CZ20013377A3

CZ20013377A3 - Tetrahydropyranový derivát, způsob jeho výroby, pouľití a farmaceutický prostředek

Info

Publication number: CZ20013377A3
Application number: CZ20013377A
Authority: CZ
Inventors: Simon Neil Owen; Eileen Mary Seward; Christopher John Swain; Brian John Williams
Original assignee: Merck Sharp & Dohme Limited
Priority date: 1999-03-19
Filing date: 2000-03-16
Publication date: 2002-02-13
Also published as: EA200100902A1; DE60004504D1; CA2367985A1; DE60004504T2; BG105859A; PE20001556A1; EP1165540B1; CO5150225A1; HUP0200441A2; NO20014529L; WO2000056727A1; US6458830B1; AU746251B2; SK13322001A3; WO2000056728A1; AU3304200A; NO20014529D0; KR20010113773A; EE200100491A; CN1344264A

Description

Předkládaný vynález se týká třídy tetrahydropyranových sloučenin, které jsou použitelné jako antagonisté tachykininu. Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné zvláště jako látky s antagonistickými účinky na receptor neurokininu 1 (NK-1).

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny vzorce (I):

kde

Ri je atom vodíku, halogen, Ci.₆-alkyl, Ci-6-alkoxy, fluoro-Ci_6-alkyl, fluoro-Ci-6-alkoxy, C₃.₇-cykloalkyl, C₃.₇-cykloalkyl Ci.₄-alkyl, NO₂, CN, SR^a, SOR^a, SO2R^a, CONR^aR^b, C2.₆-alkenyl, C₂.₆-alkinyl nebo Ci-4-alkyl substituovaný Ci_₄-alkoxy, kde R^a a R^b znamenají každá nezávisle znamená atom vodíku nebo Ci.₄-alkyl;

- 2 -· ·

R² je atom vodíku, halogen, Ci_₆-alkyl, fluoro-C^-alkyl nebo Ci. .₆-alkoxy substituovaný skupinou C^-alkoxy;

R³ je atom vodíku, halogen nebo fluoro-Ci.₆-alkyl;

R⁴ je atom vodíku, halogen, C-i_6-alkyl, Ci_6-alkoxy, fluoro-Ci_65 -alkyl, fluoro-Ci-6-alkoxy, hydroxy, NO2, CN, SR^a, SOR^a, SO2R^a, CO2R^a, CONR^aR^b, C2-6-alkenyl, C₂.₆-alkinyl nebo Ci_₄-alkyl substituovaný Ci_₄-alkoxy, kde R^a a R^b jsou jak bylo definováno výše;

R⁵ je atom vodíku, halogen, C-|.₆-alkyl, fluoro-C-i.₆-alkyl nebo Cv -6-alkoxy substituovaný skupinou Ci.₄-alkoxy;

R⁶ znamená atom vodíku nebo Ci.₄-alkylovou skupinu popřípadě substituovanou skupinou hydroxy;

R⁷ je halogen, hydroxy, C2.4-alkenyl, N3, -NR¹¹R¹², -NR^aCOR^b, -OSO2R^a, -(CH2)pNR^a(CH2)_qCOOR^b, COR^a, COOR^a, nebo pětičlenný nebo šestičlenný heteroaromatický kruh obsahující dusík, který 15 popřípadě obsahuje jeden, dva nebo tři další heteroatomy zvolené ze skupiny N, O a S, kde tento heteroaromatický kruh je popřípadě substituován v jakékoli vhodné poloze substituentem zvoleným ze skupiny =0, =S, halogen, hydroxy, -SH, C0R^a, C02R^a, -ZNR¹¹R¹², Ci.4-alkyl, hydroxy-Ci.₄-alkyl, fluoro-Ci_₄-alkyl, Ci_₄-alkoxy, fluoro-Ci_₄20 -alkoxy nebo Ci_₄-alkoxy substituovaným skupinou Ci_₄-alkoxy nebo skupinou hydroxy;

R⁸ znamená atom vodíku, Ci.₆-alkyl, fluoro-Ci-6alkyl, hydroxy, C-i-6-alkoxy nebo hydroxy-Ci.₆-alkyl;

R⁹ a R¹⁰ vždy nezávisle znamenají atom vodíku, halogen, C1-625 -alkyl, CH2OR^c, oxo, CO2R^a nebo CONR^aR^b, kde R^a a R^b jsou jak definováno výše a R^c znamená atom vodíku, Ci_6-alkyl nebo fenyl;

R¹¹ je atom vodíku, Ci_₄-alkyl, C₃.₇-cykloalkyl, C₃.₇-cykloalkyl C-|. ,₄-alkyl, C₂.₄-alkyl substituovaný skupinou Ci_₄-alkoxy nebo skupinou hydroxyl, nebo R¹¹ je pětičlenný nebo šestičlenný heteroaromatický 30 kruh obsahující dusík, jak bylo definováno výše;

R¹² je atom vodíku nebo Ci.₄-alkyl, C₃_7-cykloalkyl, C3.7cykloalkyl-Ci-4-alkyl, nebo C2-₄-alkyl substituovaný skupinou C1-4-alkoxy nebo hydroxylovou skupinou;

nebo R¹¹, R¹² a atom dusíku, na který jsou navázány, tvoří heteroalifatický kruh obsahující 4 až 7 atomů v kruhu, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami zvolenými ze skupin hydroxy, COR^e, CO2R^e, Ci_₄-alkyl popřípadě substituovaný skupinou Ci-₄-alkoxy nebo hydroxylovou skupinou, nebo Ci_₄-alkoxy popřípadě substituovaný skupinou Ci.₄-alkoxy nebo hydroxy, nebo pětičlenný 10 nebo šestičlenný heteroaromatický kruh obsahující dusík jak bylo definováno výše, nebo je uvedený heteroalifatický kruh substituovaný spiro-fuzovaným laktonovým kruhem, a uvedený heteroalifatický kruh popřípadě obsahuje dvojnou vazbu, přičemž tento heteroalifatický kruh může popřípadě obsahovat v kruhu atom kyslíku nebo síry, skupinu 15 S(O) nebo S(O)2 nebo druhý atom dusíku, který bude součástí skupiny

NH nebo NR^d, kde R^d je Ci_4-alkyl popřípadě substituovaný skupinou hydroxy nebo Ci.4-alkoxy, a kde R^e je atom vodíku, Ci_4-alkyl nebo benzyl;

nebo R¹¹, R¹² a atom dusíku, na který jsou navázány, tvoří 20 nearomatický azabicyklický kruhový systém obsahující v kruhu 6 až 12 atomů;

nebo R¹¹, R¹² a atom dusíku, na který jsou navázány, tvoří heteroalifatický kruh obsahující 4 až 7 atomů kruhu, na který je fúzovaný benzenový kruh nebo pětičlenný nebo šestičlenný 25 heteroaromatický kruh obsahující dusík, popřípadě obsahující 1, 2 nebo 3 další heteroatomy zvolené ze skupiny N, O a S;

Z znamená vazbu, Ci_₆-alkylen nebo C₃.₆-cykloalkylen;

n je nula, 1 nebo 2;

p je 1 nebo 2; a q je 1 nebo 2;

a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Výhodná třída sloučenin vzorce (I) jsou látky, ve kterých:

R⁷ znamená atom halogenu, skupinu hydroxy, C2.4-alkenyl, N3, -NR¹¹R¹², -NR^aCOR^b, -OSO2R^a, -(CH2)pNR^a(CH2)qCOOR^b nebo 5 pětičlenný nebo šestičlenný heteroaromatický kruh obsahující dusík, který popřípadě obsahuje 1, 2 nebo 3 další heteroatomy zvolené ze skupiny N, O a S, kde tento heteroaromatický kruh je popřípadě substituovaný v jakékoli substituovatelné poloze substituentem zvoleným ze skupiny =0, =S, halogen, hydroxy, -SH, COR^a, CO2R^a, io -ZNR¹¹R¹², Ci-4-alkyl, hydroxy-C₁.₄-alkyl, fluoro-Ci-4-alkyl, Ci.₄-alkoxy, fluoro-Ci-₄-alkoxy nebo Ci.₄-alkoxy substituovaný skupinou Ci_₄-alkoxy nebo hydroxy;

R¹¹ je atom vodíku nebo Ci_₄-alkyl, C3-7-cykloalkyl, C3-7-cykloalkyl-Ci_4-alkyl nebo C₂.₄-alkyl substituovaný skupinou C1.415 -alkoxy nebo hydroxy;

R¹² je atom vodíku nebo C₁.₄-alkyl, C3-7-cykloalkyl, C3-7-cykloalkyl-C-|.4-alkyl nebo C₂.₄-alkyl substituovaný skupinou C1.4-alkoxy nebo hydroxy;

nebo R¹¹, R¹² a atom dusíku, na který jsou tyto skupiny 20 navázány, tvoří heteroalifatický kruh obsahující 4 až 7 atomů v kruhu, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami zvolenými ze skupiny hydroxy, COR^a, CO2R^a nebo Ci-4-alkoxy, popřípadě substituovaný skupinou Ci-₄-alkoxy nebo hydroxy, přičemž uvedený kruh popřípadě obsahuje dvojnou vazbu, a tento kruh může popřípadě 25 obsahovat v kruhu atom kyslíku nebo síry, skupinu S(O) nebo S(O)₂nebo druhý atom uhlíku, který bude částí skupiny NH nebo NR , kde R^d je Ci_₄-alkyl popřípadě substituovaný skupinou hydroxy nebo C1.4-alkoxy;

nebo R¹¹, R¹² a atom dusíku, na který jsou navázány, tvoří nearomatický azabicyklický kruhový systém obsahující 6 až 12 atomů v kruhu;

nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

Další výhodnou třídou sloučenin vzorce (I) jsou látky, ve kterých

R¹ je atom vodíku, Ci_4-alkyl, Ci-4-alkoxy, halogen nebo CF3. Další výhodná skupina sloučenin vzorce (I) jsou látky, ve kterých R² je atom vodíku, Ci_₄-alkyl, Ci.₄-alkoxy, halogen nebo CF3. Výhodná je také třída sloučenin vzorce (I), ve kterých

R³ je atom vodíku, fluoru, chloru nebo skupina CF₃.

Zvláště výhodná třída sloučenin vzorce (I), jsou látky, ve kterých R¹ je atom fluoru, chloru nebo skupina CF3.

Další zvláště výhodná třída sloučenin vzorce (I) jsou látky, ve kterých

R² je atom vodíku, fluor, chlor nebo CF₃.

Zvláště výhodná třída sloučenin vzorce (I) jsou také látky, kde R³ je atom vodíku, fluor, chlor nebo CF₃.

Skupiny R¹ a R² jsou s výhodou v polohách 3 a 5 fenylového kruhu.

Skupina R¹ je výhodněji 3-fluoro nebo 3-CF3.

Skupina R² je výhodněji 5-fluoro nebo 5-CF3.

Skupina R³ je výhodněji atom vodíku.

Nejvýhodněji je skupina R¹ 3-F nebo 3-CF3, R² je 5-CF₃ a R³ je atom vodíku.

Další výhodná třída sloučenin vzorce (I) jsou látky, ve kterých R⁴ je atom vodíku.

Další výhodná třída sloučenin vzorce (I) jsou sloučeniny, ve kterých R⁵ je atom vodíku, fluor, chlor nebo CF3.

Skupina R⁴ je s výhodou atom vodíku a R⁵ je atom vodíku nebo 4-fluoro.

R⁶ je s výhodou Ci.₄-alkyl popřípadě substituovaný skupinou hydroxy. Skupina R⁶ je zvláště výhodně skupina methyl nebo hydroxymethyl.

Jestliže je skupina -NR¹¹R¹² definována jako substituent R⁷ nebo jako substituent na heteroaromatickém kruhu v definici R⁷, potom 10 může být skupina R¹¹ vhodně skupina Ci-4-alkyl nebo C2-4-alkyl substituovaná skupinou hydroxy nebo Ci.2-alkoxy, R¹² může být vhodně skupina Ci.4-alkyl nebo C2-4-alkyl substituovaná skupinou hydroxy nebo Ci.₂-alkoxy, nebo R¹¹ a R¹² mohou být navázány tak, že spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří skupinu 15 azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolino, thiomorfolino, piperazino nebo skupinu piperazino substituovanou na atomu dusíku skupinou Ci_4-alkyl nebo C₂.₄-alkyl substituovanou skupinou hydroxy nebo Ci.₂-alkoxy. Zvláště výhodné heteroalifatické kruhy tvořené skupinou -NR¹¹R¹² jsou azetidin, pyrrolidin, piperidin, morfolin, piperazin a N20 -methylpiperazin, a zvláště piperidin.

Jestliže skupina NR¹¹R¹² znamená heteroalifatický kruh obsahující 4 až 7 atomů kruhu, substituovaný dvěma skupinami, je první substituent, pokud je přítomen, s výhodou zvolen ze skupiny hydroxy, CO₂R^e (kde R^e je atom vodíku, methyl, ethyl nebo benzyl), 25 nebo Ci-2-alkyl substituovaný skupinou hydroxy. Jestliže je přítomen, je druhý substituent s výhodou methylová skupina. Jestliže jsou přítomny dva substituenty, jsou tyto substituenty s výhodou navázány na stejný atom uhlíku heteroalifatického kruhu.

Jestliže skupina NR¹¹R¹² znamená heteroalifatický kruh obsahující 4 až 7 atomů kruhu, substituovaný spiro-fuzovaným laktonovým kruhem, zvláště výhodný příklad je:

····

Jestliže skupina NR¹¹R¹² znamená heteroalifatický kruh obsahující 4 až 7 atomů v kruhu, a tento kruh obsahuje dvojnou vazbu, zvláště výhodná skupina je 3-pyrrolín.

Jestliže skupina NR¹¹R¹² znamená nearomatický azabicyklický io kráhový systém, tento systém může obsahovat mezi 6 a 12, a s výhodou mezi 7 a 10 atomy kruhu. Mezi vhodné kruhy patří 5-azabicyklo[2.1.1 jhexyl, 5-azabicyklo[2.2.1 jheptyl, 6-azabicyklo-[3.2.1 joktyl, 2-azabicyklo[2.2.2]oktyl, 6-azabicyklo[3.2.2]nonyl, 6azabicyklo[3.3,1]nonyl, 6-azabicyklo[3.3.2]decyl, 7-azabicykIo15 -[4.3.1 jdecyl, 7-azabicyklo[4.4.1]undecyl a 8-azabicyklo[5.4.1 jdodecyl, zvláště 5-azabicyklo[2.2.1]heptyl a 6-azabicykio[3.2.1 joktyl.

Jestliže znamená skupina NR¹¹R¹² heteroalifatický kruh obsahující 4 až 7 atomů v kruhu, ke kterému je fúzován benzenový kruh nebo pětičlenný nebo šestičlenný heteroaromatický kruh 2o obsahující dusík, popřípadě obsahující 1, 2 nebo 3 další heteroatomy zvolené ze skupiny N, O a S, tento heteroaromatický kruh je s výhodou pětičlenný kruh, zvláště pyrrol, imidazol nebo triazol, jejichž atom dusíku je s výhodou obsažen v heteroalifatickém kruhu. Mezi vhodné příklady těchto fúzovaných kruhových systémů patří

Mezi zvláště vhodné skupiny NR¹¹R¹² patří skupiny, ve kterých je NR¹¹R¹² amino, methylamino, dimethylamino, diethylamino, azetidino, pyrrolidino, piperidino, morfolino a piperazino.

Jestliže R⁷ znamená popřípadě substituovaný pěti- nebo 5 šestičlenný heteroaromatický kruh obsahující dusík, který popřípadě obsahuje 1, 2 nebo 3 další heteroatomy zvolené ze skupiny N, O a S, heteroaromatický kruh je zvolený ze skupiny pyrrol, pyridin, pyrazol, imidazol, oxazol, isoxazol, thiazol, isothiazol, pyrazin, pyrimidin, pyridazin, triazol, oxadiazol, thiadiazol, triazin a tetrazol.

io Výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny, ve kterých R⁷ je skupina zvolená ze skupiny imidazol, 1,2,3-triazol a 1,2,4-triazol.

Zvláště výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou látky, kde je skupina R⁷ zvolena ze skupiny imidazol-1-yl a 1,2,415 -triazol-1 -yl.

Jestliže R⁷ znamená popřípadě substituovaný pětičlenný nebo šestičlenný heteroaromatický kruh obsahující atom dusíku, výhodné substituenty jsou -ZNR¹¹R¹² a C^-alkyl (zvláště methyl). Co se týče skupiny ZNR¹¹R¹² definované jako substituent na heteroaromatickém 20 kruhu v definici skupiny R⁷, Z může být vazba nebo přímá, rozvětvená nebo cyklická skupina. Z je s výhodou vazba nebo obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a nejvýhodněji 1 až 2 atomy uhlíku. Zvláště výhodná skupina Z je -CH2-. V tomto případě patří mezi zvláště vhodné skupiny NR¹¹R¹² skupiny, ve kterých je NR¹¹R¹² amino, methylamino, 25 dimethylamino, diethylamino, azetidino, pyrrolidino, piperidino, morfolino a piperazino. Nejvýhodněji je skupina -ZNR¹¹R¹² jako substituent na heteroaromatickém kruhu v definici skupiny R⁷s výhodou skupina CH2N(CH₃)₂.

Další výhodná třída sloučenin vzorce (I) jsou látky, ve kterých R⁷30 znamená atom halogenu (zvláště jod), skupinu hydroxy, vinyl, N₃ nebo -OSO₂R^a (zvláště kde R^a je methyl).

Další výhodná třída sloučenin vzorce (I) jsou látky, kde R⁸ je atom vodíku nebo methyl, a zvláště atom vodíku.

Další výhodná třída sloučenin vzorce (1) jsou sloučeniny, kde n je 1 nebo 2, a zvláště látky, kde n je 1.

Další výhodná třída sloučenin vzorce (I) jsou látky, ve kterých jedna ze skupin R⁹ a R¹⁰ je atom vodíku, a zvláště skupiny, kde R⁹ a R¹⁰ jsou obě atomy vodíku.

Výhodná skupina sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny vzorce (la) a jejich farmaceuticky přijatelné soli:

kde

A¹ je fluor nebo CF₃;

A² je fluor nebo CF₃;

A³ je fluor nebo atom vodíku;

A⁴ je methyl nebo hydroxymethyl; a

R⁷ a n jsou jak definováno ve vztahu ke vzorci (I).

Jestliže se jakákoli proměnná vyskytuje ve vzorci (I) nebo v jakémkoli substituentu více než jednou, definice při každém výskytu 25 je nezávislá na definici skupiny při jakémkoli jejím dalším výskytu.

Jak se zde používá, termín „alkyl“ nebo „alkoxy“ jako skupina nebo část skupiny znamená, že skupina je přímá nebo rozvětvená.

Příklady vhodných alkylových skupin zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl a t-butyl. Příklady vhodných alkoxylových skupin zahrnují skupiny methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, s-butoxy a t-butoxy.

Jak se zde používá, termíny „fluoro-Ci_₆-alkyl“ a „fluoro-Ci-6-alkoxy“ znamenají skupinu Cv₆-alkyl nebo Ci-6-alkoxy, ve které jsou jeden nebo více (zvláště 1 až 3) atomy vodíku nahrazeny atomy fluoru. Podobně termín „fluoro-Ci.₄-alkyl“ znamená C^-alkylovou skupinu, ve které byly jeden nebo více (zvláště 1 až 3) atomy vodíku nahrazeny atomy fluoru. Zvláště výhodné jsou skupiny fluoro-Ci_3-alkyl a fluoroCi-₃-alkoxy, například CF₃, CH2CH2F, CH2CH2F2, CH₂CF₃, OCF₃, OCH2CH2F, OCH₂CHF₂ nebo OCH2CF3, a zvláště skupiny CF3, OCF3 a OCH2CF3.

Cykloalkylové skupiny mohou v rámci vynálezu znamenat například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl. Vhodná cykloalkylalkylová skupina může být například cyklopropylmethyl.

Podobně skupiny cykloalkyloxy používané v rámci vynálezu mohou znamenat například cyklopropoxy nebo cyklobutoxy.

Jak se zde používají, termíny „alkenyl“ a „alkinyl“ jako skupiny nebo části skupin znamenají, že skupina je přímá nebo rozvětvená. Mezi příklady vhodných alkenylových skupin patří vinyl a allyl. Vhodná alkinylová skupina je propargyl.

Jak se zde užívá, termín „halogen“ znamená fluor, chlor, brom a jod. Nejvhodnější halogeny jsou fluor a chlor, přičemž výhodný je fluor, pokud není uvedeno jinak.

Mezi konkrétní sloučeniny v rámci předkládaného vynálezu patří:

(2R,3S,4R,8R)-2-(1 -(1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethyl)oxy)-3-fenyl-4-vinyltetrahydropyran;

(2R, 3R,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethyl)oxy)-3-fenyl-4-vinyltetrahydropyran;

(2R, 3S,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethyl)oxy)-4-hydroxymethyl-3-fenyltetrahydropyran;

(2R,3S,4S,8R)-2-(1 -(1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethyl)oxy)-4(methansulfonyloxy)methyl-3-fenyltetrahydropyran;

(2RS,3SR,4SR,8RS)-4-azidomethyl-2-(1 -(1-(3,5-bis(trifluormethyl)-fenyl)ethyl)oxy)-3-fenyltetrahydropyran;

(2RS,3SR,4SR,8RS)-4-aminomethyl-2-(1 -(1-(3,5-bis(trifluormethyl)-fenyl)ethyl)oxy)-3-fenyltetrahydropyran;

(2RS,3SR,4SR,8RS)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethyl)oxy)-4-(dimethylamino)methyl-3-fenyltetrahydropyran;

(2RS,3SR,4SR,8RS)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethyl)oxy)-4-(pyrrolidin-1 -yl)methyl-3-fenyltetrahydropyran;

(2RS,3SR,4SR,8RS)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethyl)oxy)-4-(1,2,4-tri azo I-1 -yl)methyl-3-fenyltetrahydropyran;

(2R,3S,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethyl)oxy)-4-(2-hydroxyethyl)-3-fenyltetrahydropyran;

(2R, 3S,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethyl)oxy)-4-(2methansulfonyloxy)ethyl-3-fenyltetrahydropyran;

(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethyl)oxy)-4-hydroxymethyl-3-fenyltetrahydropyran;

(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethyl)oxy)-4(methansulfonyloxy)methyl-3-fenyltetrahydropyran;

(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethyl)oxy)-4-(2-hydroxyethyl)-3-fenyltetrahydropyran;

(2R,3R,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethyl)oxy)-4-(2-methansulfonyloxy)ethyl-3-fenyltetrahydropyran;

a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Další konkrétní sloučeniny podle předkládaného vynálezu zahrnují:

• · · ·

(2R,3S,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethyl)oxy)-4-(2-jodethyl)-3-fenyltetrahydropyran;

(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethyl)oxy)-4-(jod-methyl)-3-fenyltetrahydropyran;

(2R,3R,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethyl)oxy)-4-(2-jodethyl)-3-fenyltetrahydropyran;

(2R,3S,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethyl)oxy)-4—formyl3-fenyltetrahydropyran;

(2R,3S,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethyl)oxy)-4-(2-formylmethyl)-3-fenyltetrahydropyran;

(2R,3R,4R, 8R)-2-(1 -(1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethyl)oxy)-4-formyl-3-fenyltetrahydropyran;

(2R, 3S,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethyl)oxy)-4karboxymethyl-3-fenyltetrahydropyran;

(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethyl)oxy)-4-karboxy-3-fenyltetrahydropyran;

(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethyl)oxy)-4-(4-methyl-4-karboxypiperidin-1-yl)methyl-3-fenyltetrahydropyran;

(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethyl)oxy)-4-(4-ethoxykarbonylpiperidin-1-yl)methyl-3-fenyltetrahydropyran;

(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethyl)oxy)-4-(4-karboxypiperidin-1-yl)methyl-3-fenyltetrahydropyran;

(2R,3R,4R,8R,9(3’R))-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethyl)oxy)-4-(3-ethoxykarbonyl-3-methylpiperidin-1-yl)methyl-3-fenyltetra-hydropyran;

(2R,3R,4R,8R,9(3’S))-2-(1 -(1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethyl)oxy)-4-(3-ethoxykarbonyl-3-methylpiperidin-1-yl)methyl-3-fenyltetrahydro-pyran;

(2R,3R,4R,8R,9(3’R))-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethyl)oxy)-4-(3-karboxy-3-methylpiperidin-1-yl)methyl-3-fenyltetrahydropyran;

···· η ··· ·····

- |θ - ·· ··· ··· ·· ·· (2R,3R,4R, 8R, 9(3’ S))-2-(1 -(1 -(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethyl)oxy)-4-(3-karboxy-3-methylpiperidin-1-yl)methyl-3-fenyltetrahydropyran;

(2R, 3R,4R,8R)-2-(1 -(1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethyl)oxy)-4-3-fenyl-4-(1,2,4-triazol-3-yl)methyltetrahydropyran;

(2R,3S,4S,8R)-2-(1 -(1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethyl)oxy)-3-fenyl-4-(1,2,4-triazol-3-yl)methyltetrahydropyran;

(2R, 3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethyl)oxy)-3-fenyl-4-(5-methoxykarbonyl-1,2,3-triazol-1-yl)ethyltetrahydropyran;

(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethyl)oxy)-4-(4-methoxykarbonyl-1,2,3-triazol-1-yl)ethyl-3-fenyltetrahydropyran;

a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

V dalším provedení předkládaného vynálezu mohou být sloučeniny vzorce (I) připraveny ve formě farmaceuticky přijatelné soli, zvláště adiční soli s kyselinou.

Pro použití v lékařství budou solemi sloučenin vzorce (I) netoxické farmaceuticky přijatelné soli. Další soli však mohou být použity při přípravě sloučenin podle vynálezu nebo jejich netoxických farmaceuticky přijatelných solí. Mezi vhodné farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle vynálezu patří adiční soli s kyselinami, které mohou být například vytvořeny smícháním roztoku sloučeniny podle vynálezu s roztokem farmaceuticky přijatelné kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina fumarová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina maleová, kyselina jantarová, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina uhličitá, kyselina fosforečná nebo kyselina sírová. Mezi soli aminových skupin mohou také patřit kvarterní amoniové soli, ve kterých nese atom dusíku aminoskupiny vhodnou organickou skupinu, jako je alkyl, alkenyl, alkinyl nebo aralkyl. Navíc, jestliže nesou sloučeniny podle vynálezu skupinu kyseliny, mohou mezi farmaceuticky přijatelné soli patřit soli s kovy, jako jsou soli s alkalickými kovy, například sodné nebo draselné soli; a soli s kovy alkalických zemin, například soli vápníku nebo hořčíku.

·· » ·

Soli mohou být vytvořeny běžnými způsoby, jako například reakcí produktu ve formě volné báze s jedním nebo více ekvivalenty vhodné kyseliny v rozpouštědle nebo prostředí, ve kterém je tato sůl nerozpustná, nebo v rozpouštědle jako je voda, které se odstraní ve vakuu nebo iyofilizací, nebo záměnou aniontů existující soli za jiný aniont na vhodné iontoměničové pryskyřici.

Předkládaný vynález zahrnuje ve svém rámci solváty sloučenin vzorce (I) a jejich soli, například hydráty.

Sloučeniny podle vynalezu mají alespoň tři asymetrická centra a mohou tedy existovat jak ve formě enantiomerů, tak i diastereoisomerů. Je třeba rozumět, že všechny takové isomery a jejich směsi jsou rovněž zahrnuty do rámce předkládaného vynálezu.

Výhodné sloučeniny vzorce (I) a (Ia) budou mít stereochemickou konfiguraci v polohách 2, 3, 4 a 8, jak je ukázáno na vzorcích (Ib) a

(Ib) (Ic)

Bude zřejmé, že výhodné definice různých .substituentů uvedené výše, mohou být brány samostatně nebo v kombinaci, a pokud není uvedeno jinak, platí pro obecný vzorec sloučenin podle předkládaného vynálezu stejně jako pro výhodné třídy sloučenin reprezentované vzorci (Ia), (Ib) a (Ic).

• · · · * · 9 9

99 99 9 9 9 99

Předkládaný vynález dále poskytuje farmaceutické prostředky obsahující jednu nebo více sloučenin vzorce (I) spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo pomocnou látkou.

Prostředky podle vynálezu jsou s výhodou v jednotkových dávkových formách jako jsou tablety, pilulky, kapsle, prášky, granule, roztoky nebo suspenze nebo čípky, pro orální, parenterální nebo rektální podátání, nebo pro podávání inhalací nebo insuflací. Zvláště výhodné budou orální prostředky jako jsou tablety, pilulky, kapsle nebo oplatky.

Pro výrobu pevných farmaceutických prostředků jako jsou tablety bude hlavní účinná složka smísena s farmaceutickým nosičem, například běžnými tabletovacími složkami, jako je kukuřičný škrob, laktóza, sacharóza, sorbitol, talek, kyselina stearová, stearan hořčnatý, hydrogenfosforečnan vápenatý nebo gumy, a dalšími farmaceutickými ředivy, jako například vodou, za vytvoření pevné předsměsi obsahující homogenní směs sloučeniny podle předkládaného vynálezu, nebo její netoxické farmaceuticky přijatelné soli. Pokud se označují tyto předsměsi jako homogenní, znamená to, že účinná složka je v prostředku rovnoměrně rozptýlena tak, že směs může být snadno rozdělena na stejně účinné jednotkové dávkové formy jako jsou tablety, pilulky a kapsle. Pevná předsměs se potom rozdělí na jednotkové dávkové formy výše popsaného typu, obsahující od 0,1 do přibližně 500 mg účinné složky podle vynálezu. Tablety nebo pilulky nového prostředku mohou být potahovány nebo dále upravovány pro poskytnutí dávkové formy s výhodným prodlouženým působením. Například tableta nebo pilulka může obsahovat uvnitř uloženou dávkovou složku a vnější dávkovou složku, kde vnější složka je ve formě obálky kolem složky vnitřní. Tyto dvě složky mohou být odděleny enterosolventní vrstvou, která slouží pro zabránění rozpadu v žaludku a umožní, aby vnitřní složka prošla neporušená do dvanáctníku nebo aby bylo její uvolnění zpožděno. Pro takové enterosolventní vrstvy nebo povlaky může být použita řada materiálů, • · · ·

Λ O · · · · · · · · “ ΙΌ - ·· ··· ··· ·· ·· jako jsou materiály včetně celé řady polymerních kyselin a směsí polymerních kyselin s materiály jako je šelak, cetylalkohol a acetát celulózy.

Kapalné formy, ve kterých mohou být prostředky podle předkládaného vynálezu přítomny, pro orální nebo pro injekční podávání, obsahují vodné roztoky, vhodně ochucené sirupy, vodné nebo olejové suspenze a ochucené emulze s jedlými oleji jako je bavlníkový olej, sezamový olej, kokosový olej nebo podzemnicový olej, stejně jako elixíry a podobná farmaceutická vehikula. Mezi vhodné dispergující nebo suspendující prostředky pro vodné suspenze patří syntetické a přírodní gumy, jako je tragakant, akácie, alginát, dextran, sodná sůl karboxymethylcelulózy, methylcelulóza, polyvinylpyrrolidon nebo želatina.

Výhodné prostředky pro injekční podávání zahrnují prostředky obsahující jako účinnou složku sloučeninu vzorce (I) spolu s povrchově aktivní látkou (neboli smáčedlem) nebo ve formě emulze (jako emulze typu voda v oleji nebo olej ve vodě).

Prostředky pro inhalaci nebo insuflaci zahrnují roztoky a suspenze ve farmaceuticky přijatelných, vodných nebo organických rozpouštědlech nebo jejich směsích, a prášky. Kapalné nebo pevné prostředky mohou obsahovat vhodné farmaceuticky přijatelné pomocné látky uvedené výše. Prostředky se s výhodou podávají orální nebo nazální cestou pro dosažení místního nebo systémového účinku. Prostředky s výhodou v sterilních farmaceuticky přijatelných rozpouštědlech mohou být rozprašovány použitím inertních plynů. Rozprašované (nebulizované) roztoky mohou být přímo vdechovány z rozprašovacího zařízení nebo může být rozprašovací zařízení připojeno na obličejovou masku, stan nebo dýchací přístroj s přerušovaným přetlakem. Roztok, suspenze nebo práškové prostředky mohou být podávány s výhodou ústy nebo nosem ze zařízení, která prostředek dodávají vhodným způsobem.

···· · · · · ·· ••φ «·· · * ♦ · • · · · · · ·

Předkládaný vynález dále poskytuje způsob výroby farmaceutického prostředku obsahujícího sloučeninu vzorce (I), kde tento způsob zahrnuje uvedení sloučeniny vzorce (I) do styku s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo pomocnou látkou.

Sloučeniny vzorce (I) jsou cenné při léčení celé řady klinických stavů, které jsou charakterizovány přítomností nadbytečné aktivity tachykininu, zvláště látky P.

Tak například jsou sloučeniny vzorce (I) použitelné při léčení nebo prevenci řady onemocnění centrálního nervového systému. Mezi tyto poruchy patří poruchy nálady jako je deprese, nebo zvláště depresivní poruchy, například jednotlivé nebo recidivující závažné depresivní poruchy a dysthymické poruchy, nebo bipolární poruchy, například bipolární porucha typu I, bipolární porucha typu II a cyklothymická porucha; úzkostné poruchy jako je panická porucha s nebo bez agorafobie, agorafobie bez historie panické poruchy, specifické fóbie, například specifické zvířecí fóbie, sociální fóbie, nutkavé poruchy, stresové poruchy včetně posttraumatické stresové poruchy a akutní stresové poruchy, a generalizované úzkostné poruchy; schizofrenie a další psychotická onemocnění, například schizofreniformní poruchy, schizoafektivní poruchy, poruchy spojené s halucinacemi a bludy, krátké psychotické poruchy, sdílené psychotické poruchy a psychotické poruchy s halucinacemi a bludy; delirium, demence a amnestické a další poruchy vnímání nebo neurodegenerativní poruchy, jako je Alzheimerova choroba, senilní demence, demence Alzheimerova typu, cévní demence a jiné demence, například v důsledku onemocnění HIV, úrazu hlavy, Parkinsonovy choroby, Huntingtonovy choroby, Pickovy choroby, Creutzfeldt-Jakobovy choroby, nebo v důsledku mnohočetných etiologií; Parkinsonovy choroby a jiných extrapyramidálních pohybových poruch, jako jsou poruchy pohybu navozené léky, například parkinsonismus indukovaný neuroleptiky, neuroleptický maligní syndrom, akutní dystonie indukovaná neuroleptiky, ·· · · ·· ··

9 9 ·9 9 · 9 9· • · 9 9 9 99 • 9 9 9 9 9 9 99 _Λ ·♦· » · · ··

- 18 - .. ...........

neuroleptiky indukovaná akutní akathisie, neuroleptíky indukovaná tardivní dyskinesie a léky indukovaný postojový třes; poruchy související s některými chemikáliemi pocházející z použití alkoholu, amfetaminů (nebo látek amfetaminového typu), kofeinu, konopí, 5 kokainu, halucinogenů, inhalačních chemických látek a aerosolových hnacích plynů, nikotinu, opioidních látek, derivátů fenylglycidinu, sedativ, hypnotik a anxiolytik, přičemž mezi tyto poruchy související s chemickými látkami patří závislost a nadužívání, intoxikace, poruchy způsobené odebráním látky, intoxikační delirium, delirium při odebrání io látky, přetrvávající demence, psychotické poruchy, poruchy nálady, úzkostné poruchy, sexuální dysfunkce a poruchy spánku; epilepsie; Downův syndrom; demyelinizující onemocnění jako je MS a ALS a jiné neuropatologické poruchy, jako je periferní neuropatie, například diabetická a chemoterapií indukovaná neuropatie, a postherpetická 15 neuralgie, neuralgie trigeminu, segmentová nebo mezižeberní neuralgie a další neuralgie; a mozkové cévní poruchy způsobené akutním nebo chronickým cerebrovaskulárním poškozením jako je mozkový infarkt, subarachnoidní hemoragie nebo mozkový otok.

Aktivita tachykininu a zvláště látky P se také účastní při reakcích 20 na bolestivé podněty a při bolesti. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu budou proto použitelné při prevenci nebo léčení onemocnění a stavů, ve kterých převažuje bolest, včetně poškození měkkých tkání a periferií, jako je akutní úraz, osteoartritida, revmatoidní artritida, bolesti kosterního svalstva zvláště po úraze, bolest páteře, příznaky 25 myofasciální bolesti, bolest hlavy, bolest při episiotomii a popáleninách; hloubkové bolesti a bolesti vnitřností jako je bolest srdce, svalů, bolest očí, orofaciální bolest, např. bolest zubů, bolest břicha, gynekologická bolest, například menstruace a porodní bolesti; bolest spojená s poškozením nervů a kořenů, jako je bolest spojená s 3o poruchami periferních nervů, například při amputacích, periferních neuropatiích, tic douloureux, atypické bolesti obličeje, poškození nervových kořenů a arachnoiditida; bolesti spojené s karcinomem, ···· · · ·· ·· • ·♦ ·· · · · • · ···♦♦· . _ · · · ······ _ IQ _ ·· ··· ··· ·· ·· ··· často označované jako bolesti rakovinného typu, bolest centrálního nervového systému jako je bolest pocházející od míchy nebo poškození mozkového kmenu; bolesti v kříži; ischias; ankylózní spondylitida, dna a bolesti jizev.

Sloučeniny vzorce (I) mohou být také použity při léčbě respiračních onemocnění, zvláště onemocnění souvisejících s nadměrnou sekrecí hlenu, jako je chronické obstruktivní onemocnění dýchacích cest, bronchopneumonie, chronická bronchitida, acystická fibróza a astma, syndrom dechové nedostatečnosti dospělých 10 a bronchospasmus; zánětlivých onemocnění jako je zánětlivé střevní onemocnění, lupénka, fibrositida, osteoartritida, revmatoidní artritida a popálení sluncem; alergie, jako je ekzém a rýma; poruchy způsobené přecitlivělostí například na škumpu; oční onemocnění jako je konjunktivitida, jarní konjunktivitida apod.; onemocnění očí související 15 s proliferací buněk jako je proliferativní vitreoretinopatie; onemocnění kůže jako je kontaktní dermatitida, atopická dermatitida, kopřivka a jiné ekzematické dermatitidy.

Sloučeniny vzorce (I) mohou být také použitelné při léčení novotvarů, včetně nádorů prsu, neuroganglioblastomů a karcinomů 2o malých buněk, jako je rakovina malých plicních buněk.

Sloučeniny vzorce (I) mohou být také použitelné při léčení gastrointestinálních (Gl) onemocnění včetně zánětlivých onemocnění a onemocnění Gl traktu, jako je gastritida, gastroduodenální vředy, karcinomy žaludku, lymfomy žaludku, poruchy spojené s nervovým 25 řízením vnitřních orgánů, ulcerativní kolitida, Crohnova choroba, syndrom dráždivého střeva a zvracení, včetně akutního, opožděného nebo anticipačního zvracení, jako je zvracení indukované chemoterapií, ozářením, toxiny, virovými nebo bakteriálními infekcemi, těhotenstvím, vestibulárními poruchami, mořskou nemocí, Menierovým 30 onemocněním, chirurgickým zákrokem, migrénou, změnami interkraniálního tlaku, onemocnění gastro-esofagálního refluxu, trávicí ♦ φφφ φ · ♦· φ φ φ · φ φ · ♦ • · φ · « · φ φ • · · φ · φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ

- 20 - ...............

potíže způsobené kyselinou, nemírným jídlem a pitím, překyselením žaludku, zvracením, pálením žáhy, například epizodickým, nočním, nebo potravou indukovaným pálením žáhy a dyspepsií.

Sloučeniny vzorce (I) mohou být také použity při léčbě řady jiných stavů včetně somatických poruch souvisejících se stresem; reflexní sympatetickou dystrofií jako je syndrom rameno/ruka; nepříznivých imunologických reakcí jako je odmítání transplantovaných tkání a onemocnění souvisejících s posílením nebo potlačením imunity, jako je systémová lupus erythematosus; výronu plazmy v důsledku chemoterapií cytokiny, onemocnění močového měchýře, jako je cystitida, hyperreflexe detrusoru močového měchýře a inkontinence; onemocnění souvisejících s fibrozací a kolagenem, jako je skleroderma a eosinofilní fascioliáza; onemocnění krevního oběhu způsobených vazodilatací a vazospastických onemocnění jako je angína, vaskulárních bolestí hlavy, migrény a Reynaudovy choroby; bolesti nebo vnímání bolesti připisované nebo spojené s jakýmkoli z výše uvedených stavů, zvláště přenosem bolesti při migréně; obezity; bulimia nervosa; a nutkavých onemocnění spojených s přijímáním potravy.

Sloučeniny vzorce (I) jsou také použitelné při léčení kombinace výše uvedených stavů, zvláště pro léčení kombinované pooperační bolesti a pooperační nevolnosti a zvracení.

Předkládaný vynález dále poskytuje sloučeninu vzorce (I) pro použití v lékařství.

Podle dalšího alterantivního provedení poskytuje předkládaný vynález sloučeninu vzorce (I) pro použití při výrobě farmaceutického prostředku pro léčení fyziologických poruch spojených s nadbytkem tachykininů, zvláště látky P.

Předkládaný vynález také poskytuje způsob léčení nebo prevence fyziologických stavů spojených s nadbytkem tachykininů, zvláště látky P, kde tento způsob zahrnuje podávání množství ♦♦♦· · · ·· ··

9 9 ·♦ · · * • 9 «9* 9 9 9 _ _Λ ··· 9 9 9 9 9 9

- 21 - ...............

sloučeniny (I) nebo farmaceutického prostředku obsahujícího sloučeninu vzorce (I) v množství snižujícím koncentraci tachykininu pacientovi v případě potřeby.

Podle dalšího provedení předkládaného vynálezu může být vhodné léčit jakýkoli z výše uvedených stavů kombinací sloučeniny podle předkládaného vynálezu a jedné nebo více farmakologicky účinných látek vhodných pro léčení konkrétního stavu. Sloučenina vzorce (I) a jiná farmakologicky účinná látka nebo látky mohou být pacientovi podávány současně, postupně nebo v kombinaci.

Vynikající farmakologický profil sloučenin podle předkládaného vynálezu nabízí příležitost pro jejich použití při léčení v nízkých dávkách, a tím minimalizaci rizika nežádoucích vedlejších účinků.

Při léčení stavů spojených s nadbytkem tachykininů je vhodná dávka přibližně 0,001 až 50 mg/kg za den, zvláště přibližně 0,01 až přibližně 25 mg/kg, jako například od přibližně 0,05 do přibližně 10 mg/kg za den.

Například při léčení stavů zahrnujících přenos nervového vzruchu při vnímání bolesti je vhodná dávka přibližně 0,001 až 25 mg/kg za den, s výhodou přibližně 0,005 až 10 mg/kg za den, a zvláště přibližně 0,005 až 5 mg/kg za den. Sloučeniny mohou být podávány v režimu jednoho až čtyř podání za den, s výhodou mohou být podány jednou až dvakrát denně.

Při léčení zvracení je vhodné dávkování přibližně 0,001 až 10 mg/kg za den, s výhodou přibližně 0,005 až 5 mg/kg za den, a zvláště 0,01 až 3 mg/kg za den. Sloučeniny mohou být podávány 1 až 4 krát za den, s výhodou jednou nebo dvakrát za den.

Při léčení psychiatrických poruch je vhodné dávkování přibližně 0,001 až 10 mg/kg za den, s výhodou přibližně 0,005 až 5 mg/kg za den a zvláště 0,01 až 3 mg/kg za den. Sloučeniny mohou být

-22podávány jednou až čtyřikrát za den, s výhodou jednou nebo dvakrát za den.

Bude zřejmé, že množství sloučeniny vzorce (I) nutné pro použití při jakémkoli léčení se bude lišit nejen podle konkrétních sloučenin 5 nebo prostředků, ale také podle způsobu podávání, povahy léčeného stavu a věku a stavu pacienta, přičemž konečné rozhodnutí bude provádět ošetřující lékař.

Podle obecného způsobu (A) se mohou sloučeniny vzorce (I), kde n = 1, připravovat reakcí sloučeniny vzorce (II)

kde LG je vhodná odštěpitelná skupina jako je skupina alkylnebo arylsulfonyloxy (například mesylát nebo tosylát) nebo atom halogenu (např. brom, chlor nebo jod); reakcí s vhodným aminem 20 vzorce HNR¹¹R¹², nebo heteroaromatickou sloučeninou vhodnou pro adici 5- nebo 6-členného heteroaromatického kruhu s obsahem dusíku, jak je definováno u vzorce (I), nebo azidem jako je azid sodný.

V každém případě se reakce s výhodou provádí při zvýšené teplotě, například mezi 40 °C a 80 °C, zvláště mezi 50 °C a 60 °C.

Reakce s heteroaromatickou sloučeninou se s výhodou provádí v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla jako je dimethylformamid. Reakce s azidem se s výhodou provádí v přítomnosti dimethylsulfoxidu.

-23 Zvláště výhodná sloučenina vzorce (II) je taková, kde skupina

LG je mesylát - tj. sloučenina vzorce (I), ve které skupina R⁷ je

-OSO2CH3.

• •	♦ • 0 0	0 V 0 0 0 0	40 • 0	00
• 0	0 0 0
• 0	•	0 0	0	0	0
00	0 0 0	0 0 0	00	* 0	0

Podle dalšího obecného způsobu (B) mohou být sloučeniny vzorce (I), ve kterých R⁷ je hydroxy a n je 1 nebo 2, připraveny interkonverzí odpovídající sloučeniny vzorce (I), kde n je nula a R⁷ je vinyl, dále označované jako sloučenina vzorce (III)

(HI)

Reakcí s ozonem a následnou reakcí s redukčním činidlem, jako je borohydrid sodný (n je 1), nebo reakcí s redukčním činidlem jako je komplex boran - tetrahydrofuran s následným působením peroxidu vodíku v přítomnosti báze jako je hydroxid sodný.

Podle dalšího obecného způsobu (C) mohou být sloučeniny vzorce (I) připraveny reakcí sloučeniny vzorce (IV) se sloučeninou vzorce (V)

(IV)

(V)

♦ ♦··	•	• ··	00	a
•	• 0	00 0 ·	•	•	• 0
•	•	• · 0	a	•	0
•	• *	0 0 0	a ·	•	0
• 0	•	• 9 ·	•	•	0
00	• · ·	··· ·♦	• ·	00 0

s výhodou v přítomnosti pryskyřičného katalyzátoru, jako je Amberlyst™15, a molekulových sít 3 A (1 A = 0,1 nm).

Reakce se vhodně provádí ve vhodném rozpouštědle jako je halogenovaný uhlovodík, například dichlormethan, s výhodou při 5 teplotě místnosti.

Podle dalšího obecného způsobu (D) mohou být sloučeniny vzorce (I), kde R⁶ je buď methyl nebo hydroxymethyl, připraveny reakcí sloučeniny vzorce (VI)

(VI) kde R^7a je jak definováno pro R⁷ ve vztahu ke vzorci (I), nebo výhodně jeho prekurzor; za následujících podmínek:

(a) (jestliže R⁶ je methyl), za podmínek katalytické hydrogenace (např. H2, Pd(OH)₂ na uhlí) ve vhodném rozpouštědle jako je ester, například ethylacetát; nebo (b) (jestliže R⁶ je hydroxymethyl) za redukčních podmínek (např. boran nebo BH3.THF) s následným působením peroxidu vodíku a báze jako je hydroxid sodný, vhodně v rozpouštědle jako je ether, například tetrahydrofuran.

Jestliže R^7a je prekurzorová skupina (například hydroxylová skupina chráněná TBDMS), odstranění ochranných skupin se pohodlně uskutečňuje působením organické kyseliny jako je tetrabutylamoniumfluorid.

···· *

- 25 Další podrobnosti vhodných postupů je možno nalézt v souvisejících příkladech.

Sloučeniny vzorce (II) mohou být připraveny běžnými způsoby například z odpovídající sloučeniny vzorce (I), kde R⁷ je hydroxylová skupina. Tak například, jestliže LG je mesylátová skupina, může reagovat odpovídající sloučenina vzorce (I), kde R⁷ je hydroxyl, s methansulfonylchloridem v přítomnosti báze, jako je triethylamin.

Reakce se vhodně provádí v rozpouštědle jako je halogenovaný uhlovodík, například dichlormethan.

Sloučeniny vzorce (III) mohou být vyrobeny například, obecným způsobem (C) popsaným výše.

Sloučeniny vzorce (IV) mohou být vyrobeny redukcí sloučeniny vzorce (VII)

za běžných podmínek, jako je borohydrid sodný, v přítomnosti katalyzátoru přechodového kovu, jako je hexahydrát chloridu ceru, v rozpouštědle jako je alkohol, například ethanol; nebo použitím DiBAL v rozpouštědle jako je halogenovaný uhlovodík, například dichlormethan.

Sloučeniny vzorce (VII), kde R⁷ je vinyl, R⁸ je atom vodíku a n je 1, mohou být vyrobeny ze sloučeniny vzorce (Vlil)

reakci s Gringnardovým činidlem, jako je vinyl-MgBr, s výhodou v přítomnosti jodidu měďného, a ve vhodném rozpouštědle jako je ether, například tetrahydrofuran.

Tato reakce se provádí při snížené teplotě, například pod -40 °C a s výhodou při -78 °C.

Sloučeniny vzorce (VI) mohou být vyrobeny reakcí sloučeniny vzorce (X)

(X) s dimethyltitanocenem v rozpouštědle jako je toluen, pyridin nebo tetrahydrofuran, nebo v jejich směsích.

Sloučeniny vzorce (X) mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce (VII) s materiálem L-Selectride™ (tri-sek-butylborohydrid lithný) s následnou reakcí se sloučeninou vzorce (XI) ···· · · ·· ··

99 99 9 9 9 99

9 9 9 9 99

-27 9 9 9 9 9 9 9 99

999 999 99 99999

(XI) kde Hal je atom halogenu, s výhodou chloru.

Sloučeniny vzorce (V), (Vlil) a (XI) jsou buď známé látky, nebo mohou být připraveny analogickými způsoby jako jsou způsoby popsané výše.

Bude zřejmé, že obecné způsoby výroby popsané výše mohou být upraveny s použitím metod, které jsou odborníkům v oboru zřejmé, aby bylo možno připravit další sloučeniny podle předkládaného vynálezu.

V průběhu výše popsaných syntetických sekvencí může být nutné a/nebo žádoucí chránit citlivé nebo reaktivní skupiny na jakékoli z příslušných molekul. To může být dosaženo pomocí běžných ochranných skupin, jako jsou skupiny popsané v publikaci Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenům Press, 1973; a T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Ochranné skupiny mohou být odstraněny ve vhodném následujícím stupni použitím metod známých v oboru.

Sloučeniny podle vynálezu uvedené jako příklady byly testovány metodami popsanými na str. 36 až 39 mezinárodní patentové přihlášky No. WO 93/01165. Bylo zjištěno, že sloučeniny mají aktivitu s hodnotami IC50 na receptorů NK1 při použití uvedené testovací metody nižší než 100 nM.

Následující neomezující příklady slouží pro ilustraci výroby sloučenin podle předkládaného vynálezu.

Vinylmagnesiumbromid (77 ml, 1M THF) byl přidán ke kaši

- 28 Příklady provedení vynálezu

Popis 1

3-Fenyl-4-vinyl-3,4,5,6-tetrahydropyran-2-on jodidu měďného (7,37 g) v tetrahydrofuranu (80 ml) při -78 °C v atmosféře dusíku. Tato směs byla míchána při -40 °C 30 min, a potom znovu ochlazena na -78 °C. K míchané směsi byl přidán roztok 3-fenyl-5,6-dihydro- 2-pyronu (J. Org. Chem. 1967, 32, 2354) (4,6 g) a chlortrimethylsilanu (3,28 ml) v THF (80 ml). Chromatografie na io tenké vrstvě ukázala, že zreagoval všechen výchozí materiál. Reakce byla ukončena chloridem amonným (nasycený vodný roztok) při -78 °C a získaná směs byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu a byla míchána 2 hod, dokud vodná vrstva nezměnila barvu na tmavě modrou. Směs byla zfiltrována přes materiál Celíte™ pro odstranění 15 jakýchkoli nerozpustných anorganických podílů a roztok byl extrahován ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty byly promyty roztokem soli, sušeny (MgSO₄) a zakoncentrovány za získání žlutého oleje. Ten byl čištěn na silikagelu s použitím 30 až 40% etheru v hexanu jako eluentu, za získání v názvu uvedené sloučeniny (4,9 g, 20 krystalizuje stáním), jako směsi isomerů cis a trans (2 : 1).

Rekrystalizace této směsi z etheru - hexanu poskytla čistý cis isomer jako bílé hranoly.

Signály pro cis lakton: ¹H NMR (360 MHz, CDCh) δ 1,95 - 2,15 (2H, m), 2,91 - 3,00 (1H, m), 3,51 (1H, d, J 5,8Hz), 4,59 - 4,65 (2H, 25 m), 4,93 - 5,00 (2H, m), 5,48 - 5,58 (1H, m), 7,17 - 7,19 (2H, m), 7,26 7,35 (3H, m).

Signály pro trans lakton: ¹H NMR (360 MHz, CDCI3) 1,89 - 1,99 (1H, m), 2,10 - 2,18 (1H, m), 2,79 - 2,85 (1H, m), 3,51 (1H, d, J 10,3 Hz), 4,43 - 4,57 (2H, m), 4,90 - 5,01 (2H, m), 5,66 (1H, hept, J 30 7,16 - 7,20 (2H, m), 7,23 7,36 (3H, m).

·· ·· φ φ ·* φ φ »· φφ φ φ φφφ φ · φ ·

- 29 Popis 2 trans 3-Fenyl-4-vinvl-3,4,5,6-tetrahydropyran-2-on

Směs cis- a trans-fenyl-4-vinyl-5,6-dihydropyran-2-onu (popis 1;

5,25 g; poměr 2 : 1) v tetrahydrofuranu (10 ml) byla zahřívána v olejové lázni (80 °C) s 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (0,2 g) 30 min. Ochlazený roztok byl odpařen ve vakuu a roztok zbytku v dichlormethanu (50 ml) byl zfiltrován přes lože silikagelu. Po promytí silikagelu dichlormethanem (50 ml) byly spojené filtráty odpařeny do io sucha (4,8 g; poměr cis : trans 1 : 19) a použity bez dalšího čištění.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃) δ 1,99 - 1,89 (1H, m) 2,18 - 2,10 (1H, m), 2,88 - 2,79 (1H, m), 3,50 (1H, d J 10,3 Hz), 4,57 - 4,443 (2H, m) 5,03 - 4,90 (2H, m), 5,71 - 5,63 (1H, m) 7,36 - 7,16 (5H, m).

Popis 3 trans 3-Fenyl-4-vinvl-tetrahvdropyran-2-ol

K ochlazenému (-30 °C) roztoku trans 3-fenyl-4-vinyl-5,6-dihydropyran-2-onu (popis 2; 0,97 g) v ethanolu (21 ml) byl přidán roztok hexahydrátu chloridu ceru (1,79 g) ve vodě (7 ml) a následovalo 20 pomalé přidávání borohydridu sodného (0,18 g) (pro udržení vnitřní teploty -20 °C až -30 °C). Po 30 min míchání roztoku při -30 °C byl přidán aceton (2 ml). Roztok byl odpařen a zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze byla sušena (MgSO4) a odpařena do sucha (0,92 g) za získání směsi isomerů 2,3-cis:trans laktolu 25 (přibližně 30 : 70, měřeno NMR).

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃) δ 1,67 - 1,80 (m), 2,35 (d, J 2,0 Hz), 2,38 (1,6H, dd J 11,4 Hz a 8,3 Hz), 2,6 (1,9H, m), 2,8 (dd J 12,0 Hz a 2,7 Hz), 3,2 (m), 3,75 (m), 4,15 (m), 4,25 (dd J 12,2 Hz a 3,0 Hz),

4,78 - 4,87 (m), 4,95 (dt J 17,2 Hz a 1,36 Hz), 5,20 (dd J 5,8 Hz a 2,9

Hz), 5,46 - 5,57 (m), 7,18 - 7,34 (m).

- 30 Popis 4

Benzyl-4-methylpiperidin-4-karboxylát (i) Kyselina N-butoxvkarbonylpiperidin-4-karboxylová

Kyselina isonipekotová (6,42 g) byla rozpuštěna ve směsi 4 : 1 tetrahydrofuran : voda (100 ml), byly přidány uhličitan draselný (10,3 g) a di-terc-butyldikarbonát (11,4 g) a směs byla míchána při io teplotě okolí přes noc. Tetrahydrofuran byl odstraněn ve vakuu a zbytek dispergován mezi vodu (100 ml) a ethylacetát (100 ml), vodná fáze byla extrahována ethylacetátem (3 x 75 ml). Spojené organické extrakty byly promyty roztokem soli a sušeny (MgSO₄). Roztok byl zfiltrován, odpařen do sucha za poskytnutí bílé pevné kyseliny N15 -butoxykarbonylpiperidin-4-karboxylové (11,6 g).

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃) δ 1,46 (9H, s), 1,58 - 1,71 (2H, m),

1,87 - 1,95 (2H, m), 2,45 - 2,53 (1H, m), 2,81 - 2,90 (2H, m), 3,97 4,04 (2H, m).

(ii) Benzyl-N-butoxvkarbonvlpiperidin-4-karboxylát

Kyselina N-butoxykarbonylpiperidin-4-karboxylová byla rozpuštěna v dimethylformamidu (20 ml) a umístěna do atmosféry dusíku. Byly přidány benzylbromid (2,9 ml) a uhličitan draselný (8,3 g) a směs byla zahřívána při 60 °C 3 hod. Dimethylformamid byl 25 odstraněn ve vakuu a azeotropně destilován s toluenem (třikrát).

Zbytek byl dispergován mezi ethylacetát a vodu a vodná fáze byla extrahována ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené organické fáze byly promyty roztokem soli a sušeny (MgSO₄). Roztok byl zfiltrován, odpařen do sucha a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu 30 (eluce isohexanem s obsahem zvyšující se koncentrace ethylacetátu 5 c · < 44·4

9 Φ 9 Φ Φ • « · 4 · Φ·

Φ Φ · · · 4 Φ ΦΦ

- Qd - · · · · · · ··

VI 44 *44 444 ·· 4*4 až 30 %) za získání benzyl-N-butoxykarbonylpiperidin-4-karboxylátu jako čirého oleje (7,68 g).

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ 1,45 (9H, s), 1,61 - 1,70 (2H, m),

1,87 - 1,94 (2H, m), 2,45 - 2,53 (1H, m), 2,77 - 2,87 (2H, m), 23,96 5 4,06 (2H, m), 5,13 (2H, s), 7,28 - 7,38 (5H, m).

(iii) Benzvl-N-b(Jtoxvkarbonyl-4-methvlpiperidin-4-karboxylát

Benzylester (5,18 g) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (40 ml) v atmosféře dusíku a ochlazen na -78 °C, po kapkách byl přidán io (bis)trimethylsilyl)amid draselný (32,5 ml 0,5M v toluenu) při udržování vnitřní teploty pod -60 °C. Reakční směs byla míchána při -78 °C 15 min, byl přidán methyljodid (2,5 ml) a teplota byla ponechána zvýšit na teplotu místnosti. Byla přidána voda (5 ml), rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl dispergován mezi ethylacetát (100 ml) a vodu (100 ml). Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (3 x 60 ml) a spojené organické fáze byly promyty roztokem soli a sušeny nad MgSO₄. Roztok byl zfiltrován, odpařen do sucha a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu (s elucí isohexanem obsahujícím stoupající koncentraci ethylacetátu 2,5 až

5 %) za získání čirého oleje (3,4 g).

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ 1,22 (3H, s), 1,33 - 1,42 (2H, m),

1,44 (9H, s), 2,05 - 2,12 (2H, m), 2,95 - 3,03 (2H, m), 3,68 - 3,78 (2H, m), 5,14 (2H, s), 7,30 - 7,39 (5H, m).

(iv) Benzyl-4-methylpiperidin-4-karboxylát

Amin chráněný skupinou Boc (2,8 g) byl rozpuštěn v dichlormethanu (4 ml) a ochlazen na 0 °C, po kapkách byla přidána kyselina trifluoroctové (2 ml) a reakce byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu. Po 1 hod bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu a zbytek byl dispergován mezi ethylacetát (50 ml) a nasycený K₂CO₃

• •44	•	•	• 4	44	4
•		• 4 4	•	•	4	• 4
•	4	• ·	4	4 4	4
• ·	4	4 ·	4	4	4	4
··	»44	• 44	44	44	449

(50 ml). Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (3 x 30 ml), spojené organické fáze byly promyty roztokem soli a sušeny nad MgSO₄. Roztok byl zfiltrován, odpařen do sucha za poskytnutí bílé pevné látky (1,91 g).

MS m/z (ES⁺) 234 (M+H).

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ 1,22 (3H, s), 1,40 (2H, ddd J 10 Hz 10 Hz 3,9 Hz), 1,98 (1H, s), 2,10 (2H, dm J 16,5 Hz), 2,67 (2H, ddd J 10,3 Hz 10,3 Hz 2,8 Hz), 2,91 (2H, m), 5,14 (2H, s), 7,28 - 7,39 (5H, m).

Příklad 1 (2R,3S,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)fenyl)ethvl)oxv)-3-fenyl-4-vinvltetrahvdropvran; a (2R,3R,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)fenyl)ethyl)oxv)-3-fenvl-4-vinvltetrahydropvran

Roztok směsi isomerů laktolu trans 3-fenyl-4-vinyltetrahydro-pyran-2-olu (popis 3; 15,8 g) a (R)-1 -(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)-ethanolu (20 g) v dichlormethanu (200 ml) byla míchána s pryskyřicí Amberlyst™15 (5 g) a molekulovými síty 3 A (15 g) 72 hod. Roztok byl zfiltrován, odpařen do sucha a zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce stoupajícím množstvím dichlormethanu v isohexanu, 0 až 20 %).

Isomer 1 (2R,3S,4R,8R) 3,4-trans-2,3-c/s-isomer (eluuje se dříve): ¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ 1,45 (3H, d J 6,6 Hz), 1,75 (1H, qd J 12,3 Hz a 4,9 Hz), 2,71 (1H, dd J 12,0 Hz a 3,1 Hz), 3,14 (1H, m), 3,76 (1H, dd J 11,3 Hz a 4,0 Hz), 4,06 (1H, td J 13,3 Hz a 2,52 Hz), 4,48 (1H, d ♦ 4

J 3,08 Hz), 4,86 (2H, m), 4,97 (1H, d J 17,2 Hz), 5,52 (1H, m), 7,27 7,18 (7H, m), 7,59 (1H, s).

Isomery 2 a 3 (Směs isomerů s neurčenou relativní stereochemickou konfigurací v poměru přibližně 1 : 1): ¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 1,00 (3H, d J 6,5 Hz), 1,07 (3H, d J 6,4 Hz), 1,72 (4H, m), 2,55 (1H, dd J

11,5 Hz a 7,9 Hz), 2,62 (1H, m), 2,81 (1H, dd H 12,0 Hz a 3,2 Hz),

3,02 (1H, m), 3,60 (2H, m), 3,75 (1H td J 11,3 Hz a 3,8 Hz), 4,07 (1H 10 dm J přibližně 11,4 Hz), 4,59 (1H, d J 8,0 Hz), 4,67 (1H, q J 6,41 Hz),

4,73 (1H, q J 6,4 Hz), 4,82 - 4,97 (5H, m), 5,47 - 5,57 (2H, m), 7,20 -

7,65 (12, m), 7,65 (2H, s), 7,71 (1H, s), 7,77 (2H, s), 7,78 (1H, s).

Isomer 4 (2R,3R,4S,8R) 3,4-trans-2,3-trans-isomer (eluuje se později):

¹H NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 1,36 (3H, d J 6,6 Hz), 1,73 - 1,67 (2H, m),

2,55 - 2,42 (2H, m), 3,62 - 3,55 (1H, m), 4,13 (1H, dt J 11,8 Hz a 3,6 Hz), 4,23 (1H, d J 8,0 Hz), 4,77 (1H, d J 2,2 Hz), 4,81 (1H, zdánlivý s), 4,96 (1H, q J 6,6 Hz), 4,48 (1H, m), 6,99 - 7,02 (2H, m), 7,25 - 7,18 (5H, m), 7,66 (1H, s).

Příklad 2 (2R,3S,4S_l8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethvl)fenvl)ethvl)oxy)-4-hydroxymethvl-3-fenvltetrahvdropyran (2R,3S,4S,8R)-2-(1 -(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)fenyl)ethyl)oxy)-3-4-vinyltetrahydropyran (3,4-tra/?s-2,3-c/s; isomer 1; příklad 1; 3,95 g) byl rozpuštěn v dichlormethanu (40 ml) a methanolu (40 ml). Roztok byl ochlazen na -78 °C v inertní atmosféře a byl jím probubláván ozon, dokud v roztoku nepřetrvávalo modré zbarvení. Roztok byl potom

- 34 ··· ····· •· ··· ··· ·· ·· · probubláván dusíkem a potom byl opatrně přidán borohydrid sodný (1,68 g). Roztok byl míchán při teplotě laboratoře 1 hod a potom odpařen do sucha. Zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu a organická fáze byla promyta roztokem soli a sušena (MgSO₄). Po odstranění rozpouštědla ve vakuu byl zbytek čištěn chromatografií na silikagelu (eluce stoupajícími koncentracemi (5 až 15 %) ethylacetátu v isohexanu).

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃) δ 1,07 (1H, t J 5,4 Hz), 1,46 (3H, d J

6,6 Hz), 1,66 - 1,80 (1H, m), 1,92 - 2,00 (1H, m), 2,58 - 2,72 (1H, m), 2,75 (1H, dd J 12,0, 3,0 Hz), 3,27 - 3,32 (1H, m), 3,48 - 3,52 (1H, m), 3,79 91H, dd J 11,1 Hz, 3,6), 4,06 (1H, t zdáni., J 10,8 Hz), 4,46 (1H, d, J 3,1 Hz), 4,89 (1H, q J 6,6 Hz), 7,22 (2H, s), 7,25 - 7,29 (5H, m), 7,60 (1H,s).

Příklad 3 (2R,3S,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethvl)fenvl)ethyl)oxy)-4-methansulfonvloxv)methvl-3-fenvltetrahvdropyran

Sloučenina z příkladu 2 (2,63 mg) byla rozpuštěna v dichlormethanu (20 ml) a byl přidán triethylamin (1,23 ml). Po kapkách byl přidán methansulfonylchlorid (0,68 ml) a směs byla míchána 1 hod. Směs byla promyta vodou, roztokem soli a sušena (MgSO₄) a zakoncentrována ve vakuu, za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bezbarvého oleje (3,18 g).

¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,46 (3H, d J 6,6 Hz), 1,79 (1H, dddd, J 12,0, 12,0, 12,0, 5,1 Hz), 1,98 (1H, d br), 2,77 (3H, s), 2,77 (1H, dd J 12,0, 3,1 Hz), 2,87 - 2,97 (1H, m), 3,78 - 3,85 (2H, m), 4,02 4,10 (2H, m), 4,47 (1H, d J 3,1 Hz), 4,89 (1H, q J 6,6 Hz), 7,20 (2H, s), 7,23 - 7,34 (5H, m), 7,60 (1H, s).

···· · · ·· ·· • ·· ·· · · · · · • · · · · · ·

- 35 Příklad 4 (2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethvl)fenvl)ethyl)oxv)-4-hvdroxymethvl-3-fenvltetrahvdropyran

V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena z isomeru 4 5 z příkladu 1 analogickým postupem, jak byl popsán v příkladu 2.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃) δ 1,07 (1H, t J 5,5 Hz), 1,37 (3H, d J

6,6 Hz), 1,63 (1H, m), 1,81 (1H, dm), 2,55 (1H, dd J 11,6 Hz a 8,4 Hz), 3,26 (1H, m), 3,40 (1H, m), 3,57 (1H, td J 12,0 Hz a 2,4 Hz), 4,18 (1H, dm), 4,25 (1H, d J 8,4 Hz), 4,95 (1H, q J 6,6 Hz), 7,03 (1H, m), 7,18 ίο (2H, s), 7,22 - 7,27 (3H, m), 7,66 (1H, s).

Příklad 5 (2R, 3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)fenyl)ethyl)oxy)-4-(methansulfonvloxv)methvl-3-fenvltetrahydropvran

V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena ze sloučeniny z příkladu 4 analogickým postupem, jak byl popsán v příkladu 3.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃) δ 1,37 (3H, d J 6,6 Hz), 1,73 (1H, qd J 11,8 Hz a 4,6 Hz), 1,83 (1H, dm, J 11,5 Hz), 2,2 (1H, m), 2,58(1H, dd J 11,7 Hz a 8,3 Hz), 2,83 (3H, s), 3,56 (1H, td J 12 Hz a 2,5Hz),

3,80 (1H, dd J 9,8 Hz a 6,8 Hz), 3,94 (1H, dd J 9,9 Hz a 3,4 Hz),4,17 (1H, dm J 11,9 Hz), 4,24 (1H, d J 8,3 Hz), 4,95 (1H, q J 6,59 Hz),7,04 (2H, m), 7,17 (2H, s), 7,27 (3H, m), 7,67 (1H, s).

Příklad 6 (2R,3R,4R,8R,9(3'R))-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethvl)fenyl)ethvl)oxv)-4-(3-ethoxvkarbonvl-3-methvlpiperidin-1-vl)methyl-3-fenvltetrahydro-pyran

- 36 • ·

Příklad 7 (2R,3R,4R,8R, 9(3’S))-2-(1-(1-(3,5-Bis(trífluormethvl)fenvl)ethyl)oxv)-4-(3-ethoxykarbonvl-3-methvlpiperidin-1-yl)methvl-3-fenvltetrahvdro-pyran

Směs sloučeniny z příkladu 5 (0,2 g) a ethyl-3-methylpiperidin-3-karboxylátu (popis 4, 0,2 g) byla zahřívána na 90 °C 16 hod. Ochlazený zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí ethylacetátem v isohexanu (5 % až 10 %) za získání dvou oddělených diastereomerů.

Příklad 6 (rychlejší eluce) (2R,3R,4R,8R,9(3’R))-2-(1-(1-3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)ethyl)oxy)-4-(3-ethoxykarbonyl-3-methylpiperidin-1-yl)methyl-3-fenyltetrahydropyran ¹H NMR (360 MHz, CDCI₃) δ 1,06 (3H, s, CH3), 1,23 (3H, t J

7,2 Hz), 1,35 (3H, d J 6,6 Hz, CH3), 1,4 - 1,6 (5H, m), 1,62 - 1,79 (1H, m), 1,88 - 1,97 (5H, m), 2,33 - 2,38 (2H, m), 2,57 - 2,69 (1H, m), 3,49 (1H, brt), 4,08 - 4,14 (3H, m), 4,15 (1H, d J 8,3 Hz), 4,93 (1H, q J

6,5 Hz), 6,99 - 7,02 (2H, m), 7,15 (2H, s), 7,19 - 7,22 (3H, m), 7,65 (1H, s).

Příklad 7 (pomalejší eluce) (2R,3R,4R,8R,9(3’S))-2-(1-(1-3,5-bis(trifluormethyl)-fenyl)ethyl)oxy)-4-(3-ethoxykarbonyl-3-methyl-piperidin-1-yl)methyl-3-fenyltetrahydropyran ¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ 1,04 (3H, s), 1,27 (4H, m), 1,32 (3H, d J 6,6 Hz), 1,41 - 1,47 (2H, m), 1,61 - 1,68 (2H, m), 1,82 - 2,07 (6H, m), 2,35 (2H, dd J 10,3 Hz a 8,3 Hz), 2,95 (1H, d J 10,7 Hz), 3,54 (1H, td J 10,7 Hz a 2,1 Hz), 3,99 - 4,20 (4H, m), 4,96 (1H, q J 6,6 Hz), 7,02 (2H, m), 7,17 (2H, s), 7,27 - 7,26 (3H, m), 7,66 (1H, s). MS (ES⁺) m/z 602 (M+H, 100 %).

· · ·

·· ♦ · · ♦ ·

Příklad 8 (2R,3R,4R,8R,9(3^,R))-2-(1-(1-3,5-Bis(trífluormethyl)fenvl)ethyl)oxv)-4-(3-karboxy-3-methvlpiperidin-1-vl)methyl-3-fenvltetrahydropyran

Produkt z příkladu 6 (0,13 g) byl zahříván v methanolu (3 ml) a 5 4M NaOH (0,5 ml, vodný) při 60 °C 16 hod. Roztok byl ochlazen na teplotu laboratoře a methanol byl odstraněn odpařením. pH roztoku bylo upraveno na 7,0 přidáním pevného CO₂ a potom byl roztok extrahován ethylacetátem (třikrát). Spojené organické fáze byly sušeny (Na₂SO4) a odpařeny do sucha. Zbytek byl čištěn io chromatografií na silikagelu (eluce stoupajícími koncentracemi CH₂CI₂/MeOH/konc. vodný NH₃ (100:10:0,4) v CH₂CI₂ (0 % - 100 %) za získání v názvu uvedené sloučeniny jako volné báze.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃) δ 1,09 (3H, s), 1,35 (3H, d J 6,6 Hz),

I, 45 - 1,75 (5H, m), 1,90 (2H, široký d J 13,1 Hz), 2,0 (1H, d J 11,7 15 Hz), 2,1 - 2,25 (3H, m), 2,38 (1H, dd J 11,2 Hz a 9,2 Hz), 2,75 (1H, d J

II, 8 Hz), 2,90 (1H, d J 9,2 Hz), 3,55 (1H, td J 12,1 Hz a 2,2 Hz), 4,16 (1H, dd J 12,0 Hz a 3,1 Hz), 4,95 (1H q J 6,5 Hz), 7,00 (2H, m), 7,16 (2H, s), 7,25 (3H, m), 7,66 (1H, s).

K roztoku volné báze (87 mg) v CH₂CI₂ byl přidán 1M etherový 20 HCI (0,16 ml). Roztok byl odpařen do sucha a produkt jako hydrochloridová sůl krystalizoval z diethyletheru. Teplota tání 166 167 °C.

¹H NMR (400 MHz, MeOH) δ 1,19 (3H, s, CH3), 1,33 (3H, d J

6,6 Hz, CH3), 1,40 (1H, ddd J 3,9, 3,9, 13,7 Hz), 1,60 - 1,71 (2H, m), 25 1,76 - 1,81 (1H, m), 2,01 - 2,12 (2H, m), 2,45 - 2,51 (2H, m), 2,56 (1H, ddd J 3,0, 3,0, 12,7 Hz), 2,72 (1H, d J 13,2 Hz), 2,77 (1H, d, 12,4 Hz), 3,01 - 3,07 (1H, m), 3,24 - 3,27 (1H, m), 3,50 (1H, d J 12,4 Hz), 3,69 (1H, ddd, J 1,9, 1,9, 12,9 Hz), 4,17 (1H, dd, J 3,0, 12,0 Hz), 4,42 (1H, d, J 7,8 Hz), 5,04 (1H, q J 6,5 Hz), 7,15 - 7,17 (2H, m), 7,24 - 7,32 30 (3H, m), 7,33 (2H, s), 7,74 (1H, s).

···· · · ·· ·· • ·· ·· · · ··· • · · · · · ·

- 38 MS (ES⁺) m/z 574 (MH+, 100 %).

Příklad 9 (2R,3R,4R,8R,9(3^,S))-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)fenyl)ethyl)oxy)-4-(3-karboxy-3-methylpiperidin-1-yl)methvl-3-fenvltetrahvdropyran

Produkt z příkladu 7 (0,087 g) byl zbaven ochranných skupin a izolován postupem analogickým postupu popsanému v příkladu 8.

¹H NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 1,08 (3H, s), 1,35 (3H, d J 5,9 Hz), 1,54 (1H, ddd J 11,1 Hz a 3,6 Hz), 1,60 (2H, d J 11,7 Hz), 1,88 (2H, m), 2,0 - 2,2 (4H, m), 2,32 (2H, m), 2,87 (m), 3,56 (td J 11,0 Hz a

1.6 Hz), 4,12 (2H, m), 4,21 (1H, d J 7,5 Hz), J 4,94 (1H, q J 5,9 Hz), 7,01 (2H, m), 7,16 (2H, s), 7,26 (3H, m), 7,66 (1H, s).

MS (ES⁺) m/z 602 (MH+, 100 %).

K roztoku volné báze (74 mg) v CH2CI2 byl přidán 1M etherový HCI (0,16 ml). Roztok byl odpařen do sucha a produkt jako hydrochloridová sůl krystalizoval z ethylacetátu. Teplot tání 166 °C.

Příklad 10 (2R₁3R,4R,8R,9(3’R))-2-(1-(1-3,5-Bís(trifluormethyl)fenvl)ethvl)oxv)-4-(3-karboxy-3-methylpiperídin-1-yl)methyl-3-(4-fluorfenyl)tetrahydro-pyran

Připraven postupem analogickým postupu popsanému v příkladu 8, z odpovídajících meziproduktů obsahujících 4fluorfenylovou skupinu.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃) δ 1,16 - 1,20 (3H, s), 1,34 (3H, d J

6.6 Hz), 1,37 - 1,48 (1H, m), 1,55 - 1,84 (3H, m), 2,08 (2H, t J 14,0 Hz), 2,40 - 2,63 (3H, m), 2,69 (1H, d J 13,1 Hz), 2,78 (1H, d J

12,4 Hz), 3,04 (1H, dd, J 13,4, 9,5 Hz), 3,46 - 3,55 (1H, m), 3,68 (1H, td, J 12,0, 1,9 Hz), 4,15 (1H, dd, J 11,9, 2,9 Hz), 4,37 (1H, d, J oo 0 0* ·····

- jy - φ· ♦·· ··· *· 0· e

7,7 Hz), 5,04 (1H, q, J 6,5 Hz), 7,01 (2H, t, J 8,7 Hz), 7,16 - 7,20 (2H,

m), 7,34 (2H, s), 7,76 (1H, s).

MS (ES⁺) m/z 592 (MH+, 100 %).

Příklad 11 (2R,3R,4R,8R,9(3^,S))-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)fenvl)ethvl)oxv)-4-(3-karboxv-3-methvlpiperidin-1-vl)methyl-3-(4-fluorfenvl)tetrahydro-pyran

Připraven postupem analogickým postupu popsanému io v příkladu 9, z odpovídajících meziproduktů obsahujících 4fluorfenylovou skupinu.

MS (ES⁺) m/z 592 (MH+, 100 %).

Claims

1. Sloučenina vzorce (I) (I) kde

Ri je atom vodíku, halogen, C-i-6-alkyl, C-i-6-alkoxy, fluoro-Ci-₆-alkyl, fluoro-C-i-6-alkoxy, C₃-7-cykloalkyl, C₃.₇-cykloalkyl C-1.4-alkyl, NO₂, CN, SR^a, SOR^a, SO2R^a, CONR^aR^b, C2.₆-alkenyl, C₂-6-alkinyl nebo Ci-4-alky! substituovaný skupinou Ci.₄-alkoxy, kde R^a a R^b znamenají každá nezávisle atom vodíku nebo Chatky I;

R² je atom vodíku, halogen, Ci-s-alkyl, fluoro-C-i-6-alkyl nebo C-i-6-alkoxy substituovaný skupinou C-M-alkoxy;

R³ je atom vodíku, halogen nebo fluoro-Cue-alkyl;

R⁴ je atom vodíku, halogen, Ci_6-alkyl, Ci.6-alkoxy, fluoro-Ci.6-alkyl, fluoro-C-i-6-alkoxy, hydroxy, NO2, CN, SR^a, SOR^a, SO2R^a, CO2R^a, CONR^aR^b, C2-6-alkenyl, C₂.₆-alkinyl nebo C1.4-alkyl substituovaný Ci.4-alkoxy, kde R^a a R^b jsou jak bylo definováno výše;

R⁵ je atom vodíku, halogen, Ci.₆-alkyl, fluoro-Ci.₆-alkyl nebo Ci.6-alkoxy substituovaný skupinou C-i-4-alkoxy;

···· • · ♦ ·· ♦ » «4* • 9 9 9 9··

R⁶ znamená atom vodíku nebo Ci-4-alkylovou skupinu popřípadě substituovanou skupinou hydroxy;

R⁷ je halogen, hydroxy, C2-4-alkenyl, N3, -NR¹¹R¹², -NR^aCOR^b, -OSO2R^a, -(CH2)pNR^a(CH2)qCOOR^b, COR^a, COOR^a, nebo pětičlenný nebo šestičlenný heteroaromatický kruh obsahující dusík, který popřípadě obsahuje jeden, dva nebo tři další heteroatomy zvolené ze skupiny N, O a S, kde tento heteroaromatický kruh je popřípadě substituován v jakékoli vhodné poloze substituentem zvoleným ze skupiny =O, =S, halogen, hydroxy, -SH, COR^a, CO2R^a, -ZNR¹¹R¹², Ci_4-alkyl, hydroxy-Ci_4-alkyl, fluoro-Ci.₄-alkyl, C-i-4-alkoxy, fluoro-Ci.4-alkoxy nebo Ci-4-alkoxy substituovaným skupinou C^-aikoxy nebo skupinou hydroxy;

R⁸ znamená atom vodíku, Ci_6-alkyl, fluoro-Ci-6alkyl, hydroxy, Ci-6-alkoxy nebo hydroxy-Ci-6-alkyl;

R⁹ a R¹⁰ vždy nezávisle znamenají atom vodíku, halogen, C1.6-alkyl, CH2OR^c, oxo, CO2R^a nebo CONR^aR^b, kde R^a a R^b jsou jak definováno výše a R^c znamená atom vodíku, Ci-6-alkyl nebo fenyl;

R¹¹ je atom vodíku, Ci_₄-alkyl, C₃.₇-cykloalkyl, C₃.₇-cykloalkyl Ci_4-alkyl, C₂.₄-alkyl substituovaný skupinou C-i-4-alkoxy nebo skupinou hydroxyl, nebo je R¹¹ pětičlenný nebo šestičlenný heteroaromatický kruh obsahující dusík, jak bylo definováno výše;

R¹² je atom vodíku nebo Ci_4-aíkyl, C₃.₇-cykloalkyl, C₃.₇-cykloalkyl-Ci-4-alkyl, nebo C₂.₄-alkyl substituovaný skupinou Ci_4-alkoxy nebo hydroxylovou skupinou;

nebo R¹¹, R¹² a atom dusíku, na který jsou navázány, tvoří heteroalifatický kruh obsahující 4 až 7 atomů v kruhu, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami

0000

-42zvolenými ze skupin hydroxy, COR^e, popřípadě substituovaný skupinou • 0 ···

00 00 0 0 0 0 00 0 0 0·0 0 00

00 00 000 00

0 0 0 0 0 00

0·0 000 00 00 000

CO₂R^e, Ci-4-alkyl

Ci-4-alkoxy nebo hydroxylovou skupinou, nebo Ci.₄-alkoxy popřípadě substituovaný skupinou C-M-alkoxy nebo hydroxy, nebo 5 pětičlenný nebo šestičlenný heteroaromatický kruh obsahující dusík jak bylo definováno výše, nebo je uvedený heteroalifatický kruh substituovaný spiro-fuzovaným laktonovým kruhem, a uvedený heteroalifatický kruh popřípadě obsahuje dvojnou vazbu, přičemž tento heteroalifatický kruh io může popřípadě obsahovat v kruhu atom kyslíku nebo síry, skupinu S(O) nebo S(O)₂ nebo druhý atom dusíku, který bude součástí skupiny NH nebo NR^d, kde R^d je C-i-4-alkyl popřípadě substituovaný skupinou hydroxy nebo Ci_4-alkoxy, a kde R^e je atom vodíku, Ci-4-alkyl nebo benzyl;

15 nebo R¹¹, R¹² a atom dusíku, na který jsou navázány, tvoří nearomatický azabicyklický kruhový systém obsahující v kruhu 6 až 12 atomů;

nebo R¹¹, R¹² a atom dusíku, na který jsou navázány, tvoří heteroalifatický kruh obsahující 4 až 7 atomů kruhu, na který je ₂o fúzovaný benzenový kruh nebo pětičlenný nebo šestičlenný heteroaromatický kruh obsahující dusík, popřípadě obsahující 1, 2 nebo 3 další heteroatomy zvolené ze skupiny N, O a S;

Z znamená vazbu, Ci-6-alkylen nebo C3.6-cykloalkylen;

n je nula, 1 nebo 2;

25 p je 1 nebo 2; a q je 1 nebo 2;

a její farmaceuticky přijatelné soli.

2. Sloučenina vzorce (la)

10 A¹ je fluor nebo CF₃;

A² je fluor nebo CF₃;

A³ je fluor nebo atom vodíku;

A^{4 * *} je methyl nebo hydroxymethyl; a

R⁷ a n jsou jak definováno v nároku 1;

15 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

3. Sloučenina podle nároku 1, zvolená ze skupiny:

(2R,3S,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethyl)oxy)-4-(methansulfonyloxy)methyl-3-fenyltetrahydropyran;

20 (2R, 3R,4R,8R)-2-(1 -(1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethyl)oxy)-4-hydroxymethyl-3-fenyltetrahydropyran;

(2R,3R,4S,8R)-2-(1 -(1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethyl)oxy)-4-(methansulfonyloxy)methyl-3-fenyltetrahydropyran;

(2R,3R,4S,8R,9(3’R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethyl)25 -oxy)-4-(3-ethoxykarbonyl-3-methylpiperidin-1 -yl)methyl-3-fenyltetrahydropyran;

···· · 4 ··4· • ·· »4 4· · »· • 4 4 · · ··

-44 • · · ·♦····

44 ··· 444 44 44444 (2R, 3R,4R,8R, 9(3’S)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethyl)-oxy)-4-(3-ethoxykarbonyl-3-methylpiperidin-1-yl)methyl-3-fenyltetrahydropyran;

(2R,3R,4R,8R,9(3’R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethyl)5 -oxy)-4-(3-karboxy-3-methylpiperidin-1-yl)methyl-3-fenyltetra-hydropyran;

(2R,3R,4R,8R,9(3’S)-2-(1 -(1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethyl)-oxy)-4-(3-karboxy-3-methylpiperidin-1-yl)methyl-3-fenyltetra-hydropyran;

io (2R, 3R,4R,8R, 9(3’R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethyl)-oxy)-4-(3-karboxy-3-methylpiperidin-1-yl)methyl-3-(4-fluor-fenyl)tetrahydropyran; a (2R,3R,4R,8R,9(3’S)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethyl)-oxy)-4-(3-karboxy-3-methylpiperidin-1-yl)methyl-3-(4-fluor15 -fenyltetrahydropyran;

nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

4. Sloučenina podle nároku 1, kde stereochemická konfigurace v polohách 2, 3, 4 a 8 je jak ukázáno ve vzorcích (Ib) a (Ic):

(Ib) (Ic)

5. Sloučenina podle některého z předcházejících nároků pro použití v lékařství.

6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, ž e obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 4, spolu s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo pomocnou látkou.

7. Způsob léčení nebo prevence bolesti nebo zánětu, migrény, zvracení, postherpetické neuralgie, deprese nebo úzkosti, kde tento způsob zahrnuje podávání sloučeniny podle některého z nároků 1 až 4 v množství snižujícím koncentraci tachykininu pacientovi v případě potřeby.

8. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 4 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci bolesti nebo zánětu, migrény, zvracení, postherpetické neuralgie, deprese nebo úzkosti.

9. Způsob výroby sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:

(A) jestliže n je 1, provede se reakce sloučeniny vzorce (II) ,5 (Π) kde LG je vhodná odštěpitelná skupina; s vhodným aminem vzorce HNR¹¹R¹², nebo heteroaromatickou sloučeninou vhodnou pro přidání pěti- nebo šestičlenného heteroaromatického kruhu obsahujícího dusík, jak je definováno v nároku 1, nebo azidem; nebo (B) jestliže R⁷ je hydroxy a n je 1 nebo 2, provede se interkonverze odpovídající sloučeniny vzorce (I), ve které n je 0 a R⁷ je vinyl, dále označované jsko vzorec (III) (HD reakcí s ozonem, a potom se provede reakce s redukujícím činidlem nebo reakce s redukujícím činidlem a potom s peroxidem vodíku v přítomnosti báze; nebo (C) provede se reakce sloučeniny vzorce (IV) se sloučeninou vzorce (V)

SRsaesesesesigeniv v přítomnosti pryskyřičného katalyzátoru; nebo (D) jestliže R⁶ je buď methyl nebo hydroxymethyl, provede se reakce sloučeniny vzorce (VI) v

(VI) kde R^7a je jak definováno pro skupinu R⁷ v nároku 1, nebo jejího prekurzoru; přičemž reakce se provádí:

(a) jestliže R⁶ je methyl, za podmínek katalytické hydrogenace; nebo (b) jestliže R⁶ je hydroxymethyl, v redukčních podmínkách s následným působením peroxidu vodíku a báze;

kde po každém procesu se v případě potřeby provede odstranění popřípadě přítomné ochranné skupiny;

a jestliže se sloučenina vzorce (I) získá ve formě směsi enantiomerů nebo diastereomerů, provede se popřípadě rozdělení směsi pro získání požadovaného enantiomerů;

a/nebo, v případě potřeby se získaná sloučenina vzorce (I) nebo její sůl převede na farmaceuticky přijatelnou sůl.