KR101858630B1

KR101858630B1 - 페닐 유도체로 치환된, 항진균성 5,6-디하이드로-4H-피롤로-[1,2-α][1,4]벤조디아제핀 및 6H-피롤로-[1,2-α][1,4]벤조디아제핀

Info

Publication number: KR101858630B1
Application number: KR1020137015739A
Authority: KR
Inventors: 리벤 미르포엘; 루이 쥘 로게르 마리에 매스; 비트 켈리 데
Original assignee: 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date: 2010-11-24
Filing date: 2011-11-18
Publication date: 2018-05-16
Also published as: EA201390750A1; MY162808A; AP2013006868A0; ES2582313T3; CN107964013A; EP2643324A1; HK1254681A1; SG190141A1; AU2011333918B2; EP2643324B1; ZA201303772B; BR112013012547A2; IL226442A0; US9040523B2; UA109676C2; CN107964013B; CA2816395A1; MX2013005857A; AU2011333918A1; CN103228659A

Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 신규한 항진균성 5,6-디하이드로-4H-피롤로-[1,2-α][1,4]벤조디아제핀과 6H-피롤로-[1,2-α][1,4]벤조디아제핀에 관한 것이다:

(여기에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶는 특허청구범위에서 정의된 바와 같다).
본 발명에 따른 화합물은 주로 피부사상균과 전신성 진균 감염에 대해 활성이 있다. 또한, 본 발명은 이러한 신규한 화합물을 제조하는 방법, 이 화합물을 활성성분으로서 포함하는 약학 조성물 및 이 화합물의 의약으로서의 용도에 관한 것이다.

Description

페닐 유도체로 치환된, 항진균성 5,6-디하이드로-4H-피롤로-[1,2-α][1,4]벤조디아제핀 및 6H-피롤로-[1,2-α][1,4]벤조디아제핀{ANTIFUNGAL 5,6-DIHYDRO-4H-PYRROLO[1,2-A][1,4]-BENZODIAZEPINES AND 6H-PYRROLO[1,2-A][1,4] BENZO-DIAZEPINES SUBSTITUTED WITH PHENYL DERIVATIVES}

본 발명은 신규한 항진균성 5,6-디하이드로-4H-피롤로-[1,2-α][1,4]벤조디아제핀과 6H-피롤로-[1,2-α][1,4]벤조디아제핀에 관한 것으로, 둘 다 벤젠 유도체로 치환되며 주로 피부사상균(dermatophytes)과 전신성 진균 감염에 활성이 있다. 본 발명은 또한 신규한 화합물의 제조방법, 이 화합물을 활성성분으로 포함하는 약학 조성물 및 의약으로서 그의 용도에 관한 것이다.

피부사상균은 통상적으로 동물과 인간에서 피부질환을 일으키는 일 군의 3 가지 진균에 대한 총칭이다. 이러한 아나모픽(anamorphic)(무성 또는 불완전 진균)속은 Microsporum , Epidermophyton 및 Trichophyton이다. 이 3개 속에 약 40 종(species)이 있다.

피부사상균은 케라틴화 물질에서 영양분을 얻는 작용 때문에 피부, 머리카락 및 손톱의 감염을 유발한다. 유기체가 케라틴 조직에 서식하여 대사 부산물에 대한 숙주 반응에 의해 염증이 발생한다. 이들은 면역능력이 있는 숙주의 살아있는 조직에 침투할 수 없기 때문에 일반적으로 표피의 각질층에 제한된다. 그러나, 유기체가 가끔 피하 조직에 침습하여 독창(kerion)을 일으킨다. 침습은 경증에서 중증까지의 숙주 반응을 유도한다. 보고된 바에 따르면, 산 프로테이나제, 엘라스타제, 케라티나제 및 기타 프로테이나제가 독성 인자로 작용한다.

전신성 진균 감염(SFI)은 면역성이 감소된 환자에게 가장 일반적으로 영향을 주는 생명을 위협하는 증상으로 종종 악성 질환을 치료하기 위한 치료 중재를 유발한다. 현대 병원에서 SFI의 수는 증가하고 있으며, SFI와 관련된 상이한 진균의 수는 많고 늘어나는 추세이다. 수많은 침습성 칸디다증과 아스퍼질러스증에도 불구하고 Scedosporium apiospermum , Fusarium spp .,와 Zygomycetes , Rhizopus 및 Mucor spp. 같은 다른 곰팡이로 인한 감염의 발생이 증가하고 있다. 따라서, 이러한 모든 감염을 치료하는 효과적인 치료제가 광범위한 스펙트럼의 활성을 가지는 것이 필요하다. 지난 수십년 동안 이트라코나졸, 플루코나졸, 케토코나졸 및 정맥내 또는 리포좀 암포테리신(amphotericin) B가 SFI에 사용되어 왔으며, 이들은 모두 스펙트럼, 안전성 또는 투여의 용이성과 관련하여 제한성이 있다.

최근 제3 세대 아졸이 연구되고 있으며 시장에 소개되어 침습성 관리 유니트에서 치료 선택성을 개선하였다. 보리코나졸(Vfend™)과 포사코나졸(Noxafil™)은 칸디다증과 아스퍼질러스증 같은 생명을 위협하는 침습성 SFI와 임상관련 투약량에서 Fusarium 종으로 인한 감염의 치료에서 상당한 개선을 나타내었다. 또한, 포사코나졸은 신종 Zygomycetes spp.로 인한 감염증에 대해 효능을 나타낸다. 애니덜라펑긴(anidulafungin), 카스포펑긴(caspofungin), 및 미카펑긴(micafungin) 같은 에키노칸딘(Echinocandins)은 진균 세포벽에서 1,3-β-글루칸 합성의 비경쟁적 저해제이고 Candida spp.와 Aspergillus spp.에 대해 높은 효능을 나타내지만 Cryptococcus, Fusarium, 또는 Zygomycetes spp.에 대해서는 활성이 없다. 항진균제 중에서, 아졸은 여전히 진균의 에르고스테롤 생합성에 중요한 효소인 14-α-데메틸라제(demethylase)의 저해를 통해 광범위한 항진균 스펙트럼을 나타내는 특별한 종류의 화합물이다.

손발톱진균증(onychomycosis)은 가장 흔한 손발톱 질환이고 전체 손발톱 이상의 약 절반을 차지한다. 손발톱진균증의 유병율은 성인 인구의 약 6-8 %에 이른다. 손발톱진균증의 원인성 병원균은 피부사상균, 칸디다, 및 피부사상균 이외의 진균을 포함한다. 피부사상균은 온대 서구지역에서 손발톱진균증의 가장 일반적인 원인성 진균인 반면, 칸디다와 피부사상균 이외의 진균은 열대와 아열대에 주로 연관되어 있다. Trichophyton rubrum은 손발톱진균증과 연관된 가장 일반적인 피부사상균이다. 다른 연관가능한 피부사상균은 Trichophyton interdigitale , Epidermophyton floccosum, Trichophyton violaceum , Microsporum gypseum , Trichophyton tonsurans, Trichophyton soudanense 및 Trichophyton verrucosum이다. 다른 원인성 병원균은 Candida와 피부사상균 이외의 진균, 특히 Scytalidium (또한 Neoscytalidium), Scopulariopsis, 및 Aspergillus에 속하는 진균을 포함한다.

5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-a][1,4]벤조디아제핀은 문헌, J. Chem. Soc.(C), 2732-2734 (1971); J. Heterocyclic Chem., 13, 711-716 (1976); 및 J. Heterocyclic Chem., 16, 241-244 (1979)에 기술되어 있다. 이 문헌들에 기술된 화합물들은 모두 4 위치의 페닐 잔기상에 상이한 치환을 가지며 이 문헌들 중 어떠한 것에서도 생물학적 활성은 보고되지 않았다.

WO02/34752는 새로운 종류의 항진균 화합물로서 4-치환된 5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-α][1,4]벤조디아제핀을 기술하고 있다. 그러나, WO02/34752는 4 위치의 페닐 잔기에서 본 치환 패턴을 기술하지는 않았다.

De Wit K.의 박사과정 논문은 항진균성 피롤로벤조디아제핀에 대한 시험관 내 및 생체 내 진균학적 평가 플랫폼 및 활성 프로파일의 구현을 기술하고 있다(PhD 논문; Antwerp 대학, 벨기에; Faculty of Pharmaceutical, Biomedical and Veterinary Sciences; Department of Biomedical Sciences; 2011 ; 220 p.).

본 발명의 항진균 화합물 또는 본 발명 화합물의 일부는 종래기술에 기재된 화합물들과 비교하여 구조적으로 상이하고, 향상된 대사 안정특성, 향상된 PK(약동학적) 특성, 향상된 혈장 바인딩, 감소된 hERG 채널 저해, 감소된 시토크롬 P450 장해(liability), 또는 개선된 생체내이용율을 가질 수 있다. 바람직하게 상기한 화합물은 광범위한 항진균 스펙트럼을 가지며 적절하게 높은 치료 효능과 적절하게 낮은 독성 또는 기타 부작용을 유지한다.

따라서, 본 발명의 목적은 종래기술의 단점 중 적어도 하나를 극복 또는 개선하거나 유용한 대체 화합물을 제공하는 항진균 활성을 갖는 신규한 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 화합물이 항진균 화합물로서 유용한 것을 발견하였다.

본 발명은 신규한 화학식 (I)의 화합물과 그의 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 그의 부가염 및 용매화물에 관한 것이다:

상기 식에서,

R¹은 수소, 할로, C₁ _- ₄알킬 또는 C₁ _- ₄알킬옥시이고;

R²는 수소 또는 할로이고;

R³ 및 R⁴는 수소이거나;

R³ 및 R⁴가 함께 결합을 형성하고;

R⁵는 C₁ _- ₄알킬카보닐, C₁ _- ₄알킬설포닐, C₁ _- ₄알킬설피닐, 또는 하나의 하이드록실 잔기로 치환된 C₁ _- ₄알킬이며;

R⁶는 수소 또는 할로이다.

본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 생체내에서 진균을 퇴치하는데 유용한 제제이다.

본 발명에 기술된 신규한 화합물은 피부사상균, 전신성 진균 감염 및 손발톱진균증으로 유발된 감염의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.

본 발명에 기술된 신규한 화합물은 다양한 진균에 대해 활성이 있으며, 예컨대 Candida spp., 예를 들어 Candida albicans , Candida glabrata , Candida kruceii, Candida parapsilosis , Candida kefyr , Candida tropicalis; Aspergillus spp., 예를 들어 Aspergillus fumigatus , Aspergillus niger , Aspergillus flavus ; Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii; Epidermophyton floccosum; Microsporum spp., 예를 들어 Microsporum canis , Microsporum gypseum; Trichophyton spp., 예를 들어 Trichophyton mentagrophytes , Trichophyton rubrum, Trichophyton quinckeanum , Trichophyton tonsurans , Trichophyton verrucosum, Trichophyton violaceum , Trichophyton interdigitale , Trichophyton soudanense; Fusarium spp., 예를 들어 Fusarium solani, Fusarium oxysporum, Fusarium proliferatum , Fusarium verticillioides; Rhizomucor spp., 예를 들어 Rhizomucor miehei , Rhizomucor pusillus; Mucor circinelloides; Rhizopus spp., 예를 들어 Rhizopus oryzae , Rhizopus microspores; Malassezia furfur; Acremonium spp.; Paecilomyces; Scopulariopsis; Arthrographis spp.; Scytalidium; Scedosporium spp., 예를 들어 Scedosporium apiospermum , Scedosporium prolificans; Trichoderma spp.; Penicillium spp.; Penicillium marneffei; Blastoschizomyces가 있다.

본 화합물의 상기한 약리학 측면에서, 본 화합물들은 의약으로서 사용하는데 적합하다.

본 발명은 또한 진균 감염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성체 및 약학적으로 허용가능한 그의 부가염과 용매화물에 관한 것이다.

본 발명의 화합물 또는 일부 화합물의 한가지 이점은 종래기술에서 기술된 화합물들과 비교하여 강화된 생체내이용률, 향상된 대사 안정특성, 향상된 PK 특성 감소된 hERG 채널 저해 또는 감소된 시토크롬 P450 장해에 있다.

이하, 본 발명을 추가로 기술하였다. 이하에서, 본 발명의 상이한 측면들이 더욱 상세히 정의되었다. 이처럼 정의된 각 측면은 명백하게 다르게 지시되지 않는 한 다른 측면 또는 측면들과 조합될 수 있다. 특히, 바람직하거나 유리한 것으로 표시된 특징은 바람직하거나 유리한 것으로 지시된 다른 특징 또는 특징들과 조합될 수 있다.

상세한 설명

본 발명의 화합물을 기술할 때, 사용된 용어는 내용이 달리 지시되지 않는 한, 다음 정의에 따라 이해되어야 한다.

그룹 또는 그룹의 일부로서 "할로" 또는 "할로겐"이란 용어는 문맥에서 달리 지시되거나 명백하지 않은 한 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도의 총칭이다.

그룹 또는 그룹의 일부로서 "C₁ _- ₄알킬"이란 용어는 화학식 C_nH_2n ₊₁(여기에서 n은 1 내지 4 범위의 수이다)의 하이드로카빌 라디칼을 지칭한다. C₁ _- ₄알킬 그룹은 1 내지 4개의 탄소 원자, 바람직하게 1 내지 3개의 탄소 원자, 보다 더 바람직하게 1 내지 2개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬 그룹은 선형이거나 분지될 수 있으며 여기에서 지시된 바와 같이 치환될 수 있다. 여기에서 탄소 원자 다음에 첨자가 사용될 경우, 첨자는 지명된 그룹이 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 지칭한다. 그러므로, 예를 들어 C₁ _- ₄알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 모든 선형 또는 분지형 알킬 그룹을 포함하며, 따라서 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 2-메틸-에틸, 부틸 및 그의 이성체(예: n-부틸, iso부틸, 및 tert-부틸) 등을 포함한다.

그룹 또는 그룹의 일부로서 "C₁ _- ₄알킬옥시"란 용어는 화학식 -OR^a(여기에서 R^a는 C₁ _- ₄알킬이다)를 갖는 라디칼을 지칭한다. 적합한 C₁ _- ₄알킬옥시의 비제한적 예는 메틸옥시(또한 메톡시), 에틸옥시(또한 에톡시), 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, sec-부틸옥시 및 tert-부틸옥시를 포함한다.

"C₁ _- ₄알킬설포닐"이란 용어는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬설포닐 그룹, 예컨대 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 이소프로필설포닐, 부틸설포닐, 이소부틸설포닐, sec-부틸설포닐, tert-부틸설포닐 등을 지칭한다.

"C₁ _- ₄알킬카보닐"이란 용어는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬카보닐 그룹, 예컨대 메틸카보닐, 에틸카보닐, 프로필카보닐, 이소프로필카보닐, 부틸카보닐, 이소부틸카보닐, sec-부틸카보닐, tert-부틸카보닐 등을 지칭한다.

본 발명 화합물의 화학명은 Chemical Abstracts Service에 의해 동의된 명명 규칙에 따라 Advanced Chemical Development, Inc.의 명명 소프트웨어(ACD/Name product version 10.01; Build 15494, 1 Dec 2006)를 사용하여 생성되었다.

토토머 경우에, 기타 기술되지 않은 토토머 또한 본 발명의 범위에 포함되는 것이 분명하다.

트리사이클 시스템에서 원자는 다음 화학식 (Q)에 나타낸 바와 같이 넘버링된다:

화학식 (I) 화합물의 일부와 약학적으로 허용가능한 그의 부가염 및 용매화물은 하나 이상의 키랄성(chirality) 중심을 함유할 수 있고 입체이성체로 존재할 수 있는 것을 알 수 있다.

상세한 설명에서 사용된 바와 같이, "화학식 (I)의 화합물(들)"이란 용어가 사용될 때 이것은 그의 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 그의 부가염과 용매화물을 포함하는 것을 의미한다.

이전 또는 이후에 "입체이성체", "입체이성체 형태" 또는 "입체화학적으로 이성체"란 용어는 상호교환적으로 사용된다.

이전에 사용된 "입체이성체 형태"란 용어는 화학식 (I)의 화합물이 가질 수 있는 가능한 모든 이성체로 정의된다. 달리 언급되거나 지시되지 않는 한, 화합물의 화학적 표시는 입체화학적으로 가능한 모든 이성체들의 혼합물을 나타낸다.

"화학식 (I)의 화합물"의 정의는 본래 순수 이성체 또는 2 이상의 이성체들의 혼합물인 화학식 (I)의 화합물의 모든 입체이성체를 포함한다. 거울상이성체 (enantiomer)는 서로 비대칭(non-superimposable) 거울상인 입체이성체이다. 거울상이성체 쌍의 1:1 혼합물은 라세미체 또는 라세미 혼합물이다. 부분입체이성체(diastereomers 또는 diastereoisomers)는 거울상이성체가 아닌 입체이성체이며, 즉 이들은 거울상으로서 연관되지 않는다. 보다 구체적으로, 입체중심은 R- 또는 S-배위(configuration)를 가질 수 있으며; 2가 사이클릭 (부분) 포화 라디칼 상의 치환체는 시스(cis)- 또는 트랜스(trans)-배위를 가질 수 있다. 이중결합을 가진 화합물은 그 이중결합에 E 또는 Z-입체화학을 가질 수 있다. 화학식 (I) 화합물의 입체이성체는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 따라서, 본 발명은 화학적으로 가능하다면 거울상이성체, 부분입체이성체, 라세미체, E 이성체, Z 이성체, 시스 이성체, 트랜스 이성체, 및 이들의 혼합물을 포함한다.

절대 배위는 Cahn-Ingold-Prelog 시스템에 따라 특정된다. 비대칭 원자에서 배위는 R 또는 S로 특정된다. 절대 배위가 알려지지 않은 분리된 화합물들은 화합물들이 평면 편광을 회전하는 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 표시할 수 있다.

