JP2014513114A - 複素環誘導体により置換されている新規な抗真菌性の5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピンおよび6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン - Google Patents
複素環誘導体により置換されている新規な抗真菌性の5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピンおよび6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン Download PDFInfo
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Abstract
【化1】
Description
gomycetes spp.)に対しては活性がない。全抗真菌剤のうちで、アゾールは、なお、真菌におけるエルゴステロール生合成に必須な酵素である14−α−デメチラーゼの阻害により最も広い抗真菌スペクトルを示す独特なクラスの化合物である。
Veterinary Sciences;Department of Biomedical Sciences;2011;220p.)。
比べて構造的に異なり、向上した効力、向上した代謝安定性、向上した溶解度、向上した血漿結合、低減されたhERGチャネル阻害、低減されたチトクロームP450傾向(liabilities)、または向上したバイオアベイラビリティを有し得る。好ましくは、前記化合物は広い抗真菌スペクトルを有し、充分に高い治療効能および充分に低い毒性または他の副作用を維持する。本発明の化合物は、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤として有用である。
の新規化合物およびその立体異性形態
(式中、
R1は、水素、ハロ、C1〜4アルキル、またはC1〜4アルキルオキシであり;
R2は、水素、ハロ、C1〜4アルキル、またはC1〜4アルキルオキシであり;
R3およびR4は水素であり;
或いは、R3とR4とは共に結合を形成し;
Hetは、下記から選択される単環式または二環式複素環基であり
(d−1)および(d−2)は、位置a、b、またはcの結合で分子の残りに結合しており;
(d−4)、(d−6)、(d−7)、(d−10)、および(d−12)は、位置aまたはbの結合で分子の残りに結合しており;
X1は、O、S、またはNHであり;
X2は、OまたはSであり;
X3、X4、およびX5は、それぞれ独立に、CHまたはNであり;但し、X3、X4、およびX5の正確に2個がNであり、その他がCHであることを条件とし;
X6、X7、X8、およびX9は、それぞれ独立に、CHまたはNであり;但し、X6、X7、X8、およびX9の1個または2個がNであり、その他がCHであることを条件とし;
X10、X11、X12、およびX13は、それぞれ独立に、CHまたはNであり;但し、X10、X11、X12、およびX13の最大1個がNであり、その他がCHであることを条件とし;
X14は、CHまたはNであり;
X15は、NH、O、またはSであり;
X16は、CHまたはNであり;
X17は、CHまたはNであり;
X18は、NH、S、またはOであり;
X19は、CHまたはNであり;
X20は、NHまたはSであり;
R5とR6とは共に、下記式:
−(CH2)m−O−(CH2)n〜m− (a)、
−(CH2)n〜m−O−(CH2)m− (b)、
−(CH2)s− (c)、または
−CH=CH−CH=CH−(d)
を有する二価の基−R5−R6−を形成し;
式中、二価の基−R5−R6−は、可能な場合、ハロ、C1〜4アルキル、ヒドロキシル、C1〜4アルキルオキシ、およびオキソからなる群から選択される1個以上の置換基に
より置換されていてよく;
mは、0、1、または2を表し;
nは、2、3、または4を表し;
sは、3、4、または5を表し;
式中、基(d−1)〜(d−11)は、C1〜4アルキルオキシ、ハロ、C1〜4アルキルカルボニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルスルフィニル、および1個以上のハロ置換基により場合により置換されていてもよいC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基により置換されていてよく;
但し、基(d−1)〜(d−11)が、連結の炭素原子のα位で置換されていないことを条件とする)並びにその薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物に関する。
miehei)、リゾムコール・プシルス(Rhizomucor pusillus
);ムコール・サルシネロイデス(Mucor circinelloides);リゾプス属(Rhizopus spp.)、例えば、リゾプス・オリゼ(Rhizopus
oryzae)、リゾプス・ミクロスポレス(Rhizopus microspores);マラセチア・フルフル(Malassezia furfur);アクレモニウム属(Acremonium spp.);ペシロマイセス(Paecilomyces);スコプラリオプシス(Scopulariopsis);アルスログラフィス属(Arthrographis spp.);シタリジウム(Scytalidium);スケドスポリウム属(Scedosporium spp.)、例えば、スケドスポリウム・アピオスペルムム(Scedosporium apiospermum)、スケドスポリウム・プロリフィカンス(Scedosporium prolificans);トリコデルマ属(Trichoderma spp.);ペニシリウム属(Penicillium spp.);ペニシリウム・マルネッフェイ(Penicillium marneffei);ブラストシゾミセス(Blastoschizomyces)に対して活性を持ち得る。
ルビル基を意味する。C1〜4アルキル基は1から4個の炭素原子、好ましくは1から3個の炭素原子、さらにより好ましくは1から2個の炭素原子を含む。アルキル基は直鎖でも分岐鎖でもよく、本明細書に示されるとおり置換されていてよい。本明細書において下付数字が炭素原子の後に使用されている場合、下付数字は、示される基が含み得る炭素原子の数を意味する。このため、例えば、C1〜4アルキルは、1から4個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖のアルキル基全てを含み、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、2−メチル−エチル、ブチル、およびその異性体(例えば、n−ブチル、イソブチル、およびtert−ブチル)などを含む。
異性体を含まないことを意味する。式(I)の化合物が例えばシスであると明示される場合、これは、化合物が実質的にトランス異性体を含まないことを意味する。
関連して言及される場合、この元素の同位体および同位体混合物の全てを含む。例えば、水素が言及される場合、それは、1H、2H、3H、およびこれらの混合物を意味するように理解される。
の新規化合物およびその立体異性形態
(式中、
R1は、水素、ハロ、C1〜4アルキル、またはC1〜4アルキルオキシであり;
R2は、水素、ハロ、C1〜4アルキル、またはC1〜4アルキルオキシであり;
R3およびR4は水素であり;
或いは、R3とR4とは共に結合を形成し;
Hetは、下記から選択される単環式または二環式複素環基であり
(d−1)および(d−2)は、位置a、b、またはcの結合で分子の残りに結合しており;
(d−4)、(d−6)、(d−7)、(d−10)、および(d−12)は、位置aまたはbの結合で分子の残りに結合しており;
X1は、O、S、またはNHであり;
X2は、OまたはSであり;
X3、X4、およびX5は、それぞれ独立に、CHまたはNであり;但し、X3、X4、およびX5の正確に2個がNであり、その他がCHであることを条件とし;
X6、X7、X8、およびX9は、それぞれ独立に、CHまたはNであり;但し、X6、X7、X8、およびX9の正確に1個がNであり、その他がCHであることを条件とし;X10、X11、X12、およびX13は、それぞれ独立に、CHまたはNであり;但し、X10、X11、X12、およびX13の最大1個がNであり、その他がCHであることを条件とし;
X14は、CHまたはNであり;
X15は、OまたはSであり;
X16は、CHまたはNであり;
X17は、CHまたはNであり;
X18は、NH、S、またはOであり;
X19は、CHまたはNであり;
X20は、NHまたはSであり;
R5とR6とは共に、下記式:
−(CH2)m−O−(CH2)n〜m− (a)、
−(CH2)n〜m−O−(CH2)m− (b)、または
−(CH2)s− (c)、
を有する二価の基−R5−R6−を形成し;
式中、二価の基−R5−R6−は、可能な場合、ハロ、C1〜4アルキル、ヒドロキシル、C1〜4アルキルオキシ、およびオキソからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されていてよく;
mは、0、1、または2を表し;
nは、2、3、または4を表し;
sは、3、4、または5を表し;
式中、基(d−1)〜(d−11)は、C1〜4アルキルオキシ、ハロ、C1〜4アルキルカルボニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルスルフィニル、および1個以上のハロ置換基により場合により置換されていてもよいC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基により置換されていてよく;
但し、基(d−1)〜(d−11)が、連結の炭素原子のα位で置換されていないことを条件とする)並びにその薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物に関する。
およびその立体異性形態
(式中、
R1は、水素、ハロ、C1〜4アルキル、またはC1〜4アルキルオキシであり;
R2は、水素、ハロ、C1〜4アルキル、またはC1〜4アルキルオキシであり;
R3およびR4は水素であり;
或いは、R3とR4とは共に結合を形成し;
Hetは、下記から選択される単環式または二環式複素環基であり
(d−1)および(d−2)は、位置a、b、またはcの結合で分子の残りに結合しており;
(d−4)、(d−6)、(d−7)、(d−10)、および(d−12)は、位置aまたはbの結合で分子の残りに結合しており;
X1は、O、S、またはNHであり;
X2は、OまたはSであり;
X3、X4、およびX5は、それぞれ独立に、CHまたはNであり;但し、X3、X4、およびX5の正確に2個がNであり、その他がCHであることを条件とし;
X6、X7、X8、およびX9は、それぞれ独立に、CHまたはNであり;但し、X6、X7、X8、およびX9の正確に1個がNであり、その他がCHであることを条件とし;X10、X11、X12、およびX13は、それぞれ独立に、CHまたはNであり;但し、X10、X11、X12、およびX13の最大1個がNであり、その他がCHであることを条件とし;
X14は、CHまたはNであり;
X15は、OまたはSであり;
X16は、CHまたはNであり;
X17は、CHまたはNであり;
X18は、NH、S、またはOであり;
X19は、CHまたはNであり;
X20は、NHまたはSであり;
R5とR6とは共に、下記式:
−(CH2)m−O−(CH2)n〜m− (a)、
−(CH2)n〜m−O−(CH2)m− (b)、または
−(CH2)s− (c)
を有する二価の基−R5−R6−を形成し;
式中、二価の基−R5−R6−は、可能な場合、ハロ、C1〜4アルキル、ヒドロキシル、C1〜4アルキルオキシ、およびオキソからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されていてよく;
mは、0、1、または2を表し;
nは、2、3、または4を表し;
sは、3、4、または5を表し;
式中、基(d−1)〜(d−11)は、C1〜4アルキルオキシ、ハロ、C1〜4アルキルカルボニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルスルフィニル、および1個以上のハロ置換基により場合により置換されていてもよいC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基により置換されていてよく;
但し、基(d−1)〜(d−11)が、連結の炭素原子のα位で置換されていないことを条件とする)並びにその薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物に関する。
(式中、
R1は、水素、ハロ、またはC1〜4アルキルであり;
R2は、水素、ハロ、またはC1〜4アルキルであり;
R3およびR4は水素であり;
或いは、R3とR4とは共に結合を形成し;
Hetは、下記から選択される単環式または二環式複素環基であり
(d−1)および(d−2)は、位置a、b、またはcの結合で分子の残りに結合しており;
(d−4)、(d−10)、および(d−12)は、位置aまたはbの結合で分子の残りに結合しており;
X1は、OまたはNHであり;
X2は、Sであり;
X3、X4、およびX5は、それぞれ独立に、CHまたはNであり;但し、X3、X4、およびX5の正確に2個がNであり、その他がCHであることを条件とし;
X6、X7、X8、およびX9は、それぞれ独立に、CHまたはNであり;但し、X6、X7、X8、およびX9の1個または2個がNであり、その他がCHであることを条件とし;
X10、X11、X12、およびX13は、それぞれ独立に、CHまたはNであり;但し、X10、X11、X12、およびX13の最大1個がNであり、その他がCHであることを条件とし;
X14は、CHまたはNであり;
X15は、OまたはSであり;
X16は、CHまたはNであり;
X17は、CHまたはNであり;
X18は、NH、S、またはOであり;
X19は、CHまたはNであり;
X20は、NHまたはSであり;
R5とR6とは共に、下記式:
−(CH2)s−(c)、または
−CH=CH−CH=CH−(d)
を有する二価の基−R5−R6−を形成し;
sは、3、4、または5を表し
式中、基(d−1)〜(d−5)および(d−8)〜(d−11)は、C1〜4アルキルオキシ、ハロ、C1〜4アルキルカルボニル、および1個以上のハロ置換基により場合に
より置換されていてもよいC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基により置換されていてよく;但し、基(d−1)〜(d−5)および(d−8)〜(d−11)が、連結の炭素原子のα位で置換されていないことを条件とする)並びにその薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物に関する。
R2が、水素、ハロ、またはC1〜4アルキルであり;
R3およびR4が水素であり;
或いは、R3とR4とが共に結合を形成し;
Hetが、下記から選択される単環式または二環式複素環基であり
(d−1)および(d−2)が、位置a、b、またはcの結合で分子の残りに結合しており;
(d−4)、(d−10)、および(d−12)が、位置aまたはbの結合で分子の残りに結合しており;
X1が、OまたはNHであり;
X2が、Sであり;
X3、X4、およびX5が、それぞれ独立に、CHまたはNであり;但し、X3、X4、およびX5の正確に2個がNであり、その他がCHであることを条件とし;
X6、X7、X8、およびX9が、それぞれ独立に、CHまたはNであり;但し、X6、X7、X8、およびX9の正確に1個がNであり、その他がCHであることを条件とし;X10、X11、X12、およびX13が、それぞれ独立に、CHまたはNであり;但し、X10、X11、X12、およびX13の最大1個がNであり、その他がCHであることを条件とし;
X14が、CHまたはNであり;
X15が、OまたはSであり;
X16が、CHまたはNであり;
X17が、CHまたはNであり;
X18が、NH、S、またはOであり;
X19が、CHまたはNであり;
X20が、NHまたはSであり;
R5とR6とが共に、下記式:
−(CH2)s−(c)
を有する二価の基−R5−R6−を形成し;
sが、3、4、または5を表し
式中、基(d−1)〜(d−5)および(d−8)〜(d−11)が、C1〜4アルキルオキシ、ハロ、C1〜4アルキルカルボニル、および1個以上のハロ置換基により場合により置換されていてもよいC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基により置換されていてよく;但し、基(d−1)〜(d−5)および(d−8)〜(d−11)が、連結の炭素原子のα位で置換されていないことを条件とする、式(I)の化合物およびその立体異性形態並びにその薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物に関する。
R2が、水素、クロロ、フルオロ、またはメチルであり;
R3およびR4が水素であり;
或いは、R3とR4とが共に結合を形成し;
Hetが、下記から選択される単環式または二環式複素環基であり
(d−1a)、(d−2a)、(d−4)、(d−10)、および(d−12)が、位置aまたはbの結合で分子の残りに結合しており;
X1が、OまたはNHであり;
X2が、Sであり;
X3、X4、およびX5が、それぞれ独立に、CHまたはNであり;但し、X3、X4、およびX5の正確に2個がNであり、その他がCHであることを条件とし;
X6、X7,およびX9が、CHであり;
X8が、Nであり、
X10、X11、X12、およびX13が、それぞれ独立に、CHまたはNであり;但し、X10、X11、X12、およびX13の最大1個がNであり、その他がCHであることを条件とし;
X14が、CHまたはNであり;
X15が、OまたはSであり;
X16が、CHまたはNであり;
X17が、CHまたはNであり;
X18が、NH、S、またはOであり;
X19が、CHまたはNであり;
X20が、NHまたはSであり;
R5とR6とが共に、下記式:
−(CH2)s−(c)
を有する二価の基−R5−R6−を形成し;
sが、3を表し;
式中、基(d−1a)〜(d−5)および(d−8)〜(d−11)が、メトキシ、クロロ、フルオロ、メチルカルボニル、および1個以上のフルオロ置換基により場合により置換されていてもよいC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基により置換されていてよく;但し、基(d−1a)〜(d−5)および(d−8)〜(d−11)が、連結の炭素原子のα位で置換されていないことを条件とする、式(I)の化合物およびその立体異性形態並びにその薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物に関する。
