ES2203434T3 - Derivados de tetrahidropirano y su uso como agentes terapeuticos. - Google Patents

Derivados de tetrahidropirano y su uso como agentes terapeuticos.

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ES2203434T3
ES2203434T3 ES00911045T ES00911045T ES2203434T3 ES 2203434 T3 ES2203434 T3 ES 2203434T3 ES 00911045 T ES00911045 T ES 00911045T ES 00911045 T ES00911045 T ES 00911045T ES 2203434 T3 ES2203434 T3 ES 2203434T3
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Eileen Mary Seward
Christopher John Swain
Brian John Williams
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    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Abstract

Un compuesto de **fórmula** en la que R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, fluoroalquilo C1-6, fluoroalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7 alquilo C1-4, NO2, CN, SRa, SORa, SO2Ra, CO2Ra, CONRaRb, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o alquilo C1- 4 sustituido con alcoxi C1-4, donde cada uno de Ra y Rb representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-6 o alcoxi C1-6 sustituido con alcoxi C1-4; R3 es hidrógeno, halógeno o fluoroalquilo C1-6; R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, fluoroalquilo C1-6, fluoroalcoxi C1-6, hidroxi, NO2, CN, SRa, SORa, SO2Ra, CO2Ra, CONRaRb, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o alquilo C1-4 sustituido con alcoxi C1-4, donde Ra y Rb son como se han definido previamente; R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, fluoroalquilo o alcoxi C1-6 sustituido con alcoxi C1-4; R6 representa hidrógeno o un grupo alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo; R7 representa halógeno, hidroxi, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, N3, -NR11R12, -NRaCORb, -OSO2Ra, - (CH2)pNRa(CH2)qCOORb, CORa, COORa, -N=C=O.

Description

Derivados de tetrahidropirano y su uso como agentes terapéuticos.
Esta invención se refiere a una clase de compuestos de tetrahidropirano que son útiles como antagonistas de taquiquinina. Más particularmente, los compuestos de la invención son útiles como antagonistas del receptor de neuroquinina 1 (NK-1).
La presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I):
1
en la que
R^{1} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, fluoroalquilo C_{1-6}, fluoroalcoxi C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7} alquilo C_{1-4}, NO_{2}, CN, SR^{a}, SOR^{a}, SO_{2}R^{a}, CO_{2}R^{a}, CONR^{a}R^{b}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} o alquilo C_{1-4} sustituido con alcoxi C_{1-4}, donde cada uno de R^{a} y R^{b} representan independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R^{2} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, fluoroalquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6} sustituido con alcoxi C_{1-4};
R^{3} es hidrógeno, halógeno o fluoroalquilo C_{1-6};
R^{4} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, fluoroalquilo C_{1-6}, fluoroalcoxi C_{1-6}, hidroxi, NO_{2}, CN, SR^{a}, SORa, SO_{2}R^{a}, CO_{2}R^{a}, CONR^{a}R^{b}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} o alquilo C_{1-4} sustituido con alcoxi C_{1-4}, donde R^{a} y R^{b} son como se han definido previamente;
R^{5} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, fluoroalquilo o alcoxi C_{1-6} sustituido con alcoxi C_{1-4};
R^{6} representa hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo;
R^{7} representa halógeno, hidroxi, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, N_{3}, -NR_{11}R_{12}, -NR^{a}COR^{b}, -OSO_{2}R^{a}, -(CH_{2})_{p}NR^{a}(CH_{2})_{q}COOR^{b}, COR^{a}, COOR^{a}, -N=C=O, o un anillo heteroaromático que contiene nitrógeno de cinco miembros o de seis miembros que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S anillo heteroaromático que está opcionalmente sustituido en cualquier posición sustituible con un sustituyente seleccionado entre =O, =S, halógeno, hidroxi, -SH, COR^{a}, CO_{2}R^{a}, ZNR^{11}R^{12}, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, fluoroalquilo C_{1-4}, cloroalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, fluoroalcoxi C_{1-4} o alcoxi C_{1-4} sustituido con un grupo alcoxi C_{1-4} o hidroxilo, y donde dichos grupos alquenilo C_{2-4} y alquinilo C_{2-4} están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado entre halógeno, hidroxi, N_{3}, -NR^{11}R^{12}, -NR^{a}COR^{b}, -OSO_{2}R^{a}, -(CH_{2})_{p}NR^{a}(CH_{2})_{q}COOR^{b}, COR^{a} o COOR^{a};
R^{8} representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, fluoroalquilo C_{1-6}, hidroxi, alcoxi C_{1-6} o hidroxialquilo C_{1-6};
Cada uno de R^{9} y R^{10} representan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, CH_{2}OR_{c}, oxo, CO_{2}R^{a} o CONR^{a}R^{b} donde R^{a} y R^{b} son como se han definido previamente y R^{c} representa hidrógeno, alquilo C_{1-6} o fenilo;
R^{11} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7} alquilo C_{1-4}, alquilo C_{2-4} sustituido con un grupo alcoxi C_{1-4} o hidroxilo, o R^{11} es un anillo heteroaromático que contiene nitrógeno de cinco miembros o seis miembros como se ha definido previamente;
R^{12} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7} alquilo C_{1-4} o alquilo C_{2-4} sustituido con un grupo alcoxi C_{1-4} o hidroxilo;
o R^{11}, R^{12} y el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heteroalifático de 4 a 7 átomos por anillo, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre hidroxi, COR^{e}, CO_{2}R^{e}, alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi C_{1-4} o hidroxilo, o alcoxi C_{1-4} opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi C_{1-4} o hidroxilo, o un anillo heteroaromático que contiene nitrógeno de cinco miembros o seis miembros como se ha definido previamente, o dicho anillo heteroalifático está sustituido con un anillo de lactona condensado a espiro, y dicho anillo heteroalifático contiene opcionalmente un doble enlace, anillo heteroalifático que puede contener opcionalmente un átomo en el anillo de oxígeno o azufre, un grupo S(O) o S(O)_{2} o un segundo átomo de nitrógeno que será parte de un resto NH o NR^{d}, donde R^{d} es alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con hidroxi o alcoxi C_{1-4}, y donde R^{e} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o bencilo;
o R^{11}, R^{12} y el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillo azabicíclico no aromático de 6 a 12 átomos por anillo;
o R^{11}, R^{12} y el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heteroalifático de 4 a 7 átomos por anillo al que se condensa un anillo de benceno o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene nitrógeno y que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S;
Z representa un enlace, alquileno C_{1-6} o cicloalquileno C_{3-6};
n es cero, 1 ó 2;
p es 1 ó 2; y
q es 1 ó 2;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Una clase preferida de compuestos de fórmula (I) es aquella en la que:
R^{7} representa halógeno, hidroxi, alquenilo C_{2-4}, N_{3}, -NR^{11}R^{12}, -NR^{a}COR^{b}, -OSO_{2}R^{a}, -(CH_{2})_{p}NR^{a}(CH_{2})_{q}COOR^{b}, COR^{a}, COOR^{a}, o un anillo heteroaromático que contiene hidrógeno de cinco miembros o seis miembros que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S anillo heteroaromático que está opcionalmente sustituido en cualquier posición sustituible con un sustituyente seleccionado entre =O, =S, halógeno, hidroxi, -SH, COR^{a}, CO_{2}R^{a}, ZNR^{11}R^{12}, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, fluoroalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, fluoroalcoxi C_{1-4} o alcoxi C_{1-4} sustituido con un grupo alcoxi C_{1-4} o hidroxilo.