특정 입체이성체 형태를 표시할 때, 이는 상기 형태가 다른 이성체(들)를 실질적으로 포함하지 않는, 즉 50% 미만, 바람직하게 20% 미만, 더욱 바람직하게 10% 미만, 보다 더 바람직하게 5% 미만, 또한 더욱 바람직하게 2% 미만 및 가장 바람직하게 1% 미만의 다른 이성체가 포함된 것을 의미한다. 따라서, 본 발명의 화합물이, 예를 들어 (R)로서 특정될 때, 이는 화합물이 실질적으로 (S) 이성체가 없음을 의미하고; 본 발명의 화합물이, 예를 들어 E로서 특정될 때, 이는 화합물이 실질적으로 Z 이성체가 없음을 의미하며; 본 발명의 화합물이, 예를 들어 시스로서 특정될 때, 이는 화합물이 실질적으로 트랜스 이성체가 없음을 의미한다.

화학식 (I) 화합물의 일부는 또한 그의 토토머로 존재할 수 있다. 이러한 형태가 상기한 화학식으로 명백하게 표시되지는 않지만 본 발명의 범위 내에 포함되어야 한다.

화학식 (I)의 화합물은 여기에서 단일 토토머로 얻어지며, 상이한 토토머는 서로 동등하고 모든 가능한 토토머가 본 발명의 범위 내에 포함된다.

치료 용도에 있어서, 화학식 (I) 화합물의 염은 반대이온이 약학적으로 허용가능한 것들이다. 그러나, 약학적으로 허용가능하지 않은 산과 염기의 염은 또한, 예를 들어 약학적으로 허용가능한 화합물의 제조 또는 정제에서 용도를 찾을 수 있다. 모든 염은 약학적으로 허용가능한지와 상관 없이 본 발명의 범위에 포함된다.

이전 또는 이후에 언급된 약학적으로 허용가능한 산 및 염기 부가염은 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료학적으로 활성인 비독성 산 및 염기 부가염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 약학적으로 허용가능한 산 부가염은 염기 형태를 적절한 산으로 처리하여 편리하게 얻어질 수 있다. 적절한 산은, 예를 들어 무기산, 예컨대 염산 또는 브롬산 같은 할로겐화수소산, 황산, 질산, 인산 등; 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉, 에탄디산), 말론산, 숙신산(즉, 부탄디산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노-살리실산, 팜산 등을 포함한다. 역으로 상기한 염 형태는 적절한 염기로 처리하여 자유 염기 형태로 전환될 수 있다.

산성 프로톤을 함유하는 화학식 (I)의 화합물은 또한 적절한 유기 및 무기 염기로 처리하여 그의 비독성 금속 또는 아민 부가염으로 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태는, 예를 들어 암모늄염, 알칼리 및 알칼리 토금속염, 예를 들어 리튬, 소듐, 포타슘, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기, 예를 들어 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 4개의 부틸아민 이성체, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴누클리딘, 피리딘, 퀴놀린, 및 이소퀴놀린 같은 1차, 2차 및 3차 지방족 및 방향족 아민과의 염; 벤자틴, N-메틸-D-클루카민, 하이드라바민 염, 및 아미노산, 예를 들어 아르기닌 및 라이신 등과의 염을 포함한다. 역으로 염 형태는 산으로 처리하여 자유 산 형태로 전환될 수 있다.

용매화물이란 용어는 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 수화물과 용매 부가 형태뿐만 아니라, 그의 염을 포함한다. 이러한 형태의 예는, 예를 들어 수화물, 알콜화물 등이다.

하기한 방법으로 제조된 화학식 (I)의 화합물은 거울상이성체의 혼합물, 특히 거울상이성체의 라세미 혼합물 형태로 합성될 수 있으며, 이것은 이 분야에서 공지된 분리방법에 따라 각각 분리될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 거울상이성체를 분리하는 방법은 키랄 정지상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기한 순수 입체화학적 이성체는 또한 적절한 출발물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성체로부터 유도될 수 있으나, 단 반응이 입체특이적으로 일어나야 한다. 바람직하게 특정 입체이성체가 필요하다면, 상기 화합물은 입체특이적 제조방법으로 합성할 수 있다. 이러한 방법은 유리하게 거울상이성체적으로 순수한 출발물질을 사용한다.

본 원의 프레임워크에 있어서, 본 발명에 따른 화합물은 본래 그의 화학원소의 모든 동위원소 조합을 포함하는 것으로 의도된다. 본 원의 프레임워크에 있어서, 화학원소는, 특히 화학식 (I)에 따른 화합물과 관련하여 언급하였을 때, 이 원소의 모든 동위원소 및 동위원소 혼합물을 포함한다. 예를 들어 수소를 언급할 경우, 이는 ¹H, ²H, ³H 및 그의 혼합물을 지칭하는 것으로 이해하여야 한다.

따라서, 본 발명에 따른 화합물은 방사성표지 화합물로도 불리는 방사성 화합물을 비롯하여, 하나 이상의 원소의 하나 이상의 동원원소 및 이들의 혼합물을 갖는 화합물을 포함하며, 여기서 하나 이상의 비방사성 원자는 그의 방사성 동위원소중 하나로 대체되어 있다. "방사성표지 화합물"이란 용어는 적어도 하나의 방사성 원자를 함유하는, 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다. 예를 들어, 화합물을 양전자(positron) 또는 감마선 방출 방사성 동위원소로 표지할 수 있다. 방사성리간드-결합 기술의 경우, ³H-원자 또는 ¹²⁵I-원자가 대체를 위해 선택된 원자이다. 이미지화에 있어서, 가장 일반적으로 사용되는 양전자 방출(PET) 방사성 동위원소는 ¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O 및 ¹³N이며, 이들은 모두 가속화제로 생산된 것이며 반감기는 각각 20, 100, 2 및 10분이다. 이들 방사성 동위원소는 반감기가 짧기 때문에, 이들의 생산 장소에 가속화제가 있는 곳에서만 이들을 사용하는 것이 가능하며, 따라서 이들의 사용이 제한된다. 이들 중에서 가장 널리 사용되는 것은 ¹⁸F, ⁹⁹ ^mTc, ²⁰¹Tl 및 ¹²³I이다. 이러한 방사성 동위원소의 취급, 생산, 분리 및 분자로의 결합은 당업자들에게 공지되어 있다.

특히, 방사성 원자는 수소, 탄소, 질소, 황, 산소 및 할로겐의 군에서 선택된다. 특히, 방사성 동위원소는 ³H, ¹¹C, ¹⁸F, ¹²²I, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br 및 ⁸²Br의 군에서 선택된다.

본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용된 단수는 또한 달리 명확하게 표시되지 않는 한 복수도 포함한다. 예를 들어, "화합물"은 하나의 화합물 또는 하나 초과의 화합물을 의미한다.

상술된 용어들과 명세서에서 사용된 다른 용어들은 당업자들에 주지된 것이다.

이하, 본 발명 화합물의 바람직한 특징을 기술하였다.

본 발명은 하기 화학식 (I)의 신규한 화합물, 그의 입체이성체 및, 약학적으로 허용가능한 그의 부가염 및 용매화물에 관한 것이다:

상기 식에서,

R¹은 수소, 할로, C₁ _- ₄알킬 또는 C₁ _- ₄알킬옥시이고;

R²는 수소 또는 할로이고;

R³ 및 R⁴는 수소이거나;

R³ 및 R⁴가 함께 결합을 형성하고;

R⁶는 수소 또는 할로이다.

일 구체예에서, 본 발명은

R¹이 수소, 할로, C₁ _- ₄알킬 또는 C₁ _- ₄알킬옥시이고;

R²가 수소 또는 할로이고;

R³ 및 R⁴가 수소이거나;

R³ 및 R⁴가 함께 결합을 형성하고;

R⁵가 C₁ _- ₄알킬카보닐, C₁ _- ₄알킬설포닐, 또는 하나의 하이드록실 잔기로 치환된 C_1-4알킬이며;

R⁶는 수소 또는 할로인 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체 및, 약학적으로 허용가능한 그의 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.

일 구체예에서, 본 발명은

R¹이 수소, 할로, C₁ _- ₄알킬 또는 C₁ _- ₄알킬옥시; 특히 R¹이 할로이고;

R²가 수소 또는 할로이고;

R³ 및 R⁴가 수소이거나;

R³ 및 R⁴가 함께 결합을 형성하고;

R⁵가 C₁ _- ₄알킬카보닐 또는 C₁ _- ₄알킬설포닐; 특히 R⁵가 C₁ _- ₄알킬카보닐이고;

일 구체예에서, 본 발명은

R²가 수소 또는 할로이고;

R³ 및 R⁴가 수소이거나;

R³ 및 R⁴가 함께 결합을 형성하고;

R⁵가 C₁ _- ₄알킬카보닐 또는 하나의 하이드록실 잔기로 치환된 C₁ _- ₄알킬이며;

R⁶가 수소 또는 할로인 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체 및, 약학적으로 허용가능한 그의 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.

일 구체예에서, 본 발명은

R²가 수소 또는 할로이고;

R³ 및 R⁴가 수소이거나;

R⁵가 C₁ _- ₄알킬카보닐, C₁ _- ₄알킬설피닐, C₁ _- ₄알킬설포닐, 또는 하나의 하이드록실 잔기로 치환된 C₁ _- ₄알킬; 특히 R⁵가 C₁ _- ₄알킬카보닐, C₁ _- ₄알킬설포닐, 또는 하나의 하이드록실 잔기로 치환된 C₁ _- ₄알킬; 더욱 특히 R⁵가 C₁ _- ₄알킬카보닐이며;

일 구체예에서, 본 발명은

R²가 수소 또는 할로이고;

R³ 및 R⁴가 함께 결합을 형성하고;

R⁵가 C₁ _- ₄알킬카보닐, C₁ _- ₄알킬설피닐, C₁ _- ₄알킬설포닐, 또는 하나의 하이드록실 잔기로 치환된 C₁ _- ₄알킬; 특히 R⁵가 C₁ _- ₄알킬카보닐, C₁ _- ₄알킬설포닐, 또는 하나의 하이드록실 잔기로 치환된 C₁ _- ₄알킬; 보다 특히 R⁵가 C₁ _- ₄알킬카보닐이며;

R⁶가 수소 또는 할로; 특히 R⁶가 수소인 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체 및, 약학적으로 허용가능한 그의 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.

일 구체예에서, 본 발명은

R¹이 할로이고;

R²가 수소 또는 할로이고;

R³ 및 R⁴가 함께 결합을 형성하고;

R⁵가 C₁ _- ₄알킬카보닐, C₁ _- ₄알킬설포닐, 또는 하나의 하이드록실 잔기로 치환된 C_1-4알킬; 특히 R⁵가 C₁ _- ₄알킬카보닐 또는 C₁ _- ₄알킬설포닐이며;

일 구체예에서, 본 발명은

R¹이 할로이고;

R²가 수소 또는 할로이고;

R³ 및 R⁴가 수소이거나; R³ 및 R⁴가 함께 결합을 형성하고;

R⁵가 C₁ _- ₄알킬카보닐, C₁ _- ₄알킬설피닐, C₁ _- ₄알킬설포닐, 또는 하나의 하이드록실 잔기로 치환된 C₁ _- ₄알킬; 특히 R⁵가 C₁ _- ₄알킬카보닐 또는 C₁ _- ₄알킬설포닐, 또는 하나의 하이드록실 잔기로 치환된 C₁ _- ₄알킬이며;

일 구체예에서, 본 발명은

R¹이 할로이고;

R²가 수소 또는 할로이고;

R³ 및 R⁴가 수소이거나; R³ 및 R⁴가 함께 결합을 형성하고;

R⁵가 C₁ _- ₄알킬카보닐이며;

일 구체예에서, 본 발명은

R¹이 할로; 특히 클로로 또는 플루오로; 더욱 특히 클로로이고;

R²가 수소 또는 할로; 특히 수소, 클로로 또는 플루오로이고;

R³ 및 R⁴가 수소이거나; R³ 및 R⁴가 함께 결합을 형성하고;

R⁵가 C₁ _- ₄알킬카보닐, C₁ _- ₄알킬설포닐, 또는 하나의 하이드록실 잔기로 치환된 C_1-4알킬; 특히 메틸카보닐, 메틸설포닐 또는 1-하이드록시에틸이고;

R⁶가 수소 또는 할로; 특히 수소 또는 플루오로; 보다 특히 수소인 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체 및, 약학적으로 허용가능한 그의 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.

본 발명의 일 구체예는 R¹이 할로, C₁ _- ₄알킬 또는 C₁ _- ₄알킬옥시이고; R²가 할로이며; 특히 R¹ 및 R²가 모두 할로인 화학식 (I)의 화합물 또는 다른 구체예 중 어느 하나에서 언급된 그의 서브그룹에 관한 것이다.

본 발명의 일 구체예는 R¹ 및 R² 중 적어도 하나가 수소 이외의 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 다른 구체예 중 어느 하나에서 언급된 그의 서브그룹에 관한 것이다.

본 발명의 일 구체예는 R¹이 할로인 화학식 (I)의 화합물 또는 다른 구체예 중 어느 하나에서 언급된 그의 서브그룹에 관한 것이다.

본 발명의 일 구체예는 R²가 할로인 화학식 (I)의 화합물 또는 다른 구체예 중 어느 하나에서 언급된 그의 서브그룹에 관한 것이다.

본 발명의 일 구체예는 R³ 및 R⁴가 함께 결합을 형성하는 화학식 (I)의 화합물 또는 다른 구체예 중 어느 하나에서 언급된 그의 서브그룹에 관한 것이다.

본 발명의 일 구체예는 R⁵가 C₁ _- ₄알킬카보닐, C₁ _- ₄알킬설포닐, 또는 하나의 하이드록실 잔기로 치환된 C₁ _- ₄알킬인 화학식 (I)의 화합물 또는 다른 구체예 중 어느 하나에서 언급된 그의 서브그룹에 관한 것이다.

본 발명의 일 구체예는 R⁵가 C₁ _- ₄알킬카보닐; 특히 메틸카보닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 다른 구체예 중 어느 하나에서 언급된 그의 서브그룹에 관한 것이다.

본 발명의 일 구체예는 R⁵가 C₁ _- ₄알킬설포닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 다른 구체예 중 어느 하나에서 언급된 그의 서브그룹에 관한 것이다.

본 발명의 일 구체예는 R⁵가 메틸카보닐, 메틸설포닐 또는 1-하이드록시에틸인 화학식 (I)의 화합물 또는 다른 구체예 중 어느 하나에서 언급된 그의 서브그룹에 관한 것이다.

본 발명의 일 구체예는 R⁶가 할로인 화학식 (I)의 화합물 또는 다른 구체예 중 어느 하나에서 언급된 그의 서브그룹에 관한 것이다.

본 발명의 일 구체예는 R⁶가 수소인 화학식 (I)의 화합물 또는 다른 구체예 중 어느 하나에서 언급된 그의 서브그룹에 관한 것이다.

관심있는 화합물 군은 다음 화학식 (I-x) 및 (I-y)에서 선택된 하나 이상의 화학식을 갖는 신규한 화학식 (I)의 화합물과 그의 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 그의 부가염 및 용매화물에 관한 것이다:

여기에서, 모든 치환체는 이전의 구체예 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.

본 발명의 일 구체예는 화학식 (I-x)를 갖는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 서브그룹에 관한 것이다.

본 발명의 일 구체예는 화학식 (I-y)를 갖는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 서브그룹에 관한 것이다.

일 구체예에서, 본 발명은

R³ 및 R⁴가 수소이거나; R³ 및 R⁴가 함께 결합을 형성하고;

R⁵가 C₁ _- ₄알킬카보닐, C₁ _- ₄알킬설포닐, C₁ _- ₄알킬설피닐, 또는 하나의 하이드록실 잔기로 치환된 C₁ _- ₄알킬; 특히 R⁵가 C₁ _- ₄알킬카보닐, C₁ _- ₄알킬설포닐, 또는 하나의 하이드록실 잔기로 치환된 C₁ _- ₄알킬; 더욱 특히 메틸카보닐, 메틸설포닐 또는 1-하이드록시에틸이고;

R⁶가 수소 또는 할로; 특히 수소 또는 플루오로; 더욱 특히 수소인 화학식 (I-x) 및 (I-y)의 화합물, 그의 입체이성체 및, 약학적으로 허용가능한 그의 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.

일 구체예에서, 본 발명은

R³ 및 R⁴가 수소이거나; R³ 및 R⁴가 함께 결합을 형성하고;

R⁶가 수소 또는 할로; 특히 수소 또는 플루오로; 더욱 특히 수소인 화학식 (I-x)의 화합물, 그의 입체이성체 및, 약학적으로 허용가능한 그의 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.

일 구체예에서, 본 발명은

R³ 및 R⁴가 수소이거나; R³ 및 R⁴가 함께 결합을 형성하고;

R⁶가 수소 또는 할로; 특히 수소 또는 플루오로; 더욱 특히 수소인 화학식 (I-y)의 화합물, 그의 입체이성체 및, 약학적으로 허용가능한 그의 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.

본 발명의 일 구체예는 R³ 및 R⁴가 항상 함께 결합을 형성하는 화학식 (I)의 화합물 또는 다른 구체예 중 어느 하나에서 언급된 그의 서브그룹에 관한 것이다.