R2が、水素、ハロ、またはC1〜4アルキルであり;
R3およびR4が水素であり;
或いは、R3とR4とが共に結合を形成し;
Hetが、(d−1)、(d−2)、(d−3)、(d−5)、(d−8)、(d−9)、(d−10)、および(d−11)から選択される単環式または二環式複素環基であり;
(d−1)および(d−2)が、位置a、b、またはcの結合で分子の残りに結合しており;
(d−10)が、位置aまたはbの結合で分子の残りに結合しており;
X1が、OまたはNHであり;
X2が、Sであり;
X3、X4、およびX5が、それぞれ独立に、CHまたはNであり;但し、X3、X4、およびX5の正確に2個がNであり、その他がCHであることを条件とし;
X6、X7、X8、およびX9が、それぞれ独立に、CHまたはNであり;但し、X6、X7、X8、およびX9の正確に1個がNであり、その他がCHであることを条件とし;X10、X11、X12、およびX13が、それぞれ独立に、CHまたはNであり;但し、X10、X11、X12、およびX13の最大1個がNであり、その他がCHであることを条件とし;
X14が、CHまたはNであり;
X15が、OまたはSであり;
X16が、CHまたはNであり;
X17が、CHまたはNであり;
X18が、NH、S、またはOであり;
X19が、CHまたはNであり;
X20が、NHまたはSであり;
式中、基(d−1)、(d−2)、(d−3)、(d−5)、(d−8)、(d−9)、(d−10)、および(d−11)が、C1〜4アルキルオキシ、ハロ、C1〜4アルキルカルボニル、および1個以上のハロ置換基により場合により置換されていてもよいC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基により置換されていてよく;但し、基(d−1)、(d−2)、(d−3)、(d−5)、(d−8)、(d−9)、(d−10)、および(d−11)が、連結の炭素原子のα位で置換されていないことを条件とする、式(I)の化合物およびその立体異性形態並びにその薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物に関する。
R1が、水素、ハロ、またはC1〜4アルキルであり;
R2が、水素、ハロ、またはC1〜4アルキルであり;
R3およびR4が水素であり;
或いは、R3とR4とが共に結合を形成し;
Hetが、
であり;
X15が、OまたはSであり;特にOであり;
式中、基(d−9a)が、C1〜4アルキルオキシ、ハロ、C1〜4アルキルカルボニル、および1個以上のハロ置換基により場合により置換されていてもよいC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基により置換されていてよく;但し、基(d−9a)が、連結の炭素原子のα位で置換されていないことを条件とする、式(I)の化合物およびその立体異性形態並びにその薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物に関する。
R1が、水素、ハロ、またはC1〜4アルキルであり;
R2が、水素、ハロ、またはC1〜4アルキルであり;
R3およびR4が水素であり;
或いは、R3とR4とが共に結合を形成し;
Hetが、
から選択され;
(d−10a)が、位置aまたはbの結合で分子の残りに結合しており;
X15が、OまたはSであり;特にOであり;
X16が、CHまたはNであり;特にCHであり;
X18が、NH、S、またはOであり;特に、SまたはOであり;より特にはOであり;式中、基(d−9a)および(d−10a)が、C1〜4アルキルオキシ、ハロ、C1〜4アルキルカルボニル、および1個以上のハロ置換基により場合により置換されていてもよいC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基により置換されていてよく;但し、基(d−9a)および(d−10a)が連結の炭素原子のα位で置換されていないことを条件とする、式(I)の化合物およびその立体異性形態並びにその薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物に関する。
特に、C1〜4アルキルオキシ、ハロ、C1〜4アルキルカルボニル、および1個以上のハロ置換基により場合により置換されていてもよいC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基により場合により置換されていてもよい;
但し、基(d−1)〜(d−11)が、連結の炭素原子のα位で置換されていないことを条件とする、他の実施形態のいずれかまたは他の実施形態の任意の組み合わせに関する。
基(d−1)〜(d−2)および(d−4)〜(d−11)が、C1〜4アルキルオキシ、ハロ、C1〜4アルキルカルボニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルスルフィニル、および1個以上のハロ置換基により場合により置換されていてもよいC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基により場合により置換されていてもよく;
式中、基(d−3)は、C1〜4アルキルオキシ、ハロ、C1〜4アルキルカルボニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルスルフィニル、および1個以上のハロ置換基により場合により置換されていてもよいC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基に置換されており;
但し、(d−1)〜(d−11)が、連結の炭素原子のα位で置換されていないことを条件とする、他の実施形態のいずれかまたは他の実施形態の任意の組み合わせに関する。
Hetが、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、フロ[3,2−c]ピリジニル、フロ[2,3−b]ピリジニル、フロ[2,3−c]ピリジニル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、インドリル、1,2,3−ベンゾチアジアゾリル、2,1,3−ベンゾチアジアゾリル、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾリル、2H−1,2,3−ベンゾトリアゾリル、6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−ピリジニル、およびベンゾイミダゾリルからなる群から選択される単環または二環の複素環式基であり;
特に、Hetが、ピリジニル、ベンゾフラニル、およびベンゾ[b]チオフェニルからなる群から選択される単環または二環の複素環式基であり;
より特に、Hetが、ベンゾフラニルおよびベンゾ[b]チオフェニルからなる群から選択される単環または二環の複素環式基であり;
式中、前記基は、C1〜4アルキルオキシ、ハロ、C1〜4アルキルカルボニル、および1個以上のハロ置換基により場合により置換されていてもよいC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基により置換されていてよく;
但し、前記基が、連結の炭素原子のα位で置換されていないことを条件とする、他の実施形態のいずれかまたは他の実施形態の任意の組み合わせに関する。
Hetが、ピリジニル、ベンゾフラニル、およびベンゾ[b]チオフェニルからなる群から選択される単環または二環の複素環式基であり;
式中、ベンゾフラニルおよびベンゾ[b]チオフェニルが、C1〜4アルキルオキシ、ハロ、C1〜4アルキルカルボニル、および1個以上のハロ置換基により場合により置換されていてもよいC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基により置換されていてよく;
式中、ピリジニルが、C1〜4アルキルオキシ、ハロ、C1〜4アルキルカルボニル、および1個以上のハロ置換基により場合により置換されていてもよいC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基により置換されており;
但し、前記基が、連結の炭素原子のα位で置換されていないことを条件とする、他の実施形態のいずれかまたは他の実施形態の任意の組み合わせに関する。
ピリジニルであるHetが、他の実施形態において定義された1個以上の置換基により置換されており;
但し、ピリジニルが連結の炭素原子のα位で置換されていないことを条件とする、他の実施形態のいずれかまたは他の実施形態の任意の組み合わせに関する。
R1が7位にあり、クロロ、フルオロ、またはメチルであり;特に、R1が7位にあり、クロロまたはフルオロであり;より特には、R1が7位にあり、クロロであり;かつ、R2が他の位置のいずれかにあり、水素、クロロ、フルオロ、またはメチルであり;特に、クロロ、フルオロ、またはメチルであり;より特には、クロロまたはフルオロであり;さらにより特には、クロロである、他の実施形態のいずれかまたは他の実施形態の任意の組み合わせに関する。
式中、前記複素環式基が、他の実施形態のいずれかに定義されたとおり置換されていてよい、他の実施形態のいずれかまたは他の実施形態の任意の組み合わせに関する。
〜4アルキルカルボニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルスルフィニル、および1個以上のハロ置換基により場合により置換されていてもよいC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基により置換されていてよく;但し、基(d−9)および(d−10)が、連結の炭素原子のα位で置換されていないことを条件とする、他の実施形態のいずれかまたは他の実施形態の任意の組み合わせに関する。
式中、前記二環の複素環式基が、他の実施形態のいずれかに定義されたとおり置換されていてよい、他の実施形態のいずれかまたは他の実施形態の任意の組み合わせに関する。
式中、前記単環の複素環式基が、他の実施形態のいずれかに定義されたとおり置換されていてよい、他の実施形態のいずれかまたは他の実施形態の任意の組み合わせに関する。
式中、前記単環の複素環式基が、他の実施形態のいずれかに定義されたとおり置換されていてよい、他の実施形態のいずれかまたは他の実施形態の任意の組み合わせに関する。
であり、
式中、X15がOまたはSであり;特にOであり;
式中、(d−9a)が、他の実施形態のいずれかに定義されたとおり置換されていてよい、他の実施形態のいずれかまたは他の実施形態の任意の組み合わせに関する。
から選択され、
(d−10a)が、位置aまたはbの結合により分子の残りに結合しており;
式中、X15が、OまたはSであり;特にOであり;
式中、X16が、CHまたはNであり;特にCHであり;
式中、X18が、NH、S、またはOであり;特にSまたはOであり;より特にはOであり;
式中、基(d−9a)および(d−10a)が、他の実施形態のいずれかに定義されたとおり置換されていてよい、他の実施形態のいずれかまたは他の実施形態の任意の組み合わせに関する。
−(CH2)s−(c)、または
−CH=CH−CH=CH−(d)
を有する二価の基−R5−R6−を形成する、他の実施形態のいずれかまたは他の実施形態の任意の組み合わせに関する。
−CH=CH−CH=CH−(d)
を有する二価の基−R5−R6−を形成する、他の実施形態のいずれかまたは他の実施形態の任意の組み合わせに関する。
−CH=CH−CH=CH−(d)
を有する二価の基−R5−R6−を形成する、他の実施形態のいずれかまたは他の実施形態の任意の組み合わせに関する。
7−クロロ−5,6−ジヒドロ−4−(6−メチル−2−ピリジニル)−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−クロロ−5,6−ジヒドロ−4−(2−ピリジニル)−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
4−(2−ベンゾフラニル)−7−クロロ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HCl、
7−クロロ−5,6−ジヒドロ−4−(4−ピリジニル)−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−クロロ−5,6−ジヒドロ−4−(4−ピリジニル)−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HBr、
10−クロロ−5,6−ジヒドロ−4−(4−ピリジニル)−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HBr、
9−クロロ−5,6−ジヒドロ−4−(4−ピリジニル)−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HBr、
8−クロロ−5,6−ジヒドロ−4−(4−ピリジニル)−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HBr、
7−クロロ−5,6−ジヒドロ−4−[6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HCl、
5,6−ジヒドロ−4−[6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HCl、
4−(2−ベンゾフラニル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HCl、
4−ベンゾ[b]チエン−2−イル−7−クロロ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HCl、
4−ベンゾ[b]チエン−2−イル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HCl、
7−クロロ−4−(6−エチル−3−ピリジニル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HCl、
4−(2−ベンゾフラニル)−5,6−ジヒドロ−7−メチル−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HCl、
4−(2−ベンゾチアゾリル)−7−クロロ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HCl、
7−クロロ−5,6−ジヒドロ−4−[2−(トリフルオロメチル)−5−ピリミジニル]−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HCl、
4−ベンゾ[b]チエン−2−イル−5,6−ジヒドロ−7−メチル−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HCl、
5,6−ジヒドロ−7−メチル−4−[6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HCl、
7−クロロ−4−(5−エチル−2−ピリジニル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HCl、
7−クロロ−4−(5−クロロ−2−ベンゾフラニル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HCl、
4−(5−クロロ−2−ベンゾフラニル)−5,6−ジヒドロ−7−メチル−4H−ピロ
ロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HCl、
7−クロロ−5,6−ジヒドロ−4−[6−(トリフルオロメチル)−3−ピリダジニル]−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HCl、
7−クロロ−5,6−ジヒドロ−4−(6−メチル−2−ベンゾフラニル)−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HCl、
5,6−ジヒドロ−4−(6−メチル−2−ベンゾフラニル)−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HCl、
5,6−ジヒドロ−7−メチル−4−(6−メチル−2−ベンゾフラニル)−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HCl、
7−クロロ−5,6−ジヒドロ−4−(2−メチル−5−ピリミジニル)−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HCl、
7−クロロ−4−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HBr、
4−ベンゾ[b]チエン−2−イル−10−クロロ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HCl、
7,9−ジクロロ−5,6−ジヒドロ−4−(6−メチル−2−ベンゾフラニル)−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HCl、
9−クロロ−5,6−ジヒドロ−4−(7−メトキシ−2−ベンゾフラニル)−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HCl、
4−ベンゾ[b]チエン−2−イル−5,6−ジヒドロ−10−メチル−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HCl、
9−クロロ−5,6−ジヒドロ−4−(4−メチル−2−ベンゾフラニル)−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HCl、
7,9−ジクロロ−4−(5−フルオロ−2−ベンゾフラニル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HCl、
4−ベンゾ[b]チエン−2−イル−7,9−ジクロロ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HCl、
