JP2013543877A - フェニル誘導体で置換された抗真菌剤5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ−[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピンおよび6H−ピロロ−[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン - Google Patents
フェニル誘導体で置換された抗真菌剤5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ−[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピンおよび6H−ピロロ−[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013543877A JP2013543877A JP2013540307A JP2013540307A JP2013543877A JP 2013543877 A JP2013543877 A JP 2013543877A JP 2013540307 A JP2013540307 A JP 2013540307A JP 2013540307 A JP2013540307 A JP 2013540307A JP 2013543877 A JP2013543877 A JP 2013543877A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- compounds
- hydrogen
- halo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- ARIISWSHODQSCJ-UHFFFAOYSA-N CC(c1ccc(C2NCc(ccc(Cl)c3)c3-[n]3c2ccc3)cc1)=O Chemical compound CC(c1ccc(C2NCc(ccc(Cl)c3)c3-[n]3c2ccc3)cc1)=O ARIISWSHODQSCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHGZJGLETVWQAW-UHFFFAOYSA-N OCCc1ccc(C(c2ccc[n]2C2CC(Cl)=C3)NCC2=C3Cl)cc1 Chemical compound OCCc1ccc(C(c2ccc[n]2C2CC(Cl)=C3)NCC2=C3Cl)cc1 IHGZJGLETVWQAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
- A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Description
本発明は、主に皮膚糸状菌および全身性真菌感染症に対して有効である、両方ともベンゼン誘導体で置換された、新規抗真菌剤5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ−[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピンおよび6H−ピロロ−[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピンに関する。本発明はさらに、そのような新規化合物を製造する方法、有効成分として該化合物を含んでなる製薬学的組成物ならびに薬剤としての該化合物の使用に関する。
皮膚糸状菌は、動物およびヒトにおいて皮膚疾患を一般に引き起こす3タイプの真菌群の一般表示である。これらのアナモルフィック(無性もしくは不完全真菌)属は:ミクロスポルム(Microsporum)、エピデルモフィトン(Epidermophyton)およびトリコフィトン(Trichophyton)である。これらの3つの属には約40種が存在する。
のように、新生のザイゴマイセテス種、エキノカンジン(Echinocandin)により引き起こされる感染症に対して効能を示し、カンジダ種およびアスペルギルス種に対して高い効能を示すが、クリプトコッカス(Cryptococcus)、フザリウムもしくはザイゴマイセテス種に対して活性を示さない。全ての抗真菌剤のうち、アゾールは真菌におけるエルゴステロール生合成に必須である酵素、14−α−デメチラーゼの阻害によって最も広い抗真菌スペクトルを示す独特な化合物群であることに変わりはない。
violaceum)、ミクロスポルム・ジプセウム(Microsporum gypseum)、トリコフィトン・トンズランス(Trichophyton tonsurans)、トリコフィトン・ソウダネンセ(Trichophyton soudanense)およびトリコフィトン・ベルコースム(Trichophyton verrucosum)である。他の原因病原体には、カンジダおよび非皮膚糸状菌、カビ属(mould generation)シタリジウム(Scytalidium)(またネオシタリジウム(Neoscytalidium))、スコプラリオプシス(Scopulariopsis)およびアスペルギルス(Aspergillus)のメンバーが包含される。
本発明の化合物は抗真菌化合物として有用であることが見出された。
R1は水素、ハロ、C1〜4アルキルもしくはC1〜4アルキルオキシであり;
R2は水素もしくはハロであり;
R3およびR4は水素であるか;
もしくはR3およびR4は一緒になって結合を形成し;
R5はC1〜4アルキルカルボニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルスルフィニル、もしくは1個のヒドロキシル部分で置換されたC1〜4アルキルであり;
R6は水素もしくはハロである]
の新規化合物およびその立体異性体、および製薬学的に許容しうる付加塩、およびその溶媒和物に関する。
spp.)、例えばアスペルギルス・フミガーツス(Aspergillus fumigatus)、アスペルギルス・ニゲル(Aspergillus niger)、アスペルギルス・フラブス(Aspergillus flavus):クリプトコッカス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans);スポロトリックス・シェンキイ(Sporothrix schenckii);エピデルモフィトン・フロコッサム(Epidermophyton floccosum);ミクロスポルム種(Microsporum spp.)、例えばミクロスポルム・カニス(Microsporum canis)、ミクロスポルム・ジプセウム(Microsporum gypseum);トリコフィトン種(Trichophyton spp.)、例えばトリコフィトン・メンタグロフィテス(Trichophyton mentagrophytes)、トリコフィトン・ルブルム(Trichophyton rubrum)、トリコフィトン・クインケアナム(Trichophyton quinkeanum)、トリコフィトン・トンズランス(Trichophyton tonsurans)、トリコフィトン・ベルコスム(Trichophyton verrucosum)、トリコフィトン・ビオラセウム(Trichophyton violaceum)、トリコフィトン・インテルジギターレ(Trichophyton interdigitale)、トリコフィトン・ソウダネンセ(Trichophyton soudanense);フザリウム種(Fusarium spp.)、例えばフザリウム・ソラニ(Fusarium solani)、フザリウム・オキシスポラム(Fusarium oxysporum)、フザリウム・プロリフェラツム(Fusarium proliferatum)、フザリウム・ベルチシリオイデス(Fusarium verticillioides);リゾムコール種(Rhizomucor spp.)、例えばリゾムコール・ミーヘイ(Rhizomucor miehei)、リゾムコール・プシルス(Rhizomucor pusillus);ムコール・シルシネロイデス(Mucor circinelloides);リゾプス種(Rhizopus spp.)、例えばリゾプス・オリゼ(Rhizopus oryzae)、リゾプス・ミクロスポルス(Rhizopus microspores);マラセチア・フルフル(Malassezia furfur);アクレモニウム種(Acremonium spp.);パエシロミセス(Paecilomyces);スコプラリオプシス(Scopulariopsis);アルスログラフィス種(Arthrographis spp.);シタリジウム(Scytalidium);スケドスポリウム種(Scedosporium spp.)、例えばスケドスポリウム・アピオスペルムム(Scedosporium apiospermum)、スケドスポリウム・プロリフィカンス(Scedosporium prolificans);トリコデルマ種(Trichoderma
spp.);ペニシリウム種(Penicillium spp.);ペニシリウム・マルネフェイ(Penicillium marneffei);ブラストシゾミセス(Blastochizomyces)のような多種多様な真菌に対して有効であることができる。
。
本発明の化合物を記述する場合、文脈が他に指示しない限り、使用する用語は以下の定義に従って解釈されるべきである。
0.01;ビルド15494,2006年12月)を用いて、Chemical Abstracts Serviceにより承認された命名規約に従ってつけられた。
理により遊離酸形態に転化することができる。
R1は水素、ハロ、C1〜4アルキルもしくはC1〜4アルキルオキシであり;
R2は水素もしくはハロであり;
R3およびR4は水素であるか;
