ES2203434T3 - Derivados de tetrahidropirano y su uso como agentes terapeuticos. - Google Patents
Derivados de tetrahidropirano y su uso como agentes terapeuticos.Info
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Abstract
Un compuesto de **fórmula** en la que R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, fluoroalquilo C1-6, fluoroalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7 alquilo C1-4, NO2, CN, SRa, SORa, SO2Ra, CO2Ra, CONRaRb, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o alquilo C1- 4 sustituido con alcoxi C1-4, donde cada uno de Ra y Rb representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-6 o alcoxi C1-6 sustituido con alcoxi C1-4; R3 es hidrógeno, halógeno o fluoroalquilo C1-6; R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, fluoroalquilo C1-6, fluoroalcoxi C1-6, hidroxi, NO2, CN, SRa, SORa, SO2Ra, CO2Ra, CONRaRb, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o alquilo C1-4 sustituido con alcoxi C1-4, donde Ra y Rb son como se han definido previamente; R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, fluoroalquilo o alcoxi C1-6 sustituido con alcoxi C1-4; R6 representa hidrógeno o un grupo alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo; R7 representa halógeno, hidroxi, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, N3, -NR11R12, -NRaCORb, -OSO2Ra, - (CH2)pNRa(CH2)qCOORb, CORa, COORa, -N=C=O.
Description
Derivados de tetrahidropirano y su uso como
agentes terapéuticos.
Esta invención se refiere a una clase de
compuestos de tetrahidropirano que son útiles como antagonistas de
taquiquinina. Más particularmente, los compuestos de la invención
son útiles como antagonistas del receptor de neuroquinina 1
(NK-1).
La presente invención proporciona compuestos de
la fórmula (I):
en la
que
R^{1} es hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
fluoroalquilo C_{1-6}, fluoroalcoxi
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7},
cicloalquil C_{3-7} alquilo
C_{1-4}, NO_{2}, CN, SR^{a}, SOR^{a},
SO_{2}R^{a}, CO_{2}R^{a}, CONR^{a}R^{b}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} o
alquilo C_{1-4} sustituido con alcoxi
C_{1-4}, donde cada uno de R^{a} y R^{b}
representan independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
R^{2} es hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1-6}, fluoroalquilo C_{1-6} o
alcoxi C_{1-6} sustituido con alcoxi
C_{1-4};
R^{3} es hidrógeno, halógeno o fluoroalquilo
C_{1-6};
R^{4} es hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
fluoroalquilo C_{1-6}, fluoroalcoxi
C_{1-6}, hidroxi, NO_{2}, CN, SR^{a}, SORa,
SO_{2}R^{a}, CO_{2}R^{a}, CONR^{a}R^{b}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} o
alquilo C_{1-4} sustituido con alcoxi
C_{1-4}, donde R^{a} y R^{b} son como se han
definido previamente;
R^{5} es hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1-6}, fluoroalquilo o alcoxi
C_{1-6} sustituido con alcoxi
C_{1-4};
R^{6} representa hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido con un grupo
hidroxilo;
R^{7} representa halógeno, hidroxi, alquenilo
C_{2-4}, alquinilo C_{2-4},
N_{3}, -NR_{11}R_{12}, -NR^{a}COR^{b}, -OSO_{2}R^{a},
-(CH_{2})_{p}NR^{a}(CH_{2})_{q}COOR^{b},
COR^{a}, COOR^{a}, -N=C=O, o un anillo heteroaromático que
contiene nitrógeno de cinco miembros o de seis miembros que
contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales
seleccionados entre N, O y S anillo heteroaromático que está
opcionalmente sustituido en cualquier posición sustituible con un
sustituyente seleccionado entre =O, =S, halógeno, hidroxi, -SH,
COR^{a}, CO_{2}R^{a}, ZNR^{11}R^{12}, alquilo
C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4},
fluoroalquilo C_{1-4}, cloroalquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
fluoroalcoxi C_{1-4} o alcoxi
C_{1-4} sustituido con un grupo alcoxi
C_{1-4} o hidroxilo, y donde dichos grupos
alquenilo C_{2-4} y alquinilo
C_{2-4} están opcionalmente sustituidos con un
sustituyente seleccionado entre halógeno, hidroxi, N_{3},
-NR^{11}R^{12}, -NR^{a}COR^{b}, -OSO_{2}R^{a},
-(CH_{2})_{p}NR^{a}(CH_{2})_{q}COOR^{b},
COR^{a} o COOR^{a};
R^{8} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, fluoroalquilo C_{1-6},
hidroxi, alcoxi C_{1-6} o hidroxialquilo
C_{1-6};
Cada uno de R^{9} y R^{10} representan
independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1-6}, CH_{2}OR_{c}, oxo, CO_{2}R^{a} o
CONR^{a}R^{b} donde R^{a} y R^{b} son como se han definido
previamente y R^{c} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-6} o fenilo;
R^{11} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7},
cicloalquil C_{3-7} alquilo
C_{1-4}, alquilo C_{2-4}
sustituido con un grupo alcoxi C_{1-4} o
hidroxilo, o R^{11} es un anillo heteroaromático que contiene
nitrógeno de cinco miembros o seis miembros como se ha definido
previamente;
R^{12} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7},
cicloalquil C_{3-7} alquilo
C_{1-4} o alquilo C_{2-4}
sustituido con un grupo alcoxi C_{1-4} o
hidroxilo;
o R^{11}, R^{12} y el átomo de nitrógeno al
que están unidos forman un anillo heteroalifático de 4 a 7 átomos
por anillo, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos
seleccionados entre hidroxi, COR^{e}, CO_{2}R^{e}, alquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido con un grupo
alcoxi C_{1-4} o hidroxilo, o alcoxi
C_{1-4} opcionalmente sustituido con un grupo
alcoxi C_{1-4} o hidroxilo, o un anillo
heteroaromático que contiene nitrógeno de cinco miembros o seis
miembros como se ha definido previamente, o dicho anillo
heteroalifático está sustituido con un anillo de lactona condensado
a espiro, y dicho anillo heteroalifático contiene opcionalmente un
doble enlace, anillo heteroalifático que puede contener
opcionalmente un átomo en el anillo de oxígeno o azufre, un grupo
S(O) o S(O)_{2} o un segundo átomo de
nitrógeno que será parte de un resto NH o NR^{d}, donde R^{d}
es alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con
hidroxi o alcoxi C_{1-4}, y donde R^{e} es
hidrógeno, alquilo C_{1-4} o bencilo;
o R^{11}, R^{12} y el átomo de nitrógeno al
que están unidos forman un sistema de anillo azabicíclico no
aromático de 6 a 12 átomos por anillo;
o R^{11}, R^{12} y el átomo de nitrógeno al
que están unidos forman un anillo heteroalifático de 4 a 7 átomos
por anillo al que se condensa un anillo de benceno o un anillo
heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene nitrógeno y
que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales
seleccionados entre N, O y S;
Z representa un enlace, alquileno
C_{1-6} o cicloalquileno
C_{3-6};
n es cero, 1 ó 2;
p es 1 ó 2; y
q es 1 ó 2;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Una clase preferida de compuestos de fórmula (I)
es aquella en la que:
R^{7} representa halógeno, hidroxi, alquenilo
C_{2-4}, N_{3}, -NR^{11}R^{12},
-NR^{a}COR^{b}, -OSO_{2}R^{a},
-(CH_{2})_{p}NR^{a}(CH_{2})_{q}COOR^{b},
COR^{a}, COOR^{a}, o un anillo heteroaromático que contiene
hidrógeno de cinco miembros o seis miembros que contiene
opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre
N, O y S anillo heteroaromático que está opcionalmente sustituido en
cualquier posición sustituible con un sustituyente seleccionado
entre =O, =S, halógeno, hidroxi, -SH, COR^{a}, CO_{2}R^{a},
ZNR^{11}R^{12}, alquilo C_{1-4},
hidroxialquilo C_{1-4}, fluoroalquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
fluoroalcoxi C_{1-4} o alcoxi
C_{1-4} sustituido con un grupo alcoxi
C_{1-4} o hidroxilo.
Otra clase preferida de compuestos de fórmula (I)
es aquella en la que:
R^{7} representa halógeno, hidroxi, alquenilo
C_{2-4}, N_{3}, -NR^{11}R^{12},
NR^{a}COR^{b}, -OSO_{2}R^{a},
-(CH_{2})_{p}NR^{a}(CH_{2})_{q}COOR^{b}
o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene
nitrógeno y que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos
adicionales seleccionados entre N, O y S anillo heteroaromático que
está opcionalmente sustituido en cualquier posición sustituible con
un sustituyente seleccionado entre =O, =S, halógeno, hidroxi, -SH,
COR^{a}, CO_{2}R^{a}, -ZNR^{11}R^{12}, alquilo
C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4},
fluoroalquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, fluoroalcoxi C_{1-4} o
alcoxi C_{1-4}, sustituido con un grupo alcoxi
C_{1-4} o hidroxilo;
R^{11} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7},
cicloalquil C_{3-7} alquilo
C_{1-4}, o alquilo C_{2-4}
sustituido con un grupo alcoxi C_{1-4} o
hidroxilo;
R^{12} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7},
cicloalquil C_{3-7} alquilo
C_{1-4}, o alquilo C_{2-4}
sustituido con un grupo alcoxi C_{1-4} o
hidroxilo;
o R^{11}, R^{12} y el átomo de nitrógeno al
que están unidos forman un anillo heteroalifático de 4 a 7 átomos
por anillo, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos
seleccionados entre hidroxi, COR^{a}, CO_{2}R^{a} o alcoxi
C_{1-4} opcionalmente sustituido con un grupo
alcoxi C_{1-4} o hidroxilo, y dicho anillo
contiene opcionalmente un doble enlace, anillo que puede contener
opcionalmente un átomo por anillo de oxígeno o azufre, un grupo
S(O) o S(O)_{2} o un segundo átomo de
nitrógeno que será parte del resto NH o NR^{d} donde R^{d} es
alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con
hidroxi o alcoxi C_{1-4};
o R^{11}, R^{12} y el átomo de nitrógeno al
que están unidos forman un sistema de anillo azabicíclico no
aromático de 6 a 12 átomos por anillo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Otra clase preferida de compuestos de fórmula (I)
es aquella en la que R^{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
halógeno o CF_{3}.
Otra clase adicional preferida de compuestos de
fórmula (I) es aquella en laque R^{2} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
halógeno o CF_{3}.
También se prefiere la clase de compuestos de
fórmula (I) en la que R^{3} es hidrógeno, flúor, cloro o
CF_{3}.
Una clase particularmente preferida de compuestos
de fórmula (I) es aquella en la que R^{1} es flúor, cloro o
CF_{3}.
Otra clase particularmente preferida de
compuestos de fórmula (I) es aquella en la que R^{2} es
hidrógeno, flúor, cloro o CF_{3}.
También se prefiere particularmente la clase de
compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} es hidrógeno, flúor,
cloro o CF_{3}.
Preferiblemente R^{1} y R^{2} están en las
posiciones 3 y 5 del anillo de fenilo.
Más preferiblemente R^{1} es
3-fluoro o 3-CF_{3}.
Más preferiblemente R^{2} es
5-fluoro o 5-CF_{3}.
Más preferiblemente R^{3} es hidrógeno.
Más preferiblemente R^{1} es
3-F o 3-CF_{3}, R^{2} es
5-CF_{3} y R^{3} es hidrógeno.
Otra clase preferida de compuestos de fórmula (I)
es aquella en la que R^{4} es hidrógeno.
Otra clase preferida de compuestos de fórmula (I)
es aquella en la que R^{5} es hidrógeno, flúor, cloro o
CF_{3}.
Preferiblemente R^{4} es hidrógeno y R^{5} es
hidrógeno o 4-fluoro.
R^{6} es preferiblemente alquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido con hidroxi. En
particular, R^{6} es preferiblemente un grupo metilo o
hidroximetilo.
Cuando -NR^{11}R^{12} se define como un
sustituyente R^{7} o como un sustituyente sobre un anillo
heteroaromático en la definición de R^{7}, entonces R^{11}
puede ser adecuadamente un grupo alquilo C_{1-4} o
un grupo alquilo C_{2-4} sustituido con un grupo
hidroxilo o alcoxi C_{1-2}, R^{12} puede ser
adecuadamente un grupo alquilo C_{1-4} o un grupo
alquilo C_{2-4} sustituido con un grupo hidroxilo
o alcoxi C_{1-2}, o R^{11} y R^{12} pueden
unirse para que, junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos, formen un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolino, tiomorfolino, piperazino o piperazino sustituido sobre el
átomo de nitrógeno con un grupo alquilo C_{1-4} o
un grupo alquilo C_{2-4} sustituido con un grupo
hidroxi o alcoxi C_{1-2}. Los anillos
heteroalifáticos particularmente preferidos formados por
-NR^{11}R^{12} son azetidina, pirrolidina, piperidina,
morfolina, piperazina y N-metilpiperazina, y especialmente
piperidina.
Cuando el grupo NR^{11}R^{12} representa un
anillo heteroalifático de 4 a 7 átomos por anillo sustituido con
dos grupos, el primer sustituyente, donde esté presente, se
selecciona preferiblemente entre hidroxi, CO_{2}R^{e} (donde
R^{e} es hidrógeno, metilo, etilo o bencilo) o alquilo
C_{1-2} sustituido con hidroxi. Donde está
presente, el segundo sustituyente es preferiblemente un grupo
metilo. Donde los dos sustituyentes están presentes, dichos
sustituyentes preferiblemente se unen al mismo átomo de carbono del
anillo heteroalifático.
Cuando el grupo NR^{11}R^{12} representa un
anillo heteroalifático de 4 a 7 átomos por anillo sustituido con un
anillo de lactona condensado a espiro, un ejemplo particularmente
preferido es:
Otro ejemplo preferido es:
Cuando el grupo NR^{11}R^{12} representa un
anillo heteroalifático de 4 a 7 átomos por anillo y dicho anillo
contiene un doble enlace, un grupo particularmente preferido es
3-pirrolina.
Cuando el grupo NR^{11}R^{12} representa un
sistema de anillo azabicíclico no aromático, tal sistema puede
contener entre 6 y 12, y preferiblemente entre 7 y 10, átomos por
anillo. Los anillos adecuados incluyen
5-azabiciclo[2,1,1]hexilo,
5-azabiciclo[2,2,1]heptilo,
6-azabiciclo[3,2,1]octilo,
2-azabiciclo[2,2,2]octilo,
6-azabiciclo[3,2,2]nonilo,
6-azabiciclo[3,3,1]nonilo,
6-azabiciclo[3,3,2]decilo,
7-azabiciclo [4,3,1]decilo,
7-azabiciclo[4,4,1]undecilo y
8-azabiciclo[5,4,1]dedecilo,
especialmente
5-azabiciclo[2,2,1]heptilo y
6-azabiciclo[3,2,1]octilo.
Cuando el grupo NR^{11}R^{12} representa un
anillo heteroalifático de 4 a 7 átomos por anillo al que se
condensa un anillo de benceno o un anillo heteroaromático de cinco
o seis miembros que contiene nitrógeno y que contiene opcionalmente
1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S,
dicho anillo heteroaromático es preferiblemente un anillo de cinco
miembros, en particular un anillo de pirrolo, imidazolo o triazolo,
un átomo de nitrógeno que preferiblemente se incluye en el anillo
heteroalifático. Los ejemplos adecuados de tales sistemas de anillo
condensados incluyen
Los restos NR^{11}R^{12} particularmente
preferidos incluyen aquellos en los que NR^{11}R^{12} es amino,
metilamino, dimetilamino, dietilamino, azetidino, pirrolidino,
piperidino, morfolino y piperazino.
Cuando R^{7} representa un anillo
heteroaromático que contiene nitrógeno de cinco miembros o seis
miembros opcionalmente sustituido que opcionalmente contiene 1, 2 ó
3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S, el anillo
heteroaromático se selecciona entre pirrol, piridina, pirazol,
imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirazina,
pirimidina, piridazina, triazol, oxadiazol, tiadiazol, triazina y
tetrazol.
Los compuestos preferidos de la presente
invención son aquellos en los que R^{7} es un grupo seleccionado
entre imidazol, 1,2,3-triazol y
1,2,4-triazol.
Los compuestos particularmente preferidos de la
presente invención son aquellos en los que R^{7} es un grupo
seleccionado entre imidazol-1-ilo y
1,2,4-triazol-1-ilo.
Cuando R^{7} representa un anillo
heteroaromático que contiene nitrógeno de cinco miembros o seis
miembros opcionalmente sustituido, los sustituyentes preferidos son
-ZNR^{11}R^{12} y alquilo C_{1-2}
(especialmente metilo). Haciendo referencia al grupo
ZNR^{11}R^{12} definido como un sustituyente sobre un anillo
heteroaromático en la definición de R^{7}, Z puede ser un enlace
o un grupo lineal, ramificado o cíclico. Favorablemente, Z es un
enlace o contiene de 1 a 4 átomos de carbono y más favorablemente de
1 a 2 átomos de carbono. Un grupo Z particularmente favorable es
-CH_{2}-. En este caso, los restos NR^{11}R^{12}
particularmente adecuados incluyen aquellos en los que
NR^{11}R^{12} es amino, metilamino, dimetilamino, dietilamino,
azetidino, pirrolidino, piperidino, morfolino y piperazino. Más
especialmente, -ZNR^{11}R^{12}, como un sustituyente sobre un
anillo heteroaromático en la definición de R^{7}, es
preferiblemente CH_{2}N(CH_{3})_{2}.
Otra clase preferida de compuestos de fórmula (I)
es aquella en la que R^{7} es hidrógeno o metilo, y especialmente
hidrógeno.
Otra clase preferida de compuestos de fórmula (I)
es aquella en la que n es 1 ó 2, y especialmente en la que n es
1.
Otra clase preferida de compuestos de fórmula (I)
es aquella en la que uno de R^{9} y R^{10} es hidrógeno, y
especialmente en la que R^{9} y R^{10} son ambos átomos de
hidrógeno.
Un grupo preferido de compuestos de la presente
invención son los de fórmula (Ia) y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos:
en la
que
A^{1} es flúor o CF_{3};
A^{2} es flúor o CF_{3};
A^{3} es flúor o hidrógeno;
A^{4} es metilo o hidroximetilo; y
R^{7} y n son como se han definido con relación
a la fórmula (I).
Cuando cualquier variable aparece más de una vez
en la fórmula (I) o en cualquier sustituyente, su definición en
cada aparición es independiente de su definición en el resto de
apariciones.
Como se usa en este documento, el término
"alquilo" o "alcoxi" como un grupo o parte de un grupo
significa que el grupo es lineal o ramificado. Los ejemplos de
grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, n-butilo, s-butilo y
t-butilo. Los ejemplos de grupos alcoxi adecuados incluyen
metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi,
s-butoxi y t-butoxi.
Como se usan en este documento, los términos
"fluoroalquilo C_{1-6}" y "fluoroalcoxi
C_{1-6}" significan un grupo alquilo
C_{1-6} o alcoxi C_{1-6} en el
que uno o más (en particular, de 1 a 3) átomos de hidrógeno se han
reemplazado con átomos de flúor. De forma similar, el término
"fluoroalquilo C_{1-4}" significa un grupo
alquilo C_{1-4} en el que uno o más (en
particular, de 1 a 3) átomos de hidrógeno se han reemplazado con
átomos de flúor. Los grupos particularmente preferidos son
fluoroalquilo C_{1-3} y fluoroalcoxi
C_{1-3}, por ejemplo, CF_{3}, CH_{2}CH_{2}F,
CH_{2}CHF_{2}, CH_{2}CF_{3}, OCF_{3}, OCH_{2}CH_{2}F,
OCH_{2}CHF_{2} o OCH_{2}CF_{3}, y más especialmente
CF_{3}, OCF_{3} y OCH_{2}CF_{3}.
Los grupos cicloalquilo referidos en este
documento pueden representar, por ejemplo, ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Un grupo
cicloalquilalquilo adecuado puede ser, por ejemplo,
ciclopropilmetilo.
De forma similar, los grupos cicloalcoxi
referidos en este documento pueden representar, por ejemplo,
ciclopropoxi o ciclobutoxi.
Como se usan en este documento, los términos
"alquenilo" y "alquinilo" como un grupo o parte de un
grupo significan que el grupo es lineal o ramificado. Los ejemplos
de grupos alquenilo adecuados incluyen vinilo y alilo. Un grupo
alquinilo adecuado es propargilo.
Cuando se usa en este documento el término
"halógeno" significa flúor, cloro, bromo y yodo. Los halógenos
más aptos son flúor y cloro de los cuales se prefiere flúor, a
menos que se indique otra cosa.
Los compuestos preferidos dentro del alcance de
esta invención incluyen:
(2R,3S,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-fenil-4-viniltetrahidropirano;
(2R,3S,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-fenil-4-viniltetrahidropirano;
(2R,3S,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-hidroximetil-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3S,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(metanosulfoniloxi)metil-3-feniltetrahidropirano;
(2RS,3SR,4SR,8RS)-4-azidometil-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-feniltetrahidropirano;
(2RS,3SR,4SR,8RS)-4-aminometil-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-feniltetrahidropirano;
(2RS,3SR,4SR,8RS)-2-1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(pirrolidin-1-il)metil-3-feniltetrahidropirano;
(2RS,3SR,4SR,8RS)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(1,2,4-triazol-1-il)metil-3-feniltetrahidro-
pirano;
pirano;
(2R,3S,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(2-hidroxietil)-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3S,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(2-metanosulfoniloxi)etil-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-hidroximetil-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(metanosulfoniloxi)metil-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(2-hidroxietil)-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3R,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(2-metanosulfoniloxi)etil-3-feniltetrahidropirano;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Otros compuestos específicos de la presente
invención incluyen:
(2R,3S,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(2-yodoetil)-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(yodometil)-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3R,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(2-yodoetil)-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3S,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-formil-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3S,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(2-formilmetil)-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-formil-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-carboximetil-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-carboxi-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(4-metil-4-carboxipiperidin-1-il)metil-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(4-etoxicarbonilpiperidin-1-il)metil-3-feniltetra-
hidropirano;
hidropirano;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(4-carboxipiperidin-1-il)metil-3-feniltetrahidro-
pirano;
pirano;
(2R,3R,4R,8R,9(3'R))-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(3-etoxicarbonil-3-metilpiperidin-1-il)metil-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,9(3'S))-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(3-etoxicarbonil-3-metilpiperidin-1-il)metil-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,9(3'R))-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(3-carboxi-3-metilpiperidin-1-il)metil-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,9(3'S))-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(3-carboxi-3-metilpiperidin-1-il)metil-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-fenil-4-(1,2,4-triazol-3-il)metiltetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-fenil-4-(1,2,4-triazol-3-il)metiltetrahidropirano;
\newpage
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-fenil-4-(5-metoxicarbonil-1,2,3-triazol-1-il)etilte-
trahidropirano;
trahidropirano;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(4-metoxicarbonil-1,2,3-triazol-1-il)etil-3-fenilte-
trahidropirano;
trahidropirano;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
En un aspecto adicional de la presente invención,
los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse en forma de una sal
farmacéuticamente aceptable, especialmente una sal de adición de
ácidos.
Para el uso en medicina, las sales de los
compuestos de fórmula (I) serán sales farmacéuticamente aceptables
no tóxicas. Otras sales pueden, sin embargo, ser útiles en la
preparación de los compuestos de acuerdo con la invención o de sus
sale aceptables no tóxicas. Las sales farmacéuticamente aceptables
adecuadas de los compuestos de esta invención incluyen sales de
adición de ácidos que pueden, por ejemplo, formarse mezclando una
solución del compuesto de acuerdo con la invención con una solución
de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico,
ácido fumárico, ácido p-toluenosulfónico, ácido
maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido cítrico, ácido
tartárico, ácido carbónico, ácido fosfórico o ácido sulfúrico. Las
sales de grupos amina también pueden comprender sales amónicas
cuaternarias en las que el átomo de nitrógeno de amino lleva un
grupo orgánico adecuado tal como un resto alquilo, alquenilo,
alquinilo o aralquilo. Además, donde los compuestos de la invención
llevan un resto ácido, las sales farmacéuticamente aceptables de
los mismos pueden incluir sales metálicas tales como sales de
metales alcalinos, por ejemplo sales sódica o potásica; y sales de
metales alcalinotérreos, por ejemplo sales cálcica o de
magnesio.
Las sales pueden formarse por medios
convencionales, tales como por reacción de la forma de base libre
del producto con uno o más equivalentes del ácido apropiado en un
disolvente o medio en el que la sal es insoluble, o en un
disolvente tal como agua que se retira al vacío o por liofilización
o por intercambio de aniones de una sal existente por otro anión
sobre una resina de intercambio de iones adecuada.
La presente invención incluye dentro de su
alcance profármacos de los compuestos de fórmula (I) anteriores. En
general, tales profármacos serán derivados funcionales de los
compuestos de fórmula (I) que se convierte fácilmente en vivo en el
compuesto requerido de fórmula (I). Los procedimientos
convencionales para la selección y preparación de derivados de
profármacos adecuados se describe, por ejemplo, en "Design of
Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Un profármaco puede ser un derivado
farmacológicamente inactivo de una sustancia biológicamente activa
(el "fármaco padre" o "molécula padre") que requiere la
transformación dentro del cuerpo con el fin de liberar el fármaco
activo, y que tiene propiedades de liberación mejoradas sobre la
molécula del fármaco padre. La transformación en vivo puede
ser, por ejemplo, el resultado de algún proceso metabólico, tal
como hidrólisis química o enzimática de un éster carboxílico,
fosfórico o sulfato, o reducción u oxidación de una funcionalidad
susceptible.
La presente invención incluye dentro de su
alcance solvatos de los compuestos de fórmula (I) y sales de los
mismos, por ejemplo, hidratos.
Los compuestos de acuerdo con la invención tienen
al menos tres centros asimétricos, y de acuerdo con ello pueden
existir como enantiómeros y como diastereoisómeros. Se entiende que
todos esos isómeros y mezclas de los mismos están incluidos en el
alcance de la presente invención.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) y (Ia)
tendrán la estereoquímica de las posiciones 2, 3, 4 y 8 como se
muestra en las fórmulas (Ib) y (Ic)
Se apreciará que las definiciones preferidas de
los diversos sustituyentes descritos en este documento pueden
tomarse solas o en combinación y, a menos que se indique otra cosa,
se aplican a la fórmula genérica para los compuestos de la presente
invención así como a las clases preferidas de compuestos
representados por la fórmula (Ia), fórmula (Ib) y fórmula (Ic).
La presente invención proporciona adicionalmente
composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de
fórmula (I) en asociación con un vehículo o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
Preferiblemente, las composiciones de acuerdo con
la invención están en formas de dosificación unitarias tales como
comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o
suspensiones, o supositorios, para administración oral, parenteral
o rectal, o administración por inhalación o insuflación. Se
prefieren particularmente composiciones orales tales como
comprimidos, píldoras, cápsulas o obleas.
Para la preparación de composiciones sólidas
tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla
con un vehículo farmacéutico, por ejemplo ingredientes de
comprimidos convencionales tales como almidón de maíz, lactosa,
sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estereato de magnesio,
fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por
ejemplo agua, para formar una composición de preformulación sólida
que contenga una mezcla homogénea de un compuesto de la presente
invención, o una sal farmacéuticamente aceptable no tóxica del
mismo. Cuando se hace referencia a estas composiciones de
preformulación como homogéneas, se entiende que el ingrediente
activo se dispersa de forma uniforme a lo largo de la composición
de forma que la composición pueda subdividirse fácilmente en formas
de dosificación unitarias igualmente eficaces tales como
comprimidos, píldoras y cápsulas. Después, esta composición de
preformulación sólida se subdivide en formas de dosificación
unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen de 0,1 a
aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente
invención. Los comprimidos o píldoras de la composición nueva
pueden recubrirse o componerse de otra forma, proporcionando una
forma de dosificación que permita la ventaja de la acción
prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un
componente de dosificación interna y un componente de dosificación
externa, estando este último en forma de una envoltura sobre el
anterior. Los dos componentes pueden separarse por una capa
entérica que sirve para resistir la disgregación en el estómago y
permite al componente interno pasar intacto por el duodeno o
retrasarse en la liberación. Pueden usarse varios materiales para
tales capas o recubrimientos entéricos, incluyendo tales materiales
varios ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con
materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de
celulosa.