Otra clase preferida de compuestos de fórmula (I) es aquella en la que:
R^{7} representa halógeno, hidroxi, alquenilo C_{2-4}, N_{3}, -NR^{11}R^{12}, NR^{a}COR^{b}, -OSO_{2}R^{a}, -(CH_{2})_{p}NR^{a}(CH_{2})_{q}COOR^{b} o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene nitrógeno y que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S anillo heteroaromático que está opcionalmente sustituido en cualquier posición sustituible con un sustituyente seleccionado entre =O, =S, halógeno, hidroxi, -SH, COR^{a}, CO_{2}R^{a}, -ZNR^{11}R^{12}, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, fluoroalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, fluoroalcoxi C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}, sustituido con un grupo alcoxi C_{1-4} o hidroxilo;
R^{11} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7} alquilo C_{1-4}, o alquilo C_{2-4} sustituido con un grupo alcoxi C_{1-4} o hidroxilo;
R^{12} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7} alquilo C_{1-4}, o alquilo C_{2-4} sustituido con un grupo alcoxi C_{1-4} o hidroxilo;
o R^{11}, R^{12} y el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heteroalifático de 4 a 7 átomos por anillo, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre hidroxi, COR^{a}, CO_{2}R^{a} o alcoxi C_{1-4} opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi C_{1-4} o hidroxilo, y dicho anillo contiene opcionalmente un doble enlace, anillo que puede contener opcionalmente un átomo por anillo de oxígeno o azufre, un grupo S(O) o S(O)_{2} o un segundo átomo de nitrógeno que será parte del resto NH o NR^{d} donde R^{d} es alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con hidroxi o alcoxi C_{1-4};
o R^{11}, R^{12} y el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillo azabicíclico no aromático de 6 a 12 átomos por anillo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otra clase preferida de compuestos de fórmula (I) es aquella en la que R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, halógeno o CF_{3}.
Otra clase adicional preferida de compuestos de fórmula (I) es aquella en laque R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, halógeno o CF_{3}.
También se prefiere la clase de compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} es hidrógeno, flúor, cloro o CF_{3}.
Una clase particularmente preferida de compuestos de fórmula (I) es aquella en la que R^{1} es flúor, cloro o CF_{3}.
Otra clase particularmente preferida de compuestos de fórmula (I) es aquella en la que R^{2} es hidrógeno, flúor, cloro o CF_{3}.
También se prefiere particularmente la clase de compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} es hidrógeno, flúor, cloro o CF_{3}.
Preferiblemente R^{1} y R^{2} están en las posiciones 3 y 5 del anillo de fenilo.
Más preferiblemente R^{1} es 3-fluoro o 3-CF_{3}.
Más preferiblemente R^{2} es 5-fluoro o 5-CF_{3}.
Más preferiblemente R^{3} es hidrógeno.
Más preferiblemente R^{1} es 3-F o 3-CF_{3}, R^{2} es 5-CF_{3} y R^{3} es hidrógeno.
Otra clase preferida de compuestos de fórmula (I) es aquella en la que R^{4} es hidrógeno.
Otra clase preferida de compuestos de fórmula (I) es aquella en la que R^{5} es hidrógeno, flúor, cloro o CF_{3}.
Preferiblemente R^{4} es hidrógeno y R^{5} es hidrógeno o 4-fluoro.
R^{6} es preferiblemente alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con hidroxi. En particular, R^{6} es preferiblemente un grupo metilo o hidroximetilo.
Cuando -NR^{11}R^{12} se define como un sustituyente R^{7} o como un sustituyente sobre un anillo heteroaromático en la definición de R^{7}, entonces R^{11} puede ser adecuadamente un grupo alquilo C_{1-4} o un grupo alquilo C_{2-4} sustituido con un grupo hidroxilo o alcoxi C_{1-2}, R^{12} puede ser adecuadamente un grupo alquilo C_{1-4} o un grupo alquilo C_{2-4} sustituido con un grupo hidroxilo o alcoxi C_{1-2}, o R^{11} y R^{12} pueden unirse para que, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, formen un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolino, tiomorfolino, piperazino o piperazino sustituido sobre el átomo de nitrógeno con un grupo alquilo C_{1-4} o un grupo alquilo C_{2-4} sustituido con un grupo hidroxi o alcoxi C_{1-2}. Los anillos heteroalifáticos particularmente preferidos formados por -NR^{11}R^{12} son azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina y N-metilpiperazina, y especialmente piperidina.
Cuando el grupo NR^{11}R^{12} representa un anillo heteroalifático de 4 a 7 átomos por anillo sustituido con dos grupos, el primer sustituyente, donde esté presente, se selecciona preferiblemente entre hidroxi, CO_{2}R^{e} (donde R^{e} es hidrógeno, metilo, etilo o bencilo) o alquilo C_{1-2} sustituido con hidroxi. Donde está presente, el segundo sustituyente es preferiblemente un grupo metilo. Donde los dos sustituyentes están presentes, dichos sustituyentes preferiblemente se unen al mismo átomo de carbono del anillo heteroalifático.
Cuando el grupo NR^{11}R^{12} representa un anillo heteroalifático de 4 a 7 átomos por anillo sustituido con un anillo de lactona condensado a espiro, un ejemplo particularmente preferido es:
2
Otro ejemplo preferido es:
3
Cuando el grupo NR^{11}R^{12} representa un anillo heteroalifático de 4 a 7 átomos por anillo y dicho anillo contiene un doble enlace, un grupo particularmente preferido es 3-pirrolina.
Cuando el grupo NR^{11}R^{12} representa un sistema de anillo azabicíclico no aromático, tal sistema puede contener entre 6 y 12, y preferiblemente entre 7 y 10, átomos por anillo. Los anillos adecuados incluyen 5-azabiciclo[2,1,1]hexilo, 5-azabiciclo[2,2,1]heptilo, 6-azabiciclo[3,2,1]octilo, 2-azabiciclo[2,2,2]octilo, 6-azabiciclo[3,2,2]nonilo, 6-azabiciclo[3,3,1]nonilo, 6-azabiciclo[3,3,2]decilo, 7-azabiciclo [4,3,1]decilo, 7-azabiciclo[4,4,1]undecilo y 8-azabiciclo[5,4,1]dedecilo, especialmente 5-azabiciclo[2,2,1]heptilo y 6-azabiciclo[3,2,1]octilo.
Cuando el grupo NR^{11}R^{12} representa un anillo heteroalifático de 4 a 7 átomos por anillo al que se condensa un anillo de benceno o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene nitrógeno y que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S, dicho anillo heteroaromático es preferiblemente un anillo de cinco miembros, en particular un anillo de pirrolo, imidazolo o triazolo, un átomo de nitrógeno que preferiblemente se incluye en el anillo heteroalifático. Los ejemplos adecuados de tales sistemas de anillo condensados incluyen
4
Los restos NR^{11}R^{12} particularmente preferidos incluyen aquellos en los que NR^{11}R^{12} es amino, metilamino, dimetilamino, dietilamino, azetidino, pirrolidino, piperidino, morfolino y piperazino.