もしくはR3およびR4は一緒になって結合を形成し;
R5はC1〜4アルキルカルボニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルスルフィニル、もしくは1個のヒドロキシル部分で置換されたC1〜4アルキルであり;
R6は水素もしくはハロである]
の新規化合物およびその立体異性体、および製薬学的に許容しうる付加塩、およびその溶媒和物に関する。
R1が水素、ハロ、C1〜4アルキルもしくはC1〜4アルキルオキシであり;
R2が水素もしくはハロであり;
R3およびR4が水素であるか;
もしくはR3およびR4が一緒になって結合を形成し;
R5がC1〜4アルキルカルボニル、C1〜4アルキルスルホニル、もしくは1個のヒドロキシル部分で置換されたC1〜4アルキルであり;
R6が水素もしくはハロである
式(I)の化合物およびその立体異性体、および製薬学的に許容しうる付加塩、およびその溶媒和物に関する。
R1が水素、ハロ、C1〜4アルキルもしくはC1〜4アルキルオキシであり;特にR1がハロであり;
R2が水素もしくはハロであり;
R3およびR4が水素であるか;
もしくはR3およびR4が一緒になって結合を形成し;
R5がC1〜4アルキルカルボニルもしくはC1〜4アルキルスルホニル;特にC1〜4アルキルカルボニルであり;
R6が水素もしくはハロである
式(I)の化合物およびその立体異性体、および製薬学的に許容しうる付加塩、およびその溶媒和物に関する。
R1が水素、ハロ、C1〜4アルキルもしくはC1〜4アルキルオキシであり;特にR1がハロであり;
R2が水素もしくはハロであり;
R3およびR4が水素であるか;
もしくはR3およびR4が一緒になって結合を形成し;
R5がC1〜4アルキルカルボニル、もしくは1個のヒドロキシル部分で置換されたC1〜4アルキルであり;
R6が水素もしくはハロである
式(I)の化合物およびその立体異性体、および製薬学的に許容しうる付加塩、およびその溶媒和物に関する。
R1が水素、ハロ、C1〜4アルキルもしくはC1〜4アルキルオキシであり;特にR1がハロであり;
R2が水素もしくはハロであり;
R3およびR4が水素であり;
R5がC1〜4アルキルカルボニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、もしくは1個のヒドロキシル部分で置換されたC1〜4アルキルであり;特にR5がC1〜4アルキルカルボニル、C1〜4アルキルスルホニル、もしくは1個のヒドロキシル部分で置換されたC1〜4アルキルであり;さらに特にR5がC1〜4アルキルカルボニルであり;
R6が水素もしくはハロである
式(I)の化合物およびその立体異性体、および製薬学的に許容しうる付加塩、およびその溶媒和物に関する。
R1が水素、ハロ、C1〜4アルキルもしくはC1〜4アルキルオキシであり;特にR1がハロであり;
R2が水素もしくはハロであり;
R3およびR4が一緒になって結合を形成し;
R5がC1〜4アルキルカルボニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、もしくは1個のヒドロキシル部分で置換されたC1〜4アルキルであり;特にR5がC1〜4アルキルカルボニル、C1〜4アルキルスルホニル、もしくは1個のヒドロキシル部分で置換されたC1〜4アルキルであり;さらに特にR5がC1〜4アルキルカルボニルであり;
R6が水素もしくはハロであり;特にR6が水素である
式(I)の化合物およびその立体異性体、および製薬学的に許容しうる付加塩、およびその溶媒和物に関する。
R1がハロであり;
R2が水素もしくはハロであり;
R3およびR4が一緒になって結合を形成し;
R5がC1〜4アルキルカルボニル、C1〜4アルキルスルホニル、もしくは1個のヒドロキシル部分で置換されたC1〜4アルキルであり;特にR5がC1〜4アルキルカルボニルもしくはC1〜4アルキルスルホニルであり;
R6が水素もしくはハロである
式(I)の化合物およびその立体異性体、および製薬学的に許容しうる付加塩、およびその溶媒和物に関する。
R1がハロであり;
R2が水素もしくはハロであり;
R3およびR4が水素であるか;
もしくはR3およびR4が一緒になって結合を形成し;
R5がC1〜4アルキルカルボニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、もしくは1個のヒドロキシル部分で置換されたC1〜4アルキルであり;特にR5がC1〜4アルキルカルボニル、C1〜4アルキルスルホニル、もしくは1個のヒドロキシル部分で置換されたC1〜4アルキルであり;
R6が水素もしくはハロである
式(I)の化合物およびその立体異性体、および製薬学的に許容しうる付加塩およびその溶媒和物に関する。
R1がハロであり;
R2が水素もしくはハロであり;
R3およびR4が水素であるか;
もしくはR3およびR4が一緒になって結合を形成し;
R5がC1〜4アルキルカルボニルであり;
R6が水素もしくはハロである
式(I)の化合物およびその立体異性体、および製薬学的に許容しうる付加塩、およびその溶媒和物に関する。
R1がハロ、特にクロロもしくはフルオロ;さらに特にクロロであり;
R2が水素もしくはハロ、特に水素、クロロもしくはフルオロであり;
R3およびR4が水素であるか;
もしくはR3およびR4が一緒になって結合を形成し;
R5がC1〜4アルキルカルボニル、C1〜4アルキルスルホニル、もしくは1個のヒドロキシル部分で置換されたC1〜4アルキル;特にメチルカルボニル、メチルスルホニルもしくは1−ヒドロキシエチルであり;
R6が水素もしくはハロ;特に水素もしくはフルオロ;さらに特に水素である
式(I)の化合物およびその立体異性体、および製薬学的に許容しうる付加塩、およびその溶媒和物に関する。
から選択される式の1つもしくはそれ以上を有する式(I)の新規化合物およびその立体異性体、および製薬学的に許容しうる付加塩およびその溶媒和物に関する。
R1がハロ;特にクロロもしくはフルオロ;さらに特にクロロであり;
R2が水素もしくはハロ;特に水素、クロロもしくはフルオロであり;
R3およびR4が水素であるか;
もしくはR3およびR4が一緒になって結合を形成し;
R5がC1〜4アルキルカルボニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルスルフィニル、もしくは1個のヒドロキシル部分で置換されたC1〜4アルキルであり;特にR5がC1〜4アルキルカルボニル、C1〜4アルキルスルホニル、もしくは1個のヒドロキシル部分で置換されたC1〜4アルキル;さらに特にメチルカルボニル、メチル
スルホニルもしくは1−ヒドロキシエチルであり;
R6が水素もしくはハロ;特に水素もしくはフルオロ;さらに特に水素である
式(I−x)および(I−y)の化合物ならびにその立体異性体、ならびに製薬学的に許容しうる付加塩、ならびにその溶媒和物に関する。
R1がハロ;特にクロロもしくはフルオロ;さらに特にクロロであり;
R2が水素もしくはハロ;特に水素、クロロもしくはフルオロであり;
R3およびR4が水素であるか;
もしくはR3およびR4が一緒になって結合を形成し;
R5がC1〜4アルキルカルボニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルスルフィニル、もしくは1個のヒドロキシル部分で置換されたC1〜4アルキルであり;特にR5がC1〜4アルキルカルボニル、C1〜4アルキルスルホニル、もしくは1個のヒドロキシル部分で置換されたC1〜4アルキル;さらに特にメチルカルボニル、メチルスルホニルもしくは1−ヒドロキシエチルであり;
R6が水素もしくはハロ;特に水素もしくはフルオロ;さらに特に水素である
式(I−x)の化合物およびその立体異性体、および製薬学的に許容しうる付加塩、およびその溶媒和物に関する。
R1がハロ;特にクロロもしくはフルオロ;さらに特にクロロであり;
R2が水素もしくはハロ;特に水素、クロロもしくはフルオロであり;
R3およびR4が水素であるか;
もしくはR3およびR4が一緒になって結合を形成し;
R5がC1〜4アルキルカルボニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルスルフィニル、もしくは1個のヒドロキシル部分で置換されたC1〜4アルキルであり;特にR5がC1〜4アルキルカルボニル、C1〜4アルキルスルホニル、もしくは1個のヒドロキシル部分で置換されたC1〜4アルキル;さらに特にメチルカルボニル、メチルスルホニルもしくは1−ヒドロキシエチルであり;
R6が水素もしくはハロ;特に水素もしくはフルオロ;さらに特に水素である
式(I−y)の化合物およびその立体異性体、および製薬学的に許容しうる付加塩、およびその溶媒和物に関する。
1−[4−(7−クロロ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル)フェニル]−エタノン.HCl、
1−[4−(7−クロロ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル)フェニル]−エタノン.HBr、
1−[4−(7−クロロ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル)フェニル]−エタノン、
1−[4−(7−クロロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル)フェニル]−エタノン、
1−[4−(7,8−ジクロロ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル)フェニル]−エタノン.HCl、
1−[4−(7,8−ジクロロ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル)フェニル]−エタノン、
