皮下组织，导致了脓癣生成。侵入确实引起范围从轻微至严重的宿主应答。据报道酸蛋白酶、弹性蛋白酶、角蛋白酶以及其他蛋白酶作为毒力因子起作用。

全身性真菌感染(SFI)是威胁生命的病症，该病症最常见地影响伴随免疫力下降的病人，这种免疫力下降往往起因于治疗恶性疾病的治疗性干预。在现代医院中SFI的数量保持增长，并且在SFI中涉及的不同真菌的数量是巨大的并且仍然增长。尽管有许多侵入性的念珠菌病和曲霉病情况，但由于其他霉菌像尖端赛多孢子菌、镰孢菌、和接合菌类、根霉属和毛霉属，所致的感染发病率增加。因此很好地治疗所有这些感染的有效治疗剂需要具有非常广谱的活性。在过去的几十年中，伊曲康唑、氟康唑、酮康唑、以及静脉内或脂质体两性霉素B已经在SFI中使用，并且所有这些制剂在范围、安全性或给予便利方面具有限制。最近，已经研发了第三代唑类并引入市场，这改进了在重症监护室中的治疗选择。临床相关剂量的伏立康唑(伏立康唑^TM) 和泊沙康唑(泊沙康唑^TM)显示出极大针对生命威胁的侵入型SFI(例如假丝酵母病、曲霉病、和由于镰孢菌物种感染)的治疗改进。此外，泊沙康唑显示抗感染疗效，该感染由新出现的接合菌属引起。棘白菌素类(例如阿尼芬净、卡泊芬净、和米卡芬净)，其是真菌细胞壁中1，3-β-葡聚糖合成的非竞争性抑制剂，显示抗假丝酵母属和曲霉属的高疗效，但是不具有抗隐球菌、镰孢菌、或接合菌类的活性。所有的抗真菌剂中，唑类依然代表一类独特化合物，这类化合物显示经由14-α-脱甲基酶(一种在真菌中用于麦角固醇生物合成必要的酶)的抑制的最广抗真菌谱。

甲癣是指甲最常见的疾病并且构成所有指甲异常情况的大约一半。甲癣在成年人口中的流行率大约是6％-8％。

甲癣的致病病原体包括皮肤癣菌、假丝酵母以及非皮肤寄生的霉菌。皮肤癣菌在温带西方国家中是最常见地造成甲癣的真菌；同时，假丝酵母和非皮肤寄生霉菌更频繁地涉及热带及亚热带。红色毛癣菌是涉及甲癣最常见的皮肤癣菌。其他可以涉及的皮肤癣菌是趾间毛癣菌、絮状表皮癣菌、堇色毛癣菌、石膏样小孢子菌、断发毛癣菌、红色毛癣菌和疣状毛癣菌。其致病病原体包括假丝酵母和非皮肤寄生的霉菌，特别地霉菌世代节格孢属(也称新节格孢属)、帚霉属和曲霉属的成员。

5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

类已经描述于J.Chem. Soc.(C)(《化学社会期刊》)2732-2734(1971)；J.Heterocyclic Chem.(《杂环化学期刊》)13，711-716(1976)；和J.Heterocyclic Chem.(《杂环化学期刊》)16，241-244(1979)中。披露于这些参考文件中的化合物在4-位置均具有一个苯基部分并且在任何这些参考文件中没有报道生物活性。

一种新的至芳基(杂芳基)-环状吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂

类的合成途径已经描述于Org.Biomol.Chem.(《有机生物分子学化学》)8，3316-3327 (2010)中。

WO02/34752描述了作为新种类抗真菌化合物的4-取代的5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并-二氮杂

类。然而，WO02/34752仅仅披露了在4-位置具有苯基部分的化合物。

De Wit K.(德维特克)的博士学位论文描述了一种体外和体内真菌学评价平台的实施以及抗真菌吡咯并苯并二氮杂

类的活性曲线(博士学位论文；安特卫普大学，比利时；药学、生物医学和兽医科学系；生物医学科学学院；2011；220p.)。

本发明的抗真菌化合物或本发明的化合物的部分在结构上是不同的并且可以具有与现有技术中披露的化合物相比改进的效力、改进的代谢作用稳定性特性、改进的可溶性、改进的血浆结合、减少的hERG通道抑制、减少的细胞色素P450的易患性、或改进的生物利用率。优选地所述化合物具有广抗真菌谱，并且保持足够高的治疗效力以及足够低的毒性或其他副作用。

本发明的化合物作为角鲨烯单加氧酶抑制剂是有用的。

因此本发明的一个目的是提供具有抗真菌活性的新颖化合物，以克服或改善现有技术的至少一个缺点，或提供有用的可替代的化合物。

发明概述

已经发现本发明的化合物作为抗真菌化合物是有用的。

本发明涉及具有化学式(I)的新颖化合物

及其立体异构形式，其中

R¹是氢、卤素、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

R²是氢、卤素、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

R³和R⁴是氢；

或R³和R⁴一起形成一个键；

Het是选自以下的单环的或二环的杂环基：

(d- 1)和(d-2)在a、b或c位置以一个键附接至该分子的剩余位置；

(d-4)、(d-6)、(d-7)、(d-10)和(d-12)在a或b位置以一个键附接至该分子的剩余位置；

X¹是O、S或NH；

X²是O或S；

X³、X⁴和X⁵各自独立地是CH或N；其条件是X³、X⁴和X⁵的精确地两个是N，其他的是CH；

X⁶、X⁷、X⁸和X⁹各自独立地是CH或N；其条件是X⁶、X⁷、X⁸和X⁹的一个或两个是N，其他的是CH；

X¹⁰、X¹¹、X¹²和X¹³各自独立地是CH或N；其条件是X¹⁰、X¹¹、X¹²和 X¹³的最多一个是N，其他的是CH；

X¹⁴是CH或N；

X¹⁵是NH、O或S；

X¹⁶是CH或N；

X¹⁷是CH或N；

X¹⁸是NH、S或O；

X¹⁹是CH或N；

X²⁰是NH或S；

R⁵和R⁶一起形成二价基-R⁵-R⁶-，具有化学式：

-(CH₂)_m-O-(CH₂)_n-m- (a)，

-(CH₂)_n-m-O-(CH₂)_m- (b)，

-(CH₂)_s- (c)，

或

-CH＝CH-CH＝CH- (d)；

其中该二价基-R⁵-R⁶-可以，在可能的情况下，被一个或多个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、C_1-4烷基、羟基、C_1-4烷氧基和氧代；

m代表0、1或2；

n代表2、3或4；

s代表3、4或5；

其中基团(d-1)-(d-11)可以被一个或多个取代基取代，这个或这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：C_1-4烷氧基、卤素、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷基亚磺酰基、和可任选地被一个或多个卤素取代基取代的C_1-4烷基；

其条件是基团(d-1)-(d-11)在至附接的碳原子的α-位置没有被取代；

及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物；

其条件是该化合物不是5，6-二氢-4-(2-吡啶基)-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

.HCl。

本发明还涉及用于制备具有化学式(I)的化合物和包括它们的药物组合物的方法。

本发明的化合物是用于对抗体内真菌的有用制剂。

描述于本发明的这些新颖化合物在治疗或预防由皮肤癣菌、全身性真菌感染和甲癣引起的感染中是有用的；特别地由皮肤癣菌引起的感染。

描述于本发明的这些新颖化合物可以是抗多种真菌有活性的，例如：假丝酵母属，像白假丝酵母、光滑假丝酵母、克鲁斯假丝酵母、近平滑假丝酵母、乳酒假丝酵母、热带假丝酵母；曲霉属例如烟曲霉、Aspergillus niger、 Aspergillus flavus；新型隐球菌；申克孢子丝菌；絮状表皮癣菌；小孢子菌属例如犬小孢子菌、石膏样小孢子菌；毛癣菌属例如须毛癣菌、红色毛癣菌、昆克鲁毛癣菌、断发毛癣菌、疣状毛癣菌、堇色毛癣菌、趾间毛癣菌、红色毛癣菌；镰孢属例如菜豆腐皮镰孢、尖镰孢、再育镰孢、串珠镰孢；根毛霉属例如米黑根毛霉、微小根毛霉；卷枝毛霉；根霉属例如米根霉、小孢子根霉；糠秕马拉色菌；枝顶孢属；拟青霉属；帚霉属；爪甲白癖菌属；节格孢属；丝孢菌属例如尖端赛多孢子菌、多育赛多孢子菌；木霉属；青霉属；马尔尼菲青霉；芽生裂殖菌属。

鉴于上述本发明化合物的药理学，它遵循这些化合物适合用作药剂。

本发明还涉及根据通式(I)的化合物、其立体异构形式和药学上可接受的加成盐及溶剂化物、用于治疗或预防真菌感染。

与披露于现有技术的化合物相比，本发明的化合物或化合物部分的一个优点可以是它们增加的生物利用率、改进的代谢稳定性特性、改进的PK特性、减少的hERG通道抑制、或减少的细胞色素P450易患性。

现在将进一步描述本发明。在下面的段落中，更加详细地定义本发明的不同方面。除非明确地表示相反，否则如此定义的每个方面可以结合任一或多个其他方面。具体地，表示为优选或有利的任何特征可以与表示为优选或有利的任一或多个其他特征相结合。

发明详述

当说明本发明的化合物时，除非上下文以另外的方式规定，使用的术语旨在依据以下定义而被理解。

每当术语“取代”用于本发明时，除非另外指明或上下文中是明确的，它是指指明一个或多个氢，特别地从1至4个氢，优选地从1至3个氢，更优选地1个氢，在表达中指明的原子或基团上使用的“取代”被选自指明的基团替代，其条件是没有超过正常的配价，并且该取代导致了化学稳定的化合物，例如具有充分鲁棒性可以从反应混合物分离为有用的纯度以及配制进入治疗制剂的化合物。术语“卤素(halo)”或“卤素(halogen)除非另外指明或从上下文中是明确的，作为基团或基团的部分属于氟、氯、溴、碘。

术语“C_1-4烷基”作为基团或基团的部分(例如在C_1-4烷基羰基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷基亚磺酰基中)是指具有化学式C_nH_2n+1的烃基基团，其中n是范围从1至4的数目。C_1-4烷基包括1至4个碳原子，优选1 至3个碳原子，仍然更优选1至2个碳原子。烷基可以是线性的或支链的，并且可以如在此指示的被取代。当在此在碳原子后面使用下标时，下标是指命名的基团可以包含的碳原子的数目。因此，例如，C_1-4烷基包括具有1和4 个之间的碳原子的、所有的线性的或支链的烷基，并且因此包括例如像甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-乙基、丁基以及它的异构体(例如正丁基、异丁基以及叔丁基)、以及类似物。

术语“C_1-4烷氧基”作为基团或基团的部分是指具有化学式-OR^a的基团，其中R^a是C_1-4烷基。适合的C_1-4烷氧基的非限制性实例包括甲氧基 (methyloxy)(也作甲氧基(methoxy))、乙氧基(ethyloxy)(也是作乙氧基(ethoxy))、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基以及叔丁氧基。

本发明的化合物的化学名称是根据由化学文摘服务社(Chemical AbstractsService)认同的命名法法则、使用Advanced Chemical Development (先进化学开发)公司命名软件(ACD/实验室发行12.00Product版本12.01； Build 33104，2009年5月27日)而产生的。

在互变异构体形式的情况下，应明确其他未描述的互变异构体形式也包括在本发明的范围内。

在三环系统中的原子如在以下化学式(Q)中所示进行编号：

当任一变量在任何构成中出现多于一次时，每个定义是独立的。

每当基团(d-1)-(d-11)被一个或多个取代基取代时，那些取代基可以替代任何连接至碳或氮原子的氢原子，包括在X¹、X³-X¹⁴、X¹⁶-X²⁰的定义中的 NH和CH基团，然而其条件是NH和CH基团在至附接的碳原子的α-位置没有被取代。

例如，(d-11)

可以在位置a)的CH基团上被取代，并且在X²⁰代表NH的情况下在位置b)的NH基团上被取代。

将理解的是一些具有化学式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物可以包含一个或多个手性中心并且作为立体异构形式存在。

在上下文中，术语“具有化学式(I)的化合物”是指包括其加成盐、溶剂化物及立体异构体。

在上文或下文中可互换地使用术语“立体异构形式”或“立体化学异构形式”。

如上文中使用的术语“立体异构形式”定义了具有化学式(I)的化合物可以具有的所有可能的同分异构形式。除非另外指出或指明，化合物的化学命名表示所有可能的立体化学异构形式的混合物。本发明包括为纯立体异构体或为两种或更多种立体异构体的混合物的、具有化学式(I)的化合物的所有立体异构体。“具有化学式(I)的化合物”的定义固有地包括或是作为纯的立体异构体或是作为两种或多种立体异构体的混合物的具有化学式(I)的化合物的所有立体异构体。

对映异构体是彼此不重叠镜像的立体异构体。一对的对映异构体的1∶1 混合物是一种消旋体或消旋混合物。更具体地，立体中心可以具有R-或S-构型。非对映体(或非对映异构体)是不为对映异构体的立体异构体，即，它们是不相关的镜像。如果化合物包含一个双键，这些取代基在所述的双键可以处于E或Z构型。在二价环(部分)饱和基团上的取代基可以具有顺式- (cis-)亦或反式-(trans-)构型，例如，如果化合物包含双取代的环烷基，则取代基可以处于顺式或反式构型。具有化学式(I)的化合物的立体异构形式包含在本发明的范围内。因此，只要化学上可能，本发明包括对映异构体、非对映异构体、消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体及其混合物。

绝对构型是根据Cahn-Ingold-Prelog系统指定的。在不对称原子处的构型可以由R或S指定。绝对构型未知的、已拆分的化合物可以被指定为(+)或(- )，取决于它们使平面偏振光旋转的方向。

当鉴定一种特定立体异构体时，这意味着所述立体异构体基本上上无其他异构体，即，与其他异构体的关联小于50％，优选地小于20％，更优选地小于10％，甚至更优选地小于5％，特别是小于2％并且最优选地小于1％。因此，例如当具有化学式(I)的化合物被指定为(R)时，这意味着该化合物基本上上无(S)异构体；当具有化学式(I)的化合物被指定为E时，这意味着该化合物基本上无Z异构体；当具有化学式(I)的化合物被指定为顺式时，这意味着该化合物基本上无反式异构体。

一些根据化学式(I)的化合物还能以它们的互变异构形式存在。此类形式，虽然没有在上述化学式中明确指出，也旨在包括在本发明的范围之内。

为了治疗应用，具有化学式(I)的化合物的盐是其中平衡离子是药学上可接受的那些。然而，药学上不可接受的酸和碱的盐还可以发现例如在药学上可接受化合物的制备或纯化中的用途。所有的盐，不论是药学上可接受的还是不可接受的，均被包括在本发明的范围内。

如在上下文提及的药学上可接受的酸加成盐和碱加成盐意为包括具有化学式(I)的化合物能够形成的、治疗有活性的无毒的酸加成盐和碱加成盐形式。可以方便地通过用这种适当的酸来处理碱形式而获得药学上可接受的酸加成盐类。适当的酸包括例如无机酸，例如氢卤酸(例如氢氯酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等酸类；或有机酸，例如像乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸等酸类。相反地，可以通过用适当的碱的处理将所述盐形式转化为游离碱形式。

还可以通过用适当的有机和无机碱的处理将包含酸性质子的具有化学式 (I)的化合物转化为它们的无毒金属或胺加成盐形式。适当的碱盐形式包括，例如铵盐、碱金属及碱土金属盐，例如锂、钠、钾、镁、钙盐及类似物，与以下有机碱的盐类：例如一级、二级及三级脂肪族族与芳香族胺类例如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四种丁胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环、吡啶、喹啉及异喹啉；苄星青霉素(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、海巴胺盐(hydrabamine salt)、及与以下氨基酸的盐类：例如精氨酸、赖氨酸等。相反地，该盐形式可以通过用酸处理而转化成游离酸形式。

术语溶剂化物包括具有化学式(I)的化合物连同它们的盐能够形成的水合物、以及溶剂加成形式。此类形式的实例是例如水合物、醇化物以及类似物。

如在以下描述的方法中制备的具有化学式(I)化合物可以对映异构体的混合物形式，特别是对映异构体的消旋混合物进行合成，这些对映异构体可以根据本领域中已知的解析程序相互分离。分离具有化学式(I)的化合物的对映异构体形式的方式涉及使用手性固定相液相层析。所述纯的立体化学同分异构形式还可以衍生自适当的起始材料的相应的纯的立体化学同分异构形式，其条件是该反应立体定向地发生。优选地，如果一种具体的立体异构体是所希望的，所述化合物将通过制备的立体定向方法合成。这些方法将有利地采用对映异构纯的起始材料。

在此申请的框架中，根据本发明的化合物固有地旨在包括其化学元素的全部同位素组合。在此申请的框架中，化学元素，特别是当提及关于根据化学式(I)化合物时，包括此元素的所有同位素及同位素混合物。例如，当提到氢时，应理解为是指¹H、²H、³H及其混合物。