Cuando R^{7} representa un anillo heteroaromático que contiene nitrógeno de cinco miembros o seis miembros opcionalmente sustituido que opcionalmente contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S, el anillo heteroaromático se selecciona entre pirrol, piridina, pirazol, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirazina, pirimidina, piridazina, triazol, oxadiazol, tiadiazol, triazina y tetrazol.
Los compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en los que R^{7} es un grupo seleccionado entre imidazol, 1,2,3-triazol y 1,2,4-triazol.
Los compuestos particularmente preferidos de la presente invención son aquellos en los que R^{7} es un grupo seleccionado entre imidazol-1-ilo y 1,2,4-triazol-1-ilo.
Cuando R^{7} representa un anillo heteroaromático que contiene nitrógeno de cinco miembros o seis miembros opcionalmente sustituido, los sustituyentes preferidos son -ZNR^{11}R^{12} y alquilo C_{1-2} (especialmente metilo). Haciendo referencia al grupo ZNR^{11}R^{12} definido como un sustituyente sobre un anillo heteroaromático en la definición de R^{7}, Z puede ser un enlace o un grupo lineal, ramificado o cíclico. Favorablemente, Z es un enlace o contiene de 1 a 4 átomos de carbono y más favorablemente de 1 a 2 átomos de carbono. Un grupo Z particularmente favorable es -CH_{2}-. En este caso, los restos NR^{11}R^{12} particularmente adecuados incluyen aquellos en los que NR^{11}R^{12} es amino, metilamino, dimetilamino, dietilamino, azetidino, pirrolidino, piperidino, morfolino y piperazino. Más especialmente, -ZNR^{11}R^{12}, como un sustituyente sobre un anillo heteroaromático en la definición de R^{7}, es preferiblemente CH_{2}N(CH_{3})_{2}.
Otra clase preferida de compuestos de fórmula (I) es aquella en la que R^{7} es hidrógeno o metilo, y especialmente hidrógeno.
Otra clase preferida de compuestos de fórmula (I) es aquella en la que n es 1 ó 2, y especialmente en la que n es 1.
Otra clase preferida de compuestos de fórmula (I) es aquella en la que uno de R^{9} y R^{10} es hidrógeno, y especialmente en la que R^{9} y R^{10} son ambos átomos de hidrógeno.
Un grupo preferido de compuestos de la presente invención son los de fórmula (Ia) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
5
en la que
A^{1} es flúor o CF_{3};
A^{2} es flúor o CF_{3};
A^{3} es flúor o hidrógeno;
A^{4} es metilo o hidroximetilo; y
R^{7} y n son como se han definido con relación a la fórmula (I).
Cuando cualquier variable aparece más de una vez en la fórmula (I) o en cualquier sustituyente, su definición en cada aparición es independiente de su definición en el resto de apariciones.
Como se usa en este documento, el término "alquilo" o "alcoxi" como un grupo o parte de un grupo significa que el grupo es lineal o ramificado. Los ejemplos de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo y t-butilo. Los ejemplos de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, s-butoxi y t-butoxi.
Como se usan en este documento, los términos "fluoroalquilo C_{1-6}" y "fluoroalcoxi C_{1-6}" significan un grupo alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6} en el que uno o más (en particular, de 1 a 3) átomos de hidrógeno se han reemplazado con átomos de flúor. De forma similar, el término "fluoroalquilo C_{1-4}" significa un grupo alquilo C_{1-4} en el que uno o más (en particular, de 1 a 3) átomos de hidrógeno se han reemplazado con átomos de flúor. Los grupos particularmente preferidos son fluoroalquilo C_{1-3} y fluoroalcoxi C_{1-3}, por ejemplo, CF_{3}, CH_{2}CH_{2}F, CH_{2}CHF_{2}, CH_{2}CF_{3}, OCF_{3}, OCH_{2}CH_{2}F, OCH_{2}CHF_{2} o OCH_{2}CF_{3}, y más especialmente CF_{3}, OCF_{3} y OCH_{2}CF_{3}.
Los grupos cicloalquilo referidos en este documento pueden representar, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Un grupo cicloalquilalquilo adecuado puede ser, por ejemplo, ciclopropilmetilo.
De forma similar, los grupos cicloalcoxi referidos en este documento pueden representar, por ejemplo, ciclopropoxi o ciclobutoxi.
Como se usan en este documento, los términos "alquenilo" y "alquinilo" como un grupo o parte de un grupo significan que el grupo es lineal o ramificado. Los ejemplos de grupos alquenilo adecuados incluyen vinilo y alilo. Un grupo alquinilo adecuado es propargilo.
Cuando se usa en este documento el término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo y yodo. Los halógenos más aptos son flúor y cloro de los cuales se prefiere flúor, a menos que se indique otra cosa.
Los compuestos preferidos dentro del alcance de esta invención incluyen:
(2R,3S,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-fenil-4-viniltetrahidropirano;
(2R,3S,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-fenil-4-viniltetrahidropirano;
(2R,3S,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-hidroximetil-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3S,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(metanosulfoniloxi)metil-3-feniltetrahidropirano;
(2RS,3SR,4SR,8RS)-4-azidometil-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-feniltetrahidropirano;
(2RS,3SR,4SR,8RS)-4-aminometil-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-feniltetrahidropirano;
(2RS,3SR,4SR,8RS)-2-1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(pirrolidin-1-il)metil-3-feniltetrahidropirano;
(2RS,3SR,4SR,8RS)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(1,2,4-triazol-1-il)metil-3-feniltetrahidro-
pirano;
(2R,3S,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(2-hidroxietil)-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3S,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(2-metanosulfoniloxi)etil-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-hidroximetil-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(metanosulfoniloxi)metil-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(2-hidroxietil)-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3R,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(2-metanosulfoniloxi)etil-3-feniltetrahidropirano;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otros compuestos específicos de la presente invención incluyen:
(2R,3S,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(2-yodoetil)-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(yodometil)-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3R,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(2-yodoetil)-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3S,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-formil-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3S,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(2-formilmetil)-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-formil-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-carboximetil-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-carboxi-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(4-metil-4-carboxipiperidin-1-il)metil-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(4-etoxicarbonilpiperidin-1-il)metil-3-feniltetra-
hidropirano;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(4-carboxipiperidin-1-il)metil-3-feniltetrahidro-
pirano;
(2R,3R,4R,8R,9(3'R))-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(3-etoxicarbonil-3-metilpiperidin-1-il)metil-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,9(3'S))-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(3-etoxicarbonil-3-metilpiperidin-1-il)metil-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,9(3'R))-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(3-carboxi-3-metilpiperidin-1-il)metil-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,9(3'S))-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(3-carboxi-3-metilpiperidin-1-il)metil-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-fenil-4-(1,2,4-triazol-3-il)metiltetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-fenil-4-(1,2,4-triazol-3-il)metiltetrahidropirano;
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(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-fenil-4-(5-metoxicarbonil-1,2,3-triazol-1-il)etilte-
trahidropirano;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(4-metoxicarbonil-1,2,3-triazol-1-il)etil-3-fenilte-
trahidropirano;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En un aspecto adicional de la presente invención, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, especialmente una sal de adición de ácidos.