다음 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 이하의 화합물, 그의 입체화학적 이성체 및, 약학적으로 허용가능한 그의 부가염 및 용매화물로 구성되는 군에서 선택된다:

1-[4-(7-클로로-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-α][1,4]벤조디아제핀-4-일)페닐]-에타논.HCl,

1-[4-(7-클로로-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-α][1,4]벤조디아제핀-4-일)페닐]-에타논.HBr,

1-[4-(7-클로로-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-α][1,4]벤조디아제핀-4-일)페닐]-에타논,

1-[4-(7-클로로-6H-피롤로[1,2-α][1,4]벤조디아제핀-4-일)페닐]-에타논,

1-[4-(7,8-디클로로-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-α][1,4]벤조디아제핀-4-일)페닐]-에타논.HCl,

1-[4-(7,8-디클로로-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-α][1,4]벤조디아제핀-4-일)페닐]-에타논,

1-[4-(8,10-디클로로-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-α][1,4]벤조디아제핀-4-일)페닐]-에타논.HCl,

1-[4-(8,10-디클로로-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-α][1,4]벤조디아제핀-4-일)페닐]-에타논,

1-[4-(8,10-디클로로-6H-피롤로[1,2-α][1,4]벤조디아제핀-4-일)페닐]-에타논,

4-(7-클로로-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-α][1,4]벤조디아제핀-4-일)-알파-메틸-벤젠메탄올,

1-[4-(7,8-디클로로-6H-피롤로[1,2-α][1,4]벤조디아제핀-4-일)페닐]-에타논,

1-[4-(7,8-디클로로-6H-피롤로[1,2-α][1,4]벤조디아제핀-4-일)페닐]-에타논.HCl,

4-(7,8-디클로로-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-α][1,4]벤조디아제핀-4-일)-알파-메틸-벤젠메탄올.HCl,

4-(7,8-디클로로-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-α][1,4]벤조디아제핀-4-일)-알파-메틸-벤젠메탄올,

4-(8,10-디클로로-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-α][1,4]벤조디아제핀-4-일)-알파-메틸-벤젠메탄올.HCl,

4-(8,10-디클로로-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-α][1,4]벤조디아제핀-4-일)-알파-메틸-벤젠메탄올,

1-[3-(7-클로로-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-α][1,4]벤조디아제핀-4-일)페닐]-에타논,

1-[4-(7,9-디클로로-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-α][1,4]벤조디아제핀-4-일)페닐]-에타논.HCl,

1-[4-(7,9-디클로로-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-α][1,4]벤조디아제핀-4-일)페닐]-에타논,

1-[3-(7,9-디클로로-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-α][1,4]벤조디아제핀-4-일)페닐]-에타논.HCl,

1-[3-(7,9-디클로로-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-α][1,4]벤조디아제핀-4-일)페닐]-에타논,

1-[4-(7,9-디클로로-6H-피롤로[1,2-α][1,4]벤조디아제핀-4-일)페닐]-에타논,

1-[3-(7-클로로-6H-피롤로[1,2-α][1,4]벤조디아제핀-4-일)페닐]-에타논,

1-[4-(7,10-디클로로-6H-피롤로[1,2-α][1,4]벤조디아제핀-4-일)페닐]-에타논,

7-클로로-4-[3-(메틸설포닐)페닐 6H-피롤로[1,2-α][1,4]벤조디아제핀,]-

7,9-디클로로-4-[3-(메틸설포닐)페닐]-6H-피롤로[1,2-α][1,4]벤조디아제핀,

7-플루오로-4-[4-(메틸설포닐)페닐]-6H-피롤로[1,2-α][1,4]벤조디아제핀,

7-클로로-4-[4-(메틸설포닐)페닐]-6H-피롤로[1,2-α][1,4]벤조디아제핀,

1-[5-(7,9-디클로로-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-α][1,4]벤조디아제핀-4-일)-2-플루오로페닐]-에타논,

7,9-디클로로-4-[4-(메틸설포닐)페닐]-6H-피롤로[1,2-α][1,4]벤조디아제핀,

1-[4-(9-클로로-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-α][1,4]벤조디아제핀-4-일)페닐]-에타논,

1-[5-(7-클로로-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-α][1,4]벤조디아제핀-4-일)-2-플루오로페닐]-에타논.HCl,

1-[5-(7-클로로-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-α][1,4]벤조디아제핀-4-일)-2-플루오로페닐]-에타논,

1-[5-(7,9-디클로로-6H-피롤로[1,2-α][1,4]벤조디아제핀-4-일)-2-플루오로페닐]-에타논,

1-[4-(10-클로로-6H-피롤로[1,2-α][1,4]벤조디아제핀-4-일)페닐]-에타논,

1-[5-(7-클로로-6H-피롤로[1,2-α][1,4]벤조디아제핀-4-일)-2-플루오로페닐]-에타논,

1-[4-(9-클로로-6H-피롤로[1,2-α][1,4]벤조디아제핀-4-일)페닐]-에타논,

1-[4-(7,9-디플루오로-6H-피롤로[1,2-α][1,4]벤조디아제핀-4-일)페닐]-에타논,

1-[4-(7-플루오로-6H-피롤로[1,2-α][1,4]벤조디아제핀-4-일)페닐]-에타논,

4-(7,9-디클로로-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-α][1,4]벤조디아제핀-4-일)-벤젠에탄올.HCl,

4-(7,9-디클로로-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-α][1,4]벤조디아제핀-4-일)-벤젠에탄올,

4-(7-클로로-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-α][1,4]벤조디아제핀-4-일)-벤젠에탄올 HCl,

4-(7-클로로-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-α][1,4]벤조디아제핀-4-일)-벤젠에탄올,

4-(8,10-디클로로-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-α][1,4]벤조디아제핀-4-일)-벤젠에탄올.HCl,

4-(8,10-디클로로-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-α][1,4]벤조디아제핀-4-일)-벤젠에탄올,

4-(7,8-디클로로-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-α][1,4]벤조디아제핀-4-일)-벤젠에탄올.HCl,

4-(7,8-디클로로-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-α][1,4]벤조디아제핀-4-일)-벤젠에탄올,

4-(7,10-디클로로-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-α][1,4]벤조디아제핀-4-일)-벤젠에탄올.HCl,

4-(7,10-디클로로-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-α][1,4]벤조디아제핀-4-일)-벤젠에탄올,

4-(9-클로로-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-α][1,4]벤조디아제핀-4-일)-벤젠에탄올,

1-[4-(7-플루오로-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-α][1,4]벤조디아제핀-4-일)페닐]-에타논.HCl,

1-[4-(7-플루오로-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-α][1,4]벤조디아제핀-4-일)페닐]-에타논,

1-[4-(7,10-디클로로-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-α][1,4]벤조디아제핀-4-일)페닐]-에타논.HCl,

1-[4-(7,10-디클로로-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-α][1,4]벤조디아제핀-4-일)페닐]-에타논,

1-[4-(10-클로로-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-α][1,4]벤조디아제핀-4-일)페닐]-에타논,

1-[4-(7,9-디플루오로-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-α][1,4]벤조디아제핀-4-일)페닐]-에타논, 및

1-[4-(7,9-디플루오로-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-α][1,4]벤조디아제핀-4-일)페닐]-에타논.HCl.

상기한 관심 있는 구체예의 모든 가능한 조합물은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 간주된다.

본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 및 그의 서브그룹을 제조하는 방법을 포함한다.

화학식 (I)의 화합물 및 그의 서브그룹은 이하에 기술된 바와 같이 연속 단계로 제조할 수 있다. 이들은 일반적으로 상업적으로 입수할 수 있거나 당업자들에게 자명한 표준 방법으로 제조된 출발물질로부터 제조된다. 본 발명의 화합물은 또한 유기화학 분야의 당업자들에게 통상적으로 사용되는 표준 합성방법을 사용하여 제조할 수 있다.

R^5a가 C₁ _- ₄알킬카보닐이고 다른 치환체가 앞서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물을 다음 반응식 1에 따라 제조할 수 있다:

R³ 및 R⁴가 함께 추가 결합을 형성하는 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-b)로 표시되는 화합물들이고, 공지된 아민의 이민으로의 산화반응에 따라 화학식 (I-a)로 표시되는 화합물로부터 제조할 수 있다. 이 산화반응은 화학식 (I-a)의 화합물과 산화제, 예를 들어 납초산염 또는 이산화망간을 반응 불활성 용매, 예컨대 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄(DCM) 또는 트리클로로메탄 중에서 반응시켜 수행할 수 있다. 반응속도는 교반 및 임의로 반응 혼합물을 가열하여 증가시킬 수 있다.

선택적으로, 화학식 (I-b)의 화합물은 화학식 (II)의 중간체를 분자내 고리화하여 제조할 수 있다. POCl₃ 같은 산 존재 하에, 화학식 (II)의 중간체 내의 아미드는 C-친전자체로서 작용하여, 고리 닫힘을 유발한다. 반응을 DCM(CH₂Cl₂) 같은 적합한 용매 중에서 수행할 수 있다. 교반과 가열에 의해 반응속도를 증가시킬 수 있다.

화학식 (I-a)의 화합물은 화학식 (IV)의 중간체로부터 출발하여 화학식 (XI)의 산 H⁺X^-와 반응시켜 염(III)으로 전환하고 화학식 (III)의 염을 화학식 (XIII)의 알데히드와 적절한 용매, 예를 들어 메탄올(MeOH), 에탄올(EtOH), 이소프로판올 같은 알코올 중에서 고온, 바람직하게 환류 온도에서 반응시켜 제조할 수 있다.

선택적으로, 화학식 (IV)의 중간체는 먼저 화학식 (XII)의 알데히드와 반응시키고, 이렇게 형성된 이민을 화학식 (XI)의 산 H⁺X^-의 존재하에서 화학식 (I-a)의 화합물로 고리화할 수 있다.

선택적으로, 화학식 (I-a)의 화합물은 당업자들에게 공지된 방법을 사용하여 화학식 (I-b) 화합물의 환원에 의해 얻어질 수 있다.

화학식 (II)의 중간체는 화학식 (III)과 (XIII)의 중간체들 간의 커플링 반응으로 제조될 수 있다. 상기한 반응은, 전형적으로 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸(HOBT) 및 N'-(에틸카본이미도일)-N,N-디메틸-1,3-프로판디아민 일염산염(EDCI) 같은 커플링제의 존재하에 수행할 수 있다. 반응은 트리에틸아민(Et₃N) 같은 염기와 DCM 같은 적합한 용매의 존재하에 수행할 수 있다. 선택적으로, (XIII)의 산 염화물 유도체 또는 (XIII)의 반응성 에스테르 유도체를 또한 이러한 종류의 반응에서사용하여 화학식 (II)의 중간체를 제조할 수 있다. 화학식 (XIII)의 중간체 또는 그의 산 염화물 또는 에스테르 유도체는 당업자들에 의해 용이하게 제조될 수 있다.

화학식 (III)과 (IV)의 중간체는 화학식 (V)의 1-(2-시아노-페닐)피롤 유도체를 환원하여 제조된다. 당업자들에게 잘 알려진 몇 가지 방법을 사용하여, 예를 들어 다음과 같이 니트릴 작용기를 환원할 수 있다:

1. LiAlH₄/THF [S. Raines, S.Y. Chai and F.P. Palopoli; J. Heterocyclic Chem., 13, 711-716 (1976)]

2. i. 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미네이트 (Red-Al^®) 70% w/w 톨루엔, RT :

ii. NaOH 10%, RT[G.W.H. Cheeseman and S.G. Greenberg; J. Heterocyclic Chem., 16, 241-244(1979)]

3a. i. KBH₄/CF₃COOH, THF; ii. H₂0; iii. HCl[P. Trinka, P. Slegel and J. Reiter; J. Prakt. Chem., 338, 675-678(1996)]

3b. 보란-디메틸 설파이드 (1 : 1), THF

4a. RaNi (Raney Nickel) / H₂

4b. RaNi / 티오펜 용액 / (MeOH/NH₃)

또한, 니트릴 작용기를 환원하기 위해 다른 공지된 방법을 사용할 수도 있다.

다음으로, 화학식 (V)의 중간체는 상업적으로 입수하거나, 선택적으로 예를 들어, 화학식 (VI)의 2-아미노벤조니트릴 유도체를 테트라하이드로-2,5-디메톡시퓨란으로 불활성 용매, 예컨대 디옥산 또는 테트라하이드로퓨란 (THF) 중에서 산, 예컨대 4-클로로피리딘 염산염의 존재 하에서, 또는 빙초산 같은 산성 용매 중에서 고온, 바람직하게 환류 온도에서 처리하여 용이하게 제조할 수 있다. 선택적으로, 화학식 (V)의 중간체는 또한 화학식 (X)의 중간체로부터 제조할 수 있다. 전형적으로, 할로가 Br, I, Cl 또는 F로 정의된 화학식 (X)의 중간체를 피롤과 염기, 예를 들어 Cs₂C0₃ 또는 NaH의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 전형적으로 DMF 중에서 반응시킨다.

선택적으로, 화학식 (IV)의 중간체는 화학식 (VII)의 중간체를 보란-디메틸 설파이드(1:1)로 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 처리하여 제조할 수 있다. 반응은 전형적으로 HCl 같은 산 존재 하에 수행될 수 있다. 반응을 진행한 후, 반응 혼합물을 NaOH 같은 적합한 염기로 염기화할 수 있다. 이 반응은 고온, 바람직하게 환류 온도에서 수행할 수 있다.

화학식 (VII)의 중간체는 화학식 (VIII)의 중간체로부터 제조할 수 있다. 화학식 (VIII)의 중간체를 질소원, 예컨대 NH₃.H₂0와 HOBT 및 EDCI의 존재 하에서 반응시킬 수 있다. 이러한 종류의 반응은 전형적으로 DMF 같은 적합한 용매 중에서 수행할 수 있다. 반응 혼합물의 교반은 반응속도를 증가시킬 수 있다.

화학식 (VIII)의 중간체는 화학식 (IX)의 중간체를 테트라하이드로-2,5-디메톡시퓨란으로 디옥산 같은 불활성 용매 중에서 피리딘 염산염(1:1) 같은 산의 존재 하에 고온, 바람직하게 환류 온도에서 처리하여 용이하게 제조할 수 있다. 선택적으로, (IX)의 반응성 에스테르 유도체는 또한 이 종류의 반응을 사용하여 화학식 (VIII)의 중간체를 제조할 수 있다.

R^5b가 H-(CH₂)_1-3-CH(OH)-로 정의되고 다른 치환체가 이전에 정의된 바와 같은 화학식 (I-c)에 따른 본 발명의 화합물은 반응식 2에 따라 제조할 수 있다:

화학식 (I-ab)의 화합물은 반응식 1에 기술된 반응전략에 따라 제조할 수 있다. 화학식 (I-ab)에서, R^5b는 C₁ _- ₃알킬카보닐로서 정의되며 다른 모든 치환체들은 이전에 정의된 바와 같다.

화학식 (I-ab)의 화합물에서 R^5ab의 카보닐 그룹을 환원하여 화학식 (I-c)에 따른 화합물을 얻을 수 있다. 전형적으로 이 반응은 환원제, 예컨대 리튬 알루미늄 하이드라이드(LiAlH₄) 또는 소듐 보로하이드라이드(NaBH₄)의 존재하에서 수행될 수 있다. 이 반응은 건조 비프로톤성 용매, 일반적으로 DCM, Et₂0 또는 THF의 존재 하에서 수행한 다음, 수성 워크업(aqueous workup)할 수 있다.

R^5f가 하나의 하이드록실 잔기로 치환된 C₁ _- ₄알킬을 나타내는 화학식 (I-f)의 화합물은 반응식 1에 기술된 유사한 반응전략을 사용하여 제조할 수 있다.

(R^5f는 하나의 하이드록실 그룹으로 치환된 C₁ _- ₄알킬이다.)

이 경우에, 화학식 (XII-a)의 중간체를 화학식 (XII)의 중간체 대신에 사용할 수 있다.

화학식 (XII-a)의 중간체를 반응식 2b에 나타낸 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 제1 단계에서는 화학식 (XVIII) 중간체의 하이드록실 그룹을 보호그룹(PG)으로 블로킹할 수 있다. 이들은 반응단계 이후에 탈보호될 수 있다. 일반적인 보호그룹은 표준예에 따라 사용할 수 있다. 전형적으로, 2-테트라하이드로피라닐 그룹은 알코올의 보호그룹으로 사용될 수 있다. 이 경우, 화학식 (XVIII) 중간체는 PPTS (4-메틸-벤젠설폰산) 같은 산 존재 하에 디하이드로피란과 반응시킬 수 있다. 제2 단계에서, 화학식 (XIX)의 중간체는 화학식 (XII-a)의 중간체로 전환된다. 이는 전형적으로 비프로톤성 무수 용매, 예를 들어 제1 단계로 THF에서 n-부틸리튬으로 수행한 후, 제2 단계로 DMF를 첨가한다. 이 반응은 불활성 분위기, 예컨대 N₂ 하에서 수행할 수 있다.

R^5c가 C₁ _- ₄알킬설포닐로 정의되고 다른 치환체들이 이전에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물을 반응식 3에 따라 제조할 수 있다:

화학식 (I-d)의 화합물은 화학식 (XVI) 중간체에서 황 그룹을 산화하여 제조할 수 있다. 전형적으로, 반응은 옥손 같은 산화제의 존재 및 THF 같은 적합한 용매 중에서 수행할 수 있다.

화학식 (XVI)의 중간체는 화학식 (XV)로 표시되는 중간체로부터 공지된 아민의 이민으로의 산화반응에 따라 제조할 수 있다. 이러한 산화반응은 화학식 (XV)의 중간체를 온화한 산화제, 예를 들어 납초산염 또는 이산화망간과 반응 불활성 용매, 예컨대 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄(DCM) 또는 트리클로로메탄 중에서 반응시켜 수행할 수 있다. 반응 속도는 반응 혼합물을 교반하고 임의로 가열하여 증가시킬 수 있다.