1−[4−(8,10−ジクロロ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル)フェニル]−エタノン.HCl、
1−[4−(8,10−ジクロロ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル)フェニル]−エタノン、
1−[4−(8,10−ジクロロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル)フェニル]−エタノン、
4−(7−クロロ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル)−アルファ−メチル−ベンゼンメタノール、
1−[4−(7,8−ジクロロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル)フェニル]−エタノン、
1−[4−(7,8−ジクロロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル)フェニル]−エタノン.HCl、
4−(7,8−ジクロロ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル)−アルファ−メチル−ベンゼンメタノール.HCl、
4−(7,8−ジクロロ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル)−アルファ−メチル−ベンゼンメタノール、
4−(8,10−ジクロロ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル)−アルファ−メチル−ベンゼンメタノール.HCl、
4−(8,10−ジクロロ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル)−アルファ−メチル−ベンゼンメタノール、
1−[3−(7−クロロ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル)フェニル]−エタノン、
1−[4−(7,9−ジクロロ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル)フェニル]−エタノン.HCl、
1−[4−(7,9−ジクロロ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル)フェニル]−エタノン、
1−[3−(7,9−ジクロロ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル)フェニル]−エタノン.HCl、
1−[3−(7,9−ジクロロ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル)フェニル]−エタノン、
1−[4−(7,9−ジクロロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル)フェニル]−エタノン、
1−[3−(7−クロロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル)フェニル]−エタノン、
1−[4−(7,10−ジクロロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル)フェニル]−エタノン、
7−クロロ−4−[3−(メチルスルホニル)フェニル6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン]、
7,9−ジクロロ−4−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−フルオロ−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−クロロ−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
1−[5−(7,9−ジクロロ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル)−2−フルオロフェニル]−エタノン、
7,9−ジクロロ−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
1−[4−(9−クロロ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル)フェニル]−エタノン、
1−[5−(7−クロロ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル)−2−フルオロフェニル]−エタノン.HCl、
1−[5−(7−クロロ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル)−2−フルオロフェニル]−エタノン、
1−[5−(7,9−ジクロロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル)−2−フルオロフェニル]−エタノン、
1−[4−(10−クロロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル)フェニル]−エタノン、
1−[5−(7−クロロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル)−2−フルオロフェニル]−エタノン、
1−[4−(9−クロロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル)フェニル]−エタノン、
1−[4−(7,9−ジフルオロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル)フェニル]−エタノン、
1−[4−(7−フルオロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル)フェニル]−エタノン、
4−(7,9−ジクロロ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル)ベンゼンエタノール.HCl、
4−(7,9−ジクロロ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル)ベンゼンエタノール、
4−(7−クロロ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル)ベンゼンエタノール.HCl、
4−(7−クロロ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル)ベンゼンエタノール、
4−(8,10−ジクロロ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル)ベンゼンエタノール.HCl、
4−(8,10−ジクロロ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル)ベンゼンエタノール、
4−(7,8−ジクロロ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル)ベンゼンエタノール.HCl、
4−(7,8−ジクロロ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル)ベンゼンエタノール、
4−(7,10−ジクロロ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル)ベンゼンエタノール.HCl、
4−(7,10−ジクロロ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル)ベンゼンエタノール、
4−(9−クロロ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル)ベンゼンエタノール、
1−[4−(7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル)フェニル]エタノン.HCl、
1−[4−(7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル)フェニル]エタノン、
1−[4−(7,10−ジクロロ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル)フェニル]エタノン.HCl、
1−[4−(7,10−ジクロロ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル)フェニル]エタノン、
1−[4−(10−クロロ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル)フェニル]エタノン、
1−[4−(7,9−ジフルオロ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル)フェニル]エタノンおよび
1−[4−(7,9−ジフルオロ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル)フェニル]エタノン.HCl
よりなる群から選択される。
ような反応不活性溶媒中で、式(I−a)の化合物を例えば四酢酸鉛もしくは二酸化マンガンのような酸化剤と反応させることにより行うことができる。反応速度は、反応混合物を攪拌しそして場合により加熱することにより高めることができる。
1.LiAlH4/THF[S.Raines,S.Y.Chai and F.P.P
alopoli;J.Heterocyclic Chem.,13,711−71
6(1976)]
2.i.ビス(2−メトキシエトキシ)アルミン酸ナトリウム(Red−Al(登録商標
))70% w/wトルエン、RT:
ii.NaOH 10%、RT[G.W.H.Cheeseman and S.G.