因此根据本发明的化合物固有地包括具有一种或多种元素的一个或多个同位素的化合物及其混合物，该化合物及其混合物包括放射性化合物，也称为放射性标记化合物，其中一种或多种非放射性原子已经由它的放射性同位素之一替代。术语“放射性标记的化合物”指任何根据化学式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其包含至少一种放射性原子。例如，可以用正电子或用发射伽马的放射性同位素标记一种化合物。对于放射性配体结合技术，³H- 原子或¹²⁵I-原子是有待替代的选择的原子。对于成像，最常用的发射正电子的(PET)放射性同位素是¹¹C、¹⁸F、¹⁵O以及¹³N，所有的这些是加速器产生的并且对应地具有20、100、2和10分钟的半衰期。由于这些放射性同位素的半衰期是如此短，仅可行的是在它们的产生位点上具有加速器的体系中使用它们，因此限制了它们的使用。这些中最广泛使用的是¹⁸F、^99mTc、²⁰¹Tl和¹²³I。这些放射性同位素的操作、它们的产生、分离以及掺入一种分子对于技术人员是已知的。

特别地，放射性原子是选自氢、碳、氮、硫、氧以及卤素的组。特别地，放射性同位素是选自³H、¹¹C、¹⁸F、¹²²I、¹²³I、¹²⁵I、¹³¹I、⁷⁵Br、⁷⁶Br、⁷⁷Br和⁸²Br的组。

如说明书及所附权利要求书所使用的，单数形式的“一个”、“一种”及“该”也包括复数对象，除非上下文另外明确说明。例如“一种化合物”指一种化合物或一种以上的化合物。

以上所述的术语以及在本说明书中使用的其他术语对于本领域的技术人员是容易理解的。

现在列出本发明的化合物的优选特征。

在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物：

及其立体异构形式，其中

R¹是氢、卤素、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

R²是氢、卤素、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

R³和R⁴是氢；

或R³和R⁴一起形成一个键；

Het是选自以下的单环的或二环的杂环基：

X¹是O、S或NH；

X²是O或S；

X⁶、X⁷、X⁸和X⁹各自独立地是CH或N；其条件是X⁶、X⁷、X⁸和X⁹的精确地一个是N，其他的是CH；

X¹⁴是CH或N；

X¹⁵是O或S；

X¹⁶是CH或N；

X¹⁷是CH或N；

X¹⁸是NH、S或O；

X¹⁹是CH或N；

X²⁰是NH或S；

R⁵和R⁶一起形成二价基-R⁵-R⁶-，具有化学式：

-(CH₂)_m-O-(CH₂)_n-m- (a)，

-(CH₂)_n-m-O-(CH₂)_m- (b)，

或

-(CH₂)_s- (c)，

m代表0、1或2；

n代表2、3或4；

s代表3、4或5；

其中基团(d-1)-(d-11)可以被一个或多个取代基取代，这个或这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：C_1-4烷氧基、卤素、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷基亚磺酰基、以及可任选地被一个或多个卤素取代基取代的C_1-4烷基；其条件是基团(d-1)-(d-11)在至附接的碳原子的α-位置没有被取代。

及其立体异构形式，其中

R¹是氢、卤素、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

R²是氢、卤素、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

R³和R⁴是氢；

或R³和R⁴一起形成一个键；

Het是选自以下的单环的或二环的杂环基：

X¹是O、S或NH；

X²是O或S；

X¹⁴是CH或N；

X¹⁵是O或S；

X¹⁶是CH或N；

X¹⁷是CH或N；

X¹⁸是NH、S或O；

X¹⁹是CH或N；

X²⁰是NH或S；

R⁵和R⁶一起形成二价基-R⁵-R⁶-，具有化学式：

-(CH₂)_m-O-(CH₂)_n-m- (a)，

-(CH₂)_n-m-O-(CH₂)_m- (b)，

或

-(CH₂)_s- (c)；

m代表0、1或2；

n代表2、3或4；

s代表3、4或5；

其中基团(d-1)-(d-11)可以被一个或多个取代基取代，这个或这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：C_1-4烷氧基、卤素、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷基亚磺酰基、以及可任选地被一个或多个卤素取代基取代的C_1-4烷基；其条件是基团(d-1)-(d-11)在至附接的碳原子的α-位置上没有被取代；

及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物；

.HCl。

在一个实施例中，本发明涉及具有化学式(I)的化合物及其立体异构形式，其中

R¹是氢、卤素或C_1-4烷基；

R²是氢、卤素或C_1-4烷基；

R³和R⁴是氢；

或R³和R⁴一起形成一个键；

Het是选自以下的单环的或二环的杂环基：

(d-1)和(d-2)在a、b或c位置以一个键附接至该分子的剩余位置；

(d-4)、(d-10)和(d-12)在a或b位置以一个键附接至该分子的剩余位置；

X¹是O或NH；

X²是S；

X¹⁴是CH或N；

X¹⁵是O或S；

X¹⁶是CH或N；

X¹⁷是CH或N；

X¹⁸是NH、S或O；

X¹⁹是CH或N；

X²⁰是NH或S；

R⁵和R⁶一起形成二价基-R⁵-R⁶-，具有化学式：

-(CH₂)_s- (c)，

或

-CH＝CH-CH＝CH- (d)；

s代表3、4或5；

其中基团(d-1)-(d-5)和(d-8)-(d-11)可以被一个或多个取代基取代，这个或这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：C_1-4烷氧基、卤素、C_1-4烷基羰基、以及可任选地被一个或多个卤素取代基取代的C_1-4烷基；其条件是基团(d-1)-(d-5)和(d-8)-(d-11)在至附接的碳原子的α-位置没有被取代。

及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物；

.HCl。

R¹是氢、卤素或C_1-4烷基；

R²是氢、卤素或C_1-4烷基；

R³和R⁴是氢；

或R³和R⁴一起形成一个键；

Het是选自以下的单环的或二环的杂环基：

(d-1)和(d-2)在a、b或c位置以一个键附接至该分子的剩余位置；

X¹是O或NH；

X²是S；

X¹⁴是CH或N；

X¹⁵是O或S；

X¹⁶是CH或N；

X¹⁷是CH或N；

X¹⁸是NH、S或O；

X¹⁹是CH或N；

X²⁰是NH或S；

R⁵和R⁶一起形成二价基-R⁵-R⁶-，具有化学式：

-(CH₂)_s- (c)；

s代表3、4或5；

及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物；

.HCl。

R¹是氢、氯、氟或甲基；

R²是氢、氯、氟或甲基；

R³和R⁴是氢；

或R³和R⁴一起形成一个键；

Het是选自以下的单环的或二环的杂环基：

(d-1a)、(d-2a)、(d-4)、(d-10)和(d-12)在a或b位置以一个键附接至该分子的剩余位置；

X¹是O或NH；

X²是S；

X⁶、X⁷和X⁹是CH；

X⁸是N；

X¹⁴是CH或N；

X¹⁵是O或S；

X¹⁶是CH或N；

X¹⁷是CH或N；

X¹⁸是NH、S或O；

X¹⁹是CH或N；

X²⁰是NH或S；

R⁵和R⁶一起形成二价基-R⁵-R⁶-，具有化学式：

-(CH₂)_s- (c)；

S代表3；

其中基团(d-1a)-(d-5)和(d-8)-(d-11)可以被一个或多个取代基取代，这个或这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：甲氧基、氯、氟、甲基羰基、以及可任选地被一个或多个氟取代基取代的C_1-4烷基；其条件是基团(d-1a)-(d-5)和(d-8)-(d-11)在至附接的碳原子的α-位置没有被取代。

及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物；

.HCl。

R¹是氢、卤素或C_1-4烷基；

R²是氢、卤素或C_1-4烷基；

R³和R⁴是氢；

或R³和R⁴一起形成一个键；

Het是选自以下的单环的或二环的杂环基：(d-1)、(d-2)、(d-3)、(d-5)、 (d-8)、(d-9)、(d-10)和(d-11)；

(d-1)和(d-2)在a、b或c位置以一个键附接至该分子的剩余位置；

(d-10)在a或b位置以一个键连接至该分子的剩余位置；

X¹是O或NH；

X²是S；

X¹⁴是CH或N；

X¹⁵是O或S；

X¹⁶是CH或N；

X¹⁷是CH或N；

X¹⁸是NH、S或O；

X¹⁹是CH或N；

X²⁰是NH或S；

其中基团(d-1)、(d-2)、(d-3)、(d-5)、(d-8)、(d-9)、(d-10)和(d-11)可以被一个或多个取代基取代，这个或这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：C_1-4烷氧基、卤素、C_1-4烷基羰基、以及可任选地被一个或多个卤素取代基取代的C_1-4烷基；其条件是基团(d-1)、(d-2)、(d-3)、(d-5)、(d- 8)、(d-9)、(d-10)和(d-11)在至附接的碳原子的α-位置没有被取代；

及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物；

.HCl。

R¹是氢、卤素或C_1-4烷基；

R²是氢、卤素或C_1-4烷基；

R³和R⁴是氢；

或R³和R⁴一起形成一个键；

Het是

X¹⁵是O或S；特别地O；

其中基团(d-9a)可以被一个或多个取代基取代，这个或这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：C_1-4烷氧基、卤素、C_1-4烷基羰基、以及可任选地被一个或多个卤素取代基取代的C_1-4烷基；其条件是基团(d-1)- (d-11)在至附接的碳原子的α-位置没有被取代；及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。

R¹是氢、卤素或C_1-4烷基；

R²是氢、卤素或C_1-4烷基；

R³和R⁴是氢；

或R³和R⁴一起形成一个键；

Het选自

(d-10a)在a或b位置以一个键附接至该分子的剩余位置；

X¹⁵是O或S；特别地O；

X¹⁶是CH或N；特别地CH；

X¹⁸是NH、S或O；特别地S或O；更特别地O；

其中基团(d-9a)和(d-10a)可以被一个或多个取代基取代，这个或这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：C_1-4烷氧基、卤素、C_1-4烷基羰基、以及可任选地被一个或多个卤素取代基取代的C_1-4烷基；其条件是基团(d-9a)和(d-10a)在至附接的碳原子的α-位置没有被取代；及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。

在一个实施例中，本发明涉及任何其他的实施例或任何其他实施例的组合，其中

Het是

在一个实施例中，本发明涉及任何其他的实施例或任何其他实施例的组合，其中Het是喹啉基。

在一个实施例中，本发明涉及任何其他的实施例或任何其他实施例的组合，其中R¹是氢；R²是氢；

R³和R⁴一起形成一个键；并且Het是喹啉基。

在另一个实施例中，本发明涉及任何其他的实施例或任何其他实施例的组合，其中R³和R⁴是氢。

在另一个实施例中，本发明涉及任何其他的实施例或任何其他实施例的组合，其中R³和R⁴一起形成一个键。

在另一个实施例中，本发明涉及任何其他的实施例或任何其他实施例的组合，其中基团(d-1)-(d-11)可以被一个或多个取代基取代，这个或这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：C_1-4烷氧基、卤素、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷基亚磺酰基、和可任选地被一个或多个卤素取代基取代的C_1-4烷基；

特别地，C_1-4烷氧基、卤素、C_1-4烷基羰基、以及可任选地被一个或多个卤素取代基取代的C_1-4烷基；其条件是基团(d-1)-(d-11)在至附接的碳原子的α-位置没有被取代。

在另一个实施例中，本发明涉及任何其他的实施例或任何其他实施例的组合，其中基团(d-1)-(d-2)和(d-4)-(d-11)可以被一个或多个取代基取代，这个或这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：C_1-4烷氧基、卤素、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷基亚磺酰基、和可任选地被一个或多个卤素取代基取代的C_1-4烷基；

其中基团(d-3)可以被一个或多个取代基取代，这个或这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：C_1-4烷氧基、卤素、C_1-4烷基羰基、 C_1-4烷硫基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷基亚磺酰基、和可任选地被一个或多个卤素取代基取代的C_1-4烷基；

在另一个实施例中，本发明涉及任何其他的实施例或任何其他实施例的组合，

其中Het是选自下组的单环的或二环的杂环基，该组由以下各项组成：吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、喹啉基、呋喃并[3，2-c]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[2，3-c]吡啶基、苯并[b]苯硫基、苯并噻唑基、喹喔啉基、异噁唑基、噻唑基、吲哚基、1，2，3-苯并噻二唑基、2，1，3-苯并噻二唑基、1H-1，2，3-苯并三唑基、2H-1，2，3-苯并三唑基、6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基、1，2-二氢-2-氧代-吡啶基和苯并咪唑基；

特别地，其中Het是选自下组的单环的或二环的杂环基，该组由以下各项组成：吡啶基、苯并呋喃基和苯并[b]苯硫基；更特别地，其中Het是选自下组的单环的或二环的杂环基，该组由以下各项组成：苯并呋喃基和苯并[b] 苯硫基；

其中所述基团可以被一个或多个取代基取代，这个或这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：C_1-4烷氧基、卤素、C_1-4烷基羰基、和可任选地被一个或多个卤素取代基取代的C_1-4烷基；

其条件是所述基团在至附接的碳原子的α-位置没有被取代。

其中Het是选自下组的单环的或二环的杂环基，该组由以下各项组成：吡啶基、苯并呋喃基和苯并[b]苯硫基；其中苯并呋喃基和苯并[b]苯硫基可以被一个或多个取代基取代，这个或这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：C_1-4烷氧基、卤素、C_1-4烷基羰基、和可任选地被一个或多个卤素取代基取代的C_1-4烷基；

其中吡啶基可以被一个或多个取代基取代，这个或这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：C_1-4烷氧基、卤素、C_1-4烷基羰基、和可任选地被一个或多个卤素取代基取代的C_1-4烷基；

其条件是所述基团在至附接的碳原子的α-位置没有被取代。

其中，是吡啶基的Het可以被一个或多个在其他实施例中所定义的取代基取代；

其条件是吡啶基在至附接的碳原子的α-位置没有被取代。

在另一个实施例中，本发明涉及任何其他的实施例或任何其他实施例的组合，其中R¹和R²的至少一个不同于氢。

在一个具体的实施例中，本发明涉及任何其他的实施例或任何其他实施例的组合，其中R²是氢、氯或氟。

在另一个实施例中，本发明涉及任何其他的实施例或任何其他实施例的组合，其中R¹或R²位于7-位置并且不同于氢。

在另一个实施例中，本发明涉及任何其他的实施例或任何其他实施例的组合，其中R¹位于7-位置并且是氯或氟；特别地R¹位于7-位置并且是氯。

在另一个实施例中，本发明涉及任何其他的实施例或任何其他实施例的组合，其中

R¹位于7-位置并且是氯、氟或甲基；特别地，R¹位于7-位置并且是氯或氟；更特别地，R¹位于7-位置并且是氯；并且R²位于任何其他的位置并且是氢、氯、氟或甲基；特别地，氯、氟或甲基；更特别地，氯或氟；甚至更特别地氯。

在另一个实施例中，本发明涉及任何其他的实施例或任何其他实施例的组合，其中R²位于7-位置并且是氯、氟或甲基。

在另一个实施例中，本发明涉及任何其他的实施例或任何其他实施例的组合，其中R²位于7-位置并且是氯、氟或甲基；并且R¹位于任何其他的位置并且是氢、氯或氟；特别地，氯或氟；更特别地氯。

在另一个实施例中，本发明涉及任何其他的实施例或任何其他实施例的组合，其中R¹是卤素。

在另一个实施例中，本发明涉及任何其他的实施例或任何其他实施例的组合，其中R²是氢。

在另一个实施例中，本发明涉及任何其他的实施例或任何其他实施例的组合，其中R¹是卤素并且R²是氢。

在另一个实施例中，本发明涉及任何其他的实施例或任何其他实施例的组合，其中Het选自(d-3)、(d-9)和(d-10)；特别地，Het选自(d-9)和(d- 10)；更特别地，Het是(d-9)；其中所述杂环基可以如在任何其他实施例中所定义的被取代。

在另一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例或任何其他实施例的组合，其中Het选自(d-3)、(d-9)和(d-10)；其中基团(d-3)、(d-9)和(d-10)可以被一个或多个取代基取代，这个或这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：C_1-4烷氧基、卤素、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷基亚磺酰基、以及可任选地被一个或多个卤素取代基取代的C_1-4烷基；其条件是基团(d-3)、(d-9)和(d-10)在至附接的碳原子的α-位置没有被取代。

在另一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例或任何其他实施例的组合，其中Het选自(d-9)和(d-10)；其中基团(d-9)和(d-10)可以被一个或多个取代基取代，这个或这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：C_1-4烷氧基、卤素、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷基亚磺酰基、以及可任选地被一个或多个卤素取代基取代的C_1-4烷基；其条件是基团(d-9)和(d-10)在至附接的碳原子的α-位置没有被取代。

在另一个实施例中，本发明涉及任何其他的实施例或任何其他实施例的组合，其中Het选自(d-8)、(d-9)、(d-10)和(d-11)；其中基团(d-8)、(d-9)、 (d-10)和(d-11)可以如在任何其他实施例中所定义的被取代。

在另一个实施例中，本发明涉及任何其他的实施例或任何其他实施例的组合，其中Het选自(d-6)、(d-7)、(d-8)、(d-9)、(d-10)、(d-11)和(d-12)；特别地，Het选自(d-6)、(d-7)、(d-8)、(d-9)、(d-10)和(d-11)；其中所述双环杂环基可以如在任何其他实施例中所定义的被取代。

在另一个实施例中，本发明涉及任何其他的实施例或任何其他实施例的组合，其中Het选自(d-1)、(d-2)、(d-3)、(d-4)和(d-5)；特别地，Het选自(d- 3)和(d-5)；更特别地，Het是(d-3)；其中所述单环杂环基可以如在任何其他实施例中所定义的被取代。

在另一个实施例中，本发明涉及任何其他的实施例或任何其他实施例的组合，其中Het选自(d-1)和(d-2)；特别地，Het是(d-1)；其中所述单环杂环基可以如在任何其他实施例中所定义的被取代。

在另一个实施例中，本发明涉及任何其他的实施例或任何其他实施例的组合，其中Het是(d-2)；其中(d-2)可以如在任何其他实施例中所定义的被取代。

在另一个实施例中，本发明涉及任何其他的实施例或任何其他实施例的组合，其中Het是(d-5)；其中(d-5)可以如在任何其他实施例中所定义的被取代。

在另一个实施例中，本发明涉及任何其他的实施例或任何其他实施例的组合，其中Het是(d-4)；其中(d-4)可以如在任何其他实施例中所定义的被取代。

在另一个实施例中，本发明涉及任何其他的实施例或任何其他实施例的组合，其中Het是(d-8)；其中(d-8)可以如在任何其他实施例中所定义的被取代。

在另一个实施例中，本发明涉及任何其他的实施例或任何其他实施例的组合，其中Het是(d-10)；其中(d-10)可以如在任何其他实施例中所定义的被取代。

在另一个实施例中，本发明涉及任何其他的实施例或任何其他实施例的组合，其中Het是(d-11)；其中(d-11)可以如在任何其他实施例中所定义的被取代。

在另一个实施例中，本发明涉及任何其他的实施例或任何其他实施例的组合，其中Het是(d-12)。

在另一个实施例中，本发明涉及任何其他的实施例或任何其他实施例的组合，其中Het是

其中X¹⁵是O或S；特别地O；

其中(d-9a)可以如在任何其他实施例中所定义的被取代。

在另一个实施例中，本发明涉及任何其他的实施例或任何其他实施例的组合，其中Het选自

(d-10a)在a或b位置以一个键附接至该分子的剩余位置；

其中X¹⁵是O或S；特别地O；

其中X¹⁶是CH或N；特别地CH；

其中X¹⁸是NH、S或O；特别地S或O；更特别地O；

其中基团(d-9a)和(d-10a)可以如在任何其他实施例中所定义的被取代。

在另一个实施例中，本发明涉及任何其他的实施例或任何其他实施例的组合，其中R⁵和R⁶一起形成一个二价基-R⁵-R⁶-，具有化学式：

-(CH₂)_s- (c)，

或

-CH＝CH-CH＝CH- (d).

