EA020837B1

EA020837B1 - ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ 5,6-ДИГИДРО-4Н-ПИРРОЛО[1,2-a][1,4]БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ И 6Н-ПИРРОЛО[1,2-a][1,4]БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ, ЗАМЕЩЕННЫЕ ФЕНИЛЬНЫМИ ПРОИЗВОДНЫМИ

Info

Publication number: EA020837B1
Application number: EA201390750A
Authority: EA
Inventors: Ливен Мерпул; Луи Жюль Роже Мари Мас; Келли Де Вит
Original assignee: Янссен Фармацевтика Нв
Priority date: 2010-11-24
Filing date: 2011-11-18
Publication date: 2015-02-27
Also published as: MX2013005857A; WO2012069380A1; CN103228659B; MY162808A; KR20130115304A; AU2011333918B2; ZA201303772B; IL226442A0; CA2816395C; CA2816395A1; EP2643324B1; EP2643324A1; JP2013543877A; UA109676C2; EA201390750A1; US20130274250A1; IL226442A; AP2013006868A0; CN107964013B; CN107964013A

Abstract

Изобретение относится к новым противогрибковым 5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепинам и 6Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепинам формулы (I), где R, R, R, R, Rи Rимеют значения, указанные в формуле изобретения. Соединения по настоящему изобретению активны в основном против дерматофитов и системных грибковых инфекций. Кроме того, изобретение относится к способам получения подобных новых соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения в качестве активного ингредиента, а также к применению указанных соединений в качестве лекарственного средства.

Description

Настоящее изобретение относится к новым противогрибковым 5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2а][1,4]бензодиазепинам и 6Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепинам, которые оба замещены производными бензола, обладающим активностью в основном против дерматофитов и системных фунгицидных инфекций. Настоящее изобретение также относится к способам получения таких новых соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения в качестве активных ингредиентов, а также к применению указанных соединений в качестве лекарственного средства.

Уровень техники

Дерматофиты - это общее обозначение для группы из 3 типов грибков, которые обычно вызывают заболевания кожи животных и человека. Указанными анаморфическими (асексуальными или несовершенными грибками) родами являются Мюгозрогит, Ер1бегторНуЮп и ТпсНорНуЮп. Известно приблизительно 40 видов в указанных 3 родах.

Дерматофиты вызывают инфекции кожи, волос и ногтей благодаря их способности извлекать питательные вещества из ороговевшего вещества. Указанные организмы колонизируют кератиновые ткани, а воспаление вызвано ответной реакцией хозяина на побочные продукты метаболизма. Распространение дерматофитов обычно ограничивается ороговевшим слоем эпидермиса, поскольку они не способны проникать в жизнеспособные ткани иммунокомпетентного хозяина. Тем не менее, в редких случаях указанные организмы действительно инвазируют подкожные ткани, что приводит к развитию кериона. Инвазия вызывает ответ хозяина, который может быть от умеренного до острого. По имеющимся данным, кислые протеиназы, аластаза, кератиназы и другие протеиназы действуют как вирулентные факторы.

Системные микозы (8ΡΙ) представляют собой опасные для жизни состояния, которые чаще всего воздействуют на пациентов с ослабленным иммунитетом и часто являются следствием терапевтического вмешательства при лечении злокачественных заболеваний. Количество 8ΡΙ в современных больницах продолжает увеличиваться, а количество различных грибков, которые участвуют в 8ΡΙ, велико и продолжает расти. Несмотря на многие случаи, связанные с инвазивными кандидиями и аспергиллезом, увеличивается частота возникновения нагноений, вызванных другими плесенями, такими как §себозрогшт арюзрегтит, Ризагшт зрр. и 2удотусе1ез, Κΐιί/ориз и Мисог зрр. Таким образом, эффективные терапевтические средства, которые успешно лечат указанные инфекции, должны обладать широким спектром активности. За последние несколько десятилетий при лечении 8ΡΙ использовали итраконазол, флуконазол, кетоконазол и внутривенный или липосомальный амфотерицин В, однако все указанные лекарственные средства имеют свои ограничения, касающиеся их спектра действия, безопасности и легкости введения.

Совсем недавно прошло испытания и представлено на рынке третье поколение азолов, что привело к улучшению методов лечения в отделениях интенсивной терапии. Вориконазол (УТепб™) и позаконазол (Иохай1™) показывают значительное улучшение при лечении опасных для жизни инвазивных 8ΡΙ, таких как кандидоз, аспергиллез и инфекции, вызываемые видами Ризагшт, в клинически эффективных дозировках. Кроме того, позаконазол эффективен против инфекций, вызываемых развивающимися видами 2удотусе1е. Эхинокандины, такие как анидулафунгин, каспофунгин и микафунгин, которые являются неконкурентными ингибиторами синтеза 1,3-глюкана в клеточных стенках грибков, демонстрируют высокую эффективность против Сапб1ба зрр. и АзрегдШиз зрр., однако они не активны по отношению к СгурЮсоссщ. Ризагшт или 2удотусе1ез зрр. Из всех противогрибковых средств азолы являются уникальным классом соединений, которые обладают наиболее широким спектром противогрибкового действия за счет ингибирования 14-а-деметилазы, фермента, который играет важную роль в биосинтезе эргостерина у грибов.

Онихомикоз является наиболее распространенным заболеванием ногтей, и оно составляет приблизительно половину из всех связанных с ногтями аномалий. Распространенность онихомикоза среди взрослого населения составляет приблизительно 6-8%. Патогены, являющиеся возбудителями онихомикоза, включают дерматофиты, Саиб1ба и недерматофитные плесени. Дерматофиты представляют собой грибки, которые наиболее часто ответственны за возникновение онихомикоза в западных странах с умеренным климатом; в то время как Саиб1ба и недерматофитные плесени наиболее часто встречаются в тропиках и субтропиках. ТпсНорНуЮп гиЬгит является наиболее общим дерматофитом, который вовлекается в развитие онихомикоза. Другими вовлекаемыми в развитие онихомикоза дерматофитами являются ТпсНорНуЮп щ1егб1дйа1е, Ер|бегторНуЮп Поссозпт, ТпсНорНуЮп ую1асеит, Мюгозрогит дурзеит, ТпсНорНуЮп Юпзигапз, ТпсНорНуЮп зоибапепзе и ТпсНорНуЮп уеггисозит. Другие патогены-возбудители включают Сапб1ба и недерматофитные плесени, в частности члены семейства плесеней §су1аНбшт (а также ИеозсуПНбшт), 8сори1агюрз13 и АзрегдШиз.

5,6-Дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепины описаны в I. СНет. 8ос. (С), 2732-2734 (1971); I. НеЮгосусНс СНет., 13, 711-716 (1976) и I. НеЮгосусНс СНет., 16, 241-244 (1979). Все соединения, которые раскрыты в указанных ссылках, имеют различные заместители в фенильном фрагменте, находящемся в положении 4, и, кроме того, ни в одной из указанных ссылок нет указаний на их биологическую активность.

- 1 020837

В \νϋ 02/34752 описываются 4-замещенные 5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепины в качестве нового класса противогрибковых соединений. Тем не менее, в νθ 02/34752 не раскрывается предложенная в настоящем изобретении картина замещения в фенильном фрагменте, содержащем заместитель в 4-м положении.

В тезисах докторской диссертации Эе νίί К. описываются принципы оценки микологической активности в условиях ίη νίίτο и ίη νίνο и указывается порядок определения профиля активности противогрибковых пирролобензодиазепинов (РЮ ТЬе818; ишуегкПу о£ АпНусгр. Ве1дшт; РасиЙу о£ РНагтасеиОса1, Вютейюа1 апй Уе1еппагу Заепсек; ОераПтет о£ Вютейюа1 Зшепсек; 2011; 220 р.).

Противогрибковые соединения по настоящему изобретению или часть соединений по настоящему изобретению структурно различны и могут обладать улучшенными свойствами, связанными с большей устойчивостью в процессах обмена, улучшенными фармакокинетическими свойствами, лучшим связыванием в плазме, сниженным ингибированием канала ЬЕКО, сниженной подверженностью действию цитохрома Р450 или улучшенной биодоступностью, по сравнению с соединениями, известными из области техники. Указанные соединения обладают тем преимуществом, что они обладают широким спектром противогрибкового действия и сочетают относительно высокую терапевтическую эффективность с относительно низкой токсичностью или проявляют меньше других побочных эффектов.

Таким образом, объектом настоящего изобретения являются новые соединения, обладающие противогрибковой активностью, которые позволяют преодолеть или уменьшить по меньшей мере один из недостатков, известных из области техники решений, или пригодные для применения альтернативные соединения.

Сущность изобретения

Установлено, что соединения по настоящему изобретению пригодны для применения в качестве противогрибковых соединений.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I)

и их стереоизомерным формам, где К¹ обозначает атом водорода, атом галогена, С1_-4алкил или С1_-4алкилокси;

К² обозначает атом водорода или атом галогена;

К³ и К⁴ обозначают атом водорода или

К³ и К⁴, взятые вместе, образуют простую связь;

К⁵ обозначает С1_-4алкилкарбонил, С1_-4алкилсульфонил, С1_-4алкилсульфинил или С1_-4алкил, который замещен одним гидроксильным фрагментом;

К⁶ обозначает атом водорода или атом галогена, и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам.

Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений формулы (I) и содержащим их фармацевтическим композициям.

Соединения по настоящему изобретению пригодны для применения в качестве реагентов для борьбы с грибками в условиях ίη νίνο.

Новые соединения, которые описываются в настоящем изобретении, могут быть пригодны при лечении или предотвращении инфекций, вызываемых дерматофитами, системными грибковыми инфекциями и онихомикозом.

Новые соединения, которые описываются в настоящем изобретении, могут быть активны против широкого круга разнообразных грибков, таких как

- 2 020837

СапсИда ερρ., в частности, Салс?2 0а а1Ысапз, СапсИ<За д!аЬга£а, Сапскьда кгисе1, Сап<Н<За рагарзИозаз, СапсИда ке£уг, СапсИда СгорХсаИз; АзрегдШиз зрр., в частности,

АзрегдШиз £ит1да£.из, АзрегдШиз п!дег, АзрегдШиз Пагиз; Сгур£ососси$ пео£огтапз; 5рого£пг±х зсЬепскИ; ЕрхЗегторЬу^оп £1оссозит; Мзсгозрогит зрр., например, М±сгозрогит салдз, М1сгозрогит дурзеит; ТгасАорАуЕоп зрр., например Тг1сЬорЬу£оп теп^адгор^уСез, Тг1схорЬу±оп гиЬгит, ТЛсЪорЪуЕоп ди!лскеапилр ТгХсНорйуЁоп Солзигалз, Тгз.сАорЪу1;оп уеггисозит, ТЛскорАу^оп У1о1асеитп, Тг1с^ор11у1оп 1п£егсИдз.£з.1е, ТЛспсрлукоп зоиЗапепзе; Ризаг±ит зрр·, в частности, ЕизаЛит зо1ап1, РизаЛит охузрогиш, Еизагаит ргоИЛегаЪит, РизаЛит уег&сИНоЛез; КЫготисог зрр. , в частности, КЫготисог лиейеХ, ДЛХготисог ризШиз; Мисог С1гс1пе11о1с}ез; КЫгориз зрр. , в частности, ЕЫгориз огугае, КЫгориз писгозрогез; МаХаззегХа РигРиг; АсгетопХшп РаесИошусез ; 5сори1аг1орз13; АЛАгодгарЫз зрр, ,* ЗсуСаХХсХХшп/ 5се<ХозрогХшп зрр. , в частности, 5се(3озрог1шп ар1озрегтиш, 5сес1озрог1ит ргоИ&сапз; Тг3.спос1егта зрр.; РепхсИЛит зрр.;

РегпсИИит тпагпеРРеа; В1а$£озскЛготусез.

С учетом вышеуказанной фармакологии соединений по настоящему изобретению следует, что они пригодны для применения в качестве лекарственного средства.

Настоящее изобретение также относится к применению соединений общей формулы (I), их стереоизомерных форм и их фармацевтически приемлемых аддитивных солей и сольватов при лечении или предотвращении фунгицидных инфекций.

Одно из преимуществ соединений или части соединений по настоящему изобретению может заключаться в их повышенной биодоступности, улучшенной устойчивости в процессах обмена, улучшенных фармакокинетических свойствах, сниженном ингибировании канала ЬЕКО или сниженной подверженности действию цитохрома Р450, по сравнению с соединениями, известными из области техники.

Далее будет описано настоящее изобретение. В следующих параграфах более подробно рассматриваются различные аспекты настоящего изобретения. Каждый рассмотренный подобным образом аспект может быть объединен с любым другим аспектом или любыми другими аспектами, если не указано обратное. В частности, любая особенность, которая указана как предпочтительная или преимущественная, может быть объединена с любой другой особенностью или особенностями, обозначенными как предпочтительные или преимущественные.

Подробное описание изобретения

Термины, которые используют при описании соединений по настоящему изобретению, следует рассматривать в соответствии со следующими определениями, если контекст не указывает на иное.

Термин галогено или галоген как группа или часть группы является общим для атома фтора, хлора, брома, йода, если не указано иное или не очевидно из контекста.

Термин С_1-4алкил как группа или часть группы относится к углеводородному радикалу формулы С_пН_2п+1, где η обозначает число, принимающее значение в диапазоне от 1 до 4. С_1-4алкильные группы содержат от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, еще более предпочтительно от 1 до 2 атомов углерода. Алкильные группы могут быть линейными или разветвленными и могут быть замещены, как указано в данном описании. Когда в данном описании после атома углерода указан подстрочный индекс, то подстрочный индекс относится к количеству атомов углерода, которое может содержать указанная группа. Так, например, С1-4алкил включает все линейные или разветвленные алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, и, таким образом, включает, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-метилэтил, бутил и его изомеры (в частности, н-бутил, изобутил и третбутил) и т.п.

Термин С1-4алкилокси как группа или часть группы относится к радикалу, имеющему формулу -ОК^а, где К³ обозначает С_1-4алкил. Неограничивающие примеры подходящего С_1-4алкилокси включают метилокси (также метокси), этилокси (также этокси), пропилокси, изопропилокси, бутилокси, изобутилокси, втор-бутилокси и трет-бутилокси.

Термин С_1-4алкилсульфонил относится к алкилсульфонильной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, такой как метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил, изобутилсульфонил, втор-бутилсульфонил, третбутилсульфонил и т.п.

Термин С1-4алкилкарбонил относится к алкилкарбонильной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, такой как метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, изопропилкарбонил, бутилкарбонил, изобутилкарбонил, втор-бутилкарбонил, трет-бутилкарбонил и т.п.

Химические названия для соединений по настоящему изобретению образуют согласно правилам номенклатуры в соответствии с СНеписа! ЛЬ51гас15 8ету1се, используя программное обеспечение для но- 3 020837 менклатуры химических соединений, разработанное фирмой Абуапсеб СЬеш1са1 Осус1ортсп1. 1пс. (АСП/Ыате ргобис! уегкюп 10.01; Вш1б 15494, 1 Оес. 2006).

В случае существования таутомерных форм должно быть ясно, что другая, не изображенная таутомерная форма также включена в объем настоящего изобретения.

Атомы в трициклической системе нумеруются, как показано в следующей формуле (О):

Следует понимать, что некоторые из соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты могут содержать один или несколько хиральных центров и могут существовать в стереоизомерных формах.

В данном описании в том случае, когда используют термин соединение(я) формулы (I), подразумевается, что он включает их стереоизомерные формы, и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли, и их сольваты.

Термины стереоизомеры, стереоизомерные формы или стереохимически изомерные формы как выше, так и ниже в данном описании используют взаимозаменяемо.

Термин стереоизомерные формы, как указано ранее, обозначает все возможные изомерные формы, которые могут иметь соединения формулы (I). Если не отмечено или не указано иное, химическое название соединений обозначает смеси всех возможных стереохимически изомерных форм.

Определение соединение формулы (I) неотъемлемо включает все стереоизомеры соединения формулы (I) как в виде чистого стереоизомера, так и смеси двух или нескольких стереоизомеров. Энантиомеры представляют собой стереоизомеры, которые не являются налагающимися зеркальными отображениями. Смесь 1: 1 пары энантиомеров представляет собой рацемат или рацемическую смесь. Диастереомеры (или диастереоизомеры) представляют собой стереоизомеры, которые не являются энантиомерами, т.е. они не относятся другу к другу как зеркальные отображения. Кроме того, стереогенные центры могут иметь К- или δ-конфигурацию; заместители при двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут иметь цис- или транс-конфигурацию. Соединения, включающие двойные связи, могут иметь Е- или Ζ-стереохимическую конфигурацию при указанной двойной связи. Стереоизомерные формы соединений формулы (I) входят в объем настоящего изобретения. Таким образом, всякий раз, когда это химически возможно, настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереомеры, рацематы, Е-изомеры, Ζ-изомеры, цис-изомеры, транс-изомеры и их смеси.

Абсолютную конфигурацию указывают в соответствии с системой Канна-Ингольда-Прелога. Конфигурацию при асимметрическом атоме обозначают либо как К, либо как δ. Расщепленные соединения, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут быть обозначены с помощью (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации поляризованного света.

В том случае, когда указана конкретная стереоизомерная форма, это означает, что указанная форма практически свободна, т.е. связана менее чем с 50%, предпочтительно менее чем с 20%, более предпочтительно менее чем с 10%, еще более предпочтительно менее чем с 5% и еще более предпочтительно менее чем с 2% и наиболее предпочтительно менее чем с 1% другого(их) изомера(ов). Так, когда соединение по настоящему изобретению, например, определено как (К), это означает, что указанное соединение практически не содержит (§)-изомер; когда соединение по настоящему изобретению, например, определено как Е, это означает, что указанное соединение, по существу, не содержит Ζ-изомер; когда соединение по настоящему изобретению, например, определено как цис, это означает, что указанное соединение, по существу, не содержит транс-изомер.

Некоторые из соединений формулы (I) могут также существовать в их таутомерной форме. Хотя подобные формы явно не обозначены в вышеупомянутой формуле, предполагается, что они включены в объем настоящего изобретения.

Соединения формулы (I) изображены в данном описании в единственной таутомерной форме, различные таутомеры эквивалентны друг другу, и все таутомерные формы включены в объем настоящего изобретения.

Пригодными для терапевтического применения солями соединений формулы (I) являются такие соли, у которых противоион является фармацевтически приемлемым. Тем не менее, соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут также найти применение, например, в процессах получения или очистки фармацевтически приемлемого соединения. Все соли независимо от того, являются ли они или не являются фармацевтически приемлемыми, включены в объем настоящего изобретения.

Следует понимать, что вышеуказанные или нижеуказанные фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные и основно-аддитивные соли включают терапевтически активные нетоксичные кислотно- 4 020837 аддитивные и основно-аддитивные солевые формы, которые соединения формулы (I) могут образовывать. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли удобно получать, обрабатывая форму в виде основания подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогеноводородные кислоты, например хлористо-водородная или бромистоводородная, серная, азотная, фосфорная кислоты и т.п.; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая (т.е. этандионовая кислота), малоновая, янтарная (т.е. бутандионовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая кислоты и т.п. Обратно указанные солевые формы могут быть преобразованы в форму свободного основания обработкой подходящим основанием.

Соединения формулы (I), содержащие кислый протон, также могут быть преобразованы в их нетоксичные аддитивные солевые формы с металлами или аминами путем обработки соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Подходящие основные солевые формы включают, например, соли аммония, соли щелочных или щелочно-земельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п., соли с органическими основаниями, например с первичными, вторичными и третичными алифатическими и ароматическими аминами, такими как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин; соли бензатина, Ν-метил-Эглюкамина, гидрабамина и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и т.п. Обратно указанные солевые формы могут быть преобразованы в форму свободной кислоты обработкой кислотой.

Термин сольват включает гидраты и формы присоединения растворителя, которые могут образовывать соединения формулы (I), а также их соли. Примерами подобных форм являются, в частности, гидраты, алкоголяты и т.п.

Соединения формулы (I), которые получают по приведенным ниже способам, могут быть синтезированы в форме смесей энантиомеров, в частности рацемических смесей энантиомеров, которые могут быть отделены друг от друга с помощью известных из области техники методов расщепления. Способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию с использованием хиральной неподвижной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы могут быть также получены из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм подходящих исходных веществ при условии, что реакция протекает стереоспецифично. Если требуется конкретный стереоизомер, то указанное соединение могло быть синтезировано с помощью стереоспецифических методов получения. В указанных способах успешно используются энантиомерно чистые исходные вещества.

В рамках данного изобретения предполагается, что соединение по настоящему изобретению неотъемлемо включает все изотопные комбинации входящих в его состав химических элементов. В рамках данного изобретения химический элемент, в частности, в том случае, когда он упоминается в связи с соединением формулы (I), включает все изотопы и смеси изотопов указанного элемента. Например, когда упоминают атом водорода, следует понимать, что он относится к 'Н. ²Н, ³Н и их смесям.