7−クロロ−4−(5−フルオロ−2−ベンゾフラニル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
4−(2−ベンゾフラニル)−5,6−ジヒドロ−10−メチル−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HCl、
7,9−ジクロロ−5,6−ジヒドロ−4−(5−メトキシ−2−ベンゾフラニル)−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HCl、
9−クロロ−5,6−ジヒドロ−4−(5−メトキシ−2−ベンゾフラニル)−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HCl、
7−クロロ−5,6−ジヒドロ−4−(5−メトキシ−2−ベンゾフラニル)−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HCl、
4−(2−ベンゾフラニル)−7,9−ジクロロ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HCl、
4−ベンゾ[b]チエン−2−イル−7−クロロ−5,6−ジヒドロ−10−メチル−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HCl、
7,9−ジクロロ−5,6−ジヒドロ−4−(7−メトキシ−2−ベンゾフラニル)−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HCl、
7−クロロ−5,6−ジヒドロ−4−(4−メチル−2−ベンゾフラニル)−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HCl、
7−クロロ−5,6−ジヒドロ−10−メチル−4−[2−(トリフルオロメチル)−5−ピリミジニル]−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HCl、7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−4−[6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HCl、
7,9−ジクロロ−5,6−ジヒドロ−4−[6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジ
ニル]−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HCl、
9−クロロ−4−(5−フルオロ−2−ベンゾフラニル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HCl、
7−クロロ−5,6−ジヒドロ−4−(2−メチル−6−ベンゾオキサゾリル)−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HCl、
7−クロロ−4−(6−クロロフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HCl、
7−クロロ−4−(3−クロロベンゾ[b]チエン−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HCl、
4−(2−ベンゾフラニル)−10−クロロ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−クロロ−5,6−ジヒドロ−4−(7−メチル−2−ベンゾフラニル)−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−クロロ−4−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
4−(2−ベンゾフラニル)−7−クロロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
8,10−ジクロロ−4−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7,10−ジクロロ−4−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−クロロ−4−[6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
4−ベンゾ[b]チエン−2−イル−7−クロロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
4−ベンゾ[b]チエン−2−イル−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
4−[6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
4−(2−ベンゾフラニル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−クロロ−4−[2−(トリフルオロメチル)−5−ピリミジニル]−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−メチル−4−[6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
4−(5−クロロ−2−ベンゾフラニル)−7−メチル−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
4−(2−ベンゾフラニル)−7−メチル−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
4−ベンゾ[b]チエン−2−イル−7−メチル−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7,8−ジクロロ−4−(6−エチル−3−ピリジニル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
4−(2−ベンゾチアゾリル)−7−クロロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
4−(2−ベンゾチアゾリル)−7−クロロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン,.HCl、
7−メチル−4−(2−メチル−5−ピリミジニル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−クロロ−4−(2−メチル−4−ピリジニル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,
4]ベンゾジアゼピン、
7−クロロ−4−(6−メチル−2−ベンゾフラニル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
4−(6−メチル−2−ベンゾフラニル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−クロロ−4−(2−メチル−5−ピリミジニル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−クロロ−4−(5−クロロ−2−ベンゾフラニル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
4−(6−ベンゾフラニル)−7−クロロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−メチル−4−(6−メチル−2−ベンゾフラニル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
4−ベンゾ[b]チエン−2−イル−9−クロロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−クロロ−4−(5−メチル−2−ベンゾフラニル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
4−(6−ベンゾフラニル)−7,10−ジクロロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
9−クロロ−4−(5−メチル−2−ベンゾフラニル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
4−ベンゾ[b]チエン−2−イル−10−クロロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
4−(2−ベンゾフラニル)−9−クロロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
4−(2−ベンゾフラニル)−10−クロロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7,9−ジクロロ−4−(5−エチル−2−ピリジニル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−クロロ−4−(5−エチル−2−ピリジニル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
4−(2−メチル−4−ピリジニル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−メチル−4−(2−メチル−4−ピリジニル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
4−(6−ベンゾチアゾリル)−7−メチル−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
4−(7−メトキシ−2−ベンゾフラニル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−メチル−4−(7−メチル−2−ベンゾフラニル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
4−(6−ベンゾチアゾリル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
4−(7−メチル−2−ベンゾフラニル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−クロロ−4−(7−メチル−2−ベンゾフラニル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
4−(7−メトキシ−2−ベンゾフラニル)−7−メチル−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
4−(6−ベンゾチアゾリル)−7−クロロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベ
ンゾジアゼピン、
4−[2−(トリフルオロメチル)−5−ピリミジニル]−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−クロロ−4−(2−エチル−4−チアゾリル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−クロロ−4−(7−メトキシ−2−ベンゾフラニル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−クロロ−4−(1−メチル−1H−インドール−6−イル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−クロロ−4−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7,9−ジクロロ−4−(5−メチル−2−ベンゾフラニル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7,9−ジクロロ−4−(6−メチル−2−ベンゾフラニル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−クロロ−4−(3−エチル−5−イソオキサゾリル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
4−ベンゾ[b]チエン−2−イル−10−メチル−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
9−クロロ−4−(7−メトキシ−2−ベンゾフラニル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7,9−ジクロロ−4−(2−エチル−4−チアゾリル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−クロロ−4−(6−エチル−3−ピリジニル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
4−ベンゾ[b]チエン−2−イル−7,9−ジクロロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7,9−ジクロロ−4−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7,9−ジクロロ−4−(6−エチル−3−ピリジニル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
4−(2−ベンゾフラニル)−10−メチル−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−クロロ−4−(5−メトキシ−2−ベンゾフラニル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
4−(2−ベンゾフラニル)−7,9−ジクロロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−クロロ−4−(5−フルオロ−2−ベンゾフラニル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7,9−ジクロロ−4−(5−メトキシ−2−ベンゾフラニル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7,9−ジクロロ−4−(5−フルオロ−2−ベンゾフラニル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
9−クロロ−4−(4−メチル−2−ベンゾフラニル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−メチル−4−[2−(トリフルオロメチル)−5−ピリミジニル]−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−クロロ−4−(7−メトキシ−2−ベンゾフラニル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
9−クロロ−4−(5−メトキシ−2−ベンゾフラニル)−6H−ピロロ[1,2−a]
[1,4]ベンゾジアゼピン、
4−(6−ベンゾチアゾリル)−9−クロロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
4−(6−ベンゾチアゾリル)−10−クロロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−クロロ−4−(4−メチル−2−ベンゾフラニル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−クロロ−4−(4−エチル−2−チアゾリル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7,9−ジクロロ−4−(4−エチル−2−チアゾリル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−クロロ−4−(5−エチル−2−チアゾリル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
4−ベンゾ[b]チエン−2−イル−7−クロロ−10−メチル−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7,9−ジクロロ−4−(7−メトキシ−2−ベンゾフラニル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7,9−ジクロロ−4−(5−エチル−2−チアゾリル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−フルオロ−4−[6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
4−(6−ベンゾチアゾリル)−7,9−ジクロロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−クロロ−4−(5,7−ジフルオロ−2−ベンゾフラニル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7,9−ジクロロ−4−(7−フルオロ−2−ベンゾフラニル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
4−(2,1,3−ベンゾチアジアゾールl−5−イル)−7−クロロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7,9−ジクロロ−4−[2−(トリフルオロメチル)−5−ピリミジニル]−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7,9−ジクロロ−4−[6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