在另一个实施例中，本发明涉及任何其他的实施例或任何其他实施例的组合，其中Het是(d-12)，并且R⁵和R⁶一起形成一个二价基-R⁵-R⁶-，具有化学式：

-CH＝CH-CH＝CH- (d).

在下一个实施例中，具有化学式(I)的化合物选自下组，该组由以下各项组成：

7-氯-5，6-二氢-4-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7-氯-5，6-二氢-4-(2-吡啶基)-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

4-(2-苯并呋喃基)-7-氯-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

.HCl，

7-氯-5，6-二氢-4-(4-吡啶基)-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7-氯-5，6-二氢-4-(4-吡啶基)-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

.HBr，

10-氯-5，6-二氢-4-(4-吡啶基)-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

.HBr，

9-氯-5，6-二氢-4-(4-吡啶基)-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

.HBr，

8-氯-5，6-二氢-4-(4-吡啶基)-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

.HBr，

7-氯-5，6-二氢-4-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4H-吡咯并[1，2-a][1，4] 苯并二氮杂

.HCl，

5，6-二氢-4-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

.HCl，

4-(2-苯并呋喃基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

.HCl，

4-苯并[b]噻吩-2-基-7-氯-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

.HCl，

4-苯并[b]噻吩-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

.HCl，

7-氯-4-(6-乙基-3-吡啶基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

.HCl，

4-(2-苯并呋喃基)-5，6-二氢-7-甲基-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

.HCl，

4-(2-苯并噻唑基)-7-氯-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

.HCl，

7-氯-5，6-二氢-4-[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

. HCl，

4-苯并[b]噻吩-2-基-5，6-二氢-7-甲基-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

.HCl，

5，6-二氢-7-甲基-4-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

.HCl，

7-氯-4-(5-乙基-2-吡啶基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

.HCl，

7-氯-4-(5-氯-2-苯并呋喃基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

. HCl，

4-(5-氯-2-苯并呋喃基)-5，6-二氢-7-甲基-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

. HCl，

7-氯-5，6-二氢-4-[6-(三氟甲基)-3-哒嗪基]-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

. HCl，

7-氯-5，6-二氢-4-(6-甲基-2-苯并呋喃基)-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

. HCl，

5，6-二氢-4-(6-甲基-2-苯并呋喃基)-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

.HCl，

5，6-二氢-7-甲基-4-(6-甲基-2-苯并呋喃基)-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

. HCl，

7-氯-5，6-二氢-4-(2-甲基-5-嘧啶基)-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

.HCl，

7-氯-4-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

. HBr，

4-苯并[b]噻吩-2-基-10-氯-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

.HCl，

7，9-二氯-5，6-二氢-4-(6-甲基-2-苯并呋喃基)-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

.HCl，

9-氯-5，6-二氢-4-(7-甲氧基-2-苯并呋喃基)-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

. HCl，

4-苯并[b]噻吩-2-基-5，6-二氢-10-甲基-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

. HCl，

9-氯-5，6-二氢-4-(4-甲基-2-苯并呋喃基)-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

. HCl，

7，9-二氯-4-(5-氟-2-苯并呋喃基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

. HCl，

4-苯并[b]噻吩-2-基-7，9-二氯-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

. HCl，

7-氯-4-(5-氟-2-苯并呋喃基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

，

4-(2-苯并呋喃基)-5，6-二氢-10-甲基-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

.HCl，

7，9-二氯-5，6-二氢-4-(5-甲氧基-2-苯并呋喃基)-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

.HCl，

9-氯-5，6-二氢-4-(5-甲氧基-2-苯并呋喃基)-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

. HCl，

7-氯-5，6-二氢-4-(5-甲氧基-2-苯并呋喃基)-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

. HCl，

4-(2-苯并呋喃基)-7，9-二氯-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

.HCl

4-苯并[b]噻吩-2-基-7-氯-5，6-二氢-10-甲基-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

. HCl，

7，9-二氯-5，6-二氢-4-(7-甲氧基-2-苯并呋喃基)-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

.HCl，

7-氯-5，6-二氢-4-(4-甲基-2-苯并呋喃基)-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

. HCl，

7-氯-5，6-二氢-10-甲基-4-[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

.HCl，

7-氟-5，6-二氢-4-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

. HCl，

7，9-二氯-5，6-二氢-4-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

.HCl，

9-氯-4-(5-氟-2-苯并呋喃基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

. HCl，

7-氯-5，6-二氢-4-(2-甲基-6-苯并噁唑基)-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

. HCl，

7-氯-4-(6-氯呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

.HCl，

7-氯-4-(3-氯苯并[b]噻吩-5-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

. HCl，

4-(2-苯并呋喃基)-10-氯-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7-氯-5，6-二氢-4-(7-甲基-2-苯并呋喃基)-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7-氯-4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

4-(2-苯并呋喃基)-7-氯-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

8，10-二氯-4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7，10-二氯-4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7-氯-4-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

4-苯并[b]噻吩-2-基-7-氯-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

4-苯并[b]噻吩-2-基-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

4-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

4-(2-苯并呋喃基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7-氯-4-[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7-甲基-4-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

4-(5-氯-2-苯并呋喃基)-7-甲基-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

4-(2-苯并呋喃基)-7-甲基-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

4-苯并[b]噻吩-2-基-7-甲基-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7，8-二氯-4-(6-乙基-3-吡啶基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

4-(2-苯并噻唑基)-7-氯-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

4-(2-苯并噻唑基)-7-氯-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

.HCl

7-甲基-4-(2-甲基-5-嘧啶基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7-氯-4-(2-甲基-4-吡啶基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7-氯-4-(6-甲基-2-苯并呋喃基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

4-(6-甲基-2-苯并呋喃基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7-氯-4-(2-甲基-5-嘧啶基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7-氯-4-(5-氯-2-苯并呋喃基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

4-(6-苯并呋喃基)-7-氯-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7-甲基-4-(6-甲基-2-苯并呋喃基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

4-苯并[b]噻吩-2-基-9-氯-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7-氯-4-(5-甲基-2-苯并呋喃基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

4-(6-苯并呋喃基)-7，10-二氯-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

9-氯-4-(5-甲基-2-苯并呋喃基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

4-苯并[b]噻吩-2-基-10-氯-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

4-(2-苯并呋喃基)-9-氯-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

4-(2-苯并呋喃基)-10-氯-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7，9-二氯-4-(5-乙基-2-吡啶基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7-氯-4-(5-乙基-2-吡啶基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

4-(2-甲基-4-吡啶基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7-甲基-4-(2-甲基-4-吡啶基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

4-(6-苯并噻唑基)-7-甲基-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

4-(7-甲氧基-2-苯并呋喃基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7-甲基-4-(7-甲基-2-苯并呋喃基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

4-(6-苯并噻唑基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

4-(7-甲基-2-苯并呋喃基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7-氯-4-(7-甲基-2-苯并呋喃基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

4-(7-甲氧基-2-苯并呋喃基)-7-甲基-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

4-(6-苯并噻唑基)-7-氯-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

4-[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7-氯-4-(2-乙基-4-噻唑基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7-氯-4-(7-甲氧基-2-苯并呋喃基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7，9-二氯-4-(5-甲基-2-苯并呋喃基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7，9-二氯-4-(6-甲基-2-苯并呋喃基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7-氯-4-(3-乙基-5-异噁唑基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

4-苯并[b]噻吩-2-基-10-甲基-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

9-氯-4-(7-甲氧基-2-苯并呋喃基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7，9-二氯-4-(2-乙基-4-噻唑基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7-氯-4-(6-乙基-3-吡啶基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

4-苯并[b]噻吩-2-基-7，9-二氯-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7，9-二氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7，9-二氯-4-(6-乙基-3-吡啶基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

4-(2-苯并呋喃基)-10-甲基-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7-氯-4-(5-甲氧基-2-苯并呋喃基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

4-(2-苯并呋喃基)-7，9-二氯-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7-氯-4-(5-氟-2-苯并呋喃基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7，9-二氯-4-(5-甲氧基-2-苯并呋喃基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7，9-二氯-4-(5-氟-2-苯并呋喃基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

9-氯-4-(4-甲基-2-苯并呋喃基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7-甲基-4-[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

10-氯-4-(7-甲氧基-2-苯并呋喃基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

9-氯-4-(5-甲氧基-2-苯并呋喃基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

4-(6-苯并噻唑基)-9-氯-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

4-(6-苯并噻唑基)-10-氯-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7-氯-4-(4-甲基-2-苯并呋喃基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7-氯-4-(4-乙基-2-噻唑基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7，9-二氯-4-(4-乙基-2-噻唑基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7-氯-4-(5-乙基-2-噻唑基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

4-苯并[b]噻吩-2-基-7-氯-10-甲基-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7，9-二氯-4-(7-甲氧基-2-苯并呋喃基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7，9-二氯-4-(5-乙基-2-噻唑基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7-氟-4-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

4-(6-苯并噻唑基)-7，9-二氯-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7-氯-4-(5，7-二氟-2-苯并呋喃基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7，9-二氯-4-(7-氟-2-苯并呋喃基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

4-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)-7-氯-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7，9-二氯-4-[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7，9-二氯-4-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

9-氯-4-(5-氟-2-苯并呋喃基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7，9-二氯-4-(5，7-二氟-2-苯并呋喃基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7，9-二氯-4-(2-甲基-2H-1，2，3-苯并三唑-5-基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7-氯-4-(7-氯-2-苯并呋喃基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7-氯-4-(7-氟-2-苯并呋喃基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7-氯-4-(2-甲基-2H-1，2，3-苯并三唑-5-基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7-氯-4-(7-氟苯并[b]噻吩-2-基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7，9-二氯-4-(7-氟苯并[b]噻吩-2-基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7-氯-4-(1-甲基-1H-1，2，3-苯并三唑-6-基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7，9-二氯-4-(1-甲基-1H-1，2，3-苯并三唑-6-基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

4-(5-苯并呋喃基)-7-氯-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7-氯-4-(6-氯-3-吡啶基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

4-(1，2，3-苯并噻二唑-5-基)-7-氯-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7-氯-4-(2-甲基-5-苯并噻唑基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7-氯-4-(5，6-二氯-3-吡啶基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

4-苯并[b]噻吩-5-基-7-氯-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

4-(7-氯-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

-4-基)-1-(1-甲基乙基)-2(1H)-吡啶酮，

7-氟-4-(2-甲基-6-喹啉基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7-氯-4-(2-甲基-6-喹啉基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

4-(5，6-二氯-3-吡啶基)-7-氟-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

4-(5，6-二氯-3-吡啶基)-7，9-二氟-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7-氯-4-(6-氯-3-吡啶基)-9-氟-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7-氯-4-[6-(1，1-二氟乙基)-3-吡啶基]-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

1-[5-(7-氯-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

-4-基)-2-吡啶基]-乙酮，

4-[6-(1，1-二氟乙基)-3-吡啶基]-7-氟-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

4-[6-(1，1-二氟乙基)-3-吡啶基]-7，9-二氟-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

4-(5-氯呋喃并[2，3-b]吡啶-2-基)-7，9-二氟-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7，9-二氟-4-(2-甲基-6-喹啉基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7-氯-4-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7，9-二氯-4-[6-(1，1-二氟乙基)-3-吡啶基]-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

1-[5-(7，9-二氟-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

-4-基)-2-吡啶基]-乙酮，

4-苯并[b]噻吩-5-基-10-氯-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7-氯-4-[6-(1，1-二氟乙基)-3-吡啶基]-9-氟-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

4-苯并[b]噻吩-5-基-7-氟-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

4-苯并[b]噻吩-5-基-9-氯-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

4-苯并[b]噻吩-5-基-7，9-二氟-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

1-[5-(7-氟-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

-4-基)-2-吡啶基]-乙酮，

4-苯并[b]噻吩-6-基-7-氯-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7-氯-4-呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7-氯-4-(2-甲基-6-苯并噁唑基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7-氯-4-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

4-(5-苯并噻唑基)-7-氯-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7-氯-4-(6-氯呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7-氯-4-(5-氯-7-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

4-(5-苯并噻唑基)-7-氟-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7-氯-4-(3-氯-5-苯并呋喃基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

4-(5-苯并噻唑基)-7，9-二氟-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7-氟-4-[2-(三氟甲基)-5-苯并噻唑基]-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7-氯-4-[2-(三氟甲基)-5-苯并噻唑基]-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

9-氯-4-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7-氯-4-(3-氯苯并[b]噻吩-5-基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7-氯-4-(3-氯-6-苯并呋喃基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

4-(3-氯-5-苯并呋喃基)-7，9-二氟-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

4-(3-氯-5-苯并呋喃基)-7-氟-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

4-(10-氯-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

-4-基)-1-(1-甲基乙基)-2(1H)-吡啶酮，

7-氯-4-(2-氯-5-苯并呋喃基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

9-氯-4-(3-氯苯并[b]噻吩-5-基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

10-氯-4-(3-氯苯并[b]噻吩-5-基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7-氯-4-(3-喹啉基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

4-(3-喹啉基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

9-氯-4-(4-吡啶基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

4-(1H-苯并咪唑-6-基)-9-氯-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

4-(1H-苯并咪唑-6-基)-7-氯-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

9-氯-4-(3-喹啉基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7-氯-4-(6-喹喔啉基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7-氯-5，6-二氢-4-(6-喹喔啉基)-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

.HCl，

9-氯-4-(3-氯苯并[b]噻吩-5-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

10-氯-5，6-二氢-4-(7-甲氧基-2-苯并呋喃基)-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7-氯-5，6-二氢-4-(7-甲氧基-2-苯并呋喃基)-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

. HCl，

5，6-二氢-4-(7-甲氧基-2-苯并呋喃基)-7-甲基-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

.HCl，

5，6-二氢-4-(7-甲基-2-苯并呋喃基)-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

.HCl，

5，6-二氢-7-甲基-4-(7-甲基-2-苯并呋喃基)-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

. HCl，

7-氯-4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

. HCl，

7，10-二氯-4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

.HCl，

8，10-二氯-4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

.HCl，

4-(2-苯并呋喃基)-9-氯-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

.HCl，

4-苯并[b]噻吩-2-基-9-氯-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

.HCl，

7-氯-4-(3-吡啶基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

7-氯-4-(2-喹啉基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

和

7-氯-4-(4-吡啶基)-6H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

包括其立体异构形式，

及其游离碱、药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。

本发明还包含用于制备具有化学式(I)的化合物和其亚组的方法。

具有化学式(I)的化合物及其亚组可以通过如下文描述的连续步骤进行制备。它们通常从可商购的或通过本领域普通技术人员所知的标准方法制备的起始材料来制备。本发明的化合物也可以使用有机化学领域普通技术人员常用的标准合成方法制备。