Таким образом, соединение по настоящему изобретению неотъемлемо включает соединение с одним или несколькими изотопами одного или нескольких элементов и их смеси, включая радиоактивное соединение, называемое также соединением с меченым изотопом, в котором один или несколько нерадиоактивных атомов замещены одним из его радиоактивных изотопов. Под термином соединение с меченым изотопом подразумевается любое соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, которая содержит по меньшей мере один радиоактивный атом. Например, соединение может быть мечено радиоактивными изотопами, испускающими позитрон или гамма-излучение. Для методик связывания с радиолигандом, для замещения может быть выбран ³Н-атом или ¹²⁵Ратом. Для получения изображения наиболее часто используют радиоактивные изотопы С, Р, О и Ν, испускающие позитроны (РЕТ), которые все получают в ускорителях и имеют периоды полураспада 20, 100, 2 и 10 мин соответственно. Поскольку подобные периоды полураспада указанных радиоактивных изотопов настолько коротки, то можно использовать их только в учреждениях, в которых есть ускоритель для их получения на месте, что, таким образом, ограничивает их использование. Наиболее широко используемыми изотопами являются ¹⁸Р, ^99тТс, ²⁰¹Т1 и ¹²³Р Обращение с указанными радиоактивными изотопами, их получение, выделение и включение в молекулу известны специалисту.

В частности, радиоактивный атом выбран из группы, которая включает атом водорода, углерода,

11 18 122 азота, серы, кислорода и галогена. В частности, радиоактивный изотоп выбран из группы Н, С, Р, I, ¹²³! 131^ ⁷⁵Вг, _76вг, 77_Вг и ⁸²Вг.

В описании изобретения и в прилагаемой формуле изобретения единственные формы включают также ссылки на множественные формы, если из контекста однозначно не следует иное. Например, соединение означает одно соединение или более чем одно соединение.

- 5 020837

Приведенные выше и другие термины, которые используют в данном описании, хорошо известны специалистам из области техники.

Далее указаны предпочтительные признаки соединений по настоящему изобретению.

Настоящее изобретение касается новых соединений формулы (I)

и их стереоизомерных форм, где К¹ обозначает атом водорода, атом галогена, С1_₄алкил или С_1-4алкилокси;

К³ и К⁴ обозначают атом водорода или

К⁵ обозначает С_1-4алкилкарбонил, С_1-4алкилсульфонил, С_1-4алкилсульфинил или С_1-4алкил, который замещен одним гидроксильным фрагментом;

К⁶ обозначает атом водорода или атом галогена, и их фармацевтически приемлемых аддитивных солей и сольватов.

В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, где

К¹ обозначает атом водорода, атом галогена, С_1-4алкил или С_1-4алкилокси;

К³ и К⁴ обозначают атом водорода или

К⁵ обозначает С_1-4алкилкарбонил, С_1-4алкилсульфонил или С_1-4алкил, который замещен одним гидроксильным фрагментом;

К⁶ обозначает атом водорода или атом галогена, и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам.

К¹ обозначает атом водорода, атом галогена, С_1-4алкил или С_1-4алкилокси, в частности К¹ обозначает атом галогена;

К³ и К⁴ обозначают атом водорода или

К⁵ обозначает С_1-4алкилкарбонил или С_1-4алкилсульфонил, в частности С_1-4алкилкарбонил;

К³ и К⁴ обозначают атом водорода или

К⁵ обозначает С_1-4алкилкарбонил или С_1-4алкил, который замещен одним гидроксильным фрагментом;

К³ и К⁴ обозначают атом водорода;

К⁵ обозначает С1-4алкилкарбонил, С1-4алкилсульфинил, С1-4алкилсульфонил или С1-4алкил, который замещен одним гидроксильным фрагментом, в частности К⁵ обозначает С1-4алкилкарбонил, С_1-4алкилсульфонил или С_1-4алкил, который замещен одним гидроксильным фрагментом, более конкретно, К⁵ обозначает С_1-4алкилкарбонил;

- 6 020837

К⁵ обозначает С1-4алкилкарбонил, С1-4алкилсульфинил, С1-4алкилсульфонил или С1-4алкил, который замещен одним гидроксильным фрагментом, в частности К⁵ обозначает С1-4алкилкарбонил, С₁_₄алкилсульфонил или С_1-4алкил, который замещен одним гидроксильным фрагментом, более конкретно, К⁵ обозначает С_1-4алкилкарбонил;

К⁶ обозначает атом водорода или атом галогена, в частности К⁶ обозначает атом водорода, и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам.

К¹ обозначает атом галогена;

К⁵ обозначает С1-4алкилкарбонил, С1-4алкилсульфонил или С1-4алкил, который замещен одним гидроксильным фрагментом, в частности К⁵ обозначает С1-4алкилкарбонил или С_1-4алкилсульфонил;

К¹ обозначает атом галогена;

К³ и К⁴ обозначают атом водорода или

К⁵ обозначает С1-4алкилкарбонил, С1-4алкилсульфинил, С1-4алкилсульфонил или С1-4алкил, который замещен одним гидроксильным фрагментом, в частности К⁵ обозначает С1-4алкилкарбонил, С_1-4алкилсульфонил или С_1-4алкил, который замещен одним гидроксильным фрагментом;

К¹ обозначает атом галогена;

К³ и К⁴ обозначают атом водорода или

К⁵ обозначает С_1-4алкилкарбонил;

К¹ обозначает атом галогена, в частности атом хлора или атом фтора, более предпочтительно атом хлора;

К² обозначает атом водорода или атом галогена, в частности атом водорода, хлора или фтора;

К³ и К⁴ обозначают атом водорода или

К⁵ обозначает С_1-4алкилкарбонил, С_1-4алкилсульфонил или С_1-4алкил, который замещен одним гидроксильным фрагментом; в частности метилкарбонил, метилсульфонил или 1-гидроксиэтил;

К⁶ обозначает атом водорода или атом галогена, в частности атом водорода или атом фтора, более предпочтительно атом водорода, и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам.

Один вариант осуществления настоящего изобретения касается таких соединений формулы (I) или любой их подгруппы, указанных в любом из других вариантов осуществления настоящего изобретения, где К¹ обозначает атом галогена, С1-4алкил или С1-4алкилокси и К² обозначает атом галогена; в частности К¹ и К², оба, обозначают атом галогена.

Один вариант осуществления настоящего изобретения касается таких соединений формулы (I) или любой их подгруппы, указанных в любом из других вариантов осуществления настоящего изобретения, где по меньшей мере один из К¹ и К² отличен от атома водорода.

Один вариант осуществления настоящего изобретения касается таких соединений формулы (I) или любой их подгруппы, указанных в любом из других вариантов осуществления настоящего изобретения,

- 7 020837 где К¹ обозначает атом галогена.

Один вариант осуществления настоящего изобретения касается таких соединений формулы (I) или любой их подгруппы, указанных в любом из других вариантов осуществления настоящего изобретения, где К² обозначает атом галогена.

Один вариант осуществления настоящего изобретения касается таких соединений формулы (I) или любой их подгруппы, указанных в любом из других вариантов осуществления настоящего изобретения, где К³ и К⁴, взятые вместе, образуют простую связь.

Один вариант осуществления настоящего изобретения касается таких соединений формулы (I) или любой их подгруппы, указанных в любом из других вариантов осуществления настоящего изобретения, где К⁵ обозначает С_1-4алкилкарбонил, С_1-4алкилсульфонил или С_1-4алкил, замещенный одним гидроксильным фрагментом.

Один вариант осуществления настоящего изобретения касается таких соединений формулы (I) или любой их подгруппы, указанных в любом из других вариантов осуществления настоящего изобретения, где К⁵ обозначает С1-4алкилкарбонил, в частности метилкарбонил.

Один вариант осуществления настоящего изобретения касается таких соединений формулы (I) или любой их подгруппы, указанных в любом из других вариантов осуществления настоящего изобретения, где К⁵ обозначает С_1-4алкилсульфонил.

Один вариант осуществления настоящего изобретения касается таких соединений формулы (I) или любой их подгруппы, указанных в любом из других вариантов осуществления настоящего изобретения, где К⁵ обозначает метилкарбонил, метилсульфонил или 1-гидроксиэтил.

Один вариант осуществления настоящего изобретения касается таких соединений формулы (I) или любой их подгруппы, указанных в любом из других вариантов осуществления настоящего изобретения, где К⁶ обозначает атом галогена.

Один вариант осуществления настоящего изобретения касается таких соединений формулы (I) или любой их подгруппы, указанных в любом из других вариантов осуществления настоящего изобретения, где К⁶ обозначает атом водорода.

Представляющая интерес группа соединений касается новых соединений формулы (I), имеющих одну или несколько формул, выбранных из (Шх) и (Ί-у), и их стереоизомерных форм:

где все заместители имеют то же самое значение, которое определено в любом из вышеуказанных вариантов осуществления настоящего изобретения, и их фармацевтически приемлемых аддитивных солей и сольватов.

Один вариант осуществления настоящего изобретения касается таких соединений формулы (I) или любой их подгруппы, которые имеют формулу (Шх).

Один вариант осуществления настоящего изобретения касается таких соединений формулы (I) или любой их подгруппы, которые имеют формулу (Σ-у).

В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (Шх) и (Σ-у) и к их стереоизомерным формам, где

К¹ обозначает атом галогена, в частности атом хлора или фтора, более конкретно, атом хлора;

К³ и К⁴ обозначают атом водорода или

К⁵ обозначает С1-4алкилкарбонил, С1-4алкилсульфонил, С1-4алкилсульфинил или С1-4алкил, который замещен одним гидроксильным фрагментом, в частности К⁵ обозначает С1-4алкилкарбонил, С_1-4алкилсульфонил или С_1-4алкил, который замещен одним гидроксильным фрагментом, более конкретно, обозначает метилкарбонил, метилсульфонил или 1-гидроксиэтил;

К⁶ обозначает атом водорода или атом галогена, в частности атом водорода или фтора, более конкретно, атом водорода;

и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам.

В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (Шх) и к их стереоизомерным формам, где

К³ и К⁴ обозначают атом водорода или

К⁵ обозначает С_1-4алкилкарбонил, С_1-4алкилсульфонил, С_1-4алкилсульфинил или С_1-4алкил, который

- 8 020837 замещен одним гидроксильным фрагментом, в частности К⁵ обозначает С_1-4алкилкарбонил, С^алкилсульфонил или С]_-.₁алкил. который замещен одним гидроксильным фрагментом, более конкретно, обозначает метилкарбонил, метилсульфонил или 1-гидроксиэтил;

К⁶ обозначает атом водорода или атом галогена, в частности атом водорода или фтора, более конкретно, атом водорода, и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам.

В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (Ι-у) и к их стереоизомерным формам, где

К³ и К⁴ обозначают атом водорода или

Один вариант осуществления настоящего изобретения касается таких соединений формулы (I) или любой их подгруппы, указанных в любом из других вариантов осуществления настоящего изобретения, где К³ и К⁴, взятые вместе, всегда образуют простую связь.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из следующего:

1-[4-(7-хлор-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а![1, 4]Оензодиазепин-4-ил)фенил]этанон.НС1,

1-[4-(7-хлор-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)фенил]этанон.НВг,

1-[4-(7-хлор-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]Оензодиазепин-4-ил)фенил]этанон,

1- [4 - (7-хлор- 6Н- пирроло [1,2-а] [1,4] бензодиазепин-4- ил) фенил] этанон,

1-[4-(7_г 8-дихлор-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а] [1,4]бензодиазепин-4-ил)фенил]этанон.НС1,

1-[4-(7,8-дихлор-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)фенил]этанон,

1-(4-(8,10-дихлор-5,б-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)фенил]этанон.НС1,

1-[4-(8,10-дихлор-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)фенил]этанон,

1- [4 - (8,10-дихлор-бН-пирроло [1,2-а] [1,4] бензодиазепин-4- ил) фенил] этанон,

4-[7-хлор-5,б-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)-альфа-метилбензолметанол,

1- [ 4 - (7, 8-дихлор-6Н-пирроло [1,2-а] [1,4] бензодиазепин-4 - ил) фенил] этанон,

1- [4- (7,3-дихлор-ёН-пирроло [1,2-а] [1,4] бензодиазепин-4- ил) фенил] этанон. НС1

4-[7,8-дихлор-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а] [1,4]бензодиазепин-4-иЛ)-альфа-метилбензолметанол. НС1,

4-[7,8-дихлор-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а] [1,4]бензодиазепин-4-ил)-альфа-метилбензолметанол,

4-[8,10-дихлор-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)-альфа-метилбензолметанол»НС1,

4-[8,10-дихлор-5,б-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)-альфа-метилбензолметанол,

1-[3-(7-хлор-5,б-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)фенил]этанон,

1-[4-(7,9-дихлор-5,б-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)фенил]этанон.НС1,

1-[4- (7,9-дихлор-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а] [1,4]бензодиазепин-4-ил)фенил]этанон,

1-[3-{7,9-дихлор-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)фенил]этанон.НС1,

1- [3-(7,9-дихлор-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а] [1,4]бензодиазепин-4-ил)фенил]этанон,

1-[4-(7,9-дихлор-6Н“Пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)фенил]этанон,

1- [3- (7-хлор-бН-пирроло [1,2-а] [1,4] бензодиазепин-4- ил) фенил] этанон,

1-[4-(7,10-дихлор-бН-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4- ил)фенил]этанон,

7-хлор-4-[3-(метилсульфонил)фенил]-бН-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин,

7,9-дихлор-4-[3-(метилсульфонил)фенил]-бН-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин,

7-фтор-4-[4-(метилсульфонил)фенил]-6Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин,

7-хлор-4-[4-(метилсульфонил)фенил]-бН-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин,

1-[5-(7,9-дихлор-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)-2-фторфенил]этанон,

- 9 020837

Ί, 9-дихлор-4-[4-(метилсульфонил)фенил]-бН-пирроло [1,2- а][1,4]Оензодиазепин,

1-[4-(9-хлор-5,6-дигидро-4н-пирроло[1,2- а][1, 4]бензодиазепин-4-ил)фенил]этанон,

1-[5-(7-хлор-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2- а][1,4]бензодиазепин-4-ил)-2-фторфенил]этанон.НС1,

1-[5-(7-хлор-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2- а][1,4]бензодиазепин-4-ил)-2-фторфенил]этанон,

1-[5-(7, 9-дихлор-бН-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4- ил)-2-фторфенил]этанон,

1- [4-(10-хлор-бН-пирроло[1,2-а] [1,4]бензодиазепин-4- ил) фенил]этанон,

1-{5-(7-хлор-бН-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)-2- фторфенил]этанон,

1- [4 - (9-хлор-бН-пирроло [1,2-а] [1,4] бензодиазепин-4- ил) фенил] этанон,

1- [4- (7, 9-дифтор-бН-пирроло [1,2-а] [1,4] Оензодиазепин-4- ил) фенил] этанон,

1-[4-(7-фтор-бН-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4- ил)фенил]этанон,

4-(7,9-дихлор-5,б-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а] [1,4]бензодиазепин-4-ил)бензолэтанол.НС1,

4-(7,9-дихлор-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2- а][1,4]Оензодиазепин-4-ил)бензолэтанол,

4-(7-хлор-5, б-дигидро-4Н-пирроло [1,2-а] [1,4 ] Оензодиазепин- 4-ил)бензолэтанол.НС1,

4-(7-хлор-5,б-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а] [1,4]Оензодиазепин- 4-ил)бензолэтанол,

4- (8,10-дихлор-5,б-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а] [1,4]бензодиазепин-4-ил)бензолэтанол.НС1,

4-(8,10-дихлор-5,б-дигидро-4Н-пирроло[1,2- а] [1, 4]бензодиазепин-4-ил)бензолэтанол,

4-(7,8-дихлор-5,б-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а] [1,4]Оензодиазепин-4-ил)бензолэтанол.НС1,

4-(7,8-дихлор-5,б-дигидро-4Н-пирроло[1,2- а] [1,4]Оензодиазепин-4-ил)бензолэтанол,

4-(7, 10-дихлор-5,б-дигидро-4Н-пирроло[1,2- а] [1,4]Оензодиазепин-4-ил)бензолэтанол.НС1,

4-(7,10-дихлор-5,б-дигидро-4Н-пирроло [1,2- а] [1,4] Оензодиазепин-4-ил)бензолэтанол,

4-(9-хлор-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]Оензодиазепин-4-ил)бензолэтанол,

1-[4- (7-фтор-5,б-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а] [1,4]бензодиазепин-4-ил)фенил]этанон.НС1,

1-[4-(7-фтор-5,б-дигидро-4Н-пирроло[1,2- а] [1,4]бензодиазепин-4-ил)фенил]этанон,

1-[4-(7,10-дихлор-5,б-дигидро-4Н-пирроло[1,2- а![1,4]Оензодиазепин-4-ил)фенил]этанон.НС1, 1-[4-(7,10-дихлор-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)фенил]этанон,

1- [4- (Ю-хлор-5, б-дигидро-4Н-пирроло[1, 2- а] [ 1,4] бензодиазепин-4-ил) фенил] этанон,

1-[4-(7,9-дифтор-5,б-дигидро-4Н-пирроло[1,2- а] [1,4]Оензодиазепин-4-ил)фенил]этанон и 1- [ 4 - (7,9-дифтор-5, б-дигидро-4Н-пирроло [1,2-а] [1,4] бензодиазепин-4-ил) фенил] этанон.НС1, включая их любые стереохимически изомерные формы, и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты.

Следует понимать, что в объем настоящего изобретения входят все возможные комбинации вышеуказанных представляющих интерес вариантов осуществления настоящего изобретения.

Настоящее изобретение включает также способы получения соединений формулы (I) и их подгрупп.

Соединения формулы (I) и их подгруппы можно получить, осуществив последовательность стадий, которая приведена ниже в данном описании. Их обычно получают из исходных веществ, которые либо коммерчески доступны, либо получаются стандартными способами, очевидными специалистам. Соединения по настоящему изобретению могут быть также получены с помощью стандартных методов синтеза, которые обычно используют специалисты в области органической химии.

Соединения по настоящему изобретению, где К^5а обозначает С_|-.₁алкилкарбонил. а значения других заместителей указаны выше, могут быть получены по схеме 1.

- 10 020837

Соединения формулы (I), где К³ и К⁴, взятые вместе, образуют дополнительную связь, при этом указанные соединения, представленные формулой ^-Ъ), могут быть получены из соединений, представленных формулой ^-а), с последующим проведением известных из области техники реакций окисления аминов в имины. Указанные реакции окисления можно осуществить путем взаимодействия соединения формулы ^-а) с окислителем, таким как, например, тетраацетат свинца или диоксид марганца, в инертном, по отношению к реакции, растворителе, таком как галогенсодержащий углеводород, в частности дихлорметан ((ОСМ) или хлороформ. Скорость реакции может быть увеличена за счет перемешивания и необязательно за счет нагревания реакционной смеси.

В качестве альтернативы соединения формулы ^-Ъ) могут быть получены путем внутримолекулярной циклизации промежуточного соединения формулы (II). В присутствии кислоты, такой как, например, РОС1₃, амид в промежуточном соединении формулы (II) может играть роль С-электрофила, что приводит к замыканию цикла. Реакцию можно проводить в подходящих растворителях, таких как, например, ОСМ (СН₂С1₂). Перемешивание и нагревание могут увеличить скорость реакции.

Соединения формулы ^-а) могут быть получены из промежуточного соединения формулы (IV) путем превращения его в соль (III) по реакции с кислотой Н+Х^- формулы (XI) и путем взаимодействия указанной соли формулы (III) с альдегидом формулы (XII) в подходящем растворителе, таком как спирт, в частности метанол (МеОН), этанол (ΕΐΟΗ), изопропанол, и при повышенной температуре, предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником.

- 11 020837

В качестве альтернативы промежуточное соединение формулы (IV) можно ввести во взаимодействие с альдегидом формулы (XII), а полученный таким образом имин можно циклизовать в присутствии кислоты Н+Х^- формулы (XI) с получением соединения формулы ^-а).

В качестве альтернативы соединение формулы ^-а) можно получить восстановлением соединения формулы ^-Ъ), используя методы, хорошо известные специалистам.

Промежуточное соединение формулы (II) может быть получено по реакции сочетания между промежуточным соединением формулы (III) и (XIII). Указанную реакцию можно проводить в присутствии конденсирующего агента, такого как обычно используемый 1-гидрокси-1Н-бензотриазол (НОВТ) и моногидрохлорид №-(этилкарбонимидоил)-Х,Х-диметил-1,3 -пропандиамина (ΕΌ СТ).

Реакцию можно проводить в присутствии основания, такого как триэтиламин (Εί₃Ν), и подходящего растворителя, такого как, например, ЭСМ. В качестве альтернативы производное соединение хлорангидрида кислоты (XIII) или производное соединение реакционноспособного сложного эфира также можно использовать в указанном типе реакций для получения промежуточного соединения формулы (II).

Промежуточное соединение формулы (XIII) или его хлорангидрид или его сложный эфир легко могут быть получены специалистами.

Промежуточные соединения формулы (III) и (IV) получают, восстанавливая производное соединение 1-(2-цианофенил)пиррола формулы (V). Для восстановления нитрильной функциональной группы можно использовать несколько методик, известных специалистам, например:

1. ПА1Н/ГГФ [3. Кашек, 3.Υ. СЬа1 апй Р.Р. Ра1ороЬ; I ШегосусНс СЬет., 13, 711-716 (1976)].