9−クロロ−4−(5−フルオロ−2−ベンゾフラニル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7,9−ジクロロ−4−(5,7−ジフルオロ−2−ベンゾフラニル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7,9−ジクロロ−4−(2−メチル−2H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−イル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−クロロ−4−(7−クロロ−2−ベンゾフラニル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−クロロ−4−(7−フルオロ−2−ベンゾフラニル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−クロロ−4−(2−メチル−2H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−イル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−クロロ−4−(7−フルオロベンゾ[b]チエン−2−イル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7,9−ジクロロ−4−(7−フルオロベンゾ[b]チエン−2−イル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−クロロ−4−(1−メチル−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−6−イル)−
6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7,9−ジクロロ−4−(1−メチル−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−6−イル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
4−(5−ベンゾフラニル)−7−クロロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−クロロ−4−(6−クロロ−3−ピリジニル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
4−(1,2,3−ベンゾチアジアゾールl−5−イル)−7−クロロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−クロロ−4−(2−メチル−5−ベンゾチアゾリル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−クロロ−4−(5,6−ジクロロ−3−ピリジニル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
4−ベンゾ[b]チエン−5−イル−7−クロロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
4−(7−クロロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル)−1−(1−メチルエチル)−2(1H)−ピリジノン、
7−フルオロ−4−(2−メチル−6−キノリニル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−クロロ−4−(2−メチル−6−キノリニル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
4−(5,6−ジクロロ−3−ピリジニル)−7−フルオロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
4−(5,6−ジクロロ−3−ピリジニル)−7,9−ジフルオロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−クロロ−4−(6−クロロ−3−ピリジニル)−9−フルオロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−クロロ−4−[6−(1,1−ジフルオロエチル)−3−ピリジニル]−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
1−[5−(7−クロロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル)−2−ピリジニル]−エタノン、
4−[6−(1,1−ジフルオロエチル)−3−ピリジニル]−7−フルオロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
4−[6−(1,1−ジフルオロエチル)−3−ピリジニル]−7,9−ジフルオロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
4−(5−クロロフロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)−7,9−ジフルオロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7,9−ジフルオロ−4−(2−メチル−6−キノリニル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−クロロ−4−(6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7,9−ジクロロ−4−[6−(1,1−ジフルオロエチル)−3−ピリジニル]−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
1−[5−(7,9−ジフルオロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル)−2−ピリジニル]−エタノン、
4−ベンゾ[b]チエン−5−イル−10−クロロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−クロロ−4−[6−(1,1−ジフルオロエチル)−3−ピリジニル]−9−フルオロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
4−ベンゾ[b]チエン−5−イル−7−フルオロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,
4]ベンゾジアゼピン、
4−ベンゾ[b]チエン−5−イル−9−クロロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
4−ベンゾ[b]チエン−5−イル−7,9−ジフルオロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
1−[5−(7−フルオロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル)−2−ピリジニル]−エタノン、
4−ベンゾ[b]チエン−6−イル−7−クロロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−クロロ−4−フロ[2,3−b]ピリジン−5−イル−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−クロロ−4−(2−メチル−6−ベンゾオキサゾリル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−クロロ−4−[2−(トリフルオロメチル)−4−ピリジニル]−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
4−(5−ベンゾチアゾリル)−7−クロロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−クロロ−4−(6−クロロフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−クロロ−4−(5−クロロ−7−メチルフロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
4−(5−ベンゾチアゾリル)−7−フルオロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−クロロ−4−(3−クロロ−5−ベンゾフラニル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
4−(5−ベンゾチアゾリル)−7,9−ジフルオロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−フルオロ−4−[2−(トリフルオロメチル)−5−ベンゾチアゾリル]−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−クロロ−4−[2−(トリフルオロメチル)−5−ベンゾチアゾリル]−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
9−クロロ−4−[2−(トリフルオロメチル)−4−ピリジニル]−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−クロロ−4−(3−クロロベンゾ[b]チエン−5−イル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−クロロ−4−(3−クロロ−6−ベンゾフラニル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
4−(3−クロロ−5−ベンゾフラニル)−7,9−ジフルオロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
4−(3−クロロ−5−ベンゾフラニル)−7−フルオロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
4−(10−クロロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル)−1−(1−メチルエチル)−2(1H)−ピリジノン、
7−クロロ−4−(2−クロロ−5−ベンゾフラニル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
9−クロロ−4−(3−クロロベンゾ[b]チエン−5−イル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−クロロ−4−(3−クロロベンゾ[b]チエン−5−イル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−クロロ−4−(3−キノリニル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジ
アゼピン、
4−(3−キノリニル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
9−クロロ−4−(4−ピリジニル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
4−(1H−ベンゾイミダゾール−6−イル)−9−クロロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
4−(1H−ベンゾイミダゾール−6−イル)−7−クロロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
9−クロロ−4−(3−キノリニル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−クロロ−4−(6−キノキサリニル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−クロロ−5,6−ジヒドロ−4−(6−キノキサリニル)−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HCl、
9−クロロ−4−(3−クロロベンゾ[b]チエン−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−クロロ−5,6−ジヒドロ−4−(7−メトキシ−2−ベンゾフラニル)−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−クロロ−5,6−ジヒドロ−4−(7−メトキシ−2−ベンゾフラニル)−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HCl、
5,6−ジヒドロ−4−(7−メトキシ−2−ベンゾフラニル)−7−メチル−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HCl、
5,6−ジヒドロ−4−(7−メチル−2−ベンゾフラニル)−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HCl、
5,6−ジヒドロ−7−メチル−4−(7−メチル−2−ベンゾフラニル)−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HCl、
7−クロロ−4−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HCl、
7,10−ジクロロ−4−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HCl、
8,10−ジクロロ−4−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HCl、
4−(2−ベンゾフラニル)−9−クロロ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HCl、
4−ベンゾ[b]チエン−2−イル−9−クロロ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HCl、
7−クロロ−4−(3−ピリジニル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−クロロ−4−(2−キノリニル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、および
7−クロロ−4−(4−ピリジニル)−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
並びにその遊離塩基、薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物からなる群から選択される。
り通常利用されている標準的合成プロセスを利用しても調製できる。
たは二酸化マンガンなどの酸化剤と、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン(DCM)またはトリクロロメタンなどの反応不活性溶媒中で反応させて実施できる。反応速度は、反応混合物を撹拌し、場合により加熱することにより上げてもよい。
或いは、式(I−b)の化合物は、式(II)の中間体の分子内環化により調製できる。酸、例えばPOCl3などの存在下で、式(II)の中間体中のアミドは、C−求電子試薬として機能でき、閉環を起こす。反応は、好適な溶媒、例えばDCM(CH2Cl2)などの中で実施できる。撹拌および加熱により、反応速度を上げることができる。
式(XIII)の中間体またはその酸クロライド若しくはエステル誘導体は、当業者により容易に調製できる。
1.LiAlH4/THF[S. Raines,S.Y.Chai and F.P.Palopoli;J.Heterocyclic Chem.,13,711−716(1976)]
2.i.ナトリウムビス(2−メトキシエトキシ)アルミナート(Red−Al(登録商標))70%w/wトルエン,RT:
ii.NaOH 10%、RT[G.W.H.Cheeseman and S.G.Greenberg;J.Heterocyclic Chem.,16,241−244(1979)]
3a.i.KBH4/CF3COOH,THF;ii.H2O;iii.HCl[P.T
rinka,P.Slegel and J.Reiter;J.Prakt.Chem.,338,675−678(1996)]
3b.ボラン−ジメチルスルフィド(1:1)、THF
4a.RaNi(ラネーニッケル)/H2
4b.RaNi/チオフェン溶液/(MeOH/NH3)
ニッケル官能基を還元するさらに他の周知の方法も利用できる。
キラル的に純粋な出発物質を利用すると好都合だろう。式(I)の化合物の立体異性形態は、本発明の範囲内に明らかに含まれるものとする。
circinelloides);リゾプス属(Rhizopus spp.)、例えば、リゾプス・オリゼ(Rhizopus oryzae)、リゾプス・ミクロスポレス(Rhizopus microspores);マラセチア・フルフル(Malassezia furfur);アクレモニウム属(Acremonium spp.);ペシロマイセス(Paecilomyces);スコプラリオプシス(Scopulariopsis);アルスログラフィス属(Arthrographis spp.);シタリジウム(Scytalidium);スケドスポリウム属(Scedosporium spp.)、例えば、スケドスポリウム・アピオスペルムム(Scedosporium
apiospermum)、スケドスポリウム・プロリフィカンス(Scedosporium prolificans);トリコデルマ属(Trichoderma spp.);ペニシリウム属(Penicillium spp.);ペニシリウム・マルネッフェイ(Penicillium marneffei);ブラストシゾミセス(Blastoschizomyces)などの多種多様な真菌に対して活性を有し得る。
spp.);ペニシリウム属(Penicillium spp.);ペニシリウム・マルネッフェイ(Penicillium marneffei);ブラストシゾミセス(Blastoschizomyces)などの多種多様な真菌に対して活性を有し得る。
spp.);ペシロマイセス(Paecilomyces);スコプラリオプシス(Scopulariopsis);アルスログラフィス属(Arthrographis spp.);シタリジウム(Scytalidium);スケドスポリウム属(Scedosporium spp.)、例えば、スケドスポリウム・アピオスペルムム(Scedosporium apiospermum)、スケドスポリウム・プロリフィカンス(Scedosporium prolificans);トリコデルマ属(Trichoderma spp.);ペニシリウム属(Penicillium spp.);ペニシリウム・マルネッフェイ(Penicillium marneffei);ブラストシゾミセス(Blastoschizomyces);特に、アスペルギルス属(Aspergillus spp.)、例えば、アスペルギルス・フミガタス(Aspergillus fumigatus)、アスペルギルス・ニガー(Aspergillus