本领域普通技术人员将了解的是针对一些反应，需要施用无水条件和/或必须使用惰性保护气氛例如，如N₂或氩气。

本发明的化合物可以根据方案1进行制备：

方案1

具有化学式(I)的化合物(其中R³和R⁴一起形成额外的键，所述化合物由化学式(I-b)所代表)，可以遵循本领域已知的胺至亚胺的氧化反应从由化学式(I-a)所代表的化合物进行制备。这些氧化反应可以通过如下进行：将具有化学式(I-a)的化合物与一种氧化剂(例如，像四乙酸铅或二氧化锰)在反应惰性溶剂(例如卤代烃，像二氯甲烷(DCM)或三氯甲烷)中进行。该反应速率可以通过搅拌和可任选地加热该反应混合物来提高。

可替代地，具有化学式(I-b)的化合物可以通过具有化学式(II)的中间体的分子内环化来制备。在酸例如像POCl₃的存在下，具有化学式(II)的中间体中的酰胺可以作为C-亲电子剂起作用，导致闭环作用。该反应可以在合适的溶剂(例如像DCM(CH₂Cl₂))中进行。搅拌和加热可以增加该反应速率。

具有化学式(I-a)的化合物可以从具有化学式(IV)的中间体通过以下进行制备：通过将其与具有化学式(XI)的酸H⁺X^-进行反应而转化为盐(III)，并且将所述具有化学式(III)的盐与具有化学式(XII)的醛在一种适当的溶剂(例如一种醇，像甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、异丙醇)中，在升高的温度下，优选地在回流温度下进行反应。

可替代地，具有化学式(IV)的中间体可以首先与具有化学式(XII)的醛进行反应，并且因此形成亚胺可以在具有化学式(XI)的酸H⁺X^-的存在下环化成具有化学式(I-a)的化合物。

可替代地，具有化学式(I-a)的化合物可以使用本领域普通技术人员熟知的方法通过具有化学式(I-b)的化合物的还原来获得。

一些具有化学式(I-b)的化合物可以转化为其他具有化学式(I-b)的化合物。例如，具有化学式(I-b)的化合物(其中Het选自(d-1)-(d-11)并且其中 Het被C_1-4烷基磺酰基取代)，可以通过具有化学式(I-b)的化合物(其中Het 选自(d-1)-(d-11)并且其中Het被C_1-4烷硫基取代)中的硫基的氧化来制备。典型地，此反应可以在氧化剂(例如过硫酸氢钾制剂)和合适的溶剂(例如像THF)的存在下实施。

具有化学式(II)的中间体可以通过具有化学式(III)和(XIII)的中间体之间的偶联反应来制备。所述反应可以在偶联剂(例如典型地1-羟基-1H-苯并三唑(HOBT)和N′-(乙基羰基亚氨基)-N，N-二甲基-1，3-丙二酰胺一氢氯化物 (EDCI)的存在下进行。该反应可以在碱(例如三乙胺(Et₃N))和一种合适的溶剂(例如像DCM)存在下进行。可替代地，一种具有(XIII)的酰基氯衍生物或一种具有(XIII)的反应酯衍生物也可以在这种类型的反应中使用以制备具有化学式(II)的中间体。具有化学式(XIII)的中间体或其酰基氯或酯衍生物可以通过本领域普通技术人员容易地制备。

具有化学式(III)和(IV)的中间体是通过还原具有化学式(V)的1-(2-氰基-苯基)吡咯衍生物制备。可以使用本领域普通技术人员熟知的若干程序还原腈官能，例如像：

1.LiAlH₄/THF[S.Raines，(S.雷恩斯)，S.Y.Chai(S.Y.柴)和F.P. Palopoli(F.P.佩尔波利)；J.Heterocyclic Chem.，(《杂环化学期刊》)13， 711-716(1976)]

2.i.双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠

70％w/w甲苯，RT： ii.NaOH 10％，RT[G.W.H.Cheeseman(G.W.H.齐思曼)和S.G.Greenberg (S.G.个，格林伯格；J.HeterocyclicChem.，(《杂环化学期刊》)16，241-244 (1979)]

3a.i.KBH₄/CF₃COOH，THF；ii.H₂O；iii.HCl[P.Trinka，(P.特林卡)P. Slégel(P.斯莱格尔)和J.Reiter(J.瑞塔)；J.Prakt.Chem.，(《实践化学期刊》)338，675-678(1996)]

3b.硼烷-二甲基硫化物(1∶1)，THF

4a.RaNi(拉内镍)/H₂

4b.RaNi/噻吩溶液/(MeOH/NH₃)

甚至也可以使用其他熟知的方法来还原腈官能。

一种具有化学式(V)的中间体继而可商业购得或可替代地如通过以下制备：在惰性溶剂(例如二噁烷或四氢呋喃(THF))中，在酸(例如4-氯吡啶盐酸盐)或在酸性溶剂(例如冰醋酸)存在下，在升高的温度下，优选地在回流温度，用四氢-2，5-二甲氧基呋喃处理具有化学式(VI)的2-氨基苄腈衍生物。可替代地，具有化学式(V)的中间体也可以从具有化学式(X)的中间体来制备。典型地，具有化学式(X)的中间体(其中卤素被定义为Br、I、Cl或 F)，在一种碱(例如，像Cs₂CO₃或NaH)存在下，在一种合适的溶剂(例如典型地N，N-二甲基甲酰胺(DMF))中，与吡咯反应。

可替代地，具有化学式(IV)的中间体可以通过以下制备：在一种合适的溶剂(例如，像THF)中，用硼烷-二甲基硫化物(1∶1)处理具有化学式 (VII)的中间体。典型地，该反应可以在酸(例如HCl)的存在下进行。该反应进行后，该反应混合物可以使用一种合适的碱(例如NaOH)进行碱化。该反应可以在在升高的温度，优选地在回流温度下进行。

具有化学式(VII)的中间体可以从具有化学式(VIII)的中间体来制备。具有化学式(VIII)的中间体可以在HOBT和EDCI存在下，与一种氮源(例如 NH₃.H₂O)反应。典型地，此类反应可以在合适的溶剂(像DMF)中进行。该反应混合物的搅拌可以增加该反应速率。

一种具有化学式(VIII)的中间体可以通过以下容易地进行制备：在一种惰性溶剂(例如二噁烷)中，在酸(例如吡啶盐酸盐(1∶1)存在下，在升高的温度，优选地在回流温度下，用四氢-2，5-二甲氧基呋喃处理具有化学式(IX) 的中间体。可替代地，一种具有(IX)的反应酯衍生物也可以在此类反应中使用以制备具有化学式(VIII)的中间体。

所有起始材料可商业购得或容易地通过本领域普通技术人员制备。一些起始材料的合成在实例部分举例说明。

在所有这些制备中，这些反应产物可以从该反应介质分离并且，如果需要，进一步根据本领域普遍已知的方法进行纯化，例如像，萃取、结晶、研制及层析。具体地，立体异构体可以使用手性固定相例如像

AD (直链淀粉3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)或

AS进行色谱分离，两者都购自在日本的大赛璐化学有限公司(Daicel ChemicalIndustries，Ltd)。

可以通过领域已知的程序的应用来获得本发明的化合物和中间体的纯的立体异构形式。对映异构体可以通过用旋光酸使它们的非对映异构盐进行选择性结晶而得以彼此分离。可替代地，可以通过使用手性固定相的层析技术分离对映异构体。所述纯的立体异构形式还可以衍生自适当的起始材料的相应纯的立体异构形式，其条件是该反应立体选择性地或立体定向地发生。优选地，如果一种具体的立体异构体是所希望的，所述化合物将通过制备的立体选择性或立体定向方法得以合成。这些方法将有利地采用手性纯的起始材料。具有化学式(I)的化合物的立体异构形式明显旨在包括在本发明的范围内。

具有化学式(I)的化合物的手性纯的形式形成了一种优选的化合物组。因此这些中间体的手性纯的形式和它们的盐形式在制备手性纯的具有化学式 (I)的化合物中是特别有用的。中间体的对映异构混合物在制备具有相应构型的具有化学式(I)的化合物中也是有用的。

具有化学式(I)的化合物和其立体异构形式，以及药学上可接受的加成盐，以及其溶剂化物，抗暗色丝状菌类、二形病原体、皮肤癣菌、接合菌、无色丝状菌、酵母和酵母样微生物是有活性的。

具有化学式(I)的化合物和其立体异构形式，以及药学上可接受的加成盐，以及其溶剂化物，抗二形病原体、酵母和酵母样微生物是有活性的。

具有化学式(I)的化合物和其立体异构形式，以及药学上可接受的加成盐，以及其溶剂化物，抗霉菌是有活性的。

具有化学式(I)的化合物和其立体异构形式，以及药学上可接受的加成盐，以及其溶剂化物，可以是抗广泛多种真菌有活性的，比如假丝酵母属，例如白假丝酵母、光滑假丝酵母、克鲁斯假丝酵母、近平滑假丝酵母、乳酒假丝酵母、热带假丝酵母；曲霉属例如烟曲霉、Aspergillus niger、Aspergillus flavus；新型隐球菌；申克孢子丝菌；絮状表皮癣菌；小孢子菌属例如犬小孢子菌、石膏样小孢子菌；毛癣菌属例如须毛癣菌、红色毛癣菌、昆克鲁毛癣菌、断发毛癣菌、疣状毛癣菌、堇色毛癣菌、趾间毛癣菌、红色发癖菌；镰孢属例如菜豆腐皮镰孢、尖镰孢、再育镰孢、串珠镰孢；根毛霉属例如米黑根毛霉、微小根毛霉；卷枝毛霉；根霉属例如米根霉、小孢子根霉；糠秕马拉色菌；枝顶孢属；拟青霉属；帚霉属；爪甲白癖菌属；节格孢属；丝孢菌属例如尖端赛多孢子菌、多育赛多孢子菌；木霉属；青霉属；马尔尼菲青霉；芽生裂殖菌属。

具有化学式(I)的化合物和其立体异构形式，以及药学上可接受的加成盐，以及其溶剂化物，可以是抗广泛多种真菌有活性的，例如：近平滑假丝酵母；曲霉属，例如烟曲霉、Aspergillus niger、Aspergillus flavus；新型隐球菌；申克孢子丝菌；絮状表皮癣菌；小孢子菌属，例如犬小孢子菌、石膏样小孢子菌；毛癣菌属，例如须毛癣菌、红色毛癣菌、昆克鲁毛癣菌、断发毛癣菌、疣状毛癣菌、堇色毛癣菌、趾间毛癣菌、红色发癖菌；镰孢属，例如菜豆腐皮镰孢、尖镰孢、再育镰孢、串珠镰孢；根毛霉属，例如米黑根毛霉、微小根毛霉；卷枝毛霉；根霉属，例如米根霉、小孢子根霉；枝顶孢属；拟青霉属；帚霉属；爪甲白癖菌属；节格孢属；丝孢菌属例如尖端赛多孢子菌、多育赛多孢子菌；木霉属；青霉属；马尔尼菲青霉；芽生裂殖菌属。

具有化学式(I)的化合物和其立体异构形式，以及药学上可接受的加成盐，以及其溶剂化物，可以是抗广泛多种真菌有活性的，例如：近平滑假丝酵母；曲霉属，例如烟曲霉、Aspergillus niger、Aspergillus flavus；新型隐球菌；絮状表皮癣菌；小孢子菌属，例如犬小孢子菌、石膏样小孢子菌；毛癣菌属，例如须毛癣菌、红色毛癣菌、昆克鲁毛癣菌、断发毛癣菌、疣状毛癣菌、堇色毛癣菌、趾间毛癣菌、红色发癖菌；镰孢属，例如菜豆腐皮镰孢、尖镰孢、再育镰孢、串珠镰孢；根毛霉属，例如米黑根毛霉、微小根毛霉；卷枝毛霉；根霉属，例如米根霉、小孢子根霉；枝顶孢属；拟青霉属；帚霉属；爪甲白癖菌属；节格孢属；丝孢菌属例如尖端赛多孢子菌、多育赛多孢子菌；木霉属；青霉属；马尔尼菲青霉；芽生裂殖菌属；特别地，曲霉属，例如烟曲霉、Aspergillus niger、Aspeegillus flavus；新型隐球菌；絮状表皮癣菌；小孢子菌属，例如犬小孢子菌、石膏样小孢子菌；毛癣菌属，例如须毛癣菌、红色毛癣菌、昆克鲁毛癣菌、断发毛癣菌、疣状毛癣菌、堇色毛癣菌、趾间毛癣菌、红色发癖菌；镰孢属，例如菜豆腐皮镰孢、尖镰孢、再育镰孢、串珠镰孢；根毛霉属，例如米黑根毛霉、微小根毛霉；卷枝毛霉；根霉属，例如米根霉、小孢子根霉；枝顶孢属；拟青霉属；帚霉属；爪甲白癖菌属；节格孢属；丝孢菌属例如尖端赛多孢子菌、多育赛多孢子菌；木霉属；青霉属；马尔尼菲青霉；芽生裂殖菌属。具有化学式(I)的化合物和其立体异构形式，以及药学上可接受的加成盐，以及其溶剂化物，可以是广泛抗多种真菌有活性的，例如：近平滑假丝酵母；曲霉属；新型隐球菌；申克孢子丝菌；小孢子菌属；镰孢属；丝孢菌属；特别地，近平滑假丝酵母；曲霉属；新型隐球菌；小孢子菌属；镰孢属；丝孢菌属；更特别地，曲霉属；新型隐球菌；小孢子菌属；镰孢属；丝孢菌属；

具有化学式(I)的化合物和其立体异构形式，以及药学上可接受的加成盐，以及其溶剂化物，可以是抗广泛多种真菌有活性的，例如：近平滑假丝酵母；曲霉属；新型隐球菌；毛癣菌属；申克孢子丝菌；小孢子菌属；镰孢属；丝孢菌属；特别地，曲霉属；小孢子菌属；毛癣菌属。

具有化学式(I)的化合物和其立体异构形式，以及药学上可接受的加成盐，以及其溶剂化物，可以是抗真菌有活性的，例如：近平滑假丝酵母；曲霉属；新型隐球菌；小孢子菌属和毛癣菌属。

具有化学式(I)的化合物和其立体异构形式，以及药学上可接受的加成盐，以及其溶剂化物，可以是抗真菌有活性的，例如：近平滑假丝酵母；曲霉属，例如烟曲霉、Aspergillus niger、Aspergillus flavus；新型隐球菌；申克孢子丝菌；絮状表皮癣菌；犬小孢子菌；毛癣菌属，例如须毛癣菌、红色毛癣菌、昆克鲁毛癣菌；特别地，近平滑假丝酵母；曲霉属，例如烟曲霉、 Aspergillus niger、Aspergillus flavus；新型隐球菌；絮状表皮癣菌；犬小孢子菌；毛癣菌属，例如须毛癣菌、红色毛癣菌、昆克鲁毛癣菌；更特别地，曲霉属，例如烟曲霉、Aspergillus niger、Aspergillus flavus；新型隐球菌；絮状表皮癣菌；犬小孢子菌；毛癣菌属，例如须毛癣菌、红色毛癣菌、昆克鲁毛癣菌。

具有化学式(I)的化合物和其立体异构形式，以及药学上可接受的加成盐，以及其溶剂化物，可以是抗真菌有活性的，例如：近平滑假丝酵母、烟曲霉、新型隐球菌、申克孢子丝菌、犬小孢子菌、须毛癣菌、红色毛癣菌、尖端赛多孢子菌和多育赛多孢子菌；特别地，烟曲霉、犬小孢子菌、须毛癣菌、红色毛癣菌、尖端赛多孢子菌和多育赛多孢子菌。

具有化学式(I)的化合物和其立体异构形式，以及药学上可接受的加成盐，以及其溶剂化物，可以是抗真菌有活性的，例如：近平滑假丝酵母；曲霉属；新型隐球菌；小孢子菌属；毛癣菌属；丝孢菌属。

具有化学式(I)的化合物和其立体异构形式，以及药学上可接受的加成盐，以及其溶剂化物，可以是抗以下有活性的，例如：近平滑假丝酵母、烟曲霉、新型隐球菌、申克孢子丝菌、犬小孢子菌、须毛癣菌、红色毛癣菌、尖端赛多孢子菌、多育赛多孢子菌；

特别地，近平滑假丝酵母、烟曲霉、新型隐球菌、犬小孢子菌、须毛癣菌、红色毛癣菌、尖端赛多孢子菌、多育赛多孢子菌；更特别地，烟曲霉、新型隐球菌、犬小孢子菌、须毛癣菌、红色毛癣菌、尖端赛多孢子菌、多育赛多孢子菌。

具有化学式(I)的化合物和其立体异构形式，以及药学上可接受的加成盐，以及其溶剂化物，可以是抗以下有活性的，例如：近平滑假丝酵母、烟曲霉、新型隐球菌、申克孢子丝菌、犬小孢子菌、须毛癣菌、红色毛癣菌、尖端赛多孢子菌、多育赛多孢子菌、米根霉、米黑根毛霉。

具有化学式(I)的化合物和其立体异构形式，以及药学上可接受的加成盐，以及其溶剂化物，可以是抗以下有活性的，例如：近平滑假丝酵母 B66126、烟曲霉B42928、新型隐球菌B66663、申克孢子丝菌B62482、犬小孢子菌B68128、须毛癣菌B70554、红色毛癣菌B68183、尖端赛多孢子菌 IHEM3817、多育赛多孢子菌IHEM21157。

具有化学式(I)的化合物和其立体异构形式，以及药学上可接受的加成盐，以及其溶剂化物，可以是抗以下有活性的，例如：近平滑假丝酵母 B66126、烟曲霉B42928、新型隐球菌B66663、申克孢子丝菌B62482、犬小孢子菌B68128、须毛癣菌B70554、红色毛癣菌B68183、尖端赛多孢子菌 IHEM3817、多育赛多孢子菌IHEM21157、米根霉IHEM5223和米黑根毛霉 IHEM13391。