2. ί) бис-(2-Метоксиэтокси)алюминат натрия (Кей-А1®) 70% об./об. толуол, комнатная температура; ίί) Ν;·ιϋΗ 10%, комнатная температура [Ο.ν.Η. СЬеекетап апй 3.0. ОгеепЪегд; ί. НеЮгосусЬс СЬет.,

16, 241-244 (1979)].

3а. ί) КВН₄/СР₃СООН, ТГФ;

Ь) Н2О;

ίίί) НС1 [Р. Тгшка, Р. 31е§е1 апй ί. КеЬег; ί. РгакЬ СЬет., 338, 675-678 (1996)].

3Ъ. Боран-диметилсульфид (1:1), ТГФ.

4а. Ка№ (никель Ренея)/Н₂.

4Ъ. Ка№/раствор тиофена/(МеОΗ/NΗ₃).

Для восстановления нитрильной функциональной группы можно использовать и другие хорошо известные способы.

В свою очередь, промежуточное соединение формулы (V) коммерчески доступно или же легко может быть получено, например, путем обработки производного соединения 2-аминобензонитрила формулы (VI) тетрагидро-2,5-диметоксифураном в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), в присутствии кислоты, такой как гидрохлорид 4-хлорпиридина, или в кислотном растворителе, таком как ледяная уксусная кислота, при повышенной температуре, предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником. В качестве альтернативы промежуточное соединение формулы (V) можно также получить из промежуточного соединения формулы (X). Обычно промежуточное соединение формулы (X), где галоген обозначает Вг, I, С1 или Р, взаимодействует с пирролом в присутствии основания, такого как, например, С3₂СО₃ или NаΗ, в подходящем растворителе, таком как обычно используемый в таких случаях ДМФА.

В качестве альтернативы промежуточное соединение формулы (IV) можно получить, обрабатывая промежуточное соединение формулы (VII) комплексом боран-диметилсульфид (1:1) в подходящем растворителе, таком как, например, ТГФ. Как правило, реакцию можно проводить в присутствии кислоты, такой как НС1. По окончании реакции реакционную смесь можно подщелочить подходящим основанием, таким как №ГОН. Реакцию можно проводить при повышенной температуре, преимущественно при температуре кипения с обратным холодильником.

Промежуточное соединение формулы (VII) можно получить из промежуточного соединения формулы (VIII). Промежуточное соединение формулы (VIII) можно ввести во взаимодействие с источником азота, таким как ΝΗ^Η^ в присутствии НОВТ или ЕЭСк Этого типа реакцию обычно можно проводить в подходящем растворителе, таком как ДМФА. Перемешивание реакционной смеси может увеличить скорость реакции.

Промежуточное соединение формулы (VIII) можно легко получить, обрабатывая промежуточное соединение формулы (IX) тетрагидро-2,5-диметоксифураном в инертном растворителе, таком как диоксан, в присутствии кислоты, такой как гидрохлорид пиридина (1:1), при повышенной температуре, преимущественно при температуре кипения с обратным холодильником. В качестве альтернативы реакционноспособное производное сложного эфира (IX) также можно использовать в реакции указанного типа с тем, чтобы получить промежуточное соединение формулы (VIII).

Соединения по настоящему изобретению согласно формуле ^-с), где К^5Ъ обозначает Н-(СН2)1-3-СН(ОН) -, а значения других заместителей указаны выше, могут быть получены по схеме 2.

- 12 020837

Схема 2

Соединение формулы (Ι-аЬ) может быть получено в соответствии с методиками, описанными для схемы 1. В формуле (ФаЬ) К^5аЬ обозначает С_1-3алкилкарбонил, а значения всех других заместителей определены выше.

Карбонил группы К^5аЬ в соединениях формулы (Ι-аЬ) можно восстановить и получить соединения согласно формуле (Ι-с). Как правило, указанную реакцию можно проводить в присутствии восстановителя, такого как, например, алюмогидрид лития (ЫА1Н₄) или боргидрид натрия (ЫаВН₄). Указанную реакцию можно проводить в присутствии высушенного апротонного органического растворителя, как правило ИСМ, Εΐ₂Ο или ТГФ, с последующей промывкой водой.

Соединения формулы (Ι-Γ)

где К^5Г обозначает С_1-4алкил, замещенный одной гидроксильной группой, и С_1-4алкил, замещенный одним гидроксильным фрагментом, могут быть получены при использовании методик, аналогичных тем, что описаны на схеме 1.

В этом случае можно использовать промежуточное соединение (ΧΙΙ-а) вместо промежуточного соединения (XII).

Промежуточное соединение формулы (ΧΙΙ-а) может быть получено в соответствии с известными методиками, как показано на схеме 2Ь. На первой стадии гидроксильная группа промежуточного соединения формулы (ХУШ) может быть блокирована защитными группами (РО). Их можно удалить после проведения стадии реакции. В соответствии с обычной практикой могут использоваться обычные защитные группы. Как правило, в качестве защитной группы для спиртов может использоваться 2-тетрагидропиранильная группа. В этом случае промежуточное соединение формулы (ХУШ) может взаимодействовать с дигидропираном в присутствии кислоты, такой как, например, РРТ§ (4-метилбензолсульфоновая кислота). На второй стадии промежуточное соединение формулы (ΧΙΧ) превращают в промежуточное соединение формулы (ΧΙΙ-а). Указанное взаимодействие обычно осуществляют с использованием н-бутиллития вначале в апротонных безводных растворителях, например ТГФ, с последующим добавлением ДМФА на второй стадии. Реакцию можно проводить в инертной атмосфере, например в атмосфере Ν₂.

Соединения по настоящему изобретению, где К^5с обозначает С_1-4алкилсульфонил и значения других заместителей определены ранее, могут быть получены в соответствии со схемой 3.

- 13 020837

Соединение формулы (Ι-ά) может быть получено окислением серосодержащей группы в промежуточном соединении формулы (XVI). Как правило, указанную реакцию можно провести в присутствии окислителя, такого как оксон, в подходящем растворителе, таком как, например, ТГФ.

Промежуточное соединение формулы (XVI) можно получить из промежуточных соединений, представленных формулой (XV), в соответствии с известными из области техники методиками окисления аминов в имины. Указанные реакции окисления можно проводить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XV) с мягким окислителем, таким как, например, тетраацетат свинца или диоксид марганца, в реакционноспособном инертном растворителе, таком как галогенсодержащий углеводород, в частности дихлорметан (ОСМ) или трихлорметан. Скорость реакции можно увеличить за счет перемешивания и необязательно за счет нагревания реакционной смеси.

Промежуточное соединение формулы (XV) можно получить из промежуточного соединения формулы (IV), превращая его в соль (III) по реакции с кислотой Н+Х^- формулы (XI), а затем указанную соль формулы (III) вводят во взаимодействие с альдегидом формулы (XIV) в подходящем растворителе, таком как спирт, в частности метанол (МеОН), этанол (ΕΐΟΗ), изопропанол, при повышенной температуре, предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником.

В качестве альтернативы промежуточное соединение формулы (IV) можно ввести во взаимодействие с альдегидом формулы (XIV), и полученный таким образом имин можно циклизовать в присутствии кислоты Н+Х^- формулы (XI) с образованием промежуточного соединения формулы (XV).

Соединения формулы (Ше)

можно получить с помощью аналогичных реакций, которые описаны на схеме 3 для промежуточного соединения формулы (XV), но взяв в качестве исходного соединения промежуточное соединение формулы (XVII)

(XVII)

- 14 020837

В качестве альтернативы соединения формулы (Ι-е) можно получить из промежуточного соединения формулы (XV). В реакции данного типа группу N4 промежуточного соединения формулы (XV) вначале защищают с помощью аминозащитной группы, как правило, такой как трет-бутоксикарбонил, бензил или тозил, а затем серу окисляют, используя условия проведения реакции, которые описаны для стадии окисление 2 на схеме 3. Наконец, удаляют защиту у защищенной группы ΝΗ.

Все исходные вещества коммерчески доступны или же могут быть легко получены специалистами.

Во всех описанных способах получения продукты реакции можно выделить из реакционной среды и, если необходимо, подвергнуть дальнейшей очистке с помощью обычных известных из области техники методов, таких как, например, экстракция, кристаллизация, растирание в порошок и хроматография. В частности, стереоизомеры можно выделить хроматографией, используя хиральную неподвижную фазу, такую как, например, СЫга1рак® ΆΌ (амилоза-3,5-диметилфенилкарбамат) или СЮта1рак® Αδ, обе из которых приобретают у компании О;псс1 Сйеш1са1 ЮбиДпсх. ЬЮ. в Японии.

Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений по настоящему изобретению могут быть получены с помощью методов, известных из области техники. Энантиомеры можно отделить друг от друга путем селективной кристаллизации их диастереомерных солей с оптически активными кислотами. В качестве альтернативы энантиомеры можно отделить хроматографическими методами, используя хиральные неподвижные фазы. Указанные чистые стереоизомерные формы можно также получить из соответствующих чистых стереоизомерных форм соответствующих исходных соединений при условии, что реакция протекает стереоселективно или стереоспецифично. Если требуется конкретный стереоизомер, то указанное соединение предпочтительно синтезируют, используя стереоселективные или стереоспецифичные способы получения. В указанных способах успешно применяют хирально чистые исходные вещества. Очевидно, что стереоизомерные формы соединений формулы (I) предполагаются для включения в объем настоящего изобретения.

Хирально чистые формы соединений формулы (I) образуют предпочтительную группу соединений. Указанное связано с тем, что хирально чистые формы промежуточных соединений и солевые формы наиболее пригодны для получения хирально чистых соединений формулы (I). Кроме того, энантиомерные смеси промежуточных соединений пригодны для получения соединений формулы (I) с соответствующей конфигурацией.

Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы, а также их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты могут обладать активностью против темных гифомицетов, диморфных патогенов, дерматофитов, зигомицетов, гиалоидных гифомицетов, дрожжей и подобных дрожжам организмов.

Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы, а также их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты могут обладать активностью против диморфных патогенов, дрожжей и подобных дрожжам организмов.

Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы, а также их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и их сольваты могут обладать активностью против плесеней.

Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы, а также их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты могут быть активны против широкого круга разнообразных грибков, таких как

СапсИс1а зрр., в частности, СагчИс}а а1Ысапв, СапсЦЦа дРаЬгаСа, сапеПда кгисеа, СапсИЭа р-агарза 1озаз, СапйЬда ке£уг, СапсИда кгорасаИз; АзрегдШиз зрр-, в частности,

АзрегдШиз £ита1даРиз, АзрегдШиз падег, АзрегдШиз £1ачиз; Сгуркососсиз пео£огюапз; Зрогоккгах зскепскИ; Ерас1егторкуСоп £1оссозиш; Масгозрогит зрр., например, Масгозрогиш сапаз, Масгозрорша дурзеит; Тгаскоркукоп зрр., например ГгЬсйорЛуСоп тепкадгоркукез, Тг1скоркукоп гиЪгит, Тгаскоркукоп диапскеапига, Тгаскоркукоп копзигапз, ТШкоркукоп чеггисозит, Тгаскоркукоп νίο/асеиш, Тгаскоркукоп апкегсЗадакаке, Тгаскоркукоп зоис!апепзе; Ризагаиш зрр,, в частности, Ризагаит зо!апа, Ризагаиш охузрогиш, Ризагаиш рго! а Рег а £ игл, Ризагаиш гегПсППоадез; Ккагошисог зрр., в частности, Якагошисог таекеа, Якагошисог ризаНиз; Мисог сагсапеИоадез; Вкагориз зрр., в частности, Кк1гориз огусае, Ркагориз тасгозрогез; Маказзегаа £иг£иг; Асгешопаит зрр.; РаесИотусез; 5сори1аггорзаз; Агккгодгарказ зрр.; 5 су ί а РасИит; $се<3озрогаит зрр., в частности, Зсе^озрогашп араозрегтит, Зсескозрогашп рго1а£асапз; Тгаскос/егша зрр. ; РепасШаит зрр.; РепасШаит тагпе££еа; В1азкозскаготусез.

- 15 020837

Сапсйс/а рагарзИоз^з; АзрегдШиз зрр., в частности, АзрегдШиз £ит!да^из, АзрегдШиз гйдет, АзрегдШиз £ΐ3νυ3; СгурСососсиз пео£оппапз; 5рого{.кг1х зскепскИ; Ερΐάθητιορίιγζοη £1оссозит; Мллсгозрогит зрр., в частности, Мхсгозрогитп сапхз, Мхсгозрогитп дурзеит; Тгхскорку^оп зрр., в частности, Тгхскорку(:оп тепСадгорку^ез, Тгхскорку^оп гиЬгит, Тгхскорку£оп дихпскеапит, ТгхскоркуЬоп Сопзигапз, ТрхсЬорЬуСоп уеггисозит, ТгхсЬоркуСоп ухо1асеитп, ТгхскоркуСоп хпСегс!хдхСа1е,

ТгхскоркуСоп зоидапепзе; Ризагхит зрр., в частности, Еизагхит зо1апх, Еизагхит охузрогит, Еизагхит рго1х£егаСит, Еизагхит уегСхсхШо10ез; Ккхготисог зрр., в частности, ЕЫготисог лиеЛел, Ккхготисог ризШиз; Мисог схгсхпе11ох0ез; Ккхгориз зрр., в частности, Ккхгориз огусае, Ккхгориз шхсгозрогез; Асгетопхитп зрр.; РаесИотусез; 5сори1агхорзхз; АгСкгодгаркхз зрр.; ЗсуСаИсИит; ЗсегЗозрогхит зрр., в частности, Зсе^озрогхит архозрегтит, 5се<3озрогхит ргоИ£хсапз; Тгхскос1егта зрр.; РепхсШхит зрр.; РепхсШхит тагпе££ех; В1азСозскхготусез.

СапсПйа рахарзлЛозЛ э; АзрегдШиз зрр., в частности,

АзрегдШиз ЕитлдаСиз, АзрегдШиз пЛдег, АзрегдШиз Ма^из;

СгурСососсиз пеоЕоЕтапз; ЕрЛс/егторАуСоп ЕЛоссозит; Млсгозрогит зрр., в частности, Млсгозросит сапЛз, Млсгозрогит дурзеит;

ТглсАорАуЛоп зрр., в частности, ТгЛсАорАуЛоп тепЛадгорАуЛез,

ТгЛсАорАуЛоп гиЬгшп, ТгЛсАорАуЛоп диЛпскеапит, ТгЛсАорАуЛоп Лопзигапз, ТгЛсАорАуЛоп уеггисозит, ТгЛсАорАуЛоп νίο1$α&3Ία,

ТгЛсАорАуЛоп ЛпАег<ЛЛдЛЛаЛе, ТгЛсАорАуЛоп зоидапепзе; Еизаглит зрр., в частности, ЕизагЛит зоЛапЛ, ЕизагЛит охузрогит,

ЕизагЛит рлгоЛЛЕепаЛит, ЕизагЛит уегасИЛоудез; ВАЛготисог зрр., в частности, ВАЛготисог лиеЛет, ВАЛготисог ризШиз;

Мисог сЛгсЛпеЛЛоЛдез; ВАЛгориз зрр., в частности, ВАЛгориз огугае, ВАЛгориз тЛсгозрогез; АсгетопЛит зрр.; РаесИотусез;

ЗсориЛагЛорзЛз; АгЛАгодгарАЛз зрр.; ЗсуЛаИсИит; ЗсеоЛозрогЛит зрр., в частности, Всес1озрогЛит арЛозрегтит, 5се<ЛозрогЛит ргоЛЛЕЛсапз; ТгЛсАоХегта зрр.; РепгсИНиш зрр.; РепЛсЛЛЛЛит тагпеЕЕеЛ; БЛагЛогсЛсготусез; в особенности, АзрегдШиз зрр., в частности, АзрегдШиз ЕитЛдаСиз, АзрегдШиз пЛдег,

АзрегдШиз Ε1βνυ$; СгурЛососсиз пеоЕогтапз; ЕрЛаегторАуЛоп ЕЛоссозит; МЛсгозрогит зрр., в частности, МЛсгозрогит сапЛз,

МЛсгозрогит дурзеит; ТгЛсАорАуЛоп зрр., в частности,

ТгЛсАорАуЛоп тепЛадгорАуЛез, ТгЛсАорАуЛоп гиЬгит, ТгЛсАорАуЛоп диЛпскеапит, ТгЛсАорАуЛоп Лопзигапз, ТгЛсАорАуЛоп геггисозют,

ТгЛсАорАуЛоп поЛасеит, ТгЛсАорАуЛоп ЛпСегсЛЛдЛлаЛе,

ТгЛсАорАуЛоп зоиХапепзе; ЕизагЛит зрр., в частности, ЕизагЛит зоЛапЛ, ЕизагЛит охузрогит, ЕизагЛит рпоЛЛЕегаЛит, ЕизагЛшп цегСлсШлолс/ез; ВАЛготисог зрр., в частности, ВАЛготисог тЛеАеЛ, ВАЛготисог ризШиз; Мисог сЛгсЛпеНоЛдез; ВАЛгориз зрр., в частности, ВАЛгориз огугае, ВАЛгориз тЛсгозрогез;

АсгетопЛит зрр.; РаеслЛотусез; ЗсориЛагЛорзЛз; АгЛАгодгарАЛз зрр.; ЗсуЛаЛЛсЛЛит; ЗсеХозрогЛит зрр., в частности, ЗсеЛозроглит арЛозрегтит, ЗсесЛозросЛит ргоЛЛЕЛсапз; ТгЛсАоХегта зрр.;

РеплсЛИЛит зрр.; РепЛсЛЛЛЛит тагпеЕЕеЛ; ВЛазЛозсАЛготусез.

- 16 020837

СапсИда рагарзЛозаз; АзрегдШиз ερρ·; СгурСососсиз пео£огтапз; Зрогоккагах вскепскЛ; Масгозрогит ερρ.; Гигаглит ερρ.; Зседозропит ερρ,;

в частности, СапсШа рагарзЛозаз; АзрегдШиз зрр.;

СгурСососсиз пеоРогтапз; Масгозрогит зрр.; Ризагаит зрр.;

ЗсегЗозрога шп зрр.;

более конкретно, АзрегдЛкиз зрр.; Сгуркососсиз пеоСогтапз; Масгозрогит зрр.; Ецзагашл зрр.; ЗсеРозрогаит зрр.

СалсКЗа рагарзЛов1з; АврегдШив зрр.; Сгуркососсиз пео£оппапз; Тгаскоркукоп зрр.; Зрогоккг1х зскепскаа; Масгозрогит зрр.; Гизаг.£ит зрр.; ЗсеРозрогаиш зрр.; в частности, АзрегдЛ1ив зрр.; Масгозрогит зрр.; Таа скоркук оп зрр.

Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы, а также их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты могут быть активны против грибков, таких как

СапсИс1а рагарзЛозаз;

АзрегдШиз зрр., например, АзреаадЛ1из Ситадакиз, АзрегдШиз падег, АзрегдШиз Ласиз; Сгуркососсиз пео£огтапз; ЗрогоккЛх зскепскЛ; ЕраЛегторкукоп Лоссозит; Масоозрогит сапаз;

Тгаскоркукоп зрр., например, ТЛскоркукоп гаепкадгоркукез,

Тгаскоркукоп гиЬгит, Тгаскоркукоп диапскеапит;

в частности, СагЛаЛа рагарзЛозаз; АзрегдШиз зрр., например, АзрегдШиз кишадакиз, АзрегдШиз падег, АзрегдШиз Латгиз; Сгуркососсиз пеоСогтапз; ЕраЛегторкукоп Лоссозит;

Масгозрогит запав; Тгаскоркукоп зрр., например, Тгаскоркукоп шепкадгоркукез, ТаЛскоркукоп гиЛгиш, Тпаскоркукоп диапскеапит;

более конкретно, АзрегдШиз зрр., например, АзрегдШиз Титадакиз, АзрегдШиз падег, АзрегдШиз £1а^из; Сгуркососсиз пеоТогшапз; ЕраЛеааторкукоп Лоссозит; Массозрогит сапаз;

Тгаскоркукоп зрр., например, Тгаскоркукоп гаепкадгоркукез,

Тгаскоркукоп гиЬгит, Тгаскоркукоп диапскеапит.

Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы, а также фармацевтически приемлемые аддитивные соли и их сольваты могут быть активны против

СапсИЛа рагарзИозаз, АзрегдШиз Гитадакиз, Сгуркососсиз пео/оастапз , Срогоккгах зскепскИ,

Масгозрогит сапаз, Тгаскоркукоп тепкадгоркукез, Тгаскоркукоп гиЬгит, 5сеск>зрог1ит араозрегтит и ЗсеЛозрогтит ргоИЛсапз; в частности, АзрегдШиз .СитадЛии, Масгозрогит сапаз,

Тгаскоркукоп тепкадгоркукез, Тгаскоркукоп гиЬгит, Зсескозрогаиш араозрегтит и ЗсеЬозрогашп ргоНЫсапз.

СапШЛа рагарзИозаз, АзрегдШиз зрр.; Сгуркососсиз пеоЬогтапз; Масгозрогит зрр.; Тгаскоркукоп зрр.; ЗсеЬозрогаит зрр.

Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы, а также их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты могут быть активны против

- 17 020837

СалсИда рагар$Ио$15, АзрегдШиз £итп1да£.И5, СгурЪососсиз лео^огтапз, 5рого£Ьг1х зспепскИ,

Млсгозрогит саллз, Тг1сЪорЪу1:оп теп1:адгорЪу£ез, ТглсЬорЪуЁоп хиЪгшп, 2се<3озрог1ит аргозрегтит, 5се<3озрогз.ит ргоИ£1сапз;

в частности, СапсИда рагарзИозлз, АзрегдШиз £шп1да£из,

СгурСососсиз пео£огтапз, Млсгозрогит саплз, ТглсЬор^у^оп 1аеп£адгорку£ез, Тглскорку^оп гиЬгит,- Зсейозроглит арлозрегшшп и Зсес&зроп итп ргоИМсапз;

более конкретно, АзрегдШиз Г’иттдэ {.ии, Сгур£ососсиз пео^огтапз, Млсгозрогит саплз, Т,г1сЬорЪу£оп тепЬадгсрЬуЪез,

ТглсЪорЬуЪоп гиЪгилц 5се<3озроглит арлозрегтит и 2се<3озрог1ит ргоИ£1сапз.

СапсНс1а рагарзИозаз, АзрегдШиз ЕилйдаСиз, СхурСдсоссиз лео/огталз, ЗрогоСйгих зскепскИ,

АИсгозрохшп сагйз, Тхйсйорлусоп тепЛадхорЛуСез, ТхЛскорЛуЛоп гиРгшп, Зседозрогх ши араозреппит, Зсес/озрогаит ргоИЕхсапз,

Κήίζοριΐ3 огугае, КЫготисог лиеЛеи, Миеог С1гс1пе11о1с1ез.

СапсЧ<4а рагарзИозхз В66126, АзрегдШиз Еиппдакиз В42928, СхурСососсие пеоЕоппапз ВббббЗ, ЗрогоОШх зскепскИ. В62482, М1схозрохит сапаз В68128, ТххскоркуСоп теп^адгорЬукез В70554, ТххскоркуЛоп ги&хит В68183, ЗсеЗозрогашп араозреглшт ΙΗΕΜ3817, 3се<3озрох2 иш ргоНЕасапз ΙΗΕΜ21157,

СапсИс1а рахарзИозхз В66126, АзрегдШиз Еитида^из В42928, Сгур(:ососсиз пеоЕопаапз ВббббЗ, Ξροχοίήχϊχ зскепскИ В62482, Мисгозрогит сапаз В68128, ТххскоркуСоп шепкадхоркукез В70554, ТххскорАукоп хиЬхит В68183, 5се<4озрох1ит араозрехтшп ΙΗΕΜ3817, Зседозроха иш рхоИ^хсапз ΙΗΕΜ21157,

ВЫгориз огугае ΙΗΕΜ5223, КЫготисох шхекех ΙΗΕΜ13391 и Мисох сххс1пе11охс4ез ΙΗΕΜ21105,

Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы, а также их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты могут быть активны против разнообразных грибков, которые инфицируют кожу, волосы и ногти, а также подкожных и системных грибковых патогенов.

Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы, а также их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты могут быть активны против 3 родов дерматофитов: ТпеНорНуЮп М1егокрогит и ЕрШегторНуЮп; в частности против ТпеНорНуЮп и М1егокрогит.

Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы, а также их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты могут быть активны против дерматофитов и видов ЛкретдШик; в частности дерматофитов и ЛкретдШик Гит1да1ик, более конкретно, Мютокротит еашк, ТпеНорНуЮп тейадгорНуЮк, ТпеНорНуЮп гиНтит и ЛкретдШик ГииидаЮк; еще более конкретно, Мютокротит еашк, ТпеНорНуЮп теп1адгорНу1ек и ТпеНорНуЮп гиНгит.

Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы, а также их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты могут быть активны против ТпеНорНуЮп тейадторНу1ек, ТпеНорНуЮп гиНгит и видов ЛкретдШик; в частности ТпеНорНуЮп тейадторНуЮк, ТпеНорНуЮп гиНтит и ЛкретдШик Гит1да!ик.

Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы, а также их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты могут быть активны против ТпеНорНуЮп теШадгорНуЮк; ТпеНорНуЮп гиНгит; видов ЛкретдШик, например ЛкретдШик Гит1да1ик; видов Рикатшт; видов Миеог; видов 2удотуее1ек; видов §еебокрогшт; М1егокрогит еатк; ЗрогоШпх кеНеиекп; СгурЮеоеепк пеоГогтапк и СапШба рагаркПоык.

Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы, а также их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты могут быть активны против дерматофитов.

Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы, а также их фармацевтически приемлемые

- 18 020837 аддитивные соли и сольваты могут быть активны против ЛкретдШик Гнт1да1н5.

Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы, а также их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты могут быть активны против Мтстокротит сапк, в частности Мтстокротит саи18 В68128.

Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы, а также их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты могут быть активны против ТпсНорНуЮп гиЬгит, в частности ТпсНорНуЮп гиЬгит В68183.

Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы, а также их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты могут быть активны против широкого круга разнообразных грибков, таких как один или нескольких вышеуказанных грибков.

Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы, а также их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты являются действенными противогрибковыми средствами, когда их назначают перорально или местно.

Соединения по настоящему изобретению могут быть пригодны в качестве ингибиторов синтеза эргостерина.

Что касается полезности соединения формулы (I), то предоставлен способ лечения теплокровных животных, включая людей, страдающих от любого из указанных выше заболеваний, или предоставлен способ профилактики для теплокровных животных, включая людей, предотвращающий любое из указанных выше заболеваний. Таким образом, соединения формулы (I) предложены для применения в качестве лекарственного средства. Кроме того, предложено применение соединений формулы (I) для получения лекарственного средства, пригодного для лечения фунгицидных инфекций. Кроме того, соединения формулы (I) предоставлены для применения в лечении фунгицидных инфекций.

Следует понимать, что в данном описании термин лечение относится ко всем процессам, среди которых может быть замедление, прерывание, задержка или остановка развития инфекции, но он не обязательно указывает на полное устранение симптомов.

Настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с общей формулой (I), его стереоизомерным формам, а также его фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным или основноаддитивным солям и сольватам для применения в качестве лекарственного средства.

Настоящее изобретение относится также к соединению в соответствии с общей формулой (I), его стереоизомерным формам, а также его фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным или основно-аддитивным солям и сольватам для лечения или профилактики фунгицидных инфекций, в частности фунгицидных инфекций, вызванных одним или несколькими вышеуказанными грибками.

Настоящее изобретение относится также к соединению в соответствии с общей формулой (I), его стереоизомерным формам, а также его фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным или основно-аддитивным солям и сольватам, пригодному для лечения фунгицидных инфекций, в частности фунгицидных инфекций, вызванных одним или несколькими вышеуказанными грибками.

Настоящее изобретение также относится к соединению в соответствии с общей формулой (I), его стереоизомерным формам, а также его фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным или основно-аддитивным солям и сольватам для применения в лечении или профилактике фунгицидных инфекций, в частности фунгицидных инфекций, вызванных одним или несколькими вышеуказанными грибками.

Настоящее изобретение относится также к соединению в соответствии с общей формулой (I), его стереоизомерным формам, а также его фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным или основно-аддитивным солям и сольватам для применения при лечении фунгицидных инфекций, в частности фунгицидных инфекций, вызванных одним или несколькими вышеуказанными грибками.

Настоящее изобретение относится также к соединению в соответствии с общей формулой (I), его стереоизомерным формам, а также его фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным или основно-аддитивным солям и сольватам для применения в лечении или профилактике фунгицидных инфекций, в частности в лечении фунгицидных инфекций, в частности фунгицидных инфекций, вызванных одним или несколькими грибками, выбранными из группы, которая включает вышеуказанные грибки.

Настоящее изобретение относится также к соединению по общей формуле (I), его стереоизомерным формам, а также его фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным или основно-аддитивным солям и сольватам для применения в лечении или профилактике фунгицидной инфекции, в частности фунгицидной инфекции, вызываемой одним или несколькими вышеуказанными грибками.

Настоящее изобретение относится также к соединению в соответствии с общей формулой (I), его стереоизомерным формам, а также его фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным или основно-аддитивным солям и сольватам для применения в лечении или профилактике фунгицидной инфекции, где фунгицидная инфекция вызвана одним или несколькими грибками, выбранными из группы, состоящей из

- 19 020837

СапсНаэ ερρ.; АзрегдШиз ερρ.; СгурСососсиз пеоРогтапз; ЗрогоСАгих зсАепскИ; ЕрЫегторРуСоп РРоссозит;

Масгозрогит ερρ.; ТгасЬоркуСоп ερρ.; Ризагаит зрр.; КЫготисог ερρ.; Мисог ЫгЫпеЫоЫез; КЫгориз зрр.; МаРаззегаа РигРиг;

Асгетопаит ερρ.; РаесР1отусез; Бсорикагаорзаз; АгСкгодгарЫз зрр.; ЗсуСаИсНиП!; 5сес1озрог1 ит ερρ.; ϊΐϊ сЛоНе гга<э зрр.;

РепасаШит зрр.; РепасаШит тагпеРРеа; и В1азСозс}1г готусез;

в частности, где фунгицидная инфекция вызвана одним или несколькими грибками, выбранными из группы, состоящей из

СапсЕНа рагарзИозаз; АзрегдШиз зрр.; СгурСососсиз пеоРоаппапз; ЗроааоСРгах зсРепскаа; ЕрааеалюрРуСоп Р1оссозит;

Масгозрогит зрр.; ТгисйорЛуСоп зрр.; Ризагаит зрр.; КЫготисог зрр.; Мисог спсуеПсаЫ; РЫгориз ερρ.; Асгетопаит зрр.;

РаесИотусез; Зсори1агаорзаз; АгСАгодгарЫз зрр.; ЗсуСа1ас1аит;

Бседозрогаит ερρ.; Тгаскюдегта зрр.; РепасаШит зрр.;

РепасаШит тагпеРРеацл ВИазСозсАаготусез;

еще более конкретно, где фунгицидная инфекция вызвана одним или несколькими грибками, выбранными из группы, состоящей из

Масгозрогит сапаз, ТгасАорЪуЫп тепСада-оркуСез, ТгасРорРуСоп гиЬгит и АзрегдШиз РитадаСиз. Новые соединения, приведенные в настоящем изобретении, могут быть пригодны для лечения или профилактики заболеваний или состояний, выбранных из группы, состоящей из инфекций, вызванных дерматофитами, системных грибковых инфекций и онихомикоза.

Новые соединения, приведенные в настоящем изобретении, могут быть пригодны для лечения или профилактики заболеваний или состояний, таких как, например, инфекции, вызываемые дерматофитами, системные грибковые инфекции и онихомикоз.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения в соответствии с общей формулой (I), его стереоизомерных форм, а также его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных или основно-аддитивных солей и сольватов для получения лекарственного средства.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения в соответствии с общей формулой (I), его стереоизомерных форм, а также его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных или основно-аддитивных солей и сольватов для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики, в частности лечения, фунгицидных инфекций, в частности фунгицидных инфекций, вызванных одним или несколькими вышеуказанными грибками.

Соединения по настоящему изобретению могут быть введены млекопитающим, преимущественно людям, для лечения или профилактики, в частности лечения, фунгицидных инфекций, в частности фунгицидных инфекций, вызванных одним или несколькими вышеуказанными грибками.

Что касается полезности соединения формулы (I), то предоставлен способ лечения теплокровных животных, включая людей, страдающих от фунгицидных инфекций, или способ профилактики для теплокровных животных, включая людей, страдающих от фунгицидных инфекций, в частности фунгицидных инфекций, вызванных одним или несколькими вышеуказанными грибками.

Указанные способы включают введение, т.е. системное введение или местное нанесение, предпочтительно пероральное введение, эффективного количества соединения формулы (I), его стереоизомерной формы, а также его фармацевтически приемлемой аддитивной соли и сольвата теплокровным животным, включая людей.

Указанные способы включают введение, т.е. системное введение или местное нанесение, предпочтительно пероральное введение, эффективного количества соединения формулы (I) теплокровным животным, включая людей.

Специалисты в области лечения подобных заболеваний могут определить терапевтически эффективное суточное количество по результатам представленных ниже испытаний. Терапевтически эффективное суточное количество может составлять приблизительно от 0,005 до 50 мг/кг, в частности от 0,01 до 50 мг/кг массы тела, более конкретно от 0,01 до 25 мг/кг массы тела, предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 15 мг/кг, более предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 мг/кг, еще более предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 1 мг/кг, наиболее предпочтительно от приблизительно 0,05 до приблизительно 1 мг/кг массы тела. Количество соединения по настоящему изобретению, которое в данном описании обозначают также как активный ингредиент, требуемое для достижения терапевтического эффекта, будет, конечно, изменяться от случая к случаю, например, в зависимости от конкретного соединения, пути введения, возраста и состояния реципиента и от конкретного расстройства или заболевания, лечение которого проводят.

- 20 020837

Способ лечения может также включать введение активного ингредиента по схеме принятия лекарств, предусматривающей от одного до четырех приемов в сутки. В указанных способах лечения соединения по настоящему изобретению перед их введением предпочтительно формулируют в фармацевтические составы. Как описано ниже в данном описании, подходящие фармацевтические составы готовят в соответствии с хорошо известными методиками с использованием известных и легкодоступных ингредиентов.

Хотя активные ингредиенты можно вводить отдельно, предпочтительно из них получают фармацевтические композиции.

В настоящем изобретении представлены также композиции для лечения или профилактики фунгицидных инфекций, которые содержат терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

Носитель или разбавитель должен быть приемлемым в том смысле, что он должен быть совместим с другими ингредиентами композиции и не оказывать вредного воздействия на реципиента.

Соединения по настоящему изобретению, которые пригодны для лечения или профилактики фунгицидных инфекций, могут быть введены индивидуально или в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами. Комбинированная терапия включает введение фармацевтического состава в виде единичной лекарственной формы, которая содержит соединение формулы (I) и одно или несколько дополнительных терапевтических средств, а также введение соединения формулы (I) и каждого дополнительного терапевтического средства в виде их отдельного фармацевтического дозированного состава. Например, соединение формулы (I) и терапевтическое средство могут быть введены пациенту вместе в единичной перроральной лекарственной композиции, такой как таблетка или капсула, или каждое средство может быть введено в виде отдельных пероральных дозированных составов.

Что касается полезных фармакологических свойств, то из соединений по настоящему изобретению можно получить составы в виде предназначенных для введения различных фармацевтических форм. Из соединений по настоящему изобретению, в частности соединений формулы (I), их фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной или основно-адитивной соли, их стереохимически изомерной формы или любой их подгруппы или комбинации, могут быть составлены предназначенные для введения различные фармацевтические формы. В качестве подходящих композиций можно привести все композиции, которые обычно используют для системного введения лекарственных средств.

Для получения фармацевтических композиций по настоящему изобретению эффективное количество конкретного соединения в качестве активного ингредиента, необязательно в виде аддитивной солевой формы, объединяют в виде однородной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, при этом носитель может быть представлен широкой разновидностью форм в зависимости от требуемой для введения формы препарата. Указанные фармацевтические композиции необходимы в качестве композиции для однократного введения, пригодной, в частности, для перорального введения, для введения ректально, подкожно, для введения путем парентеральной инъекции или путем ингаляции. Например, при получении композиций в пероральной дозированной форме может использоваться любая обычная фармацевтическая среда, такая как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или же твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, лубриканты, связующие, разрыхлители и т.п., в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря легкости введения таблетки и капсулы являются наиболее удобными пероральными стандартными дозированными формами, в которых, очевидно, используют твердые фармацевтически приемлемые носители. Для парентеральных композиций носитель, по меньшей мере большая его часть, обычно содержит стерильную воду, хотя могут быть включены и другие ингредиенты, например, с целью облегчить растворимость. Могут быть получены, например, растворы для инъекций, в которых носитель содержит физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Могут быть получены, например, растворы для инъекций, в которых носитель представляет собой физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Растворы для инъекций, содержащие соединения формулы (I), могут быть составлены в масле с целью обеспечить пролонгированное действие. Подходящими для этой цели маслами являются, например, арахисовое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло, соевое масло, синтетические сложные эфиры глицерина с длинноцепочечными жирными кислотами и смеси этих и других масел. Могут также быть получены суспензии для инъекций, и в этом случае могут использоваться соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п. Также включены препараты в твердой форме, которые необходимо непосредственно перед применением преобразовать в препараты в жидкой форме. В композициях, пригодных для подкожного введения, носитель необязательно включает средство, облегчающее проникновение, и/или подходящее смачивающее вещество, необязательно в комбинации с соответствующими добавками любого химического состава в незначительных пропорциях, при этом указанные добавки не оказывают существенного вредного воздействия на кожу. Указанные добавки могут облегчить нанесение на кожу и/или могут помочь при получении требуемых композиций. Указанные композиции могут быть введены различными способами, например в

- 21 020837 виде трансдермального пластыря, в виде точечной обработки, в виде мази. Кислотно-аддитивные или основно-аддитивные соли соединений формулы (I), благодаря их более высокой растворимости в воде, по сравнению с соответствующими основными или кислотными формами, более пригодны для получения водных композиций.

Композиции для доставки препарата через ноготь имеют форму раствора, и носитель необязательно включает усиливающий проникновение агент, который способствует проникновению противогрибкового средства через кератинизированный слой ногтя. Среда растворителя включает воду, смешанную с совместно используемым растворителем, таким как спирт, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, например этанол.

Чтобы увеличить растворимость и/или стабильность соединений формулы (I) в фармацевтических композициях, удобно использовать α-, β- или γ-циклодекстрины или их производные, в частности гидроксиалкилзамещенные циклодекстрины, например 2-гидроксипропил-в-циклодекстрин или сульфобутилβ-циклодекстрин. Кроме того, растворимость и/или стабильность соединений по настоящему изобретению в фармацевтических композициях могут улучшить совместно используемые растворители, такие как спирты.

Отношение активного ингредиента к циклодекстрину может изменяться в широких пределах. Например, могут применяться отношения в диапазоне от 1/100 до 100/1. Представляющие интерес отношения активного ингредиента к циклодекстрину меняются в диапазоне от приблизительно 1/10 до 10/1. Представляющие еще больший интерес отношения активного ингредиента к циклодекстрину меняются в диапазоне от приблизительно 1/5 до 5/1.

В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция предпочтительно включает от 0,05 до 99 мас.%, более предпочтительно от 0,1 до 70 мас.%, еще более предпочтительно от 0,1 до 50 мас.% соединения формулы (I) и от 1 до 99,95 мас.%, более предпочтительно от 30 до 99,9 мас.%, еще более предпочтительно от 50 до 99,9 мас.% фармацевтически приемлемого носителя, при этом все проценты приведены относительно общей массы композиции.

При получении парентеральных композиций также могут быть включены другие ингредиенты с тем, чтобы помочь растворимости, в частности, например, циклодекстрины. Подходящими циклодекстринами являются α-, β- и γ-циклодекстрины или их эфиры и смешанные эфиры, где одна или несколько гидроксильных групп ангидроглюкозных фрагментов циклодекстрина замещены С_1-6алкилом, в частности метилом, этилом или изопропилом, например, в случайным образом метилированных β-СН; гидрокси С1-6алкилом, в частности гидроксиэтилом, гидроксипропилом или гидроксибутилом; карбокси-С1₆алкилом, в частности карбоксиметилом или карбоксиэтилом; С_1-6алкилкарбонилом, в частности ацетилом. Особый интерес в качестве комплексообразователей и/или солюбилизаторов представляют β-СН, случайным образом метилированный β-СН, 2.6^^^33^3-(40^. 2-гидроксиэтил-(-СН, 2-гидроксиэтзкз-·,'СН, 2-гидроксипропил^-СН и (2-карбоксиметокси)пропил-β-С^, в частности 2-гидроксипропил-(-СН (2-НР-(-СН).

Термин смешанный простой эфир обозначает производные циклодекстринов, в которых по меньшей мере две гидроксильные группы циклодекстрина этерифицированы различными группами, такими как, например, гидроксипропил и гидроксиэтил.

Среднее молярное замещение (М.8.) используют как меру среднего количества молей алкоксильных фрагментов на 1 моль ангидроглюкозы. Средняя степень замещения (Н.8.) относится к среднему количеству замещенных гидроксилов на один ангидроглюкозный остаток. Значение М.8. и Н.8 можно определить различными аналитическими методами, такими как ядерный магнитный резонанс (ЯМР), масс-спектрометрия (МС) и инфракрасная спектроскопия (ИК). В зависимости от используемой методики, для одного выбранного производного циклодекстрина могут быть получены несколько различные значения. Для величин, полученных методом масс-спектрометрии, М.8. предпочтительно меняется в диапазоне от 0,125 до 10, а Н.8. меняется в диапазоне от 0,125 до 3.

Другие подходящие композиции для перорального или ректального введения включают частицы, представляющие собой твердую дисперсию, содержащую соединение формулы (I) и один или несколько фармацевтически приемлемых водорастворимых полимеров.