niger)、アスペルギルス・フラーブス(Aspergillus flavus);クリプトコッカス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans);エピデルモフィトン・フロッコースム(Epidermophyton floccosum);ミクロスポルム属(Microsporum spp.)、例えば、ミクロスポルム・カニス(Microsporum canis)、ミクロスポルム・ギ
プセウム(Microsporum gypseum);トリコフィトン属(Trichophyton spp.)、例えば、トリコフィトン・メンタグロフィテス(Trichophyton mentagrophytes)、トリコフィトン・ルブルム(Trichophyton rubrum)、トリコフィトン・クインケアナム(Trichophyton quinckeanum)、トリコフィトン・トンズランス(Trichophyton tonsurans)、トリコフィトン・ベルコーズム(Trichophyton verrucosum)、トリコフィトン・ビオラセウム(Trichophyton violaceum)、トリコフィトン・インテルジキターレ(Trichophyton interdigitale)、トリコフィトン・ソウダネンセ(Trichophyton soudanense);フザリウム属(Fusarium
spp.)、例えば、フザリウム・ソラニ(Fusarium solani)、フザリウム・オキシスポラム(Fusarium oxysporum)、フザリウム・プロリフェラタム(Fusarium proliferatum)、フザリウム・バーチシリオイデス(Fusarium verticillioides);リゾムコール属(Rhizomucor spp.)、例えば、リゾムコール・ミエヘイ(Rhizomucor miehei)、リゾムコール・プシルス(Rhizomucor pusillus);ムコール・サルシネロイデス(Mucor circinelloides);リゾプス属(Rhizopus spp.)、例えば、リゾプス・オリゼ(Rhizopus oryzae)、リゾプス・ミクロスポレス(Rhizopus microspores);アクレモニウム属(Acremonium spp.);ペシロマイセス(Paecilomyces);スコプラリオプシス(Scopulariopsis);アルスログラフィス属(Arthrographis spp.);シタリジウム(Scytalidium);スケドスポリウム属(Scedosporium spp.)、例えば、スケドスポリウム・アピオスペルムム(Scedosporium apiospermum)、スケドスポリウム・プロリフィカンス(Scedosporium prolificans);トリコデルマ属(Trichoderma spp.);ペニシリウム属(Penicillium spp.);ペニシリウム・マルネッフェイ(Penicillium marneffei);ブラストシゾミセス(Blastoschizomyces)などの多種多様な真菌に対して活性を有し得る。式(I)の化合物およびその立体異性形態並びにその薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物は、カンジダ・パラプシローシス(Candida parapsilosis);アスペルギルス属(Aspergillus spp.);クリプトコッカス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans);スポロトリクス・シェンキ(Sporothrix schenckii);ミクロスポルム属(Microsporum spp.);フザリウム属(Fusarium spp.);スケドスポリウム属(Scedosporium spp.);
特に、カンジダ・パラプシローシス(Candida parapsilosis); アスペルギルス属(Aspergillus spp.);クリプトコッカス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans);ミクロスポルム属(Microsporum spp.);フザリウム属(Fusarium spp.);スケドスポリウム属(Scedosporium spp.);
より特には、アスペルギルス属(Aspergillus spp.);クリプトコッカス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans);ミクロスポルム属(Microsporum spp.);フザリウム属(Fusarium spp.);スケドスポリウム属(Scedosporium spp.)などの多種多様な真菌に対して活性を有し得る。
フォルマンス(Cryptococcus neoformans);トリコフィトン属(Trichophyton spp.);スポロトリクス・シェンキ(Sporothrix schenckii);ミクロスポルム属(Microsporum spp.);フザリウム属(Fusarium spp.);スケドスポリウム属(Scedosporium spp.);
特に、アスペルギルス属(Aspergillus spp.);ミクロスポルム属(Microsporum spp.);トリコフィトン属(Trichophyton spp.)などの多種多様な真菌に対して活性を有し得る。
canis);トリコフィトン属(Trichophyton spp.)、例えば、トリコフィトン・メンタグロフィテス(Trichophyton mentagrophytes)、トリコフィトン・ルブルム(Trichophyton rubrum)、トリコフィトン・クインケアナム(Trichophyton quinckeanum);
特に、カンジダ・パラプシローシス(Candida parapsilosis); アスペルギルス属(Aspergillus spp.)、例えば、アスペルギルス・フミガタス(Aspergillus fumigatus)、アスペルギルス・ニガー(Aspergillus niger)、アスペルギルス・フラーブス(Aspergillus flavus);クリプトコッカス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans);エピデルモフィトン・フロッコースム(Epidermophyton floccosum);ミクロスポルム・カニス(Microsporum canis);トリコフィトン属(Trichophyton spp.)、例えば、トリコフィトン・メンタグロフィテス(Trichophyton mentagrophytes)、トリコフィトン・ルブルム(Trichophyton rubrum)、トリコフィトン・クインケアナム(Trichophyton quinckeanum);
より特に、アスペルギルス属(Aspergillus spp.)、例えば、アスペルギルス・フミガタス(Aspergillus fumigatus)、アスペルギルス・ニガー(Aspergillus niger)、アスペルギルス・フラーブス(Aspergillus flavus);クリプトコッカス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans);エピデルモフィトン・フロッコースム(Epidermophyton floccosum);ミクロスポルム・カニス(Microsporum canis);トリコフィトン属(Trichophyton spp.)、例えば、トリコフィトン・メンタグロフィテス(Trichophyton m
entagrophytes)、トリコフィトン・ルブルム(Trichophyton
rubrum)、トリコフィトン・クインケアナム(Trichophyton quinckeanum)などの真菌に対して活性を有し得る。
spp.);スケドスポリウム属(Scedosporium spp.)などの真菌に対して活性を有し得る。
特に、カンジダ・パラプシローシス(Candida parapsilosis)、アスペルギルス・フミガタス(Aspergillus fumigatus)、クリプトコッカス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)、ミクロスポルム・カニス(Microsporum canis)、トリコフィトン・メンタグロフィテス(Trichophyton mentagrophytes)、トリコフィトン・ルブルム(Trichophyton rubrum)、スケドスポリウム・アピオスペルムム(Scedosporium apiospermum)、スケドスポリウム・プロリフィカンス(Scedosporium prolificans);
より特に、アスペルギルス・フミガタス(Aspergillus fumigatus)、クリプトコッカス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoform
ans)、ミクロスポルム・カニス(Microsporum canis)、トリコフィトン・メンタグロフィテス(Trichophyton mentagrophytes)、トリコフィトン・ルブルム(Trichophyton rubrum)、スケドスポリウム・アピオスペルムム(Scedosporium apiospermum)、スケドスポリウム・プロリフィカンス(Scedosporium prolificans)に対して活性を有し得る。
)、アスペルギルス・フミガタス(Aspergillus fumigatus)、クリプトコッカス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)、ミクロスポルム・カニス(Microsporum canis)、トリコフィトン・メンタグロフィテス(Trichophyton mentagrophytes)、トリコフィトン・ルブルム(Trichophyton rubrum);特に、アスペルギルス・フミガタス(Aspergillus fumigatus)、クリプトコッカス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)、ミクロスポルム・カニス(Microsporum canis)、トリコフィトン・メンタグロフィテス(Trichophyton mentagrophytes)、トリコフィトン・ルブルム(Trichophyton rubrum)に対して活性を有し得る。
特に、ミクロスポルム・カニス(Microsporum canis)B68128、トリコフィトン・ルブルム(Trichophyton rubrum)B68183、アスペルギルス・フミガタス(Aspergillus fumigatus)B42928、クリプトコッカス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)B66663、およびトリコフィトン・メンタグロフィテス(Trichophyton mentagrophytes)B70554に対して活性を有し得る。
rubrum)B68183に対して活性を有し得る。
spp.)などの多種多様な真菌に対して活性を有し得る。
on rubrum)に対して活性を有し得る。
I)の化合物の使用が提供される。式(I)のさらなる化合物は、真菌感染症の治療における使用のために提供される。
lium spp.);ペニシリウム・マルネッフェイ(Penicillium marneffei);およびブラストシゾミセス(Blastoschizomyces)からなる群から選択される1種以上の真菌により起こされ;
特に、真菌感染は、カンジダ・パラプシローシス(Candida parapsilosis);アスペルギルス属(Aspergillus spp.);クリプトコッカス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans);スポロトリクス・シェンキ(Sporothrix schenckii);エピデルモフィトン・フロッコースム(Epidermophyton floccosum);ミクロスポルム属(Microsporum spp.);トリコフィトン属(Trichophyton spp.);フザリウム属(Fusarium spp.);リゾムコール属(Rhizomucor spp.);ムコール・サルシネロイデス(Mucor circinelloides);リゾプス属(Rhizopus spp.);アクレモニウム属(Acremonium spp.);ペシロマイセス(Paecilomyces);スコプラリオプシス(Scopulariopsis);アルスログラフィス属(Arthrographis spp.);シタリジウム(Scytalidium);スケドスポリウム属(Scedosporium spp.);トリコデルマ属(Trichoderma spp.);ペニシリウム属(Penicillium spp.);ペニシリウム・マルネッフェイ(Penicillium marneffei);およびブラストシゾミセス(Blastoschizomyces)からなる群から選択される1種以上の真菌により起こされ;
さらにより特には、真菌感染は、ミクロスポルム・カニス(Microsporum canis)、トリコフィトン・メンタグロフィテス(Trichophyton mentagrophytes)、トリコフィトン・ルブルム(Trichophyton rubrum)、およびアスペルギルス・フミガタス(Aspergillus fumigatus)からなる群から選択される1種以上の真菌により起こされる。本発明は、真菌感染の治療または予防に使用するための、式(I)の化合物、その立体異性形態、並びにその薬学的に許容できる酸または塩基付加塩、および溶媒和物に関するが、真菌感染は、カンジダ属(Candida spp.);アスペルギルス属(Aspergillus spp.);クリプトコッカス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans);スポロトリクス・シェンキ(Sporothrix schenckii);エピデルモフィトン・フロッコースム(Epidermophyton floccosum);ミクロスポルム属(Microsporum spp.);トリコフィトン属(Trichophyton spp);フザリウム属(Fusarium spp.);リゾムコール属(Rhizomucor spp.);ムコール・サルシネロイデス(Mucor circinelloides);リゾプス属(Rhizopus spp.);マラセチア・フルフル(Malassezia furfur);アクレモニウム属(Acremonium spp.);ペシロマイセス(Paecilomyces);スコプラリオプシス(Scopulariopsis);アルスログラフィス属(Arthrographis spp.);シタリジウム(Scytalidium);スケドスポリウム属(Scedosporium spp.);トリコデルマ属(Trichoderma spp.);ペニシリウム属(Penicillium spp.);ペニシリウム・マルネッフェイ(Penicillium marneffei);ブラストシゾミセス(Blastoschizomyces)からなる群から選択される1種以上の真菌により起こされ;
特に、真菌感染は、アスペルギルス属(Aspergillus spp.);ミクロスポルム属(Microsporum spp.);トリコフィトン属(Trichophyton spp.);およびスケドスポリウム属(Scedosporium spp.)からなる群から選択される1種以上の真菌により起こされ;
より特には、真菌感染は、ミクロスポルム・カニス(Microsporum canis)、トリコフィトン・メンタグロフィテス(Trichophyton mentag
rophytes)、およびトリコフィトン・ルブルム(Trichophyton rubrum)からなる群から選択される1種以上の真菌により起こされる。
される。以下に記載されるとおり、好適な医薬製剤は、周知かつ容易に利用できる成分を利用して公知の手順により調製される。
物の酸または塩基付加塩は、対応する塩基または酸形態より増大した水溶解度のために、水性組成物の調製により好適である。
、M.S.は0.125から10の範囲であり、D.S.は0.125から3の範囲である。
以下では、用語「DCM」はジクロロメタンを意味し;「LCMS」は液体クロマトグラフィー/質量分析法を意味し;「Et3N」はトリエチルアミンを意味し;「PE」は石油エーテルを意味し;「TFA」はトリフルオロ酢酸を意味し;「HPLC」は高速液体クロマトグラフィーを意味し;「r.t.」は室温を意味し;「m.p.」は融点を意味し;「min」は分を意味し;「h」は時間を意味し;「EtOAc」は酢酸エチルを意味し;「EtOH」はエタノールを意味し;「MeOH」はメタノールを意味し;「r.m.」は反応混合物を意味し;「q.s.」は充分な量を意味し;「THF」はテトラヒドロフランを意味し;「HOAc」は酢酸を意味し;「HBTU」は1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−ベンゾトリアゾール−1−イウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェートを意味し、「HOBT」は1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾールを意味し;「Me2S」はジメチルスルフィドを意味し;「EDCI」はN’−(エチルカルボンイミドイル)−N,N−ジメチル−1,3−プロパンジアミン一塩酸塩を意味する。
実施例A1
a)中間体1の製造
2−アミノ−6−メチルベンゾニトリル(25.0g、0.189mol)およびテトラヒドロ−2,5−ジメトキシフラン(25.0g、0.189mol)のHOAc(200ml)溶液を4時間還流した。反応後、溶媒を蒸発させ、生成物を真空中で乾燥させ、次の反応工程においてそのまま直接使用した。収量:33.0gの中間体1。
中間体1(33.0g、およそ0.181mol)およびボラン−ジメチルスルフィド(1:1)(Me2S中のBH3の10N溶液20ml、0.20mol)のTHF(100ml)溶液を、16時間還流した。その後、HCl(6N;50ml)を0℃で加えた。混合物を再び還流下で30分間加熱した。溶液を0℃に冷却し(氷水浴)、NaOH(固体;充分な量)をpHが10を超えるまで加えた。混合物をDCM(3×)で抽出し、分離した有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をHCl/ジオキサン(充分な量)で処理すると、27gの中間体2(収率67.5%;.HCl)を得た。