Las formas líquidas en las que pueden
incorporarse las nuevas composiciones de la presente invención para
administración oral o por inyección incluyen soluciones acuosas,
jarabes aromatizados de forma adecuada, suspensiones acuosas u
oleosas, emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como
aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o
aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos
similares. Los agentes de dispersión o suspensión adecuados para las
suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales tales
como tragacanto, goma arábiga, alginato, dextrano,
carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa,
polivinil-pirrolidona o gelatina.
Las composiciones preferidas para administración
por inyección incluyen aquéllas que comprenden un compuesto de
fórmula (I), como ingrediente activo, en asociación con un agente
tensioactivo (o agente humectante o tensioactivo) o que están en
forma de una emulsión (como una emulsión de aceite en agua o de agua
en aceite).
Las composiciones para inhalación o insuflación
incluyen soluciones y suspensiones en disolventes orgánicos o
acuosos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y
polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener
vehículos farmacéuticamente aceptables como se ha indicado
anteriormente. Preferiblemente, las composiciones se administran por
vía respiratoria oral o nasal para un efecto local o sistémico. Las
composiciones preferiblemente en disolventes farmacéuticamente
aceptables estériles pueden nebulizarse mediante el uso de gases
inertes. Las soluciones nebulizadas pueden inhalarse directamente
del dispositivo de nebulización o el dispositivo de nebulización
puede unirse a una máscara facial, máquina de respiración a presión
positiva continua o intermitente. Las composiciones en solución,
suspensión o polvos pueden administrarse, preferiblemente por vía
oral o nasal, a partir de dispositivos que liberan la formulación
de una manera apropiada.
La presente invención también se refiere a un
proceso para la preparación de una composición farmacéutica que
comprende un compuesto de fórmula (I), proceso que comprende
formular un compuesto de fórmula (I) en asociación con un vehículo o
excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (I) son valiosos en el
tratamiento de una gran variedad de afecciones clínicas que se
caracterizan por la presencia de un exceso de la actividad de
taquiquinina, en particular de la sustancia P.
De esta manera, por ejemplo, un exceso de la
actividad de taquiquinina, y en particular de la sustancia P, está
implicado en una diversidad de trastornos del sistema nervioso
central. Tales trastornos incluyen trastornos de humor, tales como
depresión o más particularmente trastornos depresivos, por ejemplo
trastornos depresivos graves episódicos o recurrentes y trastornos
distímicos, o trastornos bipolares, por ejemplo, trastorno bipolar
I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico; trastornos de
ansiedad, tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia,
agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobias específicas,
por ejemplo fobias específicas a animales, fobias sociales,
trastornos obsesivo-compulsivos, trastornos de
estrés incluyendo trastorno de estrés
post-traumático y trastorno de estrés agudo, y
trastornos de ansiedad generalizados; esquizofrenia y otros
trastornos psicóticos, por ejemplo, trastornos esquizofreniformes,
trastornos esquizoafectivos, trastornos delirantes, trastornos
psicóticos breves, trastornos psicóticos compartidos y trastornos
psicóticos con delirios o alucinaciones; delirio, demencia y
trastornos amnésicos y otros trastornos cognitivos o
neurodegenerativos, tales como enfermedad de Alzheimer, demencia
senil, demencia del tipo Alzheimer, demencia vascular, y otras
demencias, por ejemplo, las debidas a la enfermedad de VIH,
traumatismo craneal, enfermedad de Parkinson, enfermedad de
Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de
Creutzfeldt-Jacob, o las debidas a etiologías
múltiples; enfermedad de Parkinson y otros trastornos en el
movimiento extra-piramidal tales como trastornos de
movimiento inducidos por medicación, por ejemplo, parkinsonismo
inducido por neurolépticos, síndrome de malignidad neuroléptica,
distonía aguda inducida por neurolépticos, acatisia inducida por
neurolépticos, disquinesia tardía inducida por neurolépticos y
temblores posturales inducidos por medicación; trastornos
relacionados con el consumo excesivo de sustancias tales como
alcohol, anfetaminas (o sustancias parecidas a las anfetaminas),
cafeína, cannabis, cocaína, alucinógenos, propelentes de inhalación
y aerosoles, nicotina, opiáceos, derivados de fenilglicidina,
sedantes, hipnóticos y anxiolíticos, trastornos relacionados con
sustancias que incluyen dependencia, abuso, intoxicación, síndrome
de abstinencia, delirio por intoxicación, delirio por síndrome de
abstinencia, demencia persistente, trastornos psicóticos,
trastornos del ánimo, trastornos de ansiedad, disfunción sexual y
trastornos de sueño; epilepsia; síndrome de Down; enfermedades
desmienilizantes tales como MS y ALS y otros trastornos
neuropatológicos tales como neuropatía periférica, por ejemplo
neuropatía diabética o inducida por quimioterapia, y neuralgia
postherpética, neuralgia trigeminal, neuralgia segmental o
intercostal y otras neuralgias; y trastornos vasculares cerebrales
debidos a lesiones cerebrovasculares agudas o crónicas tales como
infarto cerebral, hemorragia subaracoidea o edema cerebral.
La actividad de la taquiquinina, y en particular
de la sustancia P, también está implicada en la nocicepción y en el
dolor. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención serán
útiles en la prevención o tratamiento de enfermedades y afecciones
en las que predomina el dolor, incluyendo lesiones de tejidos
blandos y periféricos, tales como trauma agudo, osteoartritis,
artritis reumatoide, dolor músculo-esquelético,
particularmente dolor post-traumático, dolor
espinal, síndromes de dolor miofacial, cefalea, dolor de
episiotomía, y quemaduras; dolor intenso y visceral, tal como dolor
cardíaco, dolor muscular, dolor ocular, dolor orofacial, por
ejemplo odontalgia, dolor abdominal, dolor ginecológico, por
ejemplo, dismenorrea, y dolor del parto; dolor asociado con lesiones
nerviosas y de raíces nerviosas, tal como dolor asociado con
trastornos nerviosos periféricos, por ejemplo, entrampado nervioso
y avulsiones del plexo braquial, amputación, neuropatías
periféricas, tic doloroso, dolor facial atípico, dolor de raíces
nerviosas y aracnoiditis; dolor asociado con carcinomas,
normalmente mencionado como dolor de cáncer; dolor del sistema
nervioso central, tal como dolor debido a daños en el tallo cerebral
o en la médula espinal; dolor de espalda inferior; ciática;
espondilitis anquilosante, gota; y dolor de cicatrices.
Los antagonistas de taquiquinina, y en particular
de la sustancia P, también pueden usarse en el tratamiento de
enfermedades respiratorias, particularmente en aquellas asociadas
con el exceso de secreción de mocos, tal como enfermedad
obstructiva crónica de las vías respiratorias, bronconeumonía,
bronquitis crónica, fibrosis quística y asma, síndrome de
insuficiencia respiratoria en adultos y broncospasmos; enfermedades
inflamatorias tales como enfermedad inflamatoria del intestino,
psoriasis, fibrositis, osteoartritis, artritis reumatoide, pruritis
y quemaduras solares; alergias tales como eccema y rinitis;
trastornos de hipersensibilidad tales como a la hiedra venenosa;
enfermedades oftálmicas tales como conjuntivitis, conjuntivitis
vernal, y similares; afecciones oftálmicas asociadas con la
proliferación celular tales como vítreo retinopatía proliferante;
enfermedades cutáneas como dermatitis de contacto, dermatitis
atópica, urticaria y otras dermatitis eccematoides.
Los antagonistas de taquiquinina, y en particular
de la sustancia P, también pueden usarse en el tratamiento de
neoplasías, incluyendo tumores de pecho, neuroganglioblastomas y
pequeños carcinomas celulares tales como cáncer pulmonar
microcítico.
Los antagonistas de taquiquinina, y en particular
de la sustancia P, también pueden usarse en el tratamiento de
trastornos gastrointestinales (GI), incluyendo trastornos
inflamatorios y enfermedades del tracto GI tales como gastritis,
úlceras gastroduodenales, carcinomas gástricos, linfomas gástricos,
trastornos asociados con el control neuronal de los órganos, colitis
ulcerosa, enfermedad de Crohn, síndrome de intestino irritable y
émesis, incluyendo émesis retrasada o anticipada tales como émesis
inducida por quimioterapia, radiación, toxinas, infecciones virales
o bacterianas, embarazo, trastornos vestibulares, por ejemplo
náuseas, vértigo, mareos y enfermedad de Meniere, cirugía, migraña,
variaciones en la presión intercraneal, enfermedad de reflujo
gastro-esofágico, indigestión ácida,
sobre-indulgencia en la comida o bebida, acidez
estomacal, waterbrash o regurgitación, ardor de estómago, por
ejemplo, ardor de estómago episódico, nocturno o provocado por la
comida, y dispepsia.
Los antagonistas de taquiquinina, y en particular
de la sustancia P, también pueden usarse en el tratamiento de una
diversidad de otras afecciones incluyendo trastornos somáticos
relacionados con el estrés; distrofia simpática refleja tal como
síndrome de hombro/mano; reacciones inmunológicas adversas tales
como rechazo a tejidos transplantados y trastornos relacionados con
el aumento o supresión inmune tal como lupus sistémico eritematoso;
extravasación de plasma producida por quimioterapia con citoquinas,
trastornos de la función de la vejiga tales como cistitis,
hiper-reflexia del detrusor de la vejiga e
incontinencia; enfermedades de fibrosis y colágeno tales como
escleroderma y facioliasis eosinofílica; trastornos del flujo
sanguíneo provocados por la vasodilatación y enfermedades
vasospásmicas tales como angina, cefalea vascular, migraña y
enfermedad de Reynaud; y dolor o nocicepción atribuible a o asociada
con cualquiera de las afecciones mencionadas anteriormente,
especialmente la transmisión del dolor en la migraña.
Los compuestos de fórmula (I) también son de
valor en el tratamiento de una combinación de las afecciones
anteriores, en particular en el tratamiento de dolor
post-operatorio combinado y náuseas y vómitos
post-operatorios.
Los compuestos de fórmula (I) son particularmente
útiles en el tratamiento de émesis, incluyendo émesis aguda,
retrasada o anticipada, tales como émesis inducida por
quimioterapia, radiación, toxinas, embarazo, trastornos
vestibulares, moción, cirugía, migraña y variaciones en la presión
intercraneal. Más especialmente, los compuestos de fórmula (I) son
de uso en el tratamiento de la émesis inducida por agentes
antineoplásticos (citotóxicos), incluyendo los que se usan de forma
rutinaria en la quimioterapia del cáncer, y émesis inducida por
otros agentes farmacológicos, por ejemplo, rolipram.
Los ejemplos de tales agentes quimioterapéuticos
incluyen agentes alquilantes, por ejemplo, compuestos de
etilenoimina, alquilsulfonatos y otros compuestos con una acción
alquilante tales como nitrosoureas, cisplatino y dacarbazina;
antimetabolitos, por ejemplo antagonistas de ácido fólico, purina o
pirimidina; inhibidores mitóticos, por ejemplo vinca alcaloides y
derivados de podofilotoxina; y antibióticos citotóxicos.
Los ejemplos particulares de agentes
quimioterapéuticos se describen, por ejemplo, por D. J. Stewart en
Nausea and Vomiting: Recent Research and Clinical Advances,
Eds. J. Kucharczyk y col, CRC Press Inc., Boca Raton,
Florida, USA (1991) páginas 177-203, especialmente
en la página 188. Los agentes quimioterapéuticos usados comúnmente
incluyen cisplatino, dacarbazina (DTIC), dactinomicina,
mecloretamina, estreptozocina, ciclofosfamida, carmustina (BCNU),
lomustina (CCNU), doxorubicina (adriamicina), daunorubicina,
procarbazina, mitomicina, citarabina, etopósido, metotrexato,
5-fluorouracilo, vinblastina, vincristina,
bleomicina y clorambucil [R. J. Gralla y col en Cancer
Treatment Reports (1984) 68 (1),
163-172].
Los compuestos de fórmula (I) también son útiles
en el tratamiento de LA émesis inducida por radiación incluyendo
terapia de radiación tal como en el tratamiento del cáncer; y en el
tratamiento de nauseas y vómitos
post-operatorios.
Se apreciará que los compuestos de fórmula (I)
pueden estar presentes junto con otro agente terapéutico en forma de
una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o
secuencial para el alivio de la émesis. Tales preparaciones
combinadas pueden, por ejemplo, estar en forma de un envase
doble.
Un aspecto adicional de la presente invención
comprende los compuestos de fórmula (I) en combinación con un
antagonista de 5-HT_{3}, tal como ondansetrona,
granisetrona o tropisetrona, u otros medicamentos
anti-eméticos, por ejemplo, un antagonista de
dopamina tal como metoclopramida o domperidona o agonistas de
receptores GABA_{B} tales como baclofeno. Además, un compuesto de
fórmula (I), sólo o en combinación con uno o más agentes
terapéuticos anti- eméticos, puede administrarse en combinación con
un anti-inflamatorio corticoesteroide, tal como
dexametasona, betametasona, triamcinolona, triamcinolona acetonida,
flunisolida, bendesonida, u otros tales como los descritos en las
patentes de Estados Unidos números 2.789.118, 2.990.401, 3.048.581,
3.929.768, 3.996.359, 3.928.326 y 3.749.712. Se prefiere
particularmente la dexametasona (Decadron^{TM}). Además, un
compuesto de fórmula (I) puede administrarse en combinación con un
agente quimioterapéutico tal como un agente alquilante,
antimetabolito, inhibidor mitótico o antibiótico citotóxico, como
se ha descrito anteriormente. En general, serán adecuadas las
formas de dosificación actualmente disponibles de los agentes
terapéuticos conocidos para el uso en tales combinaciones.
\newpage
Los procedimientos adecuados para determinar los
efectos anti-eméticos de los compuestos de la
presente invención se conocen en la técnica, por ejemplo, usando el
modelo detector de émesis inducida por cisplatino descrito por F. D.
Tattersall y col, en Eur. J. Pharmacol., (1993)
250, R5-R6.
Los compuestos de fórmula (I) también son
particularmente útiles en el tratamiento del dolor o nocicepción
y/o inflamación y trastornos asociados con la inflamación, tales
como, por ejemplo, neuropatía, tal como una neuropatía diabética e
inducida por quimioterapia, neuralgias posterapéuticas y otras,
asma, osteoartritis, artritis reumatoide y cefalea, incluyendo
migraña, cefalea producida por tensión aguda o crónica, cefalea en
racimos, dolor temporomandibular, y dolor del seno maxilar.
Los compuestos de fórmula (I) también son
particularmente útiles en el tratamiento de depresión, incluyendo
trastornos depresivos, por ejemplo trastornos depresivos graves
episódicos o recurrentes, y trastornos distímicos, neurosis
depresiva, y depresión neurótica; depresión melancólica incluyendo
anorexia, pérdida de peso, insomnio y despertar matutino temprano, y
retardo psicomotriz; depresión atípica (o depresión reactiva)
incluyendo apetito incrementado, hipersomnio, agitación psicomotriz
o irritabilidad, ansiedad y fobias; trastorno afectivo temporal; o
trastornos bipolares o depresión maniaca, por ejemplo, trastorno
bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico.
La presente invención proporciona adicionalmente
un compuesto de fórmula (I) para el uso en terapia.
De acuerdo con un aspecto adicional o
alternativo, la presente invención proporciona un compuesto de
fórmula (I) para el uso en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de trastornos fisiológicos asociados con un exceso de
taquiquininas, especialmente de la sustancia P.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para el tratamiento o prevención de trastornos
fisiológicos asociados con un exceso de taquiquininas,
especialmente de la sustancia P, procedimiento que comprende la
administración a un paciente en necesidad del mismo de una cantidad
reductora de taquiquinina de un compuesto de fórmula (I) o una
composición que comprende un compuesto de fórmula (I).
De acuerdo con un aspecto adicional de la
presente invención, puede desearse tratar cualquiera de las
afecciones mencionadas anteriormente con una combinación de un
compuesto de acuerdo con la presente invención y uno o más agentes
farmacológicamente activos adecuados para el tratamiento de la
afección específica. El compuesto de fórmula (I) y el/los
agente(s) farmacológicamente activo(s) pueden
administrarse a un paciente de forma simultánea, secuencial o en
combinación. De esta manera, para el tratamiento de enfermedades
respiratorias tales como el asma, puede usarse un compuesto de
fórmula (I) junto con un broncodilatador, tal como un agonista de
receptores \beta_{2}-adrenérgicos o
antagonistas de taquiquinina que actúan sobre los receptores
NK-2. El compuesto de fórmula (I) y el
broncodilatador pueden administrarse a un paciente de forma
simultánea, secuencial o en combinación.
Del mismo modo, un compuesto de la presente
invención puede emplearse con antagonistas de leucotrieno, tales
como antagonistas D_{4} de leucotrieno tales como un compuesto
seleccionado entre los descritos en las memorias descriptivas de
Patente Europea números 0 480 717 y 0 604 114 y en las patentes de
Estados Unidos Nº 4.859.692 y 5.270.324. Esta combinación es
particularmente útil en el tratamiento de enfermedades
respiratorias tales como asma, bronquitis crónica y tos.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona un procedimiento para el tratamiento de una enfermedad
respiratoria, tal como el asma, procedimiento que comprende la
administración a un paciente en necesidad del mismo de una cantidad
eficaz de un compuesto de fórmula (I) y una cantidad eficaz de un
broncodilatador.
La presente invención también proporciona una
composición que comprende un compuesto de fórmula (I), un
broncodilatador y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Se apreciará que para el tratamiento o prevención
de la migraña, puede usarse un compuesto de la presente invención
junto con otros agentes anti-migraña, tales como
ergotaminas o agonistas 5-HT_{1}, especialmente
sumatriptan, naratriptan, zolmatriptan o rizatriptan.
Análogamente, para el tratamiento de la
hiperalgesia de comportamiento, puede usarse un compuesto de la
presente invención junto con un antagonista de
N-metil-D-aspartato (NMDA), tal como dizocilpina.
Para el tratamiento o prevención de afecciones
inflamatorias en el tracto urinario inferior, especialmente de la
cistitis, puede usarse un compuesto de la presente invención junto
con un agente anti-inflamatorio tal como un
antagonista de receptores de bradiquinina.
La presente invención también proporciona una
composición que comprende un compuesto de fórmula (I), un
broncodilatador y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Se apreciará que para el tratamiento o prevención
del dolor o la nocicepción, puede usarse un compuesto de la
presente invención junto con otros analgésicos, tales como
acetaminofeno (paracetamol), aspirina y otros NSAID y, en
particular, analgésicos opiáceos, especialmente morfina. Los
agentes anti-inflamatorios específicos incluyen
diclofenaco, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, naproxeno,
piroxicam y sulindac. Los analgésicos opiáceos adecuados de uso
junto con un compuesto de la presente invención incluyen morfina,
codeína, dihidrocodeína, diacetilmorfina, hidrocodona,
hidromorfona, levorfanol, oximorfona, alfentanilo, buprenorfina,
butorfanol, fentanilo, sufentanilo, meperidina, metadona, nalbufina,
propoxifeno y pentazocina; o una sal farmacéuticamente aceptable de
los mismos.
Por lo tanto, en un aspecto adicional de la
presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que
comprende un compuesto de la presente invención y un analgésico,
junto con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
En un aspecto adicional o alternativo de la
presente invención, se proporciona un producto que comprende un
compuesto de la presente invención y un analgésico en forma de una
preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial
en el tratamiento o prevención de dolor o nocicepción.
Se apreciará que para el tratamiento de la
depresión o ansiedad, puede usarse un compuesto de la presente
invención junto con otros agentes anti-depresivos o
contra la ansiedad.
Las clases adecuadas de agentes
anti-depresivos incluyen inhibidores de la
recaptación de norepinefrina, inhibidores de la recaptación de
serotonina (SSRI), inhibidores de monoamina oxidasa (MAOI),
inhibidores reversibles de monoamina oxidasa (RIMA), inhibidores de
la recaptación de serotonina y noradrenalina (SNRI), antagonistas
del factor de liberación de corticotropina (CRF), antagonistas de
\alpha-adrenoreceptores y
anti-depresivos atípicos.
Los inhibidores de la recaptación de
norepinefrina incluyen aminas terciarias tricíclicas y aminas
secundarias tricíclicas. Los ejemplos adecuados de aminas
terciarias tricíclicas incluyen: amitriptilina, clomipramina,
doxepina, imipramina y trimipramina, y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos. Los ejemplos adecuados de aminas
secundarias tricíclicas incluyen: amoxapina, desipramina,
maprotilina, nortriptilina y protriptilina, y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los inhibidores de la recaptación de serotonina
selectivos incluyen: fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y
sertralina, y las sales farmacológicamente aceptables de los
mismos.
Los inhibidores de monoamina oxidasa adecuados
incluyen: isocarboxazida, fenelzina, tranilcipromina y selegilina, y
las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los inhibidores reversibles de monoamina oxidasa
adecuados incluyen: moclobemida, y las sales farmacéuticamente
aceptables de la misma.
Los inhibidores de la recaptación de serotonina y
noradrenalina adecuados de uso en la presente invención incluyen:
venlafaxina, y las sales farmacéuticamente aceptable de la
misma.
Los antagonistas de CRF adecuados incluyen los
compuestos descritos en las Memorias Descriptivas de las Patentes
Internacionales Números WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO
94/13676 y WO 94/13677.
Los anti-depresivos atípicos
adecuados incluyen: bupropion, litio, nefazodona, trazodona y
viloxazina, y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Las clases adecuadas de agente contra la ansiedad
incluyen benzodiazepinas y agonistas o antagonistas de
5-HT_{1A}, especialmente agonistas parciales de
5-HT_{1A}, y antagonistas del factor de liberación
de corticotropina (CRF).
Las benzodiazepinas adecuadas incluyen:
alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, y
las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los agonistas o antagonistas del receptor
5-HT_{1A} incluyen, en particular, agonistas
parciales del receptor 5-HT_{1A} buespirona,
flesinoxano, gepirona e ipsapirona, y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
Por lo tanto, en un aspecto adicional de la
presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que
comprende un compuesto de la presente invención y un agente
anti-depresivo o contra la ansiedad, junto con al
menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto adicional o alternativo de la
presente invención, se proporciona un producto que comprende un
compuesto de la presente invención y un agente
anti-depresivo o contra la ansiedad en forma de una
preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial
para el tratamiento o prevención de la depresión y/o ansiedad.
Se apreciará que para el tratamiento o prevención
de trastornos de la alimentación, incluyendo obesidad, bulimia
nerviosa y trastornos de la alimentación compulsivos, puede usarse
un compuesto de la presente invención junto con otros agentes
anoréxicos.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) y un agente
anoréxico para la fabricación de un medicamento para el tratamiento
o prevención de los trastornos de la alimentación.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para el tratamiento o prevención de trastornos de la
alimentación, procedimiento que comprende la administración a un
paciente en necesidad de tal tratamiento de una cantidad de un
compuesto de fórmula (I) y una cantidad de un agente anoréxico, de
tal manera que juntos proporcionen un alivio eficaz.
En un aspecto adicional de la presente invención,
se proporciona una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I) y un agente anoréxico, junto con al menos
un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Se apreciará que el compuesto de fórmula (I) y el
agente anoréxico pueden estar presentes en forma de una preparación
combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial para el
tratamiento o prevención de los trastornos de la alimentación.
Tales preparaciones combinadas pueden estar, por ejemplo, en forma
de un envase doble.
Por lo tanto, en un aspecto adicional o
alternativo de la presente invención, se proporciona un producto que
comprende un compuesto de fórmula (I) y un agente anoréxico en forma
de una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o
secuencial en el tratamiento o prevención de trastornos de la
alimentación.
Los agentes anoréxicos adecuados de uso en
combinación con un compuesto de la presente invención incluyen, pero
sin limitación, aminorex, anfecloral, anfetamina, bezfetamina,
clorfentermina, clobenzorex, cloforex, clominorex, clortermina,
ciclexedrina, dexfenfluramina, dextroanfetamina, dietilpropión,
difemetoxidina, N-etilanfetamina, fenbutrazato, fenfluramina,
fenisorex, fenproporex, fludorex, fluminorex,
furfurilmetilanfetamina, levanfetamina, levofacetoperano, mazindol,
mefenorex, metanfepramona, metanfetamina, norpseudofedrina,
pentorex, fendimetrazina, fenmetrazina, fentermina,
fenilpropanolamina, picilorex y sibutramina; y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Una clase particularmente adecuada de agentes
anoréxicos son los derivados de anfetamina halogenados, incluyendo
clorofentermina, cloforex, clortermina, dexfenfluramina,
fenfluramina, picilorex y sibutramina; y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los derivados de anfetamina halogenados
particularmente preferidos de uso en combinación con un compuesto de
la presente invención incluyen: fenfluramina y dexfenfluramina; y
las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Se apreciará que para el tratamiento o prevención
de la obesidad, los compuestos de la presente invención también
pueden usarse en combinación con un inhibidor de la recaptación de
serotonina selectivo (SSRI).
De acuerdo con ello, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) y un SSRI para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de
la obesidad.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para el tratamiento o prevención de la obesidad,
procedimiento que comprende la administración a un paciente en
necesidad de tal tratamiento de una cantidad de un compuesto de
fórmula (I) y una cantidad de un SSRI, de tal manera que juntos
proporcionen un alivio eficaz.
En un aspecto adicional de la presente invención,
se proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento o
prevención de la obesidad que comprende un compuesto de fórmula (I)
y un SSRI, junto con al menos un vehículo o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
Se apreciará que el compuesto de fórmula (I) y el
SSRI pueden estar presentes en forma de una combinación para el uso
simultáneo, separado o secuencial para el tratamiento o prevención
de la obesidad. Tales preparaciones combinadas pueden estar, por
ejemplo, en forma de un envase doble.
Por lo tanto, en un aspecto adicional o
alternativo de la presente invención, se proporciona un producto que
comprende un compuesto de fórmula (I) y un SSRI en forma de una
preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial
en el tratamiento o prevención de la obesidad.
Los inhibidores de la recaptación de serotonina
selectivos de uso en combinación con un compuesto de la presente
invención incluyen: fluoxetina, fluvoxamina, paraxetina y
sertralina, y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Como se usa en este documento "obesidad" se
refiere a una afección por la que un mamífero tiene un Índice de
Masa Corporal (BMI), que se calcula como peso por altura al
cuadrado (kg/m^{2}), de al menos 25,9. Habitualmente, las personas
con peso normal, tienen un BMI de 19,9 a menos de 25,9.
La obesidad en este documento puede deberse a
cualquier causa, ya sea genética o ambiental. Los ejemplos de
trastornos que pueden dar como resultado la obesidad o ser la causa
de la obesidad incluyen exceso de comida y bulimia, enfermedad
ovárica policística, craniofaringioma, el Síndrome
Prader-Willi, síndrome de Frohlich, diabetes de
Tipo II, sujetos deficientes en GH, estatura reducida de variante
normal, síndrome de Turner, y otras afecciones patológicas que
muestran una actividad metabólica reducida o un detrimento en el
gasto de energía restante como un porcentaje del total de masa
libre de grasas, por ejemplo, niños con leucemia linfoblástica
aguda.
El término "tratamiento" (de obesidad) se
refiere a reducir el BMI del mamífero a menos de aproximadamente
25,9, y mantener ese peso durante al menos 6 meses. El tratamiento
adecuadamente da como resultado una reducción de la ingesta de
alimentos o calorías por el mamífero.
El término "prevención" (de obesidad) se
refiere a prevenir que aparezca la obesidad si el tratamiento se
administra antes de la aparición de la afección de obesidad.
Además, si el tratamiento se comienza en sujetos ya obesos, se
espera que tal tratamiento sea preventivo, o prevenga la progresión
de, las secuelas médicas de la obesidad, tales como, por ejemplo,
arteriosclerosis, diabetes de Tipo II, enfermedad ovárica
policística, enfermedades cardiovasculares, osteoartritis,
trastornos dermatológicos, hipertensión, resistencia a la insulina,
hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, y colelitiasis.
Un aspecto adicional de la presente invención
comprende el uso de un compuesto de fórmula (I) para conseguir un
efecto cronobiológico (elevación de la fase de ritmo circadiano) y
aliviar los trastornos del ritmo circadiano en un mamífero. La
presente invención se dirige además al uso de un compuesto de
fórmula (I) para bloquear los efectos del desfase de luz en un
mamífero.
La presente invención también se refiere al uso
de un compuesto de fórmula (I) para mejorar o aumentar la calidad
del sueño, en particular incrementando la eficacia del sueño y
aumentando el mantenimiento del sueño, así como para prevenir y
tratar los trastornos del sueño y las alteraciones del sueño, en un
mamífero.
En una realización preferida, la presente
invención proporciona un procedimiento para la fase de avance o la
fase de retraso en el ritmo circadiano de un sujeto que comprende
administrar al sujeto una cantidad apropiada de un compuesto de
fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también se refiere al uso
de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, para mejorar o aumentar la calidad del sueño, así como
para prevenir y tratar los trastornos del sueño y las alteraciones
del sueño en un mamífero. En particular, la presente invención
proporciona un procedimiento para mejorar o aumentar la calidad del
sueño incrementando la eficacia del sueño y aumentando el
mantenimiento del sueño. Además, la presente invención proporciona
un procedimiento para prevenir y tratar los trastornos del sueño y
las alteraciones del sueño en un mamífero, que comprende la
administración de un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención es útil
para el tratamiento de trastornos del sueño, incluyendo Trastornos
de Inicio y Mantenimiento del Sueño (insomnios) ("DIMS") que
pueden surgir por causas psiquicofisiológicas, como consecuencia de
trastornos psiquiátricos (particularmente relacionados con la
ansiedad), por el uso y abuso de fármacos y alcohol
(particularmente durante etapas de desintoxicación), DIMS de inicio
en la infancia, mioclono nocturno y síndrome de las piernas
inquietas y alteraciones de REM no específicas debidas al
envejecimiento.
Como se usa en este documento el término
"mamíferos" incluye animales de importancia económica tales
como animales bovinos, ovinos y porcinos, especialmente aquellos
que producen carne, así como a animales domésticos, animales
utilizados en deportes, animales del zoo y a los seres humanos,
prefiriéndose éstos últimos.
Se apreciará que cuando se usa cualquier
combinación descrita en este documento, el compuesto de fórmula (I)
y el/los otros agente(s) activo(s) se administrarán a
un paciente dentro de un tiempo razonable de tiempo. Los compuestos
pueden estar en el mismo vehículo farmacéuticamente aceptable y por
lo tanto administrarse simultáneamente. Pueden estar en vehículos
farmacéuticos separados tales como en formas de dosificación oral
convencionales que se toman simultáneamente. El término
"combinación" también se refiere al caso en el que los
compuestos se proporcionan en formas de dosificación separadas y se
administran secuencialmente. Por lo tanto, a modo de ejemplo, un
compuesto activo puede administrarse en forma de un comprimido y
después, dentro de un periodo razonable de tiempo, puede
administrarse el segundo componente activo en forma de dosificación
oral tal como un comprimido o en forma de dosificación oral de
disolución rápida. Por una "formulación oral de disolución
rápida" se entiende una forma de liberación oral que cuando se
pone en la lengua de un paciente se disuelve en aproximadamente 10
segundos.
Por "periodo de tiempo razonable" se
entiende un periodo de tiempo que no exceda de aproximadamente 1
hora. Es decir, por ejemplo, si el primer componente activo se
proporciona en un comprimido, después de una hora debe administrarse
el segundo componente activo, en el mismo tipo de forma de
dosificación, o en otra forma de dosificación que proporcione una
liberación eficaz del medicamento.
Las características farmacológicas excelentes de
los compuestos de la presente invención ofrecen la oportunidad de su
uso como terapia en dosis bajas, por lo que minimizan el riesgo de
efectos secundarios indeseados.
En el tratamiento de afecciones asociadas con un
exceso de taquiquininas, un nivel de dosificación adecuado es de
aproximadamente 0,001 a 50 mg/kg por día, en particular de
aproximadamente 0,01 a aproximadamente 25 mg/kg, tal como de
aproximadamente 0,05 a aproximadamente 10 mg/kg por día.
Por ejemplo, en el tratamiento de afecciones que
implican la neurotransmisión de sensaciones de dolor, un nivel de
dosificación adecuado es de aproximadamente 0,001 a 25 mg/kg por
día, preferiblemente de aproximadamente 0,005 a 10 mg/kg por día, y
especialmente de aproximadamente 0,005 a 5 mg/kg por día. Los
compuestos pueden administrarse en un régimen de 1 a 4 veces al día,
preferiblemente una o dos veces al día.
En el tratamiento del vómito, un nivel de
dosificación adecuado es de aproximadamente 0,001 a 10 mg/kg por
día, preferiblemente de aproximadamente 0,005 a 5 mg/kg por día, y
especialmente de 0,01 a 3 mg/kg por día. Los compuestos pueden
administrarse en un régimen de 1 a 4 veces al día, preferiblemente
una o dos veces al día.
En el tratamiento de trastornos psiquiátricos, un
nivel de dosificación adecuado es de aproximadamente 0,001 a 10
mg/kg por día, preferiblemente de aproximadamente 0,005 a 5 mg/kg
por día, y especialmente de 0,01 a 3 mg/kg por día. Los compuestos
pueden administrarse a un régimen de 1 a 4 veces al día,
preferiblemente una o dos veces al día.
Se apreciará que la cantidad de un compuesto de
fórmula (I) requerida para el uso en cualquier tratamiento variará
no sólo con los compuestos o composición particulares seleccionados
sino también con la vía de administración, la naturaleza de la
afección a tratar y con la edad y estado del paciente, y finalmente
estará a discreción del médico que lo atienda.
De acuerdo con un proceso general (A), los
compuestos de fórmula (I), en la que n es 1, pueden prepararse por
reacción de un compuesto de fórmula (II)
en la que LG es un grupo saliente adecuado tal
como un grupo alquil- o arilsulfoniloxi (por ejemplo mesilato o
tosilato) o un átomo de halógeno (por ejemplo bromo, cloro o yodo);
por reacción con una amina apropiada de la fórmula
HNR^{11}R^{12}, o un compuesto heteroaromático adecuado para la
adición de un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que
contiene nitrógeno como se ha definido con relación a la fórmula
(I), o una azida tal como azida
sódica.
En cada caso, la reacción preferiblemente se
realiza a una temperatura elevada, por ejemplo entre 40ºC y 80ºC,
especialmente entre 50ºC y 60ºC. La reacción con un compuesto
heteroaromático preferiblemente se realiza en presencia de un
disolvente orgánico adecuado tal como dimetilformamida. La reacción
con una azida preferiblemente se realiza en presencia de
dimetilsulfóxido.
Un compuesto particularmente preferido de fórmula
(II) es aquel en el que el grupo LG es mesilato - es decir, un
compuesto de fórmula (I) en el que R^{7} es el grupo -
OSO_{2}CH_{3}.
De acuerdo con otro proceso general (B), los
compuestos de fórmula (I), en la que R^{7} es hidroxi y n es 1 ó
2, pueden prepararse mediante la interconversión del
correspondiente compuesto de fórmula (I) en la que n es cero y
R^{7} es vinilo, en lo sucesivo citado como fórmula (III)
por reacción con ozono, seguido de una reacción
con un agente reductor tal como borohidruro sódico (n es 1), o por
reacción con un agente reductor tal como complejo de
borano-tetrahidrofurano, seguido de peróxido de
hidrógeno en presencia de una base tal como hidróxido
sódico.
De acuerdo con otro proceso general (C), los
compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por reacción de un
compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V)
preferiblemente en presencia de un catalizador de
resina tal como Amberlyst^{TM} 15, y tamices moleculares de 3
Ángstrom.
La reacción se realiza convenientemente en un
disolvente adecuado tal como un hidrocarburo halogenado, por
ejemplo, diclorometano, convenientemente a temperatura
ambiente.
De acuerdo con otro proceso general (D), los
compuestos de fórmula (I), en la que R^{6} es metilo o
hidroximetilo, pueden prepararse por reacción de un compuesto de
fórmula (VI)
\newpage
en la que R^{7a} es como se ha definido para
R^{7} en relación a la fórmula (I) o, más preferiblemente, es un
precursor del mismo; en:
(a) (donde R^{6} es metilo) condiciones de
hidrogenación catalíticas (por ejemplo H_{2},
Pd(OH)_{2} sobre carbono) en un disolvente adecuado
tal como un éster, por ejemplo, acetato de etilo; o
(b) (donde R^{6} es hidroximetilo) condiciones
reductoras (por ejemplo borano o BH_{3}-THF)
seguido del tratamiento con peróxido de hidrógeno y una base tal
como hidróxido sódico, convenientemente en un disolvente tal como un
éter, por ejemplo, tetrahidrofurano.
Donde R^{7a} es un grupo precursor (tal como un
grupo hidroxilo protegido con TBDMS) la desprotección se realiza
convenientemente por tratamiento con un ácido orgánico tal como
fluoruro de tetrabutilamonio.
Se encontrarán detalles adicionales de
procedimientos adecuados en los Ejemplos acompañantes.
Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse
mediante procedimientos convencionales a partir de, por ejemplo, un
compuesto correspondiente de fórmula (I) en la que R^{7} es un
grupo hidroxilo. De esta manera, por ejemplo, cuando LG es un grupo
mesilato un correspondiente grupo de fórmula (I) en la que R^{7}
es hidroxilo puede hacerse reaccionar con cloruro de
metanosulfonilo en presencia de una base, tal como trietilamina. La
reacción se realiza convenientemente en un disolvente tal como un
hidrocarburo halogenado, por ejemplo, diclorometano.
Los compuestos de fórmula (III) pueden
prepararse, por ejemplo, mediante el procedimiento del proceso
general (C), anterior.
Los compuestos de fórmula (IV) pueden prepararse
por reducción de un compuesto de fórmula (VII)
usando condiciones convencionales tales como
borohidruro sódico en presencia de un catalizador de metal de
transición tal como cloruro de cesio hexahidrato, en un disolvente
tal como alcohol, por ejemplo, etanol; o usando DiBAL en un
disolvente tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo,
diclorometano.
Los compuestos de fórmula (VII) en la que R^{7}
es vinilo, R^{8} es hidrógeno y n es 1 pueden prepararse a partir
de un compuesto de fórmula (VIII)
por reacción con un reactivo de Grignard de
vinilo tal como vinilMgBr, preferiblemente en presencia de yoduro
de cobre (I), y un disolvente adecuado tal como un éter, por
ejemplo, tetrahidrofurano. Esta reacción se realiza a temperatura
reducida, por ejemplo, por debajo de -40ºC y preferiblemente a
-78ºC.
Los compuestos de fórmula (VI) pueden prepararse
por reacción de un compuesto de fórmula (X)
con dimetiltitanoceno en un disolvente tal como
tolueno, piridina o tetrahidrofurano, o una mezcla de los
mismos.
Los compuestos de fórmula (X) pueden prepararse
por reacción de un compuesto de fórmula (VII) con L-
Selectride^{TM} (tri-sec-butilborohidruro de litio) seguido del tratamiento con un compuesto de fórmula (XI)
Selectride^{TM} (tri-sec-butilborohidruro de litio) seguido del tratamiento con un compuesto de fórmula (XI)
en la que Hal es un átomo de halógeno,
preferiblemente
cloro.
Los compuestos de fórmula (V), (VIII) y (XI) son
compuestos conocidos o pueden prepararse mediante procedimientos
análogos a los descritos en este documento.
Se apreciará que la metodología general descrita
anteriormente puede adaptarse, usando procedimientos que son
aparentemente fáciles para un especialista en la técnica, con el
fin de preparar compuestos adicionales de la presente invención.
Durante cualquiera de las secuencias sintéticas
anteriores puede ser necesario y/o deseable proteger grupos
sensibles o reactivos sobre cualquiera de las moléculas que
concierna. Esto puede realizarse por medio de grupos protectores
convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in
Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; y
T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic
Synthesis, John Wiley y Sons, 1991. Los grupos protectores
pueden retirarse en una etapa posterior conveniente usando
procedimientos conocidos en la técnica.
Los compuestos mostrados de esta invención se
ensayaron mediante procedimientos propuestos en las páginas 36 a 39
de la Memoria Descriptiva de la Patente Internacional Nº WO
93/01165. A continuación se muestra una descripción general de tal
procedimiento:
Los ensayos de unión al receptor
NK-1 se realizan en células ováricas de hámster
chino (CHO) que expresan el receptor NK-1 humano
usando una modificación de lascondiciones de ensayo descritas por
Cascieri y col., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992,
42, 458. Típicamente, el receptor se expresa a un nivel de 3
x 10^{5} receptores por célula. Las células se cultivan en
cultivos monocapa, se separan de la placa con una solución de
disociación sin enzimas (Speciality Media Inc.) y se lavan antes
del uso en el ensayo. Se incuba
^{125}I-Tyr^{8}-sustancia P (0,1
nM, 2000 Ci/mmol; New England Nuclear) en presencia o ausencia de
compuestos de ensayo (disueltos en 5 \mul de dimetilsulfóxido,
DMSO) con 5 x 10^{4} células CHO. La unión del ligando se realiza
en 0,25 ml de Tris-HCl 50 mM, pH 7,5, que contiene
MnCl_{2} 5 mM, NaCl 150 mM, albúmina de suero bovino al 0,02%
(Sigma), 50 \mug/ml de quimiostatina (Peninsula), fluoruro de
fenilmetilsulfonilo 0,1 nM, 2 \mug/ml de pepstatina, 2 \mug/ml
de lupeptina y 2,8 \mug/ml de furoilsacarina. La incubación se
realiza a temperatura ambiente hasta que se alcanza el equilibrio
(>40 minutos) y el complejo de receptor-ligando
se recoge por filtración sobre filtros GF/C
pre-humedecidos en polietilenimina al 0,1% usando un
recolector Tomtek de 96 pocillos. La unión no específica se
determina usando exceso de sustancia P (1 \muM) y representa
<10% de la unión total.
Se descubrió que los compuestos ilustrados en lo
sucesivo eran activos con una CI_{5} en el receptor NK_{1} de
menos de 100 nM en dicho procedimiento de ensayo.
Los siguientes Ejemplos no limitantes sirven para
ilustrar la preparación de compuestos de la presente invención:
Descripción
1
Se añadió bromuro de vinilmagnesio (77 ml, THF 1
M) a una suspensión de yoduro de cobre (I) (7,37 g) en
tetrahidrofurano (80 ml) a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno.
Esta mezcla se agitó a -40ºC durante 30 minutos y después se enfrió
de nuevo a -78ºC. A la mezcla agitada se le añadió una solución de
3-fenil-5,6-dihidro-2-pirona
(J. Org. Chem. 1967, 32, 2354) (4,6 g) y
clorotrimetilsilano (3,28 ml) en THF (80 ml). La mezcla se inactivó
con cloruro amónico (solución acuosa saturada) a -78ºC y la mezcla
resultante se dejó volver a la temperatura ambiente y se agitó
durante 2 horas hasta que la capa acuosa se volvió azul oscura. La
mezcla se filtró a través de Celite^{TM} para retirar cualquier
extracto inorgánico insoluble y la solución se extrajo con acetato
de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se
lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron,
dando un aceite amarillo. Éste se purificó sobre sílice usando éter
al 30-40% en hexano como eluyente, produciendo el
compuesto del título (4,9 g, cristalizó tras el reposo) en forma de
una mezcla de isómeros cis y trans (2:1). La
recristalización de la mezcla en éter-hexano produjo
el isómero cis puro en forma de prismas blancos.
Señales para la lactona cis: ^{1}H RMN
(360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,95-2,15 (2H, m),
2,91-3,00 (1H, m), 3,51 (1H, d, J 5,8 Hz),
4,59-4,65 (2H, m), 4,93-5,00 (2H,
m), 5,48-5,58 (1H, m),7,17-7,19 (2H,
m), 7,26-7,35 (3H, m).
Señales para la lactona trans: ^{1}H RMN
(360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,89-1,99 (1H, m),
2,10-2,18 (1H, m), 2,79-2,85 (1H,
m), 3,51 (1H, d, J 10,3 Hz), 4,43-4,57 (2H,
m), 4,90-5,01 (2H,m), 5,66 (1H, heptete, J
17,2, 10,4, 7,0 Hz), 7,16-7,20 (2H, m),
7,23-7,36 (3H, m).
Descripción
2
El compuesto de la Descripción 1 (1,8 g, mezcla
de isómeros) se disolvió en THF (30 ml) y la solución se enfrió a
-78ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota
L-Selectrida^{TM} (9,8 ml, 1 M en THF),
produciendo una solución amarilla transparente; esta solución se
agitó a -78ºC durante 30 minutos. A la solución se le añadió
cloruro de 3,5-bis(trifluorometil)benzoílo (1,7 ml) y
el análisis tlc mostró que todos los materiales de partida habían
reaccionado. La mezcla de reacción se inactivó (cloruro amónico) a
temperatura reducida y posteriormente se extrajo con acetato de
etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron
con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío,
dando un aceite amarillo. Éste se purificó sobre sílice usando éter
al 5% en hexano como eluyente, produciendo el compuesto del título
en forma de un aceite incoloro. ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3})
\delta 1,72-1,77 (1H, m),
2,00-2,10 (1H, m), 2,84-2,96 (1H,
m), 3,33 (1H, dd, J 3,1, 3,0 Hz), 3,88 (1H, ddd, J
12,1, 12,0, 3,3), 4,30 (1H, ddd, J 12,1, 4,5, 4,5),
5,02-5,07 (2H, m), 5,72 (1H, heptete, J 17,2,
10,1, 7 Hz), 6,32 (1H, d, 3,1 Hz), 7,25-7,33 (3H,
m), 7,40-7,43 (2H, m), 7,99 (1H, s), 8,19 (2H,
s).
Descripción
3
El compuesto de la Descripción 2 (5,1 g) se
disolvió en una mezcla de diclorometano (75 ml) y metanol (50 ml).
Esta solución se enfrió a -78ºC en una atmósfera inerte. Se burbujeó
ozono a través de la solución incolora hasta que persistió la
coloración azul; después, la solución se purgó con oxígeno para
retirar el exceso de ozono. Se añadió sulfuro de dimetilo (20 ml) y
la solución se agitó durante una noche. La solución se concentró al
vacío y el residuo se dispersó entre agua y acetato de etilo. El
extracto de acetato de etilo se lavó con agua y salmuera, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró al vacío, produciendo el compuesto del
título en forma de un aceite incoloro. Este compuesto no se purificó
adicionalmente en esta etapa. ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3})
\delta 1,95-2,02 (1H, m),
2,32-2,46 (1H, m), 3,15 (1H, c, J 5,5 Hz),
3,80-3,87 (2H, m), 4,16-4,23 (1H,
m), 6,60 (1H, d, J 2,6 Hz), 7,20-7,39 (5H,
m), 8,05 (1H, s), 8,35 (2H, s), 9,75 (1H, s).
\newpage
Descripción
4
El compuesto de la Descripción 3 (1,8 g) se
disolvió en diclorometano (20 ml) y se añadió diazabicicloundecano
(0,15 ml). Esta solución se agitó durante 2 horas y la mezcla se
concentró al vacío. El residuo se purificó sobre sílice usando
acetato de etilo al 10-20% en hexano como eluyente,
produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro
que cristalizó tras el reposo (1,59 g). ^{1}H RMN (360 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,92-2,13 (2H, m),
3,43-3,57 (2H, m), 4,02 (2H, dd, J 12,3, 3,4
Hz), 6,41 (1H, d, 4,2 Hz), 7,22-7,31 (5H, m), 8,07
(1H, s), 8,36 (2H, s), 9,57 (1H, d, J = 3,0 Hz).
Descripción
5
El compuesto de la Descripción 4 (1,96 g) se
disolvió en dicloroetano (20 ml) y se añadió en porciones
triacetoxiborohidruro sódico (1,86 g). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 12 horas. El análisis por cromatografía
de capa fina mostró que aún quedaba algo de material de partida; de
esta manera, se añadieron en porciones más alícuotas de agente
reductor (3 x 500 mg) hasta que sucedió la reacción completa. La
mezcla se vertió en bicarbonato sódico (solución saturada acuosa) y
se agitó hasta que cesó la efervescencia. La capa orgánica se lavó
con más solución de bicarbonato sódico y salmuera, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró al vacío, dando el compuesto del título
en forma de una espuma blanca (2 g). ^{1}H RMN (360 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,82-1,97 (1H, m),
2,04-2,10 (1H, m), 2,60-2,74 (1H,
m), 3,12 (1H, dd, J 12,2, 3,2 Hz), 3,38-3,46
(1H, m), 3,62-3,66 (1H, m),
3,98-4,05 (2H, m), 6,33 (1H, d, J 3,2
Hz),7,20-7,31 (5H, m), 8,07 (1H, s), 8,42 (2H,
s).
Descripción
6
El compuesto de la Descripción 5 (2,0 g) se
disolvió en dimetilformamida (3 ml) y se añadieron imidazol (758 mg)
y cloruro de terc-butildimetilsililio (807 mg). La solución
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora hasta que
el análisis tlc confirmó que todo el material de partida había
reaccionado. La solución se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo
con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron al vacío, produciendo un aceite incoloro. Éste se
purificó sobre gel de sílice usando éter al 3% en hexano como
eluyente, produciendo el compuesto del título (2 g). ^{1}H RMN
(360 MHz, CDCl_{3}) \delta -0,13 (3H, s), -0,06 (3H, s), 0,86
(9H, s), 1,86-2,02 (2H, m),
2,52-2,71 (1H, m), 3,15 (1H, dd, 12,1, 3,2 Hz), 3,32
(1H, dd, 10,0, 6,0 Hz), 3,54 (1H, dd, 10,0, 2,8 Hz),
3,93-4,09 (2H, m), 6,32 (1H, d, J 3,2 Hz),
7,17-7,27 (5H, m), 8,07 (1H, s), 8,43 (2H, s).
Descripción
7
El compuesto de la Descripción 6 (1,0 g) se
disolvió en tolueno (1 ml) y se añadieron piridina (1 ml) y una
solución de dimetiltitanoceno (12 ml, 0,3 M). La solución roja
resultante se desgasificó usando una válvula Firestone, se purgó
con nitrógeno (x 3) y se agitó a 80ºC durante 1 hora. Se añadió una
porción más de dimetiltitanoceno (15 ml) y la agitación se continuó
durante 3 horas. La solución se enfrió y se concentró al vacío; se
añadió hexano para precipitar las sales inorgánicas y éste se
retiraron por filtración a través de Celite^{TM}. La solución de
hexano se concentró y el residuo se purificó sobre sílice usando
trietilamina al 0,5% en hexano a éter al 2% en hexano, produciendo
el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (0,65
g). ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta -0,16 (3H, s), -0,09
(3H, s), 0,84 (9H, s), 1,87-1,90 (2H, m),
2,55-2,67 (1H, m), 3,05 (1H, dd, J 12,1, 3,3
Hz), 3,32 (1H, dd, J 10,0, 6,0 Hz), 3,50 (1H, dd, J
10,0, 2,7 Hz), 3,80-3,97 (2H, m), 4,80 (2H, dd,
J 16,8, 2,9 Hz), 5,41 (1H, d, J 3,1 Hz),
7,22-7,27 (2H, m), 7,32-7,34 (3H,
m), 7,78 (1H, s), 7,90 (2H, s).
Descripción
8
El compuesto de la Descripción 7 (600 mg) se
disolvió en acetato de etilo (50 ml) y se añadió hidróxido de
paladio (al 10% sobre carbono). La mezcla se hidrogenó a 275,790
kPa (40 psi) de hidrógeno durante 2 horas. La solución se filtró
para retirar el catalizador y se concentró, dando un aceite
transparente. Éste se purificó sobre sílice usando diclorometano al
30-40% en hexano como eluyente, produciendo el
compuesto del título en forma de un aceite transparente (543 mg).
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta -0,16 (3H, s), -0,10 (3H,
s), 0,83 (9H, s), 1,45 (3H, d, J 6,6 Hz),
1,68-1,82 (1H, m), 1,86-1,94 (1H,
m), 2,50-2,63 (1H, m), 2,76 (1H, dd, J 12,0,
3,1 Hz), 3,20 (1H, dd, J 9,8, 6,5 Hz), 3,42 (1H, dd,
J 9,8, 2,8 Hz), 3,74-3,78 (1H, m),
4,01-4,10 (1H, m), 4,45 (1H, d, J 3,2 Hz),
4,88 (1H, c, J 6,6 Hz), 7,21-7,27 (7H, m),
7,59 (1H, s).
\newpage
Descripción
9
Una solución de
3-bromo-5,6-dihidropiran-2-ona
(Org. Syn., 1996, 73, 231) (74,9 g), ácido
fenilborónico (51,8 g), carbonato potásico (294 g) y
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (3,4 g) en
tolueno se calentó (100ºC) en una atmósfera de nitrógeno durante 24
horas. La solución enfriada se diluyó mediante la adición de
acetato de etilo (1000 ml) y agua (1000 ml) y la mezcla se filtró a
través de Hiflo^{TM}. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se
evaporó al vacío y el residuo se cristalizó en metanol y después en
tolueno, dando el compuesto del título, 43 g. P.f.
100-101ºC.
Descripción
10
Una mezcla de cis- y
trans-3-fenil-4-vinil-5,6-dihidropiran-2-ona
(Descripción 1; 5,25 g; relación 2:1) en tetrahidrofurano (10 ml)
se calentó en un baño de aceite (80ºC) con
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
(0,2 g) durante 30 minutos. La solución enfriada se evaporó al
vacío y una solución del residuo en diclorometano (50 ml) se filtró
a través de una capa de gel de sílice. Después de lavar la sílice
con diclorometano (50 ml), el filtrado combinado se evaporó a
sequedad (4,8 g, relación 1:19 de cis:trans) y se usó sin
purificación adicional. ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,99-1,89 (1H, m), 22,18-2,10 (1H
m), 2,88-2,79 (1H, m), 3,50 (1H, d, J 10,3
Hz), 4,57-4,443 (2H, m), 5,03-4,90
(2H, m), 5,71-5,63 (1H, m),
7,36-7,16 (5H, m).
Descripción
11
A una solución enfriada (-30ºC) de
trans-3-fenil-4-vinil-5,6-dihidropiran-2-ona
(Descripción 10; 0,97 g) en etanol (21 ml) se le añadió una solución
de cloruro de cerio hexahidrato (1,79 g) en agua (7 ml) seguido de
una adición lenta de borohidruro sódico (0,18 g) (de forma que se
mantuviese la temperatura interna de -20ºC a -30ºC). Después de
agitar la solución durante 30 minutos a -30ºC se añadió acetona (2
ml). La solución se evaporó y el residuo se repartió entre acetato
de etilo y agua. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó
a sequedad (0,92 g), dando una mezcla de isómeros de
2,3-cis:trans-lactol (aproximadamente 30:70 por RMN).
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,67-1,80
(m), 2,35 (d, J 2,0 Hz), 2,38 (1,6H, dd, J 11,4 Hz y
8,3 Hz), 2,6 (1,9H, m), 2,8 (dd, J 12,0 Hz y 2,7 Hz), 3,2
(m), 3,75 (m), 4,15 (m), 4,24 (dd, J 12,2 Hz y 3,0 Hz),
4,78-4,87 (m), 4,95 (dt, J 17,2 Hz y 1,36
Hz), 5,20 (dd, J 5,8 Hz y 2,9 Hz), 5,46-5,57
(m), 7,18-7,34 (m).
Descripción
12
Una solución de
3,5-bis(trifluorometil)estireno (13,3 g) y ácido
m-cloroperbenzoico (21 g) en diclorometano (100 ml) se agitó
a temperatura ambiente durante 16 horas. La suspensión resultante
se diluyó con agua (100 ml) y diclorometano (100 ml) y la fase
orgánica se lavó adicionalmente con agua (2 x 100 ml) y salmuera
saturada (100 ml). Después de secar (MgSO_{4}) el disolvente se
retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre
sílice (eluyendo con isohexano seguido de acetato de etilo al 10% en
isohexano), proporcionando el compuesto del título. ^{1}H RMN
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,79(1H, dd, J 6,0 Hz
y 2,7 Hz), 3,23 (1H, dd, J 5,9 Hz y 4,5 Hz), 3,99 (1H, dd,
J 4,4 Hz y 2,7 Hz), 7,74 (2H, s), 7,82 (1H, s).
Descripción
13
A una solución enfriada (0ºC) de óxido de
3,5-bis(trifluorometil)estireno (Descripción 12, 0,5
g) y alcohol bencílico (1 g) en tetrahidrofurano (10 ml) se le
añadió hidruro sódico (al 50% en aceite mineral, 48 mg). La solución
se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se realizó una
adición más de hidruro sódico (20 mg) y la solución se calentó a
reflujo durante 2 horas. La solución enfriada se evaporó a sequedad
y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice (eluyendo
con incremento de las concentraciones de acetato de etilo en
isohexano al 0-20%), proporcionando el compuesto del
título. ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,22 (1H, d,
J 3,1 Hz), 3,48 (1H, dd, J 8,2 Hz y 9,6 Hz), 3,67 (1H,
dd, J 9,7 Hz y 3,5 Hz), 4,57 (1H, s), 4,98 (1H, m),
7,23-7,37 (5H, m), 7,80 (1H, s), 7,83 (2H, s).
\newpage
Descripción
14
Una solución del producto de la Descripción 11 (2
g) y el producto de la Descripción 13 (3,73 g) en diclorometano (10
ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 días con
Amberlyst^{TM} 15 (0,5 g) y tamices moleculares 3 \ring{A} (2
g). La solución filtrada se evaporó a sequedad y el residuo se
purificó por cromatografía sobre sílice (eluyendo con incremento en
las proporciones de diclorometano en isohexano
(5-100%)).
isómero
1
(elución rápida en forma de una mezcla de
isómeros mayor y menor aproximadamente a 10:4): ^{1}H RMN (360
MHz, CDCl_{3}) \delta 1,53-1,80 (4,1H, m), 2,72
(1H, dd, J 12,0 Hz y 3,2 Hz), 2,82 (0,4H, dd, J 12,2
Hz y 3,2 Hz), 3,1-3,3 (2,8H, m), 3,52 (1H, dd,
J 10,3 Hz y 4,7 Hz), 3,60 (1H, m), 3,73 (1H, dd, J
10,2 Hz y 6,8 Hz), 4,117 (1H, dd, J 16,9 Hz y 2,7 Hz), 4,20
(1H, td, J 12,5 Hz y 2,8 Hz), 4,53 (1H, d, 3,1 Hz), 4,58 2H,
ABd, J 12,2 Hz), 4,75-5,0 (7H, m), 5,52
(1,5H, m), 6,98 (0,7H, m), 7,06 (0,7H, dd, J 7,7 Hz y 2,1
Hz), 7,17-7,4 (17H, m), 7,62 (1H, s), 7,72 (1H, s),
7,8 (0,4H, s), 7,83 (0,8H, s).
isómero
2
(isómero mayor de elución lenta): ^{1}H RMN
(360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,71 (2H, m),
2,44-2,58 (2H,m), 3,43 (1H, dd, J 10,2 Hz y
6,0 Hz), 3,58 (1H, m), 3,70 (1H, dd, J 10,1 Hz y 5,5 Hz),
4,15 (1H, dt, J 11,8 Hz y 3,6 Hz), 4,29 (1H, d, J 8,0
Hz), 4,44 (1H, ABd, J 12,2 Hz), 4,49 (1H, ABd, J 12,1
Hz), 4,78 (1H, d, J 1,7 Hz), 4,82 (1H, d, J 3,1 Hz),
5,02 (1H, t, J 5,8 Hz), 5,49 (1H, m), 7,01 (2H, m), 7,14
(2H, dd, J 7,7 Hz y 2,1 Hz), 7,24-7,35 (8H,
m), 7,68 (1H, s).
Descripción
15
Se disolvió ácido isonipecótico (6,42 g) en una
mezcla 4:1 de tetrahidrofurano:agua (100 ml), se añadieron
carbonato potásico (10,3 g) y dicarbonato de di-terc-butilo
(11,4 g) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El
tetrahidrofurano se retiró al vacío y el residuo se dispersó entre
agua (100 ml) y acetato de etilo (100 ml) y la fase acuosa se
extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con salmuera y se secaron (MgSO_{4}). La
solución se filtró y se evaporó a sequedad, produciendo un sólido
blanco de ácido
N-butoxicarbonilpiperidina-4-carboxílico
(11,6 g).
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,46
(9H, s), 1,58-1,71 (2H, m),
1,87-1,95 (2H, m), 2,45-2,53 (1H,
m), 2,81-2,90 (2H, m), 3,97-4,04
(2H, m).
Se disolvió ácido
N-butoxicarbonil-4-piperidinacarboxílico
(4,6 g) en dimetilformamida (20 ml) y se puso en una atmósfera de
nitrógeno. Se añadieron bromuro de bencilo (2,9 ml) y carbonato
potásico (8,3 g) y se calentó a 60ºC durante 3 horas. La
dimetilformamida se retiró al vacío y se destiló azeotrópicamente
con tolueno (tres veces). El residuo se dispersó entre acetato de
etilo y agua y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x
100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y
se secaron (MgSO_{4}). La solución se filtró, se evaporó a
sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de
sílice (eluyendo con isohexano que contenía cantidades de
concentraciones en incremento de acetato de etilo al
5-30%), dando
N-butoxicarbonilpiperidina-4-carboxilato
de bencilo en forma de un aceite transparente (7,68 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,61-1,70 (2H, m), 1,87-1,94 (2H,
m), 2,45-2,53 (1H, m), 2,77-2,87
(2H, m), 23,96-4,06 (2H, m), 5,13 (2H, s),
7,28-7,38 (5H, m).
El éster bencílico (5,18 g) se disolvió en
tetrahidrofurano (40 ml) en una atmósfera de nitrógeno y se enfrió
a -78ºC y se añadió gota a gota
bis(trimetilsilil)amida potásica (32,5 ml, 0,5 M en
tolueno) manteniendo la temperatura interna por debajo de -60ºC. La
reacción se agitó a -78ºC durante 15 minutos, se añadió yoduro de
metilo (2,5 ml) y la temperatura se dejó calentar a la temperatura
ambiente. Se añadió agua (5 ml), el disolvente se retiró al vacío y
el residuo se dispersó entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100
ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 60 ml),
los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se
secaron sobre MgSO_{4}. La solución se filtró, se evaporó a
sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de
sílice (eluyendo con isohexano que contenía concentraciones en
incremento de acetato de etilo del 2,5-5%). dando
un aceite transparente (3,4 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,22
(3H, s), 1,33-1,42 (2H, m), 1,44 (9H, s),
2,05-2,12 (2H, m), 2,95-3,03 (2H,
m), 3,68-3,78 (2H, m), 5,14 (2H, s),
7,30-7,39 (5H, m).
La amida Boc-protegida (2,8 g) se
disolvió en diclorometano (4 ml) y se enfrió a 0ºC, se añadió gota a
gota ácido trifluoroacético (2 ml) y la reacción se dejó calentar a
temperatura ambiente. Después de 1 hora, el disolvente se retiró al
vacío y el residuo se dispersó entre acetato de etilo (50 ml) y
K_{2}CO_{3} saturado (50 ml). La capa acuosa se extrajo con
acetato de etilo (3 x 30 ml), los extractos orgánicos combinados se
lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}. La solución se
filtró y se evaporó a sequedad, produciendo un sólido blanco (1,91
g). MS m/z (ES^{+}) 234 (M+H).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,22
(3H, s), 1,40 (2H, ddd, J 10 Hz, 10 Hz, 3,9 Hz), 1,98 (1H,
s), 2,10 (2H, dm, J 16,5 Hz), 2,67 (2H, ddd, J 10,3
Hz, 10,3 Hz, 2,8 Hz), 2,91 (2H, m), 5,14 (2H, s),
7,28-7,39 (5H, m).
Descripción
16
Se disolvió dicarbonato de di-t-butilo
(138,8 g, 0,63 mol) en diclorometano (500 ml) y la solución
resultante se enfrió en un baño de hielo. Se añadió gota a gota
nipecotato de etilo (100 g, 0,64 mol) en diclorometano (100 ml) y la
solución agitada dio como resultado una efervescencia copiosa. Esta
solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche y
después se evaporó dejando un aceite incoloro que cristalizó tras
el reposo (161 g). P.f. 39-40ºC.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,26
(3H, t, J 7,1 Hz), 1,46 (9H, s), 1,55-1,76
(3H, m), 2,02-2,09 (1H, m),
2,40-2,49 (1H, m), 2,81 (1H, dt),
2,85-3,11 (1H, m muy a), 3,86-3,95
(1H, m), 4,14 (2H, c, J 7,1 Hz), 4,12-4,16
(1H, m a). MS (ES^{+}) m/z 258 (MH^{+}, 15%), 202 (MH^{+} -56,
80%), 184 (MH^{+} -74, 10%), 158 (MH^{+} -100, 10%).
Se añadió bis(trimetilsilil)amida
potásica (1200 ml, 0,5 M en tolueno, 0,6 mol) a un matraz de 3 l de
3 bocas equipado con un agitador superior, seguido de
tetrahidrofurano (90 ml) y la solución se enfrió a -78ºC. Se añadió
gota a gota N-(t-butiloxicarbonil)nipecotato
de etilo (100 g, 0,39 mol) en tetrahidrofurano (90 ml) y la
solución resultante se dejó envejecer durante 15 minutos. A la
solución agitada se le añadió gota a gota yodometano (37,4 ml, 85,2
g, 0,6 mol) manteniendo la temperatura por debajo de -70ºC. La
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche
y se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre
acetato de etilo y agua y la capa orgánica se lavó con salmuera, se
secó (sulfato sódico) y se evaporó, dando un aceite amarillo. Éste
se purificó sobre un lecho de sílice usando diclorometano como
eluyente, produciendo el producto (94 g, 90%) en forma de un aceite
amarillo pálido.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,16
(3H, s), 1,25 (3H, t, J 7,1 Hz), 1,45 (9H, s a),
1,52-1,62 (3H, m), 1,98-2,06 (1H,
m), 3,13 (1H, d, J 13,3 Hz), 3,19-3,30 (1H,
m), 3,39-3,47 (1H, m), 3,83 (1H, d, J 13,3
Hz), 4,08-4,16 (2H, m).
MS (ES^{+}) m/z 272 (MH^{+}, 15%), 216
(MH^{+} -56, 100%), 198 (MH^{+} -74, 80%), 172 (MH^{+} -100,
10%).
A través de una solución enfriada (0ºC) de
N-t-butoxicarbonil-3-metilpiperidina-3-carboxilato
de etilo (94,1 g) en acetato de etilo (2500 ml) se burbujeó gas
cloruro de hidrógeno hasta que la solución se saturó. La solución
se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 16 horas y después
se evaporó a presión reducida. El residuo se cristalizó en acetato
de etilo, dando 59 g del primer cultivo del compuesto del título
(junto con 12,9 g de material adicional del cultivo 2), p.f.
143-144ºC.
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,10
(3H, s), 1,27 (3H, t, J 7,1 Hz), 1,32-1,49
(2H, m), 1,50-1,60 (1H, m),
2,12-2,21 (1H, m), 2,41 (1H, d, J 13,0 Hz),
2,57-2,62 (1H, m), 2,90-2,95 (1H,
m), 3,32 (1H, d, J 13,0 Hz), 4,11-4,23
\hbox{(2H, m).}
MS (ES^{+}) m/z 172 (MH^{+}, 100%).
Descripción
17
Se disolvió
N-benciloxicarbonil-4-(hidrazinocarbonil)piperidina
(231 g) en tolueno (500 ml) y se añadió una solución de
isotioacetato de metilo (90 g) en tolueno (50 ml) con agitación.
Después de 1 hora el precipitado resultante se separó, se lavó con
éter y se secó, dando el compuesto del título (280 g).
Se disolvió sodio (54 g) en metanol (785 ml),
añadiendo porciones de 4-5 g, con enfriamiento en un
baño de hielo. A la solución de NaOMe metanólico obtenida se le
añadió el compuesto de la etapa (i) (270 g). La mezcla de reacción
se calentó a reflujo con un condensador durante 1 hora. Después, se
diluyó con ácido acético acuoso (400 ml) que contenía 135 ml (141
g) de ácido, en un baño de hielo con agitación. Tras la adición de
la última porción de ácido precipitó un sólido. Éste se separó, se
lavó con éter y se secó, dando el compuesto del titulo (230 g).
El compuesto de la etapa (ii) (225 g) se disolvió
añadiendo porciones de 15-20 g a ácido nítrico
concentrado (10 M, 500 ml) en un baño de hielo con agitación. La
mezcla se agitó durante 1 hora y se vertió en una solución enfriada
con hielo de KOH (600 g) con adición continua de hielo. Después, la
mezcla de reacción se dividió en 4 porciones y cada porción de 500
ml se extrajo con 300 ml de cloroformo. Las capas orgánicas
combinadas se secaron con sulfato sódico anhidro y después se
evaporaron al vacío, dando el compuesto del título.
El compuesto de la etapa (iii) se disolvió de
nuevo en metanol hasta el volumen de 400 ml. Después, a la solución
se le añadieron Pd al 5%/C y HCl concentrado (50 ml). La mezcla se
hidrogenó durante 24 horas a una presión de hidrógeno de 100
atmósferas y a una temperatura de 90ºC. La mezcla se enfrió, se
filtró y se evaporó. El residuo oleoso resultante se disolvió a
temperatura de reflujo en isopropanol (100 ml) y a la solución se
le añadió HCl concentrado (50 ml). La mezcla se dejó cristalizar a
5ºC durante 3 días y después se filtró, dando el compuesto del
título (135 g).
^{1}H RMN (100 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,90-2,15
(4H, m), 2,88-3,10 (2H, m),
3,20-3,50 (3H, m), 3,77 (3H, s), 9,30 (1H, s). MS
(CI^{+}) m/z 167 (MH^{+}, 100%).
Descripción
18
El compuesto del título se preparó mediante un
procedimiento análogo al descrito en la Descripción 9 usando
3-bromo-5,6-dihidropiran-2-ona
y ácido 4-fluorofenilborónico.
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta
2,60-2,65 (2H, m), 4,47-4,51 (2H,
m), 6,98 (1H, t, J 4,5 Hz), 7,02-7,08 (2H,
m), 7,42-7,47 (2H, m).
Descripción
19
El compuesto del título se preparó mediante un
procedimiento análogo al descrito en la Descripción 1 a partir del
producto de la Descripción 18 seguido de un procedimiento análogo
al de la Descripción 10.
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,88-2,07 (1H, m), 2,10-2,19 (1H,
m), 2,72-2,83 (1H, m), 3,47 (1H, d, J 10,7
Hz), 4,41-4,58 (2H, m), 4,88 (1H, d, J 10,3
Hz), 4,99 (1H, d, J 10,3 Hz), 5,57-5,68 (1H,
m), 6,94-7,08 (2H, m), 7,09-7,18
(2H, m).
Descripción
20
El compuesto del título se preparó mediante un
procedimiento análogo al descrito en la Descripción 11 a partir del
producto de la Descripción 19.
Mezcla de diastereoisómeros: ^{1}H RMN (360
MHz, CDCl_{3}) \delta 1,55-1,81 (m), 2,36 (1H,
dd, J 11,4, 8,3 Hz,
H-3_{isómero 1}), 2,44-2,57 (m), 2,58-2,67 (m), 2,75 (1H, dd, J 11,8, 2,6 Hz, H-3_{isómero 2}), 2,92-3,08 (m), 3,10 (1H, d, J 4,9 Hz), 3,51-3,76 (m), 3,79-3,91 (m), 4,03-4,23 (m), 4,70-4,78 (m), 4,79-5,07 (m), 5,11-5,20 (m), 5,40-5,52 (m), 6,91-7,05 (m), 7,08-7,18 (m), 7,19-7,28 (m).
H-3_{isómero 1}), 2,44-2,57 (m), 2,58-2,67 (m), 2,75 (1H, dd, J 11,8, 2,6 Hz, H-3_{isómero 2}), 2,92-3,08 (m), 3,10 (1H, d, J 4,9 Hz), 3,51-3,76 (m), 3,79-3,91 (m), 4,03-4,23 (m), 4,70-4,78 (m), 4,79-5,07 (m), 5,11-5,20 (m), 5,40-5,52 (m), 6,91-7,05 (m), 7,08-7,18 (m), 7,19-7,28 (m).
Descripción
21
Se disolvió
3,5-bis(trifluorometil)estireno (13 g) en una mezcla
de agua (270 ml) y
2-metilpropan-2-ol
(270 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió
AD-mix-\alpha (76 g) en una
porción y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente
durante 72 horas. Después, la mezcla se enfrió a 0ºC, se añadió
sulfito sódico (81 g) y la mezcla de reacción se extrajo en acetato
de etilo (3 x 250 ml). Los extractos orgánicos combinados se
secaron (salmuera, MgSO_{4}) y se concentraron a presión
reducida, produciendo el producto en forma de un sólido naranja
bruto que se purificó sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al
35%/iso-hexano, produciendo el producto en forma de
un sólido blanco cristalino (hplc quiral, ee 92,2%). Éste se
recristalizó en tolueno, dando el compuesto del título en forma de
fibras blancas (hplc quiral, ee 96,2%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta
1,98-2,04 (1H, m), 2,81 (1H, d, J 2,44 Hz),
3,62-3,69 (1H, m), 3,84-3,90 (1H,
m), 4,92-4,98 (1H, m), 7,82 (1H, s), 7,86 (1H,
s).
Descripción
22
Se disolvieron
(S)-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etan-1,2-diol
(11,45 g) y óxido de
di-n-butilestaño (10,40 g) en
tolueno (200 ml) y se calentó a reflujo en un aparato Dean Stark
durante 16 horas. El tolueno se retiró a presión reducida, se
añadió fluoruro de cesio (12,70 g) suspendido en
N,N-dimetilformamida (200 ml) y la reacción se agitó durante
1 hora. La reacción se diluyó con agua y se filtró a través de
Hyflo^{TM} antes de concentrar a presión reducida y extraer en
acetato de etilo. La fase orgánica se secó (salmuera, MgSO_{4}) y
se concentró a presión reducida, dando un aceite pardo bruto. Éste
se purificó sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al
20%/iso-hexano, produciendo el compuesto del título
en forma de un aceite amarillo pálido.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 3,04
(1H, d, J 2,6 Hz), 3,50 (1H, t, J 9,0 Hz), 3,69 (1H,
dd, J 9,6, 7,2 Hz), 4,60 (1H, s), 4,98-5,03
(1H, s), 7,29-7,38 (1H, m), 7,80 (1H, s), 7,85 (2H,
s).
Descripción
23
Los compuestos del título se prepararon a partir
del producto de la Descripción 22 y el producto de la Descripción
11 mediante un procedimiento análogo al descrito en la Descripción
14.
isómero 1
(2,3-cis-3,4-trans)
(elución rápida en forma de una mezcla de
isómeros mayor y menor de aproximadamente 10:4) ^{1}H RMN (360
MHz, CDCl_{3}) \delta 1,53-1,80 (4,1 H, m),
2,72 (1H, dd, J 12,0 Hz y 3,2 Hz), 2,82 (0,4H, dd, J
12,2 Hz y 3,2 Hz), 3,1-3,3 (2,8H, m), 3,52 (1H, dd,
J 10,3 Hz y 4,7 Hz), 3,60 (1H, m), 3,73 (1H, dd, J
10,2 Hz y 6,8 Hz), 4,117 (1H, dd, J 16,9 Hz y 2,7 Hz), 4,20
(1H, td, J 12,5 Hz y 2,8 Hz), 4,53 (1H, d, 3,1 Hz), 4,58 (2H,
ABd, J 12,2 Hz), 4,75-5,0 (7H, m), 5,52
(1,5H, m), 6,98 (0,7H, m), 7,06 (0,7H, dd, J 7,7 Hz y 2,1
Hz), 7,17-7,4 (17H, m), 7,62 (1H, s), 7,72 (1H, s),
7,8 (0,4H, s), 7,83 (0,8H, s).
isómero 2
(2,3-trans-3,4-trans)
(isómero mayor de elución lenta): ^{1}H RMN
(360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,71 (2H, m),
2,44-2,58 (2H, m), 3,43 (1H, dd, J 10,2 Hz y
6,0 Hz), 3,58 (1H, m), 3,70 (1H, dd, J 10,1 Hz y 5,5 Hz),
4,15 (1H, dt, J 11,8 Hz y 3,6 Hz), 4,29 (1H, d, J 8,0
Hz), 4,44 (1H, ABd, J 12,2 Hz), 4,49 (1H, ABd, J 12,1
Hz), 4,78 (1H, d, J 1,7 Hz), 4,82 (1H, d, J 3,1 Hz),
5,02 (1H, t, J5,8 Hz), 5,49 (1H, m), 7,01 (2H, m), 7,14 (2H,
dd, J 7,7 Hz y 2,1 Hz), 7,24-7,35 (8H, m),
7,68 (1H, s).
Descripción
24
El compuesto del título se preparó a partir del
isómero 1 (Descripción 23) mediante un procedimiento análogo al
descrito en el Ejemplo 5.
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,08
(1H, t, J 5,3 Hz), 1,73 (1H, td, J 11,8, 5,1 Hz),
1,91 (1H, d a, J 13,2 Hz), 2,58-2,71 (1H, m),
2,77 (1H, dd, J 12,1, 3,1 Hz), 3,27-3,36
(1H, m), 3,46-3,58 (2H, m),
3,70-3,81 (2H, m), 4,19 (1H, td, J 11,4, 2,6
Hz), 4,50 (1H, d, J 3,1 Hz), 4,56 (1H, d, J 12,3 Hz),
4,59 (1H, d, J 12,3 Hz), 4,99 (1H, dd, J 6,6, 4,7
Hz), 7,2-7,36 (12H, m), 7,62 (1H, s).
Descripción
25
El compuesto del título se preparó a partir del
isómero 1 (Descripción 23) mediante un procedimiento análogo al
descrito en el Ejemplo 20.
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,12-1,21 (1H, m), 1,48-1,64 (2H,
m), 1,95 (1H, d a, J 13,5 Hz), 3,52 (1H, dd, J 10,2,
4,8 Hz), 3,58-3,64 (1H, m),
3,68-3,75 (1H, m), 4,11-4,19 (1H,
m), 4,48 (1H, d, J 1,9 Hz), 4,56 (1H, dd, J 14,5,
11,3 Hz), 4,97 (1H, dd, J 6,6, 4,8 Hz),
7,18-7,37 (12H, m), 7,61 (1H, s).
Descripción
26
El compuesto del título se preparó a partir del
isómero 2 (Descripción 23) mediante un procedimiento análogo al
descrito en el Ejemplo 5.
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,07
(1H, t, J 5,1 Hz), 7,58-1,72 (1H, m),
1,78-1,84 (1H, m), 1,91-2,03 (1H,
m), 2,59 (1H, d, J 11,6-8,4 Hz),
3,23-3,31 (1H, m), 3,37-3,45 (2H,
m),, 3,56 (1H, td, J 12,0, 2,4 Hz), 3,69 (1H, dd, J
10,2, 5,5 Hz), 4,18 (1H, ddd, J 11,7, 4,6, 1,7 Hz), 4,31 (1H,
d, J 8,3 Hz), 4,44 (1H, d, J 12,2 Hz), 4,48 (1H,d ,
J 12,2 Hz), 5,02 (1H, t, J 5,8 Hz),
7,03-7,15 (4H, m), 7,19-7,30 (9H,
m), 7,68 (1H, s).
Descripción
27
El compuesto del título se preparó a partir del
isómero 2 (Descripción 23) mediante un procedimiento análogo al
descrito en el Ejemplo 20.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,19-1,29 (1H, m), 1,41-1,55 (2H,
m), 1,80 (1H, dt, 13,5, 1,9 Hz), 1,90-2,02 (1H, m),
2,45 (1H, dd, J 11,4, 8,4 Hz), 3,38-3,56
(4H, m), 3,68 (1H, dd, J 10,1, 5,5 Hz),
4,09-4,15 (1H, m), 4,26 (1H, d, J 8,4 Hz),
4,46 (1H, dd, J 20,0, 12,1 Hz), 5,00 (1H, t, J 5,7
Hz), 7,01-7,07 (2H, m), 7,09-7,13
(2H, m), 7,17-7,28 (8H, m), 7,67 (1H, s).
Descripción
28
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto de la Descripción 24 mediante un procedimiento análogo al
descrito en el Ejemplo 6.
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,62-1,35 (1H, m), 1,91-1,98 (1H,
m), 2,77 (3H, s), 2,80 (1H, d, J 3,0 Hz),
2,83-2,93 (1H, m), 3,53 (1H, dd, J 10,2, 4,5
Hz), 3,68-3,86 (3H, m), 4,08 (1H, dd, J 9,8,
3,0 Hz), 4,15-4,24 (1H, m),
4,49-4,62 (2H, m), 4,98 (1H, dd, J 6,8, 4,5
Hz), 7,18-7,38 (12H, m), 7,62 (1H, s).
Descripción
29
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto de la Descripción 25 mediante un procedimiento análogo al
descrito en el Ejemplo 6.
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,22-1,36 (1H, m), 1,49-1,58 (1H,
m), 1,72-1,83 (1H, m), 1,92 (1H, d a, J 12,7
Hz), 2,59-2,68 (2H, m), 2,92 (3H, s), 3,53 (1H, dd,
J 10,2, 4,7 Hz), 3,72 (1H, dd, J 10,2, 6,6 Hz),
4,12-4,22 (3H, m), 4,49 (1H, d, J 1,5 Hz),
4,58 (2H, s), 4,97 (1H, dd, J 6,6, 4,7 Hz),
7,18-7,39 (12H, m), 7,62 (1H, s).
Descripción
30
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto de la Descripción 26 mediante un procedimiento análogo al
descrito en el Ejemplo 6.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,66-1,88 (2H, m), 2,15-2,28 (1H,
m), 2,63 (1H, dd, J 11,6, 8,2 Hz), 2,83 (3H, s), 3,41 (1H,
dd, J 10,2, 5,9 Hz), 3,56 (1H, td, J 11,9, 2,4 Hz),
3,68 (1H, dd, J 10,2, 5,6 Hz), 3,81 (1H, dd, J 9,8,
6,8 Hz), 3,96 (1H, dd, J 9,8, 3,4 Hz), 4,18 (1H, ddd,
J 11,8, 4,6, 1,8 Hz), 4,31 (1H, d, J 8,2 Hz), 4,44
(1H, d, J 12,2 Hz), 4,50 (1H, d, J 12,2 Hz), 5,02 (1H,
t, J 5,7 Hz), 7,03-7,15 (4H, m),
7,19-7,32 (9H, m), 7,68 (1H, s).
\newpage
Descripción
31
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto de la Descripción 27 mediante un procedimiento análogo al
descrito en el Ejemplo 6.
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,32-1,56 (2H, m), 1,59-1,72 (1H,
m), 1,81 (1H, dd, J 13,4, 1,6 Hz), 1,69-2,02
(1H, m), 2,45 (1H, dd, J 11,4, 8,4 Hz), 2,85 (3H, s), 3,41
(1H, dd, J 10,1, 5,9 Hz), 3,54 (1H, td, J 11,9, 1,8
Hz), 3,67 (1H, dd, J 10,1, 5,5 Hz), 3,97 (2H, m), 4,15 (1H,
dd, J 12,1, 3,5 Hz), 4,27 (1H, d, J 8,3 Hz), 4,43
(1H, d, J 12,2 Hz), 4,49 (1H, d, J 12,2 Hz), 5,00 (1H,
t, J 5,8 Hz), 7,01 (2H, m), 7,09-7,31 (10H,
m), 7,68 (1H, s).
Descripción
32
Se repartió clorhidrato de
3-metilpiperidina-3-carboxilato
de (\pm)-etilo (53 g, 0,25 mol; Descripción 16
(iii)) entre diclorometano y carbonato potásico acuoso (pH 10). La
fase acuosa se extrajo (dos veces) con diclorometano y las fases
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada y se secaron
(MgSO_{4}). El disolvente se retiró al vacío y a una solución del
residuo disuelto en acetato de etilo al
20%/propan-2-ol (200 ml) se le
añadió una solución de ácido tartárico de
D-dibenzoílo (22,8 g, 0,064 mol) en acetato de
etilo al 20%/propan-2-ol (200 ml).
Después de la evaporación parcial (a aproximadamente 300 ml) la
solución se enfrió (+5ºC), dando la sal tartrato de
(D)-dibenzoílo cristalina (24,5 g), p.f.
178-180ºC.
La sal se repartió entre diclorometano y
carbonato potásico acuoso (pH 10) como antes, dando la base libre en
forma de un aceite [\alpha]_{D} = +9,0ºC (c = 1 MeOH)
hplc quiral Chiralpak AD (250 x 4,6 mm) etanol al 10% en hexano; 1
ml/min, 210 nm: > 99% ee MS m/z 172 (M+H, 100%).
Una muestra de este material se cristalizó en
forma de la sal clorhidrato a partir de acetato de
etilo-metanol en forma de agujas incoloras
143-144ºC [\alpha]_{D} = -5,0ºC (c = 1
MeOH).
^{1}H RMN (400 MHz,
MeOH-d_{4}) \delta 1,26 (3H, s), 1,30 (3H, d,
J 7,1 Hz), 1,58-1,64 (2H, m),
1,85-1,88 (1H, m), 2,18-2,23 (1H,
m), 2,85 (1H, d, J 12,9 Hz), 2,91-2,98 (1H,
m), 3,32-3,31 (1H, m), 3,59 (1H, d a, J 12,9
Hz), 4,19-4,31 (2H, m). MS m/z 172 (M+H, 100%).
Descripción
33
El compuesto del título se preparó mediante el
procedimiento de la Descripción 32 usando ácido tartárico de
L-dibenzoílo como agente de resolución.
Descripción
34
i) El aldehído del Ejemplo 45 (1,0 g) se disolvió
en metanol (5 ml), se añadió N,N-dimetilformamida y
la solución resultante se agitó durante una noche. La solución se
concentró al vacío, produciendo la
N,N'-dimetilhidrazona deseada en forma de un aceite
transparente que cristalizó tras el reposo. MS (ES^{+}) m/z 489
(M+H, 100%), 231 (M+H-257,
50%).
ii) El compuesto de la etapa (i) anterior (1,1 g)
se disolvió en etanol (9 ml) y se añadió hidrato de hidrazina (1
ml, exceso). La solución se calentó a 80ºC durante 12 horas. La
solución resultante se concentró al vacío, produciendo la hidrazona
no sustituida en forma de un aceite transparente. MS (ES^{+}) m/z
461 (M+H, 10%), 203 (M+H-257, 100%).
iii) El compuesto de la etapa (ii) anterior (1,0
g) se disolvió en metanol y se añadió
2-cloroacetimidato (8 ml x solución 0,3 M en
metanol) a temperatura ambiente. Después de 10 minutos, la solución
se concentró al vacío y la solución resultante se dispersó entre
acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se purificó
por cromatografía sobre sílice usando acetato de etilo al
10-50% en hexano. Esto produjo el compuesto del
título en forma de un sólido incoloro, 300 mg. MS (ES^{+}) m/z 536
(M+H, 10%) 278 (M+H-257, 100%).
Una solución de la mezcla de isómeros lactol de
trans-3-fenil-4-viniltetrahiropiran-2-ol
(Descripción 11; 7,4 g) y
(\pm)-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etanol
(10 g) en diclorometano se agitó con resina Amberlyst^{TM} 15 y
tamices moleculares 3 \ring{A} (10 g) durante 16 horas. La
solución se filtró, se evaporó a sequedad y el residuo se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con
cantidades crecientes de diclorometano en isohexano,
0-20%).
0-20%).
Isómero
1
isómero
(2R/S,3S/R,4R/S,8R/S)-3,4-trans-2,3-cis
(elucióntemprana): ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,45
(3H, d, J 6,6 Hz), 1,75 (1H, cd, J 12,3 Hz y 4,9 Hz),
2,71 (1H, dd, J 12,0 Hz y 3,1 Hz), 3,14 (1H, m), 3,76 (1H,
dd, J 11,3 Hz y 4,0 Hz), 4,06 (1H, td, J 13,3 Hz y
2,52 Hz), 4,48 (1H, d, J 3,08 Hz), 4,86 (2H, m), 4,97 (1H,
d, J 17,2 Hz), 5,52 (1H, m), 7,27-7,18 (7H,
m), 7,59 (1H, s).
Isómeros 2 y
3
(mezcla aproximadamente 1:1 de isómeros con
estereoquímica relativa indeterminada): ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,00 (3H, d, J 6,5 Hz), 1,07 (3H, d,
J 6,4 Hz), 1,72 (4H, m), 2,55 (1H, dd, J 11,5 Hz y 7,9
Hz),2 ,62 (1H, m), 2,81 (1H, dd, J 12,0 Hz y 3,2 Hz), 3,02
(1H, m), 3,60 (2H, m), 3,75 (1H, td, J 11,3 Hz y 3,8 Hz),
4,07 (1H, dm, J aprox. 11,4 Hz), 4,59 (1H, d, J 8,0
Hz), 4,67 (1H, c, J 6,41 Hz), 4,73 (1H, c, J 6,4 Hz),
4,82-4,97 (5H, m), 5,47-5,57 (2H,
m), 7,20-7,65 (12H, m), 7,65 (2H, s), 7,71 (1H, s),
7,77 (2H, s), 7,78 (1H, s).
Isómero
4
isómero
(2R/S,3R/S,4S/R,8R/S)3,
4-trans-2,3-trans (isómero tardío): ^{1}H RMN (360
MHz, CDCl_{3}) \delta 1,36 (3H, d, J 6,6 Hz),
1,73-1,67 (2H, m), 2,55-2,42 (2H,
m), 3,62-3,55 (1H, m), 4,13 (1H, dt, J 11,8
Hz y 3,6 Hz), 4,23 (1H, d, J 8,0 Hz), 4,77 (1H, d, J
2,2 Hz), 4,81 (1H, s aparente), 4,96 (1H, c, J 6,6 Hz), 4,48
(1H, m), 6,99-7,02 (2H, m),
7,25-7,18 (5H, m), 7,66 (1H, s).
Procedimiento
1
El compuesto de la Descripción 8 (530 mg) se
disolvió en THF (5 ml) y se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1,1
ml, 1 M en THF) y la solución parda resultante se agitó a
temperatura ambiente durante una noche. La solución se concentró al
vacío y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de
etilo (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se
lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. El
residuo se purificó sobre sílice usando acetato de etilo al
20-25% en hexano como eluyente, produciendo el
compuesto del título en forma de un aceite incoloro (408 mg).
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,07 (1H, t, J
5,4 Hz), 1,46 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,66-1,80
(1H, m), 1,92-2,00 (1H, m),
2,58-2,72 (1H, m), 2,75 (1H, dd, J 12,0, 3,0
Hz), 3,27-3,32 (1H, m), 3,48-3,52
(1H, m), 3,79 (1H, dd, J 11,1, 3,6 Hz), 4,06 (1H, t aparente,
J 10,8 Hz), 4,46 (1H, d, J 3,1 Hz), 4,89 (1H, c, J
6,6 Hz), 7,22 (2H, s), 7,25-7,29 (5H, m), 7,60 (1H,
s).
Procedimiento
2
Se disolvió
(2RS,3SR,4RS,8RS)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-fenil-4-viniltetrahidropirano
(3,4-trans-2,3-cis; isómero 1; Ejemplo 1; 2,41 g) en
diclorometano (30 ml) y metanol (30 ml). Esta solución se enfrió a
-78ºC en una atmósfera inerte y se burbujeó ozono a través de la
solución hasta que la solución produjo una coloración azul
persistente. Después, la solución se purgó con nitrógeno seguido de
la adición cuidadosa de borohidruro sódico (1,02 g). La solución se
agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se evaporó a
sequedad. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua y la
fase orgánica se lavó adicionalmente con salmuera y se secó
(MgSO_{4}). Después de la retirada del disolvente al vacío el
residuo se purificó por cromatografía sobre sílice (eluyendo con
concentraciones en incremento (5-15%) de acetato de
etilo en isohexano). ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,07 (1H, t, J 5,4 Hz), 1,46 3H, d, J 6,6 Hz),
1,66-1,80 (1H, m), 1,92-2,00 (1H,
m), 2,58-2,72 (1H, m), 2,75 (1H, dd, J 12,0,
3,0 Hz), 3,27-3,32 (1H,m),
3,48-3,52 (1H, m), 3,79 (1H, dd, J 11,1, 3,6
Hz), 4,06 (1H, t aparente, J 10,8 Hz), 4,46 (1H, d, J
3,1 Hz), 4,89 (1H, d, J 6,6 Hz), 7,22 (2H, s),
7,25-7,29 (5H, m), 7,60 (1H,s).
El compuesto del Ejemplo 2 (350 mg) se disolvió
en diclorometano y se añadió trietilamina (195 \mul). Se añadió
gota a gota cloruro de metanosulfonilo (99 \mul) y la mezcla se
agitó durante 30 minutos. La mezcla se lavó con agua y salmuera y
se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío, produciendo el
compuesto del título en forma de un aceite incoloro (420 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,46 (3H, d, J
6,6 Hz), 1,79 (1H, dddd, J 12,0, 12,0, 12,0, 5,1 Hz), 1,98
(1H, d a), 2,77 (3H, s), 2,77 (1H, dd, J 12,0, 3,1 Hz),
2,87-2,97 (1H, m), 3,78-3,85 (2H,
m), 4,02-4,10 (2H, m), 4,47 (1H, d, J 3,1
Hz), 4,89 (1H, c, J 6,6 Hz), 7,20 (2H, s),
7,23-7,34 (5H, m), 7,60 (1H, s).
Una solución de la mezcla de isómeros lactol de
trans-3-fenil-4-viniltetrahidropiran-2-ol
(Descripción 11; 15,8 g) y
(R)-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etanol
(20 g) en diclorometano (200 ml) se agitó con resina Amberlyst™ (5
g) y tamices moleculares 3 \ring{A} (15 g) durante 72 horas. La
solución se filtró y se evaporó a sequedad y el residuo se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con
cantidades crecientes de diclorometano en isohexano,
0-20%).
Isómero
1
isómero (2R,3S,4R,8R)
3,4-trans-2,3-cis (elución temprana): ^{1}H RMN
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,45 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,75
(1H, cd, J 12,3 Hz y 4,9 Hz), 2,71 (1H, dd, J 12,0 Hz
y 3,1 Hz), 3,14 (1H, m), 3,76 (1H, dd, J 11,3 Hz y 4,0 Hz),
4,06 (1H, td, J 13,3 Hz y 2,52 Hz),4,48 (1H, d, J
3,08 Hz), 4,86 (2H, m), 4,97 (1H, d, J 17,2 Hz),
5,52(1H, m), 7,27-7,18 (7H, m), 7,59 (1H,
s).
Isómeros 2 y
3
(mezcla aproximadamente 1:1 de isómeros con
estereoquímica relativa indeterminada): ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,00 (3H, d, J 6,5 Hz), 1,07 (3H, d,
J 6,4 Hz), 1,72 (4H, m), 2,55 (1H, dd, J 11,5 Hz y 7,9
Hz), 2,62 (1H, m), 2,81 (1H, dd, J 12,0 Hz y 3,2 Hz), 3,02
(1H, m), 3,60 (2H, m), 3,75 (1H, td, J 11,3 Hz y 3,8 Hz),
4,07 (1H, dm, J aprox. 11,4 Hz), 4,59 (1H, d, J 8,0 Hz),
4,67 (1H, c, J 6,41 Hz), 4,73 (1H, c, J 6,4 Hz),
4,82-4,97 (5H, m), 5,47-5,57 (2H,
m), 7,20-7,65 (12H, m), 7,65 (2H, s), 7,71 (1H, s),
7,77 (2H, s), 7,78 (1H,s).
Isómero
4
isómero (2R,3R,4S,8R)
3,4-trans-2,3-trans (elución tardía): ^{1}H RMN
(360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,36 (3H, d, J 6,6 Hz),
1,73-1,67 (2H, m), 2,55-2,42 (2H,
m), 3,62-3,55 (1H, m), 4,13 (1H, dt, J 11,8
Hz y 3,6 Hz), 4,23 (1H, d, J 8,0 Hz), 4,77 (1H, d, J
2,2 Hz), 4,81 (1H, s aparente), 4,96 (1H, c, J 6,6 Hz), 4,48
(1H, m), 6,99-7,02 (2H, m),
7,25-7,18 (5H, m), 7,66 (1H, s).
Se disolvió
(2R,3S,4S,8R)-2-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil-1-oxi)-3-fenil-4-viniltetrahidropirano
(3,4-trans-2,3-cis; isómero 1; Ejemplo 4; 3,95 g) en
diclorometano (40 ml) y metanol (40 ml). Esta solución se enfrió a
-78ºC en una atmósfera inerte y se burbujeó ozono a través de la
solución hasta que la solución produjo una coloración azul
persistente. Después, la solución se purgó con nitrógeno seguido de
la adición cuidadosa de borohidruro sódico (1,68 g). La solución se
agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se evaporó a
sequedad. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua y la
fase orgánica se lavó adicionalmente con salmuera y se secó
(MgSO_{4}). Después de la retirada del disolvente al vacío, el
residuo se purificó por cromatografía sobre sílice (eluyendo con
concentraciones en incremento (5-15%) de acetato de
etilo en isohexano). ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,07
(1H, t, J 5,4 Hz), 1,46 3H, d, J 6,6 Hz),
1,66-1,80 (1H, m), 1,92-2,00 (1H,
m), 2,58-2,72 (1H, m), 2,75 (1H, dd, J 12,0, 3,0
Hz), 3,27-3,32 (1H, m), 3,48-3,52
(1H, m), 3,79 (1H, dd, J 11,1, 3,6 Hz), 4,06 (1H, t
aparente, J 10,8 Hz),4,46 (1H, d, J 3,1 Hz), 4,89 (1H,
c, J 6,6 Hz), 7,22 (2H, s), 7,25-7,29 (5H,
m), 7,60 (1H,s).
El compuesto del Ejemplo 5 (2,63 mg) se disolvió
en diclorometano (20 ml) y se añadió trietilamina (1,23 ml). Se
añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,68 ml) y la mezcla
se agitó durante 1 hora. La mezcla se lavó con agua y salmuera, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío, produciendo el compuesto
del título en forma de un aceite incoloro (3,18 g). ^{1}H RMN
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,46 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,79
(1H, ddd, J 12,0, 12,0, 12,0, 5,1 Hz), 1,98 (1H, d a), 2,77
(3H, s), 2,77 (1H, dd, J 12,0, 3,1 Hz),
2,87-2,97 (1H, m), 3,78-3,85 (2H,
m), 4,02-4,10 (2H, m), 4,47 (1H, d, J 3,1
Hz), 4,89 (1H, c, J 6,6 Hz), 7,20 (2H, s),
7,23-7,34 (5H, m), 7,60 (1H, s).
El compuesto del Ejemplo 3 (280 mg) se disolvió
en dimetilsulfóxido (1 ml) y se añadió azida sódica (132 mg). La
mezcla se calentó a 50ºC durante 3 horas. La mezcla se enfrió, se
diluyó con agua (10 ml) y esta suspensión se extrajo con éter (4 x
10 ml) hasta que la capa acuosa fue transparente. Los extractos
etéreos se combinaron y se lavaron con agua, se secaron (MgSO_{4})
y se concentraron al vacío, dando el compuesto del título en forma
de un aceite transparente (180 mg). ^{1}H RMN (360 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,46 (3H, d, J 6,6 Hz),
1,62-1,76 (1H, m), 1,90-1,95 (1H,
m), 2,64-2,76 (2H, m), 2,94 (1H, dd, J 12,2,
7,0 Hz), 3,24 (1H, dd, J 11,3, 3,7 Hz), 4,04 (1H, t, J
10,8 Hz), 4,46 (1H, d, J 2,4 Hz), 4,88 (1H, c, J 6,6
Hz), 7,21 (2H, s), 7,24-7,32 (5H, m), 7,60 (1H,
s).
El compuesto del Ejemplo 7 (180 mg) se disolvió
en 2-propanol (10 ml) y se añadió paladio (al 10%
sobre carbono). Esta mezcla se agitó a 275,790 kPa (40 psi) de
hidrógeno durante 2 horas. La mezcla se filtró para retirar el
catalizador y el filtrado se concentró, dando el compuesto del
título en forma de un aceite. ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3})
\delta 1,38 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,50 (1H, dddd, 12,8, 12,8,
12,8, 5,0 Hz), 1,85-1,89 (1H, m), 2,25 (1H, dd,
J 12,6, 7,8 Hz), 2,39-2,47 (1H, m), 2,54 (1H,
dd, J 12,7, 3,1 Hz), 2,59 (1H, dd, J 12,0, 3,2 Hz),
3,72 (1H, dd, J 11,1, 4,0 Hz), 4,00 (1H, ddd, J 13,2,
13,2, 2,4 Hz), 4,37 (1H, d, J 3,1 Hz), 4,81 (1H, c, J
6,6 Hz), 7,14 (2H, s), 7,16-7,24 (5H, m), 7,52 (1H,
s). MS (ES^{+}) m/z 448 (M+1, 100%).
El compuesto del Ejemplo 8 (150 mg) se disolvió
en isopropanol (10 ml) y a la solución se le añadieron formaldehído
acuoso (2 ml), cloroformo (30 \mul) e hidróxido de paladio sobre
carbono (50 mg, 10%). Esta mezcla se hidrogenó a 275,790 kPa (40
psi) durante 4 horas. La mezcla se filtró para retirar el
catalizador, el filtrado se evaporó y se disolvió en acetato de
etilo y agua con carbonato potásico (solución acuosa), se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó sobre sílice
usando cromatografía de media presión con amoniaco acuoso al 0,5%,
metanol al 10% en diclorometano como eluyente. Esto produjo el
compuesto del título en forma de un aceite transparente. ^{1}H
RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,45 (3H, d, J 6,6 Hz),
1,46-1,52 (1H, m), 1,95-2,05 (1H,
m), 2,10-2,26 (2H, m), 2,19 (6H, s), 2,56 (1H, dd,
J 11,9, 3,0 Hz), 2,59-2,68 (1H, m), 3,76
(1H, ddd, J 11,1, 4,8, 1,0 Hz), 4,02 (1H, ddd, J 11,4, 11,4,
2,4 Hz), 4,42 (1H, d, J 3,0 Hz), 4,88 (1H,c, J 6,6
Hz), 7,19 (2H, s), 7,21-7,31 (5H, m), 7,59 (1H, s).
MS (ES^{+}) m/z 476 (M+1, 100%).
El compuesto del Ejemplo 3 (0,2 g) se disolvió en
pirrolidina (2 ml) y la solución se calentó (60ºC) durante 1 hora.
La solución se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por
cromatografía sobre sílice (eluyendo con proporciones en incremento
de metanol/amoniaco acuoso (100:4) en diclorometano,
0-10%). El producto se evaporó a sequedad, se
disolvió en éter dietílico (1 ml) y a esta solución se le añadió
HCl 1 M en éter dietílico (1 equivalente). Los cristales que se
formaron se retiraron por filtración y se secaron al vacío, dando el
compuesto del título. P.f. 206ºC; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 1,49 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,67 (1H, cd, J 11,0
Hz y 4,84 Hz), 1,94 (2H, m), 2,30 (2H, m), 2,63 (4H, m), 2,84 (2H,
m), 2,94 (1H, d, J 14,9 Hz), 3,83 (3H, m), 4,04 (1H, t,
J 11,6 Hz), 4,44 (1H, d, J 3 Hz), 4,89 (1H, c,
J 6,64 Hz), 7,20 (2H, s), 7,20-7,34 (5H, m),
7,60 (1H, s), 12,16 (1H, s).
Los Ejemplos 11, 12, 15, 16, 17 (Tabla 1) se
prepararon mediante procedimientos análogos a los descritos para el
Ejemplo 10 usando el enantiómero único del Ejemplo 6 o el mesilato
racémico del Ejemplo 3 como material de partida.
El compuesto del Ejemplo 3 (0,2 g) se disolvió en
dimetilformamida (4 ml) y a esta solución se le añadió
1,2,4-triazol (0,052 g). La solución se calentó
(60ºC) durante 1 hora. La solución enfriada se dispersó entre
acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua tres
veces más y con salmuera saturada y se secó (MgSO_{4}). Después
de la retirada del disolvente al vacío, el residuo se purificó por
cromatografía sobre sílice (eluyendo con proporciones en incremento
de metanol/amoniaco acuoso (100:4) en diclorometano,
0-10%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,45 (3H, s), 1,62 (2H, m), 2,66 (1H, dd, J 12,2 Hz y 3,1
Hz), 3,09 (1H, m), 3,74 (2H, m), 3,98 (1H, m), 4,08 (1H, dd,
J 13,9 Hz y 3,6 Hz), 4,46 (1H, d, J 3,1 Hz), 4,86 (1H,
c, J 6,6 Hz), 7,19 (2H, s), 7,26-7,37 (5H,
m), 7,60 (1H, s), 7,76 (1H, s), 7,94 (1H, s).
Los Ejemplos 14, 18, 19 (Tabla 1) se prepararon
mediante un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 13
usando el enantiómero único del Ejemplo 6 o el mesilato racémico
del Ejemplo 3 como material de partida.
A una solución enfriada (-20ºC) del compuesto del
Ejemplo 1 (isómero 1, 486 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) se le
añadió gota a gota una solución de borano. Se dejaron calentar a
temperatura ambiente complejo de tetrahidrofurano (3,28 ml, 1 M en
tetrahidrofurano) y la reacción. Después de agitar durante 30
minutos, la reacción se enfrió de nuevo y se añadió lentamente una
solución mezclada previamente de hidróxido sódico 2 M (4 ml) y 1 ml
de peróxido de hidrógeno al 30%. La reacción se repartió entre
acetato de etilo y agua y los extractos orgánicos combinados se
secaron (salmuera, MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida,
produciendo 520 mg de aceite incoloro bruto. Éste se purificó sobre
sílice eluyendo con acetato de etilo al 30%/isohexano, produciendo
el compuesto deseado en forma de un aceite incoloro (328 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 360 MHz): \delta 1,05 (1H, t, J
5,4 Hz), 1,08-1,18 (1H, m), 1,45 (3H, d, J
6,6 Hz), 1,50-1,58 (2H, m), 1,95 (1H, d a, J
12,8 Hz), 2,60-2,64 (2H, m),
3,58-3,64 (2H, m), 3,74 (1H, ddd, J 11,2,
4,9, 1,4 Hz),4,00-4,07 (1H, m), 4,44 (1H, d,
J 1,9 Hz), 4,87 (1H, c, J 6,5 Hz),
7,20-7,30 (7H, m), 7,59 (1H, s).
El compuesto del Ejemplo 20 (1,6 g) se disolvió
en diclorometano (0ºC) (3,5 ml) y se añadió trietilamina (0,67 ml).
Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,35 ml) y la
mezcla se agitó durante 45 minutos. Se realizó una adición más de
trietilamina (0,13 ml) y cloruro de metanosulfonilo (0,24 ml) y
después de 5 minutos el disolvente se retiró al vacío. El residuo se
disolvió en acetato de etilo y la solución se lavó con agua y
salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío, produciendo
el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1,6 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 360 MHz): \delta
1,27-1,34 (1H, m), 1,46 (3H, d, J 6,6 Hz),
1,50-1,52 (1H,m), 1,54-1,56 (1H,
m), 1,93-1,96 (1H, m), 2,60-2,65
(2H, m), 2,93 (3H, s), 3,76 (1H, dd, J 11,2, 4,7 Hz), 4,03
(1H, t, J 11,2 Hz), 4,10-4,18 (2H, m), 4,44
(1H, s a), 4,87 (1H, c, J 6,6 Hz), 7,17 (2H, s),
7,20-7,31 (5H, m), 7,60 (1H, s).
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto del Ejemplo 4 (isómero 1) mediante un procedimiento
análogo al descrito en el Ejemplo 20. ^{1}H RMN ((CDCl_{3}, 36
MHz): \delta 1,05 (1H, t, J 5,4 Hz),
1,08-1,18 (1H, m), 1,45 (3H, d, J 6,6 Hz),
1,50-1,58 (2H, m), 1,95 (1H, d a, J 12,8 Hz),
2,60-2,64 (2H, m), 3,58-3,64 (2H,
m), 3,74 (1H, ddd, J 11,2, 4,9, 1,4 Hz),
4,00-4,07 (1H, m), 4,44 (1H, d, 1,9 Hz), 4,87 (1H,
c, J 6,5 Hz), 7,20-7,30 (7H, m), 7,59 (1H,
s).
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto del Ejemplo 22 mediante un procedimiento análogo al
descrito en el Ejemplo 21.
Los Ejemplos 24, 25, 26, 27 (Tabla 1) se
prepararon a partir del compuesto del Ejemplo 21 y la amina
apropiada mediante procedimientos análogos a los descritos en los
Ejemplos 10 y 13.
Los Ejemplos 28 y 29 (Tabla 1) se prepararon a
partir del compuesto del Ejemplo 23 y la amina apropiada mediante
procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos 10 y
13.
El compuesto del título se preparó a partir del
isómero 4 del Ejemplo 4 mediante un procedimiento análogo al
descrito en el Ejemplo 5. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 360 MHz):
\delta 1,07 (1H, 5, J 5,5 Hz), 1,37 (3H, d, J 6,6
Hz), 1,63 (1H, m), 1,81 (1H, dm), 1,97 (1H, m), 2,55 (1H, dd,
J 11,6 Hz y 8,4 Hz), 3,26 (1H, m), 3,40 (1H, m), 3,57 (1H,
td, J 12,0 Hz y 2,4 Hz), 4,18 (1H, dm), 4,25 (1H, d,
J 8,4 Hz), 4,95 (1H, c, J 6,6 Hz), 7,03 (1H,m), 7,18
(2H, s), 7,22-7,27 (3H, m), 7,66 (1H, s).
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto del Ejemplo 30 mediante un procedimiento análogo al
descrito en el Ejemplo 6. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 360 MHz):
\delta 1,37 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,73 (1H, cd, J 11,8
Hz y 4,6 Hz), 1,83 (1H, dm, J 11,5 Hz), 2,2 (1H, m), 2,58
(1H, dd, J 11,7 Hz y 8,3 Hz), 2,83 (3H, s), 3,56 (1H, td,
J 12 Hz y 2,5 Hz),3,80 (1H, dd, J 9,8 Hz y 6,8 Hz),
3,94 (1H, dd, J 9,9 Hz y 3,4 Hz), 4,17 (1H, dm, J 11,9
Hz), 4,24 (1H, d, J 8,3 Hz), 4,95 (1H, c, J 6,59 Hz),
7,04 (2H, m), 7,17 (2H, s), 7,27 (3H,m), 7,67 (1H, s).