Greenberg;J.Heterocyclic Chem.,16,241−
244(1979)]
3a.i.KBH4/CF3COOH、THF;ii.H2O;iii.HCl[P.T
rinka,P.Slegel and J.Reiter;J.Prakt.Ch
em.,338,675−678(1996)]
3b.ボラン−硫化ジメチル(1:1)、THF
4a.RaNi(ラネーニッケル)/H2
4b.RaNi/チオフェン溶液/(MeOH/NH3)
のような当業者に周知であるいくつかの方法を用いることができる。ニトリル官能基を還元するためのさらに他の周知の方法もまた用いることができる。
ができる。式(I−ab)において、R5abはC1〜3アルキルカルボニルと定義されそして全ての他の置換基は上記の通り定義される。
の化合物は、スキーム1に記載のものと同様の反応プロトコルを用いることにより製造することができる。この場合、式(XII−a)の中間体を式(XII)の中間体の代わりに用いることができる。
ルのような適切な溶媒中で昇温で、好ましくは還流温度で反応させることにより製造することができる。
選択的結晶化により相互から分離することができる。あるいはまた、鏡像異性体は、キラル固定相を用いてクロマトグラフィー技術により分離することができる。該純粋な立体異性体はまた、反応が立体選択的にもしくは立体特異的に起こるならば、適切な出発物質の対応する純粋な立体異性体から得ることもできる。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、該化合物は立体選択的もしくは立体特異的製造方法により合成される。これらの方法は、キラル的に純粋な出発物質を都合よく用いる。式(I)の化合物の立体異性体は明らかに本発明の範囲内に包含されるものとする。
トン・ベルコスム、トリコフィトン・ビオラセウム、トリコフィトン・インテルジギターレ、トリコフィトン・ソウダネンセ;フザリウム種、例えばフザリウム・ソラニ、フザリウム・オキシスポラム、フザリウム・プロリフェラツム、フザリウム・ベルチシリオイデス;リゾムコール種、例えばリゾムコール・ミーヘイ、リゾムコール・プシルス;ムコール・シルシネロイデス;リゾプス種、例えばリゾプス・オリゼ、リゾプス・ミクロスポルス;アクレモニウム種;パエシロミセス;スコプラリオプシス;アルスログラフィス種;シタリジウム;スケドスポリウム種、例えばスケドスポリウム・アピオスペルムム、スケドスポリウム・プロリフィカンス;トリコデルマ種;ペニシリウム種;ペニシリウム・マルネフェイ;ブラストシゾミセスのような多種多様な真菌に対して有効であることができる。
シェンキイ;クリプトコッカス・ネオフォルマンスおよびカンジダ・パラプシロシスに対して有効であることができる。
体異性体およびその製薬学的に許容し得る酸もしくは塩基付加塩およびその溶媒和物にも関する。
合物、その立体異性体および製薬学的に許容し得る酸もしくは塩基付加塩およびその溶媒和物の使用にも関する。
きる。
あるので、好ましい物理系である。この利点は、おそらく、該固溶体が胃腸液のような液状媒質と接触した場合に液状溶液を形成することができる容易さにより説明することができる。溶解の容易さは、固溶体からの成分の溶解に必要とされるエネルギーが、結晶性もしくは微結晶性固相からの成分の溶解に必要とされるものより少ないことに少なくとも部分的に起因し得る。
以下、「DCM」という用語はジクロロメタンを意味し;「LCMS」は液体クロマトグラフィー/質量分析を意味し;「TLC」は薄層クロマトグラフィーを意味し;「DIPE」はジイソプロピルエーテルを意味し;「PE」は石油エーテルを意味し;「TFA」はトリフルオロ酢酸を意味し;「HPLC」は高速液体クロマトグラフィーを意味し;「r.t.」は室温を意味し;「m.p.」は融点を意味し;「min」は分を意味し;「h」は時間を意味し;「EtOAc」は酢酸エチルを意味し;「EtOH」はエタノールを意味し;「r.m.」は反応混合物を意味し;「q.s.」は適量を意味し;「THF」はテトラヒドロフランを意味し:「HOAc」は酢酸を意味し;「HOBT」は1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾールを意味し;「Me2S」は硫化ジメチルを意味し;「PPTS」は4−メチル−ベンゼンスルホン酸、ピリジンとの化合物(1:1)を意味し;「DHP」はジヒドロピランを意味し;そして「EDCI」はN’−(エチルカルボンイミドイル)−N,N−ジメチル−1,3−プロパンジアミン1塩酸塩を意味する。当業者は、いくつかの反応について実施例において無水条件を適用する必要がありそして/または例えばN2もしくはアルゴンのような不活性保護雰囲気を使用しなければならないことを理解する。
実施例A1
a)中間体1の製造
b)中間体2の製造
ドロ−2,5−ジメトキシフラン(6.55g、0.049mol)の混合物を攪拌し、そして反応が完了するまで(TLCにより追跡する)還流させた。混合物を冷却し、そして蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:DIPE/EtOAc 20/1)。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、8.2gの中間体2を生成せしめた(80.5%の収率)。
c)中間体3の製造
a)中間体4の製造
b)中間体5の製造
a)中間体6の製造
b)中間体7の製造
調整し、そして次にEtOAcで抽出した。分離した有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をHCl/ジオキサンに溶解した。この溶液の溶媒を蒸発させ、そして残留物をDCM(50ml)で洗浄した。固体を濾過して分離し、そして真空中で乾燥させた。収量:23.5gの中間体7(59.4%の収率;.HCl)。
a)中間体8の製造
b)中間体9の製造
c)中間体10の製造
d)中間体11の製造
e)中間体12の製造
ml)。分離した有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。褐色の残留物をHCl/2−プロパノールでHCl塩(.HCl)に転化した。収量:35gの中間値12(71%の収率)。
a)中間体13の製造
b)中間体14の製造
a)中間体15の製造
b)中間体16の製造
n−ヘキサン(15ml)中のn−ブチルリチウムの2M溶液を−78℃でTHF(150ml)中の中間体15(8.62g)の溶液に滴下して加えた。この混合物を−78℃で1時間攪拌した。次にDMF(7ml)を滴下して加え、そして反応混合物を−78℃でさらに2時間攪拌した。反応混合物をNH4Cl溶液と合わせ、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl溶液で3回洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製を実施した(溶離剤:石油エーテル/EtOAc 8/1)。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量:6.57gの中間体16(94%の収率)。
a)中間体17の製造
b)中間体18の製造
実施例B1
a)化合物12の製造
b)化合物22の製造
a)化合物32の製造
b)化合物15の製造
a)化合物8の製造
b)化合物18の製造
a)化合物33の製造
剤:10%〜40%CH3CN(0.1%TFA)/H2O(0.1%TFA);流速80ml/分;25分)。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させてトリフルオロ酢酸塩を生成せしめた。生成物を飽和NaHCO3溶液で中和し、そしてDCMで抽出した。分離した有機層を乾燥させ、蒸発させ、そして残留物をHCl/ジオキサンでHCl塩(1:1)に転化した。収量:0.7gの化合物33(30.5%の収率;.HCl)。
b)化合物24の製造
a)化合物5の製造
b)化合物17の製造
a)化合物14の製造
b)化合物26の製造
化合物30の製造
化合物1の製造
化合物34の製造
化合物39の製造
LCMS−一般的方法
HPLC測定は、ポンプ、ダイオードアレイ検出器(DAD)(使用した波長220nm)、カラムヒーターおよび以下のそれぞれの方法において特定した通りのカラムを含んでなるAgilent 1100モジュールを用いて行った。カラムからのフローは、Agilent MSDシリーズG1946CおよびG1956Aに分けられた。MS検出器は、API−ES(大気圧エレクトロスプレーイオン化)を用いて設定された。質量スペクトルは、100〜1000をスキャンすることにより得られた。キャピラリーニードル電圧はポジティブイオン化モードでは2500Vであり、そしてネガティブイオン化モードでは3000Vであった。フラグメンテーション電圧は50Vであった。乾燥ガス温度は10l/分の流量で350℃で維持した。