Термин твердая дисперсия определяет систему в твердом состоянии (в противоположность жидкому или газообразному состоянию), которая включает по меньшей мере два компонента, в данном случае соединение формулы (I) и водорастворимый полимер, где один компонент более или менее равномерно диспергирован в другом компоненте или компонентах (в том случае, когда включены дополнительные фармацевтически приемлемые для составления рецептуры агенты, в общем случае известные из области техники, такие как пластификаторы, консерванты и т.п.). Когда указанная дисперсия компонента такова, что система полностью химически и физически однородна или состоит из одной фазы, что определяют методами термодинамики, то такую твердую дисперсию называют твердым раствором. Твердые растворы представляют собой предпочтительные физические системы, поскольку входящие в их состав компоненты обычно легко биодоступны для организма, в который они вводятся. Это преимущество можно, вероятно, объяснить той легкостью, с которой указанные твердые растворы могут образовы- 22 020837 вать жидкие растворы при контактировании с жидкой средой, такой как желудочно-кишечные соки. Легкость растворения можно объяснить, по меньшей мере частично, тем, что энергия, требуемая для растворения компонентов твердого раствора, меньше, чем энергия, требуемая для растворения компонентов из кристаллической или микрокристаллической твердой фазы.

Термин твердая дисперсия также включает дисперсии, которые в целом менее однородны, чем твердые растворы. Подобные дисперсии не полностью химически и физически однородны или включает больше чем одну фазу. Например, термин твердая дисперсия также относится к системе, имеющей домены или небольшие области, где аморфное, микрокристаллическое или кристаллическое соединение формулы (Ι) или аморфный, микрокристаллический или кристаллический водорастворимый полимер или оба указанных вещества диспергируют более или менее равномерно в другой фазе, включающей водорастворимый полимер, или соединение формулы (Ι), или твердый раствор, который включает соединение формулы (Ι) и водорастворимый полимер. Указанные домены представляют собой области в твердой дисперсии, заметно отличающиеся по своим определенным физическим свойствам, имеют малый размер, и равномерно и случайно распределены в твердой дисперсии.

Кроме того, может оказаться удобным готовить составы из противогрибковых соединений по настоящему изобретению в форме наночастиц, на поверхности которых адсорбирован модификатор поверхности в количестве, достаточном для того, чтобы поддерживать эффективную среднюю величину частиц, которая составляет меньше чем 1000 нм. Как полагают, пригодные для использования поверхностные модификаторы включают те из них, которые физически прикрепляются к поверхности противогрибкового средства, но химически не связываются с указанным противогрибковым средством.

Подходящие модификаторы поверхности преимущественно выбирают из известных органических или неорганических фармацевтических эксципиентов. Подобные эксципиенты включают разнообразные полимеры, низкомолекулярные олигомеры, натуральные продукты и поверхностно-активные вещества. Предпочтительные модификаторы поверхности включают неионогенные и анионные поверхностноактивные вещества.

Еще один представляющий интерес способ получения составов из соединений по настоящему изобретению включает фармацевтическую композицию, при этом противогрибковые средства по настоящему изобретению вводят в гидрофильные полимеры и наносят полученную смесь в виде пленки на множество маленьких шариков, получая, таким образом, композицию, которую легко приготовить и которая пригодна для получения готовых лекарственных форм для перорального введения.

Указанные шарики включают центральное округленное или сферическое ядро, покровную пленку из гидрофильного полимера и противогрибкового средства и изолирующий слой.

В качестве ядра указанных шариков могут использоваться различные вещества при условии, что указанные вещества фармацевтически приемлемы и имеют подходящие размеры и твердость. Примерами таких веществ являются полимеры, неорганические вещества, органические вещества и сахариды и их производные.

Особенно удобно составлять вышеуказанные фармацевтические композиции в виде стандартной лекарственной формы для легкости введения и однородности дозировки.

Стандартная лекарственная форма в данном описании и формуле изобретения относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве дозировок для однократных приемов, каждая из которых содержит заранее определенное количество активного ингредиента, которое рассчитано таким образом, чтобы вызвать требуемый терапевтический эффект, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами подобных стандартных лекарственных форм являются таблетки, в том числе таблетки с насечками или покрытые оболочкой таблетки, капсулы, пилюли, суппозитории, пакетики-саше, облатки, растворы или суспензии для инъекций, дозы, умещающиеся в чайной ложке, дозы, умещающиеся в столовой ложке, и т.п. и раздельные части многократных доз.

Поскольку соединения по настоящему изобретению потенциально можно вводить перорально, то наиболее удобными являются фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения, пригодные для перорального введения.

Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение.

Экспериментальная часть

Ниже в данном описании приведенные термины означают следующее:

ЭСМ - дихлорметан;

ЖХ/МС - жидкостная хроматография/масс-спектрометрия;

ТСХ - тонкослойная хроматография;

ΌΙΡΕ - диизопропиловый эфир;

РЕ - петролейный эфир;

ТРА - трифторуксусная кислота;

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография;

г.б - комнатная температура;

т.пл. - температура плавления;

мин - минута(ы);

- 23 020837 ч - час(ы);

ЕЮАс - этилацетат;

ЕЮН - этанол;

г.т. - реакционная(ые) смесь(и);

д.8. - сколько нужно;

ТГФ - тетрагидрофуран;

НОАс - уксусная кислота;

НОВТ - 1-гидрокси-1Н-бензотриазол;

Ме₂8 - диметилсульфид;

РРТ8 - 4-метилбензолсульфоновая кислота, соединение с пиридином (1:1);

ΌΗΡ - дигидропиран;

ΕΌΟ - моногидрохлорид №-(этилкарбонимидоил)-Н,Ы-диметил-1,3-пропандиамина.

Специалисту в данной области техники должно быть понятно, что некоторые из указанных в примерах реакций необходимо проводить в безводных условиях и/или в инертной защитной атмосфере, такой как, например, Ν₂ или аргон.

А. Получение промежуточных соединений.

Пример А1.

а) Получение промежуточного соединения 1

2-Амино-4,6-дихлорбензамид (30 г, 0,15 моль) растворяют в РОС1₃ (108 г, 0,7 моль). Раствор перемешивают при 100°С в течение 2 ч, а затем выливают на лед. Полученную смесь фильтруют и сушат. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: РЕ/ЕЮАс 20/1). Нужные фракции собирают и растворитель упаривают, получая 10,5 г промежуточного соединения 1 (выход 37,5%).

Ь) Получение промежуточного соединения 2

Смесь промежуточного соединения 1 (8,13 г, 0,043 моль) и тетрагидро-2,5-диметоксифурана (6,55 г, 0,049 моль) в НОАс (80 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником до тех пор, пока реакция не закончится (за ходом реакции следят методом ТСХ). Смесь охлаждают и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией (элюент: ОРЕ/ЕЮАс 20/1). Требуемые фракции собирают и растворитель упаривают, получая 8,2 г промежуточного соединения 2 (выход 80,5%).

с) Получение промежуточного соединения 3

Боран-диметилсульфид (1:1) (3,1 мл 10 М раствора ВН₃ в Ме₂8, 0,03 моль) добавляют по каплям к смеси промежуточного соединения 2 (6,52 г, 0,0275 моль) и ТГФ (50 мл) в атмосфере Ν₂. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 10 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и по каплям добавляют раствор НС1 (6н.). Смесь снова кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин, а затем охлаждают до 0°С. Добавляют №ЮН (6н.) и высвободившийся амин экстрагируют с помощью ЕЮАс. Выделенный органический слой сушат (№-ь8О₄). фильтруют и растворитель упаривают. Добавляют НС1 в диоксане (д.5) и снова упаривают. Продукт промывают с помощью ОСМ. Выход: 6,5 г промежуточного соединения 3 (85,5%; .НС1).

Пример А2.

а) Получение промежуточного соединения 4 сы

Смесь 3-хлор-2-фторбензонитрила (25 г, 160,7 ммоль), пиррола (12,94 г, 192,8 ммоль) и С8₂СО₃(62,81 г, 192,8 ммоль) в ДМФА (150 мл) перемешивают в течение ночи при температуре 100°С. Смесь охлаждают и выливают в ледяную воду. Твердое вещество отфильтровывают и растворяют в ОСМ. Раствор сушат (№₂8О₄), фильтруют и упаривают, получая 29 г промежуточного соединения 4 (выход

- 24 020837

90,1%).

Ь) Получение промежуточного соединения 5

Промежуточное соединение 4 (29 г, 143 ммоль) растворяют в ТГФ (200 мл). К полученному раствору в атмосфере Ν₂ медленно добавляют 10 М раствор ВН₃-Ме₂8 (15,45 мл, 154,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Затем смесь охлаждают и подкисляют с помощью 6н. раствора НС1 до рН 1. Далее смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Смесь снова охлаждают и выливают в ледяную воду. Доводят рН полученной смеси до значения 8-9 с помощью Ν;·ιΟΗ, а затем экстрагируют с помощью ЕЮАс. Выделенный органический слой сушат (№₂8О₄), фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в смеси НС1/диоксан. Растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток промывают с помощью ИСМ (50 мл). Твердое вещество отфильтровывают и сушат в вакууме. Выход: 22 г промежуточного соединения 5 (выход 64,7%; .НС1).

Пример А3.

а) Получение промежуточного соединения 6

Тетрагидро-2,5-диметоксифуран (49,9 г, 0,378 моль) добавляют к раствору 2-амино-4хлорбензонитрила (50,0 г, 0,328 моль) в НОАс (300 мл). Реакционную смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, а затем охлаждают. После этого растворитель упаривают. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: ИСМ). Содержащие продукт фракции собирают и растворитель упаривают. Выход: 13 г промежуточного соединения 6 (выход 98,4%).

Ь) Получение промежуточного соединения 7

Промежуточное соединение 6 (33 г, 0,163 моль) растворяют в ТГФ (250 мл). К полученному раствору в атмосфере Ν₂ медленно добавляют 10 М раствор ВН₃ в Ме₂8 (17,6 мл, 0,176 моль). Реакционную смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Затем смесь охлаждают и подкисляют с помощью 6н. раствора НС1 до рН 1. Смесь перемешивают и снова кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Смесь охлаждают и выливают в ледяную воду. Доводят рН смеси до 8-9 с помощью №ЮН, а затем экстрагируют с помощью ЕЮАс. Выделенный органический слой сушат (№₂8О₄), фильтруют и растворитель упаривают. Остаток растворяют в смеси НС1/диоксан. Растворитель из полученного раствора упаривают, а остаток промывают с помощью ИСМ (50 мл). Твердое вещество отфильтровывают и сушат в вакууме. Выход: 23,5 г промежуточного соединения 7 (выход 59,4%; .НС1).

Пример А4.

а) Получение промежуточного соединения 8

Смесь 3,5-дифторбензамина (129 г, 1,00 моль) и концентрированной НС1 (350 мл) в Н₂О (1 л) добавляют к смеси 2,2,2-трихлорацетальдегида (179 г, 1,22 моль) и №₂8О₄ (1500 г) в Н₂О (2 л). Затем добавляют NН₂ΟН·НС1 (207 г, 3,00 моль) в Н₂О (500 мл) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до 0°С. Твердое вещество собирают и растворяют в ЕЮАс. Полученный раствор сушат (№₂8О₄), фильтруют и растворитель упаривают, получая твердое серое вещество. Выход: 160 г промежуточного соединения 8 (выход 80%).

Ь) Получение промежуточного соединения 9

Промежуточное соединение 8 (160 г, 0,8 моль) добавляют порциями к конц. Н₂§О₄ (1 л) при температуре 50°С. Раствор нагревают до 100°С в течение 2 ч, а затем выливают в ледяную воду (3 л). Осадок

- 25 020837 (приблизительно 0,8 моль) собирают и растворяют в 1н. растворе ΝαΟΗ (2 л). К полученному раствору при 0°С добавляют Н₂О₂ (300 мл) и оставляют на ночь, давая реакционной смеси нагреться до комнатной температуры. Затем смесь фильтруют и к фильтрату добавляют 2н. раствор НС1 до тех пор, пока рН не достигнет значения 1. Осадок отфильтровывают и растворяют в ЕЮАс (2 л). Раствор сушат (Να₂8Ο.₁), фильтруют и растворитель упаривают, получая 120 г промежуточного соединения 9 (выход 83%) в виде твердого вещества желтого цвета.

с) Получение промежуточного соединения 10

Смесь промежуточного соединения 9 (60,0 г, 0,346 моль), тетрагидро-2,5-диметоксифурана (45,7 г, 0,346 моль) и гидрохлорида пиридина (1:1) (40 г, 0,346 моль) в диоксане (500 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляют, а остаток растворяют в ЕЮАс (100 мл). Полученный раствор промывают насыщенным раствором соли и водой. Выделенный органический слой сушат (М§8О₄), фильтруют и растворитель упаривают, получая 70 г промежуточного соединения 10, которое сразу же используют на следующей стадии реакции.

ά) Получение промежуточного соединения 11

ΝΗ₃·Η₂Ο (100 мл) добавляют к раствору промежуточного соединения 10 (70 г (сырой продукт), приблизительно 0,311 моль), НОВТ (47 г, 0,346 моль) и ΕΌΟ (70 г, 0,346 моль) в ДМФА (300 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Растворитель удаляют, а остаток растворяют в ЕЮАс. Полученный раствор промывают насыщенным раствором соли и Н₂О. Выделенный органический слой сушат (М§8О₄), фильтруют и растворитель упаривают. Выход: 55 г промежуточного соединения 11, которое сразу же используют на следующей стадии реакции.

е) Получение промежуточного соединения 12

М раствор ВН₃ в Ме₂8 (40,5 мл, 0,405 моль) добавляют к смеси промежуточного соединения 11 (45 г, 0,2025 моль) в ТГФ (500 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере Ν₂ в течение ночи. Затем при охлаждении на бане со льдом добавляют 6н. раствор НС1 (10 мл). Смесь снова кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин, а затем добавляют твердый №ЮН до рН>9, охлаждая смесь на бане с ледяной водой. Смесь экстрагируют с помощью ОСМ (2 раза по 300 мл). Выделенный органический слой сушат (М§8О₄), фильтруют и растворитель упаривают. Остаток коричневого цвета превращают в соль НС1 (.НС1) с помощью раствора НС1/2-пропанол. Выход: 35 г промежуточного соединения 12 (выход 71%).

Пример А5.

а) Получение промежуточного соединения 13

Смесь промежуточного соединения 3 (2,8 г, 10,0 ммоль) и 4-(метилтио)бензальдегида (1,8 г, 12,0 ммоль) в ЕЮН (15 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь охлаждают и кристаллизуют в течение ночи. Осадок отфильтровывают, промывают изопропиловым эфиром и сушат в вакууме. Выход: 2,85 г сырого промежуточного соединения 13 (.НС1), которое используют в таком виде на следующей стадии реакции. Если необходимо, продукт можно дополнительно очистить методом ВЭЖХ.

- 26 020837

Ъ) Получение промежуточного соединения 14

Сырое промежуточное соединение 13 (2,8 г; приблизительно 6,9 ммоль), нейтрализуют с помощью Ν^-Η^ (10 мл) и смесь экстрагируют с помощью ЭСМ. Выделенный органический слой сушат Ща₂3О₄), фильтруют и растворитель упаривают в вакууме. Остаток растворяют в ЭСМ (40 мл) и при перемешивании добавляют к этому раствору МпО₂ (7,2 г, 83,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре, а затем фильтруют через диатомовую землю (элюент: РЕ/ЕЮАс от 5/1 до 2/1). Требуемые фракции собирают и растворитель упаривают в вакууме. Выход: 1,60 г промежуточного соединения 14 (выход 62,2%).

Пример А6.

а) Получение промежуточного соединения 15

ЭИР (7 мл) и РРТ3 (0,58 г) добавляют к раствору 4-бромбензолэтанола (9,4 г; 0,0467 моль) в ЭСМ (ц.к.) при 25°С. Раствор перемешивают при 25°С в течение 10 ч. Смесь промывают водой (3x50 мл), сушат (Мд3О₄), фильтруют и растворитель упаривают. Выход: 12,63 г промежуточного соединения 15 (выход 95%).

Ъ) Получение промежуточного соединения 16

Реакцию проводят в безводных условиях.

М раствор н-бутиллития в н-гексане (15 мл) добавляют по каплям к раствору промежуточного соединения 15 (8,62 г) в ТГФ (150 мл) при температуре -78°С. Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре -78°С. Затем по каплям добавляют ДМФА (7 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение еще 2 ч при температуре -78°С. Реакционную смесь объединяют с раствором Η₄Ο и экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают 3 раза насыщенным раствором №С1, сушат Ща₂3О₄), фильтруют и растворитель упаривают. Очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир/ЕЮАс 8/1). Требуемые фракции собирают и растворитель упаривают. Выход: 6,57 г промежуточного соединения 16 (выход 94%).

Пример А7.

а) Получение промежуточного соединения 17

2,5-Диметокситетрагидрофуран (180 ммоль) добавляют к смеси 2-амино-4-хлорбензонитрила (164 ммоль) в ΗОАс (250 мл). Реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К концентрату добавляют насыщенный водный раствор NаΗСОз. Смесь экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают насыщенным водным раствором NаΗСОз и водой, сушат над безводным №₂3О₄, фильтруют и упаривают. Получают кристаллы темного цвета. Полученный сырой продукт растворяют в ЭСМ и фильтруют через слой силикагеля. Выход: промежуточное соединение 17 (выход 99%; кристаллическое вещество желтого цвета).

Ъ) Получение промежуточного соединения 18

Алюминий(Ш) литий гидрид (250 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) добавляют в течение 2 мин к охлажденному льдом раствору промежуточного соединения 17 (114 ммоль) в безводном ТГФ (200 мл). По окончании добавления реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь добавляют к охлажденному льдом 15%-ному водному раствору тетрагидрата 2,3-дигидросукцината натрия калия (соль Рошеле) при энергичном перемешивании, а затем добавляют ЕЮАс (300 мл). Смесь перемешивают в течение 30 мин. Слои разделяют и водный слой экстрагируют с помощью ЕЮАс (300 мл).

- 27 020837

Объединенные органические слои промывают водой (50 мл), сушат над безводным Ν;·ι₂8Ο.·|. фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получая прозрачное масло желтого цвета. Полученное масло растворяют в диэтиловом эфире (800 мл) и к полученному раствору добавляют 4 М раствор НС1 в диоксане (28,5 мл). Полученную суспензию фильтруют и промывают диэтиловым эфиром. Остаток на фильтре сушат при температуре 50°С, получая промежуточное соединение 18 (выход 65%; твердое вещество желтого цвета).

В. Получение соединений.

Пример В1.

а) Получение соединения 12

НС1

С1

Смесь промежуточного соединения 3 (0,552 г, 0,002 моль) и 4-ацетилбензальдегида (0,385 г, 0,0026 моль) в ЕЮН (4 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем смесь охлаждают и кристаллизуют в течение ночи. Продукт отфильтровывают, промывают (ЕЮН) и сушат. Выход: 0,684 г соединения 12 (выход 84,2%).

Ь) Получение соединения 22

Соединение 12 (0,390 г, 0,00096 моль) перемешивают в ΝΗ₃·Η₂Ο (4 мл). Полученную смесь экстрагируют с помощью ЭСМ (20 мл). Выделенный органический слой сушат (Ν;·ι₂8Ο₄) и фильтруют. Раствор после фильтрации перемешивают вместе с МпО₂ (2,5 г, 0,028 моль) в течение 4 дней, а затем растворитель удаляют. Продукт сушат в вакууме. Выход: 0,010 г соединения 2 (выход 2,8%).

Пример В2.

а) Получение соединения 32

Смесь промежуточного соединения 5 (1,5 г, 6,17 ммоль) и 4-ацетилбензальдегида (1,0 г, 6,78 ммоль) в ЕЮН (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Затем смесь оставляют на ночь при комнатной температуре. Растворитель упаривают в вакууме. Остаток очищают методом препаративной ВЭЖХ (8ЕРАХ™: 21,2x250 мм; элюент: 10-40% СЩСЫ (0,1% ТРЛ)/Н₂О (0,1% ТЕЛ); объемная скорость потока 25 мл/мин; 20 мин). Требуемые фракции собирают и нейтрализуют насыщенным раствором NаΗСΟ₃, Смесь экстрагируют с помощью ЭСМ. Выделенный органический слой сушат (№₂8О₄), фильтруют и растворитель упаривают, получая 0,68 г соединения 31 в виде масла (выход 33%).

Ь) Получение соединения 15

Смесь соединения 32 (0,68 г, 2,02 ммоль) и МпО₂ (2,63 г, 30,28 ммоль) в ЭСМ (20 мл) перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре. Затем смесь отфильтровывают через диатомовую землю и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (элюент: РЕ/ЕЮАс 10/1). Требуемые фракции собирают и растворитель упаривают, получая 0,6 г соединения 15 (выход 89%).

Пример В3.

а) Получение соединения 8

4-Ацетилбензальдегид (1,46 г, 9,78 ммоль) добавляют к раствору промежуточного соединения 7 (2,00 г, 8,23 ммоль) в ЕЮН (15 мл). Реакционную смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, а затем охлаждают. Оставляют на ночь, осадок отфильтровывают и сушат в вакууме, получая сырой продукт. Сырой продукт очищают методом ВЭЖХ (8ЕРАХ™: 21,2x250 мм; элюент: 35-55% СН₃СИ (0,1% ТЕЛ)/Н₂О (0,1% ТЕЛ); объемная скорость потока 15 мл/мин; 25 мин). Содержащие продукт фракции собирают и органический растворитель упаривают. Доводят рН остатка до величины 7 с помощью насыщенного раствора NаΗСΟ₃. Добавляют ЭСМ (ц.з) и органический слой отделяют. Выделенный органический слой сушат (Να₂δΟ₄)„ фильтруют и растворитель упаривают. Выход: 2,1 г соединения 8 (выход 68,4%).