화학식 (XV)의 중간체는 화학식 (IV)의 중간체로부터 출발하여 화학식 (XI)의 산 H⁺X^-와 반응시켜 염(III)으로 전환하고 화학식 (III)의 염을 화학식 (XIV)의 알데히드와 적절한 용매, 예를 들어 메탄올(MeOH), 에탄올(EtOH), 이소프로판올 같은 알코올 중에서 고온, 바람직하게 환류 온도에서 반응시켜 제조할 수 있다.

선택적으로, 화학식 (IV)의 중간체는 먼저 화학식 (XIV)의 알데히드와 반응시키고, 이렇게 형성된 이민을 화학식 (XI)의 산 H⁺X^-의 존재하에서 화학식 (XV)의 화합물로 고리화할 수 있다.

화학식 (I-e)의 화합물은 중간체 (XV)에 대한 반응식 3에 기술된 것과 유사한 반응을 사용하나, 화학식 (XVII)의 중간체로부터 출발하여 제조할 수 있다.

선택적으로, 화학식 (I-e)의 화합물은 화학식 (XV)의 중간체로부터 제조할 수 있다. 이러한 종류의 반응에서 화학식 (XV) 중간체의 NH 그룹은 먼저 아민 보호그룹, 예컨대 전형적으로 tert-부틸옥시카보닐, 벤질 또는 토실로 보호되고, 이어서 황을 반응식 3의 '산화 2'에 기술된 바와 같은 반응조건을 사용하여 산화시킨다. 최종적으로 보호된 NH 그룹은 탈보호된다.

모든 출발물질은 상업적으로 입수하거나 당업자에 의해 용이하게 제조할 수 있다.

이러한 모든 제조에서 반응 생성물은 반응 매질로부터 단리할 수 있고, 필요하다면 추출, 결정화, 분쇄 및 크로마토그래피 같은 당분야에서 일반적으로 알려진 방법에 따라 추가로 정제할 수 있다. 특히, 입체이성체는, 예를 들어 일본의 Daicel Chemical Industries, Ltd가 판매하는 Chiralpak® AD (아밀로스 3,5 디메틸페닐 카바메이트) 또는 Chiralpak® AS 같은 키랄 정지상을 사용하여 크로마토그래피로 단리할 수 있다.

본 발명의 화합물과 중간체의 순수 입체이성체는 공지된 방법을 적용하여 얻을 수 있다. 거울상이성체는 그의 부분입체이성체 염을 광학적으로 활성인 산으로 선택적 결정화하여 서로 분리할 수 있다. 선택적으로, 거울상이성체는 키랄 정지상을 사용하는 크로마토그래피 기술에 의해 분리할 수 있다. 순수한 입체이성체는 또한 적절한 출발물질의 상응하는 순수 입체이성체로부터 유도될 수 있으나, 단 반응은 입체 선택적으로 또는 입체 특이적으로 일어난다. 바람직하게, 특정한 입체이성체가 필요한 경우, 화합물은 입체선택적 또는 입체특이적 제조방법으로 합성할 수 있다. 이러한 방법에서는 키랄성 순수 출발물질을 유리하게 사용한다. 화학식 (I)의 화합물의 입체이성체는 명백하게 본 발명의 범위 내에 포함된다.

화학식 (I) 화합물의 키랄성 순수 형태는 화합물의 바람직한 그룹을 형성한다. 그러므로, 중간체의 키랄성 순수 형태와 이들의 염 형태는 화학식 (I)의 키랄성 순수 화합물의 제조에 특히 유용하다. 또한 중간체의 거울상이성체 혼합물은 상응하는 배위를 갖는 화학식 (I)의 화합물의 제조에 유용하다.

화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 이들의 부가염과 용매화물은 흑색 도열병균류(dematiaceous hyphomycetes), 이형성 병원균(dimorphic pathogens), 피부사상균, 접합 균류(zygomycetes), 히알린 도열병균류(hyaline hyphomycetes), 효모 및 효모유사 유기체에 대해 활성일 수 있다.

화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 이들의 부가염과 용매화물은 이형성 병원균, 효모 및 효모유사 유기체에 대해 활성일 수 있다.

화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 이들의 부가염과 용매화물은 곰팡이(mould)에 대해 활성일 수 있다.

화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 이들의 부가염과 용매화물은 다양한 진균에 대해 활성일 수 있으며, 진균은 예를 들어 Candida spp., 예를 들어 Candida albicans , Candida glabrata , Candida kruceii , Candida parapsilosis , Candida kefyr , Candida tropicalis ; Aspergillus spp., 예를 들어 Aspergillus fumigatus , Aspergillus niger , Aspergillus flavus ; Cryptococcus neoformans ; Sporothrix schenckii ; Epidermophyton floccosum ; Microsporum spp., 예를 들어 Microsporum canis , Microsporum gypseum ; Trichophyton spp., 예를 들어 Trichophyton mentagrophytes , Trichophyton rubrum, Trichophyton quinckeanum , Trichophyton tonsurans , Trichophyton verrucosum, Trichophyton violaceum , Trichophyton interdigitale , Trichophyton soudanense; Fusarium spp., 예를 들어 Fusarium solani , Fusarium oxysporum , Fusarium proliferatum , Fusarium verticillioides ; Rhizomucor spp., 예를 들어 Rhizomucor miehei , Rhizomucor pusillus ; Mucor circinelloides ; Rhizopus spp., 예를 들어 Rhizopus oryzae , Rhizopus microspores ; Malassezia furfur ; Acremonium spp.; Paecilomyces ; Scopulariopsis ; Arthrographis spp.; Scytalidium; Scedosporium spp., 예를 들어 Scedosporium apiospermum , Scedosporium prolificans ; Trichoderma spp.; Penicillium spp.; Penicillium marneffei; Blastoschizomyces이다.

화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 이들의 부가염과 용매화물은 다양한 진균에 대해 활성일 수 있으며, 진균은 예를 들어 Candida parapsilosis ; Aspergillus spp., 예를 들어 Aspergillus fumigatus , Aspergillus niger , Aspergillus flavus ; Cryptococcus neoformans ; Sporothrix schenckii; Epidermophyton floccosum ; Microsporum spp., 예를 들어 Microsporum canis, Microsporum gypseum ; Trichophyton spp., 예를 들어 Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum , Trichophyton quinckeanum , Trichophyton tonsurans, Trichophyton verrucosum , Trichophyton violaceum , Trichophyton interdigitale, Trichophyton soudanense ; Fusarium spp., 예를 들어 Fusarium solani, Fusarium oxysporum , Fusarium proliferatum , Fusarium verticillioides ; Rhizomucor spp., 예를 들어 Rhizomucor miehei , Rhizomucor pusillus ; Mucor circinelloides; Rhizopus spp., 예를 들어 Rhizopus oryzae , Rhizopus microspores; Acremonium spp.; Paecilomyces ; Scopulariopsis ; Arthrographis spp.; Scytalidium ; Scedosporium spp., 예를 들어 Scedosporium apiospermum , Scedosporium prolificans ; Trichoderma spp.; Penicillium spp.; Penicillium marneffei; Blastoschizomyces이다.

화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 이들의 부가염과 용매화물은 다양한 진균에 대해 활성일 수 있으며, 진균은 예를 들어 Candida parapsilosis ; Aspergillus spp., 예를 들어 Aspergillus fumigatus , Aspergillus niger , Aspergillus flavus ; Cryptococcus neoformans ; Epidermophyton floccosum ; Microsporum spp., 예를 들어 Microsporum canis , Microsporum gypseum ; Trichophyton spp., 예를 들어 Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum , Trichophyton quinckeanum , Trichophyton tonsurans, Trichophyton verrucosum , Trichophyton violaceum , Trichophyton interdigitale, Trichophyton soudanense ; Fusarium spp., 예를 들어 Fusarium solani, Fusarium oxysporum , Fusarium proliferatum , Fusarium verticillioides ; Rhizomucor spp., 예를 들어 Rhizomucor miehei , Rhizomucor pusillus ; Mucor circinelloides; Rhizopus spp., 예를 들어 Rhizopus oryzae , Rhizopus microspores; Acremonium spp.; Paecilomyces ; Scopulariopsis ; Arthrographis spp.; Scytalidium ; Scedosporium spp., 예를 들어 Scedosporium apiospermum , Scedosporium prolificans ; Trichoderma spp.; Penicillium spp.; Penicillium marneffei; Blastoschizomyces ; 특히 Aspergillus spp., 예를 들어 Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger , Aspergillus flavus ; Cryptococcus neoformans ; Epidermophyton floccosum ; Microsporum spp., 예를 들어 Microsporum canis , Microsporum gypseum ; Trichophyton spp., 예를 들어 Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum , Trichophyton quinckeanum , Trichophyton tonsurans, Trichophyton verrucosum , Trichophyton violaceum , Trichophyton interdigitale, Trichophyton soudanense ; Fusarium spp., 예를 들어 Fusarium solani, Fusarium oxysporum , Fusarium proliferatum , Fusarium verticillioides ; Rhizomucor spp., 예를 들어 Rhizomucor miehei , Rhizomucor pusillus ; Mucor circinelloides; Rhizopus spp., 예를 들어 Rhizopus oryzae , Rhizopus microspores; Acremonium spp.; Paecilomyces ; Scopulariopsis ; Arthrographis spp.; Scytalidium ; Scedosporium spp., 예를 들어 Scedosporium apiospermum , Scedosporium prolificans ; Trichoderma spp.; Penicillium spp.; Penicillium marneffei; Blastoschizomyces이다.

화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 이들의 부가염과 용매화물은 다양한 진균에 대해 활성일 수 있으며, 진균은 예를 들어 Candida parapsilosis; Aspergillus spp.; Cryptococcus neoformans ; Sporothrix schenckii; Microsporum spp.; Fusarium spp .; Scedosporium spp.; 특히 Candida parapsilosis; Aspergillus spp.; Cryptococcus neoformans ; Microsporum spp.; Fusarium spp.; Scedosporium spp.; 더욱 특히 Aspergillus spp.; Cryptococcus neoformans; Microsporum spp.; Fusarium spp.; Scedosporium spp.이다.

화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 이들의 부가염과 용매화물은 다양한 진균에 대해 활성일 수 있으며, 진균은 예를 들어 Candida parapsilosis ; Aspergillus spp.; Cryptococcus neoformans ; Trichophyton spp.; Sporothrix schenckii ; Microsporum spp.; Fusarium spp.; Scedosporium spp.; 특히 Aspergillus spp.; Microsporum spp.; Trichophyton spp.이다.

화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 이들의 부가염과 용매화물은 진균에 대해 활성일 수 있으며, 진균은 예를 들어 Candida parapsilosis; Aspergillus spp., 예를 들어 Aspergillus fumigatus , Aspergillus niger, Aspergillus flavus ; Cryptococcus neoformans ; Sporothrix schenckii ; Epidermophyton floccosum ; Microsporum canis ; Trichophyton spp., 예를 들어 Trichophyton mentagrophytes , Trichophyton rubrum , Trichophyton quinckeanum; 특히 Candida parapsilosis ; Aspergillus spp., 예를 들어 Aspergillus fumigatus , Aspergillus niger , Aspergillus flavus ; Cryptococcus neoformans ; Epidermophyton floccosum ; Microsporum canis ; Trichophyton spp., 예를 들어 Trichophyton mentagrophytes , Trichophyton rubrum , Trichophyton quinckeanum; 더욱 특히 Aspergillus spp., 예를 들어 Aspergillus fumigatus , Aspergillus niger, Aspergillus flavus ; Cryptococcus neoformans ; Epidermophyton floccosum ; Microsporum canis ; Trichophyton spp., 예를 들어 Trichophyton mentagrophytes , Trichophyton rubrum , Trichophyton quinckeanum이다.

화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 이들의 부가염과 용매화물은 Candida parapsilosis , Aspergillus fumigatus , Cryptococcus neoformans, Sporothrix schenckii , Microsporum canis , Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum , Scedosporium apiospermum 및 Scedosporium proliflcans; 특히 Aspergillus fumigatus , Microsporum canis , Trichophyton mentagrophytes , Trichophyton rubrum , Scedosporium apiospermum 및 Scedosporium proliflcans에 대해 활성일 수 있다.

화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 이들의 부가염과 용매화물은 진균에 대해 활성일 수 있으며, 진균은 예를 들어 Candida parapsilosis; Aspergillus spp.; Cryptococcus neoformans ; Microsporum spp.; Trichophyton spp.; Scedosporium spp.이다.

화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 이들의 부가염과 용매화물은 Candida parapsilosis , Aspergillus fumigatus , Cryptococcus neoformans, Sporothrix schenckii , Microsporum canis , Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum , Scedosporium apiospermum , Scedosporium proliflcans; 특히 Candida parapsilosis , Aspergillus fumigatus , Cryptococcus neoformans, Microsporum canis , Trichophyton mentagrophytes , Trichophyton rubrum, Scedosporium apiospermum 및 Scedosporium proliflcans; 더욱 특히 Aspergillus fumigatus , Cryptococcus neoformans , Microsporum canis , Trichophyton mentagrophytes , Trichophyton rubrum , Scedosporium apiospermum 및 Scedosporium proliflcans에 대해 활성일 수 있다.

화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 이들의 부가염과 용매화물은 Candida parapsilosis , Aspergillus fumigatus , Cryptococcus neoformans, Sporothrix schenckii , Microsporum canis , Trichophyton mentagrophytes , Trichophyton rubrum , Scedosporium apiospermum , Scedosporium prolifwans, Rhizopus oryzae , Rhizomucor miehei , Mucor circinelloides에 대해 활성일 수 있다.

화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 이들의 부가염과 용매화물은 Candida parapsilosis B66126, Aspergillus fumigatus B42928, Cryptococcus neoformans B66663, Sporothrix schenckii B62482, Microsporum canis B68128, Trichophyton mentagrophytes B70554, Trichophyton rubrum B68183, Scedosporium apiospermum IHEM3817 및 Scedosporium prolificans IHEM21157에 대해 활성일 수 있다.

화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 이들의 부가염과 용매화물은 Candida parapsilosis B66126, Aspergillus fumigatus B42928, Cryptococcus neoformans B66663, Sporothrix schenckii B62482, Microsporum canis B68128, Trichophyton mentagrophytes B70554, Trichophyton rubrum B68183, Scedosporium apiospermum IHEM3817 , Scedosporium prolificans IHEM21157, Rhizopus oryzae IHEM5223 , Rhizomucor miehei IHEM13391 및 Mucor circinelloides IHEM21105에 대해 활성일 수 있다.

화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 이들의 부가염과 용매화물은 피하 및 전신성 진균성 병원균뿐만 아니라 피부, 모발 및 손발톱을 감염시키는 다양한 진균에 대해 활성일 수 있다.

화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 이들의 부가염과 용매화물은 3 피부사상균 속; Trichophyton, Microsporum 및 Epidermophyton에 대해 활성일 수 있고, 특히 Trichophyton 및 Microsporum에 대해 활성일 수 있다.

화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 이들의 부가염과 용매화물은 피부사상균과 Aspergillus spp.; 특히 피부사상균과 Aspergillus fumigatus; 더욱 특히 Microsporum canis , Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum 및 Aspergillus fumigatus에 대해 활성일 수 있고; 더욱 특히 Microsporum canis , Trichophyton mentagrophytes 및 Trichophyton rubrum에 대해 활성일 수 있다.

화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 이들의 부가염과 용매화물은 Trichophyton mentagrophytes , Trichophyton rubrum 및 Aspergillus spp.에 대해 활성일 수 있고, 특히 Trichophyton mentagrophytes , Trichophyton rubrum 및 Aspergillus fumigatus에 대해 활성일 수 있다.

화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 이들의 부가염과 용매화물은 Trichophyton mentagrophytes , Trichophyton rubrum 및 Aspergillus spp., 예를 들어 Aspergillus fumigatus; Fusarium spp.; Mucor spp.; Zygomycetes spp.; Scedosporium spp.; Microsporum canis ; Sporothrix schenckii ; Cryptococcus neoformans 및 Candida parapsilosis에 대해 활성일 수 있다.

화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 이들의 부가염과 용매화물은 피부사상균에 대해 활성일 수 있다.

화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 이들의 부가염과 용매화물은 Aspergillus fumigatus에 대해 활성일 수 있다.

화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 이들의 부가염과 용매화물은 Microsporum canis, 특히 Microsporum canis B68128에 대해 활성일 수 있다.

화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 이들의 부가염과 용매화물은 Trichophyton rubrum, 특히 Trichophyton rubrum B68183에 대해 활성일 수 있다.

화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 이들의 부가염과 용매화물은 다양한 진균, 예컨대 이전에 언급된 진균의 하나 이상에 대해 활성일 수 있다.

화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 이들의 부가염과 용매화물은 경구 또는 국소적으로 투여될 경우 강력한 항진균제이다.

본 발명의 화합물은 에르고스테롤(ergosterol) 합성 저해제로서 유용할 수 있다.

화학식 (I)의 화합물의 이용성 측면에서, 이전에 언급된 질환들 중 어느 하나를 앓고 있는 사람을 포함한 온혈동물의 치료방법 또는 사람을 포함한 온혈동물의 이 질환들에 대한 예방방법을 제공한다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 의약으로서 사용하기 위해 제공된다. 또한, 진균 감염을 치료하는데 유용한 의약의 제조에서 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다. 또한, 화학식 (I)의 화합물은 진균 감염의 치료에서 사용되기 위해 제공된다.

여기에서 사용된, "치료"란 용어는 감염 진행의 감속, 중단(interrupting), 저지(arresting) 또는 정지가 존재할 수 있는 모든 과정을 지칭하는 것으로 의도되었으나, 이러한 것이 필수적으로 모든 증상의 완전한 제거를 나타내는 것은 아니다.