Para el uso en medicina, las sales de los compuestos de fórmula (I) serán sales farmacéuticamente aceptables no tóxicas. Otras sales pueden, sin embargo, ser útiles en la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención o de sus sale aceptables no tóxicas. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de esta invención incluyen sales de adición de ácidos que pueden, por ejemplo, formarse mezclando una solución del compuesto de acuerdo con la invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido fumárico, ácido p-toluenosulfónico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido fosfórico o ácido sulfúrico. Las sales de grupos amina también pueden comprender sales amónicas cuaternarias en las que el átomo de nitrógeno de amino lleva un grupo orgánico adecuado tal como un resto alquilo, alquenilo, alquinilo o aralquilo. Además, donde los compuestos de la invención llevan un resto ácido, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden incluir sales metálicas tales como sales de metales alcalinos, por ejemplo sales sódica o potásica; y sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales cálcica o de magnesio.
Las sales pueden formarse por medios convencionales, tales como por reacción de la forma de base libre del producto con uno o más equivalentes del ácido apropiado en un disolvente o medio en el que la sal es insoluble, o en un disolvente tal como agua que se retira al vacío o por liofilización o por intercambio de aniones de una sal existente por otro anión sobre una resina de intercambio de iones adecuada.
La presente invención incluye dentro de su alcance profármacos de los compuestos de fórmula (I) anteriores. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos de fórmula (I) que se convierte fácilmente en vivo en el compuesto requerido de fórmula (I). Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados se describe, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Un profármaco puede ser un derivado farmacológicamente inactivo de una sustancia biológicamente activa (el "fármaco padre" o "molécula padre") que requiere la transformación dentro del cuerpo con el fin de liberar el fármaco activo, y que tiene propiedades de liberación mejoradas sobre la molécula del fármaco padre. La transformación en vivo puede ser, por ejemplo, el resultado de algún proceso metabólico, tal como hidrólisis química o enzimática de un éster carboxílico, fosfórico o sulfato, o reducción u oxidación de una funcionalidad susceptible.
La presente invención incluye dentro de su alcance solvatos de los compuestos de fórmula (I) y sales de los mismos, por ejemplo, hidratos.
Los compuestos de acuerdo con la invención tienen al menos tres centros asimétricos, y de acuerdo con ello pueden existir como enantiómeros y como diastereoisómeros. Se entiende que todos esos isómeros y mezclas de los mismos están incluidos en el alcance de la presente invención.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) y (Ia) tendrán la estereoquímica de las posiciones 2, 3, 4 y 8 como se muestra en las fórmulas (Ib) y (Ic)
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Se apreciará que las definiciones preferidas de los diversos sustituyentes descritos en este documento pueden tomarse solas o en combinación y, a menos que se indique otra cosa, se aplican a la fórmula genérica para los compuestos de la presente invención así como a las clases preferidas de compuestos representados por la fórmula (Ia), fórmula (Ib) y fórmula (Ic).
La presente invención proporciona adicionalmente composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de fórmula (I) en asociación con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Preferiblemente, las composiciones de acuerdo con la invención están en formas de dosificación unitarias tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones, o supositorios, para administración oral, parenteral o rectal, o administración por inhalación o insuflación. Se prefieren particularmente composiciones orales tales como comprimidos, píldoras, cápsulas o obleas.
Para la preparación de composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico, por ejemplo ingredientes de comprimidos convencionales tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estereato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para formar una composición de preformulación sólida que contenga una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable no tóxica del mismo. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se entiende que el ingrediente activo se dispersa de forma uniforme a lo largo de la composición de forma que la composición pueda subdividirse fácilmente en formas de dosificación unitarias igualmente eficaces tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Después, esta composición de preformulación sólida se subdivide en formas de dosificación unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen de 0,1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Los comprimidos o píldoras de la composición nueva pueden recubrirse o componerse de otra forma, proporcionando una forma de dosificación que permita la ventaja de la acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un componente de dosificación interna y un componente de dosificación externa, estando este último en forma de una envoltura sobre el anterior. Los dos componentes pueden separarse por una capa entérica que sirve para resistir la disgregación en el estómago y permite al componente interno pasar intacto por el duodeno o retrasarse en la liberación. Pueden usarse varios materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, incluyendo tales materiales varios ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Las formas líquidas en las que pueden incorporarse las nuevas composiciones de la presente invención para administración oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes aromatizados de forma adecuada, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes de dispersión o suspensión adecuados para las suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, goma arábiga, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinil-pirrolidona o gelatina.
Las composiciones preferidas para administración por inyección incluyen aquéllas que comprenden un compuesto de fórmula (I), como ingrediente activo, en asociación con un agente tensioactivo (o agente humectante o tensioactivo) o que están en forma de una emulsión (como una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite).
Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en disolventes orgánicos o acuosos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener vehículos farmacéuticamente aceptables como se ha indicado anteriormente. Preferiblemente, las composiciones se administran por vía respiratoria oral o nasal para un efecto local o sistémico. Las composiciones preferiblemente en disolventes farmacéuticamente aceptables estériles pueden nebulizarse mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden inhalarse directamente del dispositivo de nebulización o el dispositivo de nebulización puede unirse a una máscara facial, máquina de respiración a presión positiva continua o intermitente. Las composiciones en solución, suspensión o polvos pueden administrarse, preferiblemente por vía oral o nasal, a partir de dispositivos que liberan la formulación de una manera apropiada.
La presente invención también se refiere a un proceso para la preparación de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), proceso que comprende formular un compuesto de fórmula (I) en asociación con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (I) son valiosos en el tratamiento de una gran variedad de afecciones clínicas que se caracterizan por la presencia de un exceso de la actividad de taquiquinina, en particular de la sustancia P.
De esta manera, por ejemplo, un exceso de la actividad de taquiquinina, y en particular de la sustancia P, está implicado en una diversidad de trastornos del sistema nervioso central. Tales trastornos incluyen trastornos de humor, tales como depresión o más particularmente trastornos depresivos, por ejemplo trastornos depresivos graves episódicos o recurrentes y trastornos distímicos, o trastornos bipolares, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico; trastornos de ansiedad, tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo fobias específicas a animales, fobias sociales, trastornos obsesivo-compulsivos, trastornos de estrés incluyendo trastorno de estrés post-traumático y trastorno de estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizados; esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, por ejemplo, trastornos esquizofreniformes, trastornos esquizoafectivos, trastornos delirantes, trastornos psicóticos breves, trastornos psicóticos compartidos y trastornos psicóticos con delirios o alucinaciones; delirio, demencia y trastornos amnésicos y otros trastornos cognitivos o neurodegenerativos, tales como enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia del tipo Alzheimer, demencia vascular, y otras demencias, por ejemplo, las debidas a la enfermedad de VIH, traumatismo craneal, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, o las debidas a etiologías múltiples; enfermedad de Parkinson y otros trastornos en el movimiento extra-piramidal tales como trastornos de movimiento inducidos por medicación, por ejemplo, parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome de malignidad neuroléptica, distonía aguda inducida por neurolépticos, acatisia inducida por neurolépticos, disquinesia tardía inducida por neurolépticos y temblores posturales inducidos por medicación; trastornos relacionados con el consumo excesivo de sustancias tales como alcohol, anfetaminas (o sustancias parecidas a las anfetaminas), cafeína, cannabis, cocaína, alucinógenos, propelentes de inhalación y aerosoles, nicotina, opiáceos, derivados de fenilglicidina, sedantes, hipnóticos y anxiolíticos, trastornos relacionados con sustancias que incluyen dependencia, abuso, intoxicación, síndrome de abstinencia, delirio por intoxicación, delirio por síndrome de abstinencia, demencia persistente, trastornos psicóticos, trastornos del ánimo, trastornos de ansiedad, disfunción sexual y trastornos de sueño; epilepsia; síndrome de Down; enfermedades desmienilizantes tales como MS y ALS y otros trastornos neuropatológicos tales como neuropatía periférica, por ejemplo neuropatía diabética o inducida por quimioterapia, y neuralgia postherpética, neuralgia trigeminal, neuralgia segmental o intercostal y otras neuralgias; y trastornos vasculares cerebrales debidos a lesiones cerebrovasculares agudas o crónicas tales como infarto cerebral, hemorragia subaracoidea o edema cerebral.