- 28 020837

Ь) Получение соединения 18

Раствор соединения 8 (2,0 г, 5,9 ммоль) и МпО₂ (6,1 г, 71,2 ммоль) в ОСМ (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Смесь отфильтровывают, а фильтрат концентрируют, получая 0,650 г соединения 18 (выход 36,3%).

Пример В4.

а) Получение соединения 33

Смесь промежуточного соединения 12 (1,5 г, 6,13 ммоль) и 4-ацетилбензальдегида (1 г, 6,74 ммоль) в ЕЮН (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, а затем оставляют на ночь при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают, промывают с помощью ЕЮН (д.5.) и сушат в вакууме, получая сырой продукт в виде не совсем белого твердого вещества. Сырой продукт очищают методом ВЭЖХ (8упег§1™: 50x250 мм; элюент: 10-40% СΗзСN (0,1% ТРА)/Н₂О (0,1% ТРА) с расходом 80 мл/мин; 25 мин). Требуемую фракцию собирают и растворитель упаривают, получая соль трифторуксусной кислоты. Продукт нейтрализуют насыщенным раствором NаΗСΟз и экстрагируют с помощью ЭСМ. Выделенный органический слой сушат, растворитель упаривают и остаток превращают в соль с НС1 (1:1) с помощью смеси НС1/диоксан. Выход: 0,7 г соединения 33 (выход 30,5%; .НС1).

Ь) Получение соединения 24

Соединение 33 (0,6 г, 1,6 ммоль) нейтрализуют с помощью NΗз·Η₂Ο (10 мл) и экстрагируют с помощью ЭСМ. Выделенный органический слой сушат (№₂8О₄), фильтруют и растворитель упаривают в вакууме. Остаток растворяют в ЭСМ (20 мл) и к раствору добавляют МпО₂ (1/67 г, 19,2 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Затем смесь отфильтровывают через слой диатомовой земли. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюент: РЕ/ЕЮАс 15/1). Требуемые фракции собирают и растворитель упаривают. Выход: 0,37 г соединения 24 (выход 69%; твердое вещество белого цвета).

Пример В5.

а) Получение соединения 5

Смесь гидрохлорида 2-хлор-6-(1Н-пирролил-1-ил)бензолметанамина (1:1) (1,00 г, 0,004 моль; получают по методике, аналогичной методике, которая приведена для промежуточного соединения 3 в А1.с) и 4-ацетилбензальдегида (0,59 г, 0,004 моль) в ЕЮН (10 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь кристаллизуют в течение ночи. Осадок отфильтровывают, промывают 3 раза с помощью ЕЮН (5 мл) и сушат в вакууме при температуре 80°С. Выход: 0,94 г соединения 5 (выход 63%).

Ь) Получение соединения 17

Смесь Н₂О (25 мл) и Н₄ОН (5 мл) добавляют к суспензии ЭСМ (50 мл) и соединения 5 (0,380 г, 0,97 ммоль) при температуре 25°С. Смесь перемешивают при 25°С в течение 15 мин. Затем слои разделяют. Выделенный органический слой сушат (Мд§О₄), фильтруют и растворитель упаривают. Остаток перемешивают с ЭСМ (50 мл) и к раствору добавляют МпО₂ (0,90 г, 0,01 моль). Смесь перемешивают в течение 120 ч при 25°С, фильтруют через диатомовую землю и фильтрат упаривают. Остаток кристалли- 29 020837 зуют из ΕΐΟΗ. Продукт отфильтровывают и сушат. Выход: 0,25 г соединения 17 (выход 75%). Пример В6.

а) Получение соединения 14

Смесь гидрохлорида 3,5-дихлор-2-(1Н-пиррол-1-ил)бензолметанамина (1:1) (1,86 г, 0,0067 моль; получают по методике, аналогичной методике, которая приведена для промежуточного соединения 3 в А1.с) и 4-ацетилбензальдегида (0,992 г, 0,0067 моль) в ΕΐΟΗ (20 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь кристаллизуют в течение ночи. Продукт отфильтровывают, промывают 2 раза с помощью ΕΐΟΗ (10 мл) и сушат в вакууме при температуре 80°С. Выход: 2,49 г соединения 14 (выход 91%; .НС1).

Ь) Получение соединения 26

Смесь соединения 14 (0,812 г, 0,002 моль) в ЭСМ (20 мл) промывают с помощью Н₂О (30 мл), ΝΗ₄ΟΗ (10 мл) и Н₂О (20 мл). Органический слой сушат (Μ§δΟ₄) и фильтруют. К фильтрату добавляют ΜηΟ₂ (1,8 г, 0,02 моль). Смесь перемешивают в течение 96 ч при температуре 25°С, а затем отфильтровывают через диатомовую землю. Фильтрат упаривают, получая 0,24 г соединения 26 (выход 33%).

Пример В7.

Получение соединения 30

Раствор оксона (3,3 г, 5,4 ммоль) в Н₂О (10 мл) медленно добавляют к смеси промежуточного соединения 14 (1,0 г, 2,7 ммоль) в ТГФ (15 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Затем смесь перераспределяют между ЭСМ и NаΗСΟз. Органический слой сушат (Μ§δΟ₄), фильтруют и растворитель упаривают, получая остаток светло-желтого цвета. Указанный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: РΕ/ΕΐΟАс от 8/1 до 3/1). Требуемые фракции собирают, а растворитель упаривают в вакууме. Выход: 550 мг соединения 30 (выход 50%).

Пример В8.

Получение соединения 1

Смесь соединения 5 (0,372 г, 0,001 моль), ЭСМ (20 мл), ΝΗ₄ΟΗ (5 мл) и Н₂О (20 мл) перемешивают в течение 15 мин при температуре 25°С. Слои разделяют. Выделенный органический слой промывают с помощью Η₂Ο (20 мл), сушат (Μ§δΟ₄) и отфильтровывают. Фильтрат охлаждают льдом и к охлажденной реакционной смеси, которую перемешивают при 0°С, в течение 2 ч медленно добавляют ΝηΒΗ.·ι (0,019 г, 0,0005 моль). Затем добавляют Н₂О (30 мл) и продукт экстрагируют с помощью БЮЛс. Выделенный органический слой сушат (Μ§δΟ₄), фильтруют и растворитель упаривают. Остаток очищают методом препаративной ТСХ (элюент: ΩΟΜ/ΜοΟΗ 30/1). Выход: 0,18 г соединения 1 (выход 53%).

Пример В9.

Получение соединения 34

Смесь промежуточного соединения 3 (0,552 г; 0,002 моль) и промежуточного соединения 16 (0,609 г; 0,0026 моль) в ΕΐΟΗ (10 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем смесь охлаждают и кристаллизуют в течение ночи. Кристаллы отфильтровывают и сушат, получая 0,410 г соединения 34 (выход 50%).

- 30 020837

Пример В10.

Получение соединения 39

Промежуточное соединение 18 преобразуют в форму свободного амина путем щелочной экстракцию в ЭСМ с последующей сушкой над безводным Ыа₂8О₄. Указанный свободный амин промежуточного соединения 18 (5,55 ммоль) добавляют к смеси промежуточного соединения 16 (4,27 ммоль) в смеси безводного ЭСМ (100 мл), АсОН (1747 ммоль) и избытка безводного Ыа₂8О₄. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 дней. Затем реакционную смесь добавляют к водному раствору ЫаНСО₃ (образуется пена) до тех пор, пока реакция не станет щелочной. После экстракции с помощью ЭСМ объединенные органические слои сушат над безводным Ыа₂8О₄, отфильтровывают и упаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт. Полученный сырой продукт очищают флэш-хроматографией ЩОЬЕКА 1 - Вю1аде®) (в градиенте от 10% ЕЮАс в гексане до 100% ЕЮАс). Требуемые фракции собирают и растворитель упаривают. Выход: соединение 39 (выход 2,5%).

Следующие соединения получают, используя методики, аналогичные методикам, которые приведены в вышеуказанных примерах. № соед. означает номер соединения, Пример относится к номеру примера, в котором приведена методика, использованная для синтеза данного соединения. В том случае, если солевая форма не указана, соединение получают в форме свободного основания.

Соединение, где К³ и К⁴ обозначают атом водорода и для стереизомерного центра которого в табл. 1а или 1Ь не указана конкретная стереохимическая конфигурация, получают в виде рацемической смеси К- и 8-энантиомеров.

- 31 020837

Таблица 1а

№ сосд.	Пример	К¹	К²	к¹	к⁴	к⁵	к⁶	Солевая форма
1	В8	7-С1	н	н	н	он >- н₃с	н
2	В8	7-С1	8-С1	н	н	У- н₃с	н	НС1
3	В8	8-С1	10-С1	н	н	он >- н₃с	н	НС1
5	В5.а	7-С1	н	н	н	У- Н₃С	н	.НС1
б	В5.а	7-С1	н	н	н	У- н₃с	н	НВг
8	В3.а	9-С1	н	н	н		н
9	ВЗ.а или В4.а	7-С!	8-С1	н	н	У- Н₃С	н	нС1
11	ВЗ.а	7-С1	9-С1	н	н	У- н₃с	н
12	В1.а	7-С1	9-С1	н	н	У- н₃с	н	на
14	В6.а	8-С1	10-С1	н	н	У- Н₃С	н	,НС1
32	В2.а	10-С1	Н	н	н	У- НзС	н
33	В4.а	7-Р	9-Р	н	н	У-- Н₃с	н	НС1
34	В9	7-С1	9-С1	н	н	НО-(СН₂)₂-	н	НС1
35	В9	7-С1	н	н	н	НО-{СН₂)₂-	н	НС1
36	В9	8-С1	10-С1	н	н	НО-(СН₂)₂-	н	НС1
37	В9	7-С1	8-С1	н	н	НО-(СН₂)₂-	н	.НС1
38	В9	7-С1	10-С1	н	н	НО-(СН₂)₂-	н	,НС1
39	В10	9-С1	н	н	н	НО-(СН₂)₂-	н
40	В1.а	7-Р	н	н	н	У- н₃с	н	НС1
41	В1.а	7-С1	10-С1	н	н	У	н	НС1
15	В2.Ь	10-С1	н	простая связь	>-	н
17	В5.Ь	7-С1	н	простая связь	У	н
18	ВЗ.Ь	9-С1	н	простая связь	У	н
20	ВЗ.Ь или В1.Ь	7-Р	н	простая связь	У	н
21	ВЗ.Ь или В1 Ь	7-С1	8-С1	простая связь	У	н	нс1

- 32 020837

22	В1 ь	7-С1	9-С1	простая связь	У- н₃с	н
24	В4.Ь	7-Р	9-Р	простая связь	У- Н₃С	н
25	В1.Ь	7-С1	10-С1	простая связь	У- н₃с	н
26	Вб.Ь	8-С1	10-С1	простая связь	У- н₃с	н
28	В7	7-С1	н	простая связь	О II н₃с-\|“- о	н
29	В7	7-Р	н	простая связь	о И Н₃С-3— о	н
30	В7	7-С1	9-С1	простая связь	О Н₃С-}- О	н

Таблица 1Ъ

соед.	Пример	В¹	в^г	к’	в⁴	к⁶	в⁵	Солевая форма
4	ВЗ.а	7-С1	н	н	н	н	У- н₃с
7	В4.а	7-С1	н	н	н	Р	у.. Н₃С	НС1
10	В4.а	7-С1	9-С1	н	н	н	„>	НС1
13	ВЗ.а	7-С1	9-С1	н	н	Р
16	В4.Ь	7-С1	н	простая связь	н
19	В4.Ь	7-С1	н	простая связь	Р

23	В4.Ь	7-С1	9-С1	простая связь	Р	У- н₃с
27	В7	7-С1	Н	простая связь	н	О К₃с-5 --О
31	В7	7-С1	9-С1	простая связь	н	О Н₃С—5“- О

Результаты анализов.

ЖХ/МС - Общая методика.

Измерение ВЭЖХ проводят, используя модуль ЛдПеШ 1100, включающий насос, диодноматричный детектор (ОАЭ) (используют длину волны 220 нм), нагреватель колонки и колонку, параметры для которых указаны в приведенных ниже соответствующих методиках. Поток из колонки разделяют на АдПей М3И 3епек 01946С и 01956А. Конфигурацию детектора массы задают с помощью ЛРI-Ε3 (ионизация электрораспылением при атмосферном давлении). Масс-спектры получают, проводя сканирование в пределах от 100 до 1000. Задают напряжение капиллярной иглы 2500 В для положительного режима ионизации и 3000 В для отрицательного режима ионизации. Напряжение фрагментации составляет 50 В. Температуру осушающего газа поддерживают на уровне 350°С для потока 10 л/мин.

- 33 020837

Х/МС методика 1.

В дополнение к общей методике: ВЭЖХ с обращенной фазой осуществляют на колонке УМС-Раск ОИЗ-АЦ, 50x2,0 мм 5 мкм с объемной скоростью потока 0,8 мл/мин. Используют две подвижные фазы (подвижная фаза А: вода с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил с 0,05% ТРА). Вначале 100% А выдерживают в течение 1 мин. Затем в течение 4 мин применяют градиент до 40% А и 60% В и выдерживают в течение 2,5 мин. Типичный инжектируемый объем составляет 2 мкл. Устанавливают температуру нагревателя колонок равной 50°С. (Полярность масс-спектров: положительная).

ЖХ/МС методика 2.

В дополнение к общей методике: ВЭЖХ с обращенной фазой осуществляют на колонке УМС-Раск ОИЗ-АЦ, 50x2,0 мм 5 мкм с объемной скоростью потока 0,8 мл/мин. Используют две подвижные фазы (подвижная фаза А: вода с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: СНзСN с 0,05% ТРА). Вначале 90% А и 10% В выдерживают в течение 0,8 мин. Затем в течение 3,7 мин применяют градиент до 20% А и 80% В и выдерживают в течение 3 мин. Типичный инжектируемый объем составляет 2 мкл. Устанавливают температуру нагревателя колонок равной 50°С. (Полярность масс-спектров: положительная).

Температуры плавления.

Для ряда соединений температуры плавления (т.пл.) определяют с использованием прибора \7Р5>2А для определения температуры плавления, который приобретен у компании §НапдНа1 Ргеазюп апб δαепййс !пз1гитеп1 Со. Ыб. Температуры плавления измеряют при линейной скорости нагрева в диапазоне 0,2-5,0°С/мин. Приведенные значения представляют собой интервалы температур плавления. Максимальная температура составляет 300°С. Результаты аналитических измерений приведены в табл. 2.

Таблица 2

№ соед.	К	[М+Н]⁺	Метод ВЭЖХ	Т.ПЛ. (°С)
1	3.02	339	2	118.5-121.2
2	4.33	373	1	215.3-216.7
3	3.58	373	2	п.й.
4	3.30	337	2	бес
5	3.07	337	2	4ес
6	η.ά.	п4.		п.ск
7	4.32	355	1	174.3-176.0
8	3.44	337	2	185.4-186.9
9	3.36	371	2	253.3-256.1
10	3,63	371	2	274.2-274.3
11	3.70	371	2	204.8-206.6
12	3.42	.....371	2	Лес
13	3.52	389	2	η.ά.
14	3.63	371	2	259.3-264.5
15	3.21	335	2	171.4-171.8
16	3.24	335	2	η.ά.
17	3.05	335	2	252.3-252.6
18	3.18	335	2	114 4-115.7
19	3.07	353	2	146.2-147.7

№ соед.	к,	[М+Н]~	Метод ВЭЖХ	т.пл. (°С)
20	3.91	319	1	215.2-216.0
21	3.16	369	2	209.2-212.3
22	3.62	369	2	250.2-254.2
23	3.41	387	2	192.3-193.4
24	3.98	337	1	226.9-230.0
25	3.49	369	2	ηά.
26	3 58	369	2	183.6-186.7
27	4.05	371	1	189.8-191.0
28	4.00	371	1	218.5-219.9
29	3.83	355	1	92.0-95.0
30	3.20	405	2	п.<1
31	3.29	405	2	221.2-221.5
32	η.ά-	η.ά.
33	η.ώ	η,ά.		4ес
34	3.48	373	2
35	4.27	339	1	237.3-239.9
36	3.61	373	2	248.7-250.3
37	3,37	373	2	244.9-245,5
38	3.36	373	2	236,3-237.9

К, - время удерживания в минутах; пик [М+Н]+ - протонированная молекула; т.пл. - температура плавления в °С; п.б. - не определялось;

бес - означает, что наблюдается разложение.

’Н ЯМР.

Для ряда соединений спектры ’Н ЯМР регистрируют на спектрометре Вгикег ΌΡΧ-300 или Вгикег ΌΡΧ-400, используя стандартную последовательность импульсов с рабочей частотой 300 и 400 МГц соответственно и хлороформ-б (дейтерохлороформ, СИС1₃) или ДМСО-б₆ (дейтерированный ДМСО, диметил-б₆-сульфоксид) в качестве растворителей. Химические сдвиги (δ) приведены в миллионных долях (м.д.) относительно тетраметилсилана (ТМС), который используют в качестве внутреннего стандарта.

- 34 020837

Соединение 1: ЯМР (300 МГц, ДМСО-сЕ) 5 м.д. 1,30 (д,

1=6,4 Гц, ЗН) , 3,52 (д, 3=13,5 Гц, 1Н) , 4,22 (д, 1=13,5 Гц,

1Н), 4, 65-4,76 (Μ, 2Н) , 5,10 (д, 3=4,2 Гц, 1Н) , 5,34-5,39 (м, 1Н), 6,11 (т, 3=3,2 Гц, 1Н), 7,12 (дд, 1=3,0, 1,5 Гц, 1Н) , 7,26 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,36 (д, 1=7,9 Гц, 2Н) , 7,41-7,48 (м, ЗН) ,

Соединение 5: ^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ м.д. 2,63 (с, ЗН) , 3,88 (ушир.д, 3=14,1 Гц, 1Н) , 4,59 (д, 3=13,8 Гц, 1Н) , 5,39 (с, 1Н), 5,83 (с, 1Н>, 6,30 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,607,74 (м, ЗН), 7,92 (д, 3=8,0 Гц, 2Н), 8,06 (д, 1=8,0 Гц, 2Н) , 10,58 (ушир.с, 1Н), 10,45 (ушир.с, 1Н) .

Соединение 15: И ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) δ м.д. 2,60 (с,

ЗН), 4,12 Ед, 3=10,9 Гц, 1Н) , 4,92 (д, 1=11,0 Гц, 1Н) , 6,46
(дд, 3=3,8, 2,8 Гц, 1Н>	, 6,49 (дд, 1=3,8, 1,7 Гц, 1Н)	, 7,39 (т,
1=7,8 Гц, 1Н), 7,62 (д,	3=7,8 Гц, 2Н), 7,70 (дд, 3=2,	8, 1, 6 Гц,
1Н) , 7,83 (Д, 1=8,3 Гц,	2Н), 7,99 (д, 1=8,5 Гц, 2Н) .
Соединение 16: ²Н	ЯМР (300 МГц, хлороформ-й) δ	м.д. 2,56
(с, ЗН) , 4,14 (ушир.с,	1Н) , 5,47 (ушир.с, 1Н) , 6, 35-6,49 (м,
2Н), 7,15-7,36 (м, 4Н),	7,41 (т, 3=7,7 Гц, 1Н), 7,87	(д, 3=7,7
Гц, 1Н>, 7,97 (д, 3=7,8	Гц, 1Н), 8,22 (с, 1Н) .
Соединение 17: дЧ	ЯМР (300 МГц, хлороформ-й) δ	м.д. 2,63
(с, ЗН), 4,23 (ушир.с,	1Н) , 5,53 (ушир.с, 1Н), 6, 33-6, 60 (м,
2Н) , 7,28-7,44 (м, 4Н) ,	7,72-7, 90 (м, 2Н) , 7,89-8,10	(м, 2Н) .
Соединение 18: 11	ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ	м.д. 2,64
(с, ЗН) , 4,71 (ушир.с.	2Н), 6,49-6,54 (Μ, 1Н), 6,54-6,61 (м,
1Н) , 7,32 (д, 3=8,1 ГЦ,	, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,45 (с,	1Н), 7,48
(д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,98 (д,	3=8,0 Гц,
2Н) .
Соединение 19: дЧ	ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ	м.д. 2,65
(д, 3=4,7 Гц, ЗН) , 4,16 (ушир.с, 1Н) , 5,51 (ушир.с,	1Н), 6,46
(σ, 2Н) , 7,16 (дд, 3=	10,6, 8,6 Гц, 1Н), 7,28-7,43	(м, 4Н),
7,93-8,03 (м, 1Н), 8,17	(дд, 1=7,2, 2,4 Гц, 1Н>.
Соединение 20: ¹Н	ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ	м.д. 2,63

(с, ЗН), 4,69 (ушир.с, 2Н) , 6, 39-6, 54 (м, 2Н), 7,09 (т, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,19 (д, 3=8,0 Гц, 1Н) , 7,30-7, 43 (м, 2Н) , 7,81 (м, 3=8,3 Гц, 2Н), 7,96 (м, 1=8,3 Гц, 2Н) .