a)中間体3の調製
2−アミノ−6−クロロベンゾニトリル(17.72g、0.116mol)とテトラヒドロ−2,5−ジメトキシフラン(0.116mol)のHOAc(100ml)中の混合物を撹拌し、30分間還流した。その後、混合物を冷却し、蒸発させた。残渣を、ガラスフィルター上のシリカゲルで精製した(溶離液:DCM)。生成物のフラクションを回収し、溶媒を蒸発させた。残渣をEtOHから結晶化させた。収量:18.83gの中間体3(収率80%)。
ボラン−ジメチルスルフィド(1:1)(Me2S中のBH3の10N溶液2.5ml、0.0247mol)を室温で、N2雰囲気下、中間体3(5.0g、0.0247mol)のTHF(20ml)溶液に加えた。混合物を10時間還流加熱した。室温に冷却した後、HCl(6N;15ml)を滴加した。その後、混合物を30分間還流加熱した。溶液を0℃に冷却し、次いでNaOH(6N;充分な量)を加えた。混合物をDCM(50ml×3)で抽出し、分離した有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を蒸発させると、油を与えた。HCl/ジオキサン(5ml)およびTHF(20ml)を加え、沈殿物を濾過により回収して、乾燥させた。収量:5.14gの中間体4(収率86%;.HCl)。
2−(トリフルオロメチル)−4−ピリジンカルボン酸(0.28g、1.45mmol)をDCM(20ml)に溶解させた。Et3N(1.5ml、9.2mmol)、HOBT(0.20g、1.45mmol)、EDCI(0.28g、1.45mmol)、および中間体4(0.32g、1.32mmol)を溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水(充分な量)を加え、混合物をDCMで抽出した。分離した有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(Synergyカラム150×30mm;移動相:55%−85%CH3CN(0.1%TFA)/H2O(0.1%TFA);流量25ml/分;19分)により精製した。生成物のフラクションを回収し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を飽和NaHCO3溶液により中和し、DCMで抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を蒸発させると、中間体5を与えた(収率38%)。
中間体7の調製
5−ベンゾフランカルボン酸(0.285g、1.76mmol)をDCM(20ml)に溶解させた。Et3N(1.3ml、8.8mmol)、HOBT(0.237g、1.76mmol)、EDCI(0.337g、1.76mmol)、および中間体4(0.427g、1.76mmol)を溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。
その後、混合物を濃縮し、水(充分な量)を加えた。水性混合物をDCMで抽出した。分離した有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をHPLC(YMCカラム150×25mm;移動相:52%−72%CH3CN(0.1%TFA)/H2O(0.1%TFA);流量20ml/分;20分)により精製した。生成物のフラクションを回収し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を飽和NaHCO3溶液により中和し、DCMで抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を蒸発させると、0.190gの中間体7(収率32%)を与えた。
中間体8の調製
1−ベンゾチオフェン−5−カルボン酸(1.01g、5.68mmol)、DCM(20ml)、Et3N(3ml)、HOBT(0.76g、5.68mmol)、HBTU(2.12g、5.68mmol)、および中間体4(1.26g、5.16mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。その後、混合物を水で洗浄し(3×100ml)、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(溶離液:10/1から5/1のPE/EtOAc)により精製した。所望のフラクションを回収し、溶媒を真空中で蒸発させた。収量:1.5gの中間体8(79%)。
a)中間体9の調製
無水THF(20ml)中のLiAlH4(54.3ml、109mmol)を、2−クロロ−6−(1H−ピロール−1−イル)ベンゾニトリル(20g、99mmol)の無水THF(200ml)中の撹拌溶液に、反応混合物を氷で冷却しながら、2分かけて加えた。添加後、反応混合物を氷浴により冷却し、1時間撹拌した。その後、反応混合物を1時間還流した。
次いで、水(100ml)を、(2R,3R)−2,3−ジヒドロキシブタン二酸一カリウム一ナトリウム塩四水和物(84g、296mmol)(ロッシェル塩)の飽和溶液
500mlに加えた。激しく撹拌し氷冷しながら、最初に反応混合物を、次にEtOAc(1l)をこの溶液に加えた。混合物を2時間撹拌しながら、混合物を室温まで放冷した。
O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)(1.709g、5.32mmol)を、3−キノリンカルボン酸(0.838g、4.84mmol)およびN,N−ジ−iso−プロピルエチルアミン(DIPEA)(3.20ml、19.35mol)の無水DMF(20ml)溶液に加えた。この混合物を10分間撹拌した。その後、中間体9(1g)を加え、反応混合物を一晩室温のまま放置した。溶媒を減圧下で蒸発させた(キシレン/トルエンと同時蒸発させた)。水(100ml)およびEtOAc(100ml)を、粗製の油に加えた)。両方の層を分離し、有機層を1NHCl水溶液で2回洗浄した(2×25ml)。水層をEtOAc(100ml)で抽出した。合わせた有機層をNaHCO3飽和溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で蒸発させると、黒い残渣を与えた。フラッシュクロマトグラフィー(100%ヘキサンから100%EtOAc)を使用して粗製の残渣を精製すると、0.9gの中間体10をベージュの固体として与えた(2つの生成物の混合物)。
中間体11の調製
無水THF(20ml)中のLiAlH4(125ml、250mmol)を、4−クロロ−2−(1H−ピロール−1−イル)ベンゾニトリル(23g、114mmol)の
無水THF(200ml)中の撹拌溶液に、反応混合物を氷で冷却しながら、2分かけて加えた。添加後、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。
氷水(100ml)を、(2R,3R)−2,3−ジヒドロキシブタン二酸一カリウム一ナトリウム塩四水和物(96g、341mmol)(ロッシェル塩)の飽和溶液200mlに加えた。その後、激しく撹拌し氷冷しながら、最初に反応混合物を、次いでEtOAc(300ml)をこの溶液に加えた。混合物を2時間撹拌しながら、反応混合物を室温に放冷した。
層を分離して、水層をEtOAc(300ml)で抽出した。合わせた有機層を水(50ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させると、黄色の半透明の油を与えた。この油をEt2O(800ml)に溶解させ、ジオキサン中のHCl(充分な量)をこの溶液に加えた。沈殿した塩を濾過し、Et2Oで洗浄した。濾過残渣を真空中で一晩乾燥させると、18gの中間体11を黄色の固体として与えた。
実施例B1
a)化合物1の調製
中間体2(1.5g、0.0067mol)とベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサルデヒド(1.42g、0.0088mol)のEtOH(15ml)中の混合物を撹拌し、4時間還流した。混合物を冷却し、次いで一晩再結晶させた。生成物を濾去し、真空中で乾燥させた。収量:1.45gの化合物1(収率59.2%;.HCl)。
化合物1(1.4g、0.0038mol)をNH3.H2O(10ml)で処理し、DCM(50ml)で抽出した。層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、MnO2(6.5g、0.074mol)を加えた。この混合物を4日間撹拌した。沈殿物を濾去し、濾液を蒸発させた。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(溶離液:PE/EtOAc5/1)により精製した。所望のフラクションを回収し、溶媒を蒸発させた。収量:0.550gの化合物2(収率44.3%)。
化合物3の調製
中間体5(0.22g、0.58mmol)をPOCl3(4.5ml)に溶解させた。混合物を一晩撹拌および還流した。その後、混合物を冷却し、水に注いだ。NaOHを加えてpH7にした。混合物をDCMで抽出した。分離した有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。残渣を、分取HPLC(Synergyカラム150×33mm;移動相:33%−65%CH3CN(0.1%TFA)/H2O(0.1%TFA);流量25ml/分;18分)により精製した。所望のフラクションを回収し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を、飽和NaHCO3溶液により中和した。混合物をDCMで抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。収量:0.060gの化合物3(収率30%)。
a)化合物4の調製
2−ベンゾフランカルボキサルデヒド(0.541g、3.7mmol)を、中間体6(0.75g、3.08mmol)のEtOH(5ml)溶液に加えた。反応混合物を4時間撹拌および還流し、次いで冷却した。一晩放置後、混合物を濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:PE/EtOAc20/1)により精製した。生成物のフラクションを回収し、溶媒を蒸発させると、1.0gの化合物4を与えた(収率88%;.HCl)。
化合物4(1.0g、2.6mmol)をNH3.H2O(15ml)で処理し、DCM(50ml)で抽出した。層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、MnO2(2.8g、32.3mmol)を加えた。この混合物を2日間撹拌した。沈殿物を濾去し、濾液を蒸発させた。残渣を真空中で乾燥させた。収量:0.720gの化合物5(収率83%)。
a)化合物6の調製
7−メチル−2−ベンゾフランカルボキサルデヒド(1.18g、7.4mmol)を、中間体4(1.5g、6.1mmol)のEtOH(10ml)溶液に加えた。反応混合物を、4時間撹拌および還流し、次いで冷却した。一晩放置後、結晶を濾去し、真空中で乾燥させた。収量:1.5gの化合物6(収率65%;.HCl)。
化合物6(1.5g、3.9mmol)をNH3.H2O(15ml)で処理し、DCM(50ml)で抽出した。層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、MnO2(4.07g、46.8mmol)を加えた。この混合物を2日間撹拌した。沈殿物を濾去し、濾液を蒸発させた。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:PE/EtOAc4/1)により精製した。所望のフラクションを回収し、溶媒を蒸発させた。収量:0.380gの化合物7(収率28%)。
化合物8の調製
中間体7(0.19g、0.541mmol)をPOCl3(5ml)に溶解させた。混合物を、一晩撹拌および還流した。その後、混合物を冷却し、水に注いだ。NaOHを加えてpH7にした。混合物をDCMで抽出した。分離した有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濾液を蒸発させた。収量:0.164gの化合物8(収率91%)。
化合物9の調製
中間体8(1.5g、4.09mmol)とPOCl3(4ml)の混合物を一晩還流した。その後、混合物を冷却し、水に注いだ。NaOHを加えて、pH8〜9にした。混合物をEtOAcで抽出した。分離した有機層を乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(溶離液:PE/EtOAc30/1)により精製した。所望のフラクションを回収し、溶媒を蒸発させた。収量:0.67gの化合物9(収率47%)。
化合物10、21、22、23、および24をHBr塩形態として得た。これらの化合物は、国際公開第02/34752号パンフレットに記載のものと類似の反応手順を利用して調製した。
化合物201および202の調製
POCl3(9274μl、99mmol)を中間体10(900mg)に加えた。反応混合物を5時間還流した。過剰のPOCl3を減圧下で蒸発させた。生じた油にMeOHを加えた。過剰のMeOHを蒸発させた。EtOAc(充分な量)およびNaOHの2M水溶液を、生じた粗製物に加えた。2層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させると粗製物を与え、それをシリカ(100%ヘキサンから100%EtOAc)で精製すると、2つの純粋なフラクションを与えた。両フラクションをEtO2中でトリチュレートすると、フラクション1:412mgの化合物201;フラクション2:99.4mgの化合物202が生じた。
得るために、当業者に公知である幾つかの手順を利用した。典型的な手順では、化合物を例えば、2−プロパノールなどの溶媒に溶解させ、その後溶媒、例えば、2−プロパノールなどの中のHCl溶液を滴加した。特定の期間、典型的には約10分間撹拌すると、反応の速度を高めることができる。
LCMS−全般的手順A
HPLC測定は、ポンプ、ダイオードアレイ検出器(DAD)(利用した波長220nm)、カラムヒーター、および以下のそれぞれの方法に明示されたカラムを含むAgilent 1100モジュールを使用して実施した。カラムからの流れをAgilent MSD Series G1946CおよびG1956Aに分けた。MS検出器は、API−ES(大気圧エレクトロスプレーイオン化)を備えて構成されていた。質量スペクトルは、100から1000のスキャニングにより取得した。キャピラリーニードル電圧は、ポジティブイオン化モードで2500V、ネガティブイオン化モードで3000Vであった。フラグメンテーション電圧は50Vであった。乾燥ガス温度は350℃で流量10l/分に保った。
HPLC測定は、脱気装置付き四連ポンプ(quaternary pump)、オートサンプラー、カラムオーブン(特記されない限り40℃に設定)、ダイオードアレイ検出器(DAD)、以下の方法のそれぞれに明示されたカラムを含むAlliance HT 2790(Waters)システムを使用して実施した。カラムからの流れをMS分光器に分けた。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を備えて構成されていた。質量スペクトルは、0.1秒の滞在時間を利用し1秒で100から1000のスキャニングにより取得した。キャピラリーニードル電圧は3kVであり、ソース温度は140℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得は、Waters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムで実施した。
LC測定は、二連ポンプ、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター(55℃に設定)、ダイオードアレイ検出器(DAD)、および以下の方法のそれぞれに明示されたカラムを含むAcquity UPLC(Waters)システムを使用して実施した。カラム
からの流れをMS分光器に分けた。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を備えて構成されていた。質量スペクトルは、0.02秒の滞在時間を利用し0.18秒で100から1000のスキャニングにより取得した。キャピラリーニードル電圧は3.5kVであり、ソース温度は140℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得は、Waters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムで実施した。
HPLC測定は、脱気装置付き四連ポンプ、オートサンプラー、カラムヒーターの付いたカラムオーブンを含むWaters acquity H−class UPLCシステムを使用して実施した。これは、waters TUV(Tunable UV)検出器およびwaters TQD ESI(エレクトロスプレーイオン化)質量分析計に接続していた。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を備えて構成されていた。waters acquity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×50mmカラムを使用した。特記しない限り、カラム温度は30℃であり、流量は0.7mL/分であった。質量ESポジティブモードスペクトルは、0.1秒で151から1000のスキャニングにより取得した。ESネガティブモードスペクトルは、0.1秒で151から1000のスキャニングにより取得した。キャピラリーニードル電圧は2kVであり、ソース温度は140℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得は、Waters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムで実施した。