一般的方法に加えて:逆相HPLCを0.8ml/分の流速でYMC−Pack ODS−AQ、50x2.0mm 5μmカラム上で実施した。2つの移動相(移動相A:0.1%TFAを有する水;移動相B:0.05%TFAを有するアセトニトリル)を用いた。最初に、100%Aを1分間保持した。次に、勾配を4分で40%Aおよび60%Bまで適用し、そして2.5分間保持した。2μlの典型的な注入容量を用いた。オーブン温度は50℃であった(MS極性:ポジティブ)。
一般的方法に加えて:逆相HPLCを0.8ml/分の流速でYMC−Pack ODS−AQ、50x2.0mm 5μmカラム上で実施した。2つの移動相(移動相A:0.1%TFAを有する水;移動相B:0.05%TFAを有するCH3CN)を用いた。最初に、90%Aおよび10%Bを0.8分間保持した。次に、勾配を3.7分で20%Aおよび80%Bまで適用し、そして3分間保持した。2μlの典型的な注入容量を用いた。オーブン温度は50℃であった(MS極性:ポジティブ)。
多数の化合物について、融点(m.p.)はShanghai Precision and Scientific Instrument Co.Ltd.から購入したWRS−2A融点装置で決定した。融点は0.2〜5.0℃/分の直線的昇温速度で測定した。報告される値は融解範囲である。最大温度は300℃であった。分析測定の結果を表2に示す。
多数の化合物について、1H NMRスペクトルは、溶媒としてクロロホルム−d(重水素化クロロホルム、CdCl3)もしくはDMSO−d6(重水素化DMSO、ジメチル−d6−スルホキシド)を用いて、それぞれ300MHzおよび400MHzで作動する、標準的なパルスシーケンスを有するBrucker DPX−300上でもしくはBrucker DPX−400分光計上で記録した。化学シフト(δ)は、内部標準として使用したテトラメチルシラン(TMS)に対して100万分の1(ppm)単位で報告
される。
8.02(m,4H)。
III nanobay分光計上で記録した:(DMSO−d6)δppm2.71(t,J=8Hz,2H),3.48(s,1H),3.57(dt,J=8Hz,4Hz,2H),3.86(d,J=12Hz,1H),4.65(t,J=4Hz,1H),4.71(s,1H),5.36(m,1H),6.10(t,J=4Hz,1H),7
.16(d,J=8Hz,2H),7.17(m,1H),7.33(d,J=8Hz,2H),7.39(dd,J=8Hz,2Hz,1H),7.42(d,J=8Hz,1H),7.57(d,J=2Hz,1H)。
実施例D.1:インビトロにおける抗真菌活性の測定
標準的な感受性スクリーニングを96ウェルプレート(U底、Greiner Bio−One)において実施した。20mMの化合物ストック溶液の連続希釈物(2倍もしくは4倍)を100%DMSOにおいて作製し、その後に水における中間希釈工程を続けた。次にこれらの連続希釈物(10μl)を2週の最大期間にわたって4℃で暗所において保存することができる試験プレート上にスポットした。64μMを最高試験中濃度として適切な広い用量範囲を包含した。培養培地RPMI−1640にL−グルタミン、2%グルコースを補足し、そして3−(N−モルホリノ)−プロパンスルホン酸(MOPS)でpH7.0±0.1で緩衝化した。
肝臓調製物(ミクロソーム分画)は、BD Gentest(San Jose,Ca,US)から入手した。代謝安定性は以下のアッセイ条件を用いて評価した。全てのインキュベーションは、1mgのミクロソームタンパク質調製物/ml、NADPH生成系(「NADPH」はβ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸、還元型を意味する)(0.1mM NADP、5.0mM MgCl2、1.65mMグルコース−6−リン酸および0.125Uグルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼ)および0.5M Na−Kリン酸バッファー(pH7.4)を含有する反応混合物(250μl)を振盪することにより行った。混合物を37℃で5分間プレインキュベーションし、そして5μMの試験化合物の添加により酵素反応を開始した。0(コントロール)および15分(min)後に、DMSO(500μl)の添加により反応を停止させた。沈殿した物質を1200gで10分間の遠心分離により除いた。上清を大気圧化学イオン化源を備えたThermoFinnigan LCQ Deca XPイオントラップ質量分析計上でLC−MS/MSにより分析した。%残留化合物の計算は、Kantharaj et al.2003(Kantharaj E.,Tuytelaars A, Proost PEA,Ongel Z,van Assouw HP & Gilissen RAHJ(2003).Simultaneous measurement of drug metabolic staility and identification of metabolites using ion−trap mass spectrometry.Rapid Commun.Mass Sprectrom,vol 17,2661−2668)により記載の通りであり、そして%代謝化合物を以下の式:%代謝化合物=100%−%残留化合物により計算した。結果を表4に示す。
血漿は、K3−EDTA(エチレンジアミン四酢酸)被覆チューブ中で1900gで10分間のモルモット血液の遠心分離により新たに調製した。化合物の血漿タンパク質結合は、迅速平衡装置(RED)を用いてVan Liemp et al.2010(Van Liemp S,Morrison D,Sysmans L,Nelis P &
Mortishire−Smith R(2010)Development and
Validation of a Higher−Throughput Equilibrium Dialysis Assay for Plasma Protein
Binding.Journal of the Association for Laboratory Automation,2010,印刷中)により記載の通り5μM濃度で評価した。簡潔に言えば、モルモット血漿を5μMの試験化合物と混合し、そして次にREDに適用した。平衡は37℃で4hのインキュベーション後に得られた。装置のバッファーおよび血漿画分中の化合物濃度をLC−MS/MSにより測定した。
プロトコルA:cDNA発現タンパク質を用いたシトクロムP450結果(%阻害)。
1997(Crespi CL,Miller VP & Penman BW(1997).Microtiter plate assays for inhibiti
on of human,drug−metabolizing cytochromes P450.Anal.Biochem.Vol248,1898−1900)に従ってBlack Costar 96ウェルプレート中で行った。アッセイ条件を表5aに概説する。シトクロムP450 3A4には、3つの異なる蛍光発生基質を使用した。各反応混合物は、適切な濃度の酵素、NADPH生成系(「NADPH」はβ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸、還元型を意味する)、ナトリウム/カリウムバッファー(PH7.4)中の基質からなった。各シトクロムP450バッチについて、ミカエリス・メンテン反応速度論を11の濃度を用いて決定した。蛍光発生基質を用いてIC50値もしくは10μMでの%阻害を決定するために、5mMの阻害剤ストック溶液をジメチルスルホキシド(DMSO)において作製した。その後に、さらなる希釈物をアセトニトリルにおいて作製した。10%未満の阻害をもたらす、最終有機溶媒濃度は2%(v/v)であった。化合物を連続希釈して1nM〜10μMの間の最終濃度を生成せしめた。1μLのバッファーを化合物溶液で置換した、反応混合物を37℃で5分間予熱し、そしてβ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸(NADP+)の添加により反応を開始した。停止試薬の添加により反応を停止させ、そしてFluoroscan(Labsystems,Brussel,Belgium)を用いて蛍光を測定した。
CYP450阻害能力はまた、シトクロム1A2および2D6に対してヒト肝臓ミクロソームを用いて化合物18についても決定した。