La actividad de la taquiquinina, y en particular de la sustancia P, también está implicada en la nocicepción y en el dolor. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención serán útiles en la prevención o tratamiento de enfermedades y afecciones en las que predomina el dolor, incluyendo lesiones de tejidos blandos y periféricos, tales como trauma agudo, osteoartritis, artritis reumatoide, dolor músculo-esquelético, particularmente dolor post-traumático, dolor espinal, síndromes de dolor miofacial, cefalea, dolor de episiotomía, y quemaduras; dolor intenso y visceral, tal como dolor cardíaco, dolor muscular, dolor ocular, dolor orofacial, por ejemplo odontalgia, dolor abdominal, dolor ginecológico, por ejemplo, dismenorrea, y dolor del parto; dolor asociado con lesiones nerviosas y de raíces nerviosas, tal como dolor asociado con trastornos nerviosos periféricos, por ejemplo, entrampado nervioso y avulsiones del plexo braquial, amputación, neuropatías periféricas, tic doloroso, dolor facial atípico, dolor de raíces nerviosas y aracnoiditis; dolor asociado con carcinomas, normalmente mencionado como dolor de cáncer; dolor del sistema nervioso central, tal como dolor debido a daños en el tallo cerebral o en la médula espinal; dolor de espalda inferior; ciática; espondilitis anquilosante, gota; y dolor de cicatrices.
Los antagonistas de taquiquinina, y en particular de la sustancia P, también pueden usarse en el tratamiento de enfermedades respiratorias, particularmente en aquellas asociadas con el exceso de secreción de mocos, tal como enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias, bronconeumonía, bronquitis crónica, fibrosis quística y asma, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos y broncospasmos; enfermedades inflamatorias tales como enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis, fibrositis, osteoartritis, artritis reumatoide, pruritis y quemaduras solares; alergias tales como eccema y rinitis; trastornos de hipersensibilidad tales como a la hiedra venenosa; enfermedades oftálmicas tales como conjuntivitis, conjuntivitis vernal, y similares; afecciones oftálmicas asociadas con la proliferación celular tales como vítreo retinopatía proliferante; enfermedades cutáneas como dermatitis de contacto, dermatitis atópica, urticaria y otras dermatitis eccematoides.
Los antagonistas de taquiquinina, y en particular de la sustancia P, también pueden usarse en el tratamiento de neoplasías, incluyendo tumores de pecho, neuroganglioblastomas y pequeños carcinomas celulares tales como cáncer pulmonar microcítico.
Los antagonistas de taquiquinina, y en particular de la sustancia P, también pueden usarse en el tratamiento de trastornos gastrointestinales (GI), incluyendo trastornos inflamatorios y enfermedades del tracto GI tales como gastritis, úlceras gastroduodenales, carcinomas gástricos, linfomas gástricos, trastornos asociados con el control neuronal de los órganos, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, síndrome de intestino irritable y émesis, incluyendo émesis retrasada o anticipada tales como émesis inducida por quimioterapia, radiación, toxinas, infecciones virales o bacterianas, embarazo, trastornos vestibulares, por ejemplo náuseas, vértigo, mareos y enfermedad de Meniere, cirugía, migraña, variaciones en la presión intercraneal, enfermedad de reflujo gastro-esofágico, indigestión ácida, sobre-indulgencia en la comida o bebida, acidez estomacal, waterbrash o regurgitación, ardor de estómago, por ejemplo, ardor de estómago episódico, nocturno o provocado por la comida, y dispepsia.
Los antagonistas de taquiquinina, y en particular de la sustancia P, también pueden usarse en el tratamiento de una diversidad de otras afecciones incluyendo trastornos somáticos relacionados con el estrés; distrofia simpática refleja tal como síndrome de hombro/mano; reacciones inmunológicas adversas tales como rechazo a tejidos transplantados y trastornos relacionados con el aumento o supresión inmune tal como lupus sistémico eritematoso; extravasación de plasma producida por quimioterapia con citoquinas, trastornos de la función de la vejiga tales como cistitis, hiper-reflexia del detrusor de la vejiga e incontinencia; enfermedades de fibrosis y colágeno tales como escleroderma y facioliasis eosinofílica; trastornos del flujo sanguíneo provocados por la vasodilatación y enfermedades vasospásmicas tales como angina, cefalea vascular, migraña y enfermedad de Reynaud; y dolor o nocicepción atribuible a o asociada con cualquiera de las afecciones mencionadas anteriormente, especialmente la transmisión del dolor en la migraña.
Los compuestos de fórmula (I) también son de valor en el tratamiento de una combinación de las afecciones anteriores, en particular en el tratamiento de dolor post-operatorio combinado y náuseas y vómitos post-operatorios.
Los compuestos de fórmula (I) son particularmente útiles en el tratamiento de émesis, incluyendo émesis aguda, retrasada o anticipada, tales como émesis inducida por quimioterapia, radiación, toxinas, embarazo, trastornos vestibulares, moción, cirugía, migraña y variaciones en la presión intercraneal. Más especialmente, los compuestos de fórmula (I) son de uso en el tratamiento de la émesis inducida por agentes antineoplásticos (citotóxicos), incluyendo los que se usan de forma rutinaria en la quimioterapia del cáncer, y émesis inducida por otros agentes farmacológicos, por ejemplo, rolipram.
Los ejemplos de tales agentes quimioterapéuticos incluyen agentes alquilantes, por ejemplo, compuestos de etilenoimina, alquilsulfonatos y otros compuestos con una acción alquilante tales como nitrosoureas, cisplatino y dacarbazina; antimetabolitos, por ejemplo antagonistas de ácido fólico, purina o pirimidina; inhibidores mitóticos, por ejemplo vinca alcaloides y derivados de podofilotoxina; y antibióticos citotóxicos.
Los ejemplos particulares de agentes quimioterapéuticos se describen, por ejemplo, por D. J. Stewart en Nausea and Vomiting: Recent Research and Clinical Advances, Eds. J. Kucharczyk y col, CRC Press Inc., Boca Raton, Florida, USA (1991) páginas 177-203, especialmente en la página 188. Los agentes quimioterapéuticos usados comúnmente incluyen cisplatino, dacarbazina (DTIC), dactinomicina, mecloretamina, estreptozocina, ciclofosfamida, carmustina (BCNU), lomustina (CCNU), doxorubicina (adriamicina), daunorubicina, procarbazina, mitomicina, citarabina, etopósido, metotrexato, 5-fluorouracilo, vinblastina, vincristina, bleomicina y clorambucil [R. J. Gralla y col en Cancer Treatment Reports (1984) 68 (1), 163-172].
