EA022407B1 - ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ 5,6-ДИГИДРО-4H-ПИРРОЛО[1,2-a][1,4]БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ И 6H-ПИРРОЛО[1,2-a][1,4]БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ, ЗАМЕЩЕННЫЕ БИЦИКЛИЧЕСКИМИ ПРОИЗВОДНЫМИ БЕНЗОЛА - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым противогрибковым 5,6-дигидро-4H-пирроло-[1,2-a][1,4]бензодиазепинам и 6H-пирроло[1,2-a][1,4]бензодиазепинам, замещенным бициклическими производными бензола формулы (I), где R, R, R, R, R, Rи Rимеют значения, определенные в формуле изобретения. Соединения в соответствии с настоящим изобретением являются активными, в основном, против дерматофитов и системных грибковых инфекций. Изобретение дополнительно относится к способам получения таких новых соединений, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения в качестве активного ингредиента, а также применению указанных соединений в качестве лекарственного средства.

Description

Настоящее изобретение относится к новым противогрибковым 5,6-дигидро-4Н-пирроло-[1,2а][1,4]бензодиазепинам и 6Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепинам, замещенным бициклическими производными бензола, активным, в основном, против дерматофитов и системных грибковых инфекций. Изобретение дополнительно относится к способам получения таких новых соединений, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения в качестве активного ингредиента, а также применению указанных соединений в качестве лекарственного средства.

Предпосылки создания изобретения

Дерматофит является общепринятым названием группы из 3 типов грибков, которые обычно вызывают кожное заболевание у животных и людей. Эти анаморфные (асексуальные или несовершенные грибки) принадлежат к родам: Мюгокрогит, Ер1бегторНуЮп и ТпсНорНуЮп. В этих 3 родах насчитывают приблизительно 40 видов.

Дерматофиты вызывают инфекции кожи, волос и ногтей вследствие их способности получать питательные компоненты из кератинизированного материала. Организмы колонизируют кератиновые ткани, и воспаление вызывается ответом хозяина на метаболические побочные продукты. Они обычно ограничены ороговевшим слоем эпидермиса вследствие их неспособности проникать в жизнеспособную ткань иммунокомпетентного хозяина. Однако, иногда организмы инвазируют подкожные ткани, что приводит к развитию кериона. Инвазия вызывает ответ хозяина в диапазоне от слабого до тяжелого. Кислотные протеазы, эластаза, кератиназы, и другие протеазы, как сообщается, действуют, как факторы вирулентности.

Системные грибковые инфекции (СГИ) представляют собой угрожающие для жизни состояния, которые наиболее часто поражают пациентов со сниженным иммунитетом, часто являющимся результатом терапевтических интервенций для лечения злокачественных заболеваний. Число СГИ в современных больницах продолжает расти, и число различных грибков, которые вовлечены в СГИ, является большим и все растущим. Несмотря на многие случаи инвазивного кандидоза и аспергиллеза, существует увеличенная заболеваемость от инфекций вследствие других плесневых грибков, таких как Зсебокрогшт арюкрегтит, Еикагшт крр. и 2удотусе1ек, Ρΐιί/орик и Мисог крр. Эффективные терапевтические средства, лечащие все эти инфекции, очень сильно, следовательно, нуждаются в очень широком спектре активности. За последние несколько десятилетий итраконазол, флуконазол, кетоконазол и внутривенный или липосомальный амфотерицин В применялись для лечения СГИ, и все эти средства имеют свои ограничения относительно спектра, безопасности или простоты введения.

Более недавно, третье поколение азолов было исследовано и поступило на рынок, улучшая лечебные возможные в блоках интенсивной терапии. Вориконазол (УГепб™) и посаконазол (Нохай1™) показывают значительное улучшение при лечении против угрожающих жизни инвазивных СГИ, таких как кандидоз, аспергиллез, и инфекции вследствие действия видов Еикагшт при клинически уместных дозировках. Кроме того, посаконазол проявляет эффективность действия против инфекций, вызываемых появляющимися 2удотусе1ек крр. ЕсНтосапбшк, такой как анидулафунгин, каспофунгин и микафунгин, которые являются неконкурентными ингибиторами синтеза 1,3-в-глюкана в клеточных стенках грибков, проявляют высокую эффективность действия против Сапб1ба крр. и АкрегдШик крр., но не имеют активности против СгурЮсоссик. Енкагнип. или 2удотусе1ек крр. Из всех антимикотических средств, азолы еще представляют уникальный класс соединений, проявляющий широчайший противогрибковый спектр действия через ингибирование 1,4-а-деметилазы, фермента, являющегося существенным для биосинтеза эргостерина у грибков.

Онихомикоз является наиболее общим заболеванием ногтей и составляет примерно половину от всех ногтевых патологий. Распространенность онихомикоза составляет приблизительно 6-8% у взрослого населения. Патогены-возбудители онихомикоза включают дерматофиты, Сапб1ба, и недерматофитные плесневые грибы. Дерматофиты являются грибками, наиболее часто ответственными за онихомикоз в западных странах с умеренным климатом; в то время, как Сапб1ба и недерматофитные плесневые грибы более часто встречаются в тропиках и субтропиках. ТпсНорНуЮп гиЬгит является дерматофитом, наиболее часто вовлеченным в онихомикоз. Другие дерматофиты, которые могут быть вовлечены, представляют собой ТпсНорНуЮп ш1егб1дИа1е, Ер1бегторНуЮп йоссокит, ТпсНорНуЮп ую1асеит, Мюгокрогит дуркеит, ТпсНорНуЮп Юпкигапк, ТпсНорНуЮп коибапепке и ТпсНорНуЮп уеггисокит. Другие патогенывозбудители инфекции включают Сапб1ба и недерматофитных плесневых грибов, в частности представителей плесневой генерации ЗсуШПбшт (также №оксу1аНбшт), ЗсорЫапормк и АкрегдШик.

5,6-Дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепины были описаны в 1. СНет. 8ос. (С), 2732-2734 (1971); 1. НеЮгосусНс СНет., 13, 711-716 (1976); и 1. НеЮгосусНс СНет., 16, 241-244 (1979). Все соединения, раскрытые в этих ссылках, имеют различное замещение на фенильном остатке в 4-положении, и, кроме того, ни в одной из этих ссылок не сообщалось о биологических активностях.

Новый путь синтеза к арил(гетероарил)аннелированным пирроло[1,2-а][1,4]диазепинам был описан в Огд. Бюто1. СНет., 8, 3316-3327 (2010).

Соединения 4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепина (регист- 1 022407 рационный номер СА8 [845288-06-4]) и 4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепина-НС1 (регистрационный номер СА8 [1215546-57-8]) являются доступными для приобретения, но никакого применения неизвестно для этих соединений.

АО 02/34752 описывает 4-замещенные 5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепины как новый класс противогрибковых соединений. Однако АО 02/34752 не раскрывает настоящую картину замещения на фенильном остатке в 4-положении.

Кандидатская диссертация Бе Αΐΐ К. описывает реализацию платформы микологической оценки ΐη νΐΐΓο и ΐη νίνο и профилирование активности противогрибковых пирролобензодиазепинов (РНО ТЬе§1§; Итуегзйу о£ АпШегр. Ве1§шт; ЕасиЙу о£ РЬагтасеибса1, ВютеШса1 и Vеΐе^^ηа^у 8с1епсе§; ОераПтет о£ ВютеШса1 8с1епсе§; 2011; 220 р.).

Противогрибковые соединения настоящего изобретения или часть соединений настоящего изобретения являются структурно различными и могут иметь улучшенную активность действия, улучшенные свойства метаболической стабильности, улучшенную растворимость, улучшенное связывание в плазме, сниженное ингибирование канала НЕКС, сниженные потенциалы цитохрома Р450 или улучшенную биодоступность по сравнению с соединениями, раскрытыми в предшествующем уровне техники. Предпочтительно указанные соединения имеют широкий спектр противогрибкового действия, и поддерживают достаточно высокую терапевтическую эффективность действия и достаточно низкую токсичность или другие побочные эффекты.

Соответственно, целью настоящего изобретения является предоставить новые соединения с противогрибковой активностью, для преодоления или уменьшения степени, по меньшей мере, одного из недостатков предшествующего, или предоставить применимые альтернативные соединения.

Краткое изложение сущности изобретения

Было обнаружено, что соединения настоящего изобретения являются применимыми в качестве противогрибковых соединений.

Настоящее изобретение касается новых соединений формулы (I)

и его стереоизомерных форм, где

К¹ представляет собой водород, галоген, С_1-4алкил или С_1-4алкилокси;

К² представляет собой водород или галоген;

К³ и К⁴ представляют собой водород; или К³ и К⁴, взятые вместе, образуют связь;

К⁵ представляет собой водород или С_1-4алкилокси;

К⁶ и К⁷, взятые вместе, образуют бивалентный радикал -К⁶- К⁷-, имеющий формулу

-(СН₂)т-¥¹-(СН2)п.т- (а), -¥^2а-(СН2);-¥^2Ь- (ά), или -(СЩп.т-УДСЩт- (Ь), -(СН2)г-¥^2а-СН2-¥^2Ь(СН2)_Ч- (е); -(СН₂),- (с), где бивалентный радикал -К⁶-К⁷- может, где возможно, быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С_1-4алкила, гидроксила, С_1-4алкилокси и оксо;

Υ¹ представляет О, ЫК^8а или 8;

У^2а и Υ^ каждый независимо представляют О, ЫК^8Ь или 8;

К^8а представляет водород или С_1-4алкил;

К^8Ь представляет водород или С_1-4алкил; т представляет 0, 1 или 2; η представляет 2, 3 или 4;

представляет 3, 4 или 5; ΐ представляет 1, 2 или 3; г представляет 0 или 1; ς представляет 0 или 1;

при условии, что по меньшей мере один из г и ς равен 1; и его фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты;

при условии, что соединение не представляет собой 4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-5,6-дигидро-4Нпирроло [1,2-а][1,4] бензодиазепин или 4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло [1,2-а][1,4] бензодиазепин.НС1.

Настоящее изобретение также касается способов получения соединений формулы (I) и фармацевтических композиций, содержащих их.

Настоящие соединения являются полезными средствами для борьбы с грибками ΐη νίνο.

Новые соединения, описанные в настоящем изобретении, могут быть применимыми при лечении или профилактике инфекций, вызываемых дерматофитами, системных грибковых инфекций и онихоми- 2 022407 коза.

Новые соединения, описанные в настоящем изобретении, могут быть активными против широкого разнообразия грибков, таких как СапФйа крр., например, СапФйа а1Ысапк, СапФйа д1аЬгака, СапФйа кгисек СаиЙ1Йа рагаркПок® СапФйа ксГуг. СапФйа ЮорюаНк; АкрегдШик крр., например, АкрегдШик £иш1дакик, АкрегдШик шдег, АкрегдШик йауик; Сгуркососсик пеойогтапк; 8рого1кг1х кскепски; ЕрШегторкуЮп йоссокит; Мюгокрогит крр., например, Мюгокрогит сатк, Мюгокрогит дуркеит; ТпскоркуЮп крр., например, ТпскоркуЮп тепкадгоркукек, ТпскоркуЮп гиЬгит, ТпскоркуЮп сцппскеапит ТпскоркуЮп Юпкигапк, ТпскоркуЮп уеггисокит, ТпскоркуЮп у1о1асеит, ТпскоркуЮп шкегфдка1е, ТпскоркуЮп коийапепке; Рикагшт крр., например, Рикагшт ко1ат, Рикагшт охукрогит, Рикагшт ргокГегакит, Рикагшт уеШсШю1Йек; Ρΐιί/оишсог крр., например, КЫ/отисог ипекек КЫ/отисог рикШик; Мисог сисшеПоШек; КЫ/орик крр., например, КЫ/орик огу/ае, Ρΐιί/орик тюгокрогек; Ма1акке/1а ГигГиг; Асгетотит крр.; Раесйотусек; 8сори1агюрк1к; АгШтодгарЫк крр.; 8сукаИШит; 8сейокрогшт крр., например, 8сейокрогшт арюкрегтит, 8сейокрогшт ргоИйсаик; Тпскойегта крр.; РетсШшт крр.; РетсШшт татейец В1акЮкск1/отусек.

Принимая во внимание упомянутую выше фармакологию настоящих соединений, следует, что они являются подходящими для применения в качестве лекарственного средства.

Изобретение также относится к соединению в соответствии с общей формулой (I), его стереоизомерным формам и фармацевтически приемлемым аддитивным солям и его сольватам для применения при лечении или профилактике грибковых инфекций.

Одно преимущество соединений или части соединений настоящего изобретения может состоять в их увеличенной биодоступности, улучшенных свойствах метаболической стабильности, улучшенных ФК свойствах, сниженном ингибировании канала кЕК.0 или сниженных потенциалах цитохрома Р450 по сравнению с соединениями, раскрытыми в предшествующем уровне техники.

Настоящее изобретение теперь будет дополнительно описано. В последующих параграфах, различные аспекты изобретения определены более подробно. Каждый аспект, определенный таким образом может быть скомбинирован с любым другим аспектом или аспектами, если ясно не указано на противоположное. В частности, любой признак, указанный как предпочтительный или преимущественный может комбинироваться с любым другим признаком или признаками, указанные как предпочтительные или преимущественные.

Подробное описание изобретения

При описании соединений изобретения используемые термины следует рассматривать в соответствии со следующими определениями, если контекст не диктует иным образом.

Во всех случаях, когда термин замещенный используют в настоящем изобретении, это означает, если не указано иным образом или очевидно из контекста, что он указывает на то, что один или несколько водородов, в особенности, от 1 до 4 водородов, предпочтительно от 1 до 3 водородов, более предпочтительно 1 водород, на атоме или радикале, указанном в выражении с использованием термина замещенный заменены на выбор из указанной группы, при условии, что нормальная валентность не превышена, и то, что замещение приводит в результате к химически стабильному соединению, т.е. соединению, которое является достаточно прочным, чтобы перенести выделение до применимой степени чистоты из реакционной смеси и составление в терапевтическое средство.

Во всех случаях, когда бивалентный радикал -К⁶-К⁷- замещен одним или несколькими заместителями, эти заместители могут заменять любой атом водорода, связанный с атомом углерода.

Термин гало или галоген как группа или часть группы является общим для фтора, хлора, брома, йода, если не указано иным образом или является очевидным из контекста.

Термин С_1-4алкил как группа или часть группы относится к углеводородному радикалу формулы С_пН_2п+1, где η является номером в интервале от 1 до 4. С_1-4алкильные группы содержат от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, еще более предпочтительно от 1 до 2 атомов углерода. Алкильные группы могут быть линейными или разветвленными и могут быть замещены, как указано здесь. Когда нижний индекс применяют здесь после атома углерода, нижний индекс относится к числу углеродных атомов, которое названная группа может содержать. Таким образом, например, С₁.₄. алкил включает все линейные или разветвленные алкильные группы с 1-4 атомами углерода, и, таким образом, включает такие группы как, например, метил, этил, н- пропил, изопропил, 2-метилэтил, бутил и его изомеры (например, н-бутил, изобутил и трет-бутил) и т.п.

Термин С1_-4алкилокси как группа или часть группы относится к радикалу, имеющему формулу -ОК^а, где К³ представляет собой С1_-4алкил. Неограничивающие примеры подходящих С1_-4алкилокси включают метилокси (также метокси), этилокси (также этокси), пропилокси, изопропилокси, бутилокси, изобутилокси, втор-бутилокси и трет-бутилокси.

Химические названия соединений настоящего изобретения были созданы в соответствии с правилами номенклатуры согласованных Скетюа1 АЬккгаскк 8егуюе, с использованием программного обеспечения номенклатуры от Айуапсей Скетгса1 Иеуе1ортепк, 1пс., (АСИ/Название продукта версия 10.01; Вш1й 15494, 1 Дек. 2006).

В случае таутомерных форм должно быть ясно, что другая неизображенная таутомерная форма

- 3 022407 также включена в объем настоящего изобретения.

Атомы в трициклической системе пронумерованы, как показано в следующей формуле (^):

Следует учитывать, что некоторые соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты могут содержать один или несколько центров хиральности и существовать в виде стереоизомерных форм.

Как применяют в описании, во всех случаях, когда используют термин соединение(соединения) формулы (I), это означает, что он включает их стереоизомерные формы, и их фармацевтические приемлемые аддитивные соли и сольваты.

Термины стереоизомерные, стереоизомерные формы или стереохимически изомерные формы выше по тексту или далее по тексту в данном документе используют взаимозаменяемо.

Термин стереоизомерные формы, как используют здесь выше по тексту, определяет все возможные изомерные формы, которыми соединения формулы (I) могут обладать. Если не приведено или указано иным образом, химическое название соединений обозначает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм.

Определение соединение формулы (I) по сути включает все стереоизомеры соединения формулы (I) либо в виде чистого стереоизомера или в виде смеси двух или более стереоизомеров. Энантиомеры представляют собой стереоизомеры, которые являются ненакладываемыми зеркальными отображениями друг друга. 1:1 смесь пары энантиомеров представляет собой рацемат или рацемическую смесь. Диастереомеры (или диастереоизомеры) представляют собой стереоизомеры, которые не являются энантиомерами, т.е. они не относятся друг к другу как зеркальные отображения. Более конкретно, стереогенные центры могут иметь К- или δ-конфигурацию; заместители на бивалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут иметь либо цис- или транс-конфигурацию. Соединения, заключающие двойные связи, могут иметь Е- или Ζ-стереохимию по указанной двойной связи. Стереоизомерные формы соединений формулы (I) охватываются объемом притязаний этого изобретения. Следовательно, изобретение включает энантиомеры, диастереомеры, рацематы, Е изомеры, Ζ изомеры, цис-изомеры, транс изомеры и их смеси, всякий раз, когда это химически возможно.

Абсолютную конфигурацию устанавливают в соответствии с системой Кана-Ингольда-Прелога. Конфигурацию по асимметрическому атому устанавливают как либо К или δ. Разделенные соединения, чья абсолютная конфигурация неизвестна, могут быть обозначены посредством ( + ) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскополяризованный свет.

Когда указана конкретная стереоизомерная форма, это означает, что указанная форма является, по существу, не содержащей, т.е. ассоциированной с менее чем 50%, предпочтительно менее чем 20%, более предпочтительно менее чем 10%, даже более предпочтительно менее чем 5%, дополнительно предпочтительно менее чем 2% и наиболее предпочтительно менее чем 1% других изомеров(изомера). Таким образом, когда соединение настоящего изобретения обозначено, например, как (К), это означает, что соединение не содержит, по существу, (δ) изомера; когда соединение настоящего изобретения, например, обозначено как Е, это означает, что соединение не содержит, по существу, Ζ изомера; когда соединение настоящего изобретения обозначено, например, как цис, это означает, что соединение не содержит, по существу, транс-изомера.

Некоторые из соединений формулы (I) могут также существовать в их таутомерной форме. Подразумевают, что такие формы, несмотря на то, что они явным образом не указаны в приведенной выше формуле, включены в объем настоящего изобретения.

Соединения формулы (I) изображены в настоящем описании в единственной таутомерной форме, различные таутомеры являются эквивалентными друг другу, и все возможные таутомерные формы включены в объем изобретения.

Для терапевтического применения соли соединений формулы (I) являются солями, где противоион является фармацевтически приемлемым. Однако, соли кислот и оснований, которые являются фармацевтически неприемлемыми, могут также найти применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, включены в объем настоящего изобретения.

Подразумевают, что фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты и основания, как указаны здесь выше или здесь далее, включают терпапевтически активные нетоксичные формы кислотно- и основно-аддитивной соли, которые соединения формулы (I) способны образовывать. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть удобным образом получены посредством обработки основной формы такой соответствующей кислотой. Соответствующие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например, хлористо-водородная или

- 4 022407 бромисто-водородная кислота, серная, азотная, фосфорная и т.п. кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая (т.е. этандиовая), малоновая, янтарная (т.е. бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламиновая, салициловая, п-аминосалициловая, памоевая и т.п. кислоты. Напротив, указанные солевые формы могут быть преобразованы посредством обработки соответствующим основанием в свободную основную форму.

Соединения формулы (I), содержащие кислотный протон, могут также быть преобразованы в их нетоксичные формы аддитивных солей металла или амина посредством обработки соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Соответствующие основные солевые формы включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например, соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п., соли с органическими основаниями, например, первичными, вторичными и третичными алифатическими и ароматическими аминами, такими как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин; соли бензамина, Ν-метил-Эглюкамина, гидрабамина, и соли с аминокислотами, такими как, например аргинин, лизин и т.п. Напротив, солевая форма может быть преобразована посредством обработки кислотой в свободную кислотную форму.

Термин сольват включает гидраты и формы присоединения растворителя, которые соединения формулы (I) способны образовывать, а также их соли. Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и т.п.

Соединения формулы (I), как полученные в способах, описанных ниже, могут быть синтезированы в виде смесей энантиомеров, конкретно, рацемических смесей энантиомеров, которые могут быть отделены друг от друга, следуя известным в области методикам разделения. Метод разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию с использованием хиральной неподвижной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы могут также быть извлечены из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных веществ, при условии, что реакция происходит стереоспецифически. Предпочтительно, если желательным является конкретный стереоизомер, чтобы указанное соединение было бы синтезировано посредством стереоспецифических способов получения. В этих способах преимущественно будут использоваться энантиомерно чистые исходные вещества.

Подразумевают, что в рамках данной заявки соединение в соответствии с изобретением заведомо включает все изотопные комбинации его химических элементов. В рамках данной заявки химический элемент, в особенности, когда указан в отношении соединения в соответствии с формулой (I), включает все изотопы и изотопные смеси данного элемента. Например, когда указан водород, следует понимать, что это относится к ¹Н, ²Н, ³Н и их смесям.

Соединение в соответствии с изобретением, следовательно, заведомо включает соединение с одним или более изотопами одного или более элемента, и их смеси, включая радиоактивное соединение, также называемое как соединение, меченное радиоактивным изотопом, где один или более нерадиоактивных атомов были заменены на на один из их радиоактивных изотопов. Термин соединение, меченное радиоактивным изотопом означает любое соединение в соответствии с формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль, которое содержит по меньшей мере один радиоактивный атом. Например, соединение может быть мечено позитрон- или гамма-излучающими радиоактивными изотопами. Для методов связывания с радиолигандом, ³Н-атом или ^|2Д-атом является атомом выбора для замены. Для визуализации, наиболее часто применяемыми позитрон-излучающими (ПЭТ) радиоактивными изотопами являются ^ПС, ¹⁸Р, ¹⁵О и ^ΙΙΝ, все из которых получают в ускорителе и имеют периоды полураспада, равные 20, 100, 2 и 10 мин соответственно. Поскольку периоды полураспада этих радиоактивных изотопов являются такими короткими, целесообразно применять их только в учреждениях, которые имеют ускоритель на сайте для их получения, что, таким образом, ограничивает их применение. Наиболее широко используемыми из них являются ¹⁸Р, ^99тТс, ²⁰¹Т1 и ¹²³1 Манипуляции с этими радиоактивными изотопами, их получение, выделение и введение в молекулу являются известными квалифицированному специалисту.

В частности, радиоактивный атом выбирают из группы водорода, углерода, азота, серы, кислорода и галогена. Конкретно, радиоактивный изотоп выбирают из группы из Н, С, Р, I, I, I, I, Вг, ⁷⁶Вг, ⁷⁷Вг и ⁸²Вг.

Как применяют в описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа также включают ссылки на множественное число, если контекст ясным образом не диктует иначе. Например, соединение означает одно соединение или более, чем одно соединение.

Термины, описанные выше, и другие термины, используемые в описании, являются хорошо понятными специалистам в области.

Теперь излагают предпочтительные признаки соединений данного изобретения.