試験化合物(TC)をヒト肝臓ミクロソームおよび6つのシトクロムP450の各々のプローブ基質と濃度範囲(0〜30マイクロモル)にわたってインキュベーションしてTCによるプローブ基質の阻害のIC50値を概算した。
オクタノール/水分配係数の計算されたlogは、Bio−Loomソフトウェア(BioByte)を用いることにより得られた。
これらの実施例を通して用いる場合に「有効成分」は、その任意の立体化学的異性体、その製薬学的に許容しうる塩もしくはその溶媒和物を包含する式(I)の化合物に;特に例示される化合物の任意の1つに関する。
1.8グラムの4−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび0.2グラムの水酸化ナトリウムを約0.5lの沸騰注射用水に溶解する。約50℃まで冷却した後に攪拌しながら0.05グラムのプロピレングリコールおよび4グラムの有効成分を加える。溶液を室温まで冷却し、そして注射用水を1lまで適量補足し、4mg/mlの有効成分を含んでなる溶液を生成せしめる。溶液を濾過により滅菌し、そして滅菌容器に詰める。
0.144gのKH2PO4、9gのNaCl、0.528gのNa2HPO4.2H2Oを800mlのH2Oに加え、そして混合物を攪拌する。pHをNaOHで7.4に調整し、そして500mgのNaN3を加える。エタノール(42v/v%)を加え、そしてpHをHClで2.3に調整する。15mgの有効成分を2.25mlのPBS(リン酸緩衝食塩水)/エタノール(42%;pH2.3)に加え、混合物を攪拌し、そして超音波で処理する。0.25mlのPBS/エタノール(42%;pH2.3)を加え、混合物をさらに攪拌し、そして全ての有効成分が溶解されるまで超音波で処理し、所望の経爪組成物を生成せしめる。
500グラムのA.I.を60〜80℃で0.5lの水酸化ナトリウムおよび1.5l
のポリエチレングリコールに溶解する。30〜40℃まで冷却した後に、35lのポリエチレングリコールを加え、そして混合物をよく攪拌する。次に、2.5lの精製水中1750グラムのサッカリンナトリウムの溶液を加え、そして攪拌しながら2.5lのココアフレーバーおよび50lの容量まで適量ポリエチレングリコールを加え、10mg/mlのA.I.を含んでなる経口ドロップ溶液を生成せしめる。得られる溶液を適当な容器に詰める。
20グラムのA.I.、6グラムのラウリル硫酸ナトリウム、56グラムの澱粉、56グラムのラクトース、0.8グラムのコロイド状二酸化ケイ素および1.2gのステアリン酸マグネシウムを一緒に強く攪拌する。得られる混合物を次に、各々20mgの有効成分を含んでなる、1000個の適当な硬化ゼラチンカプセルに詰める。
錠剤コアの製造
100グラムのA.I.、570グラムのラクトースおよび200グラムの澱粉の混合物をよく混合し、そしてその後に約200mlの水中5グラムのドデシル硫酸ナトリウムおよび10グラムのポリビニルピロリドンの溶液で湿らせる。湿った粉末混合物をふるいにかけ、乾燥させ、そして再びふるいにかける。次に、100グラムの微結晶性セルロースおよび15グラムの水素化植物油を加える。全体をよく混合し、そして錠剤に圧縮し、各々10mgの有効成分を含有する10.000個の錠剤を生成せしめる。
75mlの変性エタノール中10グラムのメチルセルロースの溶液に150mlのジクロロメタン中5グラムのエチルセルロースの溶液を加える。次に、75mlのジクロロメタンおよび2.5mlの1,2,3−プロパントリオールを加える。10グラムのポリエチレングリコールを融解し、そして75mlのジクロロメタンに溶解する。後者の溶液を前者に加え、そして次に2.5グラムのオクタデカン酸マグネシウム、5グラムのポリビニルピロリドンおよび30mlの濃縮色懸濁液を加え、そして全体を均質化する。このようにして得られる混合物で錠剤コアをコーティング装置においてコーティングする。
ステアリルアルコール(75mg)、セチルアルコール(20mg)、モノステアリン酸ソルビタン(20mg)およびミリスチン酸イソプロピル(10mg)を二重壁ジャケット形容器に入れ、そして混合物が完全に融解するまで加熱する。液体用のホモジナイザーを使用しながら70〜75℃の温度を有する精製水、プロピレングリコール(200mg)およびポリソルベート60(15mg)の別個に調製した混合物にこの混合物を加える。得られる混合物を連続的に混合しながら25℃未満まで冷却させる。次に、連続的に混合しながらA.I.(20mg)、ポリソルベート80(1mg)および精製水1gまで適量の溶液ならびに精製水中の無水亜硫酸ナトリウム(2mg)の溶液をエマルジョンに加える。クリームを均質化し、そして適当なチューブに詰める。
A.I.(2g)、ホスファチジルコリン(20g)、コレステロール(5g)およびエチルアルコール(10g)の混合物を攪拌し、そして完全な溶液になるまで55〜60℃で加熱し、そして均質化しながら精製水(100gまで)中のメチルパラベン(0.2g)、プロピルパラベン(0.02g)、エデト酸2ナトリウム(0.15g)および塩化ナトリウム(0.3g)の溶液に加える。精製水中のヒドロキシプロピルメチルセルロース(1.5g)を加え、そして膨潤が完了するまで混合を続ける。
Claims (13)
- R1が水素、ハロ、C1〜4アルキルもしくはC1〜4アルキルオキシであり;
R2が水素もしくはハロであり;
R3およびR4が水素であるか;
もしくはR3およびR4が一緒になって結合を形成し;
R5がC1〜4アルキルカルボニル;C1〜4アルキルスルホニル;もしくは1個のヒドロキシル部分で置換されたC1〜4アルキルであり;
R6が水素もしくはハロである
請求項1に記載の化合物、もしくは製薬学的に許容しうる付加塩もしくはその溶媒和物。 - R1がクロロもしくはフルオロであり;
R2が水素、クロロもしくはフルオロであり;
R5がメチルカルボニル、メチルスルホニルもしくは1−ヒドロキシエチルであり;
R6が水素もしくはフルオロである
請求項1に記載の化合物。 - R5がC1〜4アルキルカルボニルである、請求項1に記載の化合物。
- R1がハロである、請求項1に記載の化合物。
- R3およびR4が一緒になって結合を形成する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- 製薬学的に許容しうる担体および有効成分として請求項1〜7のいずれか1項に定義した通りの化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
- 薬剤としての使用のための請求項1〜7のいずれか1項に定義した通りの化合物。
- 真菌感染症の処置もしくは予防における使用のための請求項1〜7のいずれか1項に定義した通りの化合物。
- 真菌感染症がカンジダ種;アスペルギルス種;クリプトコッカス・ネオフォルマンス;スポロトリックス・シェンキイ;エピデルモフィトン・フロコッサム;ミクロスポルム種;トリコフィトン種;フザリウム種;リゾムコール種;ムコール・シルシネロイデス;リゾプス種;マラセチア・フルフル;アクレモニウム種;パエシロミセス;スコプラリオプシス;アルスログラフィス種;シタリジウム;スケドスポリウム種;トリコデルマ種;ペニシリウム種;ペニシリウム・マルネフェイ;ブラストシゾミセスよりなる群から選択される真菌の1つもしくはそれ以上により引き起こされる請求項10に記載の使用のための化合物。
- 真菌感染症がカンジダ・パラプシロシス;アスペルギルス種;クリプトコッカス・ネオフォルマンス;スポロトリックス・シェンキイ;エピデルモフィトン・フロコッサム;ミクロスポルム種;トリコフィトン種;フザリウム種;リゾムコール種;ムコール・シルシネロイデス;リゾプス種;アクレモニウム種;パエシロミセス;スコプラリオプシス;アルスログラフィス種;シタリジウム;スケドスポリウム種;トリコデルマ種;ペニシリウム種;ペニシリウム・マルネフェイ;ブラストシゾミセスよりなる群から選択される真菌の1つもしくはそれ以上により引き起こされる請求項10に記載の使用のための化合物。
- 真菌感染症がミクロスポルム・カニス、トリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン・ルブルムおよびアスペルギルム・フミガーツスよりなる群から選択される真菌の1つもしくはそれ以上により引き起こされる請求項10に記載の使用のための化合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP10192321.7 | 2010-11-24 | ||
EP10192321 | 2010-11-24 | ||