본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성체 및, 약학적으로 허용가능한 이들의 산 또는 염기 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 진균 감염, 특히 이전에 언급된 하나 이상의 진균으로 유발된 진균 감염의 치료 또는 예방을 위한, 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성체 및, 약학적으로 허용가능한 이들의 산 또는 염기 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 진균 감염, 특히 이전에 언급된 하나 이상의 진균으로 유발된 진균 감염의 치료를 위한, 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성체 및, 약학적으로 허용가능한 이들의 산 또는 염기 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 진균 감염, 특히 이전에 언급된 하나 이상의 진균으로 유발된 진균 감염의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한, 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성체 및, 약학적으로 허용가능한 이들의 산 또는 염기 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 진균 감염, 특히 이전에 언급된 하나 이상의 진균으로 유발된 진균 감염의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성체 및, 약학적으로 허용가능한 이들의 산 또는 염기 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 진균 감염, 특히 이전에 언급된 진균으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 진균으로 유발된 진균 감염의 치료 또는 예방, 특히 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성체 및, 약학적으로 허용가능한 이들의 산 또는 염기 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 진균 감염의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한, 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성체 및, 약학적으로 허용가능한 이들의 산 또는 염기 부가염 및 용매화물에 관한 것으로, 여기에서 진균 감염은 다음 군에서 선택된 하나 이상의 진균으로 유발되고: Candida spp.; Aspergillus spp.; Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii ; Epidermophyton floccosum ; Microsporum spp.; Trichophyton spp; Fusarium spp.; Rhizomucor spp.; Mucor circinelloides ; Rhizopus spp.; Malassezia furfur ; Acremonium spp.; Paecilomyces ; Scopulariopsis; Arthrographis spp.; Scytalidium ; Scedosporium spp.; Trichoderma spp.; Penicillium spp.; Penicillium marneffei ; 및 Blastoschizomyces; 특별히 여기에서 진균 감염은 다음 군에서 선택된 하나 이상의 진균으로 유발되며: Candida parapsilosis ; Aspergillus spp.; Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii ; Epidermophyton floccosum ; Microsporum spp.; Trichophyton spp.; Fusarium spp.; Rhizomucor spp.; Mucor circinelloides ; Rhizopus spp.; Acremonium spp.; Paecilomyces; Scopulariopsis ; Arthrographis spp.; Scytalidium ; Scedosporium spp.; Trichoderma spp.; Penicillium spp.; Penicillium marneffei; 및 Blastoschizomyces; 보다 더 특별하게 여기에서 진균 감염은 Microsporum canis , Trichophyton mentagrophytes , Trichophyton rubrum 및 Aspergillus fumigatus로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 진균으로 유발된다.

본 발명에 기술된 신규한 화합물은 피부사상균으로 유발된 감염, 전신성 진균 감염 및 손발톱진균증으로 구성되는 군에서 선택된 질환 또는 상태의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.

본 발명에 기술된 신규한 화합물은, 예를 들어 피부사상균으로 유발된 감염, 전신성 진균 감염 또는 손발톱진균증 같은 질환 또는 상태의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.

본 발명은 의약의 제조를 위한, 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성체 및, 약학적으로 허용가능한 이들의 산 또는 염기 부가염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 진균 감염, 특히 이전에 언급된 하나 이상의 진균으로 유발된 진균 감염의 치료 또는 예방, 특히 치료용 의약의 제조를 위한, 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성체 및, 약학적으로 허용가능한 이들의 산 또는 염기 부가염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 진균 감염, 특히 이전에 언급된 하나 이상의 진균으로 유발된 진균 감염의 치료 또는 예방, 특히 치료를 위해 포유동물, 바람직하게 사람에게 투여할 수 있다.

화학식 (I)의 화합물의 이용성 측면에서, 진균 감염, 특히 이전에 언급된 하나 이상의 진균으로 유발된 진균 감염을 앓는 사람을 포함한 온혈동물의 치료방법 또는 그에 대한 예방방법을 제공한다.

이 방법은 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체 또는, 약학적으로 허용가능한 그의 부가염 또는 용매화물의 유효량을 사람을 포함한 온혈동물에게 투여, 즉 전신성 또는 국소 투여, 바람직하게 경구 투여하는 것을 포함한다.

이 방법은 화학식 (I) 화합물의 유효량을 사람을 포함한 온혈동물에게 투여, 즉, 전신성 또는 국소 투여, 바람직하게 경구 투여하는 것을 포함한다.

상기 질환들의 치료에 숙련된 사람들이라면 이후에 제공된 시험 결과들로부터 유효한 일일 치료량을 결정할 수 있다. 유효한 일일 치료량은 체중 1 kg 당 약 0.005 mg 내지 50 mg, 특히 0.01 mg 내지 50 mg, 더욱 특히 0.01 mg 내지 25 mg, 바람직하게 약 0.01 mg 내지 약 15 mg, 더욱 바람직하게 약 0.01 mg 내지 약 10 mg/kg, 더욱 더 바람직하게 약 0.01 mg 내지 약 1 mg, 가장 바람직하게 약 0.05 mg 내지 1 mg이다. 치료 효과를 얻기 위해 필요한, 여기에서 활성성분으로 지칭된 본 발명에 따른 화합물의 양은 물론 경우에 따라서, 예를 들어 특정 화합물, 투여 경로, 수용자의 연령 및 상태, 및 치료되는 특정 장애 또는 질환에 따라 달라질 수 있다.

치료방법은 또한 1일 1 내지 4회 복용하는 요법으로 활성성분을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 치료방법에서 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게 투여 전에 제제화된다. 하기한 바와 같이, 적합한 약학 제제는 용이하게 입수가능한 공지된 성분을 사용하여 공지 방법으로 제조한다.

활성성분을 단독 투여할 수 있지만, 약학 조성물로서 제공하는 것이 바람직하다.

본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 치료학적 유효량과 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는, 진균 감염을 치료 또는 예방하는 조성물을 제공한다.

담체 또는 희석제는 조성물의 다른 성분과 화합할 수 있고 그의 수용자에 유해하지 않아야 한다는 점에서 "허용가능한" 것이어야 한다.

진균 감염을 치료 또는 예방하는데 적합한 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 추가 치료제와 병용하여 투여될 수 있다. 병용 요법(Combination therapy)은 화학식 (I)의 화합물과 하나 이상의 추가 치료제를 함유하는 단일 약학적 투여제제의 투여와, 화학식 (I)의 화합물과 각각의 추가 치료제 자체를 별도 약학적 투여제제로의 투여를 포함한다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물과 치료제를 함께 정제 또는 캡슐제 같은 단일 경구투여 조성물로 환자에게 투여하거나, 각각의 제제를 별도의 경구투여 제제로 투여할 수 있다.

이들의 유용한 약물학적 특성면에서, 본 화합물은 투여 목적을 위한 다양한 약학적 형태로 제제화될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물, 특히 화학식 (I)에 따른 화합물, 약학적으로 허용가능한 그의 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체, 또는 임의의 서브그룹 또는 그의 조합물은 투여 목적을 위한 다양한 약학적 형태로 제제화될 수 있다. 적절한 조성물로서는 전신적으로 약물을 투여하기 위해 일반적으로 이용되는 모든 조성물이 언급될 수 있다.

본 발명의 약학 조성물을 제조하기 위해, 활성성분으로서 특정 화합물의 유효량을 임의로 부가염 형태로 약학적으로 허용가능한 담체와 긴밀 혼합물로 조합하며, 담체는 투여에 바람직한 제조물의 형태에 따라 다양한 형태를 가질 수 있다. 이러한 약학적 조성물은, 특히 경구, 직장, 경피 투여, 비경구 주입에 의한 또는 흡입에 의한 투여를 위해 적합한 단일 투약 형태가 바람직하다. 예를 들어, 조성물을 경구 투약 형태로 제조하는데 있어서, 현탁액, 시럽, 엘릭서, 에멀젼 및 용액 같은 경구 액체 제조물의 경우에는, 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 알코올 등의 일반적 약학 매질이 적용될 수 있고; 또는 분말, 필제(pill), 캡슐 및 정제의 경우에는, 예를 들어 전분, 당, 카올린, 희석제, 윤활제, 바인더, 붕해제 등의 고체 담체 를 적용할 수 있다. 투여의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 투약 단위 형태이며, 이 경우에 당연히 고체 약학 담체가 사용된다. 비경구 조성물의 경우, 담체는, 예를 들어 용해성을 돕기 위한 다른 성분이 포함될 수 있지만, 일반적으로 적어도 다량의 멸균수를 포함할 것이다. 주사용액은, 예를 들어 생리식염수, 글루코스 용액 또는 생리식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 담체로 제조될 수 있다. 주사용액은, 예를 들어 생리식염수, 글루코스 용액 또는 생리식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 담체로 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 주사용액은 지속 작용을 위한 오일로 제제화될 수 있다. 이러한 목적을 위해 적절한 오일은, 예를 들어 땅콩유, 참깨유, 면화씨유, 옥수수유, 대두유, 장쇄 지방산의 합성 글리세롤 에스테르 및 이들의 혼합물과 기타 오일이다. 주사가능한 현탁액은 또한 적절한 액체 담체, 현탁화제 등을 적용하여 제조될 수 있다. 또한 사용 직전에, 액체 형태 제조물로 전환하기 위한 고체 형태 제조물이 포함된다. 경피 투여에 적합한 조성물의 경우, 담체는 임의로 침투 증강제 및/또는 적합한 습윤제를 포함하고, 소량의 임의 성질의 적합한 첨가제와 임의로 조합되며, 첨가제는 피부에 유의할 만한 유해 효과를 유발하지 않는다. 상기 첨가제는 피부에 투여를 용이하게 할 수 있고/있거나 원하는 조성물을 제조하는데 도움이 될 수 있다. 이러한 조성물은 다양한 방법, 예를 들어 경피 패치, 스팟-온(spot-on), 연고로서 투여될 수 있다. 상응하는 염기 또는 산 형태에 따라 증가되는 이들의 수용성으로 인하여 화학식 (I)의 화합물의 산 또는 염기 부가염은 수성 조성물의 제조에 더 적합하다.

손발톱 투과(Transungual) 조성물은 용액 형태이며 담체는 임의로 손발톱의 케리틴화된 손발톱층 내 및 이를 관통하는 항균제의 침투에 유리한 침투 증강제를 포함한다. 용매 매질은 2 내지 6개 탄소 원자를 가지는 알코올, 예를 들어 에탄올 같은 공용매와 혼합된 물을 포함한다.

약학 조성물에서 화학식 (I) 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 강화하기 위해서, α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린 또는 그의 유도체, 특히 하이드록시알킬 치환된 사이클로덱스트린, 예를 들어 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 또는 설포부틸-β-사이클로덱스트린을 사용하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 알코올 같은 공용매는 약학 조성물에서 본 발명에 따른 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 개선할 수 있다.

사이클로덱스트린에 대한 활성성분의 비율은 광범위하게 변화될 수 있다. 예를 들어, 1/100 내지 100/1의 비율이 적용가능하다. 활성성분 대 사이클로덱스트린의 바람직한 비율은 약 1/10 내지 10/1의 범위이다. 활성성분 대 사이클로덱스트린의 더욱 바람직한 비율은 약 1/5 내지 5/1의 범위이다.

투여방법에 따라, 약학 조성물은 바람직하게 0.05 내지 99 중량%, 더욱 바람직하게 0.1 내지 70 중량%, 보다 더 바람직하게 0.1 내지 50 중량%의 화학식 (I)의 화합물을 포함하고, 1 내지 99.95 중량%, 더욱 바람직하게 30 내지 99.9 중량%, 보다 더 바람직하게 50 내지 99.9 중량%의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하며, 모든 백분율은 조성물의 전체 중량에 대한 것이다.

비경구 조성물의 경우, 용해도를 지원하는 다른 성분, 예를 들어 사이클로덱스트린이 포함될 수 있다. 적합한 사이클로덱스트린은 α-, β-, γ-사이클로덱스트린 또는 그의 에테르 및 혼합된 에테르이며, 여기에서 사이클로덱스트린의 무수 글루코스(anhydroglucose) 단위의 하나 이상의 하이드록시 그룹은 C₁ _-6알킬(특히 메틸, 에틸 또는 이소프로필)에 의해 치환되거나(예를 들어 불규칙하게 메틸화된 β-CD); 하이드록시C₁ _- ₆알킬, 특히 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 또는 하이드록시부틸; 카복시C₁ _- ₆알킬, 특히 카복시메틸 또는 카복시에틸; C₁ _- ₆알킬카보닐, 특히 아세틸로 치환된다. 착화제(complexant) 및/또는 가용화제로서 특히 유용한 것은 β-CD, 불규칙하게 메틸화된 β-CD, 2,6-디메틸-β-CD, 2-하이드록시에틸-β-CD, 2-하이드록시에틸-γ-CD, 2-하이드록시프로필-γ-CD 및 (2-카복시메톡시)프로필-β-CD, 및 특히 2-하이드록시프로필-β-CD (2-HP-β-CD)이다.

혼합된 에테르라는 용어는 적어도 두개의 사이클로덱스트린 하이드록시 그룹이, 예를 들어 하이드록시프로필 및 하이드록시에틸과 같은 상이한 그룹에 의해 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체를 지칭한다.

평균 몰 치환도(M.S.)는 무수 글루코스 1몰 당 알콕시 단위의 평균 몰수의 척도로서 사용된다. 평균 치환도(D.S.)는 무수 글루코스 단위 당 치환된 하이드록실의 평균수를 지칭한다. M.S. 및 D.S. 값은 핵자기 공명(NMR), 질량 분광분석법(MS) 및 적외선 분광학(IR) 같은 다양한 분석 기술에 의해 결정할 수 있다. 사용된 기술에 따라, 주어진 하나의 사이클로덱스트린 유도체에 대해 약간 상이한 값이 얻어질 수 있다. 바람직하게, 질량 분광분석법에 의해 측정된 바와 같이, M.S.는 0.125 내지 10의 범위이고, D.S.는 0.125 내지 3의 범위이다.

경구투여 또는 직장투여를 위한 적합한 다른 조성물은 화학식 (I)의 화합물과 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 적절한 수용성 폴리머를 포함하는 고체 분산물로 구성되는 입자를 포함한다.

"고체 분산물"이란 용어는 적어도 2개 성분을 포함하는 (액체 또는 기체 상태와 대조되는)고체 상태의 계(system)를 정의하는 것으로, 화학식 (I)의 화합물과 수용성 폴리머의 경우에 여기에서 하나의 성분은 다른 성분(들)(가소제, 보존제 등과 같은 당업계에서 일반적으로 알려진 추가의 약학적으로 허용가능한 배합제가 포함된 경우) 전체에 거의 고르게 분산된다. 성분들의 상기한 분산이 열역학에서 정의된 하나의 상으로 화학적 및 물리적으로 균일 또는 균질하거나, 하나의 상으로 구성되는 계라면 이러한 고체 분산물은 "고체 용액"이라 한다. 고체 용액 내의 성분들은 일반적으로 이들이 투여되는 유기체에서 용이하게 생체내 이용될 수 있기 때문에 고체 용액은 바람직한 물리적 계이다. 이러한 이점은 아마도 상기한 고체 용액이 위장관액 같은 액체 매질과 접촉할 때 액체 용액을 형성할 수 있다는 용이성으로 설명될 수 있다. 용해의 용이성은 적어도 부분적으로는 고체 용액으로부터 성분들을 용해하는데 필요한 에너지가 결정성 또는 미정질 고체상으로부터 성분을 용해하는데 필요한 것보다 훨씬 적다는 사실에 기인할 수 있다.

"고체 분산물"이란 용어는 또한 고체 용액보다 전체적으로 덜 균질한 분산물을 포함한다. 이러한 분산물은 화학적 및 물리적으로 완전하게 균일하지 않거나 하나 초과의 상을 포함한다. 예를 들어, "고체 분산물"이란 용어는 또한 화학식 (I)의 무정형, 미정질 또는 결정성 화합물 또는 무정형, 미정질 또는 결정성 수용성 폴리머, 또는 이들 모두가 수용성 폴리머, 또는 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (I)의 화합물과 수용성 폴리머를 포함하는 고체 용액을 포함하는 다른 상에서 거의 고르게 분산된 도메인 또는 소영역을 가지는 계에 관한 것이다. 상기 도메인은 어떤 물리적 특징, 작은 크기에 의해 특징적으로 표시되고, 고체 분산물 전체에 고르게 불규칙적으로 분포된 고체 분산물 내의 영역이다.

1000 nm 미만의 유효한 평균 입자크기를 유지하는데 충분한 양으로 표면에 흡착된 표면 개질제를 갖는 나노입자의 형태로 본 발명의 항진균 화합물을 제제화하는 것이 또한 편리할 수 있다. 유용한 표면 개질제는 항진균제의 표면에 물리적으로 부착하지만 항진균제와 화학적으로는 결합하지 않는 것을 포함할 것으로 판단된다. 적합한 표면 개질제는 바람직하게 공지된 약학적 유기 및 무기 첨가제로부터 선택될 수 있다. 이러한 첨가제는 다양한 폴리머, 저분자량 올리고머, 천연 생성물 및 계면활성제를 포함한다. 바람직한 표면 개질제는 비이온성 및 음이온성 계면활성제를 포함한다.

본 발명의 화합물을 제제화하는 또 다른 흥미로운 방법은 본 발명의 항진균제를 친수성 폴리머에 도입시키고 이 혼합물을 많은 작은 비드상에 코팅 필름으로 적용하여, 편리하게 제조될 수 있고 경구 투여용 약학적 투약 형태를 제조하는데 적합한 조성물을 얻을 수 있는 약학 조성물을 포함한다.

상기 비드는 중심의 둥근 또는 구형 코어, 친수성 폴리머와 항진균제의 코팅 필름 및 밀봉-코팅 층을 포함한다.