Los compuestos de fórmula (I) también son útiles en el tratamiento de LA émesis inducida por radiación incluyendo terapia de radiación tal como en el tratamiento del cáncer; y en el tratamiento de nauseas y vómitos post-operatorios.
Se apreciará que los compuestos de fórmula (I) pueden estar presentes junto con otro agente terapéutico en forma de una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial para el alivio de la émesis. Tales preparaciones combinadas pueden, por ejemplo, estar en forma de un envase doble.
Un aspecto adicional de la presente invención comprende los compuestos de fórmula (I) en combinación con un antagonista de 5-HT_{3}, tal como ondansetrona, granisetrona o tropisetrona, u otros medicamentos anti-eméticos, por ejemplo, un antagonista de dopamina tal como metoclopramida o domperidona o agonistas de receptores GABA_{B} tales como baclofeno. Además, un compuesto de fórmula (I), sólo o en combinación con uno o más agentes terapéuticos anti- eméticos, puede administrarse en combinación con un anti-inflamatorio corticoesteroide, tal como dexametasona, betametasona, triamcinolona, triamcinolona acetonida, flunisolida, bendesonida, u otros tales como los descritos en las patentes de Estados Unidos números 2.789.118, 2.990.401, 3.048.581, 3.929.768, 3.996.359, 3.928.326 y 3.749.712. Se prefiere particularmente la dexametasona (Decadron^{TM}). Además, un compuesto de fórmula (I) puede administrarse en combinación con un agente quimioterapéutico tal como un agente alquilante, antimetabolito, inhibidor mitótico o antibiótico citotóxico, como se ha descrito anteriormente. En general, serán adecuadas las formas de dosificación actualmente disponibles de los agentes terapéuticos conocidos para el uso en tales combinaciones.
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Los procedimientos adecuados para determinar los efectos anti-eméticos de los compuestos de la presente invención se conocen en la técnica, por ejemplo, usando el modelo detector de émesis inducida por cisplatino descrito por F. D. Tattersall y col, en Eur. J. Pharmacol., (1993) 250, R5-R6.
Los compuestos de fórmula (I) también son particularmente útiles en el tratamiento del dolor o nocicepción y/o inflamación y trastornos asociados con la inflamación, tales como, por ejemplo, neuropatía, tal como una neuropatía diabética e inducida por quimioterapia, neuralgias posterapéuticas y otras, asma, osteoartritis, artritis reumatoide y cefalea, incluyendo migraña, cefalea producida por tensión aguda o crónica, cefalea en racimos, dolor temporomandibular, y dolor del seno maxilar.
Los compuestos de fórmula (I) también son particularmente útiles en el tratamiento de depresión, incluyendo trastornos depresivos, por ejemplo trastornos depresivos graves episódicos o recurrentes, y trastornos distímicos, neurosis depresiva, y depresión neurótica; depresión melancólica incluyendo anorexia, pérdida de peso, insomnio y despertar matutino temprano, y retardo psicomotriz; depresión atípica (o depresión reactiva) incluyendo apetito incrementado, hipersomnio, agitación psicomotriz o irritabilidad, ansiedad y fobias; trastorno afectivo temporal; o trastornos bipolares o depresión maniaca, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico.
La presente invención proporciona adicionalmente un compuesto de fórmula (I) para el uso en terapia.
De acuerdo con un aspecto adicional o alternativo, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) para el uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos fisiológicos asociados con un exceso de taquiquininas, especialmente de la sustancia P.
La presente invención también proporciona un procedimiento para el tratamiento o prevención de trastornos fisiológicos asociados con un exceso de taquiquininas, especialmente de la sustancia P, procedimiento que comprende la administración a un paciente en necesidad del mismo de una cantidad reductora de taquiquinina de un compuesto de fórmula (I) o una composición que comprende un compuesto de fórmula (I).
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, puede desearse tratar cualquiera de las afecciones mencionadas anteriormente con una combinación de un compuesto de acuerdo con la presente invención y uno o más agentes farmacológicamente activos adecuados para el tratamiento de la afección específica. El compuesto de fórmula (I) y el/los agente(s) farmacológicamente activo(s) pueden administrarse a un paciente de forma simultánea, secuencial o en combinación. De esta manera, para el tratamiento de enfermedades respiratorias tales como el asma, puede usarse un compuesto de fórmula (I) junto con un broncodilatador, tal como un agonista de receptores \beta_{2}-adrenérgicos o antagonistas de taquiquinina que actúan sobre los receptores NK-2. El compuesto de fórmula (I) y el broncodilatador pueden administrarse a un paciente de forma simultánea, secuencial o en combinación.
Del mismo modo, un compuesto de la presente invención puede emplearse con antagonistas de leucotrieno, tales como antagonistas D_{4} de leucotrieno tales como un compuesto seleccionado entre los descritos en las memorias descriptivas de Patente Europea números 0 480 717 y 0 604 114 y en las patentes de Estados Unidos Nº 4.859.692 y 5.270.324. Esta combinación es particularmente útil en el tratamiento de enfermedades respiratorias tales como asma, bronquitis crónica y tos.
Por consiguiente, la presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de una enfermedad respiratoria, tal como el asma, procedimiento que comprende la administración a un paciente en necesidad del mismo de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) y una cantidad eficaz de un broncodilatador.
La presente invención también proporciona una composición que comprende un compuesto de fórmula (I), un broncodilatador y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Se apreciará que para el tratamiento o prevención de la migraña, puede usarse un compuesto de la presente invención junto con otros agentes anti-migraña, tales como ergotaminas o agonistas 5-HT_{1}, especialmente sumatriptan, naratriptan, zolmatriptan o rizatriptan.
Análogamente, para el tratamiento de la hiperalgesia de comportamiento, puede usarse un compuesto de la presente invención junto con un antagonista de N-metil-D-aspartato (NMDA), tal como dizocilpina.
Para el tratamiento o prevención de afecciones inflamatorias en el tracto urinario inferior, especialmente de la cistitis, puede usarse un compuesto de la presente invención junto con un agente anti-inflamatorio tal como un antagonista de receptores de bradiquinina.
La presente invención también proporciona una composición que comprende un compuesto de fórmula (I), un broncodilatador y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Se apreciará que para el tratamiento o prevención del dolor o la nocicepción, puede usarse un compuesto de la presente invención junto con otros analgésicos, tales como acetaminofeno (paracetamol), aspirina y otros NSAID y, en particular, analgésicos opiáceos, especialmente morfina. Los agentes anti-inflamatorios específicos incluyen diclofenaco, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, naproxeno, piroxicam y sulindac. Los analgésicos opiáceos adecuados de uso junto con un compuesto de la presente invención incluyen morfina, codeína, dihidrocodeína, diacetilmorfina, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, oximorfona, alfentanilo, buprenorfina, butorfanol, fentanilo, sufentanilo, meperidina, metadona, nalbufina, propoxifeno y pentazocina; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Por lo tanto, en un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y un analgésico, junto con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto adicional o alternativo de la presente invención, se proporciona un producto que comprende un compuesto de la presente invención y un analgésico en forma de una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento o prevención de dolor o nocicepción.