具有化学式(I)的化合物和其立体异构形式，以及药学上可接受的加成盐，以及其溶剂化物，可以是抗以下有活性的，例如：近平滑假丝酵母、烟曲霉、新型隐球菌、犬小孢子菌、须毛癣菌、红色毛癣菌；特别地，烟曲霉、新型隐球菌、犬小孢子菌、须毛癣菌、红色毛癣菌。

具有化学式(I)的化合物和其立体异构形式，以及药学上可接受的加成盐，以及其溶剂化物，可以是抗以下有活性的，例如：犬小孢子菌、红色毛癣菌、烟曲霉、新型隐球菌和须毛癣菌；特别地，犬小孢子菌B68128、红色毛癣菌B68183、烟曲霉B42928、新型隐球菌B66663和须毛癣菌B70554。

具有化学式(I)的化合物和其立体异构形式，以及药学上可接受的加成盐，以及其溶剂化物，可以是抗以下有活性的，例如：近平滑假丝酵母 B66126、烟曲霉B42928、新型隐球菌B66663、犬小孢子菌B68128、须毛癣菌B70554、红色毛癣菌B68183、米根霉IHEM5223、米黑根毛霉 IHEM13391。

具有化学式(I)的化合物和其立体异构形式，以及药学上可接受的加成盐，以及其溶剂化物，可以是抗以下有活性的，例如：近平滑假丝酵母 B66126、烟曲霉B42928、新型隐球菌B66663、犬小孢子菌B68128、须毛癣菌B70554、红色毛癣菌B68183；特别地，烟曲霉B42928、新型隐球菌 B66663、犬小孢子菌B68128、须毛癣菌B70554、红色毛癣菌B68183。

具有化学式(I)的化合物和其立体异构形式，以及药学上可接受的加成盐，以及其溶剂化物，可以是抗多种真菌(这些真菌感染皮肤、毛发和指甲)连同皮下以及全身性真菌病原体有活性的。

具有化学式(I)的化合物和其立体异构形式，以及药学上可接受的加成盐，以及其溶剂化物，可以是抗广泛多种真菌有活性的，例如：曲霉属；小孢子菌属；毛癣菌属；丝孢菌属；近平滑假丝酵母；和新型隐球菌；特别地，曲霉属；小孢子菌属；和毛癣菌属。

具有化学式(I)的化合物和其立体异构形式，以及药学上可接受的加成盐，以及其溶剂化物，可以是抗广泛多种真菌有活性的，例如：曲霉属；小孢子菌属；毛癣菌属；丝孢菌属；特别地，毛癣菌属和小孢子菌属。

具有化学式(I)的化合物和其立体异构形式，以及药学上可接受的加成盐，以及其溶剂化物，可以是抗广泛多种真菌有活性的，例如：烟曲霉、犬小孢子菌、须毛癣菌、红色毛癣菌、尖端赛多孢子菌和多育赛多孢子菌；特别地，犬小孢子菌、须毛癣菌和红色毛癣菌。

具有化学式(I)的化合物和其立体异构形式，以及药学上可接受的加成盐，以及其溶剂化物，可以是抗3种皮肤癣菌属有活性的：毛癣菌属、小孢子菌属和表皮癣菌属；特别地抗毛癣菌属和小孢子菌属。

具有化学式(I)的化合物和其立体异构形式，以及药学上可接受的加成盐，以及其溶剂化物，可以是抗表皮癣菌和曲霉属有活性的；特别地表皮癣菌和烟曲霉；更特别地犬小孢子菌、须毛癣菌；更特别地犬小孢子菌、须毛癣菌、红色毛癣菌和烟曲霉；甚至更特别地犬小孢子菌、须毛癣菌和红色毛癣菌。

具有化学式(I)的化合物和其立体异构形式，以及药学上可接受的加成盐，以及其溶剂化物，可以是抗以下有活性的：须毛癣菌、红色毛癣菌和曲霉属；特别地，须毛癣菌、红色毛癣菌和烟曲霉。

具有化学式(I)的化合物和其立体异构形式，以及药学上可接受的加成盐，以及其溶剂化物，可以是抗以下有活性的，例如：须毛癣菌；红色毛癣菌；曲霉属，例如烟曲霉；镰孢属；毛霉属；接合菌属；丝孢菌属；犬小孢子菌；申克孢子丝菌；新型隐球菌；近平滑假丝酵母。

具有化学式(I)的化合物和其立体异构形式，以及药学上可接受的加成盐，以及其溶剂化物，可以是抗皮肤癣菌有活性的。

具有化学式(I)的化合物和其立体异构形式，以及药学上可接受的加成盐，以及其溶剂化物，可以是抗烟曲霉有活性的。

具有化学式(I)的化合物和其立体异构形式，以及药学上可接受的加成盐，以及其溶剂化物，可以是抗犬小孢子菌，特别地抗犬小孢子菌B68128有活性的。

具有化学式(I)的化合物和其立体异构形式，以及药学上可接受的加成盐，以及其溶剂化物，可以是抗红色毛癣菌，特别地抗红色毛癣菌B68183有活性的。

具有化学式(I)的化合物和其立体异构形式，以及药学上可接受的加成盐，以及其溶剂化物，当口服给予或局部给予时，是抗真菌有效力的。

本发明的化合物作为麦角固醇合成抑制剂是有用的。

鉴于具有化学式(I)的化合物的效用，提供了治疗患有上文中提及的任何一种疾病的温血动物(包括人类)的方法，或一种预防温血动物(包括人类)免于上文中提及的任何一种疾病的方法。因此，提供了用于作为药剂的具有化学式(I)的化合物。也提供了具有化学式(I)化合物在制造可用于治疗真菌感染的药剂中的用途。进一步提供了具有化学式(I)的化合物在治疗真菌感染中的用途。

如在此使用的，术语“治疗”旨在指所有的过程，其中可以是感染进展的减缓、中断、阻止或停止，但是不一定表示所有症状的完全消除。

本发明涉及一种用作药剂的、根据通式(I)的化合物、其立体异构体形式或其药学上可接受的酸或碱加成盐或溶剂化物。

本发明还涉及用于治疗或预防真菌感染的根据通式(I)的化合物、其立体异构形式和其药学上可接受的酸或碱加成盐及溶剂化物；特别地由一种或多种上文中提到的真菌引起的真菌感染。

本发明还涉及用于治疗真菌感染的根据通式(I)的化合物、其立体异构形式和其药学上可接受的酸或碱加成盐及溶剂化物；特别地由一种或多种上文中提到的真菌引起的真菌感染。

本发明还涉及用于在治疗或预防真菌感染中使用的根据通式(I)的化合物、其立体异构形式和其药学上可接受的酸或碱加成盐及溶剂化物；特别地由一种或多种上文中提到的真菌引起的真菌感染。

本发明还涉及用于在治疗真菌感染中使用的根据通式(I)的化合物、其立体异构形式和其药学上可接受的酸或碱加成盐及溶剂化物；特别地由一种或多种上文中提到的真菌引起的真菌感染。

本发明还涉及用于在治疗或预防(特别地是治疗)真菌感染中使用的根据通式(I)的化合物、其立体异构形式和其药学上可接受的酸或碱加成盐及溶剂化物；特别地由一种或多种选自由上文中提到的真菌组成的组引起的真菌感染。

本发明还涉及用于在治疗或预防真菌感染中使用的根据通式(I)的化合物、其立体异构形式和其药学上可接受的酸或碱加成盐及溶剂化物，特别地由一种或多种上文中提到的真菌引起的真菌感染。

本发明还涉及用于在治疗或预防真菌感染中使用的根据通式(I)的化合物、其立体异构形式和其药学上可接受的酸或碱加成盐及溶剂化物，其中该真菌感染是由选自下组的一种或多种真菌引起，该组由以下各项组成：假丝酵母属；曲霉属；新型隐球菌；申克孢子丝菌；絮状表皮癣菌；小孢子菌属；毛癣菌属；镰孢属；根毛菌属；卷枝毛菌；根霉属；糠秕马拉色氏霉菌；枝顶孢属；拟青霉属；帚霉属；爪甲白癖菌属；节格孢属；丝孢菌属；木菌属；青霉属；马尔尼菲青霉菌；和芽生裂殖菌属；特别地，其中真菌感染是由选自下组的一种或多种真菌引起的真菌感染，该组由以下各项组成：近平滑假丝酵母；曲霉属；新型隐球菌；申克孢子丝菌；絮状表皮癣菌；小孢子菌属；毛癣菌属；镰孢属；根毛霉属；卷枝毛菌；根霉属；枝顶孢属；拟青霉属；帚霉属；爪甲白癖菌属；节格孢属；丝孢菌属；木霉属；青霉属；马尔尼菲青霉菌；和芽生裂殖菌属；

甚至更特别地，其中该真菌感染由选自下组的一种或多种真菌引起，该组由以下各项组成：犬小孢子菌、须毛癣菌、红色毛癣菌和烟曲霉。本发明还涉及用于在治疗或预防真菌感染中使用的根据通式(I)的化合物、其立体异构形式和其药学上可接受的酸或碱加成盐及溶剂化物，其中该真菌感染是由选自下组的一种或多种真菌引起，该组由以下各项组成：假丝酵母属；曲霉属；新生隐球菌；申克孢子丝菌；絮状表皮癣菌；小孢子菌属；毛癣菌属；镰刀菌属；根毛菌属；卷枝毛菌；根霉属；糠秕马拉色氏霉菌；枝顶孢属；拟青霉属；帚霉属；爪甲白癖菌属；节格孢属；丝孢菌属；木菌属；青霉属；马尔尼菲青霉菌；芽生裂殖菌属；

特别地，其中该真菌感染由选自下组的一种或多种真菌引起，该组由以下各项组成：曲霉属；小孢子菌属；毛癣菌属；和丝孢菌属；

更特别地，其中该真菌感染由选自下组的一种或多种真菌引起，该组由以下各项组成：犬小孢子菌、须毛癣菌和红色毛癣菌。

具有化学式(I)的化合物和其立体异构形式，以及药学上可接受的加成盐，以及其溶剂化物，可以是抗广泛多种真菌有活性的，例如上文中提到的一种或多种真菌。

描述于本发明的这些新颖化合物可以是在治疗或预防选自下组的疾病或病症中有用的，该组由被皮肤癣菌、全身性真菌感染和甲癣引起的感染组成。

描述于本发明的这些新颖化合物可以是在治疗或预防疾病或病症中有用的，这些疾病或病症例如像由皮肤癣菌、全身性真菌感染和甲癣引起的感染。

本发明还涉及根据通式(I)的化合物、其立体异构体形式或其药学上可接受的酸或碱加成盐或溶剂化物的用作药剂制造的用途。

本发明还涉及根据通式(I)的化合物、其立体异构形式和其药学上可接受的酸或碱加成盐及溶剂化物的用于制造用于治疗或预防真菌感染(特别是用于治疗)的药物的用途，特别是由一种或多种上文中提到的真菌引起的真菌感染。

本发明的这些化合物可以给予哺乳动物，优选地人类，用于真菌感染治疗或预防，特别是用于治疗，特别是由一种或多种上文中提到的真菌引起的真菌感染。

鉴于具有化学式(I)的化合物的效用，提供了一种治疗正在遭受真菌感染的温血动物(包括人类)的方法，或预防温血动物(包括人类)免于遭受真菌感染的方法，特别是由一种或多种上文中提到的真菌引起的真菌感染) 。

所述方法包括向温血动物(包括人类)给予，即，全身给予或局部给予，优选口服给予一个有效量的具有化学式(I)的化合物、其立体异构体形式、或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物。

所述方法包括向温血动物(包括人类)给予，即，全身给予或局部给予，优选口服给予一个有效量的具有化学式(I)的化合物。

在此类疾病治疗领域中的普通技术人员将能够从下文所呈现的测试结果来确定每日治疗的有效量。每日治疗的有效量可以从约0.005mg/kg至50 mg/kg，特别地，0.01mg/kg至50mg/kg体重，更特别地，从0.01mg/kg至 25mg/kg体重，优选地从约0.01mg/kg至约15mg/kg，更优选地从约0.01 mg/kg至约10mg/kg，甚至更优选地从约0.01mg/kg至约1mg/kg，最优选地从约0.05mg/kg至约1mg/kg体重。达到治疗有效所需的本发明化合物(在此也称为活性成分)的量当然可根据情况不同而变化，例如特定的化合物、给药途径、受者的年龄及状况、及被治疗的特定病症或疾病。

治疗方法还包括在一个方案中给予每天一到四次摄入之间的活性成分。在这些治疗方法中，根据本发明的化合物优选地在给予之前配制。如在此在下文所述的，使用熟知且容易获得的成分通过已知程序制备适合的药物制剂。

虽然活性成分可以单独给予，但是其优选地是作为药物组合物存在。

本发明还提供用于治疗或预防真菌感染的组合物，该组合物包括治疗有效量的具有化学式(I)的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。

该载体或稀释剂在与该组合物的其他成分的相容性的意义上必须是“可接受的”而对于接受者无害的。

本发明的这些化合物(适合于治疗或预防真菌感染)，可以单独给予或与一种或多种另外的治疗剂组合给予。组合疗法包括：包含具有化学式(I)的化合物以及一种或多种另外的治疗剂的单个药物剂量制剂的给予，连同具有化学式(I)的化合物和以其自身分开的药物剂量制剂存在的每种另外的治疗剂的给予。例如，可以向患者给予一起处于单一口服剂量组合物(例如片剂或胶囊)中的具有化学式(I)的化合物以及治疗剂，或可以将每种药剂以分开的口服剂量制剂给予。

鉴于其有用的药理学特性，本发明的化合物可以配制成不同药物形式用于给予目的。根据本发明的化合物，特别地根据化学式(I)的化合物，其药学上可接受的酸或碱加成盐，其立体异构形式，或其任何亚组或组合可以配制成不同药物形式用于给予目的。可以引用所有的通常用于全身给药的组合物作为适当的组合物。

为了制备本发明的药物组合物，将作为活性成分的、有效量的、可任选地处于加成盐形式的特定化合物与药学上可接受的载体组合为紧密混合物，该载体可以取决于所希望的用于给予的制品形式而采取不同形式。令人希望的是这些药物组合物处于特别是适合用于经口服、直肠、经皮、肠胃外注射或吸入给予的单元剂型。例如，在制备处于口服剂型的这些组合物中，可以采用任何常见药物介质，在口服液体制剂(例如悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳液以及溶液)的情况下，诸如像，水、乙二醇、油、醇以及类似物；或在粉剂、丸剂、胶囊和片剂的情况下，固体载体，例如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂以及类似物。因为它们使得给予变得容易，所以片剂和胶囊代表最有利的口服剂型，在这些情况下明显采用了固体药物载体。

对于肠胃外组合物，载体通常至少大部分包括无菌水，虽然可以包括例如帮助溶解的其他成分。例如可以制备注射溶液，其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合物。例如可以制备注射溶液，其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合物。包含具有化学式(I)的化合物的注射溶液可以在油中配制以延长作用。用于此目的的合适油是例如花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、大豆油、长链脂肪酸的合成甘油酯类及这些与其它油类的混合物。也可以制备注射混悬液，在此情况下可以采用合适的液体载体、悬浮剂以及类似物。还包括固体形式制品，这些固体形式制品旨在使用之前不久被转化为液体形式制品。在适用于经皮给药的组合物中，载体可任选地包括渗透增强剂和/或适合的润湿剂，可任选地与占较小比例的具有任何性质的适合的添加剂组合，这些添加剂不对皮肤引入显著的有毒作用。所述添加剂可以促进对皮肤的给予和/或可以有助于制备所希望的组合物。能以不同方式给予这些组合物，例如，作为透皮贴剂、作为点剂、作为软膏剂。具有化学式(I)的化合物的酸或碱加成盐更适合于制备水性组合物，因为它们相对于相应碱或酸形式可溶性增加。

透指甲组合物(Transungual composition)处于溶液形式中并且该载体可任选包括渗透增强剂，该渗透增强剂有利于抗真菌剂渗透进入并通过指甲的角质化指甲层。该溶剂介质包括与辅助溶剂(例如具有从2至6个碳原子的醇，如乙醇)混合的水。

为了增加在药物组合物中的具有化学式(I)的化合物的可溶性和/或稳定性，有利的是采用α-、β-或γ-环糊精或它们的衍生物，特别地羟烷基取代的环糊精，例如2-羟丙基-β-环糊精或磺基丁基-β-环糊精。辅助溶剂(例如醇类)也可以改进在药物组合物中根据本发明的化合物的可溶性和/或稳定性。

活性成分与环糊精的比率可以变化很大。例如可以施用1/100至100/1的比率。感兴趣的活性成分与环糊精的比率范围从约1/10至10/1。更感兴趣的活性成分与环糊精的比率范围从约1/5至5/1。

取决于给予的模式，该药物组合物将优选地包括按重量计从0.05％至 99％，更优选地按重量计从0.1％至70％，甚至更优选地按重量计从0.1％至 50％的具有化学式(I)的化合物，以及按重量计从1％至99.95％，更优选地按重量计从30％至99.9％，甚至更优选地按重量计从50％至99.9％的一种药学上可接受的载体，所有的百分数都基于组合物的总重量。

对于肠胃外组合物，还可以包括其他的成分帮助溶解，例如像环糊精。合适的环糊精是α-、β-、γ-环糊精或醚类以及其混合醚类，其中环糊精的葡糖酐单元的一个或多个羟基基团被以下取代：C_1-6烷基，特别地，甲基、乙基或异丙基，例如随机甲基化的β-CD；羟基C_1-6烷基，特别地羟乙基、羟基-丙基或羟丁基；羧基C_1-6烷基，特别地羧基甲基或羧基乙基；C_1-6烷基羰基，特别地，乙酰基。作为络合剂和/或增溶剂，尤其值得注意的是β-CD、随机甲基化的β-CD、2，6-二甲基-β-CD、2-羟乙基-β-CD、2-羟乙基-γ-CD、2- 羟丙基-γ-CD和(2-羧基甲氧基)丙基-β-CD，并且特别地2-羟丙基-β-CD(2-HP- β-CD)。

术语混合醚是指环糊精衍生物，其中至少两个环糊精羟基基团被不同的基团，例如像羟基-丙基和羟乙基醚化。

使用平均摩尔取代(M.S.)作为每摩尔葡糖酐中烷氧基单位的平均摩尔数的量度。平均取代度(D.S.)指每一葡糖酐单位中被取代的羟基的平均数 M.S.和D.S.值可以通过不同分析技术，例如核磁共振(NMR)、质谱(MS) 和红外光谱(IR)进行确定。取决于所使用的技术，针对一种给定的环糊精衍生物可以获得略微不同的值。优选地，如通过质谱测量，M.S.范围从0.125 至10并且D.S.范围从0.125至3。

其他适合用于口服给予或直肠给予的组合物包括由固体分散物组成的颗粒，该固体分散物包括具有化学式(I)的化合物以及一种或多种适当的药学上可接受的水溶性聚合物。

术语“固体分散物”定义为处于固态的一种系统(不同于液态或气态)，该系统包括至少两种组分，在此情况下为具有化学式(I)的化合物和水溶性聚合物，其中一种组分是或多或少平均分散在其他一种或多种组分(在包括本领域普遍已知的其他的药学上可接受的配制剂的情况下，例如增塑剂、防腐剂以及类似物)。当所述组分的分散物是这样的使得该系统各处在化学上和物理上均一或均匀或者该系统由在热力学中定义的一个相组成时，这样的固体分散物将被称为“固体溶液”。固体溶液是优选的物理系统因为其中的组分通常对于被给予的生物体是可容易生物利用的。此种优势可能由以下解释：当与液体介质(例如胃肠液)接触时，所述固体溶液可以形成液体溶液。易于溶解可以至少归因于以下事实的部分：从固体溶液中溶解该组分所需的能量低于从晶态或微晶态固相中溶解该组分所需的能量。

术语“固体分散物”也包括整个均匀性低于固体溶液的分散物。此类分散物并不是化学上和物理上各处均一的或包括一个以上的相。例如，术语“固体分散物”还涉及一种具有结构域或小区域的系统，其中具有化学式(I) 的无定形、微晶态或晶态化合物，或无定形、微晶态或晶态水溶性聚合物，或两者都是或多或少均匀地分散在另一个相中，该相包括水溶性聚合物、或具有化学式(I)的化合物、或包括具有化学式(I)的化合物和水溶性聚合物的固体溶液。所述结构域是位于固体分散物中由一些物理特征(独特标记的区域，小尺寸，并且均匀随机分布在固体分散物中)。

可以进一步方便地配制处于纳米颗粒形式中的本发明的抗真菌化合物，其具有吸附在其表面上的表面改性剂，该表面改性剂处于一种足够维持低于 1000nm的有效平均颗粒尺寸的量。认为有用的表面改性剂包括那些物理粘着在该抗真菌剂的表面而不是化学连接至该抗真菌剂的表面改性剂。

合适的表面改性剂可以优选地选自已知的有机和无机药物赋形剂。此类赋形剂包括不同聚合物、低分子量寡聚物、天然产品以及表面活性剂。优选的表面改性剂包括非离子型和阴离子型表面活性剂。

配制本发明化合物的又另一个感兴趣的方法涉及药物组合物，由此将本发明的抗真菌剂结合在亲水性聚合物中并将此混合物作为包衣膜施用到许多小珠上，因此产生一种组合物，该组合物可以方便地制造并且适合用于制备用于口服给予的药物剂型。

所述珠包括中心圆形的或球形的核、一个亲水聚合物的包衣膜以及一种抗真菌剂和一个密封包衣层。

适合在珠中用作核的材料有多种，其条件是所述材料是药学上可接受的并且具有合适的体积和硬度。此类材料的实例是聚合物、无机物质、有机物质和糖类及其衍生物。

尤其有利的是配制处于单位剂型的前述的药物组合物，以便于给予和剂量的一致性。

如在说明书和权利要求中使用的，单位剂型是指适合作为单一剂量的物理上离散的单位，各单位含有经计算以产生所希望的与所需药物载体相关的疗效的预定量的活性成分。这样的单位剂型的实例是片剂(包括刻痕片剂或包衣片剂)、胶囊剂、丸剂、栓剂、粉包、薄片、注射溶液或悬浮剂、茶匙剂、汤匙剂等，及其分开的多种剂型。

既然根据本发明的化合物是可有效口服给予的化合物，那么包括用于口服给予的所述化合物的药物组合物是尤其有利的。

下面的实例说明本发明。

实验部分

在下文中，术语“DCM”指二氯甲烷；“LCMS”指液相色谱/质谱法；“Et₃N”指三乙胺；“PE”指石油醚；“TFA”指三氟乙酸；“HPLC”指高效液相色谱法；“r.t.”指室温；“m.p.”指熔点；“min”指分钟；“h”指小时；“EtOAc”指乙酸乙酯；“EtOH”指乙醇；“MeOH”指甲醇；“r.m.”指反应混合物；“q.s.”指足量；“THF”指四氢呋喃；“HOAc”指乙酸；“HBTU”指1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟- 磷酸酯，“HOBT”指1-羟基-1H-苯并三唑；“Me₂S”指二甲基硫化物；以及“EDCI”指N′-(乙基碳亚氨基)-N，N-二甲基-1，3-丙烷二胺一氢氯化物。

本领域普通技术人员将了解的是在实例中针对一些反应，需要施用无水条件和/或必须使用惰性保护气氛例如，如N₂或氩气。

A.中间体的制备

实例A1

a)中间体1的制备

将2-氨基-6-甲基苄腈(25.0g，0.189mol)和四氢-2，5-二甲氧基呋喃 (25.0g，0.189mol)在HOAc(200ml)中的溶液回流4h。反应后，将该溶剂蒸发并将产物在真空中干燥并直接按照这样用于下一反应步骤中。产量： 33.0g的中间体1。

b)中间体2的制备

将中间体1(33.0g，大约0.181mol)和硼烷-二甲基硫醚(1∶1)(BH₃在Me2S中20ml的10N溶液，0.20mol)在THF(100ml)中的溶液回流16 h。随后，在0℃添加HCl(6N；50ml)。将该混合物再次在回流下加热30 min。将该溶液冷却至0℃(冰水浴)并且添加NaOH(固体；q.s)直至pH＞ 10。将该混合物用DCM(3x)萃取并将该分离的有机层干燥(MgSO₄)，过滤，并将该溶剂蒸发。将该残余物用HCl/二噁烷(q.s.)进行处理以获得27g 的中间体2(67.5％产率；HCl)。

实例A2

a)中间体3的制备

将2-氨基-6-氯苄腈(17.72g，0.116mol)和四氢-2，5-二甲氧基呋喃 (0.116mol)在HOAc(100ml)中的混合物进行搅拌并回流30min。随后，将该混合物冷却并蒸发。将该残余物通过在玻璃滤器上的硅胶(洗脱液：DCM)进行纯化。将该产物部分进行收集并且将该溶剂进行蒸发。将该残余物从EtOH中进行结晶。产量：18.83g的中间体3(80％的产率)。

b)中间体4的制备

在室温在N₂气氛下，将硼烷-二甲基硫醚(1∶1)(BH₃在Me₂S中2.5 ml的10N溶液，0.0247mol)添加至中间体3(5.0g，0.0247mol)在THF (20ml)中的溶液里。将该混合物加热至回流10h。冷却至室温后，逐滴添加HCl(6N；15ml)。随后将该混合物在回流下加热30min。将该溶液冷却至0℃并且然后添加NaOH(6N；q.s.)。将该混合物用DCM(50ml×3) 萃取并将该分离的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤，并将该溶剂蒸发以产生一种油。添加HCl/二噁烷(5ml)和THF(20ml)并将该沉淀通过过滤进行收集并干燥。产量：5.14g的中间体4(86％的产率；.HCl)。

中间体6

.HCl通过如针对中间体4的合成描述的类似方案进行制备。

c)中间体5的制备

将2-(三氟甲基)-4-烟酸(0.28g，1.45mmol)溶解在DCM(20ml)中。将Et₃N(1.5ml，9.2mmol)、HOBT(0.20g，1.45mmol)、EDCI(0.28g， 1.45mmol)和中间体4(0.32g，1.32mmol)添加至该溶液。在室温下将该反应混合物搅拌过夜。添加水(q.s.)并将该混合物用DCM进行萃取。将该分离的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并将该溶剂蒸发。将粗产物通过制备型HPLC(Synergy柱150×30mm；流动相：55％-85％CH₃CN(0.1％TFA)/H₂O (0.1％TFA)；流速25ml/min；19min)进行纯化。将该产物部分进行收集并且将该溶剂在真空中进行蒸发。将该残余物用饱和NaHCO₃溶液进行中和并用DCM进行萃取。将该有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并将该溶剂蒸发，产生中间体5(38％产率)。

实例A3

中间体7的制备

将5-苯并呋喃羧酸(0.285g，1.76mmol)溶解在DCM(20mL)中。将 Et₃N(1.3ml，8.8mmol)、HOBT(0.237g，1.76mmol)、EDCI(0.337g， 1.76mmol)和中间体4(0.427g，1.76mmol)添加至该溶液。在室温下将该反应混合物搅拌过夜。随后，将该混合物浓缩并添加水(q.s.)。将该水性混合物用DCM进行萃取。将该分离的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并将该溶剂蒸发。将粗产物通过HPLC(YMC柱150×25mm；流动相：52％-72％CH₃CN (0.1％TFA)/H₂O(0.1％TFA)；流速20ml/min；20min)进行纯化。将该产物部分进行收集并且将该溶剂在真空中进行蒸发。将该残余物用饱和 NaHCO₃溶液进行中和并用DCM进行萃取。将该有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并将该溶剂蒸发，产生0.190g的中间体7(32％产率)。

实例A4

中间体8的制备

将1-苯并噻吩-5-羧酸(1.01g，5.68mmol)、DCM(20ml)、Et₃N(3 ml)、HOBT(0.76g，5.68mmol)、HBTU(2.12g，5.68mmol)和中间体4 (1.26g，5.16mmol)的混合物在室温下搅拌过夜。随后，将该混合物用水 (3×100ml)进行洗涤，干燥(MgSO₄)、过滤，并将该溶剂在减压下进行蒸发。将该残余物通过硅胶柱层析(洗脱液：PE/EtOAc从10/1至5/1)进行纯化。收集所希望的部分并且在真空中蒸发该溶剂。产量：1.5g的中间体8 (79％)。

实例A5

a)中间体9的制备

将在无水THF(20ml)中的LiAlH₄(54.3ml，109mmol)经2分钟的时间段添加至2-氯-6-(1H-吡咯-1-基)苄腈(20g，99mmol)在无水THF(200 ml)中正在搅拌的溶液里，同时用冰冷却该反应混合物。添加后，将该反应混合物用冰浴冷却并搅拌1小时。随后，将该反应混合物回流1小时。

然后，将水(100ml)添加至500ml的(2R，3R)-2，3-二羟基丁二酸一钾一钠盐四水合物(84g，296mmol)(罗谢尔盐)的饱和溶液里。在猛烈搅拌和冰冷却下，首先是将该反应混合物然后将EtOAc(1l)添加至该溶液。将该混合物搅拌2小时同时允许该混合物达到室温。

将各层分离并将该水层用EtOAc(500ml)进行萃取。将这些合并的有机层用水(50ml)进行洗涤，干燥(Na₂SO₄)并过滤。将该滤液在减压下蒸发以产生一种黄色的半透明的油。将此油溶解在Et₂O(2l)中并将二噁烷(4 M，q.s.)中的HCl添加至此溶液。将该悬浮液进行过滤并用Et₂O进行洗涤，以产生12.4g的中间体9(2种产物的混合物)。

b)中间体10的制备

将O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸酯(TBTU)(1.709 g，5.32mmol)添加至3-喹啉羧酸(0.838g，4.84mmol)和N，N-二-异-丙基乙胺(DIPEA)(3.20ml，19.35mol)在无水DMF(20ml)中的溶液里。将此混合物搅拌10分钟。随后，添加中间体9(1g)并将该反应混合物在室温下放置过夜。将该溶剂在减压下蒸发(与二甲苯/甲苯共蒸发)。将水(100ml) 和EtOAc(100ml)添加至该粗制油。将两个层进行分离并将该有机层用1N HCl(2×25ml)的水性溶液洗涤两次。将该水层用EtOAc(100ml)萃取。将这些合并的有机层用NaHCO₃的饱和溶液进行洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并在减压下进行蒸发以产生一种暗色残余物。将该粗残余物使用快速层析法 (100％己烷至100％EtOAc)进行纯化，以产生为米色固体的0.9g的中间体10 (2种产物的混合物)。

实例A6

中间体11的制备

将在无水THF(20ml)中的LiAlH₄(125ml，250mmol)经2分钟的时间添加至4-氯-2-(1H-吡咯-1-基)苄腈(23g，114mmol)在无水THF(200 ml)中正在搅拌的溶液里，同时用冰冷却该反应混合物。添加后，将该反应混合物在0℃搅拌1小时。

将冰水(100ml)添加至200ml的(2R，3R)-2，3-二羟基丁二酸一钾一钠盐四水合物(96g，341mmol)(罗谢尔盐)的饱和溶液里。随后，在猛烈搅拌和冰冷却下，首先是将该反应混合物然后将EtOAc(300ml)添加至该溶液。将该混合物搅拌2小时同时允许该反应混合物达到室温。

将各层分离并将该水层用EtOAc(300ml)进行萃取。将这些合并的有机层用水(50ml)进行洗涤，干燥(Na₂SO₄)并过滤。将该滤液在减压下蒸发以产生一种黄色的半透明的油。将此油溶解在Et₂O(800ml)中并将二噁烷 (q.s.)中的HCl添加至此溶液。将沉淀的盐进行过滤并用Et₂O进行洗涤。将滤渣在真空中过夜干燥以产生为黄色固体的18g的中间体11.

B.化合物的制备

实例B1

a)化合物1的制备

将中间体2(1.5g，0.0067mol)和苯并[b]噻吩-2-甲醛(1.42g，0.0088 mol)在EtOH(15ml)中的混合物搅拌并回流4h。将该混合物冷却下来，并且然后重结晶过夜。将该产物过滤出，并在真空中干燥。产量：1.45g的化合物1(59.2％的产率；.HCl)。

b)化合物2的制备

将化合物1(1.4g，0.0038mol)用NH₃.H₂O(10ml)进行处理，并且用DCM(50ml)进行萃取。将各层进行分离并干燥(Na₂SO₄)，过滤并添加 MnO₂(6.5g，0.074mol)。将此混合物搅拌4天。将该沉淀过滤出并将该滤液进行蒸发。将该残余物通过硅胶柱层析(洗脱液：PE/EtOAc5/1)进行纯化。收集所希望的部分并将该溶剂进行蒸发。产量：0.550g的化合物2(44.3％的产率)。

实例B2

化合物3的制备

将中间体5(0.22g，0.58mmol)溶解在POCl₃(4.5ml)中。将该混合物进行搅拌并回流过夜。随后，将该混合物冷却并倾倒入水中。添加NaOH 至pH 7。将该混合物用DCM进行萃取。将该分离的有机层干燥 (Na₂SO₄)，过滤并将该滤液在真空中进行蒸发。将该残余物通过制备型 HPLC(Synergy柱150×33mm；流动相：33％-65％CH₃CN(0.1％ TFA) /H₂O(0.1％TFA)；流速25ml/min；18min)进行纯化。收集所希望的部分并且在真空中蒸发该溶剂。将该残余物用饱和NaHCO₃溶液进行中和。将该混合物用DCM进行萃取。将这些有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并将该溶剂蒸发。产量：0.060g的化合物3(30％的产率)。

实例B3

a)化合物4的制备

将2-苯并呋喃甲醛(0.541g，3.7mmol)添加至中间体6(0.75g，3.08 mmol)在EtOH(5ml)中的溶液。将该反应混合物进行搅拌并回流4h，然后进行冷却。静置过夜后，将该混合物进行浓缩。将该残余物通过快速硅胶柱层析(洗脱液：PE/EtOAc 20/1)进行纯化。将该产物部分进行收集并且将该溶剂进行蒸发，以产生1.0g的化合物4(88％的产率；.HCl)。

b)化合物5的制备

将化合物4(1.0g，2.6mmol)用NH₃.H₂O(15ml)进行处理，并且用DCM(50ml)进行萃取。将这些层进行分离并干燥(Na₂SO₄)，过滤并添加MnO₂(2.8g，32.3mmol)。将此混合物搅拌2天。将该沉淀过滤出并将该滤液进行蒸发。将该残余物在真空中干燥。产量：0.720g的化合物5(83％的产率)。

实例B4

a)化合物6的制备

将7-甲基-2-苯并呋喃甲醛(1.18g，7.4mmol)添加至中间体4(1.5g， 6.1mmol)在EtOH(10ml)中的溶液。将该反应混合物进行搅拌并回流4h，然后进行冷却。静置过夜后，将晶体过滤出并在真空中干燥。产量：1.5g的化合物6(65％的产率；.HCl)。

b)化合物7的制备

将化合物6(1.5g，3.9mmol)用NH₃.H₂O(15ml)进行处理，并且用DCM(50ml)进行萃取。将各层进行分离并干燥(Na₂SO₄)，过滤并添加 MnO₂(4.07g，46.8mmol)。将此混合物搅拌2天。将该沉淀过滤出并将该滤液进行蒸发。将该残余物通过快速硅胶柱层析(洗脱液：PE/EtOAc 4/1)进行纯化。收集所希望的部分并将该溶剂进行蒸发。产量：0.380g的化合物7(28％的产率)。

实例B5

化合物8的制备

将中间体7(0.19g，0.541mmol)溶解在POCl₃(5ml)中。将该混合物进行搅拌并回流过夜。随后，将该混合物冷却并倾倒入水中。添加NaOH 至pH 7。将该混合物用DCM进行萃取。将该分离的有机层干燥 (MgSO₄)，过滤并将该滤液蒸发。产量：0.164g的化合物8(91％的产率) 。

实例B6

化合物9的制备

将中间体8(1.5g，4.09mmol)和POCl₃(4ml)的混合物回流过夜。随后，将该混合物冷却并倾倒入水中。添加NaOH至pH 8-9。将该混合物用 EtOAc进行萃取。将该分离的有机层干燥，过滤并将该滤液蒸发。将该残余物通过柱层析(洗脱液：PE/EtOAc 30/1)进行纯化。收集所希望的部分并将该溶剂进行蒸发。产量：0.67g的化合物9(47％的产率)。

实例B7

以HBr盐形式获得化合物10、21、22、23和24。这些化合物是通过使用如描述于WO02/34752的类似反应程序进行制备。

实例B8

化合物201和化合物202的制备

将POCl₃(9274μl，99mmol)添加至中间体10(900mg)。将该反应混合物回流5小时。将过量的POCl₃在减压下蒸发。将MeOH添加至产生的油。将过量的MeOH进行蒸发。将EtOAc(q.s.)和2M NaOH的水性溶液添加至产生的粗产物。将这两层分离并将该水层用EtOAc进行萃取。将这些合并的有机层用无水Na₂SO₄进行干燥，过滤并在减压下蒸发以产生粗产物，将该粗产物在硅(100％己烷至100％ EtOAc)上进行纯化以产生两个纯的部分。将两部分在EtO₂中进行研磨，产生部分1∶412mg的化合物201；部分 2∶99.4mg的化合物202。

通过使用如在上述实例中描述的类似反应方案，将表1a和表1b中的化合物进行制备。‘Co.No.’是指化合物编号。‘Pr.’是指根据化合物合成的方案的实例编号。在盐形式没有指明的情况下，该化合物作为游离碱获得。

化合物(其中R³和R⁴是氢并且针对其在表1a中没有指明特殊的立体化学)是作为R和S对映异构体的消旋混合物获得。

为了获得这些化合物的HCl盐形式，使用了本领域普通技术人员已知的一些程序。在一种典型的程序中，化合物溶解在溶剂(例如像，2-丙醇) 中，并且随后逐滴添加在溶剂(例如像，2-丙醇)中的HCl溶液。搅拌一段时间，典型地大约10分钟，可以增加该反应的速率。

表1a：

表1b：

C.分析结果

LCMS-通用程序A

使用安捷伦公司(Agilent)1100模块进行HPLC测量，该模块包括一个泵、一个二极管-阵列探测器(DAD)(使用的波长是220nm)、一个管柱加热器以及一个在以下对应的方法中详细说明的管柱。来自该管柱的流量被分到安捷伦公司(Agilent)MSD系列G1946C与G1956A中。MS探测器被配置为具有API-ES(大气压电喷射离子化作用)。通过从100到1000进行扫描来获取质谱。对于阳离子化模式的毛细管针电压是2,500V并且对于阴离子化模式的毛细管针电压是3,000V。碎裂电压是50V。在10l/min的流速下，干燥气体温度保持在350℃。

LCMS-通用程序B

使用Alliance HT 2790(沃特斯)系统进行HPLC测量，该系统包括具有脱气机的四元泵、自动进样器、柱温箱(设置为40℃，除非另外指出)、二极管阵列检测器(DAD)以及如在以下对应的方法中限定的柱子。来自该管柱的流量被分到MS光谱仪。该MS检测器被配置为具有一个电喷射离子源。通过使用0.1秒的驻留时间在1秒内从100至1000的扫描获得质谱。毛细管针电压是3kV并且该源温度保持在140℃。使用氮气作为喷雾器气体。用 Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据系统进行数据采集。

LCMS-通用程序C

使用Acquity UPLC(沃特斯)系统进行LC测量，该系统包括二元泵、样品组织器(sample organizer)、管柱加热器(设置为55℃)、二极管阵列检测器(DAD)以及如在以下对应的方法中限定的柱子。来自该管柱的流量被分到MS光谱仪。该MS检测器被配置为具有一个电喷射离子源。通过使用 0.02秒的驻留时间在0.18秒内从100至1000的扫描获得质谱。毛细管针电压是3.5kV并且该源温度保持在140℃。使用氮气作为喷雾器气体。用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据系统进行数据采集。

LCMS-通用程序D

使用沃特斯公司(Waters)acquity H-class UPLC系统进行HPLC测量，该系统包括一个具有脱气机的四元泵、一个自动进样器、一个具有管柱加热器的柱温箱。将其偶联至沃特斯公司(waters)TUV(可协调的UV)检测器以及沃特斯公司(waters)TQD ESI(电喷雾离子化)质谱仪。该MS检测器被配置为具有一个电喷射离子源。使用沃特斯公司(waters)acquity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×50mm柱。除非特别指明柱温为30℃并且流速为0.7mL/min。通过在0.1s内从151至1000扫描来获取ES正模式质谱。通过在 0.1s内从151至1000扫描来获取ES负模式质谱。毛细管针电压是2kV并且该源温度保持在140℃。使用氮气作为喷雾器气体。用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据系统进行数据采集。

LCMS方法1

除了通用程序A之外，还有在伴随流速为0.8ml/min的YMC-Pack ODS- AQ，50×2.0mm 5μm柱上实施反相HPLC。使用了两种流动相(流动相A：具有0.1％TFA的水；流动相B：具有0.05％TFA的乙腈)。首先，将100％A保持1分钟。然后4分钟内将梯度应用至40％A与60％B并且保持2.5分钟。典型地，使用2μl的一个注射体积。炉温度是50℃(MS极性：阳性)。

LCMS方法2

除了通用程序A之外，还有在伴随流速为0.8ml/min的YMC-Pack ODS- AQ，50×2.0mm 5μm柱上实施反相HPLC。使用了两种流动相(流动相 A：具有0.1％ TFA的水；流动相B：具有0.05％ TFA的CH₃CN)。首先，将90％ A和10％ B保持0.8min。然后3.7分钟内将梯度应用至20％ A与 80％ B并且保持3分钟。典型地，使用2μl的一个注射体积。炉温度是50℃(MS极性：阳性)。

LCMS方法3

除了通用程序A之外，还有在伴随流速为0.8ml/min的Ultimate XB-C18， 50×2.1mm 5μm柱上实施反相HPLC。使用了两种流动相(流动相C：10 mmol/l NH₄HCO₃；流动相D：CH₃CN)。首先，将100％C保持1分钟。然后4 分钟内将梯度应用至40％ C与60％ D并且保持2.5min。典型地，使用2μl的一个注射体积。炉温度是50℃(MS极性：阳性)。

LCMS方法4

除了通用程序B之外，还有在伴随流速为1.6ml/min的Xterra MS C18 柱上实施反相HPLC。采用了三种流动相(流动相A：95％ 25mM乙酸铵+ 5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)以运行一种梯度条件，该梯度条件在6.5分钟内从100％ A至1％ A、49％ B和50％C，在1分钟内至1％ A 和99％ B并保持这些条件1分钟并用100％ A重新平衡1.5分钟。使用10μl 的一个注射体积。锥孔电压，对于正离子模式是10V，并且对于负离子模式是20V。

LCMS方法5

除了通用程序A之外，还有在伴随流速为0.8ml/min的YMC-Pack ODS- AQ，50×2.0mm 5μm柱上实施反相HPLC。使用了两种流动相(流动相A：具有0.1％TFA的水；流动相B：具有0.05％ TFA的乙腈)。首先，将70％ A和 30％ B保持0.8分钟。然后3.2分钟内将梯度应用至10％ A与90％ B并且保持3.5 分钟。典型地，使用2μl的一个注射体积。炉温度是50℃(MS极性：阳性) 。

LCMS方法6

除了通用程序A之外，还有在伴随流速为0.8ml/min的Ultimate XB-C18， 50×2.1mm 5μm柱上实施反相HPLC。使用了两种流动相(流动相C：10 mmol NH₄HCO₃；流动相D：乙腈)。首先，将90％ C和10％ D保持0.8分钟。然后3.7分钟内将梯度应用至20％ C与80％ D并且保持3分钟。典型地，使用2 μl的一个注射体积。炉温度是50℃(MS极性：阳性)。

LCMS方法7

除了通用程序C以外，还有在伴随流速为0.8ml/min桥联的乙基硅氧烷/硅石混合体(BEH)C18柱(1.7μm，2.1×50mm；Waters Acquity)上实施反相UPLC(超高效液相色谱)。使用两种流动相(10mM乙酸铵(在水中)/ 乙腈95/5；流动相B：乙腈)以运行一个梯度条件，该梯度条件为在1.3分钟内从95％ A和5％ B至5％ A和95％ B，并保持0.3分钟。使用0.5μl的注射体积。锥孔电压，对于正离子模式是10V，并且对于负离子模式是20V。

LCMS方法8

除了通用程序D以外：溶剂A：具有0.1％甲酸的水；溶剂B：具有 0.1％甲酸的乙腈1.75min内从95％ A，5％ B至95％ B，5％ A，然后0.25min 内95％ B，5％ A，0.75min重平衡至5％ B。UV检测波长：254nm，MS极性：正和负。用于阳离子化模式和阴离子化模式的锥孔电压是10V。典型地，使用1μl的一个注射体积。

熔点

对于多种化合物，使用购自上海精密科学仪器有限公司(Shanghai Precisionand Scientific Instrument Co.Ltd.)的WRS-2A熔点装置确定熔点(m. p.)。使用线性加热速率0.2-5.0℃/min来测量熔点。报告的值是熔化范围。最高温度是300℃。

对于化合物20，使用DSC823e(梅特勒-托利多(Mettler-Toledo))来确定熔点。使用30℃/分钟的温度梯度来测量熔点。最高温度是400℃。该值指明为峰值。

分析测量的结果示于表2中。

表2：保留时间(R_t)用min表示，[M+H]⁺峰(质子化分子)，和m.p. (熔点用℃表示)(“n.d.”表示未确定；“dec”表示已分解)。

¹H NMR

对于多种化合物，¹H NMR谱是记录在具有标准脉冲序列的Bruker DPX- 300上或在Bruker DPX-400上，它们分别在300MHz和400MHz运行，使用氯仿-d(氘化的氯仿，CDCl₃)或DMSO-d₆(氘化的DMSO，二甲基-d6亚砜)作为溶剂。

Co.No.118：(300MHz，CDCl₃)δ ppm 4.26(d，J＝12.1Hz，1H)5.65(d， J＝12.3Hz，1H)6.46-6.57(m，1H)6.94(dd，J＝4.0，1.3Hz，1H)7.20(s，1H)7.21- 7.43(m，6H)7.56-7.65(m，2H)。

Co.No.115：(400MHz，CDCl₃)δppm 4.49(br.s.，1H)5.01(br.s.，1H) 6.47-6.58(m，1H)6.86-7.02(m，1H)7.15-7.45(m，7H)7.52(d，J＝7.3Hz，1H) 7.56-7.61(m，2H)。

Co.No.116：(300MHz，CDCl₃)δ ppm 2.66(s，3H)4.23(d，J＝11.3Hz，1H) 5.35(d，J＝12.4Hz，1H)6.55(br.s.，1H)7.03(br.s.，1H)7.19-7.52(m，7H)7.58- 7.68(m，2H)。

Co.No.1：(300MHz，DMSO-d₆)δ ppm 2.59(s，3H)3.69(d，J＝13.6Hz，1H) 4.39(d，J＝13.9Hz，1H)5.64(br.s.，1H)6.15-6.28(m，1H)6.28-6.39(m，1H) 7.27-7.57(m，7H)7.81-8.11(m，2H)10.31(br.s.，1H)10.94(br.s.，1H)。

Co.No.82：(300MHz，CDCl₃)δ ppm 4.20(br.s.，1H)，5.52(br.s.，1H)， 6.42-6.54(m，2H)，6.58(s，1H)，7.23-7.33(m，2H)，7.33-7.46(m，3H)，7.68 (d，J＝8.7Hz，1H)，7.87(s，1H)。

Co.No.88：(300MHz，CDCl₃)δ ppm 2.64(s，3H)4.21(br.s.，1H)5.28(br. s.，1H)6.36-6.63(m，2H)7.16-7.37(m，3H)7.44(br.s.，1H)7.71(d，J＝8.1Hz，1 H)8.24(d，J＝7.5Hz，1H)9.02(s，1H)。

Co.No.150：(400MHz，CDCl₃)δ ppm 4.23(br.s.，1H)5.58(br.s.，1H) 6.49(br.s.，1H)6.58(br.s.，1H)6.80(br.s.，1H)7.28-7.35(m，2H)7.39(br.s.，2 H)7.53-7.66(m，1H)7.69(br.s.，2H)7.90(br.s.，1H)。

Co.No.130：(300MHz，CDCl₃)δ ppm 2.62(s，3H)4.49(br.s.，1H)5.02(br. s.，1H)6.39-6.58(m，1H)6.84-6.98(m，1H)7.07-7.22(m，3H)7.29-7.35(m，1H) 7.35-7.47(m，4H)7.53(d，J＝7.2Hz，1H)。

Co.No.184：(400MHz，CDCl₃)δ ppm 4.23(br.s.，1H)5.56(br.s.，1H) 6.42-6.51(m，1H)6.53(dd，J＝3.8，1.5Hz，1H)7.28-7.35(m，2H)7.39(m，J＝3.1， 3.1，2.1Hz，2H)7.89(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)8.11(d，J＝8.5Hz，1H)8.37(d， J＝1.5Hz，1H)9.06(s，1H)。

Co.No.7：(300MHz，CDCl₃)δ ppm 2.60(s，3H)4.23(d，J＝8.9Hz，1H) 5.62(d，J＝9.4Hz，1H)6.50(br.s.，1H)6.92(br.s.，1H)7.17(m，J＝9.8Hz，3H) 7.23-7.49(m，5H)。

Co.No.117：(400MHz，DMSO-d₆)δ ppm 2.32(s，3H)4.13(d，J＝10.8Hz，1 H)4.82(d，J＝10.8Hz，1H)6.46(dd，J＝3.6，2.9Hz，1H)6.85(dd，J＝3.9，1.4Hz，1 H)7.23-7.30(m，2H)7.31-7.36(m，2H)7.36-7.45(m，2H)7.56-7.65(m，2H) 7.70(d，J＝7.8Hz，1H)。

Co.No.175：(400MHz，CDCl₃)δ ppm 4.29(br.s.，1H)5.17(br.s.，1H) 6.48(m，J＝3.3，3.3Hz，1H)6.57(m，J＝2.3Hz，1H)7.09(t，J＝8.5Hz，1H)7.20(d， J＝8.0Hz，1H)7.30-7.39(m，2H)7.40(br.s.，1H)7.47(d，J＝5.5Hz，1H)7.75(dd， J＝8.5，1.5Hz，1H)7.88(d，J＝8.5Hz，1H)8.18(d，J＝1.5Hz，1H)。

Co.No.3：(300MHz，CDCl₃)δ ppm 4.26(br.s，1H)，5.55(br.s，1H)，6.42- 6.57(m，2H)，7.28(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.33(t，J＝7.9Hz，1H)，7.38-7.45(m，2 H)，7.82(d，J＝5.1Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.75(d，J＝5.0Hz，1H)。

Co.No.194：(400MHz，CDCl₃)δ ppm 4.26(br.s.，1H)5.63(br.s.，1H) 6.51(m，J＝2.8Hz，1H)6.60(br.s.，1H)7.30-7.37(m，2H)7.38-7.47(m，2H) 8.00(d，J＝9.3Hz，1H)8.16(d，J＝9.0Hz，1H)8.30(s，1H)。

Co.No.65：(400MHz，CDCl₃)δ ppm 1.41(t，J＝7.5Hz，3H)3.12(q，J＝7.7 Hz，2H)4.16(br.s.，1H)5.52(br.s.，1H)6.48(m，J＝3.4，3.4Hz，1H)6.79(dd， J＝3.6，1.4Hz，1H)7.25(d，J＝1.8Hz，1H)7.29-7.33(m，1H)7.39(d，J＝1.8Hz，1 H)7.57(s，1H)。

Co.No.173：(300MHz，CDCl₃)δ ppm 4.54(br.s，1H)，4.87(br.s，1H)， 6.46-6.57(m，1H)，6.57-6.67(m，1H)，7.30(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，7.36(d，J＝5.5 Hz，1H)，7.39-7.52(m，4H)，7.74(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)，7.90(d，J＝8.5Hz，1H)， 8.19(s，1H)。

Co.No.172：(300MHz，CDCl₃)δ ppm 4.21(br.s，1H)，5.53(br.s，1H)， 6.46(t，J＝3.2Hz，1H)，6.54(dd，J＝3.6，1.5Hz，1H)，7.27-7.32(m，2H)，7.32-7.42 (m，3H)，7.51(d，J＝5.4Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.3，1.3Hz，1H)，7.80(d，J＝8.3Hz， 1H)，8.24(s，1H)。

Co.No.185：(300MHz，CDCl₃)δ ppm 4.51(br.s，1H)，4.84(br.s，1H)， 6.44-6.51(m，1H)，6.51-6.58(m，1H)，7.28(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，7.35-7.47(m， 3H)，7.87(dd，J＝8.6，1.7Hz，1H)，8.11(d，J＝8.6Hz，1H)，8.33(s，1H)，9.06(s，1 H)。

Co.No.85：(300MHz，CDCl₃)δ ppm 2.01(t，J＝18.6Hz，3H)，4.25(br.s，1 H)，5.51(br.s，1H)，6.55(dd，J＝4.0，2.8Hz，1H)，6.61(dd，J＝3.9，1.6Hz，1H)， 7.06(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.45(dd，J＝2.8，1.6Hz， 1H)，7.69(d，J＝8.2Hz，1H)，8.19(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，8.89(d，J＝2.2Hz，1H) 。

Co.No.105：(300MHz，CDCl₃)δ ppm 2.15(quin，J＝7.6Hz，2H)，2.95(t， J＝7.4Hz，2H)，3.04(t，J＝7.7Hz，2H)，4.17(br.s.，1H)，5.52(br.s.，1H)，6.46(dd， J＝3.8，2.8Hz，1H)，6.52(dd，J＝3.8，1.7Hz，1H)，7.25-7.43(m，4H)，7.89(s，1 H)，8.57(s，1H)。

Co.No.126：(400MHz，CDCl₃)δ ppm 4.23(d，J＝11.3Hz，1H)，5.65(d， J＝11.5Hz，1H)，6.52(t，J＝3.3Hz，1H)，6.94(d，J＝3.9Hz，1H)，7.19(t，J＝7.8Hz， 1H)，7.22-7.29(m，2H)，7.31(t，J＝8.0Hz，1H)，7.34-7.43(m，3H)，7.50(d， J＝7.8Hz，1H)。

Co.No.131：(400MHz，CDCl₃)δ ppm 2.61(s，3H)，2.65(s，3H)，4.19(d， J＝11.5Hz，1H)，5.30(d，J＝11.5Hz，1H)，6.45-6.56(m，1H)，6.93(br.s，1H)， 7.10-7.29(m，6H)，7.39(br.s.，1H)，7.42(dd，J＝6.9，2.3Hz，1H)。

Co.No.138：(300MHz，CDCl₃)δ ppm 2.45(s，3H)，4.20(d，J＝11.5Hz，1 H)，5.59(d，J＝11.5Hz，1H)，6.47(t，J＝3.4Hz，1H)，6.90(d，J＝3.8Hz，1H)，7.04 (d，J＝8.0Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.19-7.39(m，5H)，7.43(d，J＝7.9Hz，1H)。

Co.No.174：(400MHz，CDCl₃)δ ppm 4.32(d，J＝11.1Hz，1H)，4.86(d， J＝11.1Hz，1H)，6.42-6.45(m，1H)，6.53(dd，J＝3.8，1.5Hz，1H)，7.24(t，J＝7.8 Hz，1H)，7.36(d，J＝5.1Hz，1H)，7.42-7.53(m，3H)，7.58(dd，J＝2.9，1.5Hz，1 H)，7.82(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.88(d，J＝8.4Hz，1H)，8.22(d，J＝1.0Hz，1H)。

Co.No.123：(400MHz，DMSO-d₆)δ ppm 4.14(br.s，1H)，5.36(br.s，1H)， 6.58(dd，J＝3.8，2.9Hz，1H)，7.00(dd，J＝3.8，1.6Hz，1H)，7.27(td，J＝9.2，2.7Hz， 1H)，7.33(d，J＝0.9Hz，1H)，7.45-7.56(m，4H)，7.68(dd，J＝9.0，4.1Hz，1H)， 7.78(dd，J＝2.9，1.6Hz，1H)。

Co.No.76：(400MHz，CDCl₃)δ ppm 1.31(t，J＝7.6Hz，3H)，2.87(q，J＝7.6 Hz，2H)，4.15(s，1H)，5.47(s，1H)，6.48(dd，J＝3.9，2.8Hz，1H)，6.53(dd，J＝3.8， 1.6Hz，1H)，7.18(d，J＝8.1Hz，1H)，7.31(d，J＝2.0Hz，1H)，7.35(dd，J＝2.9，1.6 Hz，1H)，7.41(d，J＝2.0Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.1，2.3Hz，1H)，8.78(d，J＝2.3Hz， 1H)。

Co.No.141：(400MHz，CDCl₃)δ ppm 3.85(s，3H)，4.22(d，J＝11.5Hz，1 H)，5.61(d，J＝11.5Hz，1H)，6.50(t，J＝3.3Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)， 6.93(d，J＝3.4Hz，1H)，7.08-7.16(m，2H)，7.22-7.33(m，2H)，7.35(s，1H)， 7.39(d，J＝7.5Hz，1H)，7.45(d，J＝8.6Hz，1H)。

Co.No.119：(400MHz，CDCl₃)δ ppm 4.44(br.s，1H)，4.99(br.s，1H)， 6.53(dd，J＝3.7，3.0Hz，1H)，6.96(dd，J＝3.8，1.7Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.26(t， J＝7.5Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，7.33-7.42(m，3H)，7.45(d，J＝8.1 Hz，1H)，7.60(t，J＝8.6Hz，2H)。

Co.No.121：(400MHz，CDCl₃)δ ppm 4.24(br.d，J＝11.5Hz，1H)，5.64(br. d，J＝11.4Hz，1H)，6.53(t，J＝3.3Hz，1H)，6.93(br.s，1H)，7.15(br.s.，1H)，7.22 -7.35(m，3H)，7.35-7.44(m，2H)，7.52(d，J＝8.7Hz，1H)，7.57(s，1H)。

D.药理学实例

实例D.1：体外测量抗真菌活性

在96-孔板中进行标准易感性筛选(U-底，葛来娜第一生化股份有限公司公司(Greiner Bio-One))。在100％ DMSO中配制20nM化合物储备溶液的系列稀释(2-倍或4-倍)，随后在水中进行中间体稀释步骤。然后将这些稀释液(10μl)点滴在测试平板上，该测试平板在黑暗中在4℃最多可以保存2周。包含足够宽的剂量范围并且64μM是最高的测试期间(in-test)浓度。该培养基RPMI-1640补充有L-谷氨酰胺、2％葡萄糖并用pH 7.0±0.1的3- (N-吗啉代)-丙磺酸(MOPS)进行缓冲。

将不同的真菌菌种/分离物(表3a)进行冻存并在使用前在培养基中以 1/1000稀释。然后将200μl包含10³菌落形成单位(cfu)的标准接种物添加至各孔内。在各平板上包括阳性对照(100％生长＝无抗真菌剂的真菌培养物)以及阴性对照(0％生长＝RPMI-MOPS培养基)。最佳培养时间和温度取决于真菌菌种并且从针对酵母的24h(37℃)到针对皮肤癣菌(27℃)的一周或更长而变化。添加10μl的0.005％(w/v)刃天青(西格玛阿尔德里奇公司(Sigma Aldrich))至每个孔后，基于以下这样的原理来测量真菌生长的抑制：活细胞将非荧光蓝色刃天青转变为粉红色荧光的试卤灵，在经另外的培养时间(表3a中提到的‘resa’时间)后允许荧光读取(λ_ex550nm和λ_em590nm)。结果以pIC₅₀值显示在表3b中。

表3a：针对不同真菌菌种的培养条件。‘Resa时间’代表添加刃天青至该测试系统系统后的另外的培养时间。

表3b：体外的测试化合物的活性(‘n.d.’指未确定；‘Inf.’指感染；值是 pIC₅₀值)

Inf.‘A’：申克孢子丝菌B62482 Inf.‘G’：须毛癣菌B70554

Inf.‘B’：犬小孢子菌B68128 Inf.‘H’：尖端赛多孢子菌IHEM3817

Inf.‘C’：红色毛癣菌B68183 Inf.‘I’：多育赛多孢子菌IHEM21157

Inf.‘D’：近平滑假丝酵母B66126 Inf.‘J’：米根霉IHEM5223

Inf.‘E’：烟曲霉B42928 Inf.‘K’：米黑根毛霉IHEM13391

Inf.‘F’：新型隐球菌

B66663

n.d.表示未确定

E.组合物实例

如在通篇的这些实例中使用的“活性成分”涉及具有化学式(I)的化合物，包括其任何立体化学同分异构形式，其药学上可接受的盐或其溶剂化物；特别地，涉及任何一个示例化合物。

实例E1：注射体积

将1.8克甲基4-羟基苯酸酯和0.2克氢氧化钠溶解在约0.51的用于注射的沸水中。冷却至约50℃后，添加0.05克丙二醇和4克活性成分同时进行搅拌。将该溶液冷却至室温并用用于注射的水(q.s.ad 1l)进行补充，给出了包括4mg/ml活性成分的溶液。将该溶液通过过滤进行灭菌并装入无菌容器内。

实例E2：透指甲组合物

将0.144g KH₂PO₄、9g NaCl、0.528g Na₂HPO₄.2H₂O添加至800ml H₂O中并将该混合物进行搅拌。用NaOH将pH调整至7.4并添加500mg NaN₃。添加乙醇(42v/v％)并用HCl将pH调整至2.3。

将15mg活性成分添加至2.25ml PBS(磷酸盐缓冲液)/乙醇 (42％；pH 2.3)并将该混合物搅拌并用超声波进行处理。添加0.25ml PBS/乙醇(42％；pH 2.3)并将该混合物进一步搅拌并用超声波进行处理直至所有的活性成分溶解，产生所希望的透指甲组合物。

实例E3：口服滴剂

在60～80℃，将500克的A.I.溶解于0.51的氢氧化钠溶液和1.51的聚乙二醇。冷却至约30℃～40℃后，添加35l的聚乙二醇并将该混合物充分搅拌。然后添加1750克的糖精钠在2.51纯水中的溶液，并在搅拌下添加 2.51可可调味剂和聚乙二醇q.s.至50l，其条件是口服滴剂溶液包括10 mg/ml的A.I.。将产生的溶液装入合适的容器内。

实例E4：胶囊剂

将20克A.I.、6克月桂基硫酸钠、56克淀粉、56克乳糖、0.8克胶态二氧化硅、和1.2克硬脂酸镁一起剧烈搅拌。随后将产生的混合物装入 1000个合适的硬质明胶胶囊内，每个含20mg的活性成分。

实例E5：涂包衣片剂

片剂核的制备

将100克的A.I.、570克乳糖和200克淀粉充分混合，然后将5克十二烷基硫酸钠和10克聚乙烯吡咯烷酮在约200ml的水中的溶液里进行湿化。将湿的粉末混合物过筛，干燥并再次过筛。然后添加100g微晶纤维素和15克氢化植物油。将整体充分混合并压缩成片剂，给出10.000个片剂，每个包含10mg的活性成分。

包衣

向10克甲基纤维素在75ml的变性乙醇中的溶液里添加5克乙基纤维素在150ml的二氯甲烷中的溶液。然后添加75ml的二氯甲烷和2.5ml 1，2，3-丙三醇。将10克聚乙二醇熔化并溶解在75ml的二氯甲烷中。将后者溶液添加至前者，然后添加2.5克的十八烷酸镁、5克的聚乙烯吡咯烷酮和 30ml的浓缩颜色悬浮液并将整体均匀化。在包衣容器中将片剂核用如此获得的混合物进行包衣。

实例E6：2％乳膏：

将硬脂醇(75mg)、鲸蜡醇(20mg)、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯 (20mg)和肉豆蔻酸异丙酯(10mg)引入双壁套容器并加热直至该混合物完全熔化。将此混合物添加至纯水、丙二醇(200mg)和聚山梨酯60 (15mg)分开制备的并且温度是70to 75℃的混合物中，同时使用液体匀浆器。允许产生的混合物冷却至低于25℃同时继续混合。接下来将A.I. (20mg)、聚山梨酯80(1mg)和纯水(q.s.ad 1g)的溶液和无水亚硫酸钠(2mg)在纯水中的溶液添加至乳剂同时继续混合。将该乳膏均质化并装入合适的管中。

实例E7：2％乳膏：

将A.I.(2g)、磷脂酰胆碱(20g)、胆固醇(5g)和乙醇(10g)的混合物进行搅拌并在55-60℃加热直至完全溶液并添加至对羟基苯甲酸甲酯(0.2g)、对羟基苯甲酸丙酯(0.02g)、乙二酸四乙酸二钠 (0.15g)和在纯水(ad 100g)中的氯化钠(0.3g)的溶液里同时均质化。添加在纯水中的羟丙基甲基纤维素(1.5g)并持续混合直至膨胀完成。

Claims

1.一种具有化学式(I)的化合物

其中

R¹是氢、卤素、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

R²是氢、卤素、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

R³和R⁴是氢；

或R³和R⁴一起形成键；

Het是选自以下的单环的杂环基

(d-1)和(d-2)在a、b或c位置以键附接至该分子的剩余部分；

(d-4)在a或b位置以键附接至该分子的剩余部分；

X¹是O、S或NH；

X²是O或S；

X³、X⁴和X⁵各自独立地是CH或N；其条件是X³、X⁴和X⁵的精确地两个是N，其他是CH；

其中基团(d-1)、(d-2)、(d-4)和(d-5)可以被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：C_1-4烷氧基、卤素、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷基亚磺酰基和任选地被一个或多个卤素取代基取代的C_1-4烷基；

其条件是基团(d-1)、(d-2)、(d-4)和(d-5)在相对于附接的碳原子的α-位置没有被取代；

或其药学上可接受的加成盐；

2.根据权利要求1所述的化合物，其中，

R¹是氢、卤素或C_1-4烷基；

R²是氢、卤素或C_1-4烷基；

R³和R⁴是氢；

或R³和R⁴一起形成键；

Het是选自以下的单环的杂环基：(d-1)、(d-2)、(d-4)和(d-5)；

(d-1)和(d-2)在a、b或c位置以键附接至该分子的剩余部分；

(d-4)在a或b位置以键附接至该分子的剩余部分；

X¹是O或NH；

X²是S；

其中基团(d-1)、(d-2)、(d-4)和(d-5)可以被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：C_1-4烷氧基，卤素，C_1-4烷基羰基，和任选地被一个或多个卤素取代基取代的C_1-4烷基；其条件是基团(d-1)、(d-2)、(d-4)和(d-5)在相对于附接的碳原子的α-位置没有被取代；

或其药学上可接受的加成盐。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中，

R¹是氢、卤素或C_1-4烷基；

R²是氢、卤素或C_1-4烷基；

R³和R⁴是氢；

或R³和R⁴一起形成键；

Het是选自以下的单环的杂环基：(d-1)、(d-2)和(d-5)；

(d-1)和(d-2)在a、b或c位置以键附接至该分子的剩余部分；

X¹是O或NH；

X²是S；

其中基团(d-1)、(d-2)和(d-5)可以被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：C_1-4烷氧基、卤素、C_1-4烷基羰基以及任选地被一个或多个卤素取代基取代的C_1-4烷基；其条件是基团(d-1)、(d-2)和(d-5)在相对于附接的碳原子的α-位置没有被取代；

或其药学上可接受的加成盐。

4.根据权利要求1所述的化合物，其中

R³和R⁴一起形成键。

5.根据权利要求1所述的化合物，其中R¹或R2是在7-位置并且不是氢。

6.一种药物组合物，该组合物包括药学上可接受的载体以及作为活性成分的、治疗有效量的化合物，该化合物是如在权利要求1至5中任一项所定义的。

7.权利要求1至5中任一项所定义的化合物在制备用于治疗或预防真菌感染的药物中的用途。

8.根据权利要求7所述的用途，其中该真菌感染是由一种或多种选自下组的真菌引起的，该组由以下各项组成：假丝酵母属；曲霉属；新型隐球菌；申克孢子丝菌；絮状表皮癣菌；小孢子菌属；毛癣菌属；镰孢属；根毛霉属；卷枝毛霉；根霉属；糠秕马拉色氏霉菌；枝顶孢属；拟青霉属；帚霉；爪甲白癖菌属；节格孢属；丝孢菌属；木霉属；青霉属；芽生裂殖菌。

9.根据权利要求7所述的用途，其中该真菌感染是由马尔尼菲青霉菌引起的。

10.根据权利要求7所述的用途，其中该真菌感染是由选自下组的一种或多种真菌引起的，该组由以下各项组成：犬小孢子菌、须毛癣菌和红色毛癣菌。