Соединение 21: Н ЯМР (4 00 МГц, хлороформ-й/при 0 градусов!) δ м.д. 2,65 (с, ЗН) , 4,23 (ушир.д, 3=11,4 Гц, 1Н) ,

5,60 (ушир.д, 3=11,4 Гц, 1Н) , 6,47-6,51 (м, 2Н) , 7,25 (д, 3=8,6 Гц, 1Н) , 7,36 (т, 3=2,2 Гц, 1Н) , 7,51 (д, 1=8,6 Гц, 1Н) , 7,81 (Д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,96 (д, 3=8,4 Гц, 2Н) .

Соединение 22: ^ТН ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ м.д. 2,63 (с, ЗН) , 4,17 (ушир.с, 1Н) , 5,50 (ушир.с, 1Н), 6,43-6, 56 (м,

2Н), 7,30 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н) , 7,80 (д, 1=8,0

Гц, 2Н) , 7,96 (д, 1=8,0 Гц, 2Н) .

Соединение 23: Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-й) δ м.д. 2,65 (Д, 1=4,7 Гц, ЗН) , 4,13 (ушир.с, 1Н) , 5,45 (ушир.с, 1Н) , 6,47

- 35 020837 (м, 7=2,3 Гц, 2Η) , 7,17 (дд, 7=10, 5, 8,7 Гц, ΙΗ), 7,30 (д, 7=1,9 Гц, ΙΗ) , 7,35 (τ, 3-2,2 Гц, ΙΗ) , 7,41 (д, σ=1,9 Гц, ΙΗ) , 7, 83-8,02 (Μ, ΙΗ) , 8,16 (дд, 7=7,1, 2,4 Гц, ΙΗ) .

Соединение 24: ^;Η ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 2,64 (с, ЗН), 4,72 (ушир.с, 2Н) , 6,49 (м, 7=2,3 Гц, 2Н), 6,85 (тд, σ=8,9, 2,3 Гц, 1Н) , 6,96 (д, 7=9,0 Гц, 1Н) , 7,35 (г, 7=2,0 Гц, 1Н), 7,80 (м, 7=8,3 Гц, 2Н), 7,96 (м, 7=8,3 Гц, 2Н> .

Соединение 25: ^ХН ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 2,64 (с, ЗН), 4,11 (д, 7=11,5 Гц, 1Н) , 5,52 (д, 7=9,3 Гц, 1Н) , 6,356,64 (м, 2Н), 7,35-7,48 (м, 2Н) , 7,54-7,68 (м, 1Н) , 7,85-8,09 (м, 4Н) .

Соединение 26: ³Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 2,60 (с,

ЗН), 4,10 (д, σ=11,0 Гц, 1Н) , 4,94 (д, 7=11,0 Гц, 1Н), 6,456,53 (м, 2Н) , 7,71 (ушир.с, 1Н), 7,77-7, 88 (м, 4Н) , 7,99 [д, 7=8,1 Гц, 2Н) ,

Соединение 27: ~Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 3,06

(С,	ЗН), 4,21	(ушир.с,	1Н) , 5,55 (ушир.с, 1Н) ,	6,49 (ушир	-с,
2Н),	7,28-7,47	(м,	4Н)	, 7,61 (т, 7=7,7 Гц, 1Н) ,	7,97-8,13	(м.
2Н),	8,29 (ушир	.с,	1Н) .
	Соединение	28	: +	ЯМР (300 МГц, ДМСО-άβ) δ	м.д. 3,25	(с,
ЗН),	4,16 (ушир	-с.	1Н)	, 5,32 (ушир.с, 1Н) , 6,54	(м, 7=2,3	Гц,
2Н) ,	7,38-7,60	(м,	ЗН)	, 7,79 (т, 3=2,2 Гц, 1Н) ,	7,83-7,93	(М,
2Н) ,	7,93-8,00	(м,	2Н) .
	Соединение	29	: 'н	ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 3	, 06

(с.	ЗН) ,	4, 81	(ушир.с, 2Н) , 6,48-	-6,57 (м,	2Н>, 7,12 (т, Д=8,5
Гц,	1Н) ,	7, 19	(Д, 7=8,1 Гц, 1Н) ,	7,38 (тд,	7—8,3, 5,8 Гц, 1Н),
7, 45	(т.	7=2, 3	Гц, 1Н) , 7,90-8,02	(м, 4Н) .

Соединение 30: ^:Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 3,06 (с, ЗН) , 4,19 (ушир.с, 1Н), 5,50 (ушир.с, 1Н), 6, 38-6,60 (м, 2Н), 7,30 (д, 7=1,9 ГЦ, 1Н), 7, 35-7, 40 (м, 1Н) , 7,43 (д, 7=1,9 Гц, 1Н) , 7, 84-8, 04 (м, 4Н) .

Соединение 31: ¹Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 3,05 (с, ЗН) , 4,17 (ушир.с, 1Н), 5,49 (ушир.с, 1Н), 6, 36-6,58 (м,

2Н), 7,31 (д, 7=1,9 Гц, 1Н), 7, 35-7,40 (м, 1Н) , 7,42 (д, 7=1,9 Гц, 1Н) , 7,60 (т, 7=7,7 Гц, 1Н) , 8,03 (м, 7=7,7 Гц, 2Н), 8,27 (с, 1Н) .

- 36 020837

Соединение 34: ^:Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с3₆) δ м.д. 2,75 (т

7=6, 8	Гц, 2Н), 3,61 (т, 7=6,8 Гц, 2Н>, 3,81	(д, σ=14,3 Гц, 1Н) ,
4,53	(д, 7=14,1 Гц, 1Н) , 4,65 (ушир.с, 1Н),	5,29 (ушир.с, 1Н) ,
5, 87	(ушир.с, 1Н), 6,28 (ушир.с, 1Н) , 7,33	(д, 7=7,8 Гц, 2Н),
7,46	(ушир.с, 1Н) , 7,56 (д, 7=7,8 Гц, 2Н) ,	7,78 (с, 1Н) , 7,83
(С, 1Н) , 9,66 (ушир.с, 1Н) , 10,38 (ушир.с, 1Н) .

Соединение 35: ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЦ) δ м.д. 2,76 (т,

7=6,3 Гц, 2Н), 3,62 (т, 7=6,9 Гц, 2Н>, 3,84 (д, Л=12,5 Гц, 1Н),

4,53 (д, 7=14,1 Гц, 1Н) , 4,67 (ушир.с, 1Н) , 5,17 (ушир.с, 1Н) ,

5,84 (ушир.с, 1Н), 6,28 (т, 7=3,1 Гц, 1Н), 7,32 (д, 7=8,0 Гц,

2Н) , 7,39 (ушир.с, 1Н) , 7,56-7,74 (ы, 5Н) , 10,13 (ушир.с, 1Н) ,

10,42 (ушир.с, 1Н) .

	Соединение 36: К ЯМР	(300 МГц, ДМСО-сМ δ м.д. 2,76	(т,
7=6,	.8 Гц, 2Н) , 3,51-3,69 (м,	ЗН), 4,36 (д, 7=13,9 Гц, 1Н) ,	4, 67
(ушир.с, 1Н) , 5,26 (ушир.с.	1Н), 5,91 (д, 7=3,8 Гц, 1Н) ,	6,28
(т.	1=3, 4 Гц, 1Н) , 7,33 (м,	Л=7,9 Гц, 2Н), 7,38 (дд, 7=3,0,	1,5
Гц,	1Н) , 7,63 (м, 1=7,9 Гц,	2Н), 7,78 (д, 7=2,3 Гц, 1Н) ,	8,06
(д,	7=2,3 Гц, 1Н), 9,77 (ушир.с, 1Н), 10,31 (ушир.с, 1Н).

Соединение 37: ^гН ЯМР (300 МГц, ДМСО-сЦ) δ м.д. 2,76 (т, σ=6,8 Гц, 2Н), 3,62 (т, 7=7,0 Гц, 2Н) , 3,88 (д, 7=13,9 Гц, 1Н) ,

4,58 (д, 1=13,9 Гц, 1Н), 5,25 (ушир.с, 1Н) , 5,86 (д, 7=3,4 Гц,

1Н) , 6,29 (т, 7=3,4 Гц, 1Н>, 7,33 (д, 7=8,3 Гц, 2Н) , 7,41 (дд,

7=2,8, 1,7 Гц, 1Н) , 7,59-7, 68 (м, ЗН) , 7,96 (д, 7=9,0 Гц, 1Н>,

10,15 (ушир.с, 1Н), 10,44 (ушир.с, 1Н) .

¹Н ЯМР спектр соединения 39 регистрируют на спектрометре Вгикег Адапсе III с консолью ИапоВау при 400 МГц: (ДМСО-0₆) δ м.д. 2,71 (т, 1=8 Гц, 2Н), 3,48 (с, 1Н), 3,57 (дт, σ=8 Гц, 4

гц,	2Н), 3,86 (д,	Д=12 Гц, 1Н) ,	4,65 (т, 7=4 Гц, 1Н), 4,71 (с
1Н) ,	5,36 (Μ, 1Н)	, 6,10 (т, 7=4	Гц, 1Н), 7,16 (д, 7=8 Гц, 2Н)
7,17	(м, 1Н), 7,	33 (д, 7=8 Гц,	2Н), 7,39 (дд, 7=8 Гц, 2 Гц
1Н),	7,42 (д, 7=8	Гц, 1Н), 7,57	(д, 7=2 Гц, 1Н) .

Ό. Фармакологические примеры.

Пример Ό.1. Определение противогрибковой активности в условиях ίη νίίΓΟ.

Стандартные исследования восприимчивости проводят на 96-луночных планшетах (с И-образным дном, изготовитель - Огешег Βίο-Опе). Серийные разбавления (2- или 4-кратные разбавления) 20 мМ маточных растворов соединений проводят с использованием 100% ДМСО с последующей промежуточной стадией разбавления водой. Указанные серийные разведения (10 мкл) затем наносят в виде пятен на тестовые планшеты, которые можно хранить в темноте при 4°С в течение максимум 2 недель. Включают соответствующий широкий диапазон доз с максимальной тестируемой концентрацией 64 мкМ. Культуральную среду КРМЫ640 дополняют Ь-глутамином, 2% глюкозы и используют 3-(Ы-морфолино)пропансульфоновую кислоту (МОР8) в качестве буферной добавки для создания рН 7,0±0,1.

Различные виды грибков/изолятов (табл. 3а) сохраняют путем замораживания и разбавляют 1/1000 в среде непосредственно перед использованием. Затем в каждую лунку добавляют стандартную посевную культуру объемом 200 мкл, содержащую 10³ колониеобразующих единиц (сГи). На каждый планшет добавляют положительный контроль (100% рост = грибковая культура без противогрибкового агента) и отрицательный контроль (0% рост = среда КΡМI-МОΡ8). Оптимальное инкубационное время и температура зависят от видов грибков и варьируют от 24 ч для дрожжей (37°С) до 1 недели или больше для дерматофитов (27°С). Ингибирование роста грибков определяют после добавления в каждую лунку 10 мкл 0,005% (мас./об.) резазурина (8щша ЛИпсН), основываясь на том принципе, что живые клетки превращают нефлуоресцентный синий резазурин в розовый и флуоресцентный резоруфин, что позволяет провести флуорометрическое считывание (/_ех=550 нм и /__е|1=590 нм) после дополнительного инкубационного периода (время гека, указанное в табл. 3а). Результаты приведены в табл. 3Ь в виде значений р!С₅₀.

- 37 020837

Таблица 3а

Инкубационные условия для различных видов грибков.

Виды	Температура (°с>	Время	Время ¹геза¹
Мусгозрогит сап!з	27	9 дней	2 4 час
Тг1еЬор&у£оп тепЬадгорйу&ез	27	7 дней	2 4 час
Тг1с1юрВу£оп гиЬгшп	27	7 дней	2 4 час
5сес1озрог1ип1 араозрегпгит	37	48 час	17 час
5се0озрог1ит ргоИ£1сапз	37	4 8 час	17 час
Зрого{:кг1Х зскепскИ	27	4 дня	24 час
АзрегдШиз £ит1да£из	27	4 8 час	17 час
СапсИЗа рагарз11оз15	37	24 час	4 час
Сгур£ососсиз пео£огтапз	37	24 час	4 час
КЫгориз огугае	37	24 час	6 час
КЫготисог диеЛе2	37	48 час	17 час
Мисог с1гс1пе11о10ез	27	48 час	17 час

Время 'геза' означает дополнительное время инкубирования после добавления резазурина в систему.

Таблица 3Ь

Активность тестируемых соединений ±п т1Сго (’η.ά.' означает не определялось; '1п£.' означает инфекция; приведенные значения представляют собой величинь

р1Сьо)
Ιη£. Ά'. В62482	: 5рого£Ъг£х зсЬепкИ	1п£. 'С: Тг±сВорВу£оп теп^адгор.ЬуЁез В70554
1п£. 'В'	М£сгозрогип) сап^з В68128	Тп£. Ή': 5се<3озрог1ит ар£озр>егтит ΙΗΕΜ3817
1п£. 'С' В68183	г Тг£сЬорЪуЬоп гиЬгит	Ιη£. '1': Зс&Зозрог!шп ргоИ££сапз ΙΗΕΜ21157
Ιη£. 'Ό'. В66126	: Сап<И<1а рагарз!1оз1з	1п£. '>7': КЫгориз огугае ΙΗΕΜ5223
Ιη£. 'В'. В42928	; АзрегдШиз £шп1даСиз	1п£. 'К': Вк^готисог таеЬеа ΙΗΕΜΙ13391
Тп£. Т В66663	': Сгур£ососсиз пео£огшапз	1п£. 'Ί.': Мисог стгсапеИоабез ΙΗΕΜ21105

- 38 020837

Ке сосд.	Ιηί. А	Ιηί. В	Ιηί. С	Ιηί. О	Ιηί. Е	Ιηί. Р	Ιηί. С	Ιηί. Η	Ιηί. I	Ιηί. σ	Ιηί. К
5	4.4	6.1	6.3	5.1	5.7	4.6	6.2	η.ά.	η.ά.	η.ά.	η.ά.
6	4.7	6,2	6,4	<4.2	4.5	<4.2	η.ά.	η.ά.	η.ά.	η.ά.	η.ά.
17	<4.5	6.7	7.4	<4.5	<4.5	<4.5	6.6	<4.2	<4,2	<4.2	<4.2
9	5.0	5.6	5.7	<4.2	<4.2	4.5	4.5	η.ά.	η.ά.	η.ά.	η.ά.
14	4.6	5.6	6.2	<4.2	<4.2	4.3	4,6	η.ά.	η.ά.	η.ά.	η.ά.
26	5.9	6.2	7.1	<4.2	5.8	5.0	5.4	η.ά.	η.ά.	η.ά.	η.ά.
1	<4.2	5.5	5.5	<4.2	<4.2	4.2	4.9	η.ά.	η.ά.	η.ά.	η.ά.
21	<4.2	<4.2	<4.2	<4.2	<4.2	<4.2	<4.2	η,ά.	η.ά.	η.ά.	η.ά.
2	<4.2	4.7	<4.2	<4.2	<4.2	<4.2	<4.2	η.ά.	η.ά.	η.ά.	η.ά.
3	<4.2	5.0	6	<4.2	<4.2	4.7	4,4	η.ά.	η.ά.	η.ά.	η.ά.
4	<4.2	5.0	5.3	<4.2	<4.2	<4.2	4.6	η.ά.	η.ά.	η.ά.	η.ά.
11	4.3	6.0	5.7	<4.2	<4.2	5.2	5.3	η.ά.	η.ά.	η.ά.	η.ά.
12	<4,2	4.9	5.7	<4.2	<4.2	<4.2	5,1	η.ά.	η.ά.	η.ά.	η.ά.
10	<4.2	5.3	5.7	<4.2	<4.2	<4.2	5.2	η.ά.	η.ά.	η.ά.	η.ά.
22	5.4	7.0	7.3	4.6	6.6	5.0	6.5	4.3	5.9	<4.2	<4.2
16	4.6	6.5	7.3	<4.2	6.2	<4.2	6.4	<4.2	<4.2	<4.2	<4.2
25	<4.2	5.5	5.3	<4.2	<4 2	<4.2	5.0	η.ά.	η ά.	η.ά	η.ά.
27	<4.2	5.2	5.1	<4.2	<4.2	4.2	5.1	η.ά.	η.ά.	η.ά.	η ά.
31	<4.2	<4.2	<4.2	<4.2	<4.2	<4.2	<4 2	η.ά.	η.ά.	η.ά.	η.ά.
29	<4.2	5.0	5.6	<4.2	4.3	4.5	5.2	η.ά.	η.ά.	η.ά	η.ά.
28	<4.2	5.9	5.7	<4.2	<4.2	<4.2	5.6	<4.2	5.1	<4,2	<4.2
13	<4.2	5.1	5.7	<4.2	<4 2	<4.2	<4.2	η.ά.	η.ά.	η.ά	η.ά.
30	4.3	5.4	5.7	<4.2	4.2	4.8	5.2	η.ά.	ηά.	η.ά.	η.ά.
8	4.5	<4.2	5.7	<4.2	4.9	4.3	5.3	η.ά.	η.ά.	η.ά.	η.ά.
7	<4.2	5.1	6.0	<4.2	<4.2	<4.2	5.2	η.ά.	η.ά.	η.ά.	η.ά.
23	<4.2	<4.2	<4.2	<4.2	<4.2	<4.2	<4.2	η.ά.	η.ά.	η.ά.	η.ά.
15	5.8	6.2	6.9	<4.2	6.3	5.7	6.4	5.0	5.7	<4.2	5.1
19	<4.2	5.8	6.7	<4.2	5.7	<4.2	6.1	<4.2	5.9	<4.2	<4.2
18	5.1	5.7	6.5	4.2	6.3	5.8	6.0	4.4	4.9	<4.2	<4.2
24	4.7	5.7	6.9	5.4	6.1	5.0	6.2	5.1	5.6	<4.2	<4.2
20	<4,2	5.9	7.0	<4.2	6.3	<4.2	6,4	<4.2	6.2	<4,2	<4.2
34	<4.2	5.7	4.9	<4.2	<4.2	4.5	4.7	η.ά.	η.ά.	η.ά	η.ά.
35	<4.2	4.4	5.1	<4.2	<4.2	4.3	4.9	η.ά.	ηά.	η.ά.	η.ά.
36	<4.2	4.3	4.5	<4.2	<4.2	4.6	4.7	η.ά.	η ά.	η.ά.	η.ά.
37	4.8	<4.2	4.5	<4.2	4.4	5.0	4.4	η.ά.	η.ά.	η.ά.	η.ά.
38	<4.2	5.7	5.1	<4.2	<4,2	4.7	4.7	η.ά.	η.ά.	η.ά.	η.ά.

Значения р1С₅₀ для Ιηί. Ь определяют для соединений 15, 16, 18, 19, 20, 22, 24 и 28 и составляют <4,2.

Пример Ό.2. Анализ метаболической активности в печени.

Препараты печени (микросомальные фракции) получают от компании ΒΌ СсШсД (8аи 1о§е, Са, И8). Метаболическую стабильность оценивают, используя следующие условия проведения анализа. Все инкубации проводят, встряхивая реакционные смеси (250 мкл), содержащие 1 мг препарата микросомального белка/мл, ΝΑΌΡΗ-генерирующую систему (ΝΑΌΡΗ означает β-никотинамидадениндинуклеотидфосфат, восстановленный) (0,1 мМ ΝΑΌΡ, 5,0 мМ МдС1₂, 1,65 мМ глюкозо-6-фосфата и 0,125 единиц глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы) и 0,5 М Να-Κ-фосфатного буфера (7,4). Смесь предварительно инкубируют при температуре 37°С в течение 5 мин и ферментативную реакцию начинают при- 39 020837 бавлением 5 мкМ испытуемого соединения. После 0 (контроль) и 15 мин реакции прерывают, добавляя ДМСО (500 мкл). Выпавшее в осадок вещество удаляют центрифугированием с ускорением 1200д в течение 10 мин. Жидкость над осадком анализируют методом ЖХ-МС/МС на масс-спектрометре ТНегтоПпшдап ЬС'О Веса ХР с ионной ловушкой, оборудованном источником химической ионизации при атмосферном давлении. Вычисляют % оставшегося соединения, как описано Кап!Нага_) е! а1. 2003 (КаШНага) Е., Тиу!е1ааг5 А, Ргооз! РЕА, Опде1 Ζ, уап Л55ои\у НР & СШззеп КАШ (2003), 81ти1!апеои5 теазигешеп! о£ йгид те!аЬоНс 51аЫ1Иу апй ШепНйсаДоп о£ ше1аЬоШе5 И5шд юп-!гар та55 5рес1гоше1гу, КарИ Соттип. Ма55 8рес1гот, уо1. 17, 2661-2668), а % подвергшегося метаболизму соединения рассчитывают по следующему уравнению:

% подвергшегося метаболизму соединения = 100% - % сохранившегося соединения. Результаты представлены в табл. 4.