비드의 코어로서 사용하는데 적합한 물질은 약학적으로 허용가능하고 적절한 크기와 견고성을 갖는 한 다양하다. 이러한 물질의 예는 폴리머, 무기 물질, 유기 물질, 및 사카라이드와 그의 유도체이다.

투여의 용이성과 복용량의 균일성을 위해 앞서 언급된 약학 조성물을 단위용량 형태로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서 및 특허청구범위에서 사용된 단위용량 형태는 단일 용량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 각 단위는 필요한 약학적 담체와 결합하여 원하는 치료 효과를 내도록 계산된 소정량의 활성성분을 함유한다. 이러한 단위용량 형태의 예로는 정제(분할정(scored tablet) 또는 코팅정 포함), 캡슐제, 필제, 좌약제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사용 용액제 또는 현탁액제, 찻숟가락량 제제, 큰숟가락량(tablespoonful) 제제 등, 및 이들의 분할된 다중회분(segregated multiples)이 있다.

본 발명에 따른 화합물은 강력한 경구 투여가능한 화합물이므로 경구투여를 위해 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물이 특히 유리하다.

본 발명을 다음 실시예에 의해 예시하였다.

실험부

이하, "DCM"이란 용어는 디클로로메탄을 의미하고; "LCMS"는 액체 크로마토그래피/질량 분광분석법을 의미하고; "TLC"는 박층 크로마토그래피를; "DIPE"는 디이소프로필 에테르를; "PE"는 석유 에테르; "TFA"는 트리플루오로아세트산; "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미하고; "r.t."는 실온을; "m.p."는 녹는점을; "min"는 분을; "h"는 시간을 의미하며; "EtOAc"는 에틸 아세테이트를; "EtOH"는 에탄올을 의미하고; "r.m."은 반응 혼합물을; "q.s.(quantum sufficit)"는 충분량을; "THF"는 테트라하이드로퓨란을; "HOAc"는 아세트산을; "HOBt"는 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸을 의미하고; "Me₂S"는 디메틸 설파이드를 의미하고; "PPTS"는 4-메틸-벤젠설폰산, 피리딘과의 화합물(1:1)을 의미하고; "DHP"는 디하이드로피란; "EDCI"는 N'-(에틸카본이미도일)-N,N-디메틸-1,3-프로판디아민 일염산염을 의미한다. 당업자들이라면 실시예의 일부 반응에서 무수 조건이 적용되어야만 하거나/하고 불활성 보호 분위기, 예를 들어 N₂ 또는 아르곤이 적용되어야만 하는 것을 인지할 수 있을 것이다.

A. 중간체의 제조

실시예 A1

a) 중간체 1의 제조

2-아미노-4,6-디클로로벤즈아미드(30 g, 0.15 mol)를 POCl₃(108 g, 0.7 mol)에 용해하였다. 용액을 100 ℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 얼음에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 여과하여 건조하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 실리카겔(용리액: PE/EtOAc 20/1)로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고 용매를 증발시켜서 10.5 g의 중간체 1(37.5 % 수율)을 얻었다.

b) 중간체 2의 제조

중간체 1(8.13 g, 0.043 mol)과 테트라하이드로-2,5-디메톡시퓨란(6.55 g, 0.049 mol) 혼합물의 HOAc(80 ml) 용액을 교반하고 반응이 완료(TLC로 확인)될 때까지 환류하였다. 혼합물을 냉각하고 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (용리액: DIPE/EtOAc 20/1)로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고 용매를 증발하여 8.2 g의 중간체 2(80.5 % 수율)를 얻었다.

c) 중간체 3의 제조

보란-디메틸 설파이드(1 : 1) (3.1 ml의 10 M BH₃ 용액/Me₂S, 0.03 mol)를 중간체 2(6.52 g, 0.0275 mol)와 THF (50 ml)의 혼합물에 N₂ 분위기하에 적가하였다. r.m.을 환류 온도에서 10시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 r.t.로 냉각하고 HCl(6 N)을 적가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 다시 30분 동안 가열하고 0 ℃로 냉각하였다. NaOH(6 N)을 첨가하고 유리된 아민을 EtOAc로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조(Na₂S0₄) 및 여과하고 용매를 증발시켰다. HCl의 디옥산(q.s.) 용액을 첨가하고 다시 증발시켰다. 생성물을 DCM으로 세척하였다. 수율: 6.5 g의 중간체 3 (85.5 %; .HCl).

실시예 A2

a) 중간체 4의 제조

3-클로로-2-플루오로-벤조니트릴(25 g, 160.7 mmol), 피롤(12.94 g, 192.8 mmol) 및 Cs₂C0₃(62.81 g, 192.8 mmol) 혼합물의 DMF(150 ml) 용액을 밤새 100 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각하여 얼음물에 첨가하였다. 고체를 여과하여 DCM에 용해하였다. 용액을 건조(Na₂S0₄) 및 여과하고 증발시켜서 29 g의 중간체 4 (90.1 % 수율)를 얻었다.

b) 중간체 5의 제조

중간체 4(29 g, 143 mmol)를 THF(200 ml)에 용해하였다. 10 M BH₃.Me₂S 용액(15.45 ml, 154.5 mmol)을 상기 용액에 N₂ 분위기 하에 서서히 첨가하였다. r.m. 을 교반하여 밤새 환류하였다. 이후, 혼합물을 냉각하고 6 N HCl로 pH 1까지 산성화하였다. 이어서, 혼합물을 교반하고 30분 동안 환류하였다. 다시 혼합물을 냉각하여 얼음물에 첨가하였다. 이 혼합물을 NaOH로 pH 8-9로 조절한 다음, EtOAc로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조(Na₂S0₄) 및 여과하여 농축하였다. 잔류물을 HCl/디옥산에 용해하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM(50 ml)으로 세척하였다. 고체를 여과하고 진공에서 건조하였다. 수율: 22 g의 중간체 5 (64.7 % 수율; .HCl).

실시예 A3

a) 중간체 6의 제조

테트라하이드로-2,5-디메톡시퓨란(49.9 g, 0.378 mol)을 2-아미노-4-클로로벤조니트릴 (50.0 g, 0.328 mol)의 HOAc(300 ml) 용액에 첨가하였다. r.m.을 교반하여 2시간 동안 환류한 다음, 냉각하였다. 이어서, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 실리카겔(용리액: DCM)로 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 수율: 13 g의 중간체 6 (98.4 % 수율).

b) 중간체 7의 제조

중간체 6(33 g, 0.163 mol)을 THF(250 ml)에 용해하였다. 10 M BH₃의 Me₂S 용액(17.6 ml, 0.176 mol)을 이 용액에 N₂ 분위기 하에 서서히 첨가하였다. r.m.을 교반하고 밤새 환류하였다. 이어서, 혼합물을 냉각하고 6 N HCl 용액을 사용하여 pH 1로 산성화하였다. 혼합물을 교반하고 다시 30분 동안 환류하였다. 혼합물을 냉각하여 얼음물에 첨가하였다. 혼합물의 pH를 NaOH를 사용하여 8-9로 조절한 다음, EtOAc로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조(Na₂S0₄) 및 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 HCl/디옥산에 용해하였다. 이 용액의 용매를 증발시켜서 잔류물을 DCM(50 ml)으로 세척하였다. 고체를 여과하고 진공에서 건조하였다. 수율: 23.5 g의 중간체 7 (59.4 % 수율; .HCl).

실시예 A4

a)중간체 8의 제조

H₂0(1 l)에 용해된 3,5-디플루오로벤젠아민(129 g, 1.00 mol)과 진한 HCl (350 ml)의 혼합물을 H₂0(2 l)에 용해된 2,2,2-트리클로로-아세트알데히드 (179 g, 1.22 mol)와 Na₂S0₄(1500 g)의 혼합물에 첨가하였다. 이후, H₂0(500 ml)에 용해된 NH₂OH.HCl(207 g, 3.00 mol)을 첨가하고 r.m.을 가열하여 1시간 동안 환류하였다. r.m.을 0 ℃로 냉각하였다. 고체를 모아서 EtOAc에 용해하였다. 이 용액을 건조(Na₂S0₄) 및 여과하고 용매를 증발시켜서 회색 고체를 얻었다. 수율: 160 g의 중간체 8 (80 % 수율).

b) 중간체 9의 제조

중간체 8(160 g, 0.8 mol)을 conc. H₂S0₄(1 l)에 50 ℃에서 일정량씩 첨가하였다. 용액을 100 ℃로 2시간 동안 가열한 다음, 얼음물(3 l)에 투입하였다. 침전물(약 0.8 mol)을 모아서 1 N NaOH (2 l)에 용해하였다. H₂0₂(300 ml)를 이 용액에 0 ℃에서 첨가하고, r.m.이 r.t.가 되게 한 후 밤새 교반하였다. 다음으로, 혼합물을 여과하고 2N HCl을 여액에 pH 1이 될 때까지 첨가하였다. 침전물을 여과하여 EtOAc(2 l)에 용해하였다. 용액을 건조(Na₂S0₄) 및 여과하고 용매를 증발시켜서 120 g의 중간체 9(83 % 수율)를 노란색 고체로서 얻었다

c) 중간체 10의 제조

디옥산(500 ml)에 용해된 중간체 9(60.0 g, 0.346 mol), 테트라하이드로-2,5-디메톡시퓨란(45.7 g, 0.346 mol) 및 피리딘 염산염(1:1)(40 g, 0.346 mol)의 혼합물을 가열하여 밤새 환류하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc(100 ml)에 용해하였다. 이 용액을 브라인(brine)과 H₂0로 세척하였다. 분리된 유기층을 건조(MgS0₄) 및 여과하고 용매를 증발시켜서 70 g의 중간체 10을 얻었으며, 이것을 그 자체로 직접 다음 반응단계에서 사용하였다.

d) 중간체 11의 제조

NH₃.H₂O(100 ml)를 중간체 10(70 g(미정제), 약 0.311 mol), HOBT(47 g, 0.346 mol) 및 EDCI(70 g, 0.346 mol)의 DMF(300 ml) 용액에 첨가하였다. r.m.을 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 EtOAc에 용해하였다. 이 용액을 브라인(brine)과 H₂0로 세척하였다. 분리된 유기층을 건조(MgS0₄) 및 여과하고 용매를 증발시켰다. 수율: 55 g의 중간체 11(그 자체로 직접 다음 반응단계에서 사용)

e) 중간체 12의 제조

10 M BH₃의 Me₂S(40.5 ml, 0.405 mol) 용액을 중간체 11 (45 g, 0.2025 mol)의 THF (500 ml) 혼합물에 첨가하였다. r.m.을 밤새 N₂ 분위기 하에 환류하였다. 다음으로, 혼합물을 빙냉조에서 냉각하면서 6 N HCl(10 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 다시 30분 동안 환류한 다음, 혼합물을 빙냉조에서 냉각하면서 고체 NaOH를 pH >9까지 첨가하였다. 혼합물을 DCM(2회 300 ml)으로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조(MgS0₄) 및 여과하고 용매를 증발시켰다. 갈색 잔류물을 HCl/2-프로판올을 사용하여 HCl 염으로 전환하였다. 수율: 35 g의 중간체 12 (71 % 수율).

실시예 A5

a) 중간체 13의 제조

EtOH (15 ml)에 용해된 중간체 3(2.8 g, 10.0 mmol)과 4-(메틸티오)벤즈알데히드(1.8 g, 12.0 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 환류하였다. 혼합물을 냉각하고 밤새 결정화하였다. 침전물을 여과하고 이소프로필 에테르로 세척하여 진공에서 건조하였다. 수율: 2.85 g의 미정제 중간체 13(.HCl)(그 자체로 다음 반응단계에서 사용). 필요하다면, 생성물을 HPLC에 의해 추가로 정제할 수 있다.

b) 중간체 14의 제조

미정제 중간체 13(2.8 g; 약 6.9 mmol)을 NH₃.H₂O(10 ml)로 중화하고 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조(Na₂S0₄) 및 여과하여 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 DCM(40 ml) 중에서 교반하고 Mn0₂(7.2 g, 83.1 mmol)를 이 용액에 첨가하였다. r.m.을 48시간 동안 r.t.에서 교반한 다음, 규조토(용리액: PE/EtOAc 5/1 내지 2/1)로 여과하였다. 목적 분획을 수집하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 수율: 1.60 g의 중간체 14 (62.2 % 수율).

실시예 A6

a) 중간체 15의 제조

DHP(7 ml)와 PPTS(0.58 g)를 4-브로모-벤젠에탄올(9.4 g; 0.0467 mol)의 DCM (q.s.) 용액에 25 ℃에서 첨가하였다. 이 용액을 25 ℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(3 x 50 ml)로 세척하고, 건조(MgS0₄) 및 여과하여 용매를 증발시켰다. 수율: 12.63 g의 중간체 15(95 % 수율).

b) 중간체 16의 제조

(무수 조건 하의 반응)

2 M n-부틸리튬의 n-헥산(15 ml) 용액을 중간체 15(8.62 g)의 THF (150 ml) 용액에 -78 ℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 -78 ℃에서 교반하였다. 이후, DMF(7 ml)를 적가하고, 반응 혼합물을 다시 2시간 동안 -78 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 NH₄Cl 용액과 합하여 EtOAc로 추출하였다. 합해진 유기층을 NaCl 포화용액으로 3회 세척하고 건조(Na₂S0₄) 및 여과하여 용매를 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 실리카겔(용리액: 석유 에테르/EtOAc 8/1)로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 수율: 6.57 g의 중간체 16 (94 % 수율).

실시예 A7

a) 중간체 17의 제조

2,5-디메톡시테트라하이드로퓨란(180 mmol)을 HOAc(250 ml) 중의 2-아미노-4-클로로벤조니트릴(164 mmol) 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. NaHC0₃의 포화 수용액을 농축물에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합해진 유기층을 NaHC0₃의 포화 수용액과 물로 세척하여 무수 Na₂S0₄로 건조하고, 여과하여 증발시켰다. 어두운 색의 결정을 얻었다. 얻어진 조생성물을 DCM에 용해하여 실리카 플러그로 여과하였다. 수율: 중간체 17 (99 % 수율; 황색 결정성 고체).

b) 중간체 18의 제조

무수 THF(20 ml) 중의 알루미늄(III) 리튬 하이드라이드(250 mmol)를 2분 동안 무수 THF(200 ml) 중의 중간체 17(114 mmol)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 격렬한 교반하에 포타슘 소듐 2,3-디하이드록시숙시네이트 테트라하이드레이트(Rochelle염)의 빙냉된 15% 수용액에 첨가한 다음 EtOAc(300ml)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 층을 분리하고 수성층을 EtOAc(300 mL)로 추출하였다. 합해진 유기층을 물(50 ml)로 세척하여 무수 Na₂S0₄로 건조하고, 여과하여 감압하에 증발시켜서 반투명한 황색 오일을 얻었다. 얻어진 오일을 디에틸 에테르(800 ml)에 용해하고 HCl/디옥산 4 M (28,5 ml)을 이 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 여과하고 디에틸 에테르로 세척하였다. 여과 잔류물을 50 ℃에서 건조하여 중간체 18(65 % 수율; 황색 고체)을 얻었다.

B. 화합물의 제조

실시예 B1

a) 화합물 12의 제조

EtOH(4 ml)에 용해된 중간체 3(0.552 g, 0.002 mol)과 4-아세틸-벤즈알데히드(0.385 g, 0.0026 mol)의 혼합물을 교반하고 3시간 동안 환류하였다. 이후, 혼합물을 냉각하고 밤새 정치하여 혼합물로부터 결정화하였다. 생성물을 여과하고 세척(EtOH)하여 건조하였다. 수율: 0.684 g의 화합물 12(84.2 % 수율).

b) 화합물 22의 제조

화합물 12(0.390 g, 0.00096 mol)를 NH₃.H₂O(4 ml) 중에서 교반하였다. 이 혼합물을 DCM(20 ml)으로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조(Na₂S0₄) 및 여과하였다. 여과 후, 용액을 Mn0₂(2.5 g, 0.028 mol)와 4일 동안 교반한 다음, 용매를 제거하였다. 생성물을 진공에서 건조하였다. 수율: 0.010 g의 화합물 2 (2.8 % 수율).

실시예 B2

a) 화합물 32의 제조

EtOH(10 ml)에 용해된 중간체 5(1.5 g, 6.17 mmol)와 4-아세틸-벤즈알데히드 (1.0 g, 6.78 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 환류하였다. 이후, 혼합물을 r.t.에서 밤새 정치하였다. 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물은 제조용 HPLC(SEPAX™: 21.2 x 250 mm; 용리액: 10%-40% CH₃CN(0.1 % TFA)/H₂0(0.1 % TFA); 유속 25 ml/분; 20 분)로 정제되었다. 목적 분획을 모아서 NaHC0₃ 포화용액으로 중화하였다. 혼합물 DCM으로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조(Na₂S0₄) 및 여과하고 용매를 증발시켜서 0.68 g의 화합물 31을 오일로서 얻었다(33 % 수율).

b) 화합물 15의 제조

DCM(20 ml)에 용해된 화합물 32(0.68 g, 2.02 mmol)와 Mn0₂ (2.63 g, 30.28 mmol)의 혼합물을 48 h 동안 r.t.에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 규조토로 여과하고, 여액을 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc 10/1)로 정제하였다. 목적 분획을 모으고 용매를 증발시켜서 0.6 g의 화합물 15(89 % 수율)를 얻었다.