PCT/EP2011/070458 WO2012069380A1 (en) | 2010-11-24 | 2011-11-18 | Antifungal 5,6-dihydro-4h-pyrrolo[1,2-a][1,4]-benzodiazepines and 6h-pyrrolo[1,2-a][1,4]benzodiazepines substituted with phenyl derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013543877A true JP2013543877A (ja) | 2013-12-09 |
JP5795076B2 JP5795076B2 (ja) | 2015-10-14 |
Family
ID=43607927
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013540307A Active JP5795076B2 (ja) | 2010-11-24 | 2011-11-18 | フェニル誘導体で置換された抗真菌剤5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ−[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピンおよび6H−ピロロ−[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9040523B2 (ja) |
EP (1) | EP2643324B1 (ja) |
JP (1) | JP5795076B2 (ja) |
KR (1) | KR101858630B1 (ja) |
CN (2) | CN103228659B (ja) |
AP (1) | AP3518A (ja) |
AU (1) | AU2011333918B2 (ja) |
BR (1) | BR112013012547A2 (ja) |
CA (1) | CA2816395C (ja) |
EA (1) | EA020837B1 (ja) |
ES (1) | ES2582313T3 (ja) |
HK (1) | HK1254681A1 (ja) |
IL (1) | IL226442A (ja) |
MX (1) | MX2013005857A (ja) |
MY (1) | MY162808A (ja) |
NZ (1) | NZ611892A (ja) |
SG (1) | SG190141A1 (ja) |
UA (1) | UA109676C2 (ja) |
WO (1) | WO2012069380A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201303772B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014500288A (ja) * | 2010-12-21 | 2014-01-09 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 二環式ベンゼン誘導体で置換された新規抗真菌性5,6‐ジヒドロ‐4H‐ピロロ‐[1,2‐a][1,4]ベンゾジアゼピンおよび6H‐ピロロ‐[1,2‐a][1,4]ベンゾジアゼピン |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004512340A (ja) * | 2000-10-23 | 2004-04-22 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 抗菌・カビ性4−置換5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン類 |
JP2013528192A (ja) * | 2010-06-07 | 2013-07-08 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 新規抗真菌5,6−ジヒドロ−4−[(ジフルオロエチル)フェニル]−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピンおよび4−(ジフルオロエチル)フェニル−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン誘導体 |
JP2014500288A (ja) * | 2010-12-21 | 2014-01-09 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 二環式ベンゼン誘導体で置換された新規抗真菌性5,6‐ジヒドロ‐4H‐ピロロ‐[1,2‐a][1,4]ベンゾジアゼピンおよび6H‐ピロロ‐[1,2‐a][1,4]ベンゾジアゼピン |
JP2014513114A (ja) * | 2011-05-05 | 2014-05-29 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 複素環誘導体により置換されている新規な抗真菌性の5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピンおよび6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン |
-
2011
- 2011-11-18 US US13/989,233 patent/US9040523B2/en active Active
- 2011-11-18 JP JP2013540307A patent/JP5795076B2/ja active Active
- 2011-11-18 AU AU2011333918A patent/AU2011333918B2/en not_active Ceased
- 2011-11-18 EP EP11784506.5A patent/EP2643324B1/en active Active
- 2011-11-18 EA EA201390750A patent/EA020837B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-11-18 BR BR112013012547A patent/BR112013012547A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2011-11-18 SG SG2013034194A patent/SG190141A1/en unknown
- 2011-11-18 MY MYPI2013001629A patent/MY162808A/en unknown
- 2011-11-18 AP AP2013006868A patent/AP3518A/xx active
- 2011-11-18 WO PCT/EP2011/070458 patent/WO2012069380A1/en active Application Filing
- 2011-11-18 NZ NZ611892A patent/NZ611892A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-11-18 ES ES11784506.5T patent/ES2582313T3/es active Active
- 2011-11-18 CA CA2816395A patent/CA2816395C/en active Active
- 2011-11-18 CN CN201180056445.6A patent/CN103228659B/zh active Active
- 2011-11-18 UA UAA201305026A patent/UA109676C2/uk unknown
- 2011-11-18 MX MX2013005857A patent/MX2013005857A/es active IP Right Grant
- 2011-11-18 CN CN201711416278.7A patent/CN107964013B/zh active Active
- 2011-11-18 KR KR1020137015739A patent/KR101858630B1/ko active IP Right Grant
-
2013
- 2013-05-20 IL IL226442A patent/IL226442A/en active IP Right Grant
- 2013-05-23 ZA ZA2013/03772A patent/ZA201303772B/en unknown
-
2018