Настоящее изобретение имеет отношение к новым соединениям формулы (I)

- 5 022407

и его стереоизомерным формам, где

К¹ представляет собой водород, галоген, С_1-4алкил или С_1-4алкилокси;

К² представляет собой водород или галоген;

К³ и К⁴ представляют собой водород;

или К³ и К⁴, взятые вместе, образуют связь;

К⁵ представляет собой водород или С_1-4алкилокси;

К⁶ и К⁷, взятые вместе, образуют бивалентный радикал -К⁶-К⁷-, имеющий формулу

-(СН2)_т-У¹-(СН2)п-т- (а), -У^2а-(СН2)ГУ^2Ь- (ά), или <^^4^ (Ь), -(СН2)Г-У^2а-СН2-У^2Ь(СН2)_Ч- (е); -(СН₂)§- (с), где бивалентный радикал -К⁶-К⁷- может, где возможно, быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С_1-4алкила, гидроксила, С_1-4алкилокси и оксо;

Υ¹ представляет О, ЫК^8а или 8;

У^2а и У^2Ь каждый независимо представляют О, ЫК^8Ь или 8;

К^8а представляет водород или С_1-4алкил;

К^8Ь представляет водород или С_1-4алкил; т представляет О, 1 или 2; η представляет 2, 3 или 4;

§ представляет 3, 4 или 5; ΐ представляет 1, 2 или 3; г представляет 0 или 1; ς представляет 0 или 1;

при условии, что по меньшей мере один из г и ς является I; и его фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты;

при условии, что соединение не представляет собой 4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-5,6-дигидро-4Нпирроло [1,2-а][1,4] бензодиазепин или 4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло [1,2-а][1,4] бензодиазепин.НС1.

В варианте осуществления, изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, где

К¹ представляет собой галоген, С_1-4алкил или С_1-4алкилокси; конкретно, где К¹ представляет собой галоген;

К² представляет собой водород или галоген;

К³ и К⁴ представляют собой водород; или К³ и К⁴, взятые вместе, образуют связь;

К⁵ представляет собой водород или С_1-4алкилокси;

К⁶ и К⁷, взятые вместе, образуют бивалентный радикал -К⁶-К⁷-, имеющий формулу

-(СН2)т-У¹-(СН2)п-т- (а), -У^2а-(СН2>У^2Ь- (ά) , или

-(СН2)п-т-У¹- (СН2)т- (Ь), -(СЩг-У^-СН^ЧсЩ^ (е);

-(СН₂)§- (с), где бивалентный радикал -К⁶-К⁷- может, где возможно, быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С_1-4алкила, гидроксила, С_1-4алкилокси и оксо;

У¹ представляет О, ЫК^8а или 8;

У^2а и У^2Ь каждый независимо представляют О, ЫК^8Ь или 8;

К^8а представляет водород или С_1-4алкил;

К^8Ь представляет водород или С_1-4алкил; т представляет 0, 1 или 2; η представляет 2, 3 или 4;

представляет 3, 4 или 5; ΐ представляет 1, 2 или 3;

г представляет 0 или 1; ς представляет 0 или 1;

при условии, что по меньшей мере один из г и ς является I;

и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам.

В варианте осуществления, изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, где

К¹ представляет собой галоген, С_1-4алкил или С_1-4алкилокси; конкретно, где К¹ представляет собой

- 6 022407 галоген;

К² представляет собой водород или галоген;

К³ и К⁴ представляют собой водород; или К³ и К⁴, взятые вместе, образуют связь;

К⁵ представляет собой водород или С1_₄алкилокси;

К⁶ и К⁷, взятые вместе, образуют бивалентный радикал -К⁶-К⁷- , имеющий формулу

-(СН2)_т-¥¹-(СН2)п-т- (а), -У^:-(С1М.-У- (б) , или -(СН2)п-т-¥¹-(СН2)т- (Ь), -(СН2)г-¥^2а-СН2-¥^2Ь(СН2),- (е); -(СН₂)₈- (с), где бивалентный радикал -К⁶-К⁷-, имеющий формулу (а), (Ь), (с) или (е), может, где возможно, быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-4алкила, гидроксила, С_1-4алкилокси и оксо;

и где бивалентный радикал -К⁶-К⁷-, имеющий формулу (б), замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С_1-4алкила, гидроксила, С_1-4алкилокси и оксо;

Υ¹ представляет О, ЫК^8а или 8;

Υ^2α и Υ²’ каждый независимо представляют О, ΝΒ⁸” или 8;

К^8а представляет водород или С_1-4алкил;

К^8Ь представляет водород или С_1-4алкил; т представляет 0, 1 или 2; η представляет 2, 3 или 4;

представляет 3, 4 или 5; ΐ представляет 1, 2 или 3; г представляет 0 или 1; с| представляет 0 или 1;

при условии, что по меньшей мере один из г и с| является 1; и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам.

В варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, где

К¹ представляет собой галоген, С_1-4алкил или С_1-4алкилокси;

К² представляет собой водород или галоген;

К³ и К⁴ представляют собой водород; или К³ и К⁴, взятые вместе, образуют связь;

К⁵ представляет собой водород или С_1-4алкилокси;

К⁶ и К⁷, взятые вместе, образуют бивалентный радикал -К⁶-К⁷- , имеющий формулу

-(СН2)тАЧСН2)п-т- (а), -(СН₂)₈- (с), или -(СН2)п-т-^-(СН2)т- (Ь), ^-(СН^²”- (б) где бивалентный радикал -К⁶-К⁷- может, где возможно, быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С_1-4алкила и оксо;

Υ¹ представляет О или ЫК^8а;

Υ²® и Υ²” каждый независимо представляют О или ЫК^8Ь;

К^8а представляет водород или С_1-4алкил; конкретно, К^8а представляет водород;

К^8Ь представляет водород или С_1-4алкил; конкретно, К^8Ь представляет водород; т представляет 0, 1 или 2; η представляет 2 или 3;

представляет 3 или 4; ΐ представляет 1;

и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам;

при условии, что соединение не представляет собой 4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-5,6-дигидро-4Нпирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин или 4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-НС1.

В варианте осуществления, изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, где

К¹ представляет собой водород, галоген, С_1-4алкил или С_1-4алкилокси;

К² представляет собой водород или галоген;

К³ и К⁴ представляют собой водород; или К³ и К⁴, взятые вместе, образуют связь;

К⁵ представляет собой водород или С_1-4алкилокси;

К⁶ и К⁷, взятые вместе, образуют бивалентный радикал -К⁶-К⁷-, имеющий формулу

-(СН2)тАЧСН2)п-т- (а), -(СН₂)₈- (с), или -(СН2)п-т-^-(СН2)т- (Ь), ^-(СН^²”- (б);

где бивалентный радикал -К⁶-К⁷-, имеющий формулу (а), (Ь) или (с) может, где возможно, быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-4алкила и оксо;

где бивалентный радикал -К⁶-К⁷-, имеющий формулу (б), замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С_1-4алкила и оксо;

- 7 022407

Υ¹ представляет О или ΝΚ⁸'¹;

Υ²'¹ и Υ²⁵ каждый независимо представляют О или ΝΚ⁸³;

К^8а представляет водород или С_1-4алкил; конкретно К^8а представляет водород;

Κ⁸³ представляет водород или С_1-4алкил; конкретно Κ⁸³ представляет водород; т представляет 0, 1 или 2; η представляет 2 или 3;

представляет 3 или 4; ΐ представляет 1;

и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам.

В варианте осуществления, изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, где

Κ¹ представляет собой водород, галоген, С_1-4алкил или С_1-4алкилокси;

Κ² представляет собой водород или галоген;

Κ³ и Κ⁴ представляют собой водород; или Κ³ и Κ⁴, взятые вместе, образуют связь;

Κ⁵ представляет собой водород или С_1-4алкилокси;

Κ⁶ и Κ⁷, взятые вместе, образуют бивалентный радикал -Κ⁶-Κ⁷-, имеющий формулу (СН2)т-У-(СН2)п-т- (а), Υ^^φ-Υ²³- (б), или (СН2)п-т-У-(СН2)т- (3), (С1И-У^2:-С11_;-У-(С1 И,- (е);

(СН₂)₈- (с), где бивалентный радикал -Κ⁶-Κ⁷-, имеющий формулу (а), (3), (с) или (е), может, где возможно, быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С_1-4алкила, гидроксила, С_1-4алкилокси и оксо;

и, где бивалентный радикал -Κ⁶-Κ⁷-, имеющий формулу (б), замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С_1-4алкила, гидроксила, С_1-4алкилокси и оксо;

Υ¹ представляет О, ΝΚ⁸'¹ или 8;

Υ²'¹ и Υ²³ каждый независимо представляют О, ΝΚ⁸³ или 8;

К^8а представляет водород или С_1-4алкил;

Κ⁸³ представляет водород или С_1-4алкил; т представляет 0, 1 или 2; η представляет 2, 3 или 4;

представляет 3, 4 или 5; ΐ представляет 1, 2 или 3; г представляет 0 или 1;

с| представляет 0 или 1; при условии, что по меньшей мере один из г и с| является 1; и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам.

В варианте осуществления, изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, где

Κ¹ представляет собой водород, галоген или С_1-4алкилокси; конкретно водород, хлор, фтор или метокси;

Κ² представляет собой водород или галоген; конкретно водород, хлор или фтор;

Κ³ и Κ⁴ представляют собой водород; или Κ³ и Κ⁴, взятые вместе, образуют связь;

Κ⁵ представляет собой водород или С_1-4алкилокси; конкретно водород, метокси или этокси;

Κ⁶ и Κ⁷, взятые вместе, образуют бивалентный радикал -Κ⁶-Κ⁷-, имеющий формулу

-(СН2)т-У-(СН2)п-т- (а), -(СН₂>8- (с), или

-У^:-(С11.У-У- (б);

где бивалентный радикал -Κ⁶-Κ⁷- может, где возможно, быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-4алкила и оксо; конкретно фтора, метила и оксо;

Υ¹ представляет О или Н;

Υ^2α представляет О;

Υ²³ представляет О или ΝΉ; т представляет 0, 1 или 2; η представляет 2 или 3;

представляет 3 или 4; ΐ представляет 1;

и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам;

при условии, что соединение не представляет собой 4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-5,6-дигидро-4Нпирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин или 4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин.НС1.

- 8 022407

В варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, где К¹ представляет собой водород, галоген или С_1-4алкилокси; конкретно водород, хлор, фтор или метокси;

К² представляет собой водород или галоген; конкретно водород, хлор или фтор;

К³ и К⁴ представляют собой водород; или К³ и К⁴, взятые вместе, образуют связь;

К⁵ представляет собой водород или С_1-4алкилокси; конкретно водород, метокси или этокси;

К⁶ и К⁷, взятые вместе, образуют бивалентный радикал -К⁶- К⁷-, имеющий формулу

-(СН2)_т-¥¹-(СН2)п-_т- (а), -№),- (с), или

-¥^2а-(СН2),-¥2ь- (й) ;

где бивалентный радикал -К⁶-К⁷-, имеющий формулу (а) или (с), может, где возможно, быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С_1-4алкила и оксо; конкретно, фтора, метила и оксо;

где бивалентный радикал -К⁶-К⁷-, имеющий формулу (й), замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-4алкила и оксо; конкретно галогеном; более конкретно фтором;

Υ¹ представляет О или ΝΗ;

Υ^2α представляет О;

Υ^2Ι:ι представляет О или ΝΗ; т представляет 0, 1 или 2; η представляет 2 или 3;

представляет 3 или 4; ΐ представляет 1;

и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам.

В варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, где

К¹ представляет собой галоген; конкретно, хлор или фтор;

К² представляет собой водород;

К³ и К⁴ представляют собой водород; или К³ и К⁴, взятые вместе, образуют связь; конкретно К³ и К⁴ взяты вместе с образованием связи;

К⁵ представляет собой водород;

К⁶ и К⁷, взятые вместе, образуют бивалентный радикал -К⁶-К⁷-, имеющий формулу

-(СН2)т-О-(СН2)п-т-,

-(СН2Х-, или -О-СН2-О-, где бивалентный радикал -К⁶-К⁷- может, где возможно, быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и оксо; конкретно галогена;

т представляет 0 или 1; η представляет 3;

представляет 3 или 4;

и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам.

В варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) и его стереоизомерным формам, где

К¹ представляет собой галоген; конкретно, хлор или фтор;

К² представляет собой водород;

К³ и К⁴ представляют собой водород; или К³ и К⁴, взятые вместе, образуют связь; конкретно К³ и К⁴ взяты вместе с образованием связи;

К⁵ представляет собой водород;

К⁶ и К⁷, взятые вместе, образуют бивалентный радикал -К⁶-К⁷-, имеющий формулу

-(СН2)т-О-(СН2)п-т-,

-(СН2Х-, или -О-СН2-О-, где бивалентный радикал -(СН₂)_т-О-(СН₂)_п-т- или -(СН₂)₈- может, где возможно, быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и оксо; конкретно галогена;

где бивалентный радикал -О-СН₂-О- замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и оксо; конкретно, галогена; более конкретно фтора;

т представляет 0 или 1; п представляет 3;

представляет 3 или 4;

и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где бивалентный радикал -К⁶-К⁷-, когда он имеет формулу (й), всегда является замещенным одним или несколькими заместителя- 9 022407 ми, выбранными из группы, состоящей из галогена, С_1-4алкила и оксо; конкретно галогеном; более конкретно фтором.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где К³ и К⁴ представляют собой водород.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где К³ и К⁴, взятые вместе, образуют связь.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где К⁵ представляет собой водород.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где К¹ представляет собой галоген.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где К¹ представляет собой галоген, С_1-4алкил или С_1-4алкилокси.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где К² представляет собой галоген.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где К¹ представляет собой галоген, а К³ и К⁴ взяты вместе с образованием связи.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где К¹ представляет собой галоген и находится в положении 7, а К³ и К⁴ взяты вместе с образованием связи.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где К² представляет собой водород.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где К¹ представляет собой галоген и К² представляет собой водород.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где К¹ представляет собой галоген и находится в положении 9; конкретно где К¹ представляет собой хлор или фтор и находится в положении 9; более конкретно, где К¹ представляет собой хлор и находится в положении 9.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где К¹ представляет собой галоген и находится в положении 7; конкретно где К¹ представляет собой хлор или фтор и находится в положении 7; более конкретно где К¹ представляет собой хлор и находится в положении 7.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где К¹ представляет собой галоген и находится в положении 7, и К² представляет собой водород; конкретно где К¹ представляет собой хлор или фтор и находится в положении 7 и К² представляет собой водород; более конкретно где К¹ представляет собой хлор и находится в положении 7, и К² представляет собой водород.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где К¹ представляет собой галоген и находится в положении 7, и К² представляет собой водород или галоген и находится в положении 9; конкретно, где К¹ представляет собой хлор или фтор и находится в положении 7, и К² представляет собой водород, хлор или фтор и находится в положении 9; более конкретно, где К¹ представляет собой хлор и находится в положении 7, и К² представляет собой водород или хлор и находится в положении 9.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где К¹ представляет собой галоген и находится в положении 7, К² представляет собой водород, а К³ и К⁴ взяты вместе с образованием связи.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где К¹ представляет собой хлор и находится в положении 7, К² представляет собой водород, и К³ и К⁴ взяты вместе с образованием связи.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где К⁶ и К⁷, взятые вме- 10 022407 сте, образуют бивалентный радикал -К^б-К⁷-, имеющий формулу (а), (Ь), (с) или (ά), конкретно, имеющий формулу (а), (с) или (ά), где указанный бивалентный радикал -К^б-К⁷- может, где возможно, быть замещен в соответствии с любым из других вариантов осуществления.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где К⁶ и К⁷, взятые вместе, образуют бивалентный радикал -К^б-К⁷-, имеющий формулу (а), (Ь), (с) или (е), конкретно, имеющий формулу (а), (Ь) или (с), где указанный бивалентный радикал -К^б-К⁷- может, где возможно, быть замещен в соответствии с любым из других вариантов осуществления.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где К⁶ и К⁷, взятые вместе, образуют бивалентный радикал -К^б-К⁷-, имеющий формулу (а) или (Ь), где указанный бивалентный радикал -К^б-К⁷- может, где возможно, быть замещен в соответствии с любым из других вариантов осуществления.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где К^б и К⁷, взятые вместе, образуют бивалентный радикал -К^б-К⁷-, имеющий формулу (с), где указанный бивалентный радикал -К^б-К⁷- может, где возможно, быть замещен в соответствии с любым из других вариантов осуществления.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где К^б и К⁷, взятые вместе, образуют бивалентный радикал -К^б-К⁷-, имеющий формулу (ά) или (е), конкретно, имеющий формулу (ά), где указанный бивалентный радикал -К^б-К⁷- может, где возможно, быть замещен в соответствии с любым из других вариантов осуществления.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где К^б и К⁷, взятые вместе, образуют бивалентный радикал -К^б-К⁷-, имеющий формулу (ά); где указанный бивалентный радикал -К^б-К⁷- может, где возможно, быть замещен в соответствии с любым из других вариантов осуществления;

где ΐ представляет 1; и где Υ^2α и Υ²¹’ каждый независимо представляет О или ЫК^8Ь, конкретно, где Υ²'¹ и Υ²¹’ представляют О.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где К^б и К⁷, взятые вместе, образуют бивалентный радикал -К^б-К⁷-, имеющий формулу

-(СН2)_т-^-(СН2)п-_т-, -(СН2)п-_т-^-(СН2)_т-, -(СН2),-, -О-СН2-О-, -0-СР2-0- или -О-С(=О)-М(СНз)-; где бивалентный радикал -(СЩЦ^ЦСНД,^-, -(СН₂)_п-т^-(СН₂)_т-, или -(СН₂)₈-, может, где возможно, быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С_1-4алкила, гидроксила, С_1-4алкилокси и оксо;

Υ¹ представляет О, ΝΚ^8α или 8;

К^8а представляет водород или С_1-4алкил; т представляет 0, 1 или 2; п представляет 2, 3 или 4;

представляет 3, 4 или 5.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где К^б и К⁷, взятые вместе, образуют бивалентный радикал -К^б-К⁷-, имеющий формулу

-(СН2)т-^-(СН2)п-т-, -(ВДп-т^ЧОДт-, ЧСН^-, -О-СР₂-О- или -О-С(=О)ЭД-;

где бивалентный радикал -(СНДщ^ЦСНД^щ-, -(СН₂)_п-т^-(СН₂)_т-, или -(СН₂)₈-, может, где возможно, быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С_1-4алкила, гидроксила, С_1-4алкилокси и оксо;

Υ¹ представляет О, ΝΚ.⁸'¹ или 8;

К^8а представляет водород или С_1-4алкил; т представляет 0, 1 или 2; п представляет 2, 3 или 4;

представляет 3, 4 или 5.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где К^б и К⁷, взятые вместе, образуют бивалентный радикал -К^б-К⁷-, имеющий формулу -(СН₂)_т-О- (СН₂)_п-т-, -(СН₂)₈-, или -ОСН2-О-;

где бивалентный радикал -К^б-К⁷- может, где возможно, быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и оксо.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где К^б и К⁷, взятые вме- 11 022407 сте, образуют бивалентный радикал -К⁶-К⁷-, имеющий формулу: -(СН₂)_т-О- (СН₂)_п-т-, -(СН₂)₈-, или -ОСН₂-О-;

где бивалентный радикал -(СН₂)_т-О- (СН₂)_п-т- или -(СН₂)₈- может, где возможно, быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и оксо; и где бивалентный радикал -О-СН₂-О- замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и оксо.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где т представляет 0, 1 или 2; п представляет 2 или 3; 8 представляет 3 или 4; ΐ представляет 1; г представляет 0 или 1; с| представляет 0 или 1; при условии, что в точности один из с| и г представляет 0, а один другой представляет 1.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где К⁶ и К⁷, взятые вместе, образуют бивалентный радикал -К⁶-К⁷-, имеющий формулу -(СН2)т-У'-(СН2)п-т- (а), -У^2а-(СН2\-У^2Ь(й) ; -(СН2)п-т-У'-(СН2)т- (Ь), -(СН2)8- (с), где бивалентный радикал -К⁶-К⁷- может, где возможно, быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1.₄. алкила, гидроксила, Сщалкилокси и оксо;

где т представляет 0, 1 или 2; п представляет 2 или 3; 8 представляет 3 или 4; ΐ представляет 1.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где К⁶ и К⁷, взятые вместе, образуют бивалентный радикал -К⁶-К⁷-, имеющий формулу -(СН2)т-У'-(СН2)п-т- (а), -У^2а-(СН2\-У^2Ь(й) ; -(СН2)п.т-У¹-(СН2)_т- (Ь), -(СН₂)8- (с), где бивалентный радикал -К⁶-К⁷-, имеющий формулу (а), (Ь) или (с) может, где возможно, быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С₁.₄. алкила, гидроксила, Сщалкилокси и оксо;

где бивалентный радикал -К⁶-К⁷-, имеющий формулу (й), замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, Сщалкила, гидроксила, Сщалкилокси и оксо;

где т представляет 0, 1 или 2; п представляет 2 или 3; 8 представляет 3 или 4; ΐ представляет 1.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где К⁶ и К⁷, взятые вместе, образуют бивалентный радикал -К⁶-К⁷-, где -К⁶-К⁷- выбирают из группы, состоящей из -О-СН2-О-, -(СН2)э-, -(СН2)4-, -(СН2)2-О-, -СН2-СН(СН3)-О-, -С(=О)-(СН2)2-, -С(=О)-(СН2)э-, -О-(СН2)2-, -О-(СН2)э-, -СН2-О-(СН2)2-, -(СН2) ,-С (=О)-, -О-СР2-(СН2)2-, -(СН2)2-С (=О)-, -СР2-(СН2)2-, -С(=О)-О-СН2-, -СН2-ОС(=О)-, -О-СР2-О-, -О-С (=О)-Ы(СН3)-, -К(СНэ)-(СН2)2- и -Ы(СН3)-С(=О)-С(СН3)2-, конкретно, где -К⁶-К⁷выбирают из группы, состоящей из -(СН2)3-, -(СН2)4-, -(СН2)2-О-, -СН2-СН(СН3)-О-, -С(=О)-(СН2)2-, -С(=О)-(СН2)3-, -О-(СН2)2-, -О-(СН2)3-, -СН2-О-(СН₂)₂-, -(СН2)2-С(=О)-, -О-СР₂-(СН₂)₂-, -(СН2)2-С(=О)-, -СР₂-(СН₂)₂-, -С (=О)-О-СН₂-, -СН₂-О-С(=О)-, -О-СР₂-О-, -О-С(=О)-Ы(СН₃)-, -Ы(СН₃)-(СН₂)₂- и -Ы(СНз)С(=О)-С(СН3)2-.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где К⁶ и К⁷, взятые вместе, образуют бивалентный радикал -К⁶-К⁷-, где -К⁶-К⁷- выбирают из группы, состоящей из -О-СН2-О- и О-СР2-О-; конкретно, где -К⁶-К⁷- представляет собой -О-СР2-О-.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где К⁶ и К⁷, взятые вместе, образуют бивалентный радикал -К⁶-К⁷-, имеющий формулу - О-СН₂-О-, где -О-СН₂-О- может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1_-4алкила, гидроксила, С_!-4алкилокси и оксо; конкретно галогена и С_!-4алкила.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где К⁶ и К⁷, взятые вместе, образуют бивалентный радикал -К⁶-К⁷-, имеющий формулу -О-СН2-О-, где -О-СН2-О- замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1_-4алкила, гидроксила, С]_-4алкилокси и оксо; конкретно галогена и С_!-4алкила; более конкретно галогена; даже более конкретно фтора.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где К⁶ и К⁷, когда они представляют бивалентный радикал формулы (й), всегда являются замещенными заместителем, как определено в любом из других вариантов осуществления.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где К^8а и К^8Ь представляют водород.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где У^2а и У^2Ь представляют О.

- 12 022407

В следующем варианте осуществления соединение формулы (I) выбирают из группы, включающей

4-( 1,3-бензодиоксол-5-ил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло [1,2-а][ 1,4]бензодиазепин.НВг,

4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-7-хлор-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин,

4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-7-хлор-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин.НВг,

4-( 1,3-бензодиоксол-5-ил)-8-хлор-5,6-дигидро-4Н-пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]бензодиазепин.НВг,

4-( 1,3-бензодиоксол-5-ил)-8-хлор-5,6-дигидро-4Н-пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]бензодиазепин,

4-( 1,3-бензодиоксол-5-ил)-9-хлор-5,6-дигидро-4Н-пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]бензодиазепин.НВг,

4-( 1,3-бензодиоксол-5-ил)-9-хлор-5,6-дигидро-4Н-пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]бензодиазепин,

4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-10-хлор-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин.НВг,

4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-10-хлор-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин,

4- (1,3-бензодиоксол-5-ил)-5,6-дигидро-7-метокси-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин.НВг, 4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-5,6-дигидро-7-метокси-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин,

4-( 1,3-бензодиоксол-5-ил)-6Н-пирроло [1,2-а][1,4]бензодиазепин,

4-(1,3 -бензодиоксол-5 -ил)-7-хлор-6Н-пирроло [1,2-а][1,4] бензодиазепин,

4-( 1,3-бензодиоксол-5-ил)-8-хлор-6Н-пирроло [1,2-а][1,4]бензодиазепин,

7-хлор-4-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин.НС1,

7-хлор-4-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин.НВг,

7-хлор-4-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин,

7-хлор-4-(6-этокси-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин.НВг,

7-хлор-4-(6-этокси-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин,

7-хлор-5,6-дигидро-4-(5,6,7,8-тетрагидро-3-метокси-2-нафталинил)-4Н-пирроло-[1,2-а][1,4]бензодиазепин.НВг,

7-хлор-5,6-дигидро-4-(5,6,7,8-тетрагидро-3-метокси-2-нафталинил)-4Н-пирроло-[1,2-а][1,4]бензодиазепин,

7.10- дихлор-4-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин.НС1,

7.10- дихлор-4-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4] бензодиазепин,

8.10- дихлор-4-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин.НС1,

8.10- дихлор-4-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин,

7.8- дихлор-4-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин.НС1,

7.8- дихлор-4-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин,

7.9- дихлор-4-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин.НС1,

7.9- дихлор-4-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин, 7-хлор-4-(2,3-дигидро-1Н-инден-5 -ил)-6Н-пирроло [1,2-а][1,4]бензодиазепин, 7-хлор-4-(5,6,7,8-тетрагидро-2-нафталинил)-6Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин,

7.8- дихлор-4-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-6Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин,

7.9- дихлор-4-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-6Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин,

7.10- дихлор-4-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-6Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин,8,10-дихлор-4(2,3-дигидро-1Н-инден-5 -ил)-6Н-пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]бензодиазепин,

7-хлор-4-(2,3-дигидро-5-бензофуранил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин.НС1,

7-хлор-4-(2,3-дигидро-5 -бензофуранил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло [1,2-а][1,4]бензодиазепин,

7-хлор-4-(2,3-дигидро-6-бензофуранил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин.НС1,

7-хлор-4-(2,3-дигидро-6-бензофуранил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин,

7-хлор-4-(3,4-дигидро-1Н-2-бензопиран-6-ил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин.НС1,

7-хлор-4-(3,4-дигидро-1Н-2-бензопиран-6-ил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин,

4-(3,4-дигидро-1Н-2-бензопиран-6-ил)-7-фтор-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин.НС1,

4-(3,4-дигидро-1Н-2-бензопиран-6-ил)-7-фтор-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин,

7.8- дихлор-4-(2,3-дигидро-5-бензофуранил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин.НС1,

7.8- дихлор-4-(2,3-дигидро-5-бензофуранил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин,

7.9- дихлор-4-(2,3-дигидро-5-бензофуранил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин.НС1,

7.9- дихлор-4-(2,3-дигидро-5-бензофуранил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин,

7.10- дихлор-4-(2,3-дигидро-5-бензофуранил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин.НС1,

7.10- дихлор-4-(2,3-дигидро-5-бензофуранил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло [1,2-а][1,4]бензодиазепин,

7.10- дихлор-4-(2,3-дигидро-6-бензофуранил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин.НС1,

7.10- дихлор-4-(2,3-дигидро-6-бензофуранил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло [1,2-а][1,4]бензодиазепин,

8.10- дихлор-4-(2,3-дигидро-5-бензофуранил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин.НС1,

8.10- дихлор-4-(2,3-дигидро-5-бензофуранил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло [1,2-а][1,4]бензодиазепин, 7-хлор-4-(2,3-дигидро-5 -бензофуранил)-6Н-пирроло [1,2-а][1,4]бензодиазепин, 7-хлор-4-(2,3-дигидро-6-бензофуранил)-6Н-пирроло [1,2-а][1,4]бензодиазепин, 7-хлор-4-(3,4-дигидро-1Н-2-бензопиран-6-ил)-6Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин, 7-хлор-4-(3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-6-ил)-6Н-пирроло [1,2-а][1,4]бензодиазепин,

4-(3,4-дигидро-1Н-2-бензопиран-6-ил)-7-фтор-6Н-пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]бензодиазепин,

- 13 022407

4-(3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-6-ил)-7-фтор-6Н-пирроло [1,2-а][ 1,4]бензодиазепин, 9-хлор-4-(3,4-дигидро-1Н-2-бензопиран-6-ил)-6Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин,

9- хлор-4-(3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-6-ил)-6Н-пирроло [1,2-а][1,4]бензодиазепин,

10- хлор-4-(3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-6-ил)-6Н-пирроло [1,2-а][1,4]бензодиазепин,

7.8- дихлор-4-(2,3-дигидро-5-бензофуранил)-6Н-пирроло [1,2-а][1,4]бензодиазепин,

7.9- дихлор-4-(2,3-дигидро-5-бензофуранил)-6Н-пирроло [1,2-а][1,4]бензодиазепин,

4- (3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-6-ил)-7,9-дифтор-6Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин,

7.10- дихлор-4-(2,3-дигидро-6-бензофуранил)-6Н-пирроло [1,2-а][1,4]бензодиазепин,

8.10- дихлор-4-(2,3-дигидро-5-бензофуранил)-6Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин, 7-хлор-4-(2,3-дигидро-5 -метокси-2-метил-6-бензофуранил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло [1,2-а][1,4]бензодиазепин.НВг,

7-хлор-4-(2,3-дигидро-5 -метокси-2-метил-6-бензофуранил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло [1,2-а][1,4]бензодиазепин,

7-хлор-4-(5-этокси-2,3-дигидро-2-метил-6-бензофуранил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин.НВг,

7-хлор-4-(5-этокси-2,3-дигидро-2-метил-6-бензофуранил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин,

5- (7-хлор-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он.НС1,

5- (7-хлор-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он,

6- (7-хлор-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он,

6-(7-хлор-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он.НС1, 4-(2,2-дифтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-6-ил)-7-фтор-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин.НС1,

4-(2,2-дифтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-6-ил)-7-фтор-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин,

4-(2,2-дифтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-6-ил)-7,9-дифтор-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин.НС1,

4- (2,2-дифтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-6-ил)-7,9-дифтор-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин,

6-(7-хлор-6Н-пирроло [1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он,

5- (7-хлор-6Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он,

5- (10-хлор-6Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он,

6- (7-хлор-6Н-пирроло [1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинон,

6-(7-фтор-6Н-пирроло [1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинон, 6-(9-хлор-6Н-пирроло [1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинон, 6-(10-хлор-6Н-пирроло [1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинон, 6-(7-хлор-6Н-пирроло [1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)-1 (3Н)-изобензофуранон, 6-(7-фтор-6Н-пирроло [1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)-1 (3Н)-изобензофуранон,

6- (7,9-дихлор-6Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)-1(3Н)-изобензофуранон,

5-(7-хлор-6Н-пирроло [1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)-1 (3Н)-изобензофуранон,

7- хлор-4-(1,1-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-6Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин,

9- хлор-4-( 1,1 -дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-6Н-пирроло [1,2-а][1,4]бензодиазепин,

10- хлор-4-( 1,1 -дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-5 -ил)-6Н-пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]бензодиазепин,

7-хлор-4-(2,2-дифтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-6-ил)-6Н-пирроло [1,2-а][1,4]бензодиазепин, 4-(2,2-дифтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-6-ил)-7-фтор-6Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин,

9- хлор-4-(2,2-дифтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-6-ил)-6Н-пирроло [1,2-а][1,4]бензодиазепин,

10- хлор-4-(2,2-дифтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-6-ил)- 6Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин, 4-(2,2-дифтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-6-ил)-7,9-дифтор-6Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин,

7-хлор-4-(2,2-дифтор- 1,3-бензодиоксол-5 -ил)-6Н-пирроло [1,2-а][1,4]бензодиазепин,

9- хлор-4-(2,2-дифтор- 1,3-бензодиоксол-5 -ил)-6Н-пирроло [1,2-а][1,4]бензодиазепин,

10- хлор-4-(2,2-дифтор- 1,3-бензодиоксол-5-ил)-6Н-пирроло [1,2-а][1,4]бензодиазепин, 4-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-7-фтор-6Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин,

4- (2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-7,9-дифтор-6Н-пирроло [1,2-а][1,4]бензодиазепин,

7,9-дихлор-4-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-6Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин,

5- (7-хлор-6Н-пирроло [1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)-3 -метил-2(3Н)бензоксазолон,

4- (2,3-дигидро-1-метил-1Н-индол-5-ил)-7-фтор-6Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин,

7-хлор-4-(2,3-дигидро-1-метил-1Н-индол-5-ил)-6Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин, 10-хлор-4-(3,4-дигидро-1Н-2-бензопиран-6-ил)-6Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин, 9-хлор-4-(2,2-дифтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-6-ил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин,

5- (10-хлор-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он, 5-(10-хлор-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он.НС1,

- 14 022407

9- хлор-4-(3,4-дигидро-1Н-2-бензопиран-6-ил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин,

10- хлор-4-(2,2-дифтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-6-ил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин,

7-хлор-4-(1,1-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-9-фтор-6Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин,

5- (7-хлор-6Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)-1,3-дигидро-1,3,3-триметил-2Н-индол-2-он, включая их стереоизомерные формы, и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты.

В следующем варианте осуществления соединение формулы (I) выбирают из группы, содержащей

7-хлор-4-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин,

7-хлор-4-(2,3-дигидро-1Н-инден-5 -ил)-6Н-пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]бензодиазепин,

7-хлор-4-(5,6,7,8-тетрагидро-2-нафталинил)-6Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин,

7-хлор-4-(2,2-дифтор- 1,3-бензодиоксол-5 -ил)-6Н-пирроло [1,2-а][1,4]бензодиазепин,

4-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-7,9-дифтор-6Н-пирроло [1,2-а][1,4]бензодиазепин,

4-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-7-фтор-6Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин,

6- (7-фтор-6Н-пирроло [1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинон,

7- хлор-4-(2,2-дифтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-6-ил)-6Н-пирроло [1,2-а][1,4]бензодиазепин,

4-(3,4-дигидро-1Н-2-бензопиран-6-ил)-7-фтор-6Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин,

7-хлор-4-(3,4-дигидро-1Н-2-бензопиран-6-ил)-6Н-пирроло[1,2-а] [1,4]бензодиазепин,

9- хлор-4-(2,2-дифтор- 1,3-бензодиоксол-5 -ил)-6Н-пирроло [1,2-а][1,4]бензодиазепин и

10- хлор-4-(3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-6-ил)-6Н-пирроло [1,2-а][1,4]бензодиазепин.

В следующем варианте осуществления соединение формулы (I) выбирают из группы, содержащей

7-хлор-4-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин,

7-хлор-4-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин.НС1,

7-хлор-4-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин.НВг,

7-хлор-4-(2,3-дигидро-1Н-инден-5 -ил)-6Н-пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]бензодиазепин,

7-хлор-4-(5,6,7,8-тетрагидро-2-нафталинил)-6Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин,

7-хлор-4-(2,2-дифтор- 1,3-бензодиоксол-5 -ил)-6Н-пирроло [1,2-а][1,4]бензодиазепин,

4-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-7,9-дифтор-6Н-пирроло [1,2-а][1,4]бензодиазепин,

4-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-7-фтор-6Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин,

6- (7-фтор-6Н-пирроло [1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинон,

7- хлор-4-(2,2-дифтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-6-ил)-6Н-пирроло [1,2-а][1,4]бензодиазепин,

4-(3,4-дигидро-1Н-2-бензопиран-6-ил)-7-фтор-6Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин,

7-хлор-4-(3,4-дигидро-1Н-2-бензопиран-6-ил)-6Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин,

9- хлор-4-(2,2-дифтор- 1,3-бензодиоксол-5 -ил)-6Н-пирроло [1,2-а][1,4]бензодиазепин и

10- хлор-4-(3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-6-ил)-6Н-пирроло [1,2-а][1,4]бензодиазепин, включая их стереоизомерные формы, и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты.

Все возможные комбинации вышеуказанных, представляющих интерес вариантов осуществления считают включенными в объем данного изобретения.

Настоящее изобретение также охватывает способы получения соединений формулы (I) и их подгрупп. Соединения формулы (I) и их подгруппы могут быть получены посредством ряда стадий, как описано здесь ниже. Их обычно получают из исходных веществ, которые либо являются доступными для приобретения или получают стандартными способами, очевидными для специалистов в области. Соединения настоящего изобретения могут быть также получены с использованием стандартных способов синтеза, обычно применяемых специалистами в области органической химии.

Соединения настоящего изобретения, могут быть получены в соответствии со схемой I.

- 15 022407

Соединения формулы (I), где К³ и К⁴ вместе образуют дополнительную связь, то указанные соединения, представленные формулой (Σ-Ь), могут быть получены из соединения, представленного формулой (Σ-а), с последующими известными в области реакциями окисления амина до имина. Эти реакции окисления могут быть проведены посредством взаимодействия соединения формулы (Ζ-а) с окислителем, таким как, например, тетраацетат свинца или диоксид марганца, в реакционно-инертном растворителе, таком как галогенированный углеводород, например дихлорметан (ДХМ) или трихлорметан. Скорость реакции может быть увеличена посредством перемешивания и необязательно с нагревом реакционной смеси.

Альтернативно, соединение формулы (Х-Ь) может быть получено посредством внутримолекулярной циклизации промежуточного соединения формулы (II). В присутствии кислоты, такой как, например, РОС1₃, амид в промежуточном соединении формулы (II) может функционировать как С-электрофил, приводя к замыканию цикла. Реакция может осуществляться в подходящих растворителях, таких, например, ДХМ (СН₂С1₂). Перемешивание и нагрев могут увеличить скорость реакции.

Соединение формулы (^а) может быть получено из промежуточного соединения формулы (IV) посредством преобразования его в соль (III) посредством реакции с кислотой Н+Х^- формулы (XI), и взаимодействия указанной соли формулы (III) с альдегидом формулы (XII) в соответствующем растворителе, таком как спирт, например метанол (МеОН), этанол (ЕЮН), изопропанол, при повышенной температуре, предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником.

Альтернативно, промежуточное соединение формулы (IV) может взаимодействовать сначала с альдегидом формулы (XII) и, таким образом образованный имин может быть циклизован в присутствии кислоты Н+Х^- формулы (XI) в соединение формулы ^-а).

Альтернативно, соединение формулы (^а) может быть получено посредством восстановления соединения формулы ^-Ь) посредством способов, хорошо известных специалистам в данной области.

Промежуточное соединение формулы (II) может быть получено посредством реакции сочетания между промежуточным соединением формулы (III) и (XIII). Указанная реакция может осуществляться в

- 16 022407 присутствии связывающих агентов, таких как обычно 1-гидрокси-1Н-бензотриазол (НОВТ) и Ν'(этилкарбонимидоил)-Л,Бдиметил-1,3-пропандимина моногидрохлорид (ЕЭС!). Реакция может осуществляться в присутствии основания, такого как триэтиламин (Εΐ₃Ν) и в подходящем растворителе, таком как, например, ДХМ. Альтернативно, хлорангидридное производное (XIII) или реакционноспособное производное сложного эфира (XIII) могут также применяться в данном типе реакции для получения промежуточного соединения формулы (II).

Промежуточное соединение формулы (XIII) или его хлорангидрид кислоты или сложноэфирное производное, могут быть легко получены специалистами в данной области.

Промежуточные соединения формулы (III) и (IV) получают посредством восстановления 1-(2цианофенил)пиррольного производного формулы (V). Некоторые методики, хорошо известные специалистам в данной области, могут применяться для восстановления нитрильной функции, такие как, например:

1. ПАЩ/ГГФ [8. Каше8, 8.Υ. СЬа1 апй Р.Р. Ра1ороЩ ί. Не1егосусНс СЬет., 13, 711-716 (1976)]

2. ΐ. бис(2-метоксиэтокси)алюминат натрия (Кей-А1®) 70% м/м Толуол, КТ: ίί. №ГОН 10%, КТ |С.\У.Н. СЬее8етап апй 8.0. ОгеепЪегд; ί. Не1егосус1ю СЬет., 16, 241-244(1979)]

3а. ί. КВН4/СР₃СООН, ТГФ; ίί. Н₂О; ίίί. НС1 [Р. Тппка, Р. 81е§е1 и ί. КеПег; ί. РгакЕ СЬет., 338, 675678(1996)]

3Ъ. Боран-диметилсульфид (1:1), ТГФ

4а. Ка№ (Никель Рэнея)/Н₂

4Ъ. Ка№/раствор тиофена/(МеОН/ПН₃)

Могут также применяться другие хорошо известные способы восстановления нитрильной функции.

Промежуточное соединение формулы (V), в свою очередь, является доступным для приобретения или альтернативно может быть легко получено, например, обработки 2-аминобензонитрильного производного формулы (VI) тетрагидро-2,5-диметоксифураном в инертном растворителе, таком как диоксан или тетрагидрофуран (ТГФ) в присутствии кислоты, такой как гидрохлорид 4-хлорпиридина или в кислом растворителе, таком как ледяная уксусная кислота, при повышенной температуре, предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником. Альтернативно, промежуточное соединение формулы (V) может также быть получено из промежуточного соединения формулы (X). Обычно промежуточное соединение формулы (X), где галоген определен как Вг, I, С1 или Р, взаимодействует с пирролом в присутствии основания, такого как, например, С8₂СО₃ или №-1Н. в подходящем растворителе, таком как обычно ДМФА.

Альтернативно, промежуточное соединение формулы (IV) может быть получено посредством обработки промежуточного соединения формулы (VII) боран-диметилсульфидом (1:1) в подходящем растворителе таком как, например, ТГФ. Реакция обычным образом может осуществляться в присутствии кислоты, такой как НС1. После протекания реакции, реакционная смесь может быть подщелочена подходящим основанием, таким как №ЮН. Реакция может осуществляться при повышенной температуре, предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником.

Промежуточное соединение формулы (VII) может быть получено из промежуточного соединения формулы (VIII). Промежуточное соединение формулы (VIII) может взаимодействовать с источником азота, таким как ИЩ-ЩО в присутствии НОВТ и ЕБСБ Этот тип реакции обычно может осуществляться в подходящем растворителе, подобном ДМФА. Перемешивание реакционной смеси может повышать скорость реакции. Промежуточное соединение формулы (VIII) может быть легко получено посредством обработки промежуточного соединения формулы (IX) тетрагидро-2,5-диметоксифураном в инертном растворителе, таком как диоксан в присутствии кислоты, такой как гидрохлорид пиридина (1:1) при повышенной температуре, предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником. Альтернативно, реакционноспособное производное сложного эфира (IX) может также применяться в данном типе реакции для получения промежуточного соединения формулы (VIII).

Все другие промежуточные соединения и исходные вещества являются доступными для приобретения или могут быть легко получены специалистами в данной области. Синтез некоторых промежуточных соединений и некоторых исходных веществ продемонстрирован примерами в экспериментальной части.

Специалист в данной области сможет понять, что для некоторых из указанных выше реакций необходимо использовать безводные условия и/или должна применяться инертная защищающая атмосфера, такая как, например, Ν2 или аргон.

Во всех этих получениях, продукты реакции могут быть выделены из реакционной среды и, если необходимы, дополнительно очищаться в соответствии с методологией, общеизвестной в данной области такой как, например, экстракция, кристаллизация, растирание и хроматография. Конкретно, стереоизомеры могут быть выделены хроматографически с использованием хиральной неподвижной фазы, такой как, например, СЫга1рак® АБ (амилоза-3,5-диметилфенилкарбамат) или СЫга1рак® А8, оба приобретают от Баюе1 СЬетюа1 Ый., в Японии.

Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений данного изобретения могут быть получены посредством применения известных в области методик. Энантиомеры могут быть

- 17 022407 отделены друг от друга посредством селективной кристаллизации их диастереомерных солей с оптически активными кислотами. Альтернативно, энантиомеры могут быть разделены посредством хроматографических методов с использованием хиральных неподвижных фаз. Указанные чистые стереоизомерные формы могут также быть производными из соответствующих чистых стереоизомерных форм соответствующих исходных веществ, при условии, что реакция происходит стереоселективно или стероспецифически. Предпочтительно, если желательным является конкретный стереоизомер, указанное соединение будет синтезировано посредством стереоселективных или стереоспецифических способов получения. В этих способах предпочтительно будут использоваться преимущественно хирально чистые исходные вещества. Стереоизомерные формы соединений формулы (I) очевидно предназначены для включения в объем изобретения.

Хирально чистые формы соединений формулы (I) образуют предпочтительную группу соединений. Следовательно, хирально чистые формы промежуточных соединений и их солевые формы являются особенно применимыми при получении хирально чистых соединений формулы (I). Также энантиомерные смеси промежуточных соединениий являются применимыми при получении соединений формулы (I) с соответствующей конфигурацией.

Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы, и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты могут быть активными против темных гифомицетов, диморфных патогенов, дерматофитов, зигомицетов, гиалиновых гифомицетов, дрожжей и дрожжеподобных организмов.

Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты могут быть активными против диморфных патогенов, дрожжей и дрожжеподобных организмов.

Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты могут быть активными против плесневых грибов.

Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты могут быть активными против широкого разнообразия грибков, таких как

СапскШа зрр., например, СапсИс1а а1Ысапз, СапсИс1а д!аЬга1аа,

СапсИс1а кгисеи, СапсИс1а рагарзИозиз , СапсИс1а кеРуг, СапскШа ЁгорисаИз; АзрегдШиз зрр., например, АзрегдШиз РитидаЁиз, АзрегдШиз п!дег, АзрегдШиз Р1а^из; СгурЁососсиз пеоРогтапз;

ЗрогсРкгих зскепскИ; Ер ί Зег терку ίοη Ркоссозит; Мисгозрогит зрр., например, Мисгозрогит сапиз, Мисгозрогит дурзеит; ТгпскоркуЁоп зрр., например, ТгпскоркуЁоп тепЁадгоркуЁез, ТгпскоркуЁоп гикгит, ТгисксркуИп диипскеапит, ТгисксркуИп Ёопзигапз, ТгисксркуИп уеггисозит, ТгисксркуИп У1о1асеит, ТгисксркуИп ипЁег сИдНа1е , ТгисксркуИп зоис1апепзе; Ризагиит зрр., например, Ризагиит зо1апп^ Ризагиит охузрогит, Ризагиит ргоПРегаИт, Ризагиит уегНсИИопс1ез; Ккиготисог зрр., например, Ккиготисог таекеи, Ркиготисог ризШиз; Мисог с1гс1пе11о13ез; КЫгориз зрр., например, КЫгориз огугае,

КЫгориз тисгозрогез; Ма1аззег1а РигРиг; Асгетопиит зрр.;

Раес11отусе§; 8сори1алор§18; ЛгШгодгарЫ8 §рр.; 8су1аПс1н1т; 8сейо§рогтт §рр., например, 8се1о§ропит арю§регшит, 8сес.1о8ропит ргой11сап8; Тлсйойегта §рр.; РетсШшт §рр.; РетсШшт татейе1; В1а§^8сЫ7отусе§.

Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты могут быть активными против широкого разнообразия грибков, таких как Сапάίάη рагар811о§18; А§регд111и8 §рр., например, Л§рег§Ши8 Гиттакь, Л§рег§Ши8 тдег, А§рег§Ши8 йауи§; С1ур1ососси8 пео£огтап§; 8рогоШлх §сЬепски; ЕрШегторйуШп йоссо§иш; М1сго8рогит §рр., например, М1сго8рогиш сап1§, М1сго8рогит βур8еиш; ТпсНорНукт §рр., например, ТпсНорНукт теткт1'орНу1е'8, ТпсйорйуШп гиЬгит, ТпсНорНукт дшпскеапит, ТпсНорНукт 1оп§нгап8. ТпсНорНукт уеггисо8ит, ТпсНорНукт ую1асеит, ТпсНорНукт нкел' сНШак , ТпсНорНукт 8оийапеп§е; 1л18апит §рр., например, Тралит §о1ат, ННьапит оху8рогит, ННьапит ргоПГел'акпт Тралит уел'ПсПНок.1е'8; КЫ/отисог §рр., например, К1н/отисог пиеТел, КЫ/отисог ри§Ши8; Мисог снсте11оШе8; К1н/ори§ §рр., например, К1н/ори8 огу/аех К1н/ори8 т1сго8роге8; Лсгстюшит §рр.; Раесйотусе8; 8сори1алор§18; АгШгодгарЫ §рр.; 8суΐа1^ά^иш; 8сейо§рогшш §рр., например, 8сеч.1о8ропит арк^релтшт, 8сейо8рог1ит ргоййсап§; Тлсйойегта §рр.; Ретсй1тт §рр.; РетсШшт тагпекТех; В1а8к)8с1н/отусе'8.

Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты могут быть активными против широкого разнообразия грибков, таких как Сап- 18 022407 ίΐίίΐα рагарз11оз1з; ЛзрегдШиз зрр., например, ЛзрегдШиз Гит1даШз, ЛзрегдШиз шдег, ЛзрегдШиз йауиз; Сгур1ососсиз пеоГогтапз; Бр1Йегторйу!оп йоссозит; М1сгозрогит зрр., например М1сгозрогит сашз, Μίсгозрогит дурзеит; Тг1сйорйу!оп зрр., например, Тг1сйорйу!оп теп!адгорйу1ез, Тг1сйорйу!оп гиЬгиш, ТпсйорйуШп цишскеапит, Тг1сйорйу!оп (опзигапз, Тг1сйорйу!оп уеггисозит, Тг1сйорйу!оп уЫасеиш, ТпсйорйуШп ШШгШдПа1е, ТпсйорйуШп зоийапепзе; Ризапит зрр., например, Ризапит зо1апц Ризапит охузрогит, Ризапит ргойГегаШт, Ризапит уегйсШШ1Йез; КЫ/отисог зрр., например КЫ/отисог т1еке1, КЫ/отисог ризШиз; Мисог с1гсте11о1Йез; КШ/ориз зрр., например, КШ/ориз огу/ае, КШ/ориз тюгозрогез; Лсгетопшт зрр.; РаесПотусез; Зсори1апорз1з; ЛгШгодгарШз зрр.; ЗсуШйШит; Зсейозропит зрр., например, Зсейозрогшт арюзрегтит, Зсейозропит ргоййсапз; Тпсйойегта зрр.; РешсШшт зрр.; РешсШшт тагпеГГец В1аз1озсЙ17отусез; конкретно, ЛзрегдШиз зрр., например, ЛзрегдШиз ГитщаШз, ЛзрегдШиз шдег, ЛзрегдШиз Йауиз; Сгур1ососсиз пеоГогтапз; Бр1Йегторйу!оп Йоссозит; М1сгозрогит зрр., например, М1сгозрогит сашз, М1сгозрогит дурзеит; Тг1сйорйу!оп зрр., например, Тг1сйорйу!оп тен1адгорйу!ез, Тпсйорйу!оп гиЬгит, ТпсйорйуШп цишскеапит, ТпсйорйуШп (опзигапз, ТпсйорйуШп уеггисозит, ТпсйорйуШп уЫасеит, ТпсйорйуШп ШШгШдйа1е, ТпсйорйуШп зоийапепзе; Ризапит зрр., например, Ризапит зо1аш, Ризапит охузрогит, Ризапит ргойГегаШт, Ризапит уегйсШШ1Йез; КШ/отисог зрр., например, КЫ/отисог т1ейе1, КЫ/отисог ризШиз; Мисог сйсте11о1Йез; КШ/ориз зрр., например, К1и/ориз огу7ае,КЫ/ориз тюгозрогез; Лсгетопшт зрр.; РаесПотусез; Зсори1апорз1з; ЛййгодгарЫз зрр.; ЗсуШйШит; Зсейозропит зрр., например, Зсейозропит арюзрегтит, Зсейозропит ргоййсапз; Тпсйойегта зрр.; РешсШшт зрр.; РешсШшт тагпеГГец ВкзШзсШ/отусез.

Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты могут быть активными против широкого разнообразия грибков, таких как СапШйа рагарзйоз1з; ЛзрегдШиз зрр. СгурШсоссиз пеоГогтапз; ЗрогоШлх зсйепскй; Мюгозрогит зрр.; Ризапит зрр.; Зсейозропит зрр.; конкретно СапШйа рагарзйоз1з; ЛзрегдШиз зрр.; СгурШсоссиз пеоГогтапз; Мюгозрогит зрр.; Ризапит зрр.; Зсейозропит зрр.; более конкретно, ЛзрегдШиз зрр.; СгурШсоссиз пеоГогтапз; Мюгозрогит зрр.; Ризапит зрр.; Зсейозропит зрр.

Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты могут быть активными против широкого разнообразия грибков, таких как СапШйа рагарзйоз1з; ЛзрегдШиз зрр.; СгурШсоссиз пеоГогтапз; ТпсйорйуШп зрр.; ЗрогоШлх зсйепскй; Мюгозрогит зрр.; Ризапит зрр.; Зсейозропит зрр.; конкретно, ЛзрегдШиз зрр.; Мюгозрогит зрр.; ТпсйорйуШп зрр.

Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты могут быть активными против грибков, таких как СапШйа рагарзйоз1з, ЛзрегдШ 1из зрр., СгурШсоссиз пеоГогтапз, Мюгозрогит зрр., и ТпсйорйуШп зрр.

Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты могут быть активными против грибков, таких как

СапсЦЦа рагарзййозйз;

Азрегдйййиз зрр., например, Лзрегдйййиз Гитйдайиз, ЛзрегдШиз пйдег, ЛзрегдШиз Γ1ηνη3; Сгурйососсиз пеоГогтапз; ЗрогоИгйх зскепскйй; ЕрйЬегторкуйоп Гйоссозит; М1сгозрогит сапйз; Тгйскоркуйоп зрр., например, Тгйскоркуйоп тепйадгоркуйез, Тгйскоркуйоп гиЬгит, Тгйскоркуйоп дийпскеапит; конкретно,

СапЬйЬа рагарзййозйз; ЛзрегдШиз зрр., например, ЛзрегдШиз Гитйдайиз, ЛзрегдШиз пйдег, ЛзрегдШиз Датоз; Сгурйососсиз пеоГогтапз; ЕрйЬегторкуйоп Поссозит; Мйсгозрогит сапйз; Тгйскоркуйоп зрр., например, ТгйсЬорЬуйоп тепйадгоркуйез, Тгйскоркуйоп гиЬгит, ТгйсЬоркуйоп дийпскеапит; более конкретно, ЛзрегдШиз зрр., например, ЛзрегдШиз Гитйдайиз, ЛзрегдШиз пйдег, ЛзрегдШиз Γΐ3νη3; Сгурйососсиз пеоГогтапз; ЕрйЬегторкуйоп Поссозит; Мйсгозрогит сапйз; ТгйсЬорЬуйоп зрр., например, ТгйсЬорЬуйоп тепйадгоркуйез, Тгйскоркуйоп гиЬгит, ТгйсЬорЬуйоп дийпскеапит.

Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты могут быть активными против СапШйа рагарзйоз1з, ЛзрегдШиз Гит1даШз, СгурШсоссиз пеоГогтапз, ЗрогоШпх зсйепскй, Мюгозрогит сашз, ТпсйорйуШп теШадгорйуШз, ТпсйорйуШп гиЬгит, Зсейозропит арюзрегтит и Зсейозропит ргоййсапз; конкретно, ЛзрегдШиз Гит1даШз, Мюгозрогит сашз, ТпсйорйуШп тепШдгорйуШз, ТпсйорйуШп гиЬгит, Зсейозропит арюзрегтит и Зсейозропит ргоНГ^апз.

- 19 022407

Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты могут быть активными против грибков, таких как СапНИа рагар811о818; АхрегдП1и8 8рр.; Сгур1ососси8 пеоГогтап8; М1сго8рогит 8рр.; ТпсНорНуЮп 8рр.; 8сеНо8рогшт 8рр.

Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты могут быть активными против СапНИа рагар811о818, А8регдШи8 Гит1да1и8, СгурЮсосси8 пеоГогтап8, 8рого1Нг1\ 8сНепскп, М1сго8рогит саш8, ТпсНорНуЮп теи1адгорНу!е8, ТпсНорНуЮп гиЬгит, §сеНо8рогшт арЮ8регтит, §сеНо8рогшт рго11Г^ип8; конкретно СаиНЮа рагар811о818, А8регдШи8 Гит1да1и8, СгурЮсоссп8 пеоГогтап8, МЮго8рогит саш8, ТпсНорНуЮп теи!адгорНу1е8, ТпсНорНуЮп гиЬгит, 8сеНо8рогшт арю8регтит и §сеНо8рогшт ргоПГ\уап8; более конкретно А8регдШи8 Гит1да1и8, СгурЮсосси8 пеоГогтап8, Мюго8рогит сат8, ТпсНорНуЮп тейадгорНу!е8, ТпсНорНуЮп гиЬгит, §сеНо8рогшт арю8регтит и §сеНо8рогшт ргоПГ\уап8.

Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты могут быть активными против СапНИа рагар811о818, А8регдШи8 Гит1да1и8, СгурЮсосси8 пеоГогтап8, 8рого1Нп\ 8сНеиски, Мюго8ротт сат8, ТпсНорНуЮп тейадгорНу!е8, ТпсНорНуЮп гиЬгит, §сеНо8рогшт арю8регтит, §сеНо8рогшт ргоПГ\уап8, К1и/ори8 огу/ае, КЫ/отисог пиеНек

Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты могут быть активными против СапНИа рагар811о818 В66126, А8рег§Ши8 Гит1§а1и8 В42928, СгурЮсосси8 пеоГогтап8 В66663, 8рого1Нп\ 8сНеискп В62482, Мюго8ротт сат8 В68128, ТпсНорНуЮп теп!адгорНу!е8 В 70554, ТпсНорНуЮп гиЬгит В 68183, §сеНо8рогшт арю8регтит ШЕМ3817, 8сеНо8рогшт ргоПГ\уап8 ИЕМ21157.

Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты могут быть активными против СапНИа рагар811о818 В66126, А8рег§Ши8 Гит1§а1и8 В42928, СгурЮсосси8 пеоГогтап8 В66663, 8рого1Нп\ 8сНеискп В62482, Мюго8рогит сат8 В68128, ТпсНорНуЮп тейадгорНу!е8 В 70554, ТпсНорНуЮп гиЬгит В68183, §сеНо8рогшт арю8регтит ИЕМ3817, 8сеНо8рогшт ргоНйсаи8 ИЕМ21157, КН|/орп8 огу/ае ИЕМ5223 и КЫ/отисог т1еНе1 ИЕМ1 3391.

Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты могут быть активными против СапНИа рагар811о818, А8регдШи8 Гит1да1и8, СгурЮсосси8 пеоГогтап8, Мюго8рогит сат8, ТпсНорНуЮп тейадгорНу!е8, ТпсНорНуЮп гиЬгит.

Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты могут быть активными против Мюго8рогит сат8, ТпсНорНуЮп гиЬгит, А8рег§Л1и8 Гит1да1и8, СгурЮсоссп8 пеоГогтап8 и ТпсНорНуЮп теи1адгорНу!е8; конкретно, Мюго8рогит сап18 В68128, ТпсНорНуЮп гиЬгит В68183, А8рег§Н1и8 Гит1§а1и8 В42928, СгурЮсосси8 пеоГогтап8 В66663 и ТпсНорНуЮп теи!адгорНуЮ8 В 70554.

Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты могут быть активными против СапНЮа рагар811о818 В66126, А8рег§Ши8 Гит1§а1и8 В42928, СгурЮсосси8 пеоГогтап8 В66663, МЮго8рогит сат8 В68128, ТпсНорНуЮп теи!адгорНуЮ8 В 70554, ТпсНорНуЮп гиЬгит В 68183, КН|/орп8 огу/ае ИЕМ5223, КЮ/отисог ппеНе1 ИЕМ 13391.

Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты могут быть активными против СаиНЮа рагар811о818 В66126, А8рег§Ши8 Гит1§а1и8 В42928, СгурЮсосси8 иеоГогтаи8 В66663, МЮго8рогит сат8 В68128, ТпсНорНуЮп теи!адгорНуЮ8 В 70554, ТпсНорНуЮп гиЬгит В 68183.

Соединения Формулы (I) и их стереоизомерные формы и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты могут быть активными против разнообразных грибков, которые инфицируют кожу, волосы и ногти, а также подкожных и системных грибковых патогенов.

Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты могут быть активными против 3-х родов дерматофитов: ТпсНорНуЮп, Мюго8рогит и ЕрЮегторНуЮи; конкретно, против ТпсНорНуЮп и Мюго8рогит.

Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты могут быть активными против дерматофитов и А8рег§Ши8 8рр.; конкретно, дерматофитов и А8регдШи8 Гит1да1и8; более конкретно, Мюго8рогит сат8, ТпсНорНуЮп теи1адгорНуЮ8, ТпсНорНуЮп гиЬгит и А8регдШи8 Гит1да1и8; даже более конкретно, Мюго8рогит сап18, ТпсНорНуЮп теи1адгорНуЮ8 и ТпсНорНуЮп гиЬгит.

Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты могут быть активными против ТпсНорНуЮп теи1адгорНуЮ8, ТпсНорНуЮп гиЬгит и А8регдП1и8 8рр.; конкретно, ТпсНорНуЮп теи!адгорНуЮ8, ТпсНорНуЮп гиЬгит и А8регдП1и8 Гит1да1и8.

Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты, могут быть активными против ТпсНорНуЮп теи!адгорНуЮ8; ТпсНорНуЮп гиЬгит; А8регдШи8 8рр., например, А8регдШи8 Гит1да1и8; Ртагшт 8рр.; Мисог 8рр.; 2удотусе1е8 8рр.; 8сеНо8рогшт 8рр.; МЮго8рогит сат8; 8рого1Нп\ 8сНеиски; СгурЮсоссп8 иеоГогтаи8 и СаиНЮа рагар811о818.

Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты могут быть активными против дерматофитов.

Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы и их фармацевтически приемлемые адди- 20 022407 тивные соли и сольваты могут быть активными против ЛкрегдШик ГипидаШк.

Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты могут быть активными против Мкгокрогит сашк, конкретно, Мкгокрогит сатк В68128.

Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты, могут быть активными против ТйсйорйуФп гиЬгит, конкретно, ТпсНорНуЮп гиЬгит В68183.

Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты, могут быть активными против широкого разнообразия грибков, таких как один или несколько грибков, указанных здесь прежде. Соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты являются сильнодействующими противогрибковыми средствами при введении перорально или местно.

Соединения настоящего изобретения могут быть применимыми в качестве ингибиторов синтеза эргостерина.

С точки зрения применимости соединения формулы (I), предоставлен способ лечения теплокровных животных, включая людей, страдающих от любого из заболеваний, указанных здесь выше, или способ предотвращения теплокровных животных, включая людей, от любого из этих заболеваний. Следовательно, соединения формулы (I) предоставлены для применения в качестве лекарственного средства. Также предоставлено применение соединения формулы (I) в производстве лекарственного средства, применимого для лечения грибковых инфекций. Дополнительно, соединения формулы (I) предоставлены для применения при лечении грибковых инфекций.

Как применяют здесь, термин лечение предназначен для ссылки на все процессы, где может происходить замедление, прерывание, прекращение или остановка развития инфекции, но необязательно указывает на полное устранение всех симптомов.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I), его стереоизомерным формам и его фармацевтически приемлемым аддитивным солям кислоты или основания и сольватам, для применения в качестве лекарственного средства.

Изобретение также относится к соединению общей формулы (I), его стереоизомерным формам и его фармацевтически приемлемым аддитивным солям кислоты или основания и сольватам, для лечения или профилактики грибковой инфекциий; конкретно, грибковых инфекций, вызываемых одним или несколькими грибками, указанными здесь выше.

Изобретение также относится к соединению общей формулы (I), его стереоизомерным формам и его фармацевтически приемлемым аддитивным солям кислоты или основания и сольватам, для лечения грибковых инфекций; конкретно, грибковых инфекций, вызываемых одним или несколькими грибками, указанными здесь выше.

Изобретение также относится к соединению общей формулы (I), его стереоизомерным формам и его фармацевтически приемлемым аддитивным солям кислоты или основания и сольватам, для применения при лечении или профилактики грибковых инфекций; конкретно, грибковых инфекций, вызываемых одним или несколькими грибками, указанными здесь выше.

Изобретение также относится к соединению общей формулы (I), его стереоизомерным формам и его фармацевтически приемлемым аддитивным солям кислоты или основания и сольватам, для применения при лечении грибковых инфекций; конкретно, грибковых инфекций, вызываемых одним или несколькими грибками, указанными здесь выше.

Изобретение также относится к соединениям общей формулы (I), их стереоизомерным формам и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям кислоты или основания и сольватам, для применения при лечении или профилактики, конкретно лечении грибковых инфекций; конкретно, грибковых инфекций, вызываемых одним или несколькими грибками, выбранными из группы, состоящей из грибков, указанных здесь выше.

Изобретение также относится к соединениям общей формулы (I), их стереоизомерным формам и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям кислоты или основания и сольватам, для применения при лечении или профилактики грибковой инфекции, конкретно, грибковой инфекции, вызываемой одним или несколькими грибками, указанными здесь выше.

Изобретение также относится к соединениям общей формулы (I), его стереоизомерным формам и его фармацевтически приемлемым аддитивным солям кислоты или основания и сольватам, для применения при лечении или профилактики грибковой инфекции, где грибковая инфекция вызывается одним или несколькими грибками, выбранными из группы, состоящей из СаибШа крр.; ЛкрегдШик крр. СгурЮсоссик пеоГогтапк; ЗрогоНгх ксйепскН; ЕрШегторйуЮп йоссокит; Мюгокрогит крр.; ТпсйорйуЮп крр; Рикагшт крр.; Р1й/отисог крр.; Мисог сйстеПоШек; ΡΗί/орик крр.; Ма1акке/1а ГигГиг; Лсгетошит крр.; Раесйотусек; 8сори1аг1орк1к; ЛйЬгодгарЫк крр.; 8су1ай6шт; Зсебокрогшт крр.; Тпсйобегта крр.; Ретсй1шт крр.; РетсШшт тагпеГГеН и В1ак1окс1й/отусек; конкретно, где грибковая инфекция вызывается одним или несколькими грибками, выбранными из группы, состоящей из СаиФба рагаркйоык; ЛкрегдШик крр.; Сгур1ососсик пеоГогтапк; ЗрогоНгх ксйепскН; ЕрШегторйуЮп йоссокит; Мюгокрогит крр.; Тпсйо- 21 022407 ρΐινίοη βρρ.; Ризагшт βρρ.; К1й/отисог βρρ.; Мисог систеПоФез; КЫ/ориз βρρ.; Лсгетотит βρρ.; РаесПотусез; δсορи1а^^ορз^з; ΛήΐΌ^ΓαρΙίβ βρρ.; δсуίа1^ά^ит; δсебοзρο^^ит βρρ.; Тпсйобегта βρρ.; РетсШшт 3ρρ.; РетсШшт тагпеГГек и В1аз1озс1й/отусез; даже более конкретно, где грибковая инфекция вызывается одним или несколькими грибками, выбранными из группы, состоящей из М^с^οзρο^ит сатз, ТпсНоρ^Φη теηΐад^ορЬуΐез, Т^^сЬορЬуΐοη гиЬгит и Αзρе^дШиз ГинидаФз.

Новые соединения, описанные в настоящем изобретении, могут быть применимыми при лечении или профилактике заболеваний или состояний, выбранных из группы, состоящей из инфекций, вызываемых дерматофитами, системных грибковых инфекций и онихомикоза.

Новые соединения, описанные в настоящем изобретении, могут быть применимыми при лечении или профилактике заболеваний или состояний, таких как, например, инфекции, вызываемые дерматофитами, системные грибковые инфекции или онихомикоз.

Изобретение также относится к применению соединения общей формулы (I), его стереоизомерных форм и его фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты или основания и сольватов для производства лекарственного средства.

Изобретение также относится к применению соединения общей формулы (I), его стереоизомерных форм и его фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты или основания и сольватов для производства лекарственного средства для лечения или профилактики, конкретно лечения, грибковых инфекций, конкретно, грибковых инфекций, вызываемых одним или несколькими грибками, указанными здесь выше.

Соединения настоящего изобретения могут вводиться млекопитающим, предпочтительно людям, для лечения или профилактики, конкретно, лечения грибковых инфекций, конкретно, грибковых инфекций, вызываемых одним или несколькими грибками, указанными здесь выше. С учетом применимости соединения формулы (I), предоставлен способ лечения теплокровных животных, включая людей, страдающих от грибковых инфекциий, или способ предотвращения теплокровных животных, включая людей, от грибковых инфекций, конкретно, грибковых инфекциий, вызываемых одним или несколькими грибками, указанными здесь выше.

Указанные способы включают введение, т.е. системное или местное введение, предпочтительно пероральное введение, эффективного количества соединения формулы (I), его стереоизомерной формы или его фармацевтически приемлемой аддитивной соли или сольвата теплокровным животным, включая людей.

Указанные способы включают введение, т.е. системное или местное введение, предпочтительно пероральное введение, эффективного количества соединения формулы (I) теплокровным животным, включая людей.

Специалисты, имеющие квалификацию для лечения таких заболеваний, смогут определить эффективное терапевтическое суточное количество из результатов тестов, представленных здесь ниже. Эффективное терапевтическое суточное количество будет составлять от приблизительно 0,005 до 50 мг/кг, конкретно от 0,01 мг/кг до 50 мг/кг массы тела, более конкретно от 0,01 до 25 мг/кг массы тела, предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 15 мг/кг, более предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 мг/кг, даже более предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 1 мг/кг, наиболее предпочтительно от приблизительно 0,05 до приблизительно 1 мг/кг массы тела. Количество соединения в соответствии с настоящим изобретением, также указанного здесь в качестве активного ингредиента, который требуется для достижения терапевтического эффекта, будет несомненно изменяться от случая к случаю, например, для конкретного соединения, пути введения, возраста и состояния реципиента, и конкретного нарушения или заболевания, подвергаемого лечению.

Способ лечения может также включать введение активного ингредиента в режиме между одним и четырьмя приемами в день. В этих способах лечения соединения в соответствии с изобретением предпочтительно составляют перед введением. Как описано здесь ниже, подходящие фармацевтические композиции получают по известным методикам с использованием хорошо известных и легко доступных ингредиентов. В то время как для активного ингредиента возможно введение его одного, предпочтительно представлять его в виде фармацевтической композиции.

Настоящее изобретение также предоставляет композиции для лечения или предотвращения грибковых инфекций, содержащие терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

Носитель или разбавитель должен быть приемлемым в смысле того, что он является совместимым с другими ингредиентами композиции, и не являться вредным для его реципиентов.

Соединения настоящего изобретения, которые являются подходящими или предотвращения грибковых инфекций, могут вводиться одни или в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами. Комбинированная терапия включает введение единичной фармацевтической дозированной формы, которая содержит соединение формулы (I) и одно или несколько дополнительных терапевтических средств, а также введение соединения формулы (I) и каждого из дополнительных терапевтических средств в их собственной раздельной фармацевтической дозированной форме. Например, соединение формулы (I) и терапевтическое средство могут вводиться пациенту вместе в единой

- 22 022407 пероральной дозированной композиции, такой как таблетка или капсула, или каждое средство может вводиться в раздельных пероральных дозированных формах.

С учетом их полезных фармакологических свойств рассматриваемые соединения могут быть составлены в разнообразные фармацевтические формы для целей введения. Соединения в соответствии с изобретением, конкретно соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые аддитивные соли, кислоты или основания, их стереохимически изомерные формы или любая их подгруппа или комбинация могут быть составлены в разнообразные фармацевтические формы для целей введения. В качестве подходящих композиций можно привести примеры всех композиций, обычно используемых для системного введения лекарственных средств.

Для получения фармацевтических композиций данного изобретения, эффективное количество конкретного соединения, необязательно в форме аддитивной соли, в качестве активного ингредиента, объединяют в тщательно приготовленной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, причем носитель может принимать большое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, желательной для введения. Эти фармацевтические композиции являются желаемыми в единичной дозированной форме, пригодной, конкретно, для введения перорально, ректально, чрескожно, посредством парентеральной инъекции или посредством ингаляции. Например, при получении композиций в пероральной дозированной форме, могут использоваться любые из обычных фармацевтических сред, такие как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, лубриканты, связующие, дезинтегранты и т.п., в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Вследствие легкости их введения, таблетки и капсулы представляют наиболее преимущественные пероральные единичные дозированные формы, в которых очевидно используют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций, носитель обычно будет содержать стерильную воду, по меньшей мере, в большей части, хотя могут быть включены другие ингредиенты, например, для улучшения растворимости. Могут быть получены, например, растворы для инъекций, в которых носитель содержит физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физраствора и раствора глюкозы. Могут быть получены растворы для инъекций, например, в которых носитель содержит физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физраствора и раствора глюкозы. Растворы для инъекций, содержащие соединения формулы (I), могут быть составлены в масле для пролонгированного действия. Соответствующие масла для этой цели представляют собой, например, кокосовое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло, соевое масло, синтетические сложные эфиры глицерина и жирных кислот с длинной цепью и смеси этих и других масел. Могут также быть получены суспензии для инъекций, в которых могут использоваться соответствующие жидкие носители, суспендирующие средства и т.п. Также включены препараты в твердой форме, которые предназначены для превращения, незадолго перед применением, в препараты в жидкой форме. В композициях, пригодных для чрескожного введения, носитель необязательно содержит средство усиления проницаемости и/или подходящий увлажнитель, необязательно объединенный с подходящими добавками любой природы в минорных пропорциях, причем добавки не оказывают существенного вредного эффекта на кожу. Указанные добавки могут способствовать введению в кожу и/или могут быть полезными для получения желательных композиций. Эти композиции могут вводиться различными путями, например, в виде трансдермального пластыря, точечного нанесения, в виде мази. Аддитивные соли кислоты или основания соединений формулы (I) вследствие их увеличенной растворимости в воде по сравнению с соответствующей основной или кислотной формой, являются более подходящими при получении водных композиций. Композиции для введения через ногти находятся в форме раствора, и носитель необязательно содержит средство усиления проницаемости, которое благоприятствует проницаемости противогрибкового средства в и через кератинизированный ногтевой слой ногтя. Среда растворителя содержит воду, смешанную с со-растворителем, таким как спирт, имеющий от 2 до 6 атомов углерода, например этанол.

Чтобы повысить растворимость и/или стабильность соединений формулы (I) в фармацевтических композициях, может иметь преимущество использование α-, β- или γ-циклодекстринов или их производных, конкретно, гидроксиалкилзамещенных циклодекстринов, например, 2-гидроксипропил-вциклодекстрина или сульфобутил-β циклодекстрина. Сорастворители, такие как спирты, могут также улучшить растворимость и/или стабильность соединений в соответствии с изобретением в фармацевтических композициях.

Отношение активного ингредиента к циклодекстрину может изменяться в широких пределах. Например, могут применяться отношения от 1/100 до 100/1. Представляющие интерес отношения активного ингредиента к циклодекстрину находятся в интервале от приблизительно 1/10 до 10/1. Представляющие больший интерес отношения активного ингредиента к циклодекстрину находятся в интервале от приблизительно 1/5 до 5/1.

В зависимости от способа введения фармацевтические композиции будут предпочтительно содержать от 0,05 до 99 мас.%, более предпочтительно от 0,1 до 70 мас.%, даже более предпочтительно от 0,1 до 50 мас.%, соединения формулы (I) и от 1 до 99, 95 мас.%, более предпочтительно от 30 до 99,9 мас.%,

- 23 022407 даже более предпочтительно от 50 до 99,9 мас.%, от фармацевтически приемлемого носителя, причем все значения процентные содержания основаны на общей массе композиции.

Для парентеральных композиций могут быть включены также другие ингредиенты, чтобы способствовать растворимости, например циклодекстрины. Соответствующие циклодекстрины представляют собой α-, β-, γ-циклодекстрины или их простые эфиры и смешанные эфиры, где одна или несколько из гидроксильных групп единиц ангидроглюкозы циклодекстрина являются замещенными С_1-6алкилом, конкретно метилом, этил или изопропилом, например статистически метилированный β-СБ; гидрокси С_1-6алкилом, конкретно гидроксиэтилом, гидроксипропилом или гидроксибутилом; карбокси С_1-6алкилом, конкретно карбоксиметилом или карбоксиэтилом; С_1-6алкилкарбонилом, конкретно, ацетилом.

В качестве комплексообразователей и/или солюбилизаторов заслуживают особого внимания β-СБ, статистически метилированный β-СБ, 2,6-диметил-в-СБ, 2-гидроксиэтил-в-СБ, 2-гидроксиэтил- γ-СБ, 2-гидроксипропил- γ-СБ и (2-карбоксиметокси)пропил-β-С^, и конкретно, 2-гидроксипропил-β-С^ (2ΠΡ-β-СБ).

Термин смешанный эфир обозначает производные циклодекстрина, где, по меньшей мере, две циклодекстриновых гидроксигруппы этерифицированы различными группами, такими как, например, гидроксипропил и гидроксиэтил. Среднее молярное замещение (М.8.) используют в качестве меры среднего числа молей алкоксиединиц на моль ангидроглюкозы. Средняя степень замещения (Б.8.) относится к среднему числу замещенных гидроксилов на единицу ангидроглюкозы. Значение Μ.8. и Б.8 может определяться разнообразными аналитическими методами, такими как ядерный магнитный резонанс (ЯМР), Масс-спектрометрия (МС) и инфракрасная спектроскопия (ИК). В зависимости от применяемого метода, для одного взятого производного циклодекстрина могут быть получены слегка различные значения. Предпочтительно, по данным масс-спектрометрии, М.8. находится в интервале от 0,125 до 10 и Б.8. находится в интервале от 0,125 до 3.

Другие подходящие композиции для перорального или ректального введения содержат частицы, состоящие из твердой дисперсии, содержащей соединение формулы (I) и один или несколько соответствующих фармацевтически приемлемых водорастворимых полимеров.

Термин твердая дисперсия определяет систему, в твердом состоянии (в противоположность жидкому или газообразному состоянию), содержащую по меньшей мере два компонента, в случае соединения формулы (I), и водорастворимый полимер, где один компонент диспергирован более или менее однородно по всему объему другого компонента или компонентов (в случае дополнительных фармацевтически приемлемых составляющих средств, общеизвестных в области, включены, такие как пластификаторы, консерванты и т.п). Когда указанная дисперсия компонентов является такой, что система является химически и физически однородной или гомогенной по всему объему или состоит из одной фазы, как определено в термодинамике, такую твердую дисперсию будут называть твердым раствором. Твердые растворы являются предпочтительными физическими системами вследствие того, что компоненты в них обычно являются легко биодоступными для организмов, которым их вводят. Это преимущество вероятно может объясняться простотой, с которой указанные твердые растворы могут образовывать жидкие растворы при контакте с жидкой средой, такой как желудочно-кишечные соки. Простота растворения может быть отнесена за счет, по меньшей мере, частично, того факта, энергия, требуемая для растворения компонентов из твердого раствора, является меньшей, чем требуется для растворения компонентов из кристаллической или микрокристаллической твердой фазы.

Термин твердая дисперсия также включает дисперсии, которые являются менее гомогенными по объему, чем твердые растворы. Такие дисперсии не являются химически и физически однородными по всему объему или содержат более одной фазы. Например, термин твердая дисперсия также относится к системе, имеющей домены или небольшие области, где аморфное, микрокристаллическое или кристаллическое соединение формулы (I), или аморфный, микрокристаллический или кристаллический водорастворимый полимер, или оба, диспергированы более или менее однородно в еще одной фазе, содержащей водорастворимый полимер, или соединение формулы (I), или твердый раствор, содержащий соединение формулы (I) и водорастворимый полимер. Указанные домены являются областями внутри твердой дисперсии, отчетливо отмеченными некоторым физическим признаком, небольшими по размеру и равномерно и разупорядоченно распределенными по всему объему твердой дисперсии.

Может быть дополнительно удобным составлять настоящие противогрибковые соединения в виде наночастиц, которые имеют модификатор поверхности, адсорбированный на их поверхности в количестве, достаточном для поддержания эффективного среднего размера частиц, менее чем 1000 нм. Полагают, что применимые модификаторы поверхности включают те модификаторы, которые физически прилипают к поверхности противогрибкового средства, но не связываются химически с противогрибковым средством.Подходящие модификаторы поверхности могут предпочтительно быть выбраны из известных органических и неорганических фармацевтических эксципиентов. Такие эксципиенты включают разнообразные полимеры, низкомолекулярные олигомеры, природные продукты и поверхностно-активные вещества. Предпочтительные модификаторы поверхности включают неионные и анионные поверхностноактивные вещества.

- 24 022407

Еще один представляющий интерес путь составления настоящих соединений включает фармацевтические композиции, в которых настоящие противогрибковые средства включены в гидрофильные полимеры и нанесение этой смеси в качестве пленочного покрытия на множество маленьких шариков. Таким образом, получают композицию, которая может удобным образом производиться, и, которая является пригодной для получения фармацевтических дозированных форм для перорального введения.

Указанные шарики содержат центральную, закругленную или сферическую сердцевину, покрывающую пленку гидрофильного полимера и противогрибковое средство и герметично покрывающий слой.

Существуют разнообразные вещества, пригодные для использования в качестве сердцевин в шариках, при условии, что указанные вещества являются фармацевтически приемлемыми и имеют соответствующие размеры и жесткость. Примерами таких веществ являются полимеры, неорганические вещества, органические вещества, и сахариды и их производные.

Особенно преимущественным является составлять вышеуказанные фармацевтические композиции в единичной дозированной форме для простоты введения и однородности дозировки. Единичная дозированная форма, как используют здесь в описании и формуле изобретения, относится к физически дискретным единицам, пригодным для разовых дозировок, причем каждая дозировка содержит предварительно определенное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения желательного терапевтического эффекта в ассоциации с требуемым фармацевтическим носителем. Примеры таких единичных дозированных форм представляют собой таблетки (включая с нанесенной насечкой или покрытые оболочкой таблетки), капсулы, пилюли, суппозитории, пакеты с порошком, облатки, растворы или суспензии для инъекций, чайные ложки с верхом, столовые ложки с верхом и т.п., и их сегрегированные множественные части.

Поскольку соединения в соответствии с изобретением являются сильнодействующими перорально вводимыми соединениями, фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения для введения перорально, являются особенно преимущественными. Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение.

Экспериментальная часть

Далее, в данном описании термин ДХМ означает дихлорметан; ЖХМС означает Жидкостная Хроматография/Масс-спектрометрия; Рб(ОАс)₂ означает палладия (II) ацетат; Εΐ₃Ν означает триэтиламин; ДМФА означает Ν,Ν-диметилформамид; ТСХ означает тонкослойная хроматография; ПЭ означает петролейный эфир; ТФУ означает трифторуксусную кислоту; рк1 означает фунт-силы на квадратный дюйм; ВЭЖХ означает высокоэффективная жидкостная хроматография; к.т. означает комнатная температура; т.пл. означает температура плавления; мин означает минута(минуты); ч означает час(ы); ЕЮАс означает этилацетат; ЕЮН означает этанол; МеОН означает метанол; р.см. означает реакционная смесь(смеси); д.к. достаточное количество; ТГФ означает тетрагидрофуран; НО Ас означает уксусную кислоту; ΌΡΡΡ означает 1,1'-(1,3- пропандиил)бис[1,1дифенилфосфин]; НОВТ означает 1-гидрокси- 1Н-бензотриазол; Ме₂§ означает диметилсульфид; и ЕЭС1 означает моногидрохлорид Х'-(этилкарбонимидоил)-Х,Х-диметил-1,3-пропандиамина.

Специалист в области поймет, что для некоторых реакций в примерах необходимо использовать безводные условия и/или должна применяться инертная защитная атмосфера, такая как, например, Ν₂ или аргон.

А. Получение промежуточных соединений

Пример А1.

а) Получение промежуточного соединения 1

С1 ΟΝ

Смесь 2-амино-6-хлорбензонитрила (17,72 г, 0,116 моль) и тетрагидро-2,5-диметоксифурана (0,116 моль) в НОАс (100 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. В последующем, смесь охлаждали и упаривали. Остаток очищали на силикагеле на стеклянном фильтре (элюент: ДХМ), фракции продукта собирали и растворитель упаривали. Остаток кристаллизовали из ЕЮН. Выход: 18,83 г промежуточного соединения 1 (80% выход).

Ь) Получение промежуточного соединения 2

Борандиметилсульфид (1:1) (2,5 мл 10 N раствора ВН₃ в Ме₂§, 0,0247 моль) добавляли при к.т. под атмосферой Ν₂ к раствору промежуточного соединения 1 (5,0 г, 0,0247 моль) в ТГФ (20 мл). Смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 10 ч. После охлаждения до к.т., НС1 (6 N водный раствор; 15 мл) добавляли по каплям. В последующем, смесь нагревали в условиях кипячения с

- 25 022407 обратным холодильником в течение 30 мин. Раствор охлаждали до 0°С и затем добавляли ЫаОН (6Ν; ς.δ.). Смесь экстрагировали ДХМ (50 мл х 3) и отделенный органический слой сушили (№₂5О₄) , фильтровали, и растворитель упаривали с получением на выходе масла. НС1/диоксан (6Ν; 5 мл) и диоксан (20 мл) добавляли и осадок собирали посредством фильтрации и сушили. Выход: 5,14 г промежуточного соединения 2 (86% выход; .НС1).

Пример А2.

а) Получение промежуточного соединения 3

%11 (60% в минеральном масле; 5,66 г, 141,48 ммоль) добавляли по частям к смеси 5-бром-1,3дигидро-2Н-индол-2-она (10,0 г, 47,16 ммоль) в ТГФ (100 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 30 мин и затем добавляли СЩ (21,42 г, 150,91 ммоль). Р.см. перемешивали при 0°С в течение 30 мин. В последующем Н₂О (2 мл) добавляли по каплям. Растворитель удаляли под вакуумом. Остаток растворяли в Н₂О (ς.δ.) и экстрагировали ЕЮАс. Отделенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (№₂5О₄), фильтровали и упаривали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (элюент: ПЭ/ЕЮАс 20/1). Желательные фракции собирали и растворитель упаривали. Выход: 9,5 г промежуточного соединения 3 (79% выход).

Ь) Получение промежуточного соединения 4

Ρά (ОАс)₂ (0,31 г, 1,38 ммоль) добавляли к смеси промежуточного соединения 3 (5,0 г, 19,7 ммоль), ΏΡΡΡ (0,568 г, 1,38 ммоль) и Εΐ₃Ν (27 мл) в МеОН (200 мл) и ДМФА (200 мл). Раствор перемешивали и подвергали воздействию давления 40 ρδΐ с помощью СО при 70°С в течение 4 ч. В последующем, смесь охлаждали до к.т. и разбавляли Н₂О. Смесь экстрагировали ЕЮАс. Отделенный органический слой промывали Н₂О и насыщенным солевым раствором, сушили (№₂5О₄), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (элюент: ПЭ/ЕЮАс 10/1). Желательные фракции собирали и растворитель упаривали. Выход: 2,4 г промежуточного соединения 4 (52% выход).

с) Получение промежуточного соединения 5

Смесь промежуточного соединения 4 (2,4 г, 10,3 ммоль) в №О11 (2Ν; 20 мл) и ЕЮН (30 мл) перемешивали при к.т. в течение 4 ч. В последующем добавляли НС1 до рН 1-2. Смесь экстрагировали ЕЮАс. Отделенный органический слой сушили (№₂5О₄), фильтровали и растворитель упаривали под вакуумом с получением 2,1 г промежуточного соединения 5 в виде белого твердого вещества (100% выход).

ά) Получение промежуточного соединения 6

О

Промежуточное соединение 5 (1,35 г, 6,17 ммоль) растворяли в ДХМ (30 мл). Е1^ (4,5 мл, 30, 86 ммоль), НОВТ (0,83 г, 6,17 ммоль), НГ)О (1,18 г, 6,17 ммоль) и промежуточное соединение 2 (1,5 г, 6,17 ммоль) добавляли к раствору. Р.см. перемешивали в течение ночи при к.т. Смесь концентрировали и к остатку добавляли Н2О. Эту водную смесь экстрагировали ДХМ. Отделенный органический слой сушили (№₂5О₄), фильтровали и растворитель упаривали. Неочищенный продукт очищали посредством ВЭЖХ (УМС колонка 25x150 мм; подвижная фаза: 35-45% СН^ (0,1% ТФУ)/Н₂О (0,1% ТФУ); объемная скорость потока 20 мл/мин; 20 мин). Фракции продукта собирали и растворитель упаривали. Выход: 0,77 г промежуточного соединения 6 (34% выход).

Пример А3. Получение промежуточного соединения 7

Смесь промежуточного соединения 2 (1,0 г, 4,2 ммоль), 5,6,7,8-тетрагидро-2-нафталинкарбоновой

- 26 022407 кислоты (0,88 г, 5,0 ммоль), Εΐ₃Ν (5,0 мл, 3 б,2 ммоль), НОВТ (0,б2 г, 4,б ммоль) и ΕΏΟ (0,9б г, 5,0 ммоль) в ДХМ (50 мл) перемешивали в течение ночи при к.т. В последующем, смесь промывали Н₂О (3x100 мл), сушили (Мд8О₄), фильтровали и растворитель упаривали. Остаток промывали МеОН. Твердое вещество собирали и сушили под вакуумом. Выход: 0,9 г промежуточного соединения 7 (59% выход).

Пример А4.

а) Получение промежуточного соединения 8

Смесь 1,2-этандитиола (1,88 г, 20 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли к триметилалюминию (20 мл) при -78°С. После добавления смесь нагревали до к.т. в течение 30 мин. В последующем смесь охлаждали снова до -20°С и смесь б-бром-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-2-она (4,54 г, 20 ммоль) в ДХМ (80 мл) добавляли по каплям. Р.см. перемешивали в течение ночи при к.т., выливали в воду со льдом, подкисляли (концентрированная НС1), и экстрагировали ДХМ. Отделенный органический слой сушили (Мд8О₄) , фильтровали и растворитель упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: ПЭ/ЕЮЛс 100/1). Желательные фракции собирали и растворитель упаривали с получением 3,5 г промежуточного соединения 8 (58% выход; белое твердое вещество).

Ь) Получение промежуточного соединения 9

Тригидрофторид триэтиламина (8,05 г, 50 ммоль, (С₂Н₅)^ · 3НЕ) добавляли к смеси промежуточного соединения 8 (3,0 г, 10 ммоль) в ДХМ (50 мл) при -78°С. Затем 1,3-дибром-5,5-диметил-2,4имидазолидиндион (14,3 г, 50 ммоль) в ДХМ (30 мл) добавляли в течение 30 мин. Смесь перемешивали в течение 2 ч при к.т. В последующем, раствор гасили Ναί)Ι I (1Ν, ц.8.) и экстрагировали ДХМ (200 мл). Отделенный органический слой сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматография на силикагеле (элюент: ПЭ) желательные фракции собирали и растворитель упаривали. Выход: 2 г промежуточного соединения 9 (80% выход; масло).

с) Получение промежуточного соединения 10

Εΐ₃Ν (13 мл, 92,4 ммоль) добавляли к смеси промежуточного соединения 9 (2,0 г, 8,03 ммоль), ΏΡΡΡ (0,2б7 г, 0,б4б моль) и Рд(ОЛс)₂ (0,145 г, 0,б4б моль) в Н₂О (40 мл) и ^^Ν (100 мл). Р.см. перемешивали и подвергали воздействию давления при 4 мПа-с СО при 100⁰С в течение 24 ч. Затем смесь охлаждали до к.т. и разбавляли Н₂О. Осадок отфильтровывали и фильтрат доводили с помощью НС1. Осадок отфильтровывали, промывали Н2О и сушили под вакуумом с получением 0,3 г промежуточного соединения 10 (17% выход).

ά) Получение промежуточного соединения 11

Εΐ₃Ν (2 мл, 12,18 ммоль), НОВТ (0,1 г, 0,77 ммоль), ΕΙ)€Ί (0,15 г, 0,77 ммоль) и промежуточное соединение 2 (0,17 г, 0,7 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 10 (0,17 г, 0,77 ммоль) в ДХМ (15 мл). Р.см. перемешивали при к.т. в течение ночи. Добавляли Н₂О и водную смесь экстрагировали ДХМ. Отделенный органический слой сушили (№₂8О₄), фильтровали и растворитель упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией (элюент: ПЭЛ-ДОЛс от 15/1 до 10/1). Фракции продукта собирали и растворитель упаривали под вакуумом с получением 0,180 г промежуточного соединения 11 (б4% выход).

Пример А5.

а) Получение промежуточного соединения 12

Смесь 2,б-дифторобензонитрила (27,8 г, 200 ммоль), пиррола (13,4 г, 400 ммоль) и С82СО3 (97 г, б00

- 27 022407 ммоль) в ДМФА (500 мл) перемешивали и нагревали в течение ночи при 80°С. Смесь охлаждали до к.т., твердое вещество отфильтровывали и растворитель удаляли. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: ПЭ/ЕЮЛе 5/1). Желательные фракции собирали и растворитель упаривали с получением 19 г промежуточного соединения 12 (51% выход; белое твердое вещество).

Ь) Получение промежуточного соединения 13

Боран-диметилсульфид (1:1) (12 мл 10 М раствор ВН₃ в Ме₂5, 0,120 моль) добавляли при к.т. под атмосферой Ν₂ к раствору промежуточного соединения 12 (19 г, 0,102 моль) в ТГФ (250 мл).

Смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи под Ν₂. Затем НС1 (6Ν; 10 мл) добавляли к смеси, в то время как смесь охлаждали на водяной бане со льдом. Смесь кипятили с обратным холодильником снова в течение 30 мин и затем твердый ΝπΟΙ I добавляли до достижения рН>9, в то время как смесь охлаждали на водяной бане со льдом. Смесь экстрагировали ДХМ (2x300 мл). Органический слой отделяли, сушили (М§5О₄), фильтровали и растворитель упаривали. Коричневый остаток превращали в НС1-соль (1:1) с помощью НС1/2-пропанола. Выход: 17 г промежуточного соединения 13 (75% выход; .НС1).

с) Получение промежуточного соединения 14

Смесь промежуточного соединения 13 (0,95 г, 4,2 ммоль), 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5карбоновой кислоты (1,0 г, 5,0 ммоль), Εΐ₃Ν (5,0 мл, 36 ммоль), НОВТ (0,62 г) и 1Т)С1 (0,95 г) в ДХМ (50 мл) перемешивали в течение ночи при к. т. Смесь промывали Н₂О (3x100 мл), сушили (М§5О₄), фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: ПЭ/ЕЮЛе от 20/1 до 10/1). Желательные фракции собирали и растворитель упаривали под вакуумом. Выход: 0,8 г промежуточного соединения 14 (51% выход).

Пример А6.

а) Получение промежуточного соединения 15

Смесь 2-амино-3-хлорбензойной кислоты (25 г, 145,7 ммоль), тетрагидро-2,5-диметоксифурана (145,7 ммоль), и гидрохлорида 4- хлорпиридина (1:1) в диоксане (300 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь промывали Н₂О (3x300 мл) и экстрагировали ДХМ (3x200 мл). Отделенный органический слой сушили и упаривали под вакуумом. Выход: 32 г неочищенного промежуточного соединения 15 (99% выход), использованного как такового на следующей стадии реакции.

Ь) Получение промежуточного соединения 16

Смесь промежуточного соединения 15 (32 г неочищенного вещества, приблизительно 145 ммоль), НОВТ (22,3 г, 165 ммоль), 1Т)С1 (31,6 г, 165 ммоль) и Ν^Ή^ (35 мл) в ДМФА (300 мл) перемешивали в течение ночи при к.т. Смесь гасили Н₂О (300 мл), и продукт отфильтровывали. Выход: 23 г промежуточного соединения 16 (72% выход).

с) Получение промежуточного соединения 17

Реакция под атмосферой Ν2:

Промежуточное соединение 16 (2,0 г, 9,1 ммоль) растворяли в ТГФ (50 мл). Добавляли Б1Л1Н₄ (1,7 г, 45,5 ммоль), в то время как раствор охлаждали на водяной бане со льдом. В последующем смесь нагре- 28 022407 вали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч и затем раствор охлаждали до к.т. Добавляли Н₂О (5 мл), в то время как р.см. охлаждали на водяной бане со льдом. Добавляли ЕЮАс (50 мл) и смесь фильтровали. Фильтрат экстрагировали ЕЮАс (3x25 мл). Отделенный органический слой сушили (Ыа₂8О₄), фильтровали и упаривали под вакуумом. выход).

б) Получение промежуточного соединения 18

Выход: 1,2 г промежуточного соединения 17 (64%

Смесь промежуточного соединения 17 (1,1 г, 5,3 ммоль), 3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-6карбоновой кислоты (1,1 г, 6,4 ммоль) Е1₃Ы (7,5 мл, 4 7,7 ммоль), НОВТ (0,77 г, 5,7 ммоль) и 1Т)С1 (1,1 г, 5,8 ммоль) в ДХМ (40 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 5 ч, и затем охлаждали до к.т. Раствор выливали в воду со льдом. Добавляли 2 М ЫаОН раствор до рН 8. Эту смесь экстрагировали ДХМ (3x50 мл). Органические слои объединяли, промывали Н₂О (3x20 мл), промывали насыщенным солевым раствором (3x20 мл), сушили (Ыа₂8О₄), фильтровали и растворитель упаривали под вакуумом. Остаток очищали посредством ВЭЖХ (колонка Бипа 50x300 мм; подвижная фаза: 0-30% СН₃СЫ (0,1% ТФУ)/Н₂О (0,1% ТФУ); объемная скорость потока 80 мл/мин; 25 мин). Фракции продукта собирали и нейтрализовали насыщенным раствором ЫаНСО₃. Смесь экстрагировали ДХМ. Отделенный органический слой сушили (Ыа₂8О₄) , фильтровали, и растворитель упаривали. Выход: 0,8 г промежуточного соединения 18 (41% выход).

Пример А7.

а) Получение промежуточного соединения 19

Реакция под атмосферой Ν₂. Тетрагидро-2,5-диметоксифуран (11,1 г, 83,6 ммоль) добавляли к смеси 2-амино-4-хлорбензонитрила (10 г, 65,5 ммоль) в уксусной кислоте (45 мл). Смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником и перемешивали в течение 1 ч. В последующем, растворитель упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: ПЭ/ЕЮАс 4/1). Желательные фракции собирали и растворитель упаривали в вакууме. Выход: 13,0 г промежуточного соединения 19 (98% выход).

Ь) Получение промежуточного соединения 20

Промежуточное соединение 19 (13 г, 64,2 ммоль) растворяли в ТГФ (80 мл). Боран-диметилсульфид (1:1) (6,9 мл 10 М раствора ВН₃ в Ме₂8, 69,3 ммоль) добавляли медленно в раствор под Ν₂. Р.см. перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение ночи. В последующем смесь охлаждали. К смеси добавляли МеОН (15 мл) (при охлаждении на водяной бане со льдом). Смесь перемешивали в течение 30 мин. Медленно добавляли НС1/МеОН (15 мл 4 N раствора). Растворитель из смеси упаривали под вакуумом и дополнительное количество НС1/МеОН (20 мл 4 N раствор) добавляли к остатку. Растворитель из смесь упаривали под вакуумом. Неочищенное промежуточное соединение 20 (15 г) использовали как таковое на следующей стадии реакции.

Пример А8.

а) Получение промежуточного соединения 21

1,2-Этандитиол (4,7 г, 50 ммоль) в ДХМ (100 мл) добавляли к триметилалюминию (50 мл 2 М раствор в толуоле; 100 ммоль) при -78°С. После добавления, смесь нагревали до к.т. в течение 30 мин. Смесь охлаждали до -20°С и затем 6-бром-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-2-он (11,35 г, 50 ммоль) в ДХМ (200 мл) добавляли по каплям к смеси. Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь выливали в воду со льдом, подкисляли концентрированной НС1 и экстрагировали ДХМ. Отделенный органический слой сушили (№₂8О₄), фильтровали и растворитель упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией (градиент элюента: ПЭ/ЕЮАс от 80/1 до 50/1). Фракции продукта собирали, и растворитель упаривали под вакуумом с получением 2 г промежуточного соединения 21 (15% выход).

- 29 022407

3) Получение промежуточного соединения 22

Три(гидрофторид) триэтиламинаамина (5,36 г, 33,24 ммоль) добавляли к смеси промежуточного соединения 21 (2 г, 6,59 ммоль) в ДХМ (100 мл) при -78°С. Затем медленно добавляли 1,3-дибром-5,5диметил-2,4-имидазолидиндион (9,54 г, 33,24 ммоль) в ДХМ (100 мл) и полученную в результате смесь перемешивали в течение 2 ч при к.т. В последующем, смесь гасили ΝαΟΙ I (1Ν) и экстрагировали ДХМ. Отделенный органический слой сушили (Να₂8Ο₄), фильтровали и растворитель упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией (градиент элюента: ПЭ/ЕЮЛс от 50/1 до 30/1). Фракции продукта собирали и растворитель упаривали под вакуумом с получением 1,1 г промежуточного соединения 22 (69% выход; масло).

с) Получение промежуточного соединения 23

Реакция в безводных условиях.

2,5 М раствор н-бутиллития в н-гексане (4,02 мл, 10 ммоль) добавляли по каплям к раствору промежуточного соединения 22 (1,25 г, 5,02 ммоль) в ТГФ (30 мл) под Ν₂. Смесь перемешивали в течение 2 ч при -78°С. Добавляли ДМФА (0,78 мл, 10 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 ч при -78°С. В последующем смесь гасили ΝΙ Ι₄€Ί и затем экстрагировали ДХМ. Отделенный органический слой сушили (Να₂8Ο₄) , фильтровали, и растворитель упаривали под вакуумом. Выход: 1,0 г промежуточного соединения 23 (100% выход).

В. Получение соединений

Пример В1. Получение соединения 1

Промежуточное соединение 6 (0,77 г, 1,88 ммоль) растворяли в РОС1₃ (5 мл). Смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение ночи. В последующем, смесь охлаждали и выливали в Н₂О (ς.8.). Водную смесь нейтрализовали ΝαΟΙ I до рН 7, и затем экстрагировали ДХМ. Отделенный органический слой сушили (Μ§8Ο₄), фильтровали и растворитель упаривали. Остаток промывали изопропиловым эфиром. Твердое вещество отфильтровывали и сушили под вакуумом. Выход: 0,587 г соединения 82 (80% выход).

Пример В2. Получение соединения 21

Промежуточное соединение 7 (0,9 г, 2,5 ммоль) растворяли в ΡΟΟ₃ (12,0 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при 100°С и затем выливали в ледяную воду. Водную смесь экстрагировали ДХМ. Отделенный органический слой сушили (Να₂8Ο₄), фильтровали и фильтрат упаривали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: ПЭ/ЕЮЛс от 10/1 до 5/1). Желательные фракции собирали, и растворитель упаривали под вакуумом. Выход: 0,450 г соединения 21 (52% выход).

Пример В3.

а) Получение соединения 12

Смесь промежуточного соединения 2 (1,00 г, 0,004 моль) и 2,3-дигидро-1Н-инден-5карбоксальдегида (0,004 моль) в ЕЮН (20 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь кристаллизовали в течение ночи. Продукт отфильтровывали, промывали 3хЕЮН и сушили. Выход: 1,02 г соединения 12 (69% выход; .НС1).

- 30 022407

Ь) Получение соединения 20

Смесь Н₂О (20 мл) и КН₃-Н₂О (5 мл) добавляли к раствору соединения 12 (0,185 г, 0, 0005 моль) в ДХМ (10 мл). Слои разделяли и сушили, фильтровали и добавляли МпО₂ (1,2 г). Р. см. подвергалась реакции в течении 96 ч при 25°С. Осадок отфильтровывали через диатомитовую землю и фильтрат упаривали. Остаток очищали посредством препаративной ТСХ (элюент: ПЭ/ЕЮЛс 5/1). Желательные фракции собирали и растворитель упаривали. Выход: 0,04 г соединения 20 (25% выход).

Пример В4. Получение соединения 69

Промежуточное соединение 11 (0,18 г, 0,45 ммоль) растворяли в РОС1₃ (4 мл). Смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение ночи. В последующем смесь охлаждали и выливали в Н₂О. Водную смесь нейтрализовали КаОН до рН 7 и затем экстрагировали ДХМ. Отделенный органический слой сушили (Ка₂8О₄), фильтровали и растворитель упаривали. Остаток очищали посредством прпаративной ВЭЖХ (колонка 8упегду 30x150 мм; подвижная фаза: 33-63% СН₃СК (0,1% ТФУ)/Н₂О (0,1% ТФУ); объемная скорость потока 25 мл/мин; 19 мин). Фракции продукта собирали и растворитель упаривали. Остаток нейтрализовали насыщенным раствором КаНСО₃. Органический слой сушили (Ка₂8О₄), фильтровали и растворитель упаривали. Выход: 0,050 г соединения 69 (29% выход).

Пример В5. Получение соединения 77

Промежуточное соединение 14 (0,80 г, 2,1 ммоль) растворяли в РОС1₃ (3 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при 100°С, и затем выливали в воду со льдом. КаОН добавляли до рН 8-9. Смесь экстрагировали ДХМ. Отделенный органический слой сушили (Ка₂8О₄), фильтровали и фильтрат упаривали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: ПЭ/ЕЮЛс от 10/1 до 5/1). Желательные фракции собирали и растворитель упаривали под вакуумом. Выход: 0,5 г соединения 77 (67% выход).

Пример В6. Получение осоединения 43

Промежуточное соединение 18 (0,8 г, 2,18 ммоль) растворяли в РОС1₃ (5 мл). Раствор нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 5 ч и затем охлаждали до к.т. Раствор выливали в лед. 2М раствор КаОН добавляли до рН 8. В последующем, смесь экстрагировали ДХМ (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали Н₂О (3x20 мл), насыщенным солевым раствором (3x20 мл), сушили (Ка₂8О₄), фильтровали и растворитель упаривали под вакуумом. Остаток очищали посредством ВЭЖХ (колонка Еипа 50x300 мм; подвижная фаза: 35-50% СН₃СК (0,1% ТФУ)/Н₂О (0,1% ТФУ); объемная скорость потока 80 мл/мин; 25 мин). Фракции продукта собирали и нейтрализовали насыщенным раствором КаНСО₃. Смесь экстрагировали ДХМ.

Отделенный органический слой сушили (Ка₂8О₄), фильтровали и растворитель упаривали. Выход: 0,560 г соединения 43 (74% выход).

Пример В7.

а) Получение соединения 84

Промежуточное соединение 23 (0,3 г, 1,5 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 20 (0,36 г, 1,5 ммоль) в ЕЮН (1 мл). Р.см. нагревали при температуре кипячения с обратным холодильником и перемешивали в течение ночи. Раствор фильтровали через диатомитовую землю и фильтрат со- 31 022407 бирали. Растворитель фильтрата упаривали в вакууме. Остаток очищали посредством ВЭЖХ (колонка 8упег§у 25x150 мм; подвижная фаза: 35-50% СН₃СК (0,1% ТФУ)/Н₂О (0,1% ТФУ); объемная скорость потока 25 мл/мин; 14,4 мин). Фракции продукта собирали и нейтрализовали насыщенным раствором №НСО₃. Смесь экстрагировали ДХМ. Отделенные органические слои сушили (№₂8О₄), фильтровали и растворитель упаривали. Выход: 0,120 г соединения 84 (21% выход).

Ь) Получение соединения 71

Соединение 84 (0, 120 г, 0,31 ммоль) растворяли в ДХМ (10 мл). МпО₂ (0,27 г, 3,1 ммоль) добавляли к раствору, р. см. перемешивали в течение ночи и затем фильтровали через диатомитовую землю. Фильтрат собирали и растворитель упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: ПЭ/ЕЮАС от 10/1 до 5/1). Желательные фракции собирали и растворитель упаривали под вакуумом. Выход: 0,040 г соединения 71 (34% выход).

Посредством использования аналогичных методик реакций, как описано в приведенных выше примерах, были получены следующие. 'Соед. №' означает номер соединения. 'Пр.' относится к номеру примера, в соответствии с методикой которого соединение синтезировано. В случае, когда не указана солевая форма, соединение получали в виде свободного основания.

НВг солевые формы получали с использованием методик, известных специалистам в области. Типовая методика описана в ШО 02/34752.

Соединения, для которых не указана конкретная стереохимия для стереоцентра в табл. 1а, 1Ь, 1с или 1ά, получали в виде рацемических смесей К и 8 энантиомеров.

Таблица 1а.

Соед. №	Пр.	К1	К2	к3	К4	Солевая форма
2	ВЗ.а	н	н	н	н	НВг
3	ВЗ.а	7-С1	н	н	н
4	ВЗ.а	7-С1	н	н	н	.НВг
5	ВЗ.а	8-С1	н	н	н	НВг
6	ВЗ.а	9-С1	н	н	н	НВг
7	ВЗ.а	10-С1	н	н	н	НВг
8	ВЗ.а	7-ОСНз	н	н	н	НВг
9	ВЗ.Ь	Н	н	связь
10	ВЗ.Ь	7-С1	н	связь
11	ВЗ.Ь	8-С1	н	связь

Таблица 1Ь.

Соед. №	Пр.	к1	К2	К3	К4	в5	$	Солевая форма
12	ВЗ.а	7-С1	Н	н	Н	н	3	НС1
13	ВЗ.а	7-С1	н	н	н	н	3	НВг
14	ВЗ.а	7-С1	н	н	н	ОСН2СН3	3	.НВг
15	ВЗ.а	7-С1	н	н	н	ОСНз	4	НВг
16	ВЗ.а	7-С1	10-С1	н	н	Н	3	НС1
17	ВЗ.а	8-С1	10-С1	н	н	Н	3	НС1
18	ВЗ.а	7-С1	8-С1	н	н	н	3	НС1
19	ВЗ.а	7-С1	9-С1	н	н	н	3	НС1
20	ВЗ.Ь	7-С1	н	связь	н	3
21	В2	7-С1	н	связь	н	4
22	ВЗ.Ь	7-С1	8-С1	связь	н	3
23	ВЗ.Ь	7-С1	9-С1	связь	н	3
24	ВЗ.Ь	7-С1	10-С1	связь	н	3
25	ВЗ.Ь	8-С1	10-С1	связь	н	3

- 32 022407

Таблица 1с.

Соед. N°	Пр.	к1	К2	к3	к4	К5	111	η	Солевая форма
26	ВЗ.а	7-С1	н	н	н	н	0	2	НС1
27	ВЗ.а	7-С1	н	н	н	н	2	2	НС1
28	ВЗ.а	7-С1	н	н	н	н	1	3	НС1
29	ВЗ.а	7-Р	н	н	н	н	1	3	НС1
30	ВЗ.а	7-С1	8-С1	н	н	н	0	2	НС1
31	ВЗ.а	7-С1	9-С1	н	н	н	0	2	НС1
32	ВЗ.а	7-С1	10-С1	н	н	н	0	2	НС1
33	ВЗ.а	7-С1	10-С1	н	Н	н	2	2	НС1
34	ВЗ.а	8-С1	10-С1	н	Н	н	0	2	НС1
85	В7.а	9-С1	н	н	Н	н	1	3
35	ВЗ.Ъ	7-С1	н	связь	н	0	2
36	ВЗ.Ъ	7-С1	н	связь	н	2	2
37	ВЗ.Ъ	7-С1	н	связь	н	1	3
38	В6	7-С1	н	связь	н	0	3
39	В6	7-Р	н	связь	н	1	3
40	ВЗ.Ъ илиВб	7-Р	н	связь	н	0	3
41	ВЗ.Ъ или В7.Ъ	9-С1	н	связь	н	1	3
42	В6	9-С1	н	связь	н	0	3
82	В6	10-С1	н	связь	н	1	3
43	В6	10-С1	н	связь	н	0	3
44	ВЗ.Ъ	7-С1	8-С1	связь	н	0	2
45	ВЗ.Ъ	7-С1	9-С1	связь	н	0	2
46	В6	7-Р	9-Р	связь	н	0	3
47	ВЗ.Ъ	7-С1	10-С1	связь	н	2	2
48	ВЗ.Ъ	8-С1	10-С1	связь	н	0	2

Таблица 1й.

(|)

- 33 022407

Соед №	Пр.	К1	К2	к3	к4	к5	-к6-к7-	Солевая форма
49	ВЗ.а	7-С1	н	н	н	ОСНз	-СН2-СН(СН3)-О-	НВг
50	ВЗ.а	7-С1	н	н	н	ОСН2СН3	-СН2-СН(СН3)-О-	НВг
51	ВЗ.а	7-С1	н	н	н	н	-С(=О)-(СН2)2-	НС1
52	ВЗ.а	7-С1	н	н	н	н	-(СН2)2-С(=О)-	НС1
53	ВЗ.а	7-Р	н	н	н	н	-О-СР2-(СН2)2-	НС1
54	ВЗ.а	7-Р	9-Р	н	н	н	-О-СР2-(СН2)2-	НС1
84	В7.а	9-С1	н	н	н	н	-О-СР2-(СН2)2-
86	В7.а	10-С1	н	н	н	н	-О-СР2-(СН2)2-
87	ВЗ.а	10-С1	н	н	н	н	-С(=О)-(СН2)2-	НС1
55	ВЗ.Ь	7-С1	н	связь	Н	-(СН2)2-С(=О)-
56	ВЗ.Ь	7-С1	н	связь	Н	-С(=О)-(СН2)2-
57	ВЗ.Ь	10-С1	н	связь	Н	-С(=О)-(СН2)2-
58	В2	7-С1	н	связь	Н	-С(=О)-(СН2)з-
59	В2	7-Р	н	связь	Н	-С(=О)-(СН2)з-
60	В2	9-С1	н	связь	Н	-С(=О)-(СН2)з-
61	В2	10-С1	н	связь	Н	-С(=О)-(СН2)з-
62	В1	7-С1	н	связь	Н	-СН2-О-С(=О)-
63	В1	7-Р	н	связь	Н	-СН2-О-С(=О)-
64	В1	7-С1	9-С1	связь	Н	-СН2-О-С(=О)-
65	В1	7-С1	н	связь	Н	-С(=О)-О-СН2-
66	В2	7-С1	н	связь	Н	-СР2-(СН2)2-
67	В2	9-С1	н	связь	Н	-СР2-(СН2)2-
68	В2	10-С1	н	связь	Н	-СР2-(СН2)2-
88	В2	9-Р	7-С1	связь	Н	-СР2-(СН2)2-
69	В4	7-С1	н	связь	Н	-О-СР2-(СН2)2-
70	ВЗ.Ь	7-Р	н	связь	Н	-О-СР2-(СН2)2-
71	ВЗ.Ь или В7.Ь	9-С1	н	связь	Н	-О-СР2-(СН2)2-
72	ВЗ.Ь или В7.Ь	10-С1	н	связь	Н	-О-СР2-(СН2)2-
73	ВЗ.Ь	7-Р	9-Р	связь	Н	-О-СР2-(СН2)2-
74	В5	7-С1	н	связь	Н	-О-СР2-О-
75	В5	9-С1	н	связь	Н	-О-СР2-О-
76	В5	10-С1	н	связь	Н	-О-СР2-О-
77	В5	7-Р	н	связь	Н	-О-СР2-О-
78	В1	7-Р	9-Р	связь	Н	-О-СР2-О-
79	В1	7-С1	9-С1	связь	н	-О-СР2-О-
80	В1	7-С1	н	связь	н	-О-С(=О)-Т4(СН3)-
81	В1	7-Р	н	связь	н	-К(СН3)-(СН2)2-
83	В1	7-С1	н	связь	н	-Ы(СН3)-(СН2)2-
1	В1	7-С1	н	связь	н	^(СНз)-С(=О)-С(СНз)2-

С. Аналитические результаты

ЖХМС - Общая методика

Измерение методом ВЭЖХ осуществляли с использованием модуля Луйеп1 1100, включающего насос, детектор с диодной матрицей (ОАО) (используемая длина волны 220 нм), устройство для нагрева колонки, как обозначено в соответствующих способах ниже. Поток из колонки разлеляли в АуПеп! МЗИ Зепез О1946С и О1956Л. МС-детектор был конфигурирован ΆΡΙ-Ε3 (электрораспылительная ионизация при атмосферном давлении). Масс-спектры снимали при сканировании от 100 до 1000. Напряжение на капиллярной игле составляло 2500 В для режима положительной ионизации и 3000 В для режима отрицательной ионизации. Напряжение фрагментации составляло 50 В. Температуру осушающего газа поддерживали при 350°С при потоке 10 л/мин.

ЖХМС - Метод 1

В дополнение к общей методике: Обращенно-фазовую ВЭЖХ осуществляли на колонке УМС-Раск ОЭЗ-ЛР, 50x2,0 мм 5 мкм с объемной скоростью потока 0,8 мл/мин. Использовали две подвижные фазы (подвижная фаза А: вода с 0,1% ТФУ; подвижная фаза В: ацетонитрил с 0,05% ТФУ). Сначала, 100% А выдерживали в течение 1 мин. Затем применяли градиент до 40% А и 60% В в течение 4 мин и выдерживали в течение 2,5 мин. Применяли типичные объемы инжекций, равные 2 мкл. Температура печи составляла 50°С. (МС полярность: положительная).

ЖХМС - Метод 2

В дополнение к общей методике: Обращенно-фазовую ВЭЖХ осуществляли на колонке УМС-Раск ОЭЗ-ЛР, 50x2,0 мм 5 мкл с объемной скоростью потока 0,8 мл/мин. Применяли 2 подвижные фазы (подвижная фаза А: вода с 0,1% ТФУ; подвижная фаза В: СНзСN с 0,05% ТФУ). Сначала, 90% А и 10% В выдерживали в течение 0,8 мин. Затем применяли градиент до 20% А и 80% В в течение 3,7 мин и удер- 34 022407 живали в течение 3 мин. Применяли типичные объемы инжекций, равные 2 мкл. Температура печи составляла 50°С. (МС полярность: положительная).

ЖХМС - Метод 3

В дополнение к общей методике: Обращенно-фазовую ВЭЖХ осуществляли на колонке иШта!е ХВ-С18, 50x2,1 мм 5 мкм с объемной скоростью потока 0,8 мл/мин. Применяли две подвижные фазы (подвижная фаза С: 10 ммоль/л ХП₄НСО₃; подвижная фаза Ό: СН₃СХ). Сначала 100% С выдерживали в течение 1 мин. Затем применяли градиент до 40% С и 60% Ό в течение 4 мин и удерживали в течение 2,5 мин. Применяли типичные объемы инжекций, равные 2 мкл. Температура печи составляла 50°С. (МС полярность: положительная).

Температуры плавления

Для ряда соединениий, температуры плавления (т.пл.) определяли с использованием устройства для определения температуры плавления ШК8-2Л, приобретенного от 8Нап§Ьа1 Ргес18юп апй Зщепййс !п81гитеп1 Со. Ый. Температуры плавления измеряли при линейной скорости нагрева 0,2-5,0°С/мин. Приведенные значения являются интервалами плавления. Максимальная температура составляла 300°С.

Результаты аналитических измерений показаны в табл. 2.

Таблица 2.

Время удерживания (Κ_ΐ) в мин., [М+Н]+ пик (протонированная молекула), и т.пл. (температура плавления в °С). (н.о. означает не определенный; разл. означает разложившийся)

Соед. №	к,	[М+Н]+	Метод ВЭЖХ	т.пл. (°С)
2	н.о.	н.о.	-	н.о.
3	н.о.	н.о.	-	н.о.
4	н.о.	н.о.	-	н.о.
5	н.о.	н.о.	-	н.о.
6	н.о.	н.о.	-	н.о.
7	н.о.	н.о.	-	н.о.
8	н.о.	н.о.	-	н.о.
9	н.о.	н.о.	-	н.о.
10	н.о.	н.о.	-	н.о.
11	н.о.	н.о.	-	н.о.
12	3.81	335	2	242.7-243.5
13	η.ά.	н.о.	-	н.о.
14	η.ά.	н.о.	-	н.о.
15	η.ά.	н.о.	-	н.о.
16	4.10	369	2	172.5-176.6
17	4.04	369	2	н.о.
18	3.99	369	2	238.8-240.2
19	4.16	369	2	205.7-207.3
20	3.74	333	2	181.3-182.7
21	3.92	347	2	180.0-181.5
22	3.87	367	2	199.3-201.6
23	4.12	367	2	н.о.
24	3.89	367	2	194.0-194.2
25	2.62	367	2	178.5-180.2
26	3.22	337	2	237.9-239.7
27	3.47	337	2	165.1-167.2
28	2.79	351	2	н.о.
29	3.90	335	1	н.о.
30	3.44	371	2	224.9-226.0
31	3.83	371	2	257.7-260.6

- 35 022407

32	3.69	371	2	н.о.
33	3.62	371	2	262.9-264.4
34	3.75	371	2	261.7-263.6
35	3.17	335	2	206.4-208.9
36	3.42	335	2	180.5-181.2
37	2.78	349	2	190.5-193.4
38	3.23	349	2	>280
39	3.96	333	1	168.6-169.0
40	3.75	333	2	>280
41	3.63	349	2	н.о.
42	3.86	349	2	>280
43	3.79	349	2	103.7-103.7
44	3.39	369	2	н.о.
45	3.80	369	2	190.0-191.8
46	3.70	351	2	н.о.
47	7.06	369	3	203.5-205.2
48	3.65	369	2	102.7-105.6
49	п.а.	н.о.	-	н.о.
50	п.а.	н.о.	-	н.о.
51	2.95	349	2	>280
52	3.04	349	2	н.о.
53	3.21	371	2	н.о.
54	3.29	389	2	н.о.
55	5.86	347	3	214.0-217.0
56	5.89	347	3	226.7-227.6
57	3.41	347	2	н.о.
58	3.04	361	2	209.8-210.7
59	2.93	345	2	н.о.
60	3.70	361	2	>280°С
61	3.65	361	2	н.о.
62	3.76	349	1	107.9 (аес)
63	3.60	333	1	224.6-246.0
64	3.33	383	2	210.5-212.0
65	3.84	349	1	251.2-253.0
66	3.90	369	2	193.4-193.8
67	3.95	369	2	>280°С
68	3.95	369	2	н.о.
69	4.38	385	1	199.7-201.2
70	3.16	369	2	158.9-159.3
71	3.99	385	2	н.о.
72	3.88	385	2	н.о.
73	3.88	387	2	н.о.
74	3.66	373	2	184.9-186.0
75	4.39	373	1	151.3-152.7
76	4.34	373	1	139.3-141.1
77	3.39	357	2	н.о.
78	3.46	375	2	н.о.
79	3.61	407	2	85.3-87.3
80	4.15	364	1	218.6-221.0
81	3.36	332	2	164.0-165.4
82	6.00	349	3	н.о.
83	4.63	348	2	н.о.
88	3.84	387	2	170.2-171.8
1	3.49	390	2	233.7-235.1

'ίί ЯМР

Для ряда соединениий спектры Н| ЯМР регистрировали на спектрометре Вгикег ΌΡΧ-300, Вгикег ΌΡΧ-400, или на Вгикег Ауапсе 600 со стандартными импульсными последовательностями, рабочая частота 300 мГц, 400 мГц и 600 мГц соответственно, с использованием хлороформа-ά (дейтерированный хлороформ, СЭС1₃) или ДМСО (дейтерированный ДМСО, диметил-й6 сульфоксида) в качестве растворителей. Химические сдвиги (δ) приведены в миллионных долях (мд) относительно тетраметилсилана

- 36 022407 (ТМС), который применяли в качестве внутреннего стандарта.

Соединение 17: ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-άβ) δ м. д. 2,04 (квин, 1=7,4 Гц, 2Н), 2,79-2,97 (м, 4Н), 3,59 (д, 1=13,2 Гц, 1Н), 4,34 (д, 1=13, 4 Гц, 1Н), 5,22 (с, 1Н), 5,92 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), б,27 (т, 1=3,3 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,37 (дд, 1=3,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=7, 8 Гц, 1Н), 7,б3 (с, 1Н), 7,78 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,05 (д, 1=2, 3 Гц, 1Н), 10,01 (ушир.с, 1Н), 10,б2 (ушир.с, 1Н).

Соединение 20: ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 1,99-2,13 (м, 2Н), 2,79-2,97 (м, 4Н), 4,15 (ушир.с, 1Н), 5,47 (ушир.с,1Н), б,43 (ушир.с, 1Н), б,51 (ушир.с, 1Н), 7,18 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,2б-7,33 (м, 3Н), 7,3б (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7, б0 (с, 1Н).

Соединение 22: ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 2,01-2,14 (м, 2Н), 2,80-2,98 (м, 4Н), 4,19 (ушир.с, 1Н), 5,52 (ушир.с, 1Н), б,45 (ушир.с, 1Н), б,53 (ушир.с, 1Н), 7,21 (м, 1=9,2, 9,2 Гц, 2Н), 7,29 (ушир.с, 1Н), 7,43 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,б0 (с, 1Н).

Соединение 23: ¹Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 2,08 (квин, 1= 7,4 Гц, 2Н), 2,80-3,02 (м, 4Н), 4,11 (ушир.с, 1Н), 5,44 (ушир.с, 1Н), б,4б (ушир.с, 1Н), б,54 (ушир.с, 1Н), 7,19 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,31 (ушир.с, 1Н), 7,3б-7,40 (м, 1Н), 7,42 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,59 (с, 1Н).

Соединение 24: Ή ЯМР (300 МГц, ДМСОО δ м. д. 2,02 (квин, 1=7, 4 Гц, 2Н), 2,78-2,99 (м, 4Н), 3,94 (д, 1=11,3 Гц, 1Н), 5,20 (д, 1=11,3 Гц, 1Н), б,43-б,48 (м, 1Н), б,48-б,52 (м, 1Н), 7,25 (д, 1=7,7 Гц, 1Н),

7,47 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,53-7,б0 (м, 2Н), 7,б4 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,бб-7,б9 (м, 1Н).

Соединение 25: ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 2,08 (квин, 1=7,4 Гц, 2Н), 2,91 (м, 1=8,0, 8,0, 8,0 Гц, 4Н), 4,23 (д, 1=11, 3 Гц, 1Н), 4,73 (д, 1=11, 0 Гц, 1Н), б,39 (т, 1=3,0 Гц, 1Н), б,50 (д, 1=2,3 Гц, 1Н),

7,20 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,3б-7,42 (м, 1Н), 7,43-7,4б (м, 1Н), 7,48 (ушир.с, 1Н), 7,51 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,б4 (с,

1Н).

Соединение 27: Ή ЯМР (300 МГц, ДМСОО δ м.д. 3,22 (т, 1=8, 7 Гц, 2Н), 3,83 (д, 1=13,8 Гц, 1Н), 4,53 (д, 1=13,9 Гц, 1Н), 4,57 (т, 1=8,7 Гц, 2Н), 5,15 (ушир.с, 1Н), 5,88 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), б,29 (т, 1=3,3 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=7,б Гц, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,31 (д, 1=7,б Гц, 1Н), 7,37-7, 43 (м, 1Н), 7,58-7,74 (м, 3Н), 10,21 (ушир.с, 1Н), 10,5б (ушир.с, 1Н).

Соединение 28: Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 2,71-2,8б (м, 2Н), 3,83 (ушир.с, 1Н), 3,88 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 4,53 (д, 1=13,8 Гц, 1Н), 4,70 (с, 2Н), 5,1б (ушир.с, 1Н), 5,90 (д, 1=3,0 Гц, 1Н) , б,28 (т, 1=3,3 Гц, 1Н), 7,13 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,48-7,55 (м, 2Н), 7,57-7,б4 (м, 2Н), 7,б7 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 10,05 (ушир.с, 1Н), 10,40 (ушир.с, 1Н).

Соединение 31: Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 3,14-3,30 (м, 2Н), 3,74-3,8б (м, 1Н), 4,49 (д, 1=13,9 Гц, 1Н), 4,59 (т, 1=8,7 Гц, 2Н), 5,17-5,25 (м, 1Н), 5,93 (д, 1=3,б Гц, 1Н), б,30 (т, 1=3,2 Гц, 1Н), б,85 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,42-7,51 (м, 2Н), 7,б5 (с, 1Н), 7,78 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,84 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 10,08 (ушир.с, 1Н), 10,41 (ушир.с, 1Н).

Соединение 3б: ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформЦ_б) δ м.д. 3,21 (т, 1=8,7 Гц, 2Н), 4,14 (ушир.с, 1Н), 4,57 (т, 1=8,б Гц, 2Н), 5,47 (ушир.с, 1Н), б,37-б,47 (м, 1Н), б,47-б,59 (м, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 7,15 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,23-7,34 (м, 3Н), 7,3б (д, 1=7,0 Гц, 1Н).

Соединение 37: ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 2,88 (ушир.с, 2Н), 3,97 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 4,1б (ушир.с, 1Н), 4,80 (с, 2Н), 5,49 (ушир.с, 1Н), б,42-б,48 (м, 1Н), б,48-б,55 (м, 1Н), б,97 (д, 1= 8, 0 Гц, 1Н), 7,23-7,32 (м, 2Н), 7,34 (с, 1Н), 7,38 (дд, 1=7,2, 1,8 Гц, 1Н), 7,4б (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,53 (с, 1Н).

Соединение 39: Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 2,87 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 3,9б (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 4,б1 (ушир.с, 2Н), 4,79 (с, 2Н), б,44 (дд, 1=3,8, 2,8 Гц, 1Н), б,51 (дд, 1=3,8, 1.5 Гц, 1Н), б,9б (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,0б (т, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,1б (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,27-7,38 (м, 2Н), 7,45 (дд, 1=8,1, 1,3 Гц, 1Н), 7,51 (с, 1Н).

Соединение 42: ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 2,01 (квин, 1=б,4 Гц, 2Н), 2,80 (т, 1=б,5 Гц, 2Н), 4,21 (т, 1=5,0 Гц, 2Н), 4,34 (ушир.с, 1Н), 4,80 (ушир.с, 1Н), б,45 (т, 1=3,3 Гц, 1Н), б,54 (дд, 1=305,0, 1,3 Гц, 1Н), б,75 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,23-7,27 (м, 1Н), 7,30-7,34 (м, 1Н), 7,35-7,43 (м, 3Н), 7,47 (с, 1Н).

Соединение 43: Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 1,95-2,0б (м, 2Н), 2,70-2,91 (м, 2Н), 4,17-4,22 (м, 2Н), 4,24 (д, 1=11,3 Гц, 1Н), 4,7б (д, 1=11,3 Гц, 1Н), б,40 (дд, 1=3,8, 3,0 Гц, 1Н), б,51 (дд, 1=3,8, 1,8 Гц, 1Н) б,7б (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,22 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,41 (дд, 1=7,5, 1,3 Гц, 1Н), 7,44 (дд, 1=8,0, 1,3 Гц, 1Н), 7,50 (дд, 1=8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,53 (ддд, 1=3,3, 2,1, 1,8 Гц, 2Н).

Соединение 44: ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 3,20-3,38 (м, 2Н), 4,38 (ушир.с, 1Н), 4,бб4,80 (м, 2Н), 5,б8 (ушир.с,1Н), б,б9-б,80 (м, 1Н), б,88 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,10 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,б4 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,75 (ушир.с, 1Н), 7,84 (ушир.с, 1Н).

Соединение 45: ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 3,22 (т, 1=9,5 Гц, 2Н), 4,12 (ушир.с, 1Н), 4,б2 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 5,41 (ушир.с, 1Н), б,47 (т, 1=2,8 Гц, 1Н), б,5б (ушир.с, 1Н), б,74 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,29-7,35 (м, 1Н), 7,40 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,бб (ушир.с, 1Н).

Соединение 4б: ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 2,00 (квд, 1=б,2, 4,5 Гц, 2Н), 2,79 (т, 1=б,5 Гц, 2Н), 4,03 (ушир.с, 1Н), 4,20 (дд, 1=5,8, 4,5 Гц, 2Н), 5,19 (ушир.с, 1Н), б,45 (дд, 1=3,8, 2,9 Гц, 1Н), б,53 (дд, 1=3,8, 1,б Гц, 1Н), б,74 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), б,81 (тд, 1=9,0, 2,5 Гц, 1Н), б,92 (дт, 1=9,1, 2,0 Гц, 1Н), 7,28 (дд, 1=2,9, 1,7 Гц, 1Н), 7,3б (дд, 1=8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=2,3 Гц, 1Н).

Соединение 47: ¹Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 3,21 (т, 1=8,б Гц, 2Н), 4,03 (д, 1=11,3 Гц,

- 37 022407

1Н), 4,57 (т, 1=8,7 Гц, 2Н), 5,39 (д, 1=11, 3 Гц, 1Н), 6,34-6,45 (м, 1Н), 6,51 (дд, 1=3,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,19-7,23 (м, 1Н), 7,23-7,39 (м, 3Н), 7,48 (дд, 1=2,7, 1,4 Гц, 1Н).

Соединение 53: Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 2,42-2,48 (м, 2Н), 2,86-3,06 (м, 2Н), 3,72 (д, 1=13,7 Гц, 1Н), 4,43 (д, 1=13,8 Гц, 1Н), 5,22 (с, 1Н), 5,90 (д, 1=2,9 Гц, 1Н), 6,29 (т, 1=3,3 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,35-7,44 (м, 2Н), 7,49 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,65-7,75 (м, 3Н), 10,30 (ушир.с, 1Н), 10,62 (ушир.с, 1Н).

Соединение 55: Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ м.д. 2,71-2,76 (м, 2Н), 3,15-3,26 (м, 2Н), 5,39 (ушир.с, 2Н), 6,49-6,54 (м, 1Н), 6,56-6,62 (м, 1Н), 7,27-7,31 (м, 1Н), 7,34 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,59 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 8,19 (д, 1=8,0 Гц, 1Н).

Соединение 56: ¹Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ м.д. 2,61-2,83 (м, 2Н), 3,02-3,27 (м, 2Н), 4,24 (ушир.с, 1Н), 5,51 (ушир.с, 1Н), 6, 37-6, 60 (м, 2Н), 7,27-7,44 (м, 4Н), 7,63-7,78 (м, 2Н), 7,87 (с, 1Н).

Соединение 57: ¹Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ м.д. 2,61-2,81 (м, 2Н), 3,03-3,28 (м, 2Н), 4,31 (д, 1=10,9 Гц, 1Н), 4,89 (д, 1=11,3 Гц, 1Н), 6,40-6,46 (м, 1Н), 6,46-6,51 (м, 1Н), 7,20-7,26 (м, 1Н), 7,49 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,60 (ушир.с, 1Н), 7,69-7,84 (м, 2Н), 7,91 (с, 1Н).

Соединение 58: ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ м.д. 2,15 (квин, 1=6,3 Гц, 2Н), 2,68 (т, 1=6,5 Гц, 2Н), 2,99 (т, 1=5,8 Гц, 2Н), 4,20 (ушир.с, 1Н), 5,54 (ушир.с, 1Н), 6,44-6,50 (м, 2Н), 7,28-7,29 (м, 1Н), 7,32 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,37 (дд, 1=2,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,40 (дд, 1=7,5, 1,8 Гц, 1Н), 7,57 (дд, 1= 8,1, 1,8 Гц, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 8,01 (д, 1=8,1 Гц, 1Н).

Соединение 59: ¹Н ЯМР (600 МГц, хлороформ-б) δ м.д. 2,14 (м, 2Н), 2,67 (дд, 1=7,3, 5,8 Гц, 2Н), 2,98 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 4,72 (ушир.с, 2Н), 6,45 (дд, 1=3,8, 2,8 Гц, 1Н), 6,48 (дд, 1=3,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,07 (т, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,33 (тд, 1= 8,2, 5,8 Гц, 1Н), 7,37 (дд, 1=2,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,56 (дд, 1=8,2, 1,7 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,00 (д, 1=8,2 Гц, 1Н).

Соединение 60: ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ м.д. 2,14 (квин, 1=6,5 Гц, 2Н), 2,63-2,73 (м, 2Н), 2,99 (т, 1=5,9 Гц, 2Н), 4,63 (ушир.с, 2Н), 6,43-6,52 (м, 2Н), 7,29 (дд, 1=8,0, 2,3 Гц, 1Н), 7,36 (дд, 1=2,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,57 (дд, 1=8,0, 1,8 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,01 (д, 1=8,0 Гц, 1Н).

Соединение 61: ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ м.д. 2,13 (квин, 1=6,3 Гц, 2Н), 2, 63-2,70 (м, 2Н), 2,91-3,05 (м, 2Н), 4.28 (д, 1=11, 1 Гц, 1Н), 4,86 (д, 1=11, 1 Гц, 1Н), 6,41 (дд, 1=3,9, 3,0 Гц, 1Н), 6,47 (дд, 1=3,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,23 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,42 (дд, 1=7,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,47 (дд, 1=8,1, 1,4 Гц, 1Н), 7,57 (дд, 1=2,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,67 (дд, 1=8,3, 1,8 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,01 (д, 1=8,1 Гц, 1Н).

Соединение 63: ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ м.д. 4,62 (ушир.с, 2Н), 5,35 (с, 2Н), 6,44-6,50 (м, 2Н), 7,08 (т, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,35 (тд, 1=8,2, 5,8 Гц, 1Н), 7,38 (т, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,15-8,21 (м, 2Н).

Соединение 64: ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м. д. 4,12 (ушир.с, 1Н), 5,27 (ушир.с, 1Н), 5,48 (с, 2Н), 6,47-6,61 (м, 2Н), 7,65-7,78 (м, 3Н), 7,86 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 8,09 (д, 1=9,0 Гц, 1Н).

Соединение 65: ¹Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ м.д. 4,26 (ушир.с, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 5,50 (ушир.с, 1Н), 6,37-6,62 (м, 2Н), 7,27-7,47 (м, 4Н), 7,79-7,98 (м, 3Н).

Соединение 66: ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ м.д. 2,60 (тт, 1=13,9, 6,9 Гц, 2Н), 3,04 (ушир.с, 2Н), 4,18 (ушир.с, 1Н), 5,52 (ушир.с, 1Н), 6,39-6,54 (м, 2Н), 7,23-7,28 (м, 1Н), 7,31 (т, 1=8, 0 Гц, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,39 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,68 (с, 1Н).

Соединение 67: Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ м.д. 2,50-2,73 (м, 2Н), 2,97-3,17 (м, 2Н), 4,64 (ушир.с, 2Н), 6,43-6,51 (м, 2Н), 7,29 (дд, 1=8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,36 (дд, 1=2,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,65 (ушир.с, 1Н).

Соединение 68: ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ м.д. 2,54-2,68 (м, 2Н), 2,99-3,13 (м, 2Н), 4,30 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 4,89 (д, 1=11,5 Гц, 1Н), 6,45 (т, 1=2,9 Гц, 1Н), 6,53 (ушир.с, 1Н), 7,27-7.29 (м, 1Н), 7,49 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,62 (ушир.с, 1Н), 7,76 (м, 1=7,8 Гц, 2Н).

Соединение 69: ¹Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ м.д. 2,34 (тдд, 1=7,8, 7,8, 7,7, 7,4 Гц, 2Н), 2,99 (т, 1=5,6 Гц, 2Н), 4,17 (ушир.с, 1Н), 5,47 (ушир.с, 1Н), 6,42-6,47 (м, 1Н), 6,48-6,53 (м, 1Н), 6,93 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,20-7,42 (м, 4Н), 7,52 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,61 (с, 1Н).

Соединение 70: Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ м.д. 2,28-2,39 (м, 2Н), 2,98 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,15 (ушир.с, 1Н), 5,20 (ушир.с, 1Н), 6,44 (дд, 1=3,9, 2,9 Гц, 1Н), 6,50 (дд, 1=3,8, 1,6 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,06 (т, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,35 (дд, 1=2,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,32 (тд, 1=8,2, 5,8 Гц, 1Н), 7,50 (дд, 1=8,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=2,3 Гц, 1Н).

Соединение 71: ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ м.д. 2,34 (квин, 1=7,7 Гц, 2Н), 2,98 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 4,38 (ушир.с, 1Н), 4,75 (ушир.с, 1Н), 6,44-6,48 (м, 1Н), 6,48-6,52 (м, 1Н), 6,93 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,277,29 (м, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,37-7,42 (м, 2Н), 7,48-7,52 (м, 1Н), 7,57 (с, 1Н).

Соединение 72: ¹Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ м.д. 2,34 (квин, 1=7,8 Гц, 2Н), 2,89-3,08 (м, 2Н), 4,25 (д, 1=11,2 Гц, 1Н), 4,80 (д, 1=11,2 Гц, 1Н), 6,41 (т, 1=3,2 Гц, 1Н), 6,49 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 6,94 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,23 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,58-7,69 (м, 2Н).

Соединение 79: ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ м.д. 4,11 (ушир.с, 1Н), 5,43 (ушир.с, 1Н), 6,45- 38 022407

6,49 (м, 1Н), 6,49-6,54 (м, 1Н), 7,03 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,40 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,45 (дд, 1=8,3, 1,3 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=1,2 Гц, 1н).

Соединение 80: 1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ м.д. 3,47(с, 3Н), 4,21 (ушир.с, 1Н), 5,58 (ушир.с, 1Н), 6,50-6,58 (м, 1Н), 6,65 (ушир.с, 1Н), 7,17 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,27-7,31 (м, 1Н), 7,35 (т, 1=7, 9 Гц, 1Н), 7,40-7,50 (м, 3Н), 7,73 (ушир.с, 1Н).

Соединение 81: Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ м.д. 2,78 (с, 3Н), 2,95 (т, 1=8,2 Гц, 2Н), 3,37 (т, 1=8,3 Гц, 2Н), 4,06 (ушир.с, 1Н), 5,23 (ушир.с, 1Н), 6,35 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,42 (дд, 1=3,8, 2,8 Гц, 1н), 6,56 (дд, 1=3,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,03 (т, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,15 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,27-7,34 (м, 2Н), 7,41 (дд, 1= 8,1, 1,8 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=1,9 Гц, 1Н).

Соединение 82: Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ м.д. 2,77-3,00 (м, 2Н), 3,97 (т, 1=5,6 Гц, 2Н), 4,27 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 4,80 (с, 2Н), 4,83 (д, 1=11,5 Гц, 1Н), 6,38-6,46 (м, 1Н), 6,52 (ушир.с, 1Н), 6,99 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,21-7,26 (м, 1Н), 7,47 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,54-7,63 (м, 3Н).

Ό. Фармакологические примеры

Пример Ό.1: Измерение противогрибковой активности ΐπ νίίτο

Стандартный скрининг на восприимчивость осуществляли в 96-луночных планшетах (ϋ-образное дно, Отешет Вю-Опе). Серийные разведения (2-кратные или 4-кратные) 20 мМ исходных растворв соединения готовили в 100% ДМСО, с последующей промежуточной стадией разбавления в воде. Эти серийные разведения (10 мкл) затем наносили в виде пятен на тестовые планшеты, которые могли храниться в темноте при 4°С в течение максимального периода, равного 2 недели. Соответствующий широкий дозовый диапазон был включен при 64 мкМ в качестве наивысшей внутритестовой концентрации. Среду для культуры КРМ1-1640 дополняли Ь-глутамином, 2% глюкозой и забуферивали 3-(\’-\юрфолино)пропансульфоновой кислотой (МОР8) при рН 7,0±0,1.

Различные грибковые виды/изоляты (табл. 3а) криоконсервировали и разбавляли 1/1000 в среде непосредственно перед применением. Стандартный инокулят объемом 200 мкл, содержащий 10³ колониеобразующих единиц (кое) затем добавляли в каждую лунку. Положительный контроль (100% роста = грибковая культура без противогрибкового средства) и отрицательный контроль (0% роста = среда КРМ1-МОР8) были включены на каждом планшете. Оптимальное время и температура инкубации были зависимыми от видов грибков и изменялись от 24 ч для дрожжей (37°С) до одной недели или более или для дерматофитов (27°С). Ингибирование грибкового роста измеряли после добавления 10 мкл 0,005% (м/об) ресазурина (81дша А1бпсй) в каждую лунку, на основании того принципа, что живые клетки преобразуют нефлуоресцентный голубой ресазурин в розовый и флуоресцентный ресоруфин, позволяющий проводить флуориметрическое считывание (λ _экс 550 и λ _эм 590 нм) после дополнительного периода инкубации (время 'реса', указанное в табл. 3а). Результаты показаны в табл. 3Ь в виде значений р1С₅₀.

Таблица 3а. Условия инкубации для различных грибковых видов. 'Время реса' представляет дополнительное время инкубации после добавления ресазурина в тестовую систему

Вид	Температура (°С)	Время	Время реса
Мгсгозрогит сап 18	27	9 дней	24 часа
Тпскорку1оп теп(аргорку1е8	27	7 дней	24 часа
Тпскорку1оп гиЪгит	27	7 дней	24 часа
Асес1о8рогтт арюзрегтит	37	48 часов	17 часов
Зсескозрогтт ргок$сап8	37	48 часов	17 часов
8рого(кггх зскепкп	27	4 дня	24
АьрегуШиь βιηιιραίιΐ8	27	48 часов	17 часов
СапсИск/ рагаряИоыя	37	24 часа	4 часа
Сгур1ососси8 пео/огтап8	37	24 часа	4 часа
Ι(ΐΊίζοριΐ8 огугае	37	24 часа	6 часов
Ккгготисог тгекег	37	48 часов	17 часов

- 39 022407

Таблица 3Ь. Активности тестируемых соединений ΐη νίΐΐΌ ('н.о.' означает не определена; 'Инф.' означает инфекция; значения являются значениями ρΚ₅₀)

Инф. ‘А 8рого1кпх зскепкп В62482 Инф. ‘В’: Млсгозрогит сатз В68128 Инф. ‘С’: Тпскоркуюп гиЬгит В68183 Инф. Э : СагиЫа рагарзИозгз В66126 Инф. Έ’: Азрег§Шиз ктирашз В42928 Инф. ψ’_: Сгур1ососсиз пео/огтапз

ВббббЗ

Инф. ‘С’: ТггскоркуРт теп!а§горку1ез В70554

Инф. Ή’: ЗсеВозроггит арюзрегтит ΙΗΕΜ3817 Инф. ‘Г: ЗсеВозроггит ргоИксапз ΙΗΕΜ21157 Инф. ‘Г: Ккггориз огугае ΙΗΕΜ5223 Инф. ‘К’: Ккгготисог тгекег ΙΗΕΜ13391

Соед. №	Инф. А	Инф. В	Инф. С	Инф. ϋ	Инф. Е	Инф. Р	Инф. С	Инф. Н	Инф. I	Инф. I	Инф. К
3	<4.19	4.91	4.47	<4.19	<4.19	4.30	4.71	н.о.	н.о.	н.о.	н.о..
4	<4.19	5.09	5.70	<4.19	<4.19	4.38	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.
2	<4.19	4.42	4.96	<4.19	<4.19	<4.19	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.
17	<4.19	<4.19	5.70	<4.19	5.46	<4.19	4.71	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.
25	5.70	6.08	6.10	<4.19	6.81	6.00	6.42	<4.19	н.о.	<4.19	4.40
12	4.19	6.42	6.86	6.24	6.82	5.52	7.23	<4.19	<4.19	<4.19	<4.19
13	5.15	6.36	6.47	5.52	5.70	5.30	6.95	4.52	5.72	<4.19	<4.19
18	<4.19	4.62	5.70	<4.19	4.67	<4.19	5.26	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.
22	<4.49	5.52	6.00	<4.49	4.85	5.60	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.
20	5.70	6.89	7.15	6.47	6.57	6.42	н.о.	5.05	6.07	<4.95	4.86

34	<4.19	5.70	5.70	<4.19	<4.19	5.52	4.96	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.
48	5.40	6.30	6.78	<4.19	5.00	5.70	6.29	4.94	5.79	<4.19	<4.19
26	<4.19	6.00	6.25	4.25	4.85	<4.19	5.70	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.
30	<4.19	6.00	5.22	<4.19	<4.19	5.22	5.00	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.
7	<4.19	5.30	5.40	<4.19	<4.19	4.64	4.47	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.
6	4.21	5.00	5.15	<4.19	<4.19	5.10	4.50	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.
8	<4.19	4.66	5.22	<4.19	<4.19	<4.19	<4.19	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.
5	<4.19	5.11	5.05	<4.19	<4.19	4.42	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.
49	<4.19	5.05	5.10	<4.19	<4.19	4.34	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.
50	<4.19	4.92	5.52	<4.19	<4.19	4.74	<4.19	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.
14	<4.19	5.10	5.52	<4.19	<4.19	4.82	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.
15	<4.19	<4.19	5.40	<4.19	<4.19	<4.19	<4.19	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.
31	<4.19	5.52	6.00	<4.19	<4.19	<4.19	5.80	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.
16	<4.19	5.00	5.40	<4.19	<4.19	<4.19	4.52	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.
19	<4.19	5.40	6.00	<4.19	4.96	5.70	5.63	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.
45	5.52	6.59	6.48	5.10	6.00	6.00	6.48	4.49	5.21	<4.19	<4.19
24	<4.49	5.05	5.40	<4.49	<4.49	<4.49	5.22	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.
23	4.47	6.00	6.17	5.70	6.04	6.34	6.10	4.62	6.22	<4.19	<4.19
44	5.30	5.30	5.30	4.92	<4.19	5.15	5.10	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.
35	4.85	6.00	6.36	5.70	5.70	5.30	6.10	4.41	5.89	<4.19	4.27
32	<4.19	5.52	5.22	<4.19	<4.19	4.64	4.92	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.
10	<4.19	5.00	5.70	<4.19	<4.19	4.48	5.30	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.
11	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.
9	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.
27	<4.19	5.15	6.32	<4.19	<4.19	<4.19	4.96	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.
33	<4.19	5.52	5.15	<4.19	<4.19	<4.19	<4.19	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.
36	4.89	6.17	6.88	4.68	5.70	4.30	6.62	5.55	5.92	<4.19	<4.19
47	<4.19	5.40	5.92	<4.19	<4.19	<4.19	<4.19	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.
62	<4.19	<4.19	<4.19	<4.19	<4.19	<4.19	<4.19	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.
1	<4.19	5.03	5.10	<4.19	5.65	5.37	4.58	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.
21	5.86	6.31	6.77	5.85	7.33	6.47	6.22	6.92	7.40	5.70	6.03
65	5.11	5.69	5.74	5.29	6.43	4.99	5.72	6.12	6.23	<4.19	<4.19
64	<4.19	<4.19	<4.19	<4.19	<4.19	<4.19	<4.19	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.
74	<4.19	6.87	7.39	<4.19	7.08	<4.19	6.58	5.5	7.05	<4.19	<4.19
78	5.28	6.26	6.85	5.64	6.44	<4.19	6.24	4.19	5.98	<4.19	<4.19
77	5.45	6.87	7.71	5.47	7.25	5.27	6.94	4.65	5.76	4.92	<4.19
80	5.04	5.80	5.94	4.65	6.25	<4.19	5.27	4.25	4.65	<4.19	<4.19
52	<4.19	<4.80	4.55	<4.19	<4.19	<4.19	4.31	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.
55	<4.19	5.41	5.71	<4.19	<4.19	<4.19	4.60	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.
51	4.46	5.59	5.84	4.91	5.24	4.74	5.32	4.67	5.32	<4.19	4.29
79	4.90	6.28	6.29	5.62	5.71	5.60	5.79	5.72	5.98	<4.19	<4.19
63	<4.19	4.26	5.13	<4.19	<4.19	<4.19	<4.19	6.03	5.8	<4.19	<4.19
56	5.65	6.77	6.74	5.54	6.44	5.88	6.25	6.35	6.96	<4.19	5.32
58	5.67	6.78	6.69	<4.19	6.87	6.38	6.49	5.23	5.03	4.31	5.16
59	5.37	6.43	6.89	5.56	6.40	5.95	6.47	6.13	5.83	<4.89	5.83
81	4.49	5.28	5.65	4.60	4.39	5.29	4.90	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.

- 40 022407

69	5.98	6.89	6.91	6.15	6.89	7.02	6.42	6.64	6.15	5.92	6.33
28	<4.19	6.24	6.66	5.53	5.99	4.71	6.29	4.97	4.63	<4.19	4.39
29	<4.19	<4.19	4.44	<4.19	<4.19	<4.19	<4.19	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.
39	4.95	6.36	6.89	5.83	6.77	5.21	6.54	5.40	5.76	<4.19	4.38
37	5.26	6.62	6.89	5.79	6.77	5.88	6.47	4.48	5.85	<4.19	<4.19
75	4.85	5.74	6.85	5.09	6.24	5.84	6.42	<4.19	<4.19	<4.19	<4.19
76	5.69	6.70	6.82	5.18	5.94	5.82	6.38	5.13	5.04	4.57	4.98
68	<4.19	<4.19	<4.19	<4.19	4.19	<4.19	<4.19	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.
61	4.50	<4.19	4.31	5.36	4.49	5.09	<4.19	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.
60	4.52	<4.19	<4.19	5.44	<4.19	5.15	<4.19	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.
41	<4.19	4.48	<4.19	5.60	<4.19	4.52	4.49	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.
67	5.10	5.09	<4.19	5.90	5.10	5.36	5.09	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.
66	4.46	4.49	<4.19	5.55	5.09	6.11	<4.19	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.
40	<4.19	4.49	<4.19	5.56	<4.19	5.87	<4.19	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.
46	4.49	4.48	4.44	5.79	4.49	5.49	<4.19	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.
38	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.
54	<4.19	5.09	5.10	<4.19	<4.19	5.11	4.49	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.
53	<4.19	4.49	4.50	<4.19	4.97	4.87	4.49	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.
42	5.10	4.49	<4.19	5.63	<4.19	6.82	<4.19	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.
73	4.50	5.03	4.49	5.67	<4.19	5.33	4.49	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.
70	<4.19	4.19	<4.19	6.12	<4.19	6.02	<4.19	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.
43	6.04	6.80	6.89	5.36	6.85	6.68	6.66	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.
71	5.71	6.21	6.57	5.09	6.66	7.00	6.51	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.
72	5.58	6.39	6.39	4.96	6.21	6.42	5.79	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.
57	5.65	5.70	5.80	<4.19	5.62	5.23	5.40	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.
82	5.06	5.69	5.95	4.77	5.56	5.26	5.56	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.
83	5.14	5.66	5.71	5.28	5.89	5.57	5.06	4.76	5.85	<4.19	<4.19
88	4.27	6.27	6.35	<4.19	6.38	6.39	6.06	6.77	5.59	<4.19	<4.19

Е. Пример композиции

Активный ингредиент, как используют во всех этих примерах, относится к соединению формулы (I), включая любую его стереохимически изомерную форму, его фармацевтически приемлемую соль или сольват; конкретно, к любому из продемонстрированных в виде примеров соединений.

Пример Е1. Раствор для инъекций.

1,8 г метил-4-гидроксибензоата и 0,2 г гидроксида натрия растворяют в приблизительно 0,5 л кипящей воды для инъекции. После охлаждения до приблизительно 50°С при перемешивании добавляют 0,05 г пропиленгликоля и 4 г активного ингредиента. Раствор охлаждают до комнатной температуры и дополняют водой для инъекции ц.8. до 1 л, получая раствор, содержащий 4 мг/мл активного ингредиента. Раствор стерилизуют фильтрацией и заливают в стерильные контейнеры.

Пример Е2. Композиция для доставки через ногти

0,144 г ΚΙ Ι₂ΡΟ.ι, 9 г ЫаС1, 0,528 г Ν^ΡΟ^ 2ΙΙ₂Ο добавляют к 800 мл НЮ и смесь перемешивают. рН доводят до 7,4 с помощью NаΟН и добавляют 500 мг ЫаЫ₃. Этанол (42% об/об) добавляют и рН доводят до 2,3 с помощью НС1.

мг активного ингредиента добавляют к 2,25 мл РВ8 (физраствор с фосфатным буфером)/этанол (42%; рН 2,3) и смесь перемешивают и обрабатывают ультразвуком. Добавляют 0,25 мл РВ8/этанол (42%; рН 2,3) и смесь дополнительно перемешивают и обрабатывают ультразвуком до растворения всего активного ингредиента, получая желательную композицию для доставки через ногти.

Пример Е3. Пероральные капли

500 г А.И. растворяют в 0,5 л раствора гидроксида натрия и 1,5 л полиэтиленгликоля при 60-80°С. После охлаждения до 30-40°С добавляют 35 л полиэтиленгликоля, и смесь хорошо перемешивают. Затем добавляют раствор 1750 граммов сахарина натрия в 2,5 л очищенной воды и при перемешивании добавляют 2,5 л ароматизатора какао и полиэтиленгликоль ц.8. до объема 50 л, предоставляя пероральный раствор капель, содержащий 10 мг/мл А.И. Полученным раствором заполняют подходящие контейнеры.

Пример Е4. Капсулы г А.И., 6 г лаурилсульфата натрия, 56 г крахмала, 56 г лактозы, 0,8 г коллоидного диоксида кремния и 1,2 г стеарата магния интенсивно перемешивают вместе. Полученной смесью далее заполняют 1000 подходящих отвержденных желатиновых капсул, каждая из которых содержит 20 мг активного ингредиента.

Пример Е5. Таблетки с пленочным покрытием

Получение сердцевины таблетки

Смесь из 100 г А.И., 570 г лактозы и 200 г крахмала хорошо смешивают и затем увлажняют раствором 5 г додецилсульфата натрия и 10 г поливинилпирролидона в приблизительно 200 мл воды. Влажную порошковую смесь просеивают, сушат и снова просеивают. Затем добавляют 100 г микрокристаллической целлюлозы и 15 г гидрированного растительного масла. Все хорошо смешивают и прессуют в таблетки, получая 10000 таблеток, каждая из которых содержит 10 мг активного ингредиента.

- 41 022407

Покрытие оболочкой

К раствору 10 г метил целлюлозы в 75 мл денатурированного этанола добавляют раствор 5 г этилцеллюлозы в 150 мл дихлорметана. Затем туда добавляют 75 мл дихлорметана и 2,5 мл 1,2,3пропантриола. 10 г полиэтиленгликоля расплавляют и растворяют в 75 мл дихлорметана. Последний раствор добавляют к предыдущему и затем туда добавляют 2,5 г октадеканоата магния, 5 г поливинилпирролидона и 30 мл концентрированной суспензии красителя и все целиком гомогенизируют. Сердцевины таблеток покрывают таким образом полученной смесью в устройстве для покрытия.

Пример Еб. 2% Крем

Стеариловый спирт (75 мг), цетиловый спирт (20 мг), моностеарат сорбитана (20 мг) и изопропилмиристат (10 мг) вносят в сосуд с двойной стенкой и рубашкой и нагревают до полного расплавления смеси. Эту смесь добавляют к отдельно полученной смеси очищенной воды, пропиленгликоля (200 мг) и полисорбата 60 (15 мг), имеющей температуру от 70 до 75°С с использованием в то же время гомогенизатора для жидкостей. Полученной смеси дают охладиться до ниже 25°С, в то же время непрерывно перемешивая. Раствор А. И. (20 мг), полисорбата 80 (1 мг) и очищенной воды ц.з. до 1 г и раствор безводного сульфита натрия (2 мг) в очищенной воде далее добавляют к эмульсии, при непрерывном перемешивании. Крем гомогенизируют и заполняют им подходящие тубы.

Пример Е7: 2% Крем

Смесь А.И. (2 г), фосфатидилхолина (20 г), холестерина (5 г) и этилового спирта (10 г) перемешивают и нагревают при 55-60°С до полного растворения, и добавляют к раствору метилпарабена (0,2 г), пропилпарабена (0,02 г), эдетата динатрия (0,15 г) и хлорида натрия (0,3 г) в очищенной воде (до 100 г) при гомогенизации. Добавляют гидроксипропилметилцеллюлозу (1,5 г), в очищенной воде и смешивание продолжают до завершения набухания.

Claims (15)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы (I) где К¹ представляет собой водород, галоген, С_μ4алкил или С^алкилокси;

   К² представляет собой водород или галоген;

   К³ и К⁴ представляют собой водород; или К³ и К⁴, взятые вместе, образуют связь;

   К⁵ представляет собой водород или С^алкилокси;

   К⁶ и К⁷, взятые вместе, образуют бивалентный радикал -К⁶-К⁷-, имеющий формулу

   - (СН₂)_га-У¹- (СН₂)„__т- (а) , (Ь) , - (СН₂)з- (с) , -Υ²*- (СН₂)_с-У^2Ь- (ά) или -(СН₂)_г-У^2а-СНг-У^2Ь- (СН2)_Ч- (е) /

   где бивалентный радикал -К⁶-К⁷- может, где возможно, быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1_₄алкила, гидроксила, С1_₄алкилокси и оксо;

   Υ¹ представляет О, ΝΚ^δα или δ;

   У^2а и У^2Ь каждый независимо представляют О, К^8Ь или δ;

   К^8а представляет водород или С1_₄алкил;

   К^8Ь представляет водород или С1_₄алкил; т представляет 0, 1 или 2; η представляет 2, 3 или 4; з представляет 3, 4 или 5; ί представляет 1, 2 или 3; г представляет 0 или 1; ς представляет 0 или 1;

   при условии, что по меньшей мере один из г и ц равен 1, или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль, при условии, что соединение не представляет собой 4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-5,6-дигидро-4Нпирроло[ 1,2-а] [ 1,4]бензодиазепин или 4-( 1,3-бензодиоксол-5-ил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[ 1,2-а] [ 1,4]бензодиазепин.НСЕ
2. 2. Соединение по п.1, где

   -42022407

   К⁶ и К⁷, взятые вместе, образуют бивалентный радикал -К⁶-К⁷-, имеющий формулу

   - (СН₂)„-У¹- (СН₂)„-_т- (а) , - (СНЙп-ш-У¹- (СН₂) „- (Ь) , - (СН₂)₅- (с) или -У^2а- (СН₂)_с-У^2Ь- (ά);

   где бивалентный радикал -К⁶-К⁷- может, где возможно, быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1_₄алкила и оксо;

   Υ¹ представляет О или ΝΚ⁸³;

   Υ²³ и Υ²¹’ каждый независимо представляют О или К^8Ь;

   К^8а представляет водород или С^алкил;

   К^8Ь представляет водород или С1_₄алкил; щ представляет 0, 1 или 2; и представляет 2 или 3; к представляет 3 или 4; ΐ представляет 1.
3. 3. Соединение по п.1, где

   К¹ представляет собой водород, галоген или С1_₄алкилокси;

   К⁶ и К⁷, взятые вместе, образуют бивалентный радикал -К⁶ К⁷-, имеющий формулу

   - (сщк-у¹-(сн₂)_п.„- (а),

   - (СН₂) ₃- (с) , или

   -У^2а- (СН₂)_С-У^2Ь- (й);

   где бивалентный радикал -К⁶-К⁷- может, где возможно, быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1_₄алкила и оксо;

   Υ¹ представляет О или Н;

   Υ²³ представляет О;

   Υ²⁴ представляет О или ΝΗ; щ представляет 0, 1 или 2; и представляет 2 или 3; к представляет 3 или 4;

   1 представляет 1.
4. 4. Соединение по п.1, где

   К¹ является галогеном;

   К² представляет собой водород;

   К⁵ представляет собой водород;

   К⁶ и К⁷, взятые вместе, образуют бивалентный радикал -К⁶-К⁷-, имеющий формулу -(СН₂)_т-О- (СН_г)„-_т-,

   -(СН₂)в- ИЛИ -о-сн₂-о-, где бивалентный радикал -(СН₂)_т-О-(СН₂)п-т- или -(СН2)₈- может, где возможно, быть замещен одним, или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и оксо;

   где бивалентный радикал -О-СН₂-О- замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и оксо;

   щ представляет 0 или 1; и представляет 3; к представляет 3 или 4.
5. 5. Соединение по п.1, где К¹ представляет собой галоген.
6. 6. Соединение по π. 1, где К⁶ и К⁷, взятые вместе, образуют бивалентный радикал -К⁶-К⁷-, где -К⁶-К⁷выбран из группы, состоящей из -(СН₂)₃-, -(СН₂)₄-, -(СН₂)₂-О-, -СН₂-СН(СН₃)-О-, -С(=О)-(СН₂)₂-, -С(=О)(СН₂)₃-, -О-(СН₂)₂-, -О-(СН₂)₃-, -СН₂-О-(СН₂)₂-, -(СН₂)₂-С(=О)-, -О-СР₂-(СН₂)₂-, -(СН₂)₂-С(=О)-, -СР₂(СН₂)₂-, -С(=О)-О-СН₂-, -СН₂-О-С(=О)-, -О-СР₂-О-, -О-С(=О)-Ы(СН₃)-, -Ы(СН₃)-(СН₂)₂- и -Ы(СН₃)-С(=О)С(СН₃)₂,
7. 7. Соединение по п.1, где К⁶ и К⁷, взятые вместе, образуют бивалентный радикал -К⁶-К⁷-, имеющий формулу -О-СН₂-О-, где -О-СН₂-О- замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1_₄алкила, гидроксила, С1_₄алкилокси и оксо.
8. 8. Соединение по любому из пп.1-7, где К³ и К⁴ взяты вместе с образованием связи.
9. 9. Соединение по п.1, где соединение представляет собой

   7-хлор-4-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]бензодиазепин,

   7-хлор-4-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]бензодиазепин.НС1,

   7-хлор-4-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]бензодиазепин.НВг

   7-хлор-4-(2,3 -дигидро-1Н-инден-5 -ил)-6Н-пирроло [ 1,2-а] [1,4]бензодиазепин,

   7-хлор-4-(5,6,7,8-тетрагидро-2-нафталинил)-6Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин,

   -43 022407

   7-хлор-4-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-6Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин,

   4-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-7,9-дифтор-6Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин,

   4-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-7-фтор-6Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин,

   6- (7-фтор-6Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил)-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинон,

   7- хлор-4-(2,2-дифтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-6-ил)-6Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин,

   4-(3,4-дигидро-1Н-2-бензопиран-6-ил)-7-фтор-6Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин,

   7-хлор-4-(3,4-дигидро-1Н-2-бензопиран-6-ил)-6Н-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин,

   9- хлор-4-(2,2-дифтор- 1,3-бензодиоксол-5 -ил)-6Н-пирроло [1,2-а][1,4]бензодиазепин или
10. 10- хлор-4-(3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-6-ил)-6Н-пирроло [1,2-а][1,4]бензодиазепин, их стереоизомерную форму или их фармацевтически приемлемую аддитивную соль.

    10. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-9 и фармацевтически приемлемый носитель.
11. 11. Применение соединения по любому из пп. 1-9 в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики грибковой инфекции.
12. 12. Применение соединения по любому из пп.1-9 при лечении или профилактике грибковой инфекции.
13. 13. Применение по п.12, где грибковая инфекция вызывается одним или несколькими грибками, выбранными из группы, состоящей из СапФйа 8рр.; А8регдШи8 8рр.; Сгур(ососси8 пеоГогтап8; 8рогоШпх 8сЬепски; ЕрШегторЬуФп Йоссо8ит; М1сго8рогит 8рр.; ТпсЬорЬуФп 8рр.; Ри8агшт 8рр.; ΡΗί/отисог 8рр.; Мисог с1гсше11о1йе8; К1й/ори8 8рр.; Ма1а88е/1а ГигГиг; Асгетотит 8рр.; РаесПотусе8; 8сори1апор818; АгШтодгарШ8 8рр.; 8су1аНйшт; 8сейо8рогшт 8рр.; ТпсЬойегта 8рр.; РетсШшт 8рр.; РетсШшт тагпеГГек В1а8Ю8с1й/отусе8.
14. 14. Применение по п.12, где грибковая инфекция вызывается одним или несколькими грибками, выбранными из группы, состоящей из СапФйа рагар811о818, А8регдШи8 8рр., Сгур1ососси8 пеоГогтап8, Μίсго8рогит 8рр. и ТпсЬорЬуШп 8рр.
15. 15. Применение по п.12, где грибковая инфекция вызывается одним или несколькими грибками, выбранными из группы, состоящей из М1сго8рогит сат8, ТпсЬорЬуФп теп!адгорЬу1е8, ТпсЬорЬуФп ги-