Los Ejemplos 32, 33, 34, 35 y 36 (Tabla 2) se
prepararon a partir del producto del Ejemplo 31 mediante
procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 10 y en el
Ejemplo 13.
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del isómero 4 del Ejemplo 4 mediante un procedimiento
análogo al descrito en el Ejemplo 20. ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,19-1,28 (1H, m), 1,35 (3H, d,
J 6,6 Hz), 1,40-1,50 (2H, m), 1,79 (1H, d,
a), 1,89-1,98 (1H, m), 2,42 (1H, dd, J 11,4,
8,6 Hz), 3,45-3,57 (3H, m), 4,14 (1H, dd, J
10,6, 4,4 Hz), 4,20 (1H, d, J 8,4 Hz), 4,94 (1H, c, J
6,5 Hz), 7,02-7,04 (2H, m), 7,17 (2H, s),
7,22-7,26 (3H, m), 7,65 (1H, s).
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del Ejemplo 22 mediante un procedimiento análogo al
descrito en el Ejemplo 21. ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3})
\delta 1,35 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,48-1,55
(2H, m), 1,61-1,71 (1H, m),
1,77-1,84 (1H, m), 1,88-2,00 (1H,
m), 2,42 (1H, t, J 9,9 Hz), 2,81 (3H, s), 3,55 (1H, td,
J 12,1, 2,0 Hz), 3,97-4,18 (3H, m), 4,21 (1H,
d, J 8,4 Hz), 4,94 (1H, c, J 6,6 Hz),
7,01-7,03 (2H, m), 7,16 (2H, s),
7,23-7,26 (3H, m), 7,66 (1H, s).
(Tabla pasa a página
siguiente)
A una solución a temperatura ambiente del
compuesto del Ejemplo 22 (556 mg) en éter dietílico (7,5 ml) y
acetonitrilo (2,5 ml) se le añadieron trifenilfosfina (322 mg),
imidazol (125 mg) y yodo (467 mg) con agitación vigorosa. Después
de 1 hora, se añadió una porción más de trifenilfosfina (32 mg) y
la reacción se dejó durante 16 horas más. La mezcla se concentró al
vacío y se repartió entre acetato de etilo y una solución saturada
de tiosulfato sódico. La fase orgánica se secó (salmuera, sulfato
de magnesio) y se concentró al vacío antes de purificar sobre
sílice, usando éter dietílico al 4% en isohexano como eluyente,
produciendo el compuesto del título en forma de un aceite
incoloro.
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,25-1,44 (2H, m), 1,46 (3H, d, J 6,6 Hz),
1,80-1,94 (2H, m), 2,51-2,64 (2H,
m), 3,00-3,09 (1H, m), 3,13-3,21
(1H, m), 3,75-3,80 (1H, m),
4,01-4,07 (1H, m), 4,43 (1H, d, J 2,7 Hz),
4,87 (1H, c, J 6,6 Hz), 7,19-7,33 (7H, m),
7,60 (1H, s).
El compuesto del Ejemplo 31 (1 g) se disolvió en
dimetoxietano (10 ml) y se añadió yoduro sódico (0,57 g). La mezcla
se calentó a reflujo y se agitó en una atmósfera de nitrógeno
durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se
filtró a través de una capa de celite y se concentró al vacío,
produciendo un aceite naranja. Éste se purificó sobre sílice, usando
diclorometano al 20% en hexano como eluyente, incrementando
gradualmente hasta diclorometano al 50% en hexano, produciendo el
compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,35
(3H, d, J 6,6 Hz), 1,59-1,64 (2H, m), 1,83
(1H, d, J 9,9 Hz), 2,54 (1H, dd, J 10,6, 8,4 Hz), 2,78
(1H, dd, J 10,0, 6,6 Hz), 3,06 (1H, dd, J 9,9, 2,5
Hz), 3,61 (1H, td, J 11,9, 2,4 Hz), 4,18 (1H, d, m, J
10,9 Hz), 4,25 (1H, d, J 8,4 Hz), 4,94 (1H, c, J 6,6
Hz), 7,04-7,06 (2H, m), 7,17 (2H, s),
7,24-7,26 (3H, m), 7,66 (1H, s).
El Ejemplo 42 se preparó a partir del compuesto
del Ejemplo 38 mediante un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 41.
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,35
(3H, d, J 6,6 Hz), 1,38-1,49 (2H, m),
1,64-1,79 (2H, m), 1,88-1,99 (1H,
m), 2,44 (1H, dd, J 11,4, 8,4 Hz), 2,89-2,96
(1H, m), 3,04-3,11 (1H, m), 3,56 (1H, td, J
12,1, 2,3 Hz), 4,14 (1H, ddd, J 11,8, 4,6, 1,6 Hz), 4,20
(1H, d, J 8,4 Hz), 4,94 (1H, c, J 6,6 Hz),
7,01-7,04 (2H, m), 7,16 (2H, s),
7,22-7,26 (3H, m), 7,77 (1H, s).
El compuesto del Ejemplo 4 (isómero 1, 1,25 g) se
disolvió en diclorometano (50 ml) y metanol (20 ml) y la solución
se enfrió a -78ºC. La solución se purgó con ozono hasta que
persistió una coloración azul. La solución se purgó con nitrógeno
durante 10 minutos y se añadió sulfuro de dimetilo (20 ml) y la
solución se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche.
La solución se concentró al vacío y el residuo se extrajo con
acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, después se secó
(MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El aceite resultante se
purificó por cromatografía sobre sílice usando diclorometano al
30-90% en isohexano como eluyente. Esto proporcionó
el aldehído del título en forma de un aceite incoloro que
cristalizó tras el reposo.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,46
(3H, d, J 6,6 Hz), 1,85 (1H, dddd, J 5,0, 12,2, 12,2,
12,2 Hz), 1,92-1,96 (1H, m), 3,09 (1H, d, J
3,1, 12,3 Hz), 3,51 (1H, tt, J 3,0, 12,1 Hz), 3,83 (dd,
J 4,8, 11,3 Hz), 4,04 (1H, dt, J 2,7, 11,8 Hz), 4,55
(1H, c, J 6,6 Hz), 7,19 (2H, s), 7,23-7,35
(5H, m), 7,62 (1H, s), 9,46 (1H, s).
Se disolvió cloruro de oxalilo (424 mg) en
diclorometano (10 ml) y se enfrió a -78ºC antes de añadir gota a
gota una solución de dimetilsulfóxido (221 g en 2,5 ml de
diclorometano). Después de 1/2 hora, se añadió gota a gota una
solución del producto del Ejemplo 22 (1,19 g en 5 ml de
diclorometano). Después de 1/2 hora, se añadió trietilamina (1,30
g) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla
de reacción se lavó con agua (3 x 25 ml) y se secó (salmuera) antes
de pasar a través de un filtro PTFE Whatman de 2 \mum y
concentrar los extractos orgánicos resultantes a presión reducidas.
El aceite bruto resultante se purificó sobre sílice eluyendo con
acetato de etilo al 20% en isohexano, produciendo el compuesto del
título (1,05 g) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta 1,47
(3H, d, J 6,6 Hz), 1,50-1,61 (1H, m), 1,95
(1H, d a, J 13,5 Hz), 2,11 (1H, ddd, J 17,5, 9,8, 2,1
Hz), 2,35 (1H, dd, J 17,5, 2,1 Hz), 2,66 (1H, dd, J
12,2, 3,1 Hz), 3,01-3,12 (1H, m), 3,72 (1H, dd,
J 11,5, 4,0 Hz),4,2-4,14 (1H, m), 4,47 (1H,
d, J 3,1 Hz), 4,89 (1H, c, J 6,6 Hz),
7,21-7,31 (7H, m), 7,60 (1H, s), 9,64 (1H, s).
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto del Ejemplo 4 (isómero 4) mediante un procedimiento
análogo al descrito en el Ejemplo 43.
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,39
(3H, d, J 6,6 Hz), 1,81-1,87 (2H, m),
2,72-2,79 (1H, m), 3,00 (1H, dd, J 7,1, 10,4
Hz), 3,57-3,64 (1H, m), 4,13-4,19
(1H, m), 4,35 (1H, d, J 7,1 Hz), 4,96 (1H, c, J 6,6
Hz), 7,15-7,18 (2H, m), 7,24 (2H, s),
7,24-7,30 (3H, m), 7,68 (1H, s), 9,48 (1H, s).
El aldehído del Ejemplo 44 (97 mg) se disolvió en
una mezcla de diclorometano (2 ml)/agua (2 ml) y se enfrió a 0ºC
antes de añadir ácido sulfámico (82 mg) y clorito sódico (57 mg). La
reacción se dejó calentar a temperatura ambiente antes de pasarla a
través de un filtro PTFE Whatman de 2 \mum y concentrar los
extractos orgánicos resultantes a presión reducida, produciendo el
compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 360 MHz): \delta 1,46
(1H, d, J 6,6 H), 1,50-1,62 (1H, m), 1,92
(1H, dd, J 16,0, 10,4 Hz), 2,00 (1H, d a, J 17,1 Hz),
2,35 (1H, dd, J 16,0, 3,2 Hz), 2,65 (1H, dd, J 12,2,
3,3 Hz), 2,90-2,99 (1H, m), 3,74 (1H, dd, J
11,3, 3,6 Hz), 4,07 (1H, td, J 12,1, 2,5 Hz), 4,47 (1H, d,
J 3,2 Hz), 4,88 (1H, c, J 6,6 Hz), 7,20 (2H, s),
7,21-7,34 (5H, m), 7,60 (1H, s).
El compuesto del título se preparó a partir del
aldehído del Ejemplo 45 mediante un procedimiento análogo al
descrito en el Ejemplo 46.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,34
(3H, d, J 6,6 Hz), 1,85-1,99 (2H, m),
2,76-2,87 (1H, m), 3,01 (1H, dd, J 11,2 Hz,
8,0 Hz), 3,57 (1H, tm, J 10,4 Hz), 4,15 (1H, dm, J
11,9 Hz), 4,23 (1H, d, J 8,1 Hz), 4,93 (1H, c, J 6,6
Hz), 7,04-7,09 (2H, m), 7,16-7,23
(5H, m), 7,66 (1H, s).
Etapa
(i)
El compuesto del Ejemplo 31 (0,5 g) se disolvió
en dimetilformamida (2 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Se
añadieron el compuesto de la Descripción 15 (0,44 g) y
diisopropiletilamina (0,33 ml) y se calentó a 60ºC durante una
noche. La dimetilformamida se retiró al vacío y el residuo se
dispersó entre acetato de etilo (40 ml) y agua (100 ml). La fase
acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron
(MgSO_{4}). La solución se filtró, se evaporó a sequedad seguido
de cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con isohexano que
contenía cantidades crecientes de acetato de etilo,
5-50%), dando un aceite amarillo pálido
transparente (0,52 g). MS m/z (ES^{+}) 644 (M+H). ^{1}H RMN (400
MHz, CDCl_{3}) \delta 1,28-1,45 (6H, m),
1,69-2,06 (8H, m), 2,22-2,49 (3H,
m), 3,47-3,55 (1H, m), 4,12-4,19
(2H, m), 4,93 (1H, c, J 6,6 Hz), 5,05 (2H, s),
6,96-7,04 (2H, m), 7,13-7,32 (10H,
m), 7,65 (1H, s).
Etapa
(ii)
El éster bencílico (Ejemplo 48 etapa (i); 0,5 g)
se disolvió en metanol (40 ml), se añadió paladio al 10% sobre
carbono (80 mg) y se agitó en una atmósfera de hidrógeno a 344,738
kPa (50 psi) durante 2 horas.. El catalizador se retiró por
filtración y el metanol se evaporó, dando una espuma blanca (0,38
g). La espuma se disolvió en éter dietílico se añadió HCl etéreo
(0,6 ml de solución 1,0 M) y se dejó en reposo durante 15 minutos.
El disolvente se retiró y la sal clorhidrato cristalizó en una
mezcla 9:1 de acetato de etilo e isopropanol. ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 0,95 (3H, s), 1,06-1,47 (7H,
m), 1,82-2,78 (10H, m), 3,41 (1H, t, J 11,6
Hz), 3,92 (1H, dm, J 11,6 Hz), 4,19 (1H, d, J 8,2 Hz),
4,93 (1H, c, J 6,5 Hz), 6,95-7,05 (2H,m),
7,12-7,28 (5H, m), 7,67 (1H, s). MS m/z (ES+) 574
(M+H).
Una solución del compuesto del Ejemplo 31; (0,93
g, 1,8 mmol) y 4-isonipecotato de etilo (1,08 g,
7,0 mmol) en dimetilformamida (1,5 ml) se calentó a 60ºC durante 16
horas y a 80ºC durante 4 horas. Después de enfriar, la solución se
diluyó mediante la adición de acetato de etilo (100 ml) y agua (10
ml). La fase orgánica se lavó con agua (5 x 50 ml) y salmuera
saturada (50 ml) y se secó (MgSO_{4}). La solución se filtró, se
evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre
gel de sílice (eluyendo con metanol al 1% en diclorometano) seguido
de cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con isohexano que
contenía cantidades crecientes de acetato de etilo
(0-10%)), dando el compuesto del título (1,0
g).
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,21
(3H, t, J 7,1 Hz), 1,35 (3H, d, J 8,8 Hz), 1,39 (1H, m),
1,5-1,8 (6H, m), 1,85-2,0 (4H, m),
2,1 (1H, m), 2,37 (1H, dd, J 9,9 Hz y 8,5 Hz), 2,54 (1H, m),
2,55 (1H, m), 2,67 (1H, m), 3,50 (1H, td, J 10,7 Hz y 1,9
Hz), 4,07 (2H, c, J 7,1 Hz), 4,14 (1H, m), 4,17 (1H, d,
J 8,4 Hz), 4,9 (1H, c, J 6,5 Hz), 7,0 (2H, m), 7,16
(2H, s), 7,20 (3H, m), 7,65 (1H, s).
A una solución de la base libre (0,73 g) en éter
dietílico (5 ml) se le añadió ácido toluenosulfónico monohidrato
(0,24 g). Después de enfriar la solución a 0ºC durante 0,5 horas,
los cristales que se habían formado se retiraron por filtración,
dando 0,81 g del compuesto sal tosilato, p.f.
150-153ºC.
Una solución del compuesto del Ejemplo 49 (0,63
g) se agitó en una mezcla de metanol:agua (2:1; 13 ml) e hidróxido
de litio (0,36 g). La solución se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas y después se redujo en volumen al vacío. La
solución se neutralizó mediante la adición de dióxido de carbono (pH
7,0) y se enfrió a +5ºC. El sólido que se formó se retiró por
filtración y se lavó con agua enfriada y se secó al vacío, dando el
compuesto del título.
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,33
(3H, d, J 6,6 Hz), 1,45 (1H, m), 1,57-1,85
(5H, m), 1,90-2,2 (5H, m), 2,19-2,44
(2H, m), 2,90 (1H, d muy ancho, J 11,0 Hz), 2,98 (1H, m),
3,47 (1H, t, J 11,2 Hz), 4,05 (1H, dd, J 11,3 Hz y 3,6
Hz), 4,18 (1H, d, J 8,2 Hz), 4,91 (1H, c, J 6,5 Hz),
5,65 (1H, s muy ancho), 6,99 (2H, m), 7,15 (2H, s), 7,22 (3H, t
aparente, J 3,0 Hz), 7,66 (1H, s).
A una solución de la forma bipolar anterior (0,22
g) disuelta en éter dietílico (10 ml) se le añadió HCl etéreo 1 M.
El sólido cristalino que se formó se retiró por filtración y se
secó al vacío, p.f. 200-201ºC. M/Z (ES^{+}) 560
(M+H).
Una mezcla del compuesto del Ejemplo 31 (0,2 g) y
3-metilpiperidina-3-carboxilato
de etilo (Descripción 15, 0,2 g) se calentó a 90ºC durante 16 horas.
El residuo enfriado se purificó por cromatografía sobre gel de
sílice eluyendo con acetato de etilo en isohexano (del 5% al 10%),
dando dos diastereómeros separados.
Ejemplo 51 (elución
rápida)
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,06
(3H, s, CH3), 1,23 (3H, t, J 7,2 Hz), 1,35 (3H, d, J
6,76 Hz, CH3), 1,4-1,6 (5H, m),
1,62-1,79 (1H, m), 1,88-1,97 (5H,
m), 2,33-2,38 (2H, m), 2,57-2,69
(1H, m), 3,49 (1H, t a), 4,08-4,14 (3H, m), 4,15
(1H, d, J 8,3 Hz), 4,93 (1H, c, J 6,5 Hz),
6,99-7,02 (2H, m), 7,15 (2H, s),
7,19-7,22 (3H, m), 7,65 (1H, s). MS (ES^{+}) m/z
602 (M+H, 100%).
\newpage
Ejemplo 52 (elución
lenta)
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,04
(3H, s), 1,27 (4H, m), 1,32 (3H, d, J 6,6 Hz),
1,41-1,47 (2H, m), 1,61-1,68 (2H,
m), 1,82-2,07 (6H, m), 2,35 (2H, dd, J 10,3
Hz y 8,3 Hz), 2,95 (1H, d, J 10,7 Hz), 3,54 (1H, td, J
10,7 Hz y 2,1 Hz), 3,99-4,20 (4H, m), 4,96 (1H, c,
J 6,6 Hz), 7,02 (2H, m), 7,17 (2H, s),
7,22-7,26 (3H, m), 7,66 (1H, s). MS (ES^{+}) m/z
602 (M+H, 100%).
El producto del Ejemplo 51 (0,13 g) se calentó en
metanol (3 ml) y NaOH 4 M (0,5 ml, acuoso) a 60ºC durante 16 horas.
La solución se enfrió a temperatura ambiente y el metanol se retiró
por evaporación. La solución se ajustó a pH 7,0 mediante la adición
de CO_{2} sólido y después se extrajo con acetato de etilo (tres
veces). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4})
y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con concentraciones en
incremento de CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} acuoso concentrado
(100:10:0,4) en CH_{2}Cl_{2} (0%-100%), dando el compuesto del
título en forma de la base libre.
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,09
(3H, s), 1,35 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,45-1,75
(5H, m), 1,90 (2H, d muy ancho, J 13,1 Hz), 2,0 (1H, d,
J 11,7 Hz), 2,1-2,25 (3H, m), 2,38 (1H, dd,
J 11,2 Hz y 9,2 Hz), 2,75 (1H, d, J 11,8 Hz), 2,90
(1H, d, J 9,2 Hz), 3,55 (1H, td, J 12,1 Hz y 2,2 Hz),
4,16 (1H, dd, J 12,0 Hz y 3,1 Hz), 4,95 (1H, c, J 6,5
Hz), 7,00 (2H, m), 7,16 (2H, s), 7,25 (3H, m), 7,66 (1H, s).
A una solución de la base libre (87 mg) en
CH_{2}Cl_{2} se le añadió HCl etéreo 1 M (0,16 ml). La solución
se evaporó a sequedad y el producto en forma de sal clorhidrato
cristalizó en éter dietílico: p.f. 166-167ºC.
^{1}H RMN (400 MHz, MeOH) \delta 1,19 (3H, s,
CH_{3}), 1,33 (3H, d, J 6,6 Hz, CH3), 1,40 (1H, ddd,
J 3,9, 3,9, 13,7 Hz), 1,60-1,71 (2H, m),
1,76-1,81 (1H, m), 2,01-2,12 (2H,
m), 2,45-2,51 (2H, m), 2,56 (1H, ddd, J 3,0,
3,0, 12,7 Hz), 2,72 (1H, d, J 13,2 Hz), 2,77 (1H, d, 12,4
Hz), 3,01-3,07 (1H, m), 3,24-3,27
(1H, m), 3,50 (1H, d, J 12,4 Hz), 3,69 (1H, ddd, J
1,9, 1,9, 12,0 Hz), 4,17 (1H, dd, J 3,0, 12,0 Hz), 4,42 (1H,
d, J 7,8 Hz), 5,04 (1H, c, 6,5 Hz), 7,15-7,17
(2H, m), 7,24-7,32 (3H, m), 7,33 (2H, s), 7,74 (1H,
s). MS (ES^{+}) m/z 574 (MH+, 100%).
El compuesto del Ejemplo 52 (0,087 g) se
desprotegió y se aisló mediante un procedimiento análogo al
descrito para el diastereómero 1 (en el Ejemplo 53(ii)
anterior).
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,08
(3H, s), 1,35 (3H, d, J 5,9 Hz), 1,54 (1H, ddd, J
11,1 Hz y 3,6 Hz), 1,60 (2H, d, J 11,7 Hz), 1,88 (2H, m),
2,0-2,2 (4H, m), 2,32 (2H, m), 2,87 (m), 3,56 (td,
J 11,0 Hz y 1,6 Hz), 4,12 (2H, m), 4,21 (1H, d, J 7,5
Hz), 4,94 (1H, c, J 5,9 Hz), 7,01 (2H, m), 7,16 (2H, s),
7,26 (3H, m), 7,66 (1H, s).
MS (ES^{+}) m/z 574 (MH+, 100%).
A una solución de la base libre (74 mg) en
CH_{2}Cl_{2} se le añadió HCl etéreo 1 M (0,16 ml). La solución
se evaporó a sequedad hasta que cristalizó el producto en forma de
la sal clorhidrato en acetato de etilo, p.f. 166ºC.
Se añadió n-butillitio (1,12 ml, hexano
1,6 M) a una solución de
N^{2}-(trimetilsilil)etoximetil-1,2,4-triazol
(0,357 g) en tetrahidrofurano (4 ml) a -78ºC en una atmósfera de
nitrógeno. La mezcla se agitó a -78ºC durante 10 minutos, después
se calentó a -20ºC y se agitó durante 30 minutos. Esta mezcla se
enfrió de nuevo a -78ºC y se añadió gota a gota una solución del
aldehído del Ejemplo 45 en tetrahidrofurano (6 ml). La mezcla se
inactivó con agua y después se dejó calentar a temperatura
ambiente. La solución se extrajo con acetato de etilo y los
extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron
(sulfato de magnesio) y se concentraron, dejando un aceite naranja.
Éste se purificó sobre sílice usando acetato de etilo al 30% en
hexano como eluyente, produciendo el compuesto del título en forma
de una mezcla de epímeros de carbinol. MS (ES^{+}) m/z 646
(M^{+}+H), 388 (M^{+} -257).
El carbinol descrito en (a) anterior, (0,497 g,
mezcla de epímeros) se disolvió en 1,2-dicloroetano
(3 ml) y se añadió tiocarbonildiimidazol (0,260 g). La mezcla se
calentó a reflujo y se agitó en una atmósfera de nnitrógeno durante
5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo en
diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con
salmuera, se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron al
vacío, produciendo un aceite amarillo. Éste se purificó sobre
sílice, usando acetato de etilo al 40% en hexano para eluir el
epímero A y acetato de etilo al 80% en hexano para eluir el epímero
B.
Una mezcla de ambos epímeros (0,341 g) y
azobisisobutironitrilo (38 mg) se disolvió en tolueno y se añadió a
una solución a reflujo de hidruro de tributilestaño (0,298 ml) en
tolueno (3 ml) mediante una bomba de jeringa durante 1,5 horas. La
mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas más en una atmósfera de
nitrógeno, momento después del cual se añadió más
azobisisobutironitrilo (38 mg). Después de 2 horas, la mezcla se
enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo.
Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se
secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron al vacío,
produciendo un aceite amarillo. Éste se purificó sobre sílice,
usando acetato de etilo al 25% en hexano, incrementando gradualmente
hasta acetato de etilo al 100% como eluyente, produciendo el
compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
El triazol semi-protegido
descrito en (b) anterior (0,1 g) se disolvió en tetrahidrofurano y
se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (0,8 ml, THF 1 M). La mezcla
se calentó a 40ºC y se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante
15 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo
con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron
con salmuera, se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron al
vacío, produciendo un aceite amarillo pálido. Éste se purificó
usando cromatografía de media presión, usando metanol al 4% en
diclorometano como eluyente, produciendo el compuessto del título en
forma de un espuma blanca. ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3})
\delta 1,09 (1H, d, J 11,8 Hz), 1,19-1,32
(1H, m), 1,37 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,69-1,82
(1H, m), 2,41-2,48 (1H, m), 2,93 (1H, dd, J
11,8, 8,4 Hz), 3,51 (1H, td, J 12,6, 2,3 Hz), 4,07 (1H, dd,
J 11,7, 3,2 Hz), 4,31 (1H,d, J 8,4 Hz), 4,59 (1H, d,
J 2,2 Hz), 4,95 (1H, c, J 6,5 Hz),
7,13-7,32 (7H, m), 7,67 (1H, s), 7,93 (1H, s); MS
(ES^{+}) m/z 242 (M^{+} -257).
Este compuesto se preparó a partir del aldehído
del Ejemplo 43 siguiendo del procedimiento descrito en el Ejemplo
55.
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,44
(3H, d, J 6,6 Hz), 1,62 (1H, dddd, J 5,0, 12,8, 12,8,
12,8 Hz), 1,79-1,83 (1H, m), 2,40 (1H, dd, J
9,5, 14,8 Hz), 2,66 (1H, dd, J 3,2, 12,0 Hz), 2,77 (1H, dd,
3,5, 14,8 Hz), 2,96-3,05 (1H, m),
3,96-3,73 (1H, m), 4,01 (1H, ddd, 2,4, 13,4, 13,4
Hz), 4,47 (1H, d, J 3,1 Hz), 4,87 (1H, c, J 6,6 Hz),
7,20 (2H, s), 7,26-7,33 (5H, m), 7,60 (1H, s), 7,99
(1H, s).
El mesilato del Ejemplo 38 (0,397 g) se disolvió
en dimetilformamida (1,5 ml) y se añadió azida sódica (0,072 g). La
mezcla se calentó a 60ºC y se agitó en una atmósfera de nitrógeno
durante 4 horas. A la mezcla se le añadió más azida sódica (0,024
g) y la mezcla se agitó durante 5 horas. La mezcla se enfrió a
temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se
secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron al vacío,
produciendo un aceite incoloro. Éste se purificó sobre sílice
usando acetato de etilo al 7% en hexano como eluyente, produciendo
la azida en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,16-1,29 (1H, m), 1,35 (3H, d, J 6,6 Hz),
1,40-1,54 (2H, m), 1,75 (1H, d, J 13,3 Hz),
1,85-1,94 (1H, m), 2,40 (1H, dd, J 11,4, 8,4
Hz), 3,02-3,17 (2H, m), 3,54 (1H, td, J 12,1,
2,1 Hz), 4,09-4,16 (1H, m), 4,20 (1H, d, J
8,4 Hz), 4,94 (1H, c, J 6,6 Hz), 7,01-7,04
(2H, m), 7,17 (2H, s), 7,23-7,26 (3H, m), 7,66 (1H,
s).
La azida descrita en (a) anterior (0,233 g) se
disolvió en tolueno (1 ml) y se añadió propiolato de metilo (0,047
ml). La mezcla se calentó a 80ºC y se agitó en una atmósfera de
nitrógeno durante 24 horas. Se añadió más propiolato de metilo
(0,047 ml) y la mezcla se agitó durante 5 horas. La mezcla se enfrió
a temperatura ambiente y se concentró al vacío, produciendo un
aceite amarillo. Esta mezcla de regioisómeros se purificó sobre
sílice usando acetato de etilo al 25% en hexano, incrementando
gradualmente a acetato de etilo al 40% en hexano como eluyente,
produciendo el compuesto del título (el compuesto de elución
rápida) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,33
(3H, d, J 6,5 Hz), 1,48-1,57 (2H, m),
1,60-1,69 (1H, m), 1,72-1,82 (1H,
m), 1,90 (1H, d, a), 2,40 (1H, t, J 10,8 Hz), 3,51 (1H, t,
J 11,9 Hz), 3,76 (3H, s), 4,11-4,15 (2H, m),
4,47-4,55 (1H, m), 4,58-4,65 (1H,
m), 4,91 (1H, c, J 6,5 Hz), 6,83 (2H, d, J 6,2 Hz),
7,13 (2H, s), 7,16-7,17 (2H, m), 7,64 (1H, s), 8,02
(1H, s); MS (ES^{+}) m/z 572 (MH+), 314 (M^{+} -257).
Este compuesto se obtuvo en forma del
regioisómero de elución lenta a partir del experimento descrito en
el Ejemplo 128(b).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,34
(3H, d, J 6,5 Hz), 1,44-1,57 (1H, m),
1,60-1,72 (2H, m), 1,75-1,84 (2H,
m), 2,43 (1H, t, J 9,8 Hz), 3,50 (1H, t, J 11,4 Hz),
3,93 (3H, s), 4,11-4,29 (4H, m), 4,92 (1H, c,
J 6,5 Hz), 6,89 (2H, d, J 6,7 Hz), 7,14 (2H, s),
7,22-7,23 (3H, m), 7,65 (1H, s), 7,71 (1H, s); MS
(ES+) m/z 572 (MH+), 314 (M^{+} -257).
Los Ejemplos mostrados a continuación en las
Tablas 3 y 4 se prepararon haciendo reaccionar el mesilato (Ejemplos
3, 6, 21, 23, 31 ó 38) o yoduro (Ejemplos 19, 40, 41 ó 42) con la
amina apropiada. Para los Ejemplos de las Tablas 3 y 4 que
contienen ácidos carboxílicos, las aminas se añadieron como
aminoésteres y los ésteres resultantes se desprotegieron
posteriormente mediante la metodología convencional, con en el
Ejemplo 48 (ii) o en el Ejemplo 53.
(Tabla pasa a página
siguiente)
Los compuestos del título se prepararon a partir
de la mezcla de isómeros de lactol de
trans-3-(4-fluoro)fenil-4-viniltetrahidropiran-2-ol
(Descripción 20) y
(R)-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etanol
mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 4.
2,3-trans-3,4-trans isómero 4
(2R,3R,4S,8R): ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,37 (3H, d, J 6,6 Hz),
1,68-1,74 (2H, m), 2,35-2,46 (1H,
m), 2,51 (1H, dd, J 11,6, 8,3 Hz), 3,52-3,60
(1H, m), 4,11-4,18 (1H, m), 4,17 (1H, d, J
8,3 Hz), 4,74-4,82 (2H, m), 4,96 (1H, c, J
6,6 Hz), 5,41-5,49 (1H, m),
6,90-7,00 (4H, m), 7,19 (2H, s), 7,68 (1H,s).
El compuesto del título se preparó a partir del
isómero 4 (Ejemplo 147) mediante un procedimiento análogo al
descrito en el Ejemplo 5.
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,38
(3H, d, J 6,6 Hz), 1,50-1,72 (2H, m),
1,78-1,97 (2H, m), 2,56 (1H, dd, J 11,6, 8,4
Hz), 3,24 (1H, dd, J 10,8, 6,7 Hz), 3,38 (1H, dd, J
10,8, 3,5 Hz), 3,56 (1H, td, J 12,1, 2,4 Hz),
4,09-4,20 (2H, m), 4,96 (1H, c, J 6,6 Hz),
6,92-7,04 (4H, m), 7,19 (2H, s), 7,68 (1H, s).
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del Ejemplo 148 mediante un procedimiento análogo al
descrito en el Ejemplo 6.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,37
(3H, d, J 6,6 Hz), 1,74 (1H, cd, J 14,9, 4,6 Hz),
1,81-1,90 (1H, m), 2,09-2,21 (1H,
m), 2,60 (1H, dd, J 11,8, 8,3 Hz), 2,86 (3H,s), 3,56 (1H,
td, J 12,0, 2,4 Hz), 3,79 (1H, dd, J 9,9, 6,8 Hz),
3,91-3,96 (1H, m), 4,15-4,19 (2H,
m), 4,96 (1H, c, J 6,6 Hz), 6,95-7,05 (4H,
m), 7,18 (2H, s), 7,69 (1H, s).
El aldehído del producto del Ejemplo 45 (0,5 g,
1,12 mmol) se disolvió en metanol y la solución se enfrió a 0ºC. Se
añadieron carbonato potásico (0,309 g, 2,24 mmol) y
(1-diazol-2-oxopropil)fosfato
de dimetilo (0,302 g, 1,68 mmol) y la reacción se calentó a
temperatura ambiente y se agitó en una atmósfera de nitrógeno
durante 16 horas. La reacción se diluyó con agua y el producto se
extrajo en hexano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con
salmuera, se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron,
produciendo el compuesto del título en forma de un aceite
amarillo.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,36
(3H, d, J 6,6 Hz), 1,88 (1H, d, J 1,9 Hz),
1,89-1,98 (2H, m), 2,69-2,73 (2H,
m), 3,51 (1H, td, J 11,6, 3,4 Hz), 4,11 (1H, dm, J
12,04 Hz), 4,19 (1H, d, J 8,0 Hz), 4,95 (1H, c, J 6,6
Hz), 7,06-7,09 (2H, m), 7,20 (2H,
s),7,24-7,28 (3H, m), 7,67 (1H, s).
El producto de acetileno del Ejemplo 150A (0,543
g, 1,23 mmol) se disolvió en dioxano y se añadieron paraformaldehído
(55 mg, 1,85 mmol), dimetilamina (1,23 ml de una solución 2 M en
tetrahidrofurano) y cloruro de cobre (I) (6 mg, 0,061 mmol). La
mezcla de reacción se calentó a 80ºC en una atmósfera de nitrógeno
durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se
purificó sobre alúmina, eluyendo con acetato de etilo al 10% en
hexano, incrementando a acetato de etilo al 50% en hexano. El
compuesto del título resultante se produjo en forma de un sólido
blanquecino.
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,36
(3H, d, J 6,6 Hz), 1,90-1,93 (2H, m), 1,97
(6H, s), 2,70-2,72 (2H, m),
3,01-3,02 (2H, m), 3,51 (1H, td, J 14,4, 3,4
Hz), 4,09 (1H, dm, J 14,4 Hz), 4,19 (1H, d, J 8,0 Hz),
4,95 (1H, c, J 6,6 Hz), 7,06-7,08 (2H, m),
7,20-7,26 (5H, m), 7,67 (1H, s); MS (ES^{+}) m/z
242 (M-257), 500 (M+1).
El producto de acetileno del Ejemplo 150A (0,331
g, 0,75 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano y se enfrió a una
temperatura de -78ºC. Se añadió gota a gota
n-butillitio (0,47 ml de una solución 1,6 M en
hexanos) y la reacción se agitó a -78ºC durante 20 minutos. A la
mezcla se le añadió paraformaldehído (44 mg, 1,5 mmol) y la
reacción se agitó durante 30 minutos más. Se añadió más
paraformaldehído (44 mg) y la reacción se agitó a -78ºC durante 10
minutos. La reacción se diluyó con agua y el producto se extrajo en
acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con
salmuera, se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron al
vacío, produciendo un aceite amarillo. Éste se purificó sobre
sílice, eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexano, produciendo
el compuesto del título.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,36
(3H, d, J 6,6 Hz), 1,81-1,96 (2H, m),
2,65-2,78 (2H, m), 3,51 (1H, td, J 11,6, 3,0
Hz), 4,03 (2H, d, J 1,5 Hz), 4,07- 4,15 (2H, m), 4,20 (1H,
d, J 8,0 Hz), 4,95 (1H, c, J 6,6 Hz),
7,03-7,08 (2H, m), 7,21 (2H, s),
7,23-7,26 (3H, m), 7,67 (1H, s).
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de alcohol del Ejemplo 151A mediante un procedimiento
análogo al descrito en el Ejemplo 6.
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,36
(3H, d, J 6,6 Hz), 1,90-1,94 (2H, m), 2,50
(3H, s), 2,69-2,87 (2H, m), 3,52 (1H, td, a),
4,07-4,14 (1H, dm, a), 4,16 (1H, d, J 8,1
Hz), 4,67 (2H, d, J 2,0 Hz), 4,94 (1H, c, J 6,6 Hz),
7,05-7,08 (2H, m), 7,16 (2H, s),
7,24-7,26 (3H, m), 7,67 (1H, s).
El producto de mesilato del Ejemplo 151B (0,265
g, 0,48 mmol) se agitó en una atmósfera de nitrógeno en
dimetilformamida y se añadió azida sódica (0,094 g, 1,45 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16
horas, después se diluyó con agua y el producto se extrajo en
acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se combinaron,
se lavaron con agua y salmuera, se secaron (sulfato de magnesio) y
se concentraron al vacío, produciendo el compuesto del título en
forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,36 (
3H, d, J 6,6 Hz), 1,85-2,01 (2H, m),
2,69-2,81 (2H, m), 3,52 (1H, td, J 11,5, 3,0
Hz), 3,69 (2H, d, J 1,6 Hz), 4,11 (1H, dm, a), 4,21 (1H, d,
J 7,9 Hz), 4,95 (1H, c, J 6,6 Hz),
7,05-7,09 (2H, m), 7,21 (2H, s),
7,23-7,26 (3H, m), 7,67 (1H, s).
El producto de azida del Ejemplo 151C (0,102 g)
se disolvió en dioxano (1 ml) y se añadió exceso de dimetilamina. El
recipiente de reacción se selló y la mezcla de reacción se agitó
durante 16 horas a 80ºC. La mezcla de reacción se enfrió y se
concentró al vacío, produciendo un residuo naranja. Éste se purificó
sobre sílice, eluyendo con metanol al 5%, amoniaco al 0,5% en
diclorometano, incrementando a metanol al 7%, amoniaco al 0,5% en
metanol, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido
blanquecino.
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,38
(3H, d, J 6,6 Hz), 1,78 (1H, dm, J 13,8 Hz), 2,03 (6H, s),
2,13-2,28 (1H, m), 2,94-3,18 (3H,
m), 3,21-3,30 (1H, m), 3,67 (1H,td, J 10,8,
2,2 Hz), 4,20 (1H, dd, a), 4,41 (1H, d, J 8,4 Hz), 5,02 (1H,
c, J 6,6 Hz), 6,89-6,92 (2H, m),
7,06-7,09 (3H, m),7,24 (2H, s), 7,69 (1H, s); MS
m/z (ES^{+}) 285 (M-257), 543 (M+H).
i) Una solución de isocianuro de tosilmetilo
(0,07 g, 0,36 mmol) en dimetoxietano (0,5 ml) se añadió a una
suspensión agitada de t-butóxido potásico (0,056 g,
0,5 mmol) en dimetoxietano en una atmósfera de nitrógeno a -30ºC. A
la mezcla de reacción se le añadió gota a gota una solución del
producto de aldehído del Ejemplo 45 (0,160 g, 0,36 mmol) en
dimetoxietano a -30ºC y la reacción se agitó durante 1 hora. Se
añadió agua enfriada con hielo seguido de una solución saturada de
cloruro amónico y el producto se extrajo en diclorometano. Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron
(sulfato de magnesio) y se concentraron al vacío, produciendo un
sólido pardo.
ii) Se añadió oxicloruro de fósforo (0,047 ml,
0,5 mmol) a una solución de la formamida, descrita en la etapa (i),
en dimetoxietano (0,25 ml) a -30ºC. Se añadió trietilamina (0,087
ml, 0,84 mmol) en forma de una solución en dimetoxietano (0,5 ml) y
la mezcla de reacción se calentó a -10ºC y se agitó en una
atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. A la mezcla se le añadió una
solución saturada de bicarbonato sódico y el producto se extrajo en
acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con
salmuera, se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron al
vacío, produciendo un aceite pardo.
iii) El compuesto de la etapa (ii) se disolvió en
una solución 2 M de amoniaco en metanol (5 ml) y se agitó a
temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 66
horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, produciendo el
compuesto del título en forma de un sólido amarillo. MS m/z
(ES^{+}) 227 (M-257), 485 (M+H).
El compuesto del título se preparó mediante un
procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 150A a partir del
aldehído descrito en el Ejemplo 43.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,43
(3H, d, J 6,6 Hz), 1,87 (1H, d, J 2,3 Hz), 1,98 (1H, dddd,
J 4,8, 12,7, 12,7, 12,7), 2,09-2,13 (1H, m),
2,94 (1H, dd, J 3,8, 12,0 Hz), 3,39-3,47
(1H, m), 3,71-3,77 (1H, m), 3,97 (1H, dt, J
2,6, 12,8 Hz), 4,51 (1H, d, J 3,0 Hz), 4,84 (1H, c, J
6,6 Hz), 7,17 (2H, s), 7,21-7,33 (5H, m), 7,61 (1H,
s).
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la etapa (i) mediante un procedimiento análogo al
descrito en el Ejemplo 150B.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,43
(3H, d, J 6,6 Hz), 1,94 (6H, s), 1,92-2,00
(1H, m), 2,05-2,12 (1H, m), 2,91 (1H, dd, J
12,0, 3,0 Hz), 3,02 (2H, d, J 1,9 Hz),
3,42-3,50 (1H, m), 3,70-3,74 (1H,
m), 3,94-4,02 (1H, m), 4,52 (1H, d, J 3,0
Hz), 4,84 (1H, c, J 6,6 Hz), 7,20 (2H, s),
7,22-7,27 (5H, m), 7,61 (1H, s). MS (ES^{+}) m/z
500 (M+H,100%).
El compuesto del título se preparó mediante un
procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 150A a partir del
aldehído descrito en el Ejemplo 44.
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,46
(3H, d, J 6,6 Hz), 1,74 (1H, dddd, J 5,1, 13,0, 13,0,
13,0), 1,85 (1H, dddd, J, 2,5, 8,0, 8,0, 8,0 Hz), 1,95 (1H, t,
J 2,5 Hz), 1,99-2,03 (1H, m), 2,18 (1H, dt,
J 2,8, 16,8 Hz), 2,58-2,67 (1H, m), 2,74
(1H, dd, J 3,1, 12,0 Hz), 3,79 (1H, dd, J 4,9, 11,1
Hz), 4,06 (1H, dt, J 2,4, 13,2 Hz), 4,46 (1H, d, J
3,1 Hz), 4,88 (1H, c, J 6,6 Hz), 7,22 (2H, s),
7,24-7,33 (5H, m), 7,60 (1H, s).
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del Ejemplo 154 (i) mediante un procedimiento análogo al
descrito en el Ejemplo 150B.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,45
(3H, d, J 6,6 Hz), 1,74 (1H, dddd, J 5,0, 13,0, 13,0,
13,0 Hz), 1,90 (1H, ddt), 1,98-2,06 (1H, m), 2,20
(1H, dd, J 2,9, 14,0 Hz), 2,28 (6H, s),
2,55-2,67 (1H, m), 2,73 (1H, dd, J 3,1, 12,0
Hz), 3,20 (2H, s a), 3,76- 3,81 (1H, m), 4,05 (1H, dt), 4,46 (1H, d,
J 3,1 Hz), 4,88 (1H, c, J 6,6 Hz), 7,21 (2H, s),
7,23-7,29 (5H, m), 7,59 (1H, s). MS (ES^{+}) 514
(MH^{+}, 100%).
El producto de aldehído del Ejemplo 45 (1,5 g) se
disolvió en una mezcla 1:1 de CH_{2}Cl_{2}/H_{2}O y se enfrió
a 0ºC antes de la adición en porciones del ácido sulfámico (1,27
g). Se añadió clorito sódico (0,88 g) y la reacción se dejó
calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La
solución se dispersó entre CH_{2}Cl_{2} y H_{2}O y la capa
acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x), los extractos
orgánicos combinados se lavaron en salmuera y se secaron sobre
MgSO_{4}. Después de la filtración, el disolvente se retiró al
vacío, produciendo una espuma amarilla que se purificó por
cromatografía sobre sílice eluyendo con MeOH al 1-5%
en CH_{2}Cl_{2} (con NH_{3} al 0,2%), dando el compuesto del
título en forma de una espuma blanca (0,5 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,34
(3H, d, J 6,6 Hz), 1,85-1,98 (2H, m),
2,77-2,85 (1H, m), 3,01 (1H, dd, J 11,2, 8,0
Hz), 3,57 (1H, tm, J 11,9 Hz), 4,15 (1H, dm, J 11,9
Hz), 4,23 (1H, J 8,1 Hz), 4,93 (1H, c, J 6,6 Hz),
7,03-7,11 (2H, m), 7,15-7,23 (5H,
m), 7,67 (1H, s).
El producto de ácido descrito en el Ejemplo 155
(2,6 g), difenilfosforilazida (1,4 ml), trietilamina (2,03 ml) y
tolueno (75 ml) se calentaron a 90ºC durante 3 horas detrás de un
blindaje contra explosiones. La reacción se dispersó entre acetato
de etilo y una solución saturada de carbonato potásico. La capa
acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x) y las fases orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de
magnesio. Después de la filtración, el disolvente se retiró al
vacío, produciendo un aceite pardo que se purificó por
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato
de etilo al
0-5-10-2-30%
en hexano, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido
cristalino blanco (0,78 g,rendimiento del 30%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,38
(3H, d, J 7,3 Hz), 1,79-1,92 (1H, m),
1,99-2,08 (1H, m), 2,75 (1H, dd, J 11,8, 9,0
Hz), 3,49 (1H, td, J 13,4, 2,6 Hz),3
,65-3,78 (1H, m), 4,07-4,15 (1H, m),
4,24 (1H, d, J 9,0 Hz), 4,95 (1H, c, J 7,3 Hz),
7,05-7,13 (2H, m), 7,18-7,38 (5H,
m), 7,68 (1H, s).
El producto de isocianato del Ejemplo 156 (0,4 g)
se disolvió en tetrahidrofurano (5 ml), ácido clorhídrico 2 N (0,44
ml) y agua (0,5 ml) y se calentó a 100ºC durante 90 minutos. El
tetrahidrofurano se retiró al vacío y el residuo se dispersó entre
acetato de etilo y una solución saturada de carbonato potásico. La
capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x), las fases
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtraron y el disolvente se retiró al vacío,
produciendo un aceite transparente. El residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al
1-5% en CH_{2}Cl_{2} (que contenía amoniaco al
0,2%), produciendo el compuesto del título (0,08 g, rendimiento del
22%).
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,36
(3H, d, J 6,7 H), 1,55-1,68 (1H, m), 1,87
(1H, d a, J 13,1 Hz), 2,43 (1H, dd, J 10,4, 8,5 Hz),
3,03 (1H, td, J 10,8, 4,3 Hz), 3,54 (1H, td, J 12,2,
2,2 Hz), 4,12 (1H, ddd, J 12,0, 4,6, 1,6 Hz), 4,22 (1H, d,
J 8,5 Hz), 4,95 (1H, c, J 6,6 Hz),
7,03-7,12 (2H, m), 7,17-7,32 (5H,
m), 7,67 (1H, s).
El producto de amina del Ejemplo 157 (0,075 g),
carbonato potásico (0,096 g), 2-bromoetiléter (0,043
ml), yoduro sódico (0,013 g) y etanol (15 ml) se calentaron juntos
en una atmósfera de nitrógeno durante 48 horas. El disolvente se
retiró al vacío y el residuo se dispersó entre agua y acetato de
etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x), las
fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron
sobre MgSO_{4}, se filtraron y el disolvente se retiró al vacío.
La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre sílice
eluyendo con MeOH al 0-3% en CH_{2}Cl_{2} (que
contenía amoniaco al 0,2%) produjo el compuesto del título en forma
de un aceite transparente (45 mg, rendimiento del 52%).
La sal clorhidrato se formó usando HCl etéreo y
la sal se recristalizó en isohexano/acetato de etilo. MS (ES^{+})
m/z 504 (M+H, 100%).
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,35
(3H, d, J 6,6 Hz), 1,71-1,85 (2H,m),
2,22-2,35 (2H, m), 2,51-2,62 (2H,
m), 2,75-2,91 (2H, m), 3,31-3,52
(5H, m), 4,11-4,24 (2H, m), 4,92 (1H, c, J
6,5 Hz), 6,97-7,08 (2H, m),
7,15-7,31 (5H, m), 7,66 (1H, s).
El producto de amina del Ejemplo 157 (0,08 g),
carbonato potásico (0,1 g), yoduro sódico (0,014 g),
1,5-dibromopentano (0,028 ml) y dimetilformamida (3
ml) se agitaron juntos en una atmósfera de nitrógeno a 100ºC durante
48 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se dispersó
entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con
acetato de etilo (3 x), las fases orgánicas combinadas se lavaron
con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y el
disolvente se retiró al vacío. La purificación del residuo se
realizó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice,
eluyendo con MeOH al 0-3% en CH_{2}Cl_{2} (que
contenía amoniaco al 0,2%), dando un aceite (50 mg, rendimiento del
50%). El producto se purificó adicionalmente de forma ultrarrápida
sobre sílice eluyendo con isohexano que contenía concentraciones en
incremento (25-100%) de acetato de etilo, dando el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (25 mg) que se
recristalizó en isohexano en ebullición.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,15-1,31 (5H, m), 1,35 (3H, d, J 6,6 Hz),
1,57-1,82 (3H, m), 2,12-2,22 (2H,
m), 2,44-2,57 (2H, m), 2,75-2,85
(2H, m), 3,43 (1H, td, J 11,8, 3,6 Hz), 4,12 (1H, dt,
J 11,8, 3,0 Hz), 4,18 (1H, d, J 7,9 Hz), 4,91 (1H, c,
J 6,6 Hz), 6,96-7,04 (2H, m),
7,12-7,22 (5H, m), 7,65 (1H, s).
El compuesto del título se preparó a partir de la
mezcla de isómeros de lactol de
trans-3-(3-bromo)fenil-4-viniltetrahidropiran-2-ol
(a partir de ácido 3-bromofenilborónico usando
procedimientos análogos a los de las Descripciones 18, 19 y 20) y
(R)-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etanol
mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 4.
2,3-trans-3,4-trans isómero 4
(2R,3R,4S,4R)
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,39
(3H, d, J 6,6), 1,60-1,80 (2H, m),
2,35-2,52 (2H, m), 3,53-3,63 (1H,
m), 4,10-4,18 (1H, m), 4,20 (1H, d, J 8,0),
4,79 (1H, d, J 17), 4,82 (1H, d, J 10), 4,94 (1H, c,
J 6,6), 5,45 (1H, ddd, J 17, 10, 6,8), 6,92 (1H, d,
J 7,8), 7,08 (1H, t, J 7,8), 7,17 (1H, s), 7,22 (2H,
s), 7,32 (1H, d a, J 7,8),7,68 (1H, s a).
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del Ejemplo 160 (isómero 2,3-trans-3,4-trans)
mediante procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 5 y
en el Ejemplo 6.
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del Ejemplo 161 y
3-metilpiperidina-3-carboxilato
de (3R)-etilo (Descripción 32) mediante
procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos 52 y 53.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,11
(3H, s), 1,37 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,43-1,78
(5H,m), 1,87-1,93 (2H, m), 1,99-2,25
(4H, m), 2,35 (1H, dt, J 8,3 y 3 Hz), 2,76 (1H, d, J
11,7 Hz), 2,85-2,96 (1H, m), 3,55 (1H, dt, J
12,2 y 2,2 Hz), 4,08-4,20 (2H, m), 4,94 (1H, c,
J 6,6 Hz), 6,92 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,12 (1H, t, J 7,8
Hz), 7,15-7,23 (3H, m), 7,38 (1H, d, J 7,9
Hz), 7,69 (1H, s).
El producto del Ejemplo 160 se trató con gas
tritio en presencia de paladio y el producto se purificó sobre
HPLC, dando el compuesto del título MS m/z 576 (M+H).
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del Ejemplo 161 y
4-metilpiperidina-4-carboxilato
de etilo mediante procedimientos análogos a los descritos en los
Ejemplos 52 y 53.
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,15
(3H, s), 1,38 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,66 (s muy ancho),
1,90-2,01 (5H, m), 2,33 (2H, dd, J 11,2 Hz y
8,8 Hz), 2,50 (1H, m), 3,51 (1H, t, J 11,6 Hz), 4,12 (1H,
dd, J 11,8 Hz y 3,7 Hz), 4,16 (1H, d, J 8,2 Hz), 4,91
(1H, c, J 6,7 Hz), 6,9 (1H, d, J 8,2 Hz), 7,09 (1H, t,
J 7,7 Hz), 7,17 (1H, s), 7,20 (2H, s), 7,34 (1H, d, J
8,1 Hz), 7,65 (1H, s). MS m/z 651, 653 (M+H Br^{79} y
Br^{81}).
El producto del Ejemplo 164 se trató con gas
tritio en presencia de paladio y el producto se purificó sobre
HPLC, dando el compuesto del título MS m/z 576 (M+H).
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del Ejemplo 161 y
piperidina-4-carboxilato de etilo
mediante procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos 52
y 53.
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,38
(3H, d, J 6,6 Hz), 1,66 (3H, m), 1,82 (2H, m),
1,94-2,22 (6H, m), 2,33 (1H, dd, J 10,9 Hz y
8,4 Hz), 2,71 (1H, dm, J 10,2 Hz), 2,81 (1H, dm), 3,50 (1H,
td, J 10,7 Hz y 1,3 Hz), 4,10 (1H, dd, J 11,9 Hz y 3,9 Hz),
4,15 (1H, d, J 8,3 Hz), 4,91 (1H, c, J 6,6 Hz), 6,91
(1H, d, J 7,6 Hz), 7,09 (1H, t, J 7,8 Hz), 7,18 (1H,
s), 7,19 (2H, s), 7,35 (1H, d, J 8,03 Hz), 7,68 (1H, s). MS
(ES^{+}) m/z 637, 639 (M+H Br^{79} y Br^{81}).
El producto del Ejemplo 166 se trató con gas
tritio en presencia de paladio y el producto se purificó sobre
HPLC, dando el compuesto del título MS m/z 562 (M+H).
El producto de aldehído del Ejemplo 45 (0,2 g) y
glioxal (0,104 ml de una solución acuosa al 40%) se disolvieron en
etanol y se añadieron a una solución saturada de amoniaco en etanol.
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y después
los disolventes se retiraron al vacío, produciendo un sólido
amarillo. Éste se purificó sobre alúmina, eluyendo con acetato de
etilo al 10% en hexano, incrementando a acetato de etilo al 75% en
hexano, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido
blanco (70 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,38
(3H, d, J 6,6 Hz), 2,09-2,17 (1H, m),
2,21-2,34 (1H, m), 2,90 (1H, dd, J 11,6, 8,2
Hz), 3,18 (1H, td, J 11,5, 4,0 Hz), 3,66 (1H, td, J
12,0, 2,0 Hz), 4,23 (1H, d, J 11,5 Hz), 4,36 (1H, d, J
8,2 Hz), 5,0 (1H, c, J 6,5 Hz), 6,74 (2H, s a),
7,00-7,06 (2H, m), 7,22 (2H, s),
7,24-7,26 (3H, m), 7,68 (1H, s); MS (ES^{+}) m/z
227 (M-257).
El imidazol descrito en el Ejemplo 168 (0,15 g,
0,31 mmol) se disolvió en acetona (1 ml) y se añadió hidróxido
potásico en polvo (0,089 g, 1,56 mmol). La mezcla amarilla se agitó
a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 10
minutos. Se añadió yoduro de metilo (0,31 ml de una solución 1 M en
acetona) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20
minutos. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y
los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se
secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron al vacío,
produciendo un aceite amarillo.
Éste se purificó sobre sílice, eluyendo con
acetato de etilo, incrementando a metanol al 2% en acetato de
etilo. Esto produjo el compuesto del título en forma de un sólido
blanco (98 mg).
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,35
(3H, d, J 6,6 Hz), 1,73 (1H, dm, J 13,5 Hz), 2,12 (1H, cd,
J 25,8, 4,8 Hz), 3,04 (1H, dd, J 11,6, 8,7 Hz), 3,12
(3H, s), 3,30-3,38 (1H, m), 3,76 (1H, td, J
12,3, 2,2 Hz), 4,15 (1H, dd, J 11,9, 4,7 Hz), 4,64 (1H, d,
J 8,7 Hz), 5,10 (1H, c, J 6,5 Hz), 6,60 (1H, d,
J 1,3 Hz), 6,77 (1H, d, J 1,3 Hz),
6,92-6,95 (2H, m), 7,04-7,08 (3H,
m), 7,41 (2H, s), 7,75 (1H, s); MS (ES^{+}) m/z 241
(M-257), 499 (M+1).
\newpage
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del Ejemplo 37 mediante un procedimiento análogo al
descrito en el Ejemplo 43.
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,37
(3H, d, J 6,6 Hz), 1,43-1,53 (1H, m), 1,83
(1H, dm, J 13,4 Hz), 2,20 (2H, m), 2,38 (1H, m), 2,48 (1H,
dd, J 11,6 Hz y 8,14 Hz), 3,58 (1H, td, J 12,1 Hz y
2,3 Hz), 4,09 (1H, m), 4,26 (1H, d, J 8,1 Hz), 4,95 (1H, c,
J 6,6 Hz), 7,02 (2H, m), 7,17 (2H, s),
7,22-7,26 (3H, m), 7,66 (1H, s), 9,49 (1H, s).
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de aldehído del Ejemplo 170 (i) mediante un procedimiento
análogo al descrito en el Ejemplo 168.
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,35
(3H, d, J 6,6 Hz), 1,50-1,63 (1H, m), 1,72
(1H, dm, J 13,3 Hz), 2,18-2,38 (2H, m),
2,42-2,47 (1H, m), 2,57 (1H, dd, J 14,4, 3,2
Hz), 3,51 (1H, td, J 12,1, 2,3 Hz), 4,07 (1H, dm, J
11,7 Hz), 4,21 (1H, d, J 8,3 Hz), 4,92 (1H, c, J 6,6
Hz), 6,86 (2H, s), 7,06-7,08 (2H, m), 7,21 (2H, s),
7,23-7,26 (3H, m), 7,65 (1H, s); MS (ES^{+}) m/z
241 (M-257), 499 (M+1).
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de aldehído del Ejemplo 45 mediante un procedimiento
análogo al descrito en el Ejemplo 168, usando aldehído pirúvico en
lugar de glioxal.
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,35
(3H, d, J 6,6 Hz), 1,78 (1H, dm, J 13,3 Hz),
1,97-2,04 (4H, m), 3,02 (1H, dd, J 12,0 8,4
Hz), 3,20 (1H, td, J 12,0, 4,1 Hz), 3,30 (1H, td, J
3,2, 1,7 Hz), 4,09-4,16 (1H, m), 4,46 (1H, d,
J 8,4 Hz), 5,05 (1H, c, J 6,6 Hz), 6,36 (1H, s),
6,99-7,01 (2H, m), 7,06-7,10 (3H,
m), 7,35 (2H, s), 7,73 (1H, s); MS (ES^{+}) m/z 241
(M-257), 499 (M+1).
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de aldehído del Ejemplo 170 (i) mediante un procedimiento
análogo al descrito en el Ejemplo 171.
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,35
(3H, d, J 6,6 Hz), 1,56 (1H, cd, J 11,8, 4,2 Hz),
1,71-1,75 (1H, m), 2,13 (3H, s),
2,20-2,31 (2H, m), 2,40-2,54 (2H,
m), 3,51 (1H, td, J 12,1, 2,2 Hz), 4,05-4,15
(1H, m),4,20 (1H, d, J 8,3 Hz), 4,93 (1H, c, J 6,5
Hz), 6,51 (2H, s), 7,05-7,07 (2H, m), 7,16 (2H, s),
7,23-7,27 (3H, m), 7,66 (1H, s); MS (ES^{+}) m/z
255 (M-257), 513 (M+1).
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto descrito en el Ejemplo 170 (ii) mediante un procedimiento
análogo al descrito en el Ejemplo 169.
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,36
(3H, d, J 6,6 Hz), 1,48-1,72 (1H, m), 1,83
(1H, d, J 13,9 Hz), 2,25-2,34 (2H, m),
2,41-2,56 (2H, m), 3,26 (3H, s), 3,54 (1H, td,
J 12,0, 1,8 Hz), 4,08 (1H, dm, J 12,0 Hz), 4,25 (1H,
d, J 8,3 Hz), 4,94 (1H, c, J 6,6 Hz), 6,67 (1H, s),
6,86 (1H, s), 7,09-7,11 (2H, m), 7,18 (2H, s),
7,23-7,26 (3H, m), 7,66 (1H, s); MS (ES^{+}) m/z
255 (M-25/), 513 (M+1).
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la Descripción 30 y el producto de la Descripción 32
usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 52.
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del Ejemplo 174 (i) mediante hidrogenación catalítica
(hidróxido de paladio en metanol con adición de 1 equivalente de
cloruro de hidrógeno) a 275,790 kPa (40 psi).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 360 MHz): \delta 1,07
(3H, s), 1,26 (3H, t, J 7,1 Hz), 1,38-1,62
(4H, m), 1,70-1,80 (1H, m),
1,88-2,04 (4H, m), 2,35-2,48 (2H,
m), 2,64-2,73 (1H, m), 3,21 (1H, dd, J 9,4,
2,8 Hz), 3,47-3,66 (3H, m),
4,09-4,20 (4H, m), 4,36 (1H, d, J 8,5 Hz),
4,78 (1H, dd, J 8,1, 2,9 Hz), 7,05-7,07 (2H,
m), 7,14-7,26 (5H, m), 7,64 (1H, s).
MS (ES^{+}) m/z 618 (M+1, 100%), 344
(M-273, 65%).
El compuesto del título se saponificó con
hidróxido sódico de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo
53.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 1,10
(3H, s), 1,51-1,77 (5H, m),
1,88-1,97 (2H, m), 2,03 (1H, d, J 11,7 Hz),
2,14-2,27 (3H, m), 2,43-2,48 (1H,
m), 2,77 (1H, d, J 11,7 Hz), 2,92 (1H, d a, J 8,0 Hz),
3,29-3,70 (3H, m), 4,25 (1H, dd, J 12,0, 3,5
Hz), 4,40 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,06 (2H, dd, J 78, 2,0
Hz), 7,20-7,27 (3H, m), 7,66 (1H, s). MS (ES^{+})
m/z 590 (M+1, 100%), 316 (M-273, 45%).
El compuesto de la Descripción 34 (300 mg) se
disolvió en metanol y se añadió acetato sódico (230 mg). Se añadió
gota a gota bromo (0,03 ml) en metanol y la reacción se controló por
tlc y espectroscopia de masas. La reacción se completó después de
la adición del bromo; la mezcla se concentró al vacío y el residuo
se dispersó entre acetato de etilo y tiosulfato sódico acuoso. La
fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y
se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía
sobre gel de sílice usando acetato de etilo al
10-30% en hexano. Esto produjo el compuesto del
título en forma de un sólido incoloro, 100 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,38
(3H, d, J 6,6 Hz), 2,09-2,20 (2H, m), 3,01
(1H, dd, J 11,4, 8,0 Hz>), 3,29 (1H, dt, J 11,3,
4,7 Hz), 3,67 (1H, dt, J 11,8, 3,0 Hz),
4,19-4,24 (1H, m), 4,37 (1H, d, J 8,0 Hz),
4,53 (2H, s), 5,01 (1H, c, J 6,6 Hz),
7,04-7,07 (2H, m), 7,21 (2H, s),
7,22-7,26 (3H, m), 7,68 (1H, s). MS (ES^{+}) m/z
534 (M+H, 10%), 276 (M+H-257, 100%).
El compuesto del Ejemplo 175 (90 mg) se disolvió
en metanol (0,5 ml) y se añadió dimetilamina metanólica (1 ml); la
solución se agitó durante 10 horas. La solución se concentró al
vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice usando
metanol al 5-10% en diclorometano (que contenía
amoniaco metanólico al 0,2%). Esto produjo el compuesto del título
en forma de un sólido incoloro, 50 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, MeOH-d_{4})
\delta 1,36 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,85-1,92
(1H, m), 2,02-2,15 (1H, m), 2,72 (6H, m), 3,06 (1H,
dd, J 11,9, 8,5 Hz), 3,47 (1H, dt, J 7,72, 4,7 Hz),
3,80 (1H, dt, J 11,5, 2,3 Hz), 4,16-4,22 (1H,
m), 4,24 (2H, s), 4,45 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,08 (1H, c,
J 6,6 Hz), 7,01-7,03 (2H, m),
7,09-7,12 (3H, m), 7,35 (2H, s), 7,73 (1H, s).
MS (ES^{+}) m/z 543 (M+H, 80%), 285
(M+H-257, 100%).
\newpage
Los Ejemplos mostrados a continuación en las
Tablas 5-8 se prepararon por alquilación del
mesilato apropiado con una diversidad de aminas. Para los Ejemplos
de las Tablas 7 y 8, los intermedios contenían un grupo benciloxi
que se desprotegió mediante condiciones de hidrogenólisis
convencionales, como se ha descrito en el Ejemplo 174.
Claims (23)
1. Un compuesto de fórmula (I):
en la
que
R^{1} es hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
fluoroalquilo C_{1-6}, fluoroalcoxi
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7},
cicloalquil C_{3-7} alquilo
C_{1-4}, NO_{2}, CN, SR^{a}, SOR^{a},
SO_{2}R^{a}, CO_{2}R^{a}, CONR^{a}R^{b}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} o
alquilo C_{1-4} sustituido con alcoxi
C_{1-4}, donde cada uno de R^{a} y R^{b}
representan independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
R^{2} es hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1-6}, fluoroalquilo C_{1-6} o
alcoxi C_{1-6} sustituido con alcoxi
C_{1-4};
R^{3} es hidrógeno, halógeno o fluoroalquilo
C_{1-6};
R^{4} es hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
fluoroalquilo C_{1-6}, fluoroalcoxi
C_{1-6}, hidroxi, NO_{2}, CN, SR^{a},
SOR^{a}, SO_{2}R^{a}, CO_{2}R^{a}, CONR^{a}R^{b},
alquenilo C_{2-6}, alquinilo
C_{2-6} o alquilo C_{1-4}
sustituido con alcoxi C_{1-4}, donde R^{a} y
R^{b} son como se han definido previamente;
R^{5} es hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1-6}, fluoroalquilo o alcoxi
C_{1-6} sustituido con alcoxi
C_{1-4};
R^{6} representa hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido con un grupo
hidroxilo;
R^{7} representa halógeno, hidroxi, alquenilo
C_{2-4}, alquinilo C_{2-4},
N_{3}, -NR^{11}R^{12}, -NR^{a}COR^{b}, -OSO_{2}R^{a},
-
(CH_{2})_{p}NR^{a}(CH_{2})_{q}COOR^{b},
COR^{a}, COOR^{a}, -N=C=O, o un anillo heteroaromático que
contiene nitrógeno de cinco miembros o de seis miembros que
contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales
seleccionados entre N, O y S anillo heteroaromático que está
opcionalmente sustituido en cualquier posición sustituible con un
sustituyente seleccionado entre =O, =S, halógeno, hidroxi, -SH,
COR^{a}, CO_{2}R^{a}, ZNR^{11}R^{12}, alquilo
C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4},
fluoroalquilo C_{1-4}, cloroalquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
fluoroalcoxi C_{1-4} o alcoxi
C_{1-4} sustituido con un grupo alcoxi
C_{1-4} o hidroxilo, y donde dichos grupos
alquenilo C_{2-4} y alquinilo
C_{2-4} están opcionalmente sustituidos con un
sustituyente seleccionado entre halógeno, hidroxi, N_{3},
-NR^{11}R^{12}, -NR^{a}COR^{b}, -OSO_{2}R^{a},
-(CH_{2})_{p}NR^{a}(CH_{2})_{q}COOR^{b},
COR^{a} o COOR^{a};
R^{8} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, fluoroalquilo C_{1-6},
hidroxi, alcoxi C_{1-6} o hidroxialquilo
C_{1-6};
Cada uno de R^{9} y R^{10} representa
independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1-6}, CH_{2}OR^{c}, oxo, CO_{2}R^{a} o
CONR^{a}R^{b} donde R^{a} y R^{b} son como se han definido
previamente y R^{c} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-6} o fenilo;
R^{11} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7},
cicloalquil C_{3-7} alquilo
C_{1-4}, alquilo C_{2-4}
sustituido con un grupo alcoxi C_{1-4} o
hidroxilo, o R^{11} es un anillo heteroaromático que contiene
nitrógeno de cinco miembros o seis miembros como se ha definido
previamente;
R^{12} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7},
cicloalquil C_{3-7} alquilo
C_{1-4} o alquilo C_{2-4}
sustituido con un grupo alcoxi C_{1-4} o
hidroxilo;
o R^{11}, R^{12} y el átomo de nitrógeno al
que están unidos forman un anillo heteroalifático de 4 a 7 átomos
por anillo, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos
seleccionados entre hidroxi, COR^{e}, CO_{2}R^{e}, alquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido con un grupo
alcoxi C_{1-4} o hidroxilo, o alcoxi
C_{1-4} opcionalmente sustituido con un grupo
alcoxi C_{1-4} o hidroxilo, o un anillo
heteroaromático que contiene nitrógeno de cinco miembros o seis
miembros como se ha definido previamente, o dicho anillo
heteroalifático está sustituido con un anillo de lactona condensado
a espiro, y dicho anillo heteroalifático contiene opcionalmente un
doble enlace, anillo heteroalifático que puede contener
opcionalmente un átomo en el anillo de oxígeno o azufre, un grupo
S(O) o S(O)_{2} o un segundo átomo de
nitrógeno que será parte de un resto NH o NR^{d}, donde R^{d}
es alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con
hidroxi o alcoxi C_{1-4}, y donde Re es hidrógeno,
alquilo C_{1-4} o bencilo;
o R^{11}, R^{12} y el átomo de nitrógeno al
que están unidos forman un sistema de anillo azabicíclico no
aromático de 6 a 12 átomos por anillo;
o R^{11}, R^{12} y el átomo de nitrógeno al
que están unidos forman un anillo heteroalifático de 4 a 7 átomos
por anillo al que se condensa un anillo de benceno o un anillo
heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene nitrógeno y
que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales
seleccionados entre N, O y S;
Z representa un enlace, alquileno
C_{1-6} o cicloalquileno
C_{3-6};
n es cero, 1 ó 2;
p es 1 ó 2; y
q es 1 ó 2;
y una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2.Un compuesto de fórmula (I), en la que R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{8}, R^{9},
R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{a}, R^{b}, Z, n y q son como se
han definido en la reivindicación 1; y R^{7} representa halógeno,
hidroxi, alquenilo C_{2-4}, N_{3},
-NR^{11}R^{12}, -NR^{a}COR^{b}, - OSO_{2}R^{a},
-(CH_{2})_{p}NR^{a}(CH_{2})_{q}COOR^{b},
COR^{a}, COOR^{a}, o un anillo heteroaromático que contiene
hidrógeno de cinco miembros o seis miembros que contiene
opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre
N, O y S anillo heteroaromático que está opcionalmente sustituido en
cualquier posición sustituible con un sustituyente seleccionado
entre =O, =S, halógeno, hidroxi, -SH, COR^{a}, CO_{2}R^{a},
ZNR^{11}R^{12}, alquilo C_{1-4},
hidroxialquilo C_{1-4}, fluoroalquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
fluoroalcoxi C_{1-4} o alcoxi
C_{1-4} sustituido con un grupo alcoxi
C_{1-4} o hidroxilo; o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
3. Un compuesto de fórmula (I), en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{8},
R^{9}, R^{10}, R^{a}, R^{b}, Z y n son como se han definido
en la reivindicación 1; y
R^{7} representa halógeno, hidroxi, alquenilo
C_{2-4}, N_{3}, - NR^{11}R^{12},
NR^{a}COR^{b}, -OSO_{2}R^{a},
-(CH_{2})_{p}NR^{a}(CH_{2})_{q}COOR^{b}
o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene
nitrógeno y que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos
adicionales seleccionados entre N, O y S anillo heteroaromático que
está opcionalmente sustituido en cualquier posición sustituible con
un sustituyente seleccionado entre =O, =S, halógeno, hidroxi, -SH,
COR^{a}, CO_{2}R^{a}, -ZNR^{11}R^{12}, alquilo
C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4},
fluoroalquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, fluoroalcoxi C_{1-4} o
alcoxi C_{1-4}, sustituido con un grupo alcoxi
C_{1-4} o hidroxilo;
R^{11} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7},
cicloalquil C_{3-7} alquilo
C_{1-4}, o alquilo C_{2-4}
sustituido con un grupo alcoxi C_{1-4} o
hidroxilo;
R^{12} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7},
cicloalquil C_{3-7} alquilo
C_{1-4}, o alquilo C_{2-4}
sustituido con un grupo alcoxi C_{1-4} o
hidroxilo;
o R^{11}, R^{12} y el átomo de nitrógeno al
que están unidos forman un anillo heteroalifático de 4 a 7 átomos
por anillo, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos
seleccionados entre hidroxi, COR^{a}, CO_{2}R^{a} o alcoxi
C_{1-4} opcionalmente sustituido con un grupo
alcoxi C_{1-4} o hidroxilo, y dicho anillo
contiene opcionalmente un doble enlace, anillo que puede contener
opcionalmente un átomo por anillo de oxígeno o azufre, un grupo
S(O) o S(O)_{2} o un segundo átomo de
nitrógeno que será parte del resto NH o NR^{d} donde R^{d} es
alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con
hidroxi o alcoxi C_{1-4};
o R^{11}, R^{12} y el átomo de nitrógeno al
que están unidos forman un sistema de anillo azabicíclico no
aromático de 6 a 12 átomos por anillo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
halógeno o CF_{3}.
5.Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{2} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
halógeno o CF_{3}.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{3} es hidrógeno, flúor,
cloro o CF_{3}.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{4} es hidrógeno.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, en el que R^{5} es hidrógeno, flúor,
cloro o CF_{3}.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8, en el que R^{6} es alquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido con
hidrógeno.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9, en el que R^{7}
representa-NR^{11}R^{12}, donde R^{11} es un
grupo alquilo C_{1-4} o un grupo alquilo
C_{2-4} sustituido con un grupo un hidroxilo o
alcoxi C_{1-2}, R^{12} es un grupo alquilo
C_{1-4} o un grupo alquilo
C_{2-4} sustituido con un grupo hidroxilo o alcoxi
C_{1-2}, o R^{11} y R^{12} unidos entre sí,
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un
anillo heteroalifático de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido
con uno o dos grupos, donde el primer sustituyente, cuando está
presente, se selecciona entre hidroxi, CO_{2}R^{e} (donde
R^{e} es hidrógeno, metilo, etilo o bencilo), o alquilo
C_{1-2} sustituido con hidroxi, y el segundo
sustituyente, cuando está presente, es un grupo metilo.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 10, en el que R^{8} es hidrógeno o
metilo.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 11, en el que n es 1 ó 2.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 12, en el que R^{9} y R^{10} son
átomos de hidrógeno.
14. Un compuesto de fórmula (Ia):
en la
que
A^{1} es flúor o CF_{3};
A^{2} es flúor o CF_{3};
A^{3} es flúor o hidrógeno;
A^{4} es metilo o hidroximetilo; y
R^{7} y n son como se ha definido en la
reivindicación 1;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, seleccionado entre:
(2R,3S,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-fenil-4-viniltetrahidropirano;
(2R,3S,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-fenil-4-viniltetrahidropirano;
(2R,3S,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-hidroximetil-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3S,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(metanosulfoniloxi)metil-3-feniltetrahidropirano;
(2RS,3SR,4SR,8RS)-4-azidometil-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-feniltetrahidropirano;
(2RS,3SR,4SR,8RS)-4-aminometil-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-feniltetrahidropirano;
(2RS,3SR,4SR,8RS)-2-1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(dimetilamino)metil-3-feniltetrahidropirano;
(2RS,3SR,4SR,8RS)-2-1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(pirrolidin-1-il)metil-3-feniltetrahidropirano;
(2RS,3SR,4SR,8RS)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(1,2,4-triazol-1-il)metil-3-feniltetrahidro-
pirano;
pirano;
(2R,3S,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(2-hidroxietil)-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3S,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(2-metanosulfoniloxi)etil-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-hidroximetil-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(metanosulfoniloxi)metil-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(2-hidroxietil)-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3R,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(2-metanosulfoniloxi)etil-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3S,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(2-yodoetil)-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(yodometil)-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3R,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(2-yodoetil)-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3S,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-formil-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3S,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(2-formilmetil)-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-formil-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3S,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-carboximetil-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-carboxi-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-fenil-4-(1,2,4-triazol-3-il)metiltetrahidropirano;
(2R,3S,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-fenil-4-(1,2,4-triazol-3-il)metiltetrahidropirano);
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-fenil-4-(5-metoxicarbonil-1,2,3-triazol-1-il)etil-
tetrahidropirano; y
tetrahidropirano; y
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(4-metoxicarbonil-1,2,3-triazol-1-il)etil-3-fenil-
tetrahidropirano;
tetrahidropirano;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
16.Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 seleccionado entre:
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(4-metil-4-carboxipiperidin-1-il)metil-3-feniltetra-
hidropirano;
hidropirano;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(4-etoxicarbonilpiperidin-1-il)metil-3-feniltetrahi-
dropirano;
dropirano;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(4-carboxipiperidin-1-il)metil-3-feniltetrahidro-
pirano;
pirano;
(2R,3R,4R,8R,9(3'R))-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(3-etoxicarbonil-3-metilpiperidin-1-il)metil-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,9(3'S))-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(3-etoxicarbonil-3-metilpiperidin-1-il)metil-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,9(3'R))-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(3-carboxi-3-metilpiperidin-1-il)metil-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,9(3'S))-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(3-carboxi-3-metilpiperidin-1-il)metil-3-feniltetrahidropirano;
y
(2R,3R,4R,8R,9(3'R))-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(3-carboxi-3-metilpiperidin-1-il)metil-3-(4-fluorofenil)tetrahidropirano;
y una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
17.Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 seleccionado entre:
(2R,3R,4R,8R,9(3'S))-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(3-carboxi-3-metilpiperidin-1-il)metil-3-(4-fluorofenil)tetrahidropirano;
(2R,3S,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluoro)fenil-4-vinil-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluoro)fenil-4-vinil-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-4-hidroximetil-3-(4-fluoro)fenil-3,4,5,6-tetrahidropi-
rano;
rano;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-4-(metanosulfoniloxi)metil-3-(4-fluoro)fenil-3,4,5,6-
tetrahidropirano;
tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R)-3-[2-[1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi]-4-(3-dimetilaminoprop-1-inil)-3-fenil-3,4,5,6-tetrahi-
dropirano;
dropirano;
(2R,3R,4R,8R)-(5-{2-[1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi]-3-fenil-3,4,5,6-tetrahidropiran-4-il}-4-dimetilamino-
2H-[1,2,3]-triazol;
2H-[1,2,3]-triazol;
(2R,3R,4R,8R)-5-[1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi-3-fenil-3,4,5,6-tetrahidropiran-4-il]-1H-imidazol;
(2R,3S,4S,8R)-(3-{2-[1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi]-4-(3-dimetilaminoprop-1-inil)-3-fenil-3,4,5,6-tetrahi-
dropirano;
dropirano;
(2R,3S,4S,8R)-(3-[2-[1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi]-4-(4-dimetilaminobut-2-inil)-3-fenil-3,4,5,6-tetrahidropirano;
ácido
(2R,3R,4R,8R)-2-[1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi]-3-fenil]-3,4,5,6-tetrahidropiran-4-carboxílico;
(2R,3R,4R,8R)-2-[1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi]-3-fenil-3,4,5,6-tetrahidropiran-4-isocianato;
(2R,3R,4R,8R)-4-amino-2-[1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi]-3-fenil-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R)-2-[1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi]-4-(morfolin-4-il)-3-fenil-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R)-2-[1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi]-4-
(piperidin-1-il)-3-fenil-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(3-bromo)fenil-4-vinil-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(3-bromo)fenil-4-(metanosulfoniloximetil)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(3-bromo)fenil-4-((3R)-3-carboxi-3-metilpiperidin-1-il)metil-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(3-bromo)fenil-4-(4-carboxi-4-metilpiperidin-1-il)
metil-3,4,5,6-tetrahidropirano;
metil-3,4,5,6-tetrahidropirano;
\newpage
(2R,3R,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(3-bromo)fenil-4-(4-carboxipiperidin-1-il)metil-3,4,
5,6-tetrahidropirano;
5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(imidazol-2-il)-3-fenil-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(1-metilimidazol-2-il)-3-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-
pirano;
pirano;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(imidazol-2-il)metil-3-fenil-3,4,5,6-tetrahidropi-
rano;
rano;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(5-metilimidazol-2-il)-3-fenil-3,4,5,6-tetrahidropi-
rano;
rano;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(5-metilimidazol-2-il)metil-3-fenil-3,4,5,6-tetrahi-
dropirano;
dropirano;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(1-metilimidazol-2-il)metil-3-fenil-3,4,5,6-tetrahi-
dropirano;
dropirano;
(2R,3R,4R,8S)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-2-hidroxietil)oxi)-3-fenil-4-[((3'R)-3-carboxi-3-metilpiperi-
din-1-il)metil]-3,4,5,6-tetrahidropirano;
din-1-il)metil]-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(5-clorometil-1,2,4-triazol-3-il)-3-fenil-3,4,5,6-te-
trahidropirano;
trahidropirano;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(5-dimetilaminometil-1,2,4-triazol-3-il)-3-fenil-3,4,
5,6-tetrahidropirano;
5,6-tetrahidropirano;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
18.Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 13, en el que la estereoquímica en las
posiciones 2,3, 4 y 8 es como se muestra en las formulas (Ib) y
(Ic):
19.Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes para uso en terapia.
20. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
18, junto con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
21. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o prevención de un trastorno
fisiológico asociado con un exceso de taquiquininas.
22. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o prevención del dolor o
inflamación, migraña, émesis, neuralgia postherpética, depresión o
ansiedad.
23. Un proceso para la preparación de un
compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende:
(A) cuando n es 1, hacer reaccionar de un
compuesto de fórmula (II)
en la que LG es un grupo saliente adecuado con
una amina apropiada de la fórmula HNR^{11}R^{12}, o un compuesto
heteroaromático adecuado para la adición de un anillo
heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene nitrógeno como
se ha definido de acuerdo con la reivindicación 1, o una azida;
o
(B) cuando R^{7} es hidroxi y n es 1 ó 2, la
interconversión de un correspondiente compuesto de fórmula (I) en
la que n es cero y R^{7} es vinilo, en lo que sigue citado como
fórmula (III)
por reacción con ozono, seguido de una reacción
con un agente reductor, o por reacción con un agente reductor
seguido de peróxido de hidrógeno en presencia de una base;
o
(C) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV)
con un compuesto de fórmula (V)
en presencia de un catalizador de resina;
o
(D) cuando R^{6} es metilo o hidroximetilo, la
reacción de un compuesto de fórmula (VI)
en la que R^{7a} es como se ha definido para
R^{7} en relación con la reivindicación 1 o un precursor del
mismo;
en:
- (a)
- (cuando R^{6} es metilo) condiciones de hidrogenación catalítica; o
- (b)
- (cuando R^{6} es hidroximetilo) condiciones reductoras seguido del tratamiento con peróxido de hidrógeno y una base;
estando seguido cada procedimiento, cuando sea
necesario, por la retirada de cualquier grupo protector
presente;
y cuando el compuesto de fórmula (I) se obtiene
como una mezcla de enantiómeros o diastereoisómeros, resolviendo
opcionalmente la mezcla para obtener el enantiómero deseado;
y/o, si se desea, convirtiendo el compuesto de
fórmula (I) resultante o una sal del mismo, en una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
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