- 2018-10-25 HK HK18113662.0A patent/HK1254681A1/zh unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004512340A (ja) * | 2000-10-23 | 2004-04-22 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 抗菌・カビ性4−置換5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン類 |
JP2013528192A (ja) * | 2010-06-07 | 2013-07-08 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 新規抗真菌5,6−ジヒドロ−4−[(ジフルオロエチル)フェニル]−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピンおよび4−(ジフルオロエチル)フェニル−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン誘導体 |
JP2014500288A (ja) * | 2010-12-21 | 2014-01-09 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 二環式ベンゼン誘導体で置換された新規抗真菌性5,6‐ジヒドロ‐4H‐ピロロ‐[1,2‐a][1,4]ベンゾジアゼピンおよび6H‐ピロロ‐[1,2‐a][1,4]ベンゾジアゼピン |
JP2014513114A (ja) * | 2011-05-05 | 2014-05-29 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 複素環誘導体により置換されている新規な抗真菌性の5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピンおよび6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6015029679; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 15, 2005, 3453-3458 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014500288A (ja) * | 2010-12-21 | 2014-01-09 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 二環式ベンゼン誘導体で置換された新規抗真菌性5,6‐ジヒドロ‐4H‐ピロロ‐[1,2‐a][1,4]ベンゾジアゼピンおよび6H‐ピロロ‐[1,2‐a][1,4]ベンゾジアゼピン |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP5795076B2 (ja) | 2015-10-14 |
IL226442A0 (en) | 2013-07-31 |
WO2012069380A1 (en) | 2012-05-31 |
BR112013012547A2 (pt) | 2016-08-09 |
AU2011333918A1 (en) | 2013-05-23 |
US9040523B2 (en) | 2015-05-26 |
EA020837B1 (ru) | 2015-02-27 |
CN103228659A (zh) | 2013-07-31 |
UA109676C2 (xx) | 2015-09-25 |
ES2582313T3 (es) | 2016-09-12 |
ZA201303772B (en) | 2017-06-28 |
HK1254681A1 (zh) | 2019-07-26 |
AP2013006868A0 (en) | 2013-05-31 |
SG190141A1 (en) | 2013-06-28 |
NZ611892A (en) | 2014-12-24 |
MX2013005857A (es) | 2013-07-03 |
MY162808A (en) | 2017-07-14 |
CA2816395A1 (en) | 2012-05-31 |
CA2816395C (en) | 2019-03-12 |
AP3518A (en) | 2016-01-11 |
CN103228659B (zh) | 2017-11-24 |
US20130274250A1 (en) | 2013-10-17 |
AU2011333918B2 (en) | 2016-02-25 |
CN107964013B (zh) | 2020-11-06 |
IL226442A (en) | 2015-10-29 |
CN107964013A (zh) | 2018-04-27 |
EP2643324B1 (en) | 2016-04-13 |
EP2643324A1 (en) | 2013-10-02 |
KR101858630B1 (ko) | 2018-05-16 |
EA201390750A1 (ru) | 2013-09-30 |
KR20130115304A (ko) | 2013-10-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6653036B2 (ja) | 新規抗真菌5,6−ジヒドロ−4−[(ジフルオロエチル)フェニル]−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピンおよび4−(ジフルオロエチル)フェニル−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン誘導体 | |
JP5918258B2 (ja) | 二環式ベンゼン誘導体で置換された新規抗真菌性5,6‐ジヒドロ‐4H‐ピロロ‐[1,2‐a][1,4]ベンゾジアゼピンおよび6H‐ピロロ‐[1,2‐a][1,4]ベンゾジアゼピン | |
JP5795076B2 (ja) | フェニル誘導体で置換された抗真菌剤5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ−[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピンおよび6H−ピロロ−[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン | |
JP6018179B2 (ja) | 複素環誘導体により置換されている新規な抗真菌性の5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピンおよび6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン | |
OA16408A (en) | Antifungal 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-A][1,4]benzodiazepines and 6H-pyrrolo[1,2-A][1,2-A][1,4] benzodiazepines substituted with phenyl derivatives. | |
OA16257A (en) | Novel antifungal 5,6-dihydro-4-[(difluoroethyl)phenyl]-4H-pyrrolo[1,2a][1,4]benzodiazepine and 4-(difluoroethyl)phenyl-6H-pyrrolo[1,2a][1,4]benzodiazepine derivatives. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20141117 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20150716 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150729 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150811 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5795076 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |