SK13322001A3 - Tetrahydropyránové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Tetrahydropyránové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK13322001A3
SK13322001A3 SK1332-2001A SK13322001A SK13322001A3 SK 13322001 A3 SK13322001 A3 SK 13322001A3 SK 13322001 A SK13322001 A SK 13322001A SK 13322001 A3 SK13322001 A3 SK 13322001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
phenyl
alkoxy
hydroxy
hydrogen
Prior art date
Application number
SK1332-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Simon Neil Owen
Eileen Mar Seward
Christopher John Swain
Brian John Williams
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9906480.0A external-priority patent/GB9906480D0/en
Priority claimed from GBGB9924616.7A external-priority patent/GB9924616D0/en
Application filed by Merck Sharp & Dohme Limited filed Critical Merck Sharp & Dohme Limited
Publication of SK13322001A3 publication Critical patent/SK13322001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka triedy tetrahydropyránových zlúčenín, ktoré sú užitočné ako tachykinínové antagonisty. Zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné najmä ako antagonisty receptora neurokinínu 1 (NK-1).
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú tetrahydropyránové deriváty všeobecného vzorca I
(O kde
R1 znamená vodík, halogén, Ci^alkyl, Ci^alkoxy, fluór-Ci^alkyl, fluór-Ci.6alkoxy, C3.7cykloalkyl, C3.7cykloalkyl-CMalkyl, NO2, CN, SRa, SORa, SO2Ra, CO2Ra, CONRaRb, C2^alkenyl, C2.6alkinyl alebo C^alkyl substituovaný Ci^alkoxyskupinou, kde Ra a Rb každý nezávisle znamená vodík alebo C^alkyl;
R2 znamená vodík, halogén, C^alkyl, fluór-C^alkyl alebo Ci-6alkoxy substituovaný Cmalkoxyskupinou;
R3 znamená vodík, halogén alebo fluór-Ci^alkyl;
R4 znamená vodík, halogén, Ci^alkyl, Ci-6alkoxy, fluór-Ci-ealkyl, fluór-Ci^alkoxy, hydroxy, NO2, CN, SRa, SORa, SO2Ra, CO2Ra, CONRaRb, C2^alkenyl, C2.6alkinyl alebo C^alkyl substituovaný C^alkoxyskupinou, kde Ra a Rb sú určené vyššie;
·· ·· • · • · • · ··· ··· ·· ···· • · · • · ··· • · · · • · · ·· ···
-2R5 znamená vodík, halogén, Ci^alkyl, fluór-C^alkyl alebo C^alkoxy substituovaný CMalkoxyskupinou;
R6 znamená vodík alebo Ci^alkylovú skupinu voliteľne substituovanú hydroxyskupinou;
R7 znamená halogén, hydroxy, C2-4alkenyl, N3, -NR11R12, -NRaCORb, -OSO2Ra, -(CH2)PNRa(CH2)qCOORb, CORa, COORa alebo päťčlenný alebo šesťčlenný heteroaromatický kruh obsahujúci dusík, ktorý voliteľne obsahuje 1, 2 alebo 3 ďalšie heteroatómy Vybrané z N, O a S, pričom heteroaromatický kruh je voliteľne substituovaný v ktorejkoľvek substituovateľnej polohe substituentom vybraným z =0, =S, halogénu, hydroxy, -SH, C0Ra, C02Ra, -ZNR11R12, Ci^alkylu, hydroxyCi-4alkylu, fluór-Ci-*alkylu, CMalkoxy, fluór-Ci-4alkoxy alebo Ci^alkoxyskupiny substituovanej Ci^alkoxyskupinou alebo hydroxyskupinou;
R8 znamená vodík, Ci-ealkyl, fluór-C^alkyl, hydroxy, Ci-ealkoxy alebo hydroxy-Ci-6alkyl;
R9 a R10 každý nezávisle znamená vodík, halogén, Ci-ealkyl, CH2ORC, oxo, CO2Ra alebo CONRaRb, kde Ra a Rb sú určené vyššie a Rc znamená vodík, C^alkyl alebo fenyl;
R11 znamená vodík, C^alkyl, C3-7cykloalkyl, C^cykloalkylC^alkyl, C2^alkyl substituovaný C^alkoxyskupinou alebo hydroxyskupinou, alebo R11 je päťčlenný alebo šesťčlenný heteroaromatický kruh obsahujúci dusík, ako je určené vyššie;
R12 znamená vodík alebo C^alkyl, C3.7cykloalkyl, C3-7cykloalkylCi-4alkyl alebo C2-4alkyi substituovaný Cmalkoxyskupinou alebo hydroxyskupinou;
alebo R11, R12 a dusíkový atóm, na ktorý sú naviazané, tvoria heteroalifatický kruh so 4 až 7 atómami v kruhu, voliteľne substituovaný jednou alebo dvoma skupinami vybranými z hydroxyskupiny, COR®, C02R®, C^alkylu voliteľne substituovaného CMalkoxyskupinou alebo hydroxyskupinou, alebo C-i^alkoxylu voliteľne substituovaného Ci-4alkoxyskupinou alebo hydroxyskupinou, alebo päťčlenného alebo šesťčlenného heteroaromatického kruhu obsahujúceho dusík, ako je určené vyššie, alebo uvedený heteroalifatický kruh je substituovaný spiro-kondenzovaným laktónovým kruhom a uvedený heteroalifatický kruh voliteľne obsahuje dvojitú väzbu, pričom heteroalifatický kruh môže voliteľne obsahovať atóm kyslíka alebo síry, skupinu S(0) alebo S(02) alebo druhý dusíkový atóm, ktorý bude časťou ··
-3·· ···· · • · · ·· • · ·*· · • · · · · • · · · ·· ··· ··· ·· • · • · · ··· ·· · skupiny NH alebo NRd, kde Rd je C^alkyl voliteľne substituovaný hydroxyskupinou alebo CMalkoxyskupinou a kde R je vodík, C^alkyl alebo benzyl; alebo R11, R12 a dusíkový atóm, na ktorý sú naviazané, tvoria nearomatický azabicyklický kruhový systém so 6 až 12 atómami v kruhu;
alebo R11, R12 a dusíkový atóm, na ktorý sú pripojené, tvoria heteroalifatický kruh so 4 až 7 atómami v kruhu, na ktorý je nakondenzovaný benzénový kruh alebo päťčlenný alebo šesťčlenný heteroaromatický kruh obsahujúci dusík, ktorý voliteľne obsahuje 1,2 alebo 3 ďalšie heteroatómy vybrané z N, O alebo S;
Z znamená väzbu, Ci_6alkylén alebo C3^cykloalkylén;
n je 0,1 alebo 2;
p je 1 alebo 2; a q je 1 alebo 2;
a ich farmaceutický prijateľné soli.
Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu sú tie, v ktorých;
R7 znamená halogén, hydroxy, C2-4alkenyl, N3, -NR11 R12, -NRaCORb, -OSO2Ra, -(CH2)pNRa(CH2)qCOORb, alebo päťčlenný alebo šesťčlenný heteroaromatický kruh obsahujúci dusík, ktorý voliteľne obsahuje 1, 2 alebo 3 ďalšie heteroatómy vybrané z N, O a S, pričom heteroaromatický kruh je voliteľne substituovaný v ktorejkoľvek substituovateľnej polohe substituentom vybraným z =0, =S, halogénu, hydroxy, -SH, CORa, CO2Ra, -ZNR11R12, Ci^alkylu, hydroxyCm-alkylu, fluór-C^alkylu, Ci^alkoxy, fluór-Ci^alkoxy alebo Ci^alkoxyskupiny substituovanej Ci^alkoxyskupinou alebo hydroxyskupinou;
R11 znamená vodík, C^alkyl, C3-7cykloalkyl, C3.7cykloalkylCi^alkyl, C2^alkyl substituovaný CMalkoxyskupinou alebo hydroxyskupinou,
R12 znamená vodík alebo C^alkyl, C3-7cykloalkyl, C3-7cykloalkylCi^alkyl alebo Cmalkyl substituovaný C^alkoxyskupinou alebo hydroxyskupinou; alebo R11, R12 a dusíkový atóm, na ktorý sú naviazané, tvoria heteroalifatický kruh so 4 až 7 atómami v kruhu, voliteľne substituovaný jednou alebo dvoma skupinami vybranými z hydroxyskupiny, CORa, CO2Ra alebo Ci^alkoxylu voliteľne substituovaného CMalkoxyskupinou alebo hydroxyskupinou, alebo uvedený kruh voliteľne obsahuje dvojitú väzbu, pričom kruh môže voliteľne obsahovať atóm kyslíka alebo síry, skupinu S(O) alebo S(O2) alebo druhý dusíkový atóm, ktorý bude časťou ·· ···· • 9 • ··· ·· • · · • 9
9
9 ·· ·
-4skupiny NH alebo NRd, kde Rd je C-alkyl voliteľne substituovaný hydroxyskupinou alebo Ci^alkoxyskupinou;
alebo R11, R12 a dusíkový atóm, na ktorý sú naviazané tvoria nearomatický azabicyklický kruhový systém so 6 až 12 atómami v kruhu; alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Ďalšia výhodná trieda zlúčenín všeobecného vzorca I je taká, kde R1 je vodík, C-alkyl, Cmalkoxy, halogén alebo CF3.
Iná výhodná trieda zlúčenin všeobecného vzorca I je taká, kde R2 je vodík, C-alkyl, Ci^alkoxy, halogén alebo CF3.
Výhodné sú tiež také zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých R3 je vodík, fluór, chlór alebo CF3.
Mimoriadne výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I sú tie, kde R1 je fluór, chlór alebo CF3.
Inou výhodnou triedou zlúčenín všeobecného vzorca I je taká trieda, kde R2 je vodík, fluór, chlór alebo CF3.
Ďalšou výhodnou triedou zlúčenín všeobecného vzorca I je taká trieda, kde R3 je vodík, fluór, chlór alebo CF3.
Výhodne R1 a R2 sú v 3- a 5- polohe fenylového kruhu.
Výhodnejšie R1 je 3-fluór alebo 3-CF3.
Výhodnejšie R2 je 5-fluór alebo 5-CF3.
Výhodnejšie R3 je vodík.
Najvýhodnejšie R1 je 3-F alebo 3-CF3, R2 je 5-CF3 a R3 je vodík.
Ďalšou výhodnou triedou zlúčenín všeobecného vzorca I je taká trieda, kde R4 je vodík.
Inou výhodnou triedou zlúčenín všeobecného vzorca I je taká trieda, kde R5 je vodík, fluór, chlór alebo CF3.
Výhodne R4 je vodík a R5 je vodík alebo 4-fluór.
R6 je výhodne C-alkyl voliteľne substituovaný hydroxyskupinou. Zvlášť výhodne je R6 metylová alebo hydroxymetylová skupina.
Ak -NR11 R12 je definované ako substituent R7 alebo ako substituent na heteroaromatickom kruhu v definícii R7, potom R11 môže výhodne byť Ci^alkylová skupina alebo C2-4alkylová skupina substituovaná hydroxylovou alebo C-i-2alkoxy• ·· ·· · · · • · • · · · • · · ··· ·· ·
-5·· ···· · • · · ·· • · ··· · • · · · · • · · · ·· ··· ··· lovou skupinou, R12 môže byť výhodne CMalkylová skupina alebo C2^alkylová skupina substituovaná hydroxylovou alebo Ci.2alkoxylovou skupinou, alebo R11 a R12 môžu byť spojené tak, že spolu s dusíkovým atómom, na ktorý sú naviazané, tvoria azetidinylovú, pyrolidinylovú, piperidinylovú skupinu, morfolinoskupinu, tiomorfolinoskupinu, piperazinoskupinu alebo piperazinoskupinu substituované na dusíkovom atóme Ci^alkylovou alebo C^alkylovou skupinou substituovanou hydroxyskupinou alebo Ci.2alkoxyskupinou. Zvlášť výhodné heteroalifatické kruhy tvorené skupinou -NR11R12 sú azetidín, pyrolidin, piperidin, morfolín, piperazín a Nmetylpiperazín a najmä piperidin.
Ak skupina NR11 R12 znamená heteroalifatický kruh so 4 až 7 kruhovými atómami substituovaný dvoma skupinami, prvý substituent, aj je prítomný, je výhodne vybraný z hydroxyskupiny, CO2Re (kde R® je vodík, metyl, etyl alebo benzyl), alebo Ci.2alkylu substituovaného hydroxyskupinou. Ak je prítomný druhý substituent, je výhodne metyl. Ak sú prítomné obidva substituenty, tieto sú výhodne pripojené na ten istý uhlíkový atóm heteroalifatického kruhu.
Ak skupina NR11R12 znamená heteroalifatický kruh so 4 až 7 atómami v kruhu substituovaný spiro-kondenzovaným kruhom, zvlášť výhodným príkladom je
Ak skupina NR11R12 znamená heteroalifatický kruh so 4 až 7 atómami v kruhu a tento kruh obsahuje dvojitú väzbu, zvlášť výhodnou skupinou je 3-pyrolín.
Ak skupina N R11 R12 znamená nearomatický azabicyklický kruhový systém, takýto systém môže obsahovať 6 až 12, výhodne 7 až 10 kruhových atómov. Výhodné kruhy zahrnujú: 5-azabicyklo[2.1.1]hexyl, 5-azabicyklo[2.2.1]heptyl, 6-azabicyklo[3.2.1]oktyl, 2-azabicyklo[2.2.2]oktyl, 6-azabicyklo[3.2.2]nonyl, 6-azabicyklo[3.3.1]nonyl, 6-azabicyklo[3.3.2]decyl, 7-azabicyklo[4.3.1]decyl, 7-azabicyklo[4.4.1]undecyl a 8-azabicyklo[5.4.1]dodecyl, najmä 5-azabicyklo[2.2.1]-heptyl a 6-azabicyklo[3.2.1]oktyl.
·· • ·
-6·· ···· • · · • · ··· • · · • · · ·· ··· ·· · ··· ·
Ak skupina N R11 R12 znamená heteroalifatický kruh so 4 až 7 kruhovými atómami, na ktorý je nakondenzovaný benzénový kruh alebo päťčlenný alebo šesťčlenný heteroaromatický kruh obsahujúci dusík, ktorý voliteľne obsahuje 1, 2 alebo 3 ďalšie heteroatómy vybrané z N, O a S, tento heteroaromatický kruh je výhodne päťčlenný, výhodne je to pyrolový, imidazolový alebo triazolový kruh, dusíkový atóm ktorého je výhodne zahrnutý do heteroalifatického kruhu. Výhodné príklady takéhoto kondenzovaného kruhového systému zahrnujú:
Zvlášť výhodné skupiny NR11R12 zahrnujú tie, kde NR11R12 je aminoskupina, metylalminoskupina, dimetylaminoskupina, dietylaminoskupina, azetidinoskupina, pyrolidinoskupina, piperidinoskupina, morfolinoskupina a piperazinoskupina.
Ak R7 znamená voliteľne substituovaný päťčlenný alebo šesťčlenný heteroaromatický kruh obsahujúci dusík, ktorý obsahuje 1, 2 alebo 3 ďalšie heteroatómy vybrané z N, O a S, heteroaromatický kruh je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: pyrol, pyridín, pyrazol, imidazol, oxazol, izoxazol, tiazol, izotiazol, pyrazín, pyrimidín, pyridazín, triazol, oxadiazol, tiadiazol, triazín a tetrazol.
Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu sú tie, v ktorých R7 je skupina vybraná z imidazolu, 1,2,3-triazolu a 1,2,4-triazolu.
Zvlášť výhodné zlúčeniny podľa vynálezu sú tie, v ktorých R7 je skupina vybraná z imidazol-1-ylu a 1,2,4-triazol-1 -ylu.
Ak R7 znamená voliteľne substituovaný päťčlenný alebo šesťčlenný heteroaromatický kruh obsahujúci dusík, výhodné substituenty sú -ZNR11R12 a C^alkyl (najmä metyl). S odkazom na skupinu ZNR11R12 definovanú ako substituent na heteroaromatickom kruhu v definícií R7, Zmôže byť väzba, alebo nerozvetvená, rozvetvená alebo cyklická skupina. Výhodne je Z väzba alebo výhodne obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy a najvýhodnejšie 1 až 2 atómy. Zvlášť výhodne je skupina Z -CH2-. V tomto prípade, zvlášť výhodné skupiny NR11R12 zahrnujú tie skupiny, kde • ·
-7·· ···· • · · • · ··· • · · • · · ·· ···
NR11R12 je aminoskupina, metylaminoskupina, dimetylaminoskupina, dietylaminoskupina, azetidinoskupina, pyrolidinoskupina, piperidinoskupina, morfolinoskupina a piperazinoskupína. Najvýhodnejšie -ZNR11R12 ako substituent na heteroaromatickom kruhu definovaný ako R7 je výhodne CH2N(CH3)2Ďalšou výhodnou triedou zlúčenín všeobecného vzorca I je taká trieda, kde R7 znamená halogén (najmä jód), hydroxyskupínu, vinyl, N3 alebo -OSO2R3 (najmä, kde R3 je metyl).
Ďalšie výhodnou triedou zlúčenín všeobecného vzorca I je taká trieda, kde R8 je vodík alebo metyl, výhodne vodík.
Ďalšou výhodnou triedou zlúčenín všeobecného vzorca I je taká trieda, kde n je 1 alebo 2 a najmä kde n je 1.
Ďalšia výhodná trieda zlúčenín všeobecného vzorca I je taká, kde jedna skupina z R9 a R10 je vodík, a najmä kde obidve skupiny R9 a R10 sú vodíkové atómy.
Jednu výhodnú skupinu zlúčenín podľa vynálezu tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca la a ich farmaceutický prijateľné soli
kde
A1 znamená atóm fluóru alebo CF3;
A2 znamená atóm fluóru alebo CF3;
A3 znamená atóm fluóru alebo vodík;
A4 znamená metyl alebo hydroxymetyl; a R7 a n sú určené pre všeobecný vzorec I.
φφ
-8·· ···· φ • · · φφ φ • · ··· φ • · φ · φ • φ φ φ ·· ··· φφφ φ
Ak sa ktorákoľvek premenná vo všeobecnom vzorci I alebo v substituente vyskytuje viac ako raz, je v každom výskyte určená nezávisle od každého ďalšieho výskytu.
Ako je tu použitý výraz alkyl alebo alkoxy ako skupina alebo ako časť skupiny znamená, že skupina je nerozvetvená alebo rozvetvená. Príklady vhodných alkylových skupiín zahrnujú metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sek-butyl a tercbutyl. Príklady vhodných alkoxyskupín zahrnujú metoxy, etoxy, n-propoxy, izopropoxy, n-butoxy, sek-butoxy a ŕerc-butoxy.
Ako je tu použitý termín fluórCi^alkyl a fluórCi^alkoxy znamená Ci-ealkylovú skupinu alebo Ci-6alkoxyskupinu, v ktorých jeden alebo viac (výhodne 1 až 3) atómov vodíka je nahradených atómami fluóru. Podobne výraz fluórCmalkyľ znamená Ci^alkylovú skupinu, v ktorej je jeden alebo viac (výhodne 1 až 3) atómov vodíka nahradených atómami fluóru. Zvlášť výhodné sú skupiny fluórCi-3alkyl a fluórCi-3alkoxy, napríklad CF3, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3l OCF3, OCH2CH2F, OCH2CHF2 alebo OCH2CF3 a najvýhodnejšie sú skupiny CF3, OCF3 a OCH2CF3.
Tu uvedená cykloalkylová skupina môže znamenať, napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl. Výhodne cykloalkylalkylovou skupinou môže byť napríklad cyklopropylmetyl.
Podobne cykloalkoxyskupina môžu tu znamenať napríklad cyklopropoxy alebo cyklobutoxyskupinu.
Ako je tu použitý výraz alkenyl alebo alkinyl ako skupina alebo ako časť skupiny znamená, že skupina je nerozvetvená alebo rozvetvená. Príklady vhodných alkenylových skupín zahrnujú vinyl a alyl. Vhodnou alkinylovou skupinou je propargyl.
Ako je tu použitý výraz halogén znamená fluór, chlór, bróm alebo jód. Najvýhodnejším halogénom je fluór a chlór, z ktorých fluór je výhodnejší, pokiaľ nie je určené inak.
Špecifické zlúčeniny patriace do rámca vynálezu zahrnujú: (2R,3S,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etyl)oxy)-3-fenyl-4-vinyltetrahydropyrán, (2/?,3/?,4S,8/?)-2-( 1 -(1 -(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etyl)oxy)-3-fenyl-4-vinyltetrahydropyrán, • ·· ·· · 9 · • · · • · · · • · · • ··· ·· ·
-9·· ···· • · · · • · ··· • · · · • · · ·· ··· · (2R,3S,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etyl)oxy)-4-hydroxymetyl-3-fenyltetrahydropyrán, (2RI3SI4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etyl)oxy)-4-(metánsulfonyloxy)metyl-3-fenyltetrahydropyrán, (2RS,3SR,4SR,8RS)-4-azidometyl-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etyl)oxy)-3fenyltetrahydropyrán, (2RS,3SR,4SR,8RS)-4-aminometyl-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etyl)oxy)-3fenyltetrahydropyrán, (2RS,3SR,4SR,8RS)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etyl)oxy)-4-(dimetylamino)metyl-3-fenyltetrahydropyrán, (2RS,3SR,4SRl8RS)-2-(1 -(1 -(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etyl)oxy)-4-(pyrolidín-1 -yl)metyl-3-fenyltetrahydropyrán, (2RS,3SR)4SR,8RS)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etyl)oxy)-4-(1l2,4-triazol-1yl)-metyl-3-fenyltetrahydropyrán, (2R,3S,4S,8R)-2-(1-(1-(3l5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etyl)oxy)-4-(2-hydroxyetyl)-3fenyltetrahydropyrán, (2R,3Sl4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etyl)oxy)-4-(2-metánsulfonyloxy)etyl-3-fenyltetrahydropyrán, (2R,3R,4f?,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etyl)oxy)-4-hydroxymetyl-3-fenyltetrahydropyrán, (2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etyl)oxy)-4-(metánsulfonyloxy)metyl-3-fenyltetrahydropyrán.
(2Rl3R,4RI8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etyl)oxy)-4-(2-hydroxyetyl)-3fenyltetrahydropyrán, (2R,3R,4Sl8R)-2-(1-(1-(3I5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etyl)oxy)-4-(2-metánsulfonyloxy)etyl-3-fenyltetrahydropyrán, a ich farmaceutický prijateľné soli.
Ďalej špecifické zlúčeniny podľa vynálezu zahrnujú:
(2RI3S,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etyl)oxy)-4-(2-jódetyl)-3-fenyltetrahydropyrán, (2Rl3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etyl)oxy)-4-(jódmetyl)-3-fenyltetrahydropyrán, ·· ····
-10(2R,3R,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etyl)oxy)-4-(2-jódetyl)-3-fenyltetrahydropyrán, (2R,3S,4S,8R)-2-( 1 -(1 -(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etyl)oxy)-4-formyl-3-fenyltetrahydropyrán, (2R,3Sl4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifIuórmetyl)fenyl)etyl)oxy)-4-(2-formylmetyl)-3-fenyltetrahydropyrán, (2R,3Rl4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etyl)oxy)-4-formyl-3-fenyltetrahydropyrán, (2R,3S,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etyl)oxy)-4-karboxymetyl-3-fenyltetrahydropyrán, (2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etyl)oxy)-4-karboxy-3-fenyltetrahydropyrán, (2RI3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etyl)oxy)-4-(4-metyl-4-karboxypiperidín-1-yl)metyl-3-fenyltetrahydropyrán, (2R,3R,4R,8R)-2-( 1 -(1 -(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etyl)oxy)-4-(4-etoxykarbonylpiperidín-1-yl)metyl-3-fenyltetrahydropyrán, (2R,3R,4R,8R)-2-(1 -(1 -(3I5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etyl)oxy)-4-(4-karboxypiperidín-1 yl)metyl-3-fenyltetrahydropyrán, (2R,3R,4Rl8R,9(3,R))-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etyl)oxy)-4-(3-etoxykarbonyl-3-metylpiperidín-1-yl)metyl-3-fenyltetrahydropyrán, (2R,3R,4R,8RI9(3'S))-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etyl)oxy)-4-(3-etoxykarbonyl-3-metylpiperidín-1-yl)metyl-3-fenyltetrahydropyrán, (2R,3R,4R,8R,9(3,R))-2-(1-(1-(3)5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etyl)oxy)-4-(3-karboxy-3metylpiperidín-l-ylJmetyl-S-fenyltetrahydropyrán, (2R,3Rl4R,8R,9(3,S))-2-(1-(1-(3l5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etyl)oxy)-4-(3-karboxy-3metylpiperidín-1-yl)metyl-3-fenyltetrahydropyrán, (2R,3R,4R,8R)-2-(1 -(1 -(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etyl)oxy)-3-fenyl-4-(1,2,4-triazol-3yl)metyltetrahydropyrán, (2R,3S,4S,8R)-2-(1 -(1 -(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etyl)oxy)-3-fenyl-4-(1,2,4-triazol-3yl)metyltetrahydropyrán, (2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3l5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etyl)oxy)-3-fenyl-4-(5-metoxykarbonyl-I^.S-triazol-l-ylJetyltetrahydropyrán, ·· · • · ·· • · · • · · • · · ·· ··· ·· ·
-11 ·· ···· • · · • * ··· • · · · • · · ·· ··· ··· · (2R,3f?,4/?,8R)-2-(1 -(1 -(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etyl)oxy)-4-(4-metoxykarbonyl1,2,3-triazol-l -yl)etyl-3-fenyltetrahydropyrán, a ich farmaceutický prijateľné soli.
Podľa vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu pripraviť vo forme ich farmaceutický prijateľných solí, najmä adičných solí s kyselinou.
Na medicínske použitie, budú soli zlúčenín všeobecného vzorca I netoxické farmaceutický prijateľné soli. Ostatné soli, môžu byť použité na prípravu zlúčenín podľa vynálezu alebo na prípravu ich netoxických farmaceutický prijateľných solí. Výhodné farmaceutický prijateľné soli zlúčenín podľa vynálezu zahrnujú adičné soli s kyselinou, ktoré sa môžu pripraviť zmiešaním roztoku zlúčeniny podľa vynálezu s roztokom farmaceutický prijateľnej kyseliny ako je kyselina chlorovodíková, fumárová, p-toluénsulfónová, maleínová, jantárová, octová, citrónová, vínna, uhličitá, fosforečná alebo sírová. Soli amínových skupín môžu tiež zahrnovať kvartérne amóniové soli, v ktorých dusíkový atóm amínovej skupiny nesie vhodnú organickú skupinu ako je alkyl, alkenyl, alkinyi alebo aralkyl. Okrem toho, ak zlúčeniny podľa vynálezu majú kyslú skupinu, ich vhodné farmaceutický prijateľné soli zahrnujú kovové soli ako sú soli alkalických kovov, napríklad sodné alebo draselné soli, a soli kovov alkalických zemín, napríklad vápenaté alebo horečnaté soli.
Soli môžu byť pripravené bežnými spôsobmi, ako je reakcia voľnej bázy produktu s jedným alebo viacerými ekvivalentami vhodnej kyseliny v rozpúšťadle alebo v médiu, v ktorom sú soli nerozpustné, alebo v rozpúšťadle, ako je voda, ktoré sa odstráni vo vákuu alebo sušením vymrazovaním alebo výmenou aniónov z existujúcej soli iným aniónom na vhodnej iónovýmennej živici.
Vynález zahrnuje taktiež solváty zlúčenín všeobecného vzorca I a ich soli, napríklad hydráty.
Zlúčeniny podľa vynálezu majú najmenej tri asymetrické centrá a môžu preto existovať ako enantioméry a ako diastereoizoméry. Všetky takéto izoméry a ich zmesi patria do rámca vynálezu.
Výhodné zlúčeniny všeobecných vzorcov I a la majú sterochémiu 2-, 3-, 4- a 8-polohy ako je znázornené vo všeobecných vzorcoch lb a Ic ·· ·· ··· ···
-12·· ···· • · · • · ··· • · · • · ··
(lb)
(le)
Je zrejmé, že výhodné definície rôznych substituentov tu uvedených môžu byť chápané ako samotné alebo v kombinácii, pokiaľ nie je určené inak, čo sa týka generického vzorca pre zlúčeniny podľa vynálezu, rovnako ako výhodnej triedy zlúčenín reprezentovaných všeobecným vzorcom la, lb a Ic.
Tento vynález ďalej poskytuje farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú jednu alebo viac zlúčenín všeobecného vzorca I spolu s farmaceutický prijateľným nosičom alebo excipientom.
Výhodne sú farmaceutické prostriedky podľa vynálezu v jednotkovej dávkovej forme ako sú tablety, pilulky, kapsuly, prášky, granuly, roztoky alebo suspenzie, alebo čapíky, na orálne, parenterálne alebo rektálne podanie alebo podanie inhaláciou alebo insufláciou. Orálne farmaceutické prostriedky ako sú tablety, pilulky, kapsuly, alebo kapsuly s práškovým liekom sú obzvlášť výhodné.
Pri príprave tuhých farmaceutických prostriedkov, ako sú tablety, sa hlavná aktívna zložka zmieša s farmaceutickým nosičom, napríklad s bežnými tabletovacími zložkami ako sú kukuričný škrob, laktóza, sacharóza, sorbit, mastenec, kyselina steárová, stearan horečnatý, fosforečnan vápenatý alebo gumy a iné farmaceutické riedidlá, napríklad voda, aby sa vytvorila tuhá farmaceutická zmes, ktorá obsahuje homogénnu zmes zlúčeniny podľa vynálezu alebo jej netoxickú, farmaceutický prijateľnú soľ. Keď sa hovorí o týchto farmaceutických prostriedkoch ako o homogénnych, myslí sa tým, že aktívna zložka je rovnomerne rozptýlená v zmesi tak, aby zmes mohla byť ľahko rozdelená do rovnako účinných jednotkových ·· ···· • · · • · ··· • · · • · · ·· ···
-13dávkových foriem ako sú tablety, pilulky a kapsuly. Táto tuhá farmaceutická zmes sa potom rozdelí do jednotkových dávkových foriem typov opísaných vyššie, ktoré obsahujú od 0,1 do 500 mg aktívnej zložky podľa vynálezu. Tablety alebo pilulky farmaceutického prostriedku podľa vynálezu môžu byť potiahnuté alebo inak pripravené za poskytnutia dávkovej formy, ktorá poskytuje výhodu predĺženého pôsobenia. Napríklad, tableta alebo pilulka môžu obsahovať vnútornú dávkovú a vonkajšiu dávkovú zložku, pričom druhá je vo forme obalu, ktorý pokrýva prvú. Tieto dve zložky môžu byť oddelené enterickou vrstvou, ktorá slúži na odolávanie rozpadu v žalúdku a dovoľuje vnútornej zložke neporušené prejsť do dvanástnika alebo odložiť uvoľňovanie. Na také enterické vrstvy alebo obaly môžu byť použité rozmanité materiály, tieto materiály zahrnujú množstvo polymerických kyselín a zmesí polymerických kyselín s takými látkami ako sú šelak, cetylalkohol a acetát celulózy.
Tekuté formy, v ktorých môžu byť nové zlúčeniny podľa vynálezu zahrnuté na podanie perorálne alebo injekciou, zahrnujú vodné roztoky, vhodne ochutené sirupy, vodné alebo olejové suspenzie a ochutené emulzie s jedlými olejmi ako sú olej z bavlníkového semena, sezamový olej, kokosový olej alebo arašidový olej ako aj elixíry a podobné farmaceutické vehikulá. Vhodné disperzné alebo suspendačné činidlá pre vodné suspenzie zahrnujú syntetické a prírodné gumy ako sú tragant, akácia, alginát, dextrán, sodná soľ karboxymetylcelulózy, metylcelulóza, polyvinylpyrolídón alebo želatína.
Výhodné zlúčeniny na podanie injekciou zahrnujú tie, ktoré obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca I ako aktívnu zložku spolu s povrchovoaktívnym činidlom (alebo zvlhčovacím činidlom alebo povrchovoaktívnou látkou) alebo vo forme emulzie (ako je emulzia voda v oleji alevo olej vo vode).
Farmaceutické prostriedky na inhaláciu alebo insufláciu zahrnujú roztoky a suspenzie vo farmaceutický prijateľných alebo vodných alebo organických rozpúšťadlách, alebo ich zmesi a prášky. Tekuté alebo tuhé farmaceutické prostriedky môžu obsahovať vhodné farmaceutický prijateľné excipienty ako bolo vyššie vysvetlené. Výhodne sú farmaceutické prostriedky podávané orálnou alebo nazálnou respiračnou cestou na lokálny alebo systemický účinok. Prostriedky vo výhodne sterilných farmaceutický prijateľných rozpúšťadlách môžu byť rozprášené
-14·· ···· • · · • · ··· • · · · • · ·
• ··
·· • • · • · ··
• • · ·
• • ·
·· ··· ·· ··
použitím inertných plynov. Roztoky určené k rozprašovaniu môžu byť vdychované priamo z rozprašovacieho zariadenia alebo môže byť rozprašovacie zariadenie pripojené k tvárovej maske, stanú alebo dýchaciemu zariadeniu s prerušovaným pretlakom. Farmaceutické prostriedky vo forme roztoku, suspenzie alebo prášku môžu byť podávané výhodne perorálne alebo nazálne zo zariadení, ktoré dodávajú farmaceutické prostriedky vo vhodnom množstve.
Tento vynález ďalej poskytuje spôsob prípravy farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca I, ktorého postup zahrnuje zmiešanie zlúčeniny všeobecného vzorca I s farmaceutický prijateľnými nosičmi alebo excipientami.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú významné pri liečení širokého spektra klinických stavov, ktoré sú charakteristické prítomnosťou prebytku tachykinínovej, najmä substancie P, aktivity.
Teda zlúčeniny všeobecného vzorca I sú použiteľné napríklad na liečenie alebo prevenciu rôznych porúch centrálneho nervového systému. Takéto poruchy zahrnujú poruchy nálad, ako sú depresie alebo obzvlášť depresívne poruchy, napríklad jednoduché občasné alebo vracajúce sa vážnejšie depresívne poruchy a dystymické poruchy alebo bipoláme poruchy, ako sú napríklad bipolárna porucha i, bipoláma porucha II a cyklotymická porucha; úzkostné poruchy, ako je panická porucha s alebo bez agorafóbie, agorafóbia bez histórie panickej poruchy, špecifické fóbie, ako sú napríklad špecifické fóbie zo zvierat, sociálne fóbie, obsedantno-kompulzívne poruchy, stresové poruchy zahrnujúce posttraumatický stres a akútny stres a všeobecné úzkostné poruchy; schizofréniu a iné psychotické poruchy, ako sú napríklad schizofrénne poruchy, schizoafektívne poruchy, deziluzívne poruchy, krátke psychotické poruchy, zdieľané psychotické poruchy a psychotické poruchy s dezilúziami alebo halucináciami; delírium, demenciu a amnestické a iné kognitívne alebo neurodegeneratívne poruchy, ako je Alzheimerova choroba, senilná demencia, demencia Alzheimerovho typu, vaskulárna demencia a iné demencie, ako sú napríklad kvôli HIV ochoreniu, úrazu hlavy, Parkinsonovej chorobe, Huntingtonovej chorobe, Pickovej chorobe, CreutzfeldtJakobovej chorobe, alebo kvôli mnohonásobným etiológiám; Parkinsonovu chorobu alebo iné extra-pyramidálne pohybové poruchy ako aj liekmi indukované pohybové ··· ·· ···· • · · · • · ··· • · · · • · · ·· ··· ·
-15poruchy, ako sú napríklad parkinsonizmus indukovaný neuroleptikom, neuroleptický malígny syndróm, neuroleptikmi indukovaná akútna dystónia, neuroleptikmi indukovaná akútna akatízia, neuroleptikmi indukovaná tardívna dyskinézia a liekmi indukovaný posturálny tremor; so substanciami súvisiace poruchy, ktoré vyplývajú z používania alkoholu, amfetamínov (alebo amfetamínom podobných substancií), kofeínu, hašiša, kokaínu, halucinogénov, inhalátov a aerosólových propelentov, nikotínu, opioidov, fenylglycidínových derivátov, sedatív, hypnotík a anxiolytík, kde od substancie závislé poruchy zahrnujú závislosť, zneužívanie, intoxikáciu, abstinenčné príznaky, intoxikačné delírium, abstinenčné delírium, zotrvávajúcu demenciu, psychotické poruchy, poruchy nálady, úzkostné poruchy, sexuálnu disfunkciu a poruchy spánku; epilepsiu, Downov syndróm, demyelinačné poruchy ako je MS a ALS a iné neuro-patologické poruchy ako je periferálna neuropatia, napríklad diabetická a chemoterapiou indukovaná neuropatia a postherpetická neuralgia, trigeminálna neuralgia, segmentálna alebo interkostálna neuralgia a iné neuralgie; a cerebrálne vaskulárne poruchy kvôli akútnemu alebo chronickému cerebrovaskulámemu poškodeniu ako je cerebrálna infrakcia, subarachnoidálna hemoragia alebo cerebrálny edém.
Tachykinínová, a najmä substancie P, aktivita je tiež zahrnutá v nocicepcii a v bolesti. Zlúčeniny podľa vynálezu budú preto použité na prevenciu alebo liečenie ochorení a stavov, u ktorých dominuje bolesť, ktoré zahrnujú poškodenie mäkkého tkaniva a periférne poškodenie, ako je akútny šok, osteoartritída, reumatoidná artritída, svalovo-kostrová bolesť, najmä po úraze, bolesť chrbtice, syndróm myofasciálnej bolesti, bolesti hlavy, episiotomická bolesť a popáleniny; skrytú a vnútornú bolesť, ako je bolesť srdca, bolesť svalov, bolesť očí, orofaciálna bolesť, ako je napríklad bolesť zubov, abdominálna bolesť, gynekologická bolesť, ako je napríklad bolestivá menštruácia a pôrodné bolesti; bolesť spojenú s poškodením nervov a koreňov, ako je bolesť spojená s periférnymi nervovými poruchami, napríklad s nervovým zachytením a vytrhnutím ramennej splete, amputáciou, periférnou neuropatiou, neuralgiou trojklanného nervu, atypickou tvárovou bolesťou, poškodením nervových koreňov a arachnoiditídou; bolesť spojenú s karcinómom, často odkazovaná ako rakovinová bolesť; bolesť centrálneho nervového systému, ·· ····
-16ako je bolesť kvôli poškodeniu miechy alebo mozgového kmeňa; bolesť v nižších častiach chrbta; ischias; ankylóznu spondylitídu, dnu; a jazvovú bolesť.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť tiež použité na liečenie dýchacích ochorení, najmä tých, ktoré sú spojené s prebytkom sekrécie hlienu, ako je chronické obštrukčné ochorenie dýchacích ciest, bronchopneumónia, chronická bronchitída, cystická fibróza a astma, syndróm nedostatočnosti dýchania u dospelého človeka a bronchospazmus; zápalové bolesti ako je zápalové ochorenie čriev, psoriáza, fibrositída, osteoartritída, reumatoidná artritída, pruritus a spálenie slnkom; alergie ako sú ekzém a rinitída; hypersenzitívne poruchy ako je napríklad brečtanová otrava; oftalmické ochorenia ako je zápal spojiviek, zápal spojiviek na jar a podobne; oftalmické stavy spojené s bunkovou proliferáciou ako je proliferatívna vitreoretinopatia; kožné ochorenia ako je kontaktná dermatitída, atopická dermatitída, žihľavka a iné ekzematoidné dermatitídy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť tiež použité na liečenie neoplazmy, zahrnujúcej tumory prsníkov, neuroganglioblastomy a karcinómy malých buniek ako je rakovina malých pľúcnych buniek.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť tiež použité na liečenie gastrointestinálnych (Gl) porúch, zahrnujúcich zápalové poruchy a ochorenia Gl traktu ako je gastritída, gastroduodenáine vredy, žalúdočné karcinómy, žalúdočné lymfómy, poruchy spojené s neurónovou reguláciou vnútorných orgánov, ulcerózna kolitida, Crohnova choroba, syndróm dráždivého čreva a zvracanie, zahrnujúce akútne, oneskorené alebo anticipujúce zvracanie ako je zvracanie indukované chemoterapiou, radiáciou, toxínmi, vírusovými alebo bakteriálnymi infekciami, tehotenstvom, vestibuláme poruchy, ako sú napríklad, poruchy pohybu čriev, vertigo, závraty a Menierova choroba, chirurgický zákrok, migréna, kolísanie vnútrolebečného tlaku, ochorenie žalúdočno-pažerákového refluxu, poruchy trávenia spôsobené kyslosťou, nadmerná slabosť pre jedlo a pitie, prekyslenie žalúdka, pálenie záhy alebo zvracanie, pyróza, napríklad, občasné, nočné alebo jedlom vyvolané zvracanie a dyspepsia.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť tiež použité na liečenie mnohých iných stavov, zahrnujúcich so stresom súvisiace somatické poruchy; distrófiu sympatických reflexov, ako je syndróm rameno/ruka; nepriaznivé imunologické
-17reakcie ako je odmietnutie transplantovaných tkanív a poruchy súvisiace s posilnením alebo potlačením imunity ako je systemický erytematózny iupus; plazmová extravazácia vyplývajúca z cytokínovej chemoterapie, poruchy funkcie močového mechúra ako je cystitída, hyperflexia detrusora močového mechúra a inkontinencia; fibrózové a kolagénové ochorenia ako je sklerodermia a eozinofilná fasciolóza; poruchy krvného obehu spôsobené rozšírením ciev a vazospazmatické ochorenia ako je angína, vaskulárne bolesti hlavy, migréna a Reynaudova choroba; bolesti alebo nocicepcii pripísateľné alebo spojené s predchádzajúcimi stavmi, špeciálne transmisia bolesti do migrény; obezita; bulímia nervosa; a kompulzívne poruchy jedenia.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú tiež významné na liečenie kombinácie vyššie opísaných stavov, najmä na liečenie kombinovaných pooperačných bolestí a pooperačného nutkania na zvracanie a zvracania.
Tento vynález ďalej poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca I na použitie na terapiu.
Z ďalšieho alebo alternatívneho hradiska, tento vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca I na použitie na liečenie fyziologických porúch spojených s prebytkom tachykinínov, najmä substancie P.
Tento vynález tiež poskytuje spôsob liečenia alebo prevencie fyziologických porúch spojených s prebytkom tachykinínu, najmä substancie P, ktorého postup zahrnuje podanie zlúčeniny všeobecného vzorca i alebo farmaceutického prostriedku obsahujúceho zlúčeninu všeobecného vzorca I v množstve na redukciu tachykinínu pacientovi, ktorý to potrebuje.
Z ďalšieho hľadiska tohto vynálezu, môže byť vhodné liečiť nejaký z vyššie uvedených stavov kombináciou zlúčeniny poľa vynálezu a jedného alebo viacerých farmakologicky účinných látok vhodných na liečenie špecifického stavu. Zlúčenina všeobecného vzorca I a iná farmakologicky účinná látka(y) môžu byť podávané pacientovi simultánne, následne alebo v kombinácii.
Výborný farmakologický profil zlúčenín podľa vynálezu poskytuje príležitosť ich použitia v terapii pri nízkych množstvách, čím sa minimalizuje riziko nežiadúcich vedľajších účinkov.
··
-18·· ···· • · · • · ··· • · · · • · · ·· ··· • · ·· ·
Pri liečení stavov spojených s prebytkom tachykinínov je vhodná dávková hladina približne od 0,001 do 50 mg/kg denne, výhodne približne od 0,01 do 25 mg/kg, napríklad od približne 0,05 do 10 mg/kg denne.
Napríklad, pri liečení stavov, ktoré zahrnujú neurotransmisiu pocitu bolesti je vhodná dávka približne od 0,001 do 25 mg/kg denne, výhodne približne od 0,005 do 10 mg/kg denne, výhodnejšie približne od 0,005 do 5 mg/kg denne. Zlúčeniny môžu byť podávané v dennom režime 1 až 4 krát denne, výhodnejšie raz alebo dvakrát denne.
Pri liečení zvracania je vhodná dávková hladina približne od 0,001 do 10 mg/kg denne, výhodne približne od 0,005 do 5 mg/kg denne a výhodnejšie približne 0,01 do 3 mg/kg denne. Zlúčeniny môžu byť podávané v dennom režime 1 až 4 krát denne, výhodne raz alebo dvakrát denne.
Pri liečbe psychiatrických porúch je vhodná dávková hladina približne 0,001 až 10 mg/kg denne, výhodne približne od 0,005 do 5 mg/kg denne a výhodnejšie 0,01 až 3 mg/kg denne. Zlúčeniny môžu byť podávané v dennom režime 1 až 4 krát denne, výhodne raz až dvakrát denne.
Je zrejmé, že množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I požadované na použitie pri liečení rôznych porúch sa bude meniť nie len s konkrétnou vybranou zlúčeninou alebo farmaceutickým prostriedkom, ale aj so spôsobom podávania, povahou stavu, ktorý je liečený a s vekom a stavom pacienta, a bude nakoniec na zvážení ošetrujúceho lekára.
V súlade so všeobecným spôsobom (A), zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde n je 1, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca II
(II)
-19·· ···· • · · • · ··· ·· ··· • · · · · ·· ·· · · ·· • · · · · • · · · · · • · · · · ··· ··· ·· ··· kde LG je vhodná odštiepiteľná skupina, napríklad alkyl- alebo arylsulfonyloxyskupina (napríklad mesilát alebo tosilát) alebo atóm halogénu (napríklad bróm, chlór alebo jód), s vhodným amínom všeobecného vzorca HNR11R12 alebo heteroaromatickou zlúčeninou vhodnou na zavedenie päť alebo šesťčlenného heteroaromatického kruhu obsahujúceho dusík vzhľadom na všeobecný vzorec I alebo azidom ako je napríklad azid sodný.
V každom prípade je reakcia výhodne uskutočnená pri zvýšenej teplote, napríklad pri teplote v rozmedzí 40 až 80 °C, výhodnejšie v rozmedzí 50 až 60 °C. Reakcia s heteroaromatickou zlúčeninou je výhodne uskutočnená v prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla, ako je napríklad dimetylformamid. Reakcia s azidom je výhodne uskutočnená v prítomnosti dimetylsulfoxidu.
Zvlášť výhodná zlúčenina všeobecného vzorca II je taká, kde skupina LG je mesilát, t.j. v zlúčenine všeobecného vzorca I R7 je skupina OSO2CH3.
Podľa ďalšieho všeobecného spôsobu (B), zlúčeniny všeobecného vzorca I, / kde R7 je hydroxy a n je 1 alebo 2, sa môžu pripraviť vnútornou konverziou zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca I, kde n je 0 a R7 je vinyl, ktoré sú nižšie uvedené ako zlúčenina všeobecného vzorca III
(III) reakciou s ozónom, po čom nasleduje reakcia s redukčným činidlom, ako je napríklad tetrahydroborát sodný (n je 1) alebo reakcia s redukčným činidlom, ako je napríklad borán-tetrahydrofuránový komplex, po čom nasleduje reakcia s peroxidom vodíka v prítomnosti bázy, ako je napríklad hydroxid sodný.
·· ···· • ··· • • · • • ·· • ·· • · • e • • · •
• • • •
• • • • • • · •
·· ··· ··· ··· • · ···
Podľa ďalšieho všeobecného spôsobu (C), zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť reakciou zlúčenín všeobecného vzorca IV so zlúčeninou všeobecného vzorca V
výhodne v prítomnosti živicového katalyzátora, ako je napríklad Amberlyst™ 15 a molekulového sita s veľkosťou 3 Ä.
Reakcia sa bežne uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťadle, ako je halogenovaný uhľovodík, napríklad dichlórmetán, bežne pri teplote miestnosti.
Podľa ďalšieho všeobecného spôsobu (D), zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R6 je buď metyl alebo hydroxymetyl, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VI
(VI) kde R7a je určené pre R7 vztiahnuté na všeobecný vzorec I alebo výhodnejšie je jeho prekurzor, ktorá zahrnuje buď:
·· ···· ··
• • • ·· ·· • • • ·
• • ··· • •
• • • • ·
·· ··· ··· ··· ·· ··
a) (ak R6 je metyl) katalytické hydrogenačné podmienky (napríklad H2, Pd(OH)2 na uhlí) vo vhodnom rozpúšťadle, ako je ester, napríklad etylacetát; alebo
b) (ak R6 je hydroxymetyl) redukčné podmienky (napríklad borán alebo BH3.THF) po čom nasleduje pôsobenie peroxidom vodíka a bázy, ako je hydroxid sodný, bežne v rozpúšťadle ako je éter, napríklad tetrahydrofurán.
Ak R7a je prekurzorová skupina (napríklad TBDMS-chránená hydroxylová skupina) odstránenie ochranných skupín je bežne uskutočňované pôsobením organickej kyseliny ako je tetrabutylamóniumfluorid.
Ďalšie podrobnosti výhodných spôsobov sú uvedené v sprievodných príkladoch.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II sa môžu pripraviť bežnými spôsobmi, napríklad zo zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R7 je hydroxylová skupina. Takže, napríklad ak LG je mesilátová skupina, zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R7 je hydroxyl, môže reagovať s metánsulfonylchloridom v prítomnosti bázy, napríklad trietylamínu.
Reakcia sa bežne uskutočňuje v rozpúšťadle, ako je halogenovaný uhľovodík, napríklad dichlormetán.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III sa môžu pripraviť, napríklad postupom spôsobu (C), uvedeným vyššie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV sa môžu pripraviť redukciou zlúčenín všeobecného vzorca VII
za použitia bežných podmienok ako je tetrahydroborát sodný v prítomnosti katalyzátora prechodného kovu, ako je hexahydrát chloridu cérneho, v prítomnosti alkoholu, napríklad etanolu; alebo použitím DIBALu v rozpúšťadle, ako je halogenovaný uhľovodík, napríklad dichlormetán.
-22·· ···· • · · • · ··· ···
• · • · · ·· ···
Zlúčeniny všeobecného vzorca VII, kde R7 je vinyl, R8 je vodík a n je 1 sa môžu pripraviť zo zlúčeniny všeobecného vzorca VIII
(VIII) reakciou s vinýl-Grignardovym činidlom, ako je vinyl-MgBr, výhodne v prítomnosti jodidu meďného a vhodného rozpúšťadla, ako je éter, napríklad tetrahydrofurán. Táto reakcia je uskutočnená za zníženej teploty, napríklad pod -40 °C a výhodne pri
-78 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VI všeobecného vzorca X sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny
(X) s dimetyltitanocénom v rozpúšťadle, ako je toluén, pyridín alebo tetrahydrofurán alebo ich zmes.
Zlúčeniny všeobecného vzorca X sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VII s L-Selectride™-om (lítium-tri-sek-butylborohydrid) po čom nasleduje pôsobenie zlúčeninou všeobecného vzorca XI ✓R1
-R
R' (XI)
Hal kde Hal je atóm halogénu, výhodne chlór.
• · ···· • ··
• • • ·· ·· • •
• • ··· • • •
• · ·· • ··· ··· • ··· • • ··
Zlúčeniny všeobecného vzorca V, VIII a XI sú buď známe zlúčeniny alebo sa môžu pripraviť spôsobmi analogickými k spôsobom opísaným v tejto prihláške.
Je potešiteľné, že sa môže použiť všeobecná metodológia, ktorá je tu opísaná, použitím spôsobov, ktoré sú ľahko pochopiteľné odborníkom v danej oblasti techniky, za účelom prípravy ďalších zlúčenín podľa vynálezu.
Počas akejkoľvek vyššie uvedenej syntetickej sekvencie môže byť nevyhnutné a/alebo žiadúce chrániť citlivé alebo reaktívne skupiny na ktorýchkoľvek zúčastnených molekulách. To sa môže uskutočniť prostredníctvom bežných ochranných skupín, ktoré sú opísané v Protective Groups in Organic Chemistry, vyd. J. F. W. McOmie, Plénum Press, 1973; a T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Ochranné skupiny sa môžu odstrániť vo vhodnom ďalšom kroku použitím spôsobov známych z doterajšieho stavu techniky.
Zlúčeniny podľa vynálezu uvedené v príkladoch sú testované spôsobmi zo strany 36 až 39 medzinárodnej patentovej prihlášky č. WO 93/01165. Zistilo sa, že zlúčeniny podľa uvedenej testovacej metódy sú účinné na MKi receptore pri IC50 koncentrácii menšej ako 100 nM.
Nasledujúce neobmedzujúce príklady slúžia na ilustráciu prípravy zlúčenín podľa vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava 1
3-Fenyl-4-vinyl-3,4,5,6-tetrahydropyrán-2-ón
Vinylmagnéziumbromid (77 ml, 1M THF) sa pridal k suspenzii jodidu meďného (7,37 g) v tetrahydrofuráne (80 ml) pri -78 °C pod atmosférou dusíka. Zmes sa miešala pri -40 °C 30 minút, potom sa znova ochladila na -78 °C. Roztok 3-fenyl-5,6-dihydro-2-pyrónu (J. Org. Chem. 1967, 32, 2354) (4,6 g) a chlórtrimetylsilánu (3,28 ml) v THF (80 ml) sa pridal k miešanej zmesi. Chromatografia na tenkej vrstve preukázala, že všetok východiskový materiál zreagoval. Reakcia sa zastavila chloridom amónnym (nasýteným vodným roztokom) pri -78 °C a výsledná zmes sa
·· • 9 • • ···· • 999 • ·· • • • · • • ·
• • • •
• • • • • • •
·· ··· ··· ··· ··
nechala ohriať na teplotu miestnosti a miešala sa 2 hodiny až kým vodná vrstva sa nesfarbila na tmavomodro. Zmes sa prefiltrovala cez Celíte™ za odstránenia akýchkoľvek nerozpustných anorganických látok a roztok sa extrahoval s etylacetátom (3 x 100 ml). Zozbierané organické extrakty sa premyli soľankou, vysušili sa nad MgSO4 a koncentrovali sa za vzniku žltého oleja. Ten sa čistil na silikagéli za použitia 30 až 40% éteru v hexáne ako eluenta za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny (4,9 g, ktorá státím kryštalizuje) ako zmes cis a trans izomérov (2:1). Rekryštalizácia tejto zmesi zo zmesi éter-hexán poskytla čistý cis izomér vo forme bielych hranolov.
Signály pre cis laktón: 1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,95 - 2,15 (2H, m), 2,91 - 3,00 (1H, m), 3,51 (1H, d, J = 5,8 Hz), 4,59 - 4,65 (2H, m), 4,93 - 5,00 (2H, m), 5,48 5,58 (1H, m), 7,17 - 7,19 (2H, m), 7,26 - 7,35 (3H, m).
Signály pre trans laktón: 1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,89 - 1,99 (1H, m), 2,10 2,18 (1H, m), 2,79 - 2,85 (1H, m), 3,51 (1H, d, J = 10,3 Hz), 4,43 - 4,57 (2H, m), 4,90 - 5,01 (2H, m), 5,66 (1H, hept, J = 17,2,10,4, 7,0 Hz), 7,16 - 7,20 (2H, m), 7,23 - 7,36 (3H, m).
Príprava 2 ŕrans-3-Fenyl-4-vinyl-3,4,5,6-tetrahydropyrán-2-ón
Zmes cis- a ŕrans-3-fenyl-4-vinyl-5,6-dihydropyrán-2-ónu (príprava 1, 5,25 g, pomer 2:1) v tetrahydrofuráne (10 ml) za zahrievala v olejovom kúpeli (80 °C) s 1,8diazabicyklo[5.4.0]undek-3-énom (0,2 g) 30 minút. Ochladený roztok sa odparil vo vákuu a roztok zvyšku v dichlórmetáne (50 ml) sa prefiltroval cez vrstvu silikagélu. Po premytí silikagélu dichlórmetánom (50 ml) sa spojené filtráty odparili do sucha (4,8 g, cis-.trans pomer 1:19) a použili bez ďalšieho čistenia.
1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,99 - 1,89 (1H, m), 2,18 - 2,10 (1H, m), 2,88 - 2,79 (1H, m), 3,50 (1H, d, J = 10, 3 Hz), 4,57 - 4,43 (2H, m), 5,03 - 4,90 (2H, m), 5,71 5,63 (1H, m), 7,36 - 7,16 (5H, m).
Príprava 3 ŕrans-3-Fenyl-4-vinyltetrahydropyrán-2-ol
-25·· ···· • · · • · ··· • · · ·· ··· ··· ··· • · ··
K studenému (-30 °C) roztoku frans-3-fenyl-4-vinyl-5,6-dihydropyrán-2-ónu (príprava 2, 0,97 g) v etanole (21 ml) sa pridal roztok hexahydrátu chloridu cémeho (1,79 g) vo vode (7 ml), po čom nasledovalo pomalé pridanie tetrahydroborátu sodného (0,18 g) (tak, aby sa vnútorná teplota udržala medzi -20 °C až -30 °C). Po miešaní roztoku 30 minút pri -30 °C sa pridal acetón (2 ml). Roztok sa odparil a zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa sušila nad MgSO4 a odparila do sucha (0,92 g) za vzniku zmesi 2:3 cis/trans laktolových izomérov (približne 30:70 podľa NMR).
1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,67 -1,80 (m), 2,35 (d, J = 2,0 Hz), 2,38 (1,6H, dd, J = 11,4 Hz a 8,3 Hz), 2,6 (1,9H, m), 2,8 (dd, J = 12,0 Hz a 2,7 Hz), 3,2 (m), 3,75 (m), 4,15 (m), 4,24 (dd, J = 12,2 Hz a 3,0 Hz), 4,78 - 4,87 (m), 4,95 (dt, J = 17,2 Hz a 1,36 Hz), 5,20 (dd, J = 5,8 Hz a 2,9 Hz), 5,46 - 5,57 (m), 7,18 - 7,34 (m).
Príprava 4
Benzyl-4-metylpiperidín-4-karboxylát
i) Kyselina /V-butoxykarbonylpiperidín-4-karboxylová
Izonipekotínová kyselina (6,42 g) sa rozpustila v zmesi 4:1 tetrahydrofurán/voda (100 ml), potom sa pridal uhličitan draselný (10,3 g) a di-terc-butyldikarbonát (11,4 g) a zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Tetrahydrofurán sa odstránil vo vákuu a zvyšok sa rozptýlil medzi vodu (100 ml) a etylacetát (100 ml), vodná fáza sa extrahovala s etylacetátom (3 x 75 ml). Spojené organické extrakty sa premyli soľankou a sušili sa nad MgSO4. Roztok sa prefiltroval, odparil do sucha za vzniku bielej tuhej látky kyseliny /V-butoxykarbonylpiperidín-4-karboxylovej (11,6 9)1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,46 (9H, s), 1,58 -1,71 (2H, m), 1,87 - 1,95 (2H, m), 2,45 - 2,53 (1H, m), 2,81 - 2,90 (2H, m), 3,97 - 4,04 (2H, m).
ii) Benzyl-/V-butoxykarbonylpiperidín-4-karboxylát
Kyselina A/-butoxykarbonylpiperidín-4-karboxylová (4,6 g) sa rozpustila v dimetylformamide (20 ml) a umiestnila pod atmosféru dusíka. Potom sa pridal benzylbromid (2,9 ml) a uhličitan draselný (8,3 g) a zmes sa zahrievala 3 hodiny na
·· • · • · ···· • ··· ·· • ··
·· • · · • ·
·· ··· ··· ··· ·· ·
teplotu 60 °C. Dimetylformamid sa odstránil vo vákuu a azeotropicky sa oddestiloval s toluénom (trikrát). Zvyšok sa dispergoval medzi etylacetát a vodu a vodná fáza sa extrahovala s etylacetátom (3 x 100 ml). Spojené organické fázy sa premyli soľankou a sušili sa nad MgSO4. Roztok sa prefiltroval, odparil do sucha a zvyšok sa čistil chromatografiou na silikagéli (elúcia s izohexánom obsahujúcim zvyšujúce sa koncentrácie etylacetátu 5 až 30%) za vzniku benzyl-A/-butoxykarbonyl-piperidín4-karboxylátu ako číreho oleja (7,68 g).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,45 (9H, s), 1,61 -1,70 (2H, m), 1,87 - 1,94 (2H, m), 2,45 - 2,53 (1H, m), 2,77 - 2,87 (2H, m), 3,96 - 4,06 (2H, m), 5,13 (2H, s), 7,28 7,38 (5H, m).
iii) Benzyl-/V-butoxykarbonyl-4-metylpiperidín-4-karboxylát
Benzylester (5,18 g) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (40 ml) pod dusíkovou atmosférou a ochladil sa na -78 °C, potom sa po kvapkách za udržania vnútornej teploty pod -60 °C pridal bis(trimetylsilyl)amid draselný (32,5 ml, 0,5M v toluéne). Reakčná zmes sa miešala pri -78 °C 15 minút, potom sa pridal metyljodid (2,5 ml) a teplota sa nechala vzrásť na teplotu miestnosti. Pridala sa voda (5 ml), potom sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu a zvyšok sa dispergoval medzi etylacetát (100 ml) a vodu (100 ml). Vodná vrstva sa extrahovala s etylacetátom (3 x 60 ml), spojené organické fázy sa premyli soľankou a sušili nad MgSCU Roztok sa prefiltroval, odparil do sucha a zvyšok sa čistil chromatografiou na silikagéli (elúcia s izohexánom obsahujúcim zvyšujúcu sa koncentráciu etylacetátu 2,5 až 5%) za vzniku číreho oleja (3,4 g).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,22 (3H, s), 1,33 - 1,42 (2H, m), 1,44 (9H, s), 2,05 2,12 (2H, m), 2,95 - 3,03 (2H, m), 3,68 - 3,78 (2H, m), 5,14 (2H, s), 7,30 - 7,39 (5H, m).
iv) Benzyl-4-metylpiperidín-4-karboxylát
Amín chránený skupinou Boe (2,8 g) sa rozpustil v dichlormetáne (4 ml) a roztok sa ochladil na 0 °C, potom sa po kvapkách pridala kyselina trifluóroctová (2 ml) a reakčná zmes sa nechala ohriať na teplotu miestnosti. Po 1 hodine sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu a zvyšok sa dispergoval medzi etylacetát (50 ml) a ··
-27·· ···· • · · • · ··· • e · ·· ··· ·· nasýtený roztok K2CO3 (50 ml). Vodná fáza sa extrahovala s etylacetátom (3 x 30 ml), spojené organické fázy sa premyli soľankou a sušili nad MgSO4- Roztok sa prefiltroval, odparil do sucha za vzniku bielej tuhej látky (1,91 g).
MS m/z (ES+) 234 (M + H).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,22 (3H, s), 1,40 (2H, ddd, J = 10 Hz, 10 Hz, 3,9 Hz), 1,98 (1H, s), 2,10 (2H, dm, J = 16,5 Hz), 2,67 (2H, ddd, J = 10,3 Hz, 10,3 Hz, 2,8 Hz), 2,91 (2H, m), 5,14 (2H, s), 7,28 - 7,39 (5H, m).
Príklad 1 (2R,3S,4R,8R)-2-(1-(1-(3l5-Bis(trifluórmetyl)fenyl)etyl)oxy)-3-fenyl-4-vinyltetrahydropyrán a (2/?,3/?,4S,8/?)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluórmetyl)fenyl)etyl)oxy)-3-fenyl-4-vinyltetrahydropyrán
Roztok zmesi laktolových izomérov ŕrans-3-fenyl-4-vinyltetrahydropyrán-2-olu (príprava 3, 15,8 g) a (R)-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etanolu (20 g) v dichlórmetáne (200 ml) sa miešal so živicou Amberlyst™ 15 (5 g) a 3Ä molekulovými sitami (15 g) 72 hodín. Roztok sa prefiltroval, odparil dosucha a zvyšok sa prečistil rýchlou chromatografiou na silikagéli (elúcia so zvyšujúcim sa množstvom dichlórmetánu v izohexáne, 0 až 20 %).
Izomér 1 (2R,3S,4R,QR) 3,4-trans-2,3-cis (skorá elúcia) izomér:
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,45 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,75 (1H, qd, J = 12,3 Hz a 4,9 Hz), 2,71 (1H, dd, J = 12,0 Hz a 3,1 Hz), 3,14 (1H, m), 3,76 (1H, dd, J = 11,3 Hz a 4,0 Hz), 4,06 (1H, td, J = 13,3 Hz a 2,52 Hz), 4,48 (1H, d, J = 3,08 Hz), 4,86 (2H, m), 4,97 (1H, d, J = 17,2 Hz), 5,52 (1H, m), 7,27 - 7,18 (7H, m), 7,59 (1H, s).
Izomér 2 a 3 (zmes približne 1:1 izomérov s bližšie neurčenou relatívnou stereochémiou):
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,00 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,07 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,72 (4H, m), 2,55 (1H, dd, J = 11,5 Hz a 7,9 Hz), 2,62 (1H, m), 2,81 (1H, dd, J = 12,0 Hz • ··· • ·
-28··· ··· a 3,2 Hz), 3,02 (1H, m), 3,6 (2H, m), 3,75 (1H, td, J = 11,3 Hz a 3,8 Hz), 4,07 (1H, dm, J = približne 11,4 Hz), 4,59 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,67 (1H, q, J = 6,41 Hz), 4,73 (1H, q, J = 6,4 Hz), 4,82 - 4,97 (5H, m), 5,47 - 5,57 (2H, m), 7,2 - 7,65 (12H, m), 7,65 (2H, s), 7,71 (1H, s), 7,77 (2H, s), 7,78 (1H, s).
Izomér 4 (2R,3R,4S,8R) 3,4-trans-2,3-trans izomér (neskoršia elúcia):
1H NMR (360 MHz, CDCI3) δ 1,36 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,73 - 1,67 (2H, m), 2,55 2,42 (2H, m), 3,62 - 3,55 (1H, m), 4,13 (1H, dt, J = 11,8 Hz a 3,6 Hz), 4,23 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,77 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,81 (1H, zreteľný s), 4,96 (1H, q, J = 6,6 Hz), 4,48 (1H, m), 6,99 - 7,02 (2H, m), 7,25 - 7,18 (5H, m), 7,66 (1H, s).
Príklad 2 (2R,3S,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trÍfluórmetyl)fenyl)etyl)oxy)-4-hydroxymetyl-3-fenyltetrahydropyrán (2R,3S,4S,8R)-2-(1-(3,5-Bis(trifluórmetyl)fenyl)etyl-1-oxy)-3-fenyl-4-vinyltetrahydropyrán (3,4-ŕrans-2,3-c/s, izomér 1, Príklad 1, 3,95 g) sa rozpustil v dichlórmetáne (40 ml) a metanole (40 ml). Tento roztok sa ochladil na -78 °C v inertnej atmosfére a roztokom sa nechal prebublávať ozón, až kým roztok nezískal trvalo modré zafarbenie. Roztok sa potom nechal prebublávať dusíkom a nasledovalo opatrné pridanie tetrahydroborátu sodného (1,68 g). Roztok sa miešal pri teplote miestnosti 1 hodinu a neskôr sa odparil dosucha. Zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát a vodu a organická fáza a sa ďalej premyla soľankou a vysušila (MgSO4). Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa zvyšok čistil rýchlou chromatografiou na silikagéli (elúcia so zvyšujúcou sa koncentráciou (5 až 15%) etylacetátu v izohexáne).
1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,07 (1H, t, J = 5,4 Hz), 1,46 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,66 -1,80 (1H, m), 1,92 - 2,00 (1H, m), 2,58 - 2,72 (1H, m), 2,75 (1H, dd, J = 12,0 a 3,0 Hz), 3,27 - 3,32 (1H, m), 3,48 - 3,52 (1H, m), 3,79 (1H, dd, J = 11,1 a 3,6 Hz), 4,06 (1H, t zreteľný, J = 10,8 Hz), 4,46 (1H, d, J = 3,1 Hz), 4,89 (1H, q, J = 6,6 Hz), 7,22 (2H, s), 7,25 - 7,29 (5H, m), 7,60 (1H, s).
·· ···· · · ·· • · · ·· ·· · · • · ··· · · · B
-29• · · · · · · ·· ··· ·· ··· ··
Príklad 3 (2R,3S,4S,8f?)-2-(1-(1-(3l5-Bis(trifluórmetyl)fenyl)etyl)oxy)-4-(metánsulfonyloxy)metyl-3-fenyltetrahydropyrán
Zlúčenina z príkladu 2 (2,63 mg) sa rozpustila v dichlórmetáne (20 ml) a potom sa pridal trietylamín (1,23 ml). Po kvapkách sa pridal metánsulfonylchlorid (0,68 ml) a zmes sa miešala 1 hodinu. Zmes sa premyla vodou, soľankou a vysušila sa nad MgSO4, ďalej sa koncentrovala vo vákuu čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina ako bezfarebný olej (3,18 g).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,46 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,79 (1H, dddd, J = 12,0, 12,0, 12,0, 5,1 Hz), 1,98 (1H, d br), 2,77 (3H, s), 2,77 (1H, dd, J = 12,0, 3,1 Hz), 2,87 - 2,97 (1H, m), 3,78 - 3,85 (2H, m), 4,02 - 4,1 (2H, m), 4,47 (1H, d, J = 3,1 Hz), 4,89 (1H, q, J = 6,6 Hz), 7,20 (2H, s), 7,23 - 7,34 (5H, m), 7,60 (1H, s).
Príklad 4 (2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluórmetyl)fenyl)etyl)oxy)-4-hydroxymetyl-3-fenyltetrahydropyrán
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z izoméru 4 z príkladu 1 analogickým spôsobom opísaným v príklade 2.
1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,07 (1H, t, J = 5,5 Hz), 1,37 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,63 (1H, m), 1,81 (1H, dm), 1,97 (1H, m), 2,55 (1H, dd, J = 11,6 a 8,4 Hz), 3,26 (1H, m), 3,40 (1H, m), 3,57 (1H, td, J = 12,0 a 2,4 Hz), 4,18 (1H, dm), 4,25 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,95 (1H, q, J = 6,6 Hz), 7,03 (1H, m), 7,18 (2H, s), 7,22 - 7,27 (3H, m), 7,66 (1H, s).
Príklad 5 (2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluómnetyl)fenyl)etyl)oxy)-4-(metánsulfonyloxy)metyl-3-fenyltetrahydropyrán
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny z príkladu 4 analogickým spôsobom opísaným v príklade 3.
·· ···· · · ·· • · · ·· ·· · · · • · ··· · · · · • · · · · · · ·· ··· ··· ··· ·· ·
-301H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,37 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,73 (1H, qd, J = 11,8 a 4,6 Hz), 1,83 (1 H, dm, J = 11,5 Hz), 2,20 (1 H, m), 2,58 (1 H, dd, J = 11,7 a 8,3 Hz), 2,83 (3H, s), 3,56 (1H, td, J = 12,0 a 2,5 Hz), 3,80 (1H, dd, J = 9,8 a 6,8 Hz), 3,94 (1H, dd, J = 9,9 a 3,4 Hz), 4,17 (1H, dm, J = 11,9 Hz), 4,24 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,95 (1H, q, J = 6,59 Hz), 7,04 (2H, m), 7,17 (2H, s), 7,27 (3H, m), 7,67 (1H, s).
Príklad 6 (2RJ3R,4R,8R,9(3'R))-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluórmetyl)fenyl)etyl)oxy)-4-(3-etoxykarbonyl-3-metylpiperidín-1-yl)metyl-3-fenyltetrahydropyrán a
Príklad 7 (2R,3R,4R,8R,9(3,S))-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluórmetyl)fenyl)etyl)oxy)-4-(3-etoxykarbonyl-3-metylpiperidín-1-yl)metyl-3-fenyltetrahydropyrán
Zmes zlúčeniny z príkladu 5 (0,2 g) a etyl-3-metylpiperidín-3-karboxylátu (príprava 4, 0,2 g) sa zahrievala na teplotu 90 °C 16 hodín. Ochladený zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou na silikagéli elúciou s etylacetátom v izohexáne (5% až 10%) za získania dvoch oddelených diastereomérov.
Príklad 6 (rýchlejšia elúcia) (2R,3R,4R,8R,9(3,R))-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etyl)oxy)-4-(3-etoxykarbonyl-3-metylpiperidín-1-yl)metyl-3-fenyltetrahydropyrán 1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,06 (3H, s, CH3), 1,23 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,35 (3H, d, J = 6,6 Hz, CH3), 1,4-1,6 (5H, m), 1,62 - 1,79 (1H, m), 1,88 - 1,97 (5H, m), 2,33 2,38 (2H, m), 2,57 - 2,69 (1H, m), 3,49 (1H, brt), 4,08 - 4,14 (3H, m), 4,15 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,93 (1H, q, J = 6,5 Hz), 6,99 - 7,02 (2H, m), 7,15 (2H, s), 7,19 - 7,22 (3H, m), 7,65(1 H, s).
MS (ES+) m/z 602 (M+H, 100%).
Príklad 7 (pomalšia elúcia) (2/?,3R,4R,8R,9(3'S))-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etyl)oxy)-4-(3-etoxykarbonyl-3-metylpiperidín-1-yl)metyl-3-fenyltetrahydropyrán
·· ···· • • ··
• • • ·· ·· • · ··
• • ··· • • • t
• · • • • • ·
·· ··· ··· ··· ·· ··
-31 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,04 (3H, s), 1,27 (4H, m), 1,32 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,41 -1,47 (2H, m), 1,61 -1,68 (2H, m), 1,82 - 2,07 (6H, m), 2,35 (2H, dd, J = 10,3 Hz a 8,3 Hz), 2,95 (1H, d, J = 10,7 Hz), 3,54 (1H, td, J = 10,7 Hz a 2,1 Hz), 3,99 4,20 (4H, m), 4,96 (1H, q, J = 6,6 Hz), 7,02 (2H, m), 7,17 (2H, s), 7,22 - 7,26 (3H, m), 7,66 (1H,s).
MS (ES*) m/z 602 (M+H, 100%).
Príklad 8 (2/?,3R,4/?,8R,9(3'R))-2-(1-(1-(3I5-Bis(trifluórmetyl)fenyl)etyl)oxy)-4-(3-karboxy-3metylpiperidín-1-yl)metyl-3-fenyltetrahydropyrán
Výsledná zlúčenina z príkladu 6 (0,13 g) sa zahrievala v metanole (3 ml) a 4M NaOH (0,5 ml, vodný roztok) pri teplote 60 °C 16 hodín. Roztok sa ochladil na teplotu miestnosti a metanol sa odstránil odparovaním. pH roztoku sa upravilo na 7,0 pridaním tuhého CO2 a potom sa roztok extrahoval s etylacetátom (trikrát). Spojené organické fázy sa vysušili (Na2SO4) a odparili do sucha. Zvyšok sa prečistil rýchlou chromatografiou na silikagéli (elúcia so zvyšujúcou sa koncentráciou CH2Cl2/MeOH/koncentrovaný vodný roztok NH3 (100:10:0,4) v CH2CI2 (0 až 100 %) sa získania v nadpise uvedenej zlúčeniny ako voľnej bázy.
1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,09 (3H, s), 1,35 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,45 -1,75 (5H, m), 1,9 (2H, v široký d, J = 13,1 Hz), 2,0 (1 H, d, J = 11,7 Hz), 2,1 - 2,25 (3H, m),
2,38 (1H, dd, J = 11,2 Hz a 9,2 Hz), 2,75 (1H, d, J = 11,8 Hz), 2,9 (1H, d, J = 9,2 Hz), 3,55 (1H, td, J = 12,1 Hz a 2,2 Hz), 4,16 (1H, dd, J = 12,0 Hz a 3,1 Hz), 4,95 (1H, q, J = 6,5 Hz), 7,00 (2H, m), 7,16 (2H, s), 7,25 (3H, m), 7,66 (1H, s).
Do roztoku voľnej bázy (87 mg) v CH2CI2 sa pridal 1M éterický roztok HCI (0,16 ml). Roztok sa odparil do sucha a výsledný produkt hydrochoridová soľ sa vykryštalizo-vala z dietyléteru.
Teplota topenia je 166 až 167 °C.
1H NMR (400 MHz, MeOH): δ 1,19 (3H, s, CH3), 1,33 (3H, d, J = 6,6 Hz, CH3), 1,40 (1H, ddd, J = 3,9, 3,9, 13,7 Hz), 1,60 -1,71 (2H, m), 1,76 -1,81 (1H, m), 2,01 - 2,12 (2H, m), 2,45 - 2,51 (2H, m), 2,56 (1H, ddd, J = 3,0, 3,0, 12,7 Hz), 2,72 (1H, d, J = 13,2 Hz), 2,77 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,01 - 3,07 (1H, m), 3,24 - 3,27 (1H, m), 3,50
-32(1 H, d, J = 12,4 Hz), 3,69 (1H, ddd, J = 1,9, 1,9, 12,0 Hz), 4,17 (1H, dd, J = 3,0,
12,0 Hz), 4,42 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,04 (1H, q, J = 6,5 Hz), 7,15 - 7,17 (2H, m), 7,24
- 7,32 (3H, m), 7,33 (2H, s), 7,74 (1H, s).
MS (ES+) m/z 574 (MH+, 100 %).
• • ···· • é ·· • ·· ·· • ·
• • ··· • • • •
• • • • • • •
• · ·· · ·· · ··· ··
Príklad 9 (2R,3R, 4R, 8R,9(3'S) )-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluórmetyl)fenyl)etyl)oxy)-4-(3-karboxy-3metylpiperidín-1-yl)metyl-3-fenyltetrahydropyrán
Z produktu z príkladu 7 (0,087 g) sa odstránili ochranné skupiny a ďalej sa izoloval analogickým spôsobom podľa príkladu 8.
1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,08 (3H, s), 1,35 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,54 (1H, ddd, J = 11,1 Hz a 3,6 Hz), 1,60 (2H, d, J = 11,7 Hz), 1,88 (2H, m), 2,00 - 2,20 (4H, m), 2,32 (2H, m), 2,87 (m), 3,56 (td, J = 11,0 Hz a 1,6 Hz), 4,12 (2H, m), 4,21 (1H, d, J = 7,5 Hz), 4,94 (1H, q, J = 5,9 Hz), 7,01 (2H, m), 7,16 (2H, s), 7,26 (3H, m), 7,66 (1H, s).
MS (ES+) m/z 574 (MH+, 100 %).
Do roztoku voľnej bázy (74 mg) v CH2CI2 sa pridal 1M éterický roztok HCl (0,16 ml). Roztok sa odparil do sucha a produkt vo forme hydrochloridovej soli sa vykryštalizoval z etylacetátu.
Teplota topenia je 166 °C.
Príklad 10 (2R,3R,4/?,8R,9(3,R))-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluórmetyl)fenyl)etyl)oxy)-4-(3-karboxy-3metylpiperidín-1-yl)metyl-3-(4-fluórfenyl)tetrahydropyrán
Zlúčenina sa pripravila analogickým spôsobom podľa príkladu 8 zo zodpovedajúcich medziproduktov obsahujúcich 4-fluórfenylovú skupinu.
1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,16 -1,2 (3H, s), 1,34 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,37 -1,48 (1H, m), 1,55 -1,84 (3H, m), 2,08 (2H, t, J = 14,0 Hz), 2,40 - 2,63 (3H, m), 2,69 (1H, d, J = 13,1 Hz), 2,78 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,04 (1H, dd, J = 13,4 Hz a 9,5 Hz), 3,46 3,55 (1H, m), 3,68 (1H, td, J = 12,0 Hz a 1,9 Hz), 4,15 (1H, dd, J = 11,9, 2,9 Hz),
·· • · ···· • • ·· • ·· ·· • •
• • ··· • • • •
• • • • • • •
·· ··· ··· ··· ··
4,37 (1 H, d, J = 7,7 Hz), 5,04 (1H, q, J = 6,5 Hz), 7,01 (2H, t, J = 8,7 Hz), 7,16 - 7,20 (2H, m), 7,34 (2H, s), 7,76(1 H, s).
MS (ES*) m/z 592 (MH+, 100 %).
Príklad 11 (2R,3R, 4R,8/?,9(3'S))-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluórmetyl)fenyl)etyl)oxy)-4-(3-karboxy-3metylpiperidín-1-yl)metyl-3-(4-fluórfenyl)tetrahydropyrán
Zlúčenina sa pripravila analogickým spôsobom podľa príkladu 9 zo zodpovedajúcich medziproduktov obsahujúcich 4-fluórfenylovú skupinu.
MS (ES+) m/z 592 (MH+, 100 %).
·· • • • • ···· • ··· ·· ·· ··
• • • •
é • • • •
·· ··· ··· ··· ··
7y K&Woo]

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Tetrahydropyránové deriváty všeobecného vzorca I kde
    R1 znamená vodík, halogén, Ci^alkyl, Ci.6alkoxy, fluór-Ci^alkyl, fluór-Ci^alkoxy, C3-7cykloalkyl, C^cykloalkyl-Ci^alkyl, NO2, CN, SRa, SORa, SOžR8, CO2Ra, CONRaRb, C2-6alkenyl, C2-6alkinyl alebo C^alkyl substituovaný CMalkoxyskupinou, kde Ra a Rb každý nezávisle znamená vodík alebo Ci^alkyl;
    R2 znamená vodík, halogén, C^alkyl, fluór-Ci^alkyl alebo C^alkoxy substituovaný CMalkoxyskupinou;
    R3 znamená vodík, halogén alebo fluór-Ci^alkyl;
    R4 znamená vodík, halogén, C^alkyl, Ci-6alkoxy, fluór-Ci-ealkyl, fluór-Ci-ealkoxy, hydroxy, NO2, CN, SRa, SORa, SO2Ra, CO2Ra, CONRaRb, C2^alkenyl, C2^alkinyl alebo Ci^alkyl substituovaný C1 ^alkoxyskupinou, kde Ra a Rb sú určené vyššie;
    R5 znamená vodík, halogén, Ci^alkyl, fluór-Ci-6alkyl alebo Ci-6alkoxy substituovaný Ci^alkoxyskupinou;
    R6 znamená vodík alebo C^alkylovú skupinu voliteľne substituovanú hydroxyskupinou;
    R7 znamená halogén, hydroxy, C2-4alkenyl, N3, -NR11R12, -NRaCORb, -OSO2R3, -(CH2)pNRa(CH2)qCOORb, CORa, COORa alebo päťčlenný alebo šesťčlenný heteroaromatický kruh obsahujúci dusík, ktorý voliteľne obsahuje 1, 2 alebo 3 ďalšie heteroatómy vybrané z N, O a S, pričom heteroaromatický kruh je voliteľne substituovaný v ktorejkoľvek substituovateľnej polohe substituentom vybraným z ·· · • ·
    -35·· ···· • · · • · ··· • · · ·· ··· ··· ··· ·· • · ·· · =0, =S, halogénu, hydroxy, -SH, C0Ra, C02Ra, -ZNR11R12, Ci^alkylu, hydroxyCMalkylu, fluór-Ci-4alkylu, C^altoxy, fluór-CMalkoxy alebo Ci_4alkoxyskupiny substituovanej Ci-4alkoxyskupinou alebo hydroxyskupinou;
    R8 znamená vodík, C^alkyl, fluór-C-i^alkyl, hydroxy, Ci^alkoxy alebo hydroxy-Ci-6alkyl;
    R9 a R10 každý nezávisle znamená vodík, halogén, Ci^alkyl, CH2ORC, oxo, C02Ra alebo CONRaRb, kde Ra a Rb sú určené vyššie a Rc znamená vodík, C^alkyl alebo fenyl;
    R11 znamená vodík, C^alkyl, C3-7cykloalkyl, C3.7cykloalkylCi^alkyl, C2^alkyl substituovaný Ci-4alkoxyskupinou alebo hydroxyskupinou, alebo R11 je päťčlenný alebo šesťčlenný heteroaromatický kruh obsahujúci dusík, ako je určené vyššie;
    R12 znamená vodík alebo C^alkyl, C3-7cykloalkyl, C3.7cykloalkylCi^alkyl alebo C2-4alkyl substituovaný C^alkoxyskupinou alebo hydroxyskupinou;
    alebo R11, R12 a dusíkový atóm, na ktorý sú naviazané, tvoria heteroalifatický kruh so 4 až 7 atómami v kruhu, voliteľne substituovaný jednou alebo dvoma skupinami vybranými z hydroxyskupiny, COR®, CO2Ra, C^alkylu voliteľne substituovaného C^alkoxyskuplnou alebo hydroxyskupinou, alebo C^alkoxylu voliteľne substituovaného CMalkoxyskupinou alebo hydroxyskupinou, alebo päťčlenného alebo šesťčlenného heteroaromatického kruhu obsahujúceho dusík, ako je určené vyššie, alebo uvedený heteroalifatický kruh je substituovaný spiro-kondenzovaným laktónovým kruhom a uvedený heteroalifatický kruh voliteľne obsahuje dvojitú väzbu, pričom heteroalifatický kruh môže voliteľne obsahovať atóm kyslíka alebo síry, skupinu S(0) alebo S(02) alebo druhý dusíkový atóm, ktorý bude časťou skupiny NH alebo NRd, kde Rd je C^alkyl voliteľne substituovaný hydroxyskupinou alebo Ci^alkoxyskupinou a kde Re je vodík, Ci^alkyl alebo benzyl;
    alebo R11, R12 a dusíkový atóm, na ktorý sú naviazané, tvoria nearomatický azabicyklický kruhový systém so 6 až 12 atómami v kruhu;
    alebo R11, R12 a dusíkový atóm, na ktorý sú naviazané, tvoria heteroalifatický kruh so 4 až 7 atómami v kruhu, na ktorý je nakondenzovaný benzénový kruh alebo päťčlenný alebo šesťčlenný heteroaromatický kruh obsahujúci dusík, ktorý voliteľne obsahuje 1,2 alebo 3 ďalšie heteroatómy vybrané z N, O alebo S;
    Z znamená väzbu, Ci.6alkylén alebo C3^cykloalkylén;
    ·· ···· · · ·· • · · ·· ·· · · • · ··· · · · · • · · · · · · ·· ··· ··· ··· ·· n je 0,1 alebo 2;
    p je 1 alebo 2; a q je 1 alebo 2;
    a ich farmaceutický prijateľné soli.
  2. 2. Tetrahydropyránové deriváty všeobecného vzorca la kde
    A1 znamená atóm fluóru alebo CF3;
    A2 znamená atóm fluóru alebo CF3;
    A3 znamená atóm fluóru alebo vodík;
    A4 * * znamená metyl alebo hydroxymetyl; a
    R7 a n sú určené v nároku 1, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  3. 3. Tetrahydropyránové deriváty podľa nároku 1 vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
    (2Rl3Sl4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etyl)oxy)-4-metánsulfonyloxy)metyl-3-fenyltetrahydropyrán, (2RI3/?,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etyl)oxy)-4-hydroxymetyl-3-fenyltetrahydropyrán, (2/?I3/?,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etyl)oxy)-4-(metánsulfonyloxy)metyl-3-fenyltetrahydropyrán, ·· ·
    -37·· ···· • · · • · ··· • · · ·· ···
    9 9 (2R,3R,4ŕ?,8F?,9(37?))-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etyl)oxy)-4-(3-etoxykarbonyl-3-metylpiperidín-1-yl)metyl-3-fenyltetrahydropyrán, (2R,3^4^8^9(3^))-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etyl)oxy)-4-(3-etoxykarbonyl-3-metylpiperidín-1-yl)metyl-3-fenyltetrahydropyrán, (2R, 3R,4R,8R, 9(3'f?))-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etyl)oxy)-4-(3-karboxy-3metylpiperidín-1-yl)metyl-3-fenyltetrahydropyrán, (2R,3R, 4R, 8R,9(3'S))-2-( 1-(1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etyl)oxy)-4-(3-karboxy-3metylpiperidín-1-yl)metyl-3-fenyltetrahydropyrán, (2ŕ?,3/?,4ŕ?,8/?,9(3'/?))-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etyl)oxy)-4-(3-karboxy-3metylpiperidín-1 -yl)metyl-3-(4-fluórfenyl)tetrahydropyrán, a (2R,3R,4R, 8R,9(3'S))-2-(1-(1-(3,5-bis(trifIuórmetyl)fenyl)etyl)oxy)-4-(3-karboxy-3metylpiperidín-1-yl)metyl-3-(4-fluórfenyl)tetrahydropyrán, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  4. 4. Tetrahydropyránové deriváty podľa nároku 1, kde stereochémia 2-, 3-, 4- a 8-polohy je znázornená vo všeobecnom vzorci lb a lc (lb) (lc)
  5. 5. Spôsob prípravy tetrahydropyránových derivátov podľa nároku 1, v y značujúci sa t ý m, že zahrnuje:
    (A) keď n je 1, reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca II
    -38» ···· • · • ··· ·· ··· (II) kde LG je vhodná odštiepiteľná skupina, s vhodným amínom všeobecného vzorca NHR11R12 alebo heteroaromatickou zlúčeninou vhodnou na zavedenie päť alebo šesťčlenného heteroaromatického kruhu obsahujúceho dusík, ako je určené v nároku 1 alebo azidom; alebo (B) keď R7 je hydroxy a n je 1 alebo 2, vnútornú konverziu zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca I, kde n je 0 a R7 je vinyl, nižšie uvedených ako zlúčeniny všeobecného vzorca III (Hl) reakciou s ozónom, po čom nasleduje reakcia s redukčným činidlom, alebo reakciou s redukčným činidlom, po čom nasleduje reakcia s peroxidom vodíka v prítomnosti bázy; alebo (C) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca IV ·· ···· · · ·· • · · ·· ·· · · · • · ··· · · · ·
    -39·· · · · ··· ·· ··· ··· ··· ·· ··· v prítomnosti živicového katalyzátora; alebo (D) keď R6 je buď metyl alebo hydroxymetyl, reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca VI kde R7a je určené pre R7 podľa nároku 1 alebo výhodnejšie je jeho prekurzor, v ktorej budú buď:
    a) (ak R6 je metyl) katalytické hydrogenačné podmienky; alebo
    ·· ···· • • ·· • • • • · • t • · ·· • • ··· • • • • • • • • • • • ·· ··· ··· ··· ·· ··
    b) (ak R6 je hydroxymetyl) redukčné podmienky po čom nasleduje pôsobenie s peroxidom vodíka a bázy;
    po každom spôsobe, ak je to potrebné, nasleduje odstránenie ochranných skupín, ak sú prítomné;
    a ak je zlúčenina všeobecného vzorca I získaná ako zmes enantiomérov alebo diastereoizomérov, voliteľne rozdelenie zmesi na získanie požadovaných enantiomérov;
    a/alebo, ak sa to vyžaduje, konvertovanie výslednej zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej soli na jej farmaceutický prijateľnú soľ.
  6. 6. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 spolu s najmenej jedným farmaceutický prijateľným nosičom alebo excipientom.
  7. 7. Tetrahydropyránové deriváty podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov na použitie na liečebne účely.
  8. 8. Tetrahydropyránové deriváty podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov na použitie na liečenie alebo prevenciu bolesti alebo zápalu, migrény, zvracania, postherpetickej neuralgie, depresie alebo úzkosti, u pacientov, ktorí to potrebujú v množstve znižujúcom tachykinín.
  9. 9. Použitie tetrahydropyránových derivátov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu bolesti alebo zápalu, migrény, zvracania, postherpetickej neuralgie, depresie alebo úzkosti.
SK1332-2001A 1999-03-19 2000-03-16 Tetrahydropyránové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK13322001A3 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9906480.0A GB9906480D0 (en) 1999-03-19 1999-03-19 Therapeutic agents
GBGB9924616.7A GB9924616D0 (en) 1999-10-18 1999-10-18 Therapeutic agents
PCT/GB2000/000977 WO2000056728A1 (en) 1999-03-19 2000-03-16 Tetrahydropyran derivatives and their use as therapeutic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK13322001A3 true SK13322001A3 (sk) 2002-02-05

Family

ID=26315315

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1332-2001A SK13322001A3 (sk) 1999-03-19 2000-03-16 Tetrahydropyránové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6458830B1 (sk)
EP (1) EP1165540B1 (sk)
JP (1) JP2002540107A (sk)
KR (1) KR20010113773A (sk)
CN (1) CN1344264A (sk)
AT (1) ATE247096T1 (sk)
AU (2) AU746251B2 (sk)
BG (1) BG105859A (sk)
BR (1) BR0009127A (sk)
CA (1) CA2367985A1 (sk)
CO (1) CO5150225A1 (sk)
CZ (1) CZ20013377A3 (sk)
DE (1) DE60004504T2 (sk)
EA (1) EA200100902A1 (sk)
EE (1) EE200100491A (sk)
ES (1) ES2203434T3 (sk)
HU (1) HUP0200441A3 (sk)
IL (1) IL144236A0 (sk)
NO (1) NO20014529L (sk)
PE (1) PE20001556A1 (sk)
PL (1) PL350123A1 (sk)
SK (1) SK13322001A3 (sk)
WO (2) WO2000056727A1 (sk)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10001785A1 (de) * 2000-01-18 2001-07-19 Boehringer Ingelheim Pharma NK¶1¶-Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung des Restless Legs Syndroms
GB0017256D0 (en) 2000-07-13 2000-08-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0020721D0 (en) 2000-08-22 2000-10-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
PE20020444A1 (es) 2000-09-22 2002-06-14 Merck & Co Inc Antagonistas de receptores de taquiquinina zwitterionica
US6906085B2 (en) 2001-01-17 2005-06-14 Merck Sharp & Dohme Ltd. Tetrahydropyran derivatives as neurokinin receptor antagonists
GB0121874D0 (en) * 2001-09-10 2001-10-31 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0217068D0 (en) * 2002-07-23 2002-08-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP1562975A2 (en) * 2002-10-25 2005-08-17 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Steroid compounds comprising superoxide dismutase mimic groups and nitric oxide donor groups, and their use in the preparation of medicaments
AU2003286389A1 (en) * 2002-11-29 2004-06-23 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ace-inhibitors having antioxidant and nitricoxid-donor activity
JP2006519822A (ja) * 2003-03-07 2006-08-31 メルク シャープ エンド ドーム リミテッド タキキニン拮抗薬としてのテトラヒドロピラン化合物
US7589205B2 (en) * 2004-09-08 2009-09-15 Nycomed Gmbh 3-thia-10-aza-phenanthrene derivatives
JP2008521804A (ja) * 2004-11-30 2008-06-26 マリンクロッド・インコーポレイテッド ベンズフェタミンの結晶化方法
CA2605594A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Daiichi Sankyo Company, Limited Heterocyclic compound
CN100395242C (zh) * 2006-06-08 2008-06-18 华东理工大学 烷氧基萘和萘醌类吡喃碳糖苷化合物及其制备方法
DE102007010077B4 (de) * 2007-02-28 2010-04-08 RUHR-UNIVERSITäT BOCHUM [1,3]-Dioxane zur Modulation von GABAa-Rezeptoren
US9782397B2 (en) 2011-07-04 2017-10-10 Irbm Science Park S.P.A. Treatment of corneal neovascularization
CA2883791A1 (en) * 2012-09-04 2014-03-13 Lauren Sciences Llc Bolaamphiphilic compounds, compositions and uses thereof
MX2016015610A (es) 2014-06-06 2017-07-13 Flexus Biosciences Inc Agentes inmunorreguladores.
EP3215141A4 (en) 2014-11-05 2018-06-06 Flexus Biosciences, Inc. Immunoregulatory agents
UY36391A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido1), sus métodos de síntesis y composiciones farmacèuticas que las contienen
UY36390A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen
HU231150B1 (hu) 2017-03-13 2021-03-29 Richter Gedeon Nyrt Eljárás racém 3-alkilpiperidin-3-karbonsav-etil-észterek optikai izomerjeinek elválasztására
WO2019156074A1 (ja) * 2018-02-06 2019-08-15 第一三共株式会社 アミノアルキル化合物
CN111918647A (zh) 2018-02-26 2020-11-10 圣拉斐尔医院有限公司 用于治疗眼痛的nk-1拮抗剂
US20230134843A1 (en) 2020-03-11 2023-05-04 Ospedale San Raffaele S.R.L. Treatment of stem cell deficiency

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9301920D0 (en) * 1993-02-01 1993-03-17 Foundation For Ethnobiology Th Polycetylenes

Also Published As

Publication number Publication date
EA200100902A1 (ru) 2002-02-28
DE60004504D1 (de) 2003-09-18
CA2367985A1 (en) 2000-09-28
DE60004504T2 (de) 2004-06-24
BG105859A (bg) 2002-04-30
PE20001556A1 (es) 2001-01-13
EP1165540B1 (en) 2003-08-13
CO5150225A1 (es) 2002-04-29
HUP0200441A2 (hu) 2002-07-29
NO20014529L (no) 2001-11-13
WO2000056727A1 (en) 2000-09-28
US6458830B1 (en) 2002-10-01
AU746251B2 (en) 2002-04-18
WO2000056728A1 (en) 2000-09-28
AU3304200A (en) 2000-10-09
NO20014529D0 (no) 2001-09-18
KR20010113773A (ko) 2001-12-28
EE200100491A (et) 2002-12-16
CN1344264A (zh) 2002-04-10
BR0009127A (pt) 2001-12-26
ES2203434T3 (es) 2004-04-16
IL144236A0 (en) 2002-05-23
EP1165540A1 (en) 2002-01-02
CZ20013377A3 (cs) 2002-02-13
HUP0200441A3 (en) 2002-09-30
JP2002540107A (ja) 2002-11-26
ATE247096T1 (de) 2003-08-15
AU3304400A (en) 2000-10-09
PL350123A1 (en) 2002-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK13322001A3 (sk) Tetrahydropyránové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
US11459327B1 (en) Cycloalkyl and hetero-cycloalkyl inhibitors, preparation methods therefor, and use thereof
AU715558B2 (en) Spiro-piperidine derivatives and their use as tachykinin antagonists
US5830892A (en) Piperidine and morphonline derivatives and their use as therapeutic agents
AU722883B2 (en) Cyclopentyl tachykinin receptor antagonists
AU698134B2 (en) Spiroketal derivatives, compositions containing them and their use as therapeutic agents
US5962485A (en) N-(2-benzyloxy-1-phenethyl)-N-(2'-methoxyethyl)amino-methane compounds are useful as tachykinin antagonists
JP3925662B2 (ja) タキキニンアンタゴニスト活性を有するピペリジン誘導体
JPH11508552A (ja) ピペリジン及びモルホリン誘導体並びに治療剤としてのそれらの使用
JP5550151B2 (ja) インドール−３−カルビノール類似体およびその感染に対する薬剤としての使用
HU217428B (hu) 3-(5-Tetrazolil-benzil)-amino-piperidin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
JPH09508901A (ja) タキキニン拮抗薬としてのアラルコキシ及びアラルキルチオ置換アザ環式化合物
JP2000500154A (ja) モルホリン誘導体及び治療薬としてのそれらの使用
JP2000501728A (ja) タキキニン受容体の拮抗薬としての３―ベンジルアミノピロリジン及び３―ベンジルアミノピペリジン
JP2002502351A (ja) モルホリン誘導体及び治療薬としてそれらの使用
JPH09507484A (ja) 置換モルホリン誘導体およびその治療剤としての使用
KR102603729B1 (ko) Jak 억제제로서의 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 화합물 및 이의 용도
JP2014524886A (ja) カリウムチャネル遮断剤としてのアミン誘導体
JP7382406B2 (ja) ムスカリンｍ１および／またはｍ４受容体アゴニストとしてのキノリノンおよびベンゾオキサジン誘導体
US11981644B2 (en) Bicyclic 1,4-diazepanones and therapeutic uses thereof
MXPA01009408A (en) Tetrahydropyran derivatives and their use as therapeutic agents
WO2022043714A1 (en) Gpr52 modulator compounds
US20020147212A1 (en) Azabicyclic amine derivatives and their use as therapeutic agents
FR2873373A1 (fr) Derives de 4-arylmorpholin-3-one, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2006503858A (ja) Ｎｋ−１受容体拮抗薬としてのアザ二環式アミン誘導体