Se apreciará que para el tratamiento de la depresión o ansiedad, puede usarse un compuesto de la presente invención junto con otros agentes anti-depresivos o contra la ansiedad.
Las clases adecuadas de agentes anti-depresivos incluyen inhibidores de la recaptación de norepinefrina, inhibidores de la recaptación de serotonina (SSRI), inhibidores de monoamina oxidasa (MAOI), inhibidores reversibles de monoamina oxidasa (RIMA), inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (SNRI), antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF), antagonistas de \alpha-adrenoreceptores y anti-depresivos atípicos.
Los inhibidores de la recaptación de norepinefrina incluyen aminas terciarias tricíclicas y aminas secundarias tricíclicas. Los ejemplos adecuados de aminas terciarias tricíclicas incluyen: amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina y trimipramina, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los ejemplos adecuados de aminas secundarias tricíclicas incluyen: amoxapina, desipramina, maprotilina, nortriptilina y protriptilina, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los inhibidores de la recaptación de serotonina selectivos incluyen: fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina, y las sales farmacológicamente aceptables de los mismos.
Los inhibidores de monoamina oxidasa adecuados incluyen: isocarboxazida, fenelzina, tranilcipromina y selegilina, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los inhibidores reversibles de monoamina oxidasa adecuados incluyen: moclobemida, y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
Los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina adecuados de uso en la presente invención incluyen: venlafaxina, y las sales farmacéuticamente aceptable de la misma.
Los antagonistas de CRF adecuados incluyen los compuestos descritos en las Memorias Descriptivas de las Patentes Internacionales Números WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO 94/13676 y WO 94/13677.
Los anti-depresivos atípicos adecuados incluyen: bupropion, litio, nefazodona, trazodona y viloxazina, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Las clases adecuadas de agente contra la ansiedad incluyen benzodiazepinas y agonistas o antagonistas de 5-HT_{1A}, especialmente agonistas parciales de 5-HT_{1A}, y antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF).
Las benzodiazepinas adecuadas incluyen: alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los agonistas o antagonistas del receptor 5-HT_{1A} incluyen, en particular, agonistas parciales del receptor 5-HT_{1A} buespirona, flesinoxano, gepirona e ipsapirona, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Por lo tanto, en un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y un agente anti-depresivo o contra la ansiedad, junto con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto adicional o alternativo de la presente invención, se proporciona un producto que comprende un compuesto de la presente invención y un agente anti-depresivo o contra la ansiedad en forma de una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial para el tratamiento o prevención de la depresión y/o ansiedad.
Se apreciará que para el tratamiento o prevención de trastornos de la alimentación, incluyendo obesidad, bulimia nerviosa y trastornos de la alimentación compulsivos, puede usarse un compuesto de la presente invención junto con otros agentes anoréxicos.
Por consiguiente, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) y un agente anoréxico para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de los trastornos de la alimentación.
La presente invención también proporciona un procedimiento para el tratamiento o prevención de trastornos de la alimentación, procedimiento que comprende la administración a un paciente en necesidad de tal tratamiento de una cantidad de un compuesto de fórmula (I) y una cantidad de un agente anoréxico, de tal manera que juntos proporcionen un alivio eficaz.
En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) y un agente anoréxico, junto con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Se apreciará que el compuesto de fórmula (I) y el agente anoréxico pueden estar presentes en forma de una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial para el tratamiento o prevención de los trastornos de la alimentación. Tales preparaciones combinadas pueden estar, por ejemplo, en forma de un envase doble.
Por lo tanto, en un aspecto adicional o alternativo de la presente invención, se proporciona un producto que comprende un compuesto de fórmula (I) y un agente anoréxico en forma de una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento o prevención de trastornos de la alimentación.
Los agentes anoréxicos adecuados de uso en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen, pero sin limitación, aminorex, anfecloral, anfetamina, bezfetamina, clorfentermina, clobenzorex, cloforex, clominorex, clortermina, ciclexedrina, dexfenfluramina, dextroanfetamina, dietilpropión, difemetoxidina, N-etilanfetamina, fenbutrazato, fenfluramina, fenisorex, fenproporex, fludorex, fluminorex, furfurilmetilanfetamina, levanfetamina, levofacetoperano, mazindol, mefenorex, metanfepramona, metanfetamina, norpseudofedrina, pentorex, fendimetrazina, fenmetrazina, fentermina, fenilpropanolamina, picilorex y sibutramina; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Una clase particularmente adecuada de agentes anoréxicos son los derivados de anfetamina halogenados, incluyendo clorofentermina, cloforex, clortermina, dexfenfluramina, fenfluramina, picilorex y sibutramina; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los derivados de anfetamina halogenados particularmente preferidos de uso en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen: fenfluramina y dexfenfluramina; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Se apreciará que para el tratamiento o prevención de la obesidad, los compuestos de la presente invención también pueden usarse en combinación con un inhibidor de la recaptación de serotonina selectivo (SSRI).
De acuerdo con ello, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) y un SSRI para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la obesidad.
La presente invención también proporciona un procedimiento para el tratamiento o prevención de la obesidad, procedimiento que comprende la administración a un paciente en necesidad de tal tratamiento de una cantidad de un compuesto de fórmula (I) y una cantidad de un SSRI, de tal manera que juntos proporcionen un alivio eficaz.
En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de la obesidad que comprende un compuesto de fórmula (I) y un SSRI, junto con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Se apreciará que el compuesto de fórmula (I) y el SSRI pueden estar presentes en forma de una combinación para el uso simultáneo, separado o secuencial para el tratamiento o prevención de la obesidad. Tales preparaciones combinadas pueden estar, por ejemplo, en forma de un envase doble.
Por lo tanto, en un aspecto adicional o alternativo de la presente invención, se proporciona un producto que comprende un compuesto de fórmula (I) y un SSRI en forma de una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento o prevención de la obesidad.
Los inhibidores de la recaptación de serotonina selectivos de uso en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen: fluoxetina, fluvoxamina, paraxetina y sertralina, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Como se usa en este documento "obesidad" se refiere a una afección por la que un mamífero tiene un Índice de Masa Corporal (BMI), que se calcula como peso por altura al cuadrado (kg/m^{2}), de al menos 25,9. Habitualmente, las personas con peso normal, tienen un BMI de 19,9 a menos de 25,9.
La obesidad en este documento puede deberse a cualquier causa, ya sea genética o ambiental. Los ejemplos de trastornos que pueden dar como resultado la obesidad o ser la causa de la obesidad incluyen exceso de comida y bulimia, enfermedad ovárica policística, craniofaringioma, el Síndrome Prader-Willi, síndrome de Frohlich, diabetes de Tipo II, sujetos deficientes en GH, estatura reducida de variante normal, síndrome de Turner, y otras afecciones patológicas que muestran una actividad metabólica reducida o un detrimento en el gasto de energía restante como un porcentaje del total de masa libre de grasas, por ejemplo, niños con leucemia linfoblástica aguda.
El término "tratamiento" (de obesidad) se refiere a reducir el BMI del mamífero a menos de aproximadamente 25,9, y mantener ese peso durante al menos 6 meses. El tratamiento adecuadamente da como resultado una reducción de la ingesta de alimentos o calorías por el mamífero.