全般的手順Aに加えて:逆相HPLCは、YMC−Pack ODS−AQ、50×2.0mm 5μmカラムで、流量0.8ml/分で実施した。2つの移動相(移動相A:水と0.1%TFA;移動相B:アセトニトリルと0.05%TFA)を使用した。最初に、100%Aを1分間保った。次いで4分で40%Aおよび60%Bへの勾配を適用し、2.5分間保った。2μlの典型的な注入体積を利用した。オーブン温度は50℃であった(MS極性:ポジティブ)。
全般的手順Aに加えて:逆相HPLCは、YMC−Pack ODS−AQ、50×2.0mm 5μmカラムで、流量0.8ml/分で実施した。2つの移動相(移動相A:水と0.1%TFA;移動相B:CH3CNと0.05%TFA)を使用した。最初に、90%Aおよび10%Bを0.8分間保った。次いで、3.7分で20%Aおよび80%Bへの勾配を適用し、3分間保った。2μlの典型的な注入体積を利用した。オーブン温度は50℃であった(MS極性:ポジティブ)。
全般的手順Aに加えて:逆相HPLCは、Ultimate XB−C18、50×2.1mm 5μmカラムで、流量0.8ml/分で実施した。2つの移動相(移動相C:10mmol/lのNH4HCO3;移動相D:CH3CN)を使用した。最初に、100%Cを1分間保った。次いで、4分で40%Cおよび60%Dへの勾配を適用し、2.5分間保った。2μlの典型的な注入体積を利用した。オーブン温度は50℃であった(MS極性:ポジティブ)。
全般的手順Bに加えて:逆相HPLCは、Xterra MS C18カラム(3.5μm、4.6×100mm)で、流量1.6ml/分で実施した。3つの移動相(移動相A:95%25mM酢酸アンモニウム+5%アセトニトリル;移動相B:アセトニトリル
;移動相C:メタノール)を使用して、6.5分で100%Aから1%A、49%B、および50%Cへ、1分で1%Aおよび99%Bへの勾配状態を実施し、これらの状態を1分間保ち、100%Aで1.5分間再平衡化した。10μlの注入体積を利用した。コーン電圧は、ポジティブイオン化モードで10V、ネガティブイオン化モードでは20Vであった。
全般的手順Aに加えて:逆相HPLCは、YMC−Pack ODS−AQ、50×2.0mm 5μmカラムで、流量0.8ml/分で実施した。2つの移動相(移動相A:水と0.1%TFA;移動相B:アセトニトリルと0.05%TFA)を使用した。最初に、70%Aおよび30%Bを0.8分間保った。次いで、3.2分で10%Aおよび90%Bへの勾配を適用し、3.5分間保った。2μlの典型的な注入体積を利用した。オーブン温度は50℃であった(MS極性:ポジティブ)。
全般的手順Aに加えて:逆相HPLCを、Ultimate XB−C18、50×2.1mm 5μmカラムで、流量0.8ml/分で実施した。2つの移動相(移動相C:10mmol/LのNH4HCO3;移動相D:アセトニトリル)を使用した。最初に、90%Cおよび10%Dを0.8分間保った。次いで、3.7分で20%Cおよび80%Dへの勾配を適用し、3分間保った。2μlの典型的な注入体積を利用した。オーブン温度は50℃であった(MS極性:ポジティブ)。
全般的手順Cに加えて:逆相UPLC(超高速液体クロマトグラフィー)は、架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッド(BEH)C18カラム(1.7μm、2.1×50mm;Waters Acquity)で、流量0.8ml/分で実施した。2つの移動相(H2O/アセトニトリル95/5中の10mM酢酸アンモニウム;移動相B:アセトニトリル)を使用して、1.3分で95%Aおよび5%Bから5%Aおよび95%Bへの勾配状態を実施し、0.3分間保った。0.5μlの注入体積を利用した。コーン電圧は、ポジティブイオン化モードでは10V、ネガティブイオン化モードでは20Vであった。
全般的手順Dに加えて:溶媒A:水と0.1%ギ酸;溶媒B:アセトニトリルと0.1%ギ酸。1.75分で、95%A、5%Bから95%B、5%Aへ、次いで0.25分95%B、5%A、0.75分で5%Bへ再平衡化。UV検出波長:254nm、MS極性:ポジティブおよびネガティブ。コーン電圧は、ポジティブおよびネガティブイオン化モードで10Vであった。1μlの典型的な注入体積を利用した。
幾つかの化合物では、Shanghai Precision and Scientific Instrument Co. Ltd.から購入したWRS−2A融点装置で融点(m.p.)を測定した。融点は、線形の加熱速度0.2〜5.0℃/分で測定した。報告される値は、溶融範囲である。最高温度は300℃であった。
幾つかの化合物では、標準的なパルスシーケンスを利用し、それぞれ300MHzおよび400MHzで運転しているBruker DPX−300またはBruker DPX−400分光器で、クロロホルム−d(重水素化クロロホルム、CDCl3)またはDMSO−d6(重水素化DMSO、ジメチル−d6スルホキシド)を溶媒として使用して、1H NMRスペクトルを記録した。
Co.No.115:(400MHz,CDCl3)δppm 4.49(br.s.,1H) 5.01(br.s.,1H) 6.47−6.58(m,1H) 6.86−7.02(m,1H) 7.15−7.45(m,7H) 7.52(d,J=7.3Hz,1H) 7.56−7.61(m,2H)。
Co.No.116:(300MHz,CDCl3)δppm 2.66(s,3H) 4.23(d,J=11.3Hz,1H) 5.35(d,J=12.4Hz,1H) 6.55(br.s.,1H) 7.03(br.s.,1H) 7.19−7.52(m,7H) 7.58−7.68(m,2H)。
Co.No.1:(300MHz,DMSO−d6)δppm 2.59(s,3H) 3.69(d,J=13.6Hz,1H) 4.39(d,J=13.9Hz,1H) 5.64(br.s.,1H) 6.15−6.28(m,1H) 6.28−6.39(m,1H) 7.27−7.57(m,7H) 7.81−8.11(m,2H) 10.31(br.s.,1H) 10.94(br.s.,1H)。
Co.No.82:(300MHz,CDCl3)δppm 4.20(br.s.,1H), 5.52(br.s.,1H), 6.42−6.54(m,2H), 6.58(s,1H), 7.23−7.33(m,2H), 7.33−7.46(m,3H), 7.68(d,J=8.7Hz,1H), 7.87(s,1H)。
Co.No.88:(300MHz,CDCl3)δppm 2.64(s,3H) 4.21(br.s.,1H) 5.28(br.s.,1H) 6.36−6.63(m,2H) 7.16−7.37(m,3H) 7.44(br.s.,1H) 7.71(d,J=8.1Hz,1H) 8.24(d,J=7.5Hz,1H) 9.02(s,1H)。
Co.No.150:(400MHz,CDCl3)δppm 4.23(br.s.,1H) 5.58(br.s.,1H) 6.49(br.s.,1H) 6.58(br.s.,1H) 6.80(br.s.,1H) 7.28−7.35(m,2H) 7.39(br.s.,2H) 7.53−7.66(m,1H) 7.69(br.s.,2H) 7.90(br.s.,1H)。
Co.No.130:(300MHz,CDCl3)δppm 2.62(s,3H) 4.49(br.s.,1H) 5.02(br.s.,1H) 6.39−6.58(m,1H) 6.84−6.98(m,1H) 7.07−7.22(m,3H) 7.29−7.35(m,1H) 7.35−7.47(m,4H) 7.53(d,J=7.2Hz,1H)。
Co.No.184:(400MHz,CDCl3)δppm 4.23(br.s.,1H) 5.56(br.s.,1H) 6.42−6.51(m,1H) 6.53(dd,J=3.8,1.5Hz,1H) 7.28−7.35(m,2H) 7.39(m,J=3.1,3.1,2.1Hz,2H) 7.89(dd,J=8.5,1.5Hz,1H) 8.11(d,J=8.5Hz,1H) 8.37(d,J=1.5Hz,1H) 9.06(s,1H)。
Co.No.7:(300MHz,CDCl3)δppm 2.60(s,3H) 4.23(d,J=8.9Hz,1H) 5.62(d,J=9.4Hz,1H) 6.50(br.s.,1H) 6.92(br.s.,1H) 7.17(m,J=9.8Hz,3H) 7.23−7.49(m,5H)。
Co.No.117:(400MHz,DMSO−d6)δppm 2.32(s,3H) 4.13(d,J=10.8Hz,1H) 4.82(d,J=10.8Hz,1H) 6.46(dd,J=3.6,2.9Hz,1H) 6.85(dd,J=3.9,1.4Hz,1H) 7.23−7.30(m,2H) 7.31−7.36(m,2H) 7.36−7.45(m,2H) 7.56−7.65(m,2H) 7.70(d,J=7.8Hz,1H)。
Co.No.175:(400MHz,CDCl3)δppm 4.29(br.s.,1H) 5.17(br.s.,1H) 6.48(m,J=3.3,3.3Hz,1H) 6.57(m,J=2.3Hz,1H) 7.09(t,J=8.5Hz,1H) 7.20(d,J=8.0Hz,1H) 7.30−7.39(m,2H) 7.40(br.s.,1H) 7.47(d,J=5.5Hz,1H) 7.75(dd,J=8.5,1.5Hz,1H) 7.88(d,J=8.5Hz,1H) 8.18(d,J=1.5Hz,1H)。
Co.No.3:(300MHz,CDCl3)δppm 4.26(br.s,1H), 5.55(br.s,1H), 6.42−6.57(m,2H), 7.28(dd,J=7.9,1.5Hz,1H), 7.33(t,J=7.9Hz,1H), 7.38−7.45(m,2H), 7.82(d,J=5.1Hz,1H), 8.05(s,1H), 8.75(d,J=5.0Hz,1H)。
Co.No.194:(400MHz,CDCl3)δppm 4.26(br.s.,1H) 5.63(br.s.,1H) 6.51(m,J=2.8Hz,1H) 6.60(br.s.,1H) 7.30−7.37(m,2H) 7.38−7.47(m,2H) 8.00(d,J=9.3Hz,1H) 8.16(d,J=9.0Hz,1H) 8.30(s,1H)。
Co.No.65:(400MHz,CDCl3)δppm 1.41(t,J=7.5Hz,3H) 3.12(q,J=7.7Hz,2H) 4.16(br.s.,1H)
5.52(br.s.,1H) 6.48(m,J=3.4,3.4Hz,1H) 6.79(dd,J=3.6,1.4Hz,1H) 7.25(d,J=1.8Hz,1H) 7.29−7.33(m,1H) 7.39(d,J=1.8Hz,1H) 7.57(s,1H)。
Co.No.173:(300MHz,CDCl3)δppm 4.54(br.s,1H),4.87(br.s,1H),6.46−6.57(m,1H),6.57−6.67(m,1H),7.30(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),7.36(d,J=5.5Hz,1H),7.39−7.52(m,4H),7.74(dd,J=8.5,1.6Hz,1H),7.90(d,J=8.5Hz,1H),8.19(s,1H)。
Co.No.172:(300MHz,CDCl3)δppm 4.21(br.s,1H),5.53(br.s,1H),6.46(t,J=3.2Hz,1H),6.54(dd,J=3.6,1.5Hz,1H),7.27−7.32(m,2H),7.32−7.42(m,3H),7.51(d,J=5.4Hz,1H),7.75(dd,J=8.3,1.3Hz,1H),7.80(d,J=8.3Hz,1H),8.24(s,1H)。
Co.No.185:(300MHz,CDCl3)δppm 4.51(br.s,1H),4.84(br.s,1H),6.44−6.51(m,1H),6.51−6.58(m,1H),7.28(dd,J=8.1,1.9Hz,1H),7.35−7.47(m,3H),7.87(dd,J=8.6,1.7Hz,1H),8.11(d,J=8.6Hz,1H),8.33(s,1H),9.06(s,1H)。
Co.No.85:(300MHz,CDCl3)δppm 2.01(t,J=18.6Hz,3H),4.25(br.s,1H),5.51(br.s,1H),6.55(dd,J=4.0,2.8Hz,1H),6.61(dd,J=3.9,1.6Hz,1H),7.06(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.20(dd,J=8.2,2.5Hz,1H),7.45(dd,J=2.8,1.6Hz,1H),7.69(d,J=8.2Hz,1H),8.19(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),8.89(d,J=2.2Hz,1H)。
Co.No.105:(300MHz,CDCl3)δppm 2.15(quin,J=7.6Hz,2H),2.95(t,J=7.4Hz,2H),3.04(t,J=7.7Hz,2H),4.17(br.s.,1H),5.52(br.s.,1H),6.46(dd,J=3.8,2.8Hz,1H),6.52(dd,J=3.8,1.7Hz,1H),7.25−7.43(m,4H),7.89(s,1H),8.57(s,1H)。
Co.No.126:(400MHz,CDCl3)δppm 4.23(d,J=11.3Hz,1H),5.65(d,J=11.5Hz,1H),6.52(t,J=3.3Hz,1H),6.94(d,J=3.9Hz,1H),7.19(t,J=7.8Hz,1H),7.22−7.29(m,2H),7.31(t,J=8.0Hz,1H),7.34−7.43(m,3H),7.50(d,J=7.8Hz,1H)。
Co.No.131:(400MHz,CDCl3)δppm 2.61(s,3H),2.65(s,3H),4.19(d,J=11.5Hz,1H),5.30(d,J=11.5Hz,1H),6.45−6.56(m,1H),6.93(br.s,1H),7.10−7.29(m,6H),7.39(br.s.,1H),7.42(dd,J=6.9,2.3Hz,1H)。
Co.No.138:(300MHz,CDCl3)δppm 2.45(s,3H),4.20(d,J=11.5Hz,1H),5.59(d,J=11.5Hz,1H),6.47(t,J=3.4Hz,1H),6.90(d,J=3.8Hz,1H),7.04(d,J=8.0Hz,1H),7.11(s,1H),7.19−7.39(m,5H),7.43(d,J=7.9Hz,1H)。
Co.No.174:(400MHz,CDCl3)δppm 4.32(d,J=11
.1Hz,1H),4.86(d,J=11.1Hz,1H),6.42−6.45(m,1H),6.53(dd,J=3.8,1.5Hz,1H),7.24(t,J=7.8Hz,1H),7.36(d,J=5.1Hz,1H),7.42−7.53(m,3H),7.58(dd,J=2.9,1.5Hz,1H),7.82(dd,J=8.5,1.7Hz,1H),7.88(d,J=8.4Hz,1H),8.22(d,J=1.0Hz,1H)。
Co.No.123:(400MHz,DMSO−d6)δppm 4.14(br.s,1H),5.36(br.s,1H),6.58(dd,J=3.8,2.9Hz,1H),7.00(dd,J=3.8,1.6Hz,1H),7.27(td,J=9.2,2.7Hz,1H),7.33(d,J=0.9Hz,1H),7.45−7.56(m,4H),7.68(dd,J=9.0,4.1Hz,1H),7.78(dd,J=2.9,1.6Hz,1H)。
Co.No.76:(400MHz,CDCl3)δppm 1.31(t,J=7.6Hz,3H),2.87(q,J=7.6Hz,2H),4.15(s,1H),5.47(s,1H),6.48(dd,J=3.9,2.8Hz,1H),6.53(dd,J=3.8,1.6Hz,1H),7.18(d,J=8.1Hz,1H),7.31(d,J=2.0Hz,1H),7.35(dd,J=2.9,1.6Hz,1H),7.41(d,J=2.0Hz,1H),7.95(dd,J=8.1,2.3Hz,1H),8.78(d,J=2.3Hz,1H)。
Co.No.141:(400MHz,CDCl3)δppm 3.85(s,3H),4.22(d,J=11.5Hz,1H),5.61(d,J=11.5Hz,1H),6.50(t,J=3.3Hz,1H),6.88(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),6.93(d,J=3.4Hz,1H),7.08−7.16(m,2H),7.22−7.33(m,2H),7.35(s,1H),7.39(d,J=7.5Hz,1H),7.45(d,J=8.6Hz,1H)。
Co.No.119:(400MHz,CDCl3)δppm 4.44(br.s,1H),4.99(br.s,1H),6.53(dd,J=3.7,3.0Hz,1H),6.96(dd,J=3.8,1.7Hz,1H),7.21(s,1H),7.26(t,J=7.5Hz,1H),7.29(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),7.33−7.42(m,3H),7.45(d,J=8.1Hz,1H),7.60(t,J=8.6Hz,2H)。
Co.No.121:(400MHz,CDCl3)δppm 4.24(br.d,J=11.5Hz,1H),5.64(br.d,J=11.4Hz,1H),6.53(t,J=3.3Hz,1H),6.93(br.s,1H),7.15(br.s.,1H),7.22−7.35(m,3H),7.35−7.44(m,2H),7.52(d,J=8.7Hz,1H),7.57(s,1H)。
実施例D.1:インビトロでの抗真菌活性の測定
標準的な感受性スクリーンを96ウェルプレート(U底、Greiner Bio−One)で実施する。20mM化合物ストック溶液の段階希釈液(2倍または4倍)を100%DMSOで作り、次いで、水で中間希釈ステップを行う。次いで、これらの段階希釈液(10μl)をテストプレートにスポッティングするが、それは暗所で4℃で最長2週間の期間保存できる。最高試験中濃度として64μMを含む十分に広範な用量範囲を包含する。培地RPMI−1640にL−グルタミン、2%グルコースを補ない、3−(N−モルホリノ)プロパンスルホン酸(MOPS)でpH7.0±0.1に緩衝する。
性対照(0%増殖=RPMI−MOPS培地)を各プレートに含める。最適インキュベーション時間および温度は真菌種に依存し、酵母での24時間(37℃)から皮膚糸状菌での1週またはそれ以上(27℃)まで変動する。生存細胞が非蛍光の青色レサズリンを桃色で蛍光のレゾルフィンに転化して追加インキュベーション時間(表3aに挙げられる「resa」時間)後に蛍光測定示度(λex550nmおよびλem590nm)を可能にするという原理に基づき、真菌増殖の阻害を、10μlの0.005%(w/v)レサズリン(Sigma Aldrich)を各ウェルに添加した後に測定する。結果をpIC50値として表3bに示す。