Таблица 4 % соединения, подвергнувшегося метаболизму при использовании микросом печени человека (НЬМ), микросом печени мыши (тЬМ) и микросом печени морской свинки (дрЬМ)

№ соединения	* подвергнувшегося метаболизму соединения МеЬ ЬЬМ	% подвергнувшегося метаболизму соединения МеЬ тЬМ	% подвергнувшегося метаболизму соединения МеЬ дрЬМ
5	59	72	88
17	50	70	84
26	19	45	44
21	17	24	64
22	27	37	73
16	87	97	100
25	80	η.ά.	η.ά.
13	69	η .ά.	95
23	22	η. ά.	39
15	17	η.ά.	44
19	36	η.ά.	80
16	17	η.а.	36
24	20	η.а.	53
20	26	η.а.	88
28	2	41	21
1	43	51	86

Пример Ό.3. Анализ на связывание белком плазмы.

Используют свежеприготовленную плазму, которую получают центрифугированием крови морской свинки в течение 10 мин с ускорением 1900д в трубках, покрытых с помощью К3-ЕИТА (этилендиаминтетрауксусная кислота). Связывание соединений белком плазмы оценивают для концентрации 5 мкМ, как описано Уап Метр е! а1. 2010 (Уап Метр 8., Мот5оп И., 8у5тап5 Ь., №1ΐ5 Р. & МогН5Н1ге-8тНН К. (2010). Иеуе1ортеп1 апй УаШаНоп о£ а ШдНег-ТНгоидНри! ЕсцнПЪпит И1а1у515 А55ау £ог Р1а5та Рго!еш Вшйшд. 1оита1 о£ (Не А55ос1а1юп £ог ЬаЪога1огу Аи1отаНоп, 2010, в печати), используя устройство для проведения быстрого равновесного диализа (КЕИ). Если кратко, то плазму морской свинки смешивают с 5 мкМ тестируемых соединений, а затем проводят КЕИ. Равновесие достигается после 4 ч инкубирования при температуре 37°С. Концентрации соединений в буферной и плазменной камере устройства измеряют методом ЖХ-МС/МС. Для соединения 15 связанная фракция составляет 98,48%.

Пример Ό.4. Исследования ингибирования цитохрома Р450.

Методика А. Результаты для цитохрома Р450 (% ингибирования) с использованием кДНКэкспрессированных белков.

Все анализы на основе флуорогенных свойств проводят на 96-луночных планшетах В1аск Со51аг в соответствии с указаниями Сге5р1 е! а1. 1997 с небольшими модификациями (Сге5р1 С.Ь., МШег У.Р. & Рептап В.\У. (1997). МюгоШег р1а!е а55ау5 £ог тЫЪНюп о£ Нитап, Нгид-теЮЪоП/тд су!осНготе5 Р450. Апа1. ВюсНет. Уо1. 248, 1898-1900). Условия анализа приведены в табл. 5а. Для цитохрома Р4503 А4 используют три различных флуорогенных субстрата. Каждая реакционная смесь включает соответст- 40 020837 вующую концентрацию фермента, ΝΑΌΡΗ-генерирующую систему (ΝΛΌΡΗ означает β-никотинамидадениндинуклеотидфосфат, восстановленный), субстрат в натриево-калиевом буфере (рН 7,4). Для каждой партии цитохрома Р450 определяют уравнение ферментативной кинетики МихаэлисаМентена, используя 11 концентраций.

Для определения величин 1С₅₀ или % ингибирования при концентрации флуорогенного субстрата 10 мкМ готовят маточные 5 мМ растворы ингибитора в диметилсульфоксиде (ДМСО). Затем дальнейшие разбавления проводят в ацетонитриле. Конечная концентрация органического растворителя, которая вызывает менее чем 10%-ное ингибирование, составляет 2% (об./об.). Соединения серийно разбавляют, получая конечные концентрации в диапазоне от 1 нм до 10 мкМ. Реакционные смеси, при этом 1 мкл буфера заменяют раствором соединения, предварительно нагревают в течение 5 мин до 31 °С и реакцию инициируют добавлением β-никотинамидадениндинуклеотидфосфата (ΝΑΌΡ+). Реакции прерывают, добавляя ингибитор, и флуоресценцию измеряют, используя Е1иого§сап (ЬаЬ8у81ет8, Вги88е1, Бельгия).

Таблица 5а

Условия анализа на ингибирование цитохрома Р450

Условия	СУР1А2	СУР2С9	СУР2В6	СУРЗАД
Количество ферменте (пмол Р450/мл)	5	60	42	84/20/5
Время инкубирования (мин)	15	30	45	30/30/10
Субстрат	СЕС	мгс	АММС	ВГС/В<2/ОВГ
Концентрация субстрата (мкМ)	5	10	3	150/150/150
Возбуждение (нм)	410	405	405	405/405/485
Испускание (нм)	460	535	460	535/535/535

В табл. 5а используют следующие сокращения: 3-циано-7-этоксикумарин (СЕС), 7-метокси-4трифторметилкумарин (МЕС), 3-[2-(ЮЮдиэтил-Юметиламино)этил]-7-метокси-4-метилкумарин (АММС), 7-бензилокситрифторметилкумарин (ВЕС), 7-бензилоксихинолин (ВО) и дибензилфлуоресцеин (ΌΒΕ).

Таблица 5Ь

Результаты для цитохрома Р450 (% ингибирования) с использованием кДНК-экспрессированных белков при 10 мкМ

№ соед.	ЬСУРЗА4_ ВРС_ Рс( 1пЬ	КСУРЗАД_ ВО_ Рс( 1пЬ	ЬСУРЗА4_ »ВР_ Рс( 1пЬ	ЬС¥Р2С9_ МРС_ Рс( 1иЬ	ЬСУР2В6_ АММС Рс1 1пЬ	ЬСУР1А2_ СЕС„ Рс1 ГпЬ
26	33	32	55	69	74	34
21	0	26	26	54	39	27
22	39	63	89	85	53	20
16	29	46	64	84	55	55
25	21	29	21	45	11	21
13	81	78	91	61	51	64
23	51	56	40	51	3	17
15	1	40	16	60	63	38
19	26	49	49	60	33	44
24	3	39	3	54	3	18
20	1	25	5	43	20	18

- 41 020837

Таблица 5с

Результаты для цитохрома Р450 (% ингибирования) с использованием кДНК-экспрессированных белков при 10 мкМ - сравнение изобретения с известными из уровня техники результатами

- 42 020837

Методика В. Исследования ингибирования цитохрома Р450 микросомами печени человека.

Определяют также потенциал ингибирования СУР450 для соединения 18 с использованием микросом печени человека против цитохрома 1А2 и 2И6.

Тестируемые соединения (ТС) инкубируют в диапазоне концентраций (от 0 до 30 мМ) с микросомами печени человека и отдельными маркерными субстратами (резоруфин для СУР1Л2 и декстрометорфан для СУР2И6) с целью оценить значения Κ'.'₅₀ для ингибирования маркерного субстрата под действием тестируемого соединения. Тестируемые соединения растворяют в растворителе в условиях А (0,15% ДМСО + 0,46% ацетонитрила) или в условиях В (0,30% ДМСО + 0,68% ацетонитрила). Анализы проводят в 0,1 М фосфатном буфере (рН 7,4), содержащем 1,0 мг/мл микросом печени человека (ВИ Оеп1е81) и маркерный субстрат (либо резоруфин, либо декстрометорфан), с диапазоном концентраций тестируемых соединений (от 0 до 30 мМ) для общего объема 250 мкл. После 10 мин предварительного инкубирования при температуре 37°С реакцию инициируют добавлением ΝΛΌΡΗ с конечной концентрацией 1,0 мМ. После инкубирования в течение 10 мин при 37°С реакцию прерывают, добавив 2 объема охлажденного ДМСО. Образцы центрифугируют в течение 10 мин при температуре 4°С со скоростью вращения 4000 об/мин и анализируют надосадочную жидкость. Анализ для СУР1Л2 с резоруфином проводят флуоресцентным методом, в то время как потенциал ингибирования СУ2И6 оценивают, используя детектирование с помощью ЖХ-МС.

Невозможно построить Κ.'₅₀ кривые для определения значений Κ.'₅₀ для соединения 18, поскольку % ингибирования для двух цитохромов Р450 (1А2 и 2И6) слабый: для СУР1Л2, при использовании условий растворителя А ингибирование составляет 20-25% при 30 мкМ; а при использовании условий растворителя В ингибирование составляет 25-35% при 30 мкМ. Для СУР2И6 при использовании условия растворителя В ингибирование составляет 40-45% при 30 мкМ.

Методика С. Исследования ингибирования набора цитохромов Р450 микросомами печени человека.

Тестируемые соединения (ТС) инкубируют в диапазоне концентраций (от 0 до 30 мМ) с микросомами печени человека и отдельными маркерными субстратами для каждого из шести цитохромов Р450, чтобы оценить значения ГС50 для ингибирования маркерного субстрата тестируемым соединением.

Маркерные субстраты и конечные концентрации при проведении анализов с соответствующими внутренними стандартами приведены в табл. 6а.

Анализы проводят в 0,1 М фосфатном буфере (рН 7,4), содержащем 0,2 мг/мл микросом печени человека (ВИ Оейез!) и смесь маркерных субстратов, состоящую из фенацетина, толбутамида, δ-мефенитоина, декстрометорфана, амодиаквина и мидазолама (табл. 6а), и диапазон концентраций тестируемых соединений (от 0 до 30 мМ) для общего объема 100 мкл. После 10 мин предварительного инкубирования при температуре 37°С реакцию инициируют добавлением ΝΛΌΡΗ с конечной концентрацией 1,0 мМ. Конечная концентрация органического растворителя в инкубации составляет 0,15% ДМСО и 0,8% ацетонитрила. После инкубирования в течение 10 мин при 37°С реакцию прерывают, добавив 1,6 объема охлажденного раствора для прерывания реакции, содержащего ДМСО и внутренние стандарты (табл. 6а). Образцы центрифугируют в течение 10 мин при температуре 4°С со скоростью вращения 4000 об/мин и 60 мкл надосадочной жидкости разбавляют 180 мкл воды. Каждый образец инжектируют в систему сверхэффективной жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии для одновременного измерения метаболитов маркерного субстрата и связанных с ними дейтерированных внутренних стандартов. Процент ингибирования рассчитывают в соответствии с уравнением % ингибирования = (1-β.ί/Κ.) *100, где К1 и К обозначают отношения площадей пиков метаболита и стандарта в присутствии и в отсутствие ингибитора соответственно.

Значения процента ингибирования наносят на график против логарифма концентрации преобразованного тестируемого соединения и после подбора аппроксимирующей кривой определяют значение

50.

- 43 020837

Таблица 6а

Маркерный субстрат и внутренние стандарты для исследования ингибирования набора цитохромов Р450 микросомами печени человека

Цитохром Р450	Маркерный субстрат	Концентрация маркерного субстрата (мкМ)	Внутренний стандарт
1А2	Фенацетин	80	Ацетаминофен-04
2С8	Амодиаквин	2	Ν- дезэтиламодиаквин- Ώ4
2С9	ТолСутамид	100	4- Гидрокситолбутамид- Ώ9

2С19	З-Мефенитоин	30	4- Гидроксимефенитоин- ϋ3
2П6	Декстрометорфан	3	Декстрометорфан-ВЗ
ЗА4/5	Мидазолам	2	1'- Гидроксимидазолам- ϋ4

Таблица 6Ь

Представлены значения рЮ₅₀ - сравнение изобретения с известными из уровня техники результатами

- 44 020837

- 45 020837

Пример Ό.5. Расчетное значение логарифма коэффициента перераспределения в системе октанол/вода (С1одР).

Расчетное значение логарифма коэффициента перераспределения в системе октанол/вода получают, используя программное обеспечение Вю-Ьоот (В1оВу1е).

Таблица 7

С1одР

Соединение (данная заявка на изобретение)	С1одР
18	4,13
17	3, 92
28	3,10
5	3,71
8	3, 91
б	3,71
4	3,71
1	3, 54
Соединение (известное из уровня техники)	С1одР
25 (ИО 02/34752)	5, 30
23 (ИО 02/34752)	5, 47
22 (ИО 02/34752)	5,47
32 (ИО 02/34752)	5, 30
16 (ИО 02/34752)	5,30
2 (НО 02/34752)	5, 30
НС1 соль соединения 2 из 02/34752	5,30

- 46 020837

Е. Пример композиции.

Активный ингредиент, который используется во всех данных примерах, относится к соединению формулы (I), включая любую его стереохимически изомерную форму, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват; в частности любое из приведенных в примерах соединений.

Пример Е1. Раствор для инъекции.

1,8 г метил 4-гидроксибензоата и 0,2 г гидроксида натрия растворяют в приблизительно 0,5 л кипящей воды для инъекций. После охлаждения до приблизительно 50°С к полученному раствору при перемешивании добавляют 0,05 г пропиленглигколя и 4 г активного ингредиента. Раствор охлаждают до комнатной температуры и дополняют водой для инъекций в достаточном количестве до объема 1 л, получая раствор, содержащий 4 мг/мл активного ингредиента. Раствор стерилизуют фильтрованием и помещают в стерильный контейнер.

Пример Е2. Композиция для доставки препарата через ноготь.

0,144 г КН₂РО₄, 9 г №С1, 0,528 г Ν;·ι₂ΗΡΟ₄·2Η₂Ο добавляют к 800 мл Н₂О и смесь перемешивают. Доводят рН до 7,4 с помощью ΝαΟΗ и добавляют 500 мг ΝαΝ₃. Добавляют этанол (42% об./об.) и доводят рН до 2,3 с помощью НС1.

Добавляют 15 мг активного ингредиента к 2,25 мл смеси ΡΒδ (забуференный фосфатом солевой раствор)/этанол (42%; рН 2,3) и смесь перемешивают и обрабатывают ультразвуком. Добавляют 0,25 мл смеси ΡΒδ/этанол (42%; рН 2,3) и смесь дополнительно перемешивают и обрабатывают ультразвуком до тех пор, пока активный ингредиент не растворится, получая требуемую композицию для доставки препарата через ноготь.

Пример Е3. Капли для перорального приема.

500 г активного ингредиента растворяют в 0,5 л раствора гидроксида натрия и 1,5 л полиэтиленгликоля при температуре 60-80°С. После охлаждения до 30-40°С к полученному раствору добавляют 35 л полиэтиленгликоля и смесь хорошо перемешивают. Затем добавляют раствор 1750 г натриевого производного сахарина в 2,5 л очищенной воды и при перемешивании добавляют 2,5 л ароматизатора какао и достаточное количество полиэтиленгликоля до объема 50 л, получая раствор капель для перорального приема, содержащий 10 мг/мл активного ингредиента. Полученным раствором заполняют подходящие емкости.

Пример Е4. Капсулы.

Энергично смешивают 20 г активного ингредиента, 6 г лаурилсульфата натрия, 56 г крахмала, 56 г лактозы, 0,8 г коллоидного диоксида кремния и 1,2 г стеарата магния. Полученной смесью затем заполняют 1000 подходящих капсул из твердого желатина, каждая из которых содержит 20 мг активного ингредиента.

Пример Е5. Таблетки, покрытые оболочкой.

Получение сердцевины таблетки.

Смесь 100 г активного ингредиента, 570 г лактозы и 200 г крахмала тщательно смешивают и затем увлажняют раствором 5 г додецилсульфата натрия и 10 г поливинилпирролидона приблизительно в 200 мл воды. Влажную смесь порошков просеивают, сушат и снова просеивают. Затем к полученной смеси добавляют 100 г микрокристаллической целлюлозы и 15 г гидрированного растительного масла. Массу хорошо перемешивают и прессуют в таблетки, получая 10000 таблеток, каждая их которых содержит 10 мг активного ингредиента.

Покрытие.

К раствору 10 г метилцеллюлозы в 75 мл денатурированного этанола добавляют раствор 5 г этилцеллюлозы в 150 мл дихлорметана. Затем добавляют 75 мл дихлорметана и 2,5 мл 1,2,3-пропантриола. Расплавляют 10 г полиэтиленгликоля и растворяют в 75 мл дихлорметана. Полученный раствор добавляют к ранее полученному раствору, а затем добавляют 2,5 г октадеканоата магния, 5 г поливинилпирролидона и 30 мл концентрированной суспензии красителя и всю смесь тщательно гомогенизуют. Сердцевины таблеток покрывают полученной таким образом смесью в устройстве для нанесения покрытия.

Пример Е6. 2% крем.

Стеариловый спирт (75 мг), цетиловый спирт (20 мг), моностеарат сорбитана (20 мг) и изопропилмиристат (10 мг) помещают в реактор, снабженный нагревательной рубашкой с двойными стенками, и нагревают до тех пор, пока смесь полностью не расплавится. Используя гомогенизатор для жидкостей, указанную смесь добавляют к отдельно приготовленной смеси очищенной воды, пропиленгликоля (200 мг) и полисорбата 60 (15 мг), температура которой равна 70-75°С. Непрерывно перемешивая, дают полученной смеси охладиться до температуры ниже 25°С. Добавляют раствор активного ингредиента (20 мг), полисорбата 80 (1 мг) и достаточного количества очищенной воды до 1 л и к полученной эмульсии, непрерывно перемешивая, добавляют раствор безводного сульфита натрия (2 мг) в очищенной воде. Крем гомогенизуют и заполняют им подходящие тюбики.

- 47 020837

Пример Е7. 2% крем.

Смесь активного ингредиента (2 г), фосфатидилхолина (20 г), холестерина (5 г) и этилового спирта (10 г) перемешивают и нагревают при температуре 55-60°С до полного растворения, а затем полученный раствор добавляют при перемешивании к раствору метилпарабена (0,2 г), пропилпарабена (0,02 г), динатриевой соли ЭДТК (0,15 г) и хлорида натрия (0,3 г) в очищенной воде (до 100 г) и гомогенизуют. Добавляют раствор гидроксипропилметилцеллюлозы (1,5 г) в очищенной воде и смешивание продолжают до тех пор, пока набухание не закончится.

Claims

1. Соединение формулы (I) или его стереоизомерная форма, где К¹ обозначает атом водорода, атом галогена, С1_-4алкил или С1_-4алкилокси;

К³ и К⁴ обозначают атом водорода или

К⁵ обозначает С1_-4алкилкарбонил, С1_-4алкилсульфонил, С_!-4алкилсульфинил или С_!-4алкил, который замещен одним гидроксильным фрагментом;

К⁶ обозначает атом водорода или атом галогена, и его фармацевтически приемлемая аддитивная соль или сольват.

2. Соединение по п.1, где

К¹ обозначает атом водорода, атом галогена, С1_-4алкил или С1_-4алкилокси;

К³ и К⁴ обозначают атом водорода или

К⁵ обозначает С1_-4алкилкарбонил, С1_-4алкилсульфонил или С1_-4алкил, который замещен одним гидроксильным фрагментом;

3. Соединение по п.1, где

К¹ обозначает атом хлора или фтора;

К² обозначает атом водорода, хлора или фтора;

К⁵ обозначает метилкарбонил, метилсульфонил или 1-гидроксиэтил;

К⁶ обозначает атом водорода или фтора.

4. Соединение по п.1, где К⁵ обозначает С1_-4алкилкарбонил.

5. Соединение по п.1, где К¹ обозначает атом галогена.

6. Соединение по п.1, где соединение представляет собой соединение формулы Ό-х) или Ό-у):

7. Соединение по любому из пп.1-6, где К³ и К⁴, взятые вместе, образуют простую связь.

8. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-7.

9. Применение соединения по любому из пп.1-7 в качестве лекарственного средства.

10. Применение соединения по любому из пп.1-7 для лечения или профилактики фунгицидной инфекции.

11. Применение по п.10, где фунгицидная инфекция вызвана одним или несколькими грибками, выбранными из группы, состоящей из СаийМа крр.; АкрегдШик крр.; СгурЮсоссик иеоГогтаик; 8рого1Нп\ ксНеиски; ЕрЛегторНуЮп Г1оссокит; Мюгокрогит крр.; ТпсНорНуЮп крр.; Рикагшт крр.; ΡΗί/отисог крр.; Мисог спстеПоЛек; ΡΗί/орик крр.; Ма1акке/1а ГигГиг; Асгетотит крр.; РаесПотусек; 8сори1агюрк1к; АгШгодгарЫк крр.; 8су1аПФит; 8сейокрогшт крр.; ТпсНоПегта крр.; РетсШшт крр.; РетсШшт тагпеЛсН В1акЮкс1й/отусек.

12. Применение по п.10, где фунгицидная инфекция вызвана одним или несколькими грибками, выбранными из группы, состоящей из СаиФйа рагаркйоык; АкрегдШик крр.; СгурЮсоссик иеоГогтаик; 8рого1Нп\ ксНеискН; ЕрШегторНуЮи Г1оссокит; Мюгокрогит крр.; ТпсНорНуЮп крр.; Рикагшт крр.;

- 48 020837

Κΐιί/отисог крр.; Мисог с1гс1пе11о10е5; Κ1ιίζοριΐ5 крр.; Асгетошит крр.; РаесПотусек; 8сори1аг1ор818; АгШгодгарШк крр.; 8су1аНФит; Зсейокрогшт крр.; ТпсНойегта крр.; РетсШшт крр.; РетсШшт тагпейт; В1а5Ю5с1^отусе5.

13. Применение по п.10, где фунгицидная инфекция вызвана одним или несколькими грибками, выбранными из группы, состоящей из Мкгокрогит сатк, ТпсНорШТоп теп1адгорНу1е5. ТпсНорШТоп гиЬгит и АкрегдШик ГитщаШк.