실시예 B3

a) 화합물 8의 제조

4-아세틸-벤즈알데히드(1.46 g, 9.78 mmol)를 중간체 7(2.00 g, 8.23 mmol)의 EtOH(15 ml) 용액에 첨가하였다. r.m.을 교반하고 4시간 동안 환류한 다음, 냉각하였다. 밤새 정치한 후, 침전물을 여과하고 진공에서 건조하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 HPLC(SEPAX™: 21.2 x 250 mm; 용리액: 35%-55% CH₃CN (0.1 % TFA)/H₂0 (0.1 % TFA); 유속 15 ml/분; 25 분)로 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고 유기용매를 증발시켰다. 잔류물의 pH를 NaHC0₃ 포화용액으로 7로 조절하였다. DCM(q.s.)을 첨가하고 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층을 건조(Na₂S0₄) 및 여과하고 용매를 증발시켰다. 수율: 2.1 g의 화합물 8(68.4 % 수율).

b) 화합물 18의 제조

화합물 8(2.0 g, 5.9 mmol)과 Mn0₂(6.1 g, 71.2 mmol)의 DCM (50 ml) 용액을 r.t.에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 0.650 g의 화합물 18(36.3 % 수율)을 얻었다.

실시예 B4

a) 화합물 33의 제조

EtOH(10 ml) 중의 중간체 12(1.5 g, 6.13 mmol)와 4-아세틸벤즈알데히드(1 g, 6.74 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 환류하고, 밤새 r.t.에서 정치하였다. 침전물을 여과하여 EtOH(q.s.)로 세척하고 진공에서 건조하여 황백색 고체의 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 HPLC(Synergi™: 50 x 250 mm; 용리액: 10%-40% CH₃CN(0.1 % TFA)/H₂0(0.1 % TFA); 유속 80 ml/분; 25 분)로 정제하였다. 목적하는 분획을 모으고 용매를 증발시켜서 트리플루오로아세트산염을 얻었다. 생성물을 NaHC0₃ 포화용액으로 중화하고 DCM으로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조하여 증발시키고 잔류물을 HCl/디옥산을 사용하여 HCl염(1 : 1)으로 전환하였다. 수율: 0.7 g의 화합물 33 (30.5 % 수율; .HCl).

b) 화합물 24의 제조

화합물 33(0.6 g, 1.6 mmol)을 NH₃.H₂O(10 ml)로 중화하고 DCM으로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조(Na₂S0₄) 및 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 DCM(20 ml)에 용해하고, Mn0₂(1.67 g, 19.2 mmol)를 이 용액에 첨가하였다. 혼합물을 r.t.에서 48 h 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 규조토로 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc 15/1)로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 수율: 0.37 g의 화합물 24 (69 % 수율; 흰색 고체).

실시예 B5

a) 화합물 5의 제조

EtOH(10 ml)에 용해된 2-클로로-6-(1H-피롤-1-일)벤젠메탄아민 염산염(1:1) (1.00 g, 0.004 mol; A1.c에서 중간체 3에 대해 기술된 전략과 유사한 전략으로 제조)과 4-아세틸벤즈알데히드(0.59 g, 0.004 mol)의 혼합물을 교반하고 2시간 동안 환류하였다. 혼합물을 밤새 결정화하였다. 침전물을 여과하고, EtOH(5 ml)로 3회 세척하여 80 ℃에서 진공으로 건조하였다. 수율: 0.94 g의 화합물 5 (63 % 수율).

b) 화합물 17의 제조

H₂0(25 ml)와 NH₄OH(5 ml)의 혼합물을 DCM(50 ml)과 화합물 5(0.380 g, 0.97 mmol)의 현탁액에 25 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 25 ℃에서 교반하였다. 이후, 층을 분리하였다. 분리된 층을 건조(MgS0₄) 및 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM(50 ml) 중에서 교반하고 Mn0₂(0.90 g, 0.01 mol)를 이 용액에 첨가하였다. 혼합물을 120시간 동안 25 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 규조토로 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 EtOH에서 결정화하였다. 생성물을 여과하여 건조하였다. 수율: 0.25 g의 화합물 17 (75 % 수율).

실시예 B6

a) 화합물 14의 제조

EtOH(20 ml)에 용해된 3,5-디클로로-2-(1H-피롤-1-일)벤젠메탄아민 염산염 (1:1) (1.86 g, 0.0067 mol; A1.c에서 중간체 3에 대해 기술된 전략과 유사한 전략으로 제조) 및 4-아세틸벤즈알데히드(0.992 g, 0.0067 mol)의 혼합물을 교반하여 2시간 동안 환류하였다. 혼합물을 밤새 결정화하였다. 생성물을 여과하고, EtOH(10 ml)로 2회 세척하여 80 ℃에서 진공으로 건조하였다. 수율: 2.49 g의 화합물 14 (91 % 수율; .HCl).

b) 화합물 26의 제조

화합물 14(0.812 g, 0.002 mol)와 DCM(20 ml)의 혼합물을 H₂0(30 ml), NH₄OH (10 ml), 및 H₂0(20 ml)로 세척하였다. 유기층을 건조(MgS0₄) 및 여과하였다. Mn0₂ (1.8 g, 0.02 mol)를 여액에 첨가하였다. 혼합물을 96시간 동안 25 ℃에서 교반한 다음, 규조토로 여과하였다. 여액을 증발하여 0.24 g의 화합물 26(33 % 수율)을 얻었다.

실시예 B7

화합물 30의 제조

H₂0(10 ml)에 용해된 옥손(3.3g, 5.4mmol)의 용액을 r.t.에서 중간체 14(1.0 g, 2.7 mmol)와 THF(15 ml)의 혼합물에 서서히 첨가하였다. r.m.을 2 h 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 DCM과 NaHC0₃ 사이에 분배하였다. 유기층을 건조(MgS0₄) 및 여과하고 용매를 증발시켜서 담황색 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 실리카겔(용리액: PE/EtOAc 8/1 내지 3/1)로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 수율: 550 mg의 화합물 30 (50 % 수율).

실시예 B8

화합물 1의 제조

화합물 5(0.372 g, 0.001 mol), DCM(20 ml), NH₄OH(5 ml) 및 H₂0(20 ml)의 혼합물을 15분 동안 25 ℃에서 교반하였다. 층을 분리하였다. 분리된 유기층을 H₂0(20 ml)로 세척하고, 건조(MgS0₄) 및 여과하였다. 여액을 얼음에서 냉각하고, NaBH₄(0.019 g, 0.0005 mol)를 냉각된 r.m.에 서서히 첨가하여 0 ℃에서 2 h 동안 교반하였다. 이후, H₂0(30 ml)를 첨가하고 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조(MgS0₄) 및 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 제조용 TLC(용리액: DCM/MeOH 30/1)로 정제하였다. 수율: 0.18 g의 화합물 1(53 % 수율).

실시예 B9

화합물 34의 제조

EtOH(10 ml)에 용해된 중간체 3(0.552 g; 0.002 mol)과 중간체 16(0.609 g; 0.0026 mol)의 혼합물을 교반하여 3시간 동안 환류하였다. 이후, 혼합물을 냉각하고 밤새 결정화하였다. 결정을 여과하고 건조하여 0.410 g의 화합물 34(50 % 수율)를 얻었다.

실시예 B10

화합물 39의 제조

중간체 18을 DCM에 대한 염기성 추출에 의해 자유 염기로 전환한 다음, 무수 Na₂S0₄로 건조하였다. 중간체 18의 자유 아민(5.55 mmol)을 무수 DCM(100 ml) 중의중간체 16(4.27 mmol), AcOH(1747 mmol) 및 과량의 무수 Na₂S0₄의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5일 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 NaHC0₃ 수용액(기포생생)에 염기성이 될 때까지 첨가하였다. DCM으로 추출한 후, 모아진 유기층을 무수 Na₂S0₄로 건조하고 여과한 후, 감압하에 증발시켜서 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피(ISOLERA 1 - Biotage®) (10% EtOAc/헥산 내지 100% EtOAc)로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 수율: 화합물 39(2.5 % 수율).

앞선 실시예에 기술된 것과 유사한 반응방법을 사용하여 다음 화합물을 제조하였다. 'Co. No.'는 화합물 번호를 의미한다. 'Pr.'은 화합물이 합성된 방법에 따른 실시예 번호를 지칭한다. 염 형태가 표시되지 않은 경우, 화합물은 자유 염기로 얻어졌다.

R³와 R⁴가 수소이고 표 1a 또는 1b에 입체중심에 대한 특정 입체화학이 표시되지 않은 화합물은 R과 S 거울상이성체의 라세미 혼합물로 얻어졌다.

표 1a

표 1b

분석 결과

LCMS - 일반적 방법

HPLC 측정은 폄프, 다이오드-어레이 검출기(DAD)(220 nm 파장 사용), 컬럼 히터 및 하기의 개별 방법에서 특정된 컬럼을 포함하는 Agilent 1100 모듈을 사용하여 수행하였다. 컬럼으로부터의 유동액은 Agilent MSD 시리즈 G1946C와 G1956A로 스플릿하였다. MS 검출기를 API-ES(대기압 전자분무 이온화)와 함께 설치하였다. 질량 스펙트럼은 100에서 1000까지 스캐닝하여 얻어졌다. 모세관 바늘 전압은 포지티브 이온화 모드에 대하여 2500 V였고 네거티브 이온화 모드에 대하여 3000 V였다. 프래그멘테이션(Fragmentation) 전압은 50 V였다. 건조 가스 온도는 350 ℃에서 10 l/분의 유속으로 유지하였다.

LCMS 방법 1

일반적 방법에 추가: 역상 HPLC를 YMC-Pack ODS-AQ, 50 x 2.0 mm 5 μm 컬럼에서 0.8 ml/분의 유속으로 수행하였다. 2개 이동상(이동상 A: 물 및 0.1 % TFA; 이동상 B: 아세토니트릴 및 0.05 % TFA)을 사용하였다. 먼저, 100 % A를 1분 동안 유지하였다. 이후, 그래디언트를 40 % A와 60 % B에 4 분 내로 적용하고 2.5 분 동안 유지하였다. 2 μl의 전형적인 주입 부피를 사용하였다. 오븐의 온도는 50 ℃로 하였다. (MS 극성: 포지티브)

LCMS 방법 2

일반적 방법에 추가: 역상 HPLC를 YMC-Pack ODS-AQ, 50 x 2.0 mm 5 μm 컬럼에서 0.8 ml/분의 유속으로 수행하였다. 2개 이동상(이동상 A: 물 및 0.1 % TFA; 이동상 B: CH₃CN 및 0.05 % TFA)을 사용하였다. 먼저, 90 % A와 10 % B 를 0.8 분 동안 유지하였다. 이후, 그래디언트를 20 % A와 80 % B에 3.7 분 내로 적용하고 3 분 동안 유지하였다. 2 μl의 전형적인 주입 부피를 사용하였다. 오븐의 온도는 50 ℃로 하였다. (MS 극성: 포지티브)

녹는점

많은 화합물들에 대하여 녹는점(m.p.)을 Shanghai Precision and Scientific Instrument Co. Ltd.에서 구매한 WRS-2A 녹는점 장치로 측정하였다. 녹는점은 0.2-5.0 ℃/분의 직선 가열속도로 측정되었다. 기재한 값은 녹는 범위이다. 최대 온도는 300 ℃였다.

분석 측정 결과를 표 2에 나타내었다.

표 2: 잔류시간(R_t)(분), [M+H]⁺ 피크(프로톤화된 분자), 및 m.p.(녹는점, ℃). ("n.d."는 측정되지 않음을 의미하고; "dec"는 분해를 의미한다.)

¹ H NMR

많은 화합물들에 대하여, ¹H NMR 스펙트럼을 Bruker DPX-300, 또는 Bruker DPX-400 스펙트로미터에서 표준 펄스(pulse) 시퀀스로, 각각 300 MHz와 400 MHz에서 작동하고, 용매로서 CHLOROFORM-d(중수소화 클로로포름, CDCl₃) 또는 DMSO-d ₆ (중수소화 DMSO, 디메틸-d6 설폭사이드)를 사용하여 기록하였다. 화학적 시프트(δ)는 내부 표준으로 사용된 테트라메틸실란(TMS)에 대하여 백만분율(ppm)로 나타내었다.

화합물 39의 ¹H NMR 스펙트럼을 400 MHz Bruker Avance III 나노베이 (nanobay) 분광기로 기록하였다: (DMSO-d6) δ ppm 2.71 (t, J=8 Hz, 2H), 3.48 (s, 1H), 3.57 (dt, J=8 Hz, 4 Hz, 2H), 3.86 (d, J=12 Hz, 1H), 4.65 (t, J= 4Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 5.36 (m, 1H), 6.10 (t, J= 4Hz, 1H), 7.16 (d, J= 8Hz, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.33 (d, J= 8Hz, 2H), 7.39 (dd, J=8 Hz, 2 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8 Hz, 1H), 7.57 (d, J=2 Hz, 1H).

D. 약물학적 실시예

실시예 D.1 : 시험관 내 항진균 활성 측정

표준 감수성 스크린을 96-웰 플레이트(U자형 바닥, Greiner Bio-One)에서 수행하였다. 100 % DMSO로 20 mM 화합물 저장용액의 연속 희석물(2배 또는 4배)을 만들고 물로 중간 희석 단계를 수행하였다. 이후, 연속 희석물(10 μl)을 4 ℃, 암소에서 최대 2주 동안 저장할 수 있는 시험 플레이트에 스팟하였다. 적절한 넓은 투여 범위는 최고 인-테스트(in-test) 농도로서 64 μM가 포함되었다. 배양배지 RPMI-1640에 L-글루타민, 2 % 글루코스를 보충하고 pH 7.0 ± 0.1의 3-(N-모폴리노)-프로판설폰산(MOPS)으로 완충하였다.

상이한 진균종/단리물(표 3a)을 극저온냉동(cryopreserved)하여 사용하기 직전에 배지에 1/1000 희석하였다. 이후, 10³ 콜로니 형성단위(cfu)를 함유하는 200 μl의 표준 접종원을 각 웰에 첨가하였다. 양성 대조군(100 % 성장 = 항진균제가 없는 진균 배양물)과 음성 대조군(0 % 성장 = RPMI-MOPS 배지)을 각 플레이트에 포함시켰다. 최적 인큐베이션 시간과 온도는 진균의 종에 따라 다르며 효모(37 ℃)에 대한 24시간부터 피부사상균(27 ℃)에 대한 1주 이상까지 다양하였다. 진균 성장의 저해는 각 웰에 10 μl의 0.005% (w/v) 레자주린(resazurin) (Sigma Aldrich)을 첨가한 후에 측정하였으며, 이는 살아있는 세포가 비형광성 블루 레자주린을 핑크와 형광 레소루핀(resorufin)으로 전환하여 추가의 인큐베이션 기간(표 3a에 언급된 'resa' 시간) 후에 형광판독(λ_ex 550 nm 및 λ_em 590 nm)할 수 있다는 원리에 기초한다. 결과를 표 3b에서 pIC₅₀값으로 나타내었다.

표 3a: 상이한 진균종에 대한 인큐베이션 조건. 'Resa time'은 레자주린을 시험 시스템에 첨가한 후의 추가 인큐베이션 시간을 나타낸다.

표 3b: 시험관 내 시험 화합물의 활성

('n.d.'는 측정되지 않았음을 의미하고; 'Inf.'는 감염을 의미하며; 값은 pIC₅₀값이다.)

Inf.'L'에 대한 pIC₅₀값은 화합물 15, 16, 18, 19, 20, 22, 24, 및 28에 대하여 측정하였고 <4.2였다.

실시예 D.2: 간 대사 안정성 에세이

간 조제물(마이크로솜 분획)을 BD Gentest(San Jose, Ca, US)로부터 얻었다. 대사 안정성을 다음 에세이 조건을 사용하여 평가하였다. 모든 인큐베이션은 다음을 함유하는 반응 혼합물(250 μl)을 진탕하면서 수행하였다: 1 mg의 마이크로솜 단백질 조제물/ml, NADPH-생성 시스템("NADPH"는 환원 β-니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트를 의미한다) (0.1 mM NADP, 5.0 mM MgCl₂, 1.65 mM 글루코스-6-포스페이트 및 0.125 U 글루코스-6-포스페이트 데히드로게나제), 및 0.5 M Na-K-포스페이트 완충액(pH 7.4). 혼합물을 미리 37 ℃에서 5분 동안 인큐베이션하여 효소 반응을 5 μM 시험 화합물을 첨가하여 개시하였다. 0 (대조용) 및 15 분(min) 후, DMSO(500 μl)를 첨가하여 반응을 종료하였다. 침전 물질을 1200 g에서 10분 원심분리하여 제거하였다. 상징액을 LC-MS/MS에 의해 대기압 화학적 이온화 소스가 구비된 ThermoFinnigan LCQ Deca XP 이온-트랩(trap) 질량분광기에서 분석하였다. 남아있는 화합물-%는 문헌(Kantharaj E., Tuytelaars A, Proost PEA, Ongel Z, van Assouw HP & Gilissen RAHJ (2003). Simultaneous measurement of drug metabolic stability and identification of metabolites using ion-trap mass spectrometry. Rapid Commun. Mass Sprectrom, vol 17, 2661-2668))에 기술된 바와 같이 계산되었고, 대사된 화합물-%는 다음 수학식에 의해 계산되었다: 대사된 화합물-% = 100% - 남아있는 화합물-%

그 결과를 표 4에 나타내었다.

표 4: 인간의 간 마이크로솜(hLM), 마우스 간 마이크로솜(mLM) 및 기니피그 마이크로솜(gpLM)을 사용한 대사된 화합물-%

실시예 D.3: 혈장 단백질 결합 에세이

기니피그 혈액을 10분 동안 1900 g으로 K3-EDTA(에틸렌디아민테트라아세트산) 코팅된 튜브에서 원심분리하여 혈장을 새로 준비하였다. 화합물의 혈장 단백질 결합을 5 μM 농도에서 문헌(Van Liemp S, Morrison D, Sysmans L, Nelis P & Morti shire- Smith R (2010). Development and Validation of a Higher-Throughput Equilibrium Dialysis Assay for Plasma Protein Binding. Journal of the Association for Laboratory Automation, 2010, in press)에 기술된 바와 같이 급속평형장치(RED)를 사용하여 평가하였다. 요약하면, 기니피그 혈장을 5 μM 시험 화합물과 혼합한 다음, RED에 적용하였다. 37 ℃에서 4 h 인큐베이션한 후에 평형을 얻었다. LC-MS/MS에 의해 완충액과 장비의 혈장 구획(compartment) 중의 화합물 농도를 측정하였다.

화합물 15에서, 결합된 분획은 98.48 %였다.

실시예 D.4: 시토크롬(Cytochrome) P450 저해 에세이

프로토콜 A: cDNA 발현 단백질을 사용한 시토크롬 P450 결과(저해율 %)

모든 형광원 기반 에세이는 약간 변경된 Crespi 등(Crespi CL, Miller VP & Penman BW (1997). Microtiter plate assays for inhibition of human, drug-metabolizing cytochromes P450. Anal. Biochem. Vol 248, 1898-1900)에 따른 Black Costar 96-웰 플레이트에서 수행되었다. 에세이 조건을 표 5a에 요약하였다. 시토크롬 P450 3A4에 있어서, 3개의 상이한 형광원 물질이 사용되었다. 각각의 반응 혼합물은 적절한 농도의 효소, NADPH-생성 시스템("NADPH"는 환원 β-니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트를 의미한다), 소듐/포타슘 완충액(pH 7.4) 중의 기질을 포함한다. 각각의 시토크롬 P450 뱃치에 대하여 Michealis-Menten 반응속도를 1 l 농축물을 사용하여 측정하였다. IC₅₀값 또는 저해율-%을 10 μM에서 형광원 기질로 측정하기 위해 5 mM의 저해제 저장용액을 디메틸설폭사이드(DMSO)로 제조하였다. 이어서, 아세토니트릴로 다시 희석하였다. 유기용매의 최종 농도는 10% 미만의 저해를 유발하는 2% (v/v)였다. 화합물을 연속 희석하여 1 nM 내지 10 μM 범위의 최종 농도를 얻었다. 반응 혼합물은 1 μL의 완충액을 화합물 용액으로 대체하여 5 분 동안 37 ℃에서 미리 가온하고, β-니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트(NADP+)를 첨가하여 반응을 개시하였다. 종료 시약을 첨가하여 반응을 종료하고 형광을 Fluoroscan(Labsystems, Brussel, 벨기에)으로 측정하였다.

표 5a: 시토크롬 P450 저해 에세이 조건

표 5a에서는 다음 약자가 사용되었다: 3-시아노-7-에토사이쿠마린 (CEC), 7-메톡시-4-트리플루오로메틸쿠마린(MFC), 3-[2-(N,N-디에틸-N-메틸아미노)에틸]-7-메톡시-4-메틸쿠마린(AMMC), 7-벤질옥시-트리플루오로메틸 쿠마린(BFC), 7-벤질옥시퀴놀린(BQ) 및 디벤질 플루오레신(fluorescein)(DBF).

표 5b: cDNA 발현 단백질 10 μM을 사용한 시토크롬 P450 결과(저해율 %)

표 5c: cDNA 발현 단백질 10 μM을 사용한 시토크롬 P450 결과(저해율 %) - 본 원 vs 종래기술

프로토콜 B: 인간의 간 마이크로솜 시토크롬 P450 저해 에세이

CYP450 저해 포텐셜을 또한 화합물 18에 대해 인간의 간 마이크로솜을 사용하여 시토크롬 1A2 및 2D6에 대조하여 측정하였다. 시험 화합물(TCs)을 농도 범위(0 내지 30 마이크로몰)에 따라 인간 간 마이크로솜 및 별도 프로브 기질(CYP1A2에 대하여 레소루핀(resorufin) 및 CYP2D6에 대하여 덱스트로메토판(dextromethorphan))과 인큐베이션하여 프로브 기질의 저해에 대한 IC₅₀-값을 TC로 평가하였다. TC를 용매 조건 A(0.15% DMSO + 0.46% 아세토니트릴) 또는 조건 B(0.30% DMSO + 0.68% 아세토니트릴)에 용해하였다. 에세이는 0.1 M 인산염 완충액(pH 7.4) 중에서, 1.0 mg/ml 인간 간 마이크로솜(BD Gentest)과 프로브 기질(레소루핀 또는 덱스트로메토판) 및 시험 화합물의 농도 범위(0 내지 30 마이크로몰)를 전체 250 마이크로리터 부피로 함유하여 수행하였다. 37 ℃에서 10분 동안 사전 인큐베이션한 후, NADPH를 첨가하여 1.0 mM의 최종 농도에서 반응을 개시하였다. 37 ℃에서 10분 동안 인큐베이션한 후, 2 배의 차가운 DMSO로 반응을 급냉하였다. 샘플을 10분 동안 4 ℃에서 4000 rpm으로 원심분리하여 상징액을 분석하였다. 레소루핀으로의 CYP1A2 분석은 형광으로 수행하였고 CYP2D6 저해 포텐셜은 LC-MS 검출을 사용하여 평가하였다.

2개 시토크롬 P450(1A2 및 2D6)에 대한 저해율-%이 약하기 때문에 화합물 18에 대한 IC50-값을 측정하는 IC50 곡선을 구성할 수 없었다: 용매 조건 A를 사용하는 CYP1A2에 대해 저해율은 30 μM에서 20-25%였고; 용매 조건 B를 사용하여 저해율은 30 μM에서 25-35%였다. 용매 조건 B를 사용하는 CYP2D6에 대해 저해율은 30 μM에서 40-45%였다.

프로토콜 C: 인간의 간 마이크로솜 시토크롬 P450 칵테일 저해 에세이

시험 화합물(TCs)을 농도 범위(0 내지 30 마이크로몰)에 따라 인간 간 마이크로솜 및 6개 시토크롬 P450 각각에 대한 프로브 기질과 인큐베이션하여 프로브 기질의 저해에 대한 IC₅₀-값을 TC로 평가하였다.

프로프 기질과 최종 에세이 농도를 적절한 내부 기준과 함께 표 6a에 요약하였다.

에세이는 0.1 M 인산염 완충액(pH 7.4) 중에서, 0.2 mg/ml 인간 간 마이크로솜(BD Gentest)과 프로브 기질 혼합물[페나세틴, 톨부타미드(tolbutamide), S-메페니토인(mephenytoin), 덱스트로메토판, 아모디아퀸 및 미다졸람 (표 6a)] 및 시험 화합물의 농도 범위(0 내지 30 마이크로몰)를 전체 100 마이크로리터 부피로 함유하여 수행하였다. 37 ℃에서 10분 동안 사전 인큐베이션한 후, NADPH를 첨가하여 1.0 mM의 최종 농도에서 반응을 개시하였다. 인큐베이션의 최종 유기 용매는 0.15% DMSO와 0.8% 아세토니트릴이다. 37 ℃에서 10분 동안 인큐베이션한 후, DMSO와 내부 표준물(표 6a)을 포함하는 차가운 퀀칭 용액 1.6배 부피로 반응을 급냉하였다. 샘플을 10분 동안 4 ℃에서 4000 rpm으로 원심분리하고 60 마이크로리터 상징액을 180 마이크로리터 물로 희석하였다. 각 샘플을 UPLC/MS 시스템에 프로브 기질 대사물질과 그의 결합된 중수소화 내부 표분물의 동시 측정을 위해 주입하였다. 저해율은 다음 식에 따라 계산되었고: 저해율-% = (1 - Ri/R) * 100, 여기에서 Ri 및 R은 저해제의 존재 및 부존하 각각에서 대사물질 대 내부 표준물 피크 영역 비율이다.

저해율 데이터를 로그 변환된 시험 화합물 농도에 대해 플롯하여 곡선을 근사한 후 IC₅₀-값을 결정하였다.

표 6a: 인간의 간 마이크로솜 P450 저해 칵테일 에세이를 위한 프로브 기질 및 내부 표준물

표 6b: pIC₅₀ 값 - 본 원 vs 종래기술

실시예 D.5: 옥탄올/물 분배계수의 계산된 log (ClogP)

옥탄올/물 분배계수의 계산된 log를 Bio-Loom 소프트웨어(BioByte)를 사용하여 얻었다.

표 7: ClogP

E. 조성물 실시예

실시예 전체에서 사용된 "활성성분"이란 입체화학적 이성체를 포함한 화학식 (I)의 화합물, 약학적으로 허용가능한 이들의 염 또는 용매화물; 특히 예시된 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이다.

실시예 E1 : 주사 용액

1.8 그램의 메틸 4-하이드록시벤조에이트 및 0.2 그램의 수산화나트륨을 주사용의 약 0.5 l 비등수에 용해시켰다. 약 50 ℃로 냉각한 후, 교반하면서 0.05 그램의 프로필렌 글리콜 및 4 그램의 활성성분을 첨가했다. 용액을 실온으로 냉각시키고 1 l가 되도록 충분한 양의 주사용수를 보충하여 4 mg/ml의 활성성분을 포함하는 용액을 얻었다. 용액을 여과에 의해 멸균시키고 멸균 용기에 채웠다.

실시예 E2 : 손발톱 투과( Transungual ) 조성물

0.144 g의 KH₂PO₄, 9 g의 NaCl 및 0.528 g의 Na₂HPO₄.2H₂O를 800 ml의 H₂O에 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. NaOH로 pH를 7.4로 조절한 후, 500 ㎎의 NaN₃를 첨가하였다. 에탄올(42 v/v%)을 첨가하고, HCl로 pH를 2.3으로 조절하였다. 활성성분 15 ㎎을 2.25 ml의 PBS(인산염 완충 식염수)/에탄올(42%; pH 2.3)에 첨가하고, 혼합물을 교반한 후, 초음파처리하였다. 0.25 ml의 PBS/에탄올(42%; pH 2.3)을 첨가하고, 혼합물을 더 교반한 후, 모든 활성성분이 용해될 때까지 초음파처리하여 목적하는 손발톱 투과 조성물을 얻었다.

실시예 E3 : 경구 드롭

500 그램의 A.I.를 0.5 l의 수산화나트륨 용액 및 1.5 l의 폴리에틸렌 글리콜에 60-80 ℃에서 용해시켰다. 30-40 ℃로 냉각시킨 후, 35 l의 폴리에틸렌 글리콜을 첨가하고 혼합물을 잘 교반하였다. 이후, 2.5 l의 정제수 중의 소듐 사카린 1750 그램의 용액을 첨가하고, 교반하면서 2.5 l의 코코아 향미제 및 폴리에틸렌 글리콜 q.s.를 50 l의 부피가 되게 첨가하여 10 mg/ml의 활성성분을 포함하는 경구 드롭 용액을 얻었다. 얻어진 용액을 적합한 용기에 충전하였다.

실시예 E4 : 캡슐

20 그램의 A.I., 6 그램의 소듐 라우릴 설페이트, 56 그램의 전분, 56 그램의 락토스, 0.8 그램의 콜로이드성 이산화규소, 및 1.2 그램의 마그네슘 스테아레이트를 격렬하게 함께 교반하였다. 생성된 혼합물을 이어서 각각 20 mg의 활성성분을 포함하는 1000 개의 적합한 경질 젤라틴 캡슐에 충전하였다.

실시예 E5 : 필름-코팅된 정제

정제 코어의 제조

100 그램의 A.I., 570 그램의 락토스 및 200 그램의 전분의 혼합물을 잘 혼합한 후, 약 200 ml의 물 중의 5 그램 소듐 도데실 설페이트 및 10 그램 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 습윤화시켰다. 습윤 분말 혼합물을 체에 내리고, 건조시켜서, 다시 체에 내렸다. 이어서 100 그램의 미정질 셀룰로스 및 15 그램의 수소화 식물성 오일을 첨가하였다. 전체를 잘 혼합하고, 정제로 압착시켜 각각 10 mg의 활성성분을 함유하는 10,000개의 정제를 얻었다.

코팅

75 ml 변성 에탄올 중의 10 그램 메틸 셀룰로스의 용액에 150 ml 디클로로메탄 중의 5 그램 에틸 셀룰로스의 용액을 첨가하였다. 이어서 75 ml의 디클로로메탄 및 2.5 ml의 1,2,3-프로판트리올을 첨가하였다. 10 그램의 폴리에틸렌 글리콜을 용융시키고, 75 ml의 디클로로메탄에 용해시켰다. 후자 용액을 전자에 첨가하고, 이어서 2.5 그램의 마그네슘 옥타데카노에이트, 5 그램의 폴리비닐피롤리딘 및 30 ml의 진한 컬러 현탁액을 첨가하고, 전체를 균질화시켰다. 정제 코어를 코팅 장치 중에서 이렇게 얻어진 혼합물로 코팅하였다.

실시예 E6 : 2% 크림

스테아릴 알코올(75 mg), 세틸 알코올(20 mg), 소르비탄 모노스테아레이트(20 mg) 및 이소프로필 미리스테이트(10 mg)를 이중벽 자켓 용기에 도입하고, 혼합물이 완전히 용융될 때까지 가열하였다. 이 혼합물을 액체용 균질화기를 사용하여 정제수, 프로필렌 글리콜(200 mg) 및 폴리소르베이트 60(15 mg)의 별개로 준비된, 70 내지 75 ℃의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 계속 혼합하면서 25 ℃ 이하로 냉각시켰다. 다음으로, A.I.(20 mg), 폴리소르베이트 80(1 mg) 및 1 g이 되도록 하는 적당량의 정제수의 용액 및 정제수 중의 무수 소듐 설파이트(2 mg)의 용액을 계속 혼합하면서 에멀젼에 첨가하였다. 크림을 균질화하고 적합한 튜브에 충전하였다.

실시예 E7 : 2% 크림

A.I.(2 g), 포스파티딜 콜린(20 g), 콜레스테롤(5 g) 및 에틸 알코올(10 g)의 혼합물을 교반하고, 용액이 될 때까지 55-60 ℃에서 가열하여, 정제수(100 g까지) 중의 메틸 파라벤(0.2 g), 프로필 파라벤(0.02 g), 디소듐 에데테이트(0.15 g) 및 염화나트륨(0.3 g)의 용액에 첨가하고 균질화하였다. 정제수 중의 하이드록시프로필메틸셀룰로스(1.5 g)를 첨가하고, 팽윤이 완결될 때까지 혼합을 계속하였다.

Claims

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 부가염 또는 용매화물:

상기 식에서,
R¹은 수소, 할로, C₁ _- ₄알킬 또는 C₁ _- ₄알킬옥시이고;
R²는 수소 또는 할로이고;
R³ 및 R⁴는 수소이거나;
R³ 및 R⁴가 함께 결합을 형성하고;
R⁵는 C₁ _- ₄알킬카보닐, C₁ _- ₄알킬설포닐, C₁ _- ₄알킬설피닐, 또는 하나의 하이드록실 잔기로 치환된 C₁ _- ₄알킬이며;
R⁶는 수소 또는 할로이다.
제1항에 있어서,
R¹은 수소, 할로, C₁ _- ₄알킬 또는 C₁ _- ₄알킬옥시이고;
R²는 수소 또는 할로이고;
R³ 및 R⁴는 수소이거나;
R³ 및 R⁴가 함께 결합을 형성하고;
R⁵는 C₁ _- ₄알킬카보닐, C₁ _- ₄알킬설포닐, 또는 하나의 하이드록실 잔기로 치환된 C_1-4알킬이며;
R⁶는 수소 또는 할로인 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 부가염 또는 용매화물.
제1항에 있어서,
R¹이 클로로 또는 플루오로이고;
R²가 수소, 클로로 또는 플루오로이고;
R⁵가 메틸카보닐, 메틸설포닐 또는 1-하이드록시에틸이고;
R⁶가 수소 또는 플루오로인 화합물.
제1항에 있어서, R⁵가 C₁ _- ₄알킬카보닐인 화합물.
제1항에 있어서, R¹이 할로인 화합물.
제1항에 있어서, 화학식 (I-x) 또는 (I-y)의 화합물인 화합물:
제1항에 있어서, R³ 및 R⁴가 함께 결합을 형성하는 화합물.
약학적으로 허용가능한 담체와, 활성성분으로서 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는, 진균 감염의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
의약으로서 사용하기 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물.
진균 감염의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물.
제10항에 있어서, 진균 감염이 Candida spp.; Aspergillus spp.; Cryptococcus neoformans ; Sporothrix schenckii ; Epidermophyton floccosum ; Microsporum spp.; Trichophyton spp; Fusarium spp.; Rhizomucor spp.; Mucor circinelloides; Rhizopus spp.; Malassezia furfur ; Acremonium spp.; Paecilomyces; Scopulariopsis ; Arthrographis spp.; Scytalidium ; Scedosporium spp.; Trichoderma spp.; Penicillium spp.; Penicillium marneffei ; 및 Blastoschizomyces로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 진균으로 유발된 화합물.
제10항에 있어서, 진균 감염이 Candida parapsilosis; Aspergillus spp.; Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii; Epidermophyton floccosum; Microsporum spp.; Trichophyton spp.; Fusarium spp.; Rhizomucor spp.; Mucor circinelloides; Rhizopus spp.; Acremonium spp.; Paecilomyces; Scopulariopsis; Arthrographis spp.; Scytalidium; Scedosporium spp.; Trichoderma spp.; Penicillium spp.; Penicillium marneffei; Blastoschizomyces로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 진균으로 유발된 화합물.
제10항에 있어서, 진균 감염이 Microsporum canis , Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum 및 Aspergillus fumigatus로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 진균으로 유발된 화합물.