これらの実施例にわたって使用される「有効成分」は、その立体化学的な異性形態、その薬学的に許容できる塩、またはその溶媒和物を含む式(I)の化合物;特に、例示された化合物のいずれか1種に関する。
1.8グラムの4−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび0.2グラムの水酸化ナトリウムを約0.5lの沸騰注射用水に溶解させる。約50℃に冷却した後に、攪拌しながら0.05グラムのプロピレングリコールおよび4グラムの有効成分を添加する。該溶液を室温に冷却し、充分な量の注射用水を補充して1lとすると、4mg/mlの有効成分を含む溶液が生じる。溶液を濾過により滅菌し、無菌容器に充填する。
0.144gのKH2PO4、9gのNaCl、0.528gのNa2HPO4.2H2Oを800mlのH2Oに加え、混合物を攪拌する。pHをNaOHで7.4に調整し、500mgのNaN3を添加する。エタノール(42v/v%)を添加し、pHをHClで2.3に調整する。
500グラムのA.I.を60〜80℃で0.5lの水酸化ナトリウム溶液および1.5lのポリエチレングリコールに溶解させる。30〜40℃に冷却した後、35lのポリエチレングリコールを添加し、混合物を十分に攪拌する。その後、2.5lの精製水中の1750グラムのサッカリンナトリウムの溶液を添加し、攪拌しながら2.5lのカカオ香料および充分な量のポリエチレングリコールを50lの体積まで加えると、10mg/mlのA.I.を含む経口滴剤溶液を提供する。生じる溶液を好適な容器に充填する。
20グラムのA.I.、6グラムのラウリル硫酸ナトリウム、56グラムのデンプン、56グラムの乳糖、0.8グラムのコロイド状二酸化ケイ素、および1.2グラムのステアリン酸マグネシウムを激しく攪拌する。その後、生じる混合物を、1000個の好適な硬化ゼラチンカプセルに充填するが、それぞれ20mgの有効成分を含む。
錠剤核の製造
100グラムのA.I.、570グラムの乳糖および200グラムのデンプンの混合物を十分に混合し、その後、約200mlの水中の5グラムのドデシル硫酸ナトリウムおよび10グラムのポリビニルピロリドンの溶液で加湿する。湿った粉末混合物をふるいにかけ、乾燥させ、再びふるいにかける。次いで、100グラムの微結晶性セルロースおよび15グラムの硬化植物油を加える。全体を十分に混合し、圧縮して錠剤にすると、それぞれ10mgの有効成分を含む10,000個の錠剤を与える。
75mlの変性エタノール中の10グラムのメチルセルロースの溶液に、150mlのジクロロメタン中の5グラムのエチルセルロースの溶液を加える。次いで、75mlのジクロロメタンおよび2.5mlの1,2,3−プロパントリオールを加える。10グラムのポリエチレングリコールを融解し、75mlのジクロロメタンに溶解させる。後者の溶液を前者に加え、次いで、2.5グラムのオクタデカン酸マグネシウム、5グラムのポリビニルピロリドン、および30mlの濃縮色素懸濁液を加えて、全体を均質化する。このように得られた混合物で、コーティング装置中で、錠剤コアを被覆する。
ステアリルアルコール(75mg)、セチルアルコール(20mg)、モノステアリン酸ソルビタン(20mg)、およびミリスチン酸イソプロピル(10mg)を二重壁ジャケット付き容器に導入し、混合物が完全に融解するまで加熱する。この混合物を、液体用ホモジナイザーを使用しながら、70から75℃の温度を有する精製水、プロピレングリコール(200mg)、およびポリソルベート60(15mg)の別に調製した混合物に加える。生じた混合物の混合を続けたまま、25℃より低温に冷却する。次に、A.I.(20mg)、ポリソルベート80(1mg)および1gにするのに充分な量の精製水の溶液、並びに精製水中の無水亜硫酸ナトリウム(2mg)の溶液を、混合を続けながら乳液に添加する。クリームを均質化し、好適なチューブに充填する。
A.I.(2g)、ホスファチジルコリン(20g)、コレステロール(5g)、およびエチルアルコール(10g)の混合物を完全な溶解まで55〜60℃で攪拌および加熱し、精製水(100gにする)中のメチルパラベン(0.2g)、プロピルパラベン(0.02g)、エデト酸二ナトリウム(0.15g)、および塩化ナトリウム(0.3g)の溶液に均質化しながら加える。精製水中のヒドロキシプロピルメチルセルロース(1.5g)を加え、膨潤が完了するまで混合を続ける。
Claims (15)
- 5,6−ジヒドロ−4−(2−ピリジニル)−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HClではないことを条件とする、式(I):
の化合物若しくはその立体異性形態
(式中、
R1は、水素、ハロ、C1〜4アルキル、またはC1〜4アルキルオキシであり;
R2は、水素、ハロ、C1〜4アルキル、またはC1〜4アルキルオキシであり;
R3およびR4は水素であり;
或いは、R3とR4とは共に結合を形成し;
Hetは、下記から選択される単環式または二環式複素環基であり
(d−1)および(d−2)は、位置a、b、またはcの結合で分子の残りに結合しており;
(d−4)、(d−6)、(d−7)、(d−10)、および(d−12)は、位置aまたはbの結合で分子の残りに結合しており;
X1は、O、S、またはNHであり;
X2は、OまたはSであり;
X3、X4、およびX5は、それぞれ独立に、CHまたはNであり;但し、X3、X4、およびX5の正確に2個がNであり、その他がCHであることを条件とし;
X6、X7、X8、およびX9は、それぞれ独立に、CHまたはNであり;但し、X6、
X7、X8、およびX9の1個または2個がNであり、その他がCHであることを条件とし;
X10、X11、X12、およびX13は、それぞれ独立に、CHまたはNであり;但し、X10、X11、X12、およびX13の最大1個がNであり、その他がCHであることを条件とし;
X14は、CHまたはNであり;
X15は、NH、O、またはSであり;
X16は、CHまたはNであり;
X17は、CHまたはNであり;
X18は、NH、S、またはOであり;
X19は、CHまたはNであり;
X20は、NHまたはSであり;
R5とR6とは共に、下記式:
−(CH2)m−O−(CH2)n〜m− (a)、
−(CH2)n〜m−O−(CH2)m− (b)、
−(CH2)s− (c)、または
−CH=CH−CH=CH− (d)
を有する二価の基−R5−R6−を形成し;
式中、前記二価の基−R5−R6−は、可能な場合、ハロ、C1〜4アルキル、ヒドロキシル、C1〜4アルキルオキシ、およびオキソからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されていてよく;
mは、0、1、または2を表し;
nは、2、3、または4を表し;
sは、3、4、または5を表し;
式中、基(d−1)〜(d−11)は、C1〜4アルキルオキシ、ハロ、C1〜4アルキルカルボニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルスルフィニル、および1個以上のハロ置換基により場合により置換されていてもよいC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基により置換されていてよく;
但し、前記基(d−1)〜(d−11)が、連結の炭素原子のα位で置換されていないことを条件とする)またはその薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物。 - X6、X7、X8、およびX9が、それぞれ独立に、CHまたはNであり;但し、X6、X7、X8、およびX9の正確に1個がNであり、その他がCHであり;
X15が、OまたはSであり;
R5とR6が共に、下記式:
−(CH2)m−O−(CH2)n〜m− (a)、
−(CH2)n〜m−O−(CH2)m− (b)、または
−(CH2)s− (c)
を有する二価の基−R5−R6−を形成し;
式中、前記二価の基−R5−R6−が、可能な場合、ハロ、C1〜4アルキル、ヒドロキシル、C1〜4アルキルオキシ、およびオキソからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されていてよく;
mが、0、1、または2を表し;
nが、2、3、または4を表し;
sが、3、4、または5を表す、請求項1に記載の化合物またはその立体異性形態。 - R1が、水素、ハロ、またはC1〜4アルキルであり;
R2が、水素、ハロ、またはC1〜4アルキルであり;
R3およびR4が水素であり;
或いは、R3とR4とが共に結合を形成し;
Hetが、(d−1)、(d−2)、(d−3)、(d−4)、(d−5)、(d−8)、(d−9)、(d−10)、(d−11)、および(d−12)から選択される単環式または二環式複素環基であり;
(d−1)および(d−2)が、位置a、b、またはcの結合で分子の残りに結合しており;
(d−4)、(d−6)、(d−7)、(d−10)、および(d−12)が、位置aまたはbの結合で分子の残りに結合しており;
X1が、OまたはNHであり;
X2が、Sであり;
X3、X4、およびX5が、それぞれ独立に、CHまたはNであり;但し、X3、X4、およびX5の正確に2個がNであり、その他がCHであることを条件とし;
X6、X7、X8、およびX9が、それぞれ独立に、CHまたはNであり;但し、X6、X7、X8、およびX9の1個または2個がNであり、その他がCHであることを条件とし;
X10、X11、X12、およびX13が、それぞれ独立に、CHまたはNであり;但し、X10、X11、X12、およびX13の最大1個がNであり、その他がCHであることを条件とし;
X14が、CHまたはNであり;
X15が、OまたはSであり;
X16が、CHまたはNであり;
X17が、CHまたはNであり;
X18が、NH、S、またはOであり;
X19が、CHまたはNであり;
X20が、NHまたはSであり;
R5とR6とが共に、下記式:
−(CH2)s−(c)、または
−CH=CH−CH=CH−(d)
を有する二価の基−R5−R6−を形成し;
sが、3、4、または5を表し;
式中、基(d−1)〜(d−5)および(d−8)〜(d−11)が、C1〜4アルキルオキシ、ハロ、C1〜4アルキルカルボニル、および1個以上のハロ置換基により場合により置換されていてもよいC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基により置換されていてよく;但し、前記基(d−1)〜(d−5)および(d−8)〜(d−11)が、連結の炭素原子のα位で置換されていないことを条件とする、請求項1に記載の化合物若しくはその立体異性形態またはその薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物。 - R1が、水素、ハロ、またはC1〜4アルキルであり;
R2が、水素、ハロ、またはC1〜4アルキルであり;
R3およびR4が水素であり;
或いは、R3とR4とが共に結合を形成し;
Hetが、(d−1)、(d−2)、(d−3)、(d−5)、(d−8)、(d−9)、(d−10)、および(d−11)から選択される単環式または二環式複素環基であり;
(d−1)および(d−2)が、位置a、b、またはcの結合で分子の残りに結合しており;
(d−10)が、位置aまたはbの結合で分子の残りに結合しており;
X1が、OまたはNHであり;
X2が、Sであり;
X3、X4、およびX5が、それぞれ独立に、CHまたはNであり;但し、X3、X4、およびX5の正確に2個がNであり、その他がCHであることを条件とし;
X6、X7、X8、およびX9が、それぞれ独立に、CHまたはNであり;但し、X6、X7、X8、およびX9の正確に1個がNであり、その他がCHであることを条件とし;X10、X11、X12、およびX13が、それぞれ独立に、CHまたはNであり;但し、X10、X11、X12、およびX13の最大1個がNであり、その他がCHであることを条件とし;
X14が、CHまたはNであり;
X15が、OまたはSであり;
X16が、CHまたはNであり;
X17が、CHまたはNであり;
X18が、NH、S、またはOであり;
X19が、CHまたはNであり;
X20が、NHまたはSであり;
式中、基(d−1)、(d−2)、(d−3)、(d−5)、(d−8)、(d−9)、(d−10)、および(d−11)が、C1〜4アルキルオキシ、ハロ、C1〜4アルキルカルボニル、および1個以上のハロ置換基により場合により置換されていてもよいC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基により置換されていてよく;但し、基(d−1)、(d−2)、(d−3)、(d−5)、(d−8)、(d−9)、(d−10)、および(d−11)が、連結の炭素原子のα位で置換されていないことを条件とする,請求項1に記載の化合物若しくはその立体異性形態またはその薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物。 - R1が、水素、ハロ、またはC1〜4アルキルであり;
R2が、水素、ハロ、またはC1〜4アルキルであり;
R3およびR4が水素であり;
或いは、R3とR4とが共に結合を形成し;
Hetが、
から選択され;
(d−10a)が、位置aまたはbの結合で分子の残りに結合しており;
X15が、OまたはSであり;X16が、CHまたはNであり;X18が、NH、S、またはOであり;
式中、基(d−9a)および(d−10a)が、C1〜4アルキルオキシ、ハロ、C1〜4アルキルカルボニル、および1個以上のハロ置換基により場合により置換されていてもよいC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基により置換されていてよく;但し、基(d−9a)および(d−10a)が連結の炭素原子のα位で置換されていないことを条件とする、請求項1に記載の化合物またはその立体異性形態。 - Hetが(d−9a)であり;
式中、基(d−9a)が、C1〜4アルキルオキシ、ハロ、C1〜4アルキルカルボニル、および1個以上のハロ置換基により場合により置換されていてもよいC1〜4アルキル
からなる群からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基により置換されていてよく、但し、基(d−9a)が連結の炭素原子のα位で置換されていないことを条件とする、請求項5に記載の化合物。 - R3とR4とが共に結合を形成する、請求項1または2に記載の化合物。
- R1またはR2が7位にあり水素以外である、請求項1または2に記載の化合物。
- Hetが(d−3)、(d−9)、および(d−10)から選択され;
式中、基(d−3)、(d−9)、および(d−10)が、C1〜4アルキルオキシ、ハロ、C1〜4アルキルカルボニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルスルフィニル、および1個以上のハロ置換基により場合により置換されていてもよいC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基により置換されていてよく;但し、基(d−3)、(d−9)、および(d−10)が、連結の炭素原子のα位で置換されていないことを条件とする、請求項1に記載の化合物。 - Hetが(d−9)および(d−10)から選択され;
式中、基(d−9)および(d−10)が、C1〜4アルキルオキシ、ハロ、C1〜4アルキルカルボニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルスルフィニル、および1個以上のハロ置換基により場合により置換されていてもよいC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基により置換されていてよく;但し、基(d−9)および(d−10)が連結の炭素原子のα位で置換されていないことを条件とする、請求項9に記載の化合物。 - 薬学的に許容できる担体および、有効成分として、治療上有効な量の請求項1〜10のいずれか一項に定義された化合物を含む医薬組成物。
- 医薬品として使用するための請求項1〜10のいずれか一項に定義された化合物。
- 真菌感染の治療または予防に使用するための、請求項1〜10のいずれか一項に定義された化合物。
- 前記真菌感染が、カンジダ属(Candida spp.);アスペルギルス属(Aspergillus spp.);クリプトコッカス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans);スポロトリクス・シェンキ(Sporothrix schenckii);エピデルモフィトン・フロッコースム(Epidermophyton floccosum);ミクロスポルム属(Microsporum spp.);トリコフィトン属(Trichophyton spp);フザリウム属(Fusarium spp.);リゾムコール属(Rhizomucor spp.);ムコール・サルシネロイデス(Mucor circinelloides);リゾプス属(Rhizopus spp.);マラセチア・フルフル(Malassezia furfur);アクレモニウム属(Acremonium spp.);ペシロマイセス(Paecilomyces);スコプラリオプシス(Scopulariopsis);アルスログラフィス属(Arthrographis spp.);シタリジウム(Scytalidium);スケドスポリウム属(Scedosporium spp.);トリコデルマ属(Trichoderma spp.);ペニシリウム属(Penicillium spp.);ペニシリウム・マルネッフェイ(Penicillium marneffei);ブラストシゾミセス(Blastoschizomyces)からなる群から選択される1種以上の真菌により起こされる、請求項13に従って使用するた
めの化合物。 - 前記真菌感染が、ミクロスポルム・カニス(Microsporum canis)、トリコフィトン・メンタグロフィテス(Trichophyton mentagrophytes)、およびトリコフィトン・ルブルム(Trichophyton rubrum)からなる群から選択される1種以上の真菌により起こされる、請求項13に従って使用するための化合物。
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