El término "prevención" (de obesidad) se refiere a prevenir que aparezca la obesidad si el tratamiento se administra antes de la aparición de la afección de obesidad. Además, si el tratamiento se comienza en sujetos ya obesos, se espera que tal tratamiento sea preventivo, o prevenga la progresión de, las secuelas médicas de la obesidad, tales como, por ejemplo, arteriosclerosis, diabetes de Tipo II, enfermedad ovárica policística, enfermedades cardiovasculares, osteoartritis, trastornos dermatológicos, hipertensión, resistencia a la insulina, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, y colelitiasis.
Un aspecto adicional de la presente invención comprende el uso de un compuesto de fórmula (I) para conseguir un efecto cronobiológico (elevación de la fase de ritmo circadiano) y aliviar los trastornos del ritmo circadiano en un mamífero. La presente invención se dirige además al uso de un compuesto de fórmula (I) para bloquear los efectos del desfase de luz en un mamífero.
La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) para mejorar o aumentar la calidad del sueño, en particular incrementando la eficacia del sueño y aumentando el mantenimiento del sueño, así como para prevenir y tratar los trastornos del sueño y las alteraciones del sueño, en un mamífero.
En una realización preferida, la presente invención proporciona un procedimiento para la fase de avance o la fase de retraso en el ritmo circadiano de un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad apropiada de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para mejorar o aumentar la calidad del sueño, así como para prevenir y tratar los trastornos del sueño y las alteraciones del sueño en un mamífero. En particular, la presente invención proporciona un procedimiento para mejorar o aumentar la calidad del sueño incrementando la eficacia del sueño y aumentando el mantenimiento del sueño. Además, la presente invención proporciona un procedimiento para prevenir y tratar los trastornos del sueño y las alteraciones del sueño en un mamífero, que comprende la administración de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención es útil para el tratamiento de trastornos del sueño, incluyendo Trastornos de Inicio y Mantenimiento del Sueño (insomnios) ("DIMS") que pueden surgir por causas psiquicofisiológicas, como consecuencia de trastornos psiquiátricos (particularmente relacionados con la ansiedad), por el uso y abuso de fármacos y alcohol (particularmente durante etapas de desintoxicación), DIMS de inicio en la infancia, mioclono nocturno y síndrome de las piernas inquietas y alteraciones de REM no específicas debidas al envejecimiento.
Como se usa en este documento el término "mamíferos" incluye animales de importancia económica tales como animales bovinos, ovinos y porcinos, especialmente aquellos que producen carne, así como a animales domésticos, animales utilizados en deportes, animales del zoo y a los seres humanos, prefiriéndose éstos últimos.
Se apreciará que cuando se usa cualquier combinación descrita en este documento, el compuesto de fórmula (I) y el/los otros agente(s) activo(s) se administrarán a un paciente dentro de un tiempo razonable de tiempo. Los compuestos pueden estar en el mismo vehículo farmacéuticamente aceptable y por lo tanto administrarse simultáneamente. Pueden estar en vehículos farmacéuticos separados tales como en formas de dosificación oral convencionales que se toman simultáneamente. El término "combinación" también se refiere al caso en el que los compuestos se proporcionan en formas de dosificación separadas y se administran secuencialmente. Por lo tanto, a modo de ejemplo, un compuesto activo puede administrarse en forma de un comprimido y después, dentro de un periodo razonable de tiempo, puede administrarse el segundo componente activo en forma de dosificación oral tal como un comprimido o en forma de dosificación oral de disolución rápida. Por una "formulación oral de disolución rápida" se entiende una forma de liberación oral que cuando se pone en la lengua de un paciente se disuelve en aproximadamente 10 segundos.
Por "periodo de tiempo razonable" se entiende un periodo de tiempo que no exceda de aproximadamente 1 hora. Es decir, por ejemplo, si el primer componente activo se proporciona en un comprimido, después de una hora debe administrarse el segundo componente activo, en el mismo tipo de forma de dosificación, o en otra forma de dosificación que proporcione una liberación eficaz del medicamento.
Las características farmacológicas excelentes de los compuestos de la presente invención ofrecen la oportunidad de su uso como terapia en dosis bajas, por lo que minimizan el riesgo de efectos secundarios indeseados.
En el tratamiento de afecciones asociadas con un exceso de taquiquininas, un nivel de dosificación adecuado es de aproximadamente 0,001 a 50 mg/kg por día, en particular de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 25 mg/kg, tal como de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 10 mg/kg por día.
Por ejemplo, en el tratamiento de afecciones que implican la neurotransmisión de sensaciones de dolor, un nivel de dosificación adecuado es de aproximadamente 0,001 a 25 mg/kg por día, preferiblemente de aproximadamente 0,005 a 10 mg/kg por día, y especialmente de aproximadamente 0,005 a 5 mg/kg por día. Los compuestos pueden administrarse en un régimen de 1 a 4 veces al día, preferiblemente una o dos veces al día.
En el tratamiento del vómito, un nivel de dosificación adecuado es de aproximadamente 0,001 a 10 mg/kg por día, preferiblemente de aproximadamente 0,005 a 5 mg/kg por día, y especialmente de 0,01 a 3 mg/kg por día. Los compuestos pueden administrarse en un régimen de 1 a 4 veces al día, preferiblemente una o dos veces al día.
En el tratamiento de trastornos psiquiátricos, un nivel de dosificación adecuado es de aproximadamente 0,001 a 10 mg/kg por día, preferiblemente de aproximadamente 0,005 a 5 mg/kg por día, y especialmente de 0,01 a 3 mg/kg por día. Los compuestos pueden administrarse a un régimen de 1 a 4 veces al día, preferiblemente una o dos veces al día.
Se apreciará que la cantidad de un compuesto de fórmula (I) requerida para el uso en cualquier tratamiento variará no sólo con los compuestos o composición particulares seleccionados sino también con la vía de administración, la naturaleza de la afección a tratar y con la edad y estado del paciente, y finalmente estará a discreción del médico que lo atienda.
De acuerdo con un proceso general (A), los compuestos de fórmula (I), en la que n es 1, pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (II)
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en la que LG es un grupo saliente adecuado tal como un grupo alquil- o arilsulfoniloxi (por ejemplo mesilato o tosilato) o un átomo de halógeno (por ejemplo bromo, cloro o yodo); por reacción con una amina apropiada de la fórmula HNR^{11}R^{12}, o un compuesto heteroaromático adecuado para la adición de un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene nitrógeno como se ha definido con relación a la fórmula (I), o una azida tal como azida sódica.
En cada caso, la reacción preferiblemente se realiza a una temperatura elevada, por ejemplo entre 40ºC y 80ºC, especialmente entre 50ºC y 60ºC. La reacción con un compuesto heteroaromático preferiblemente se realiza en presencia de un disolvente orgánico adecuado tal como dimetilformamida. La reacción con una azida preferiblemente se realiza en presencia de dimetilsulfóxido.
Un compuesto particularmente preferido de fórmula (II) es aquel en el que el grupo LG es mesilato - es decir, un compuesto de fórmula (I) en el que R^{7} es el grupo - OSO_{2}CH_{3}.
De acuerdo con otro proceso general (B), los compuestos de fórmula (I), en la que R^{7} es hidroxi y n es 1 ó 2, pueden prepararse mediante la interconversión del correspondiente compuesto de fórmula (I) en la que n es cero y R^{7} es vinilo, en lo sucesivo citado como fórmula (III)
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por reacción con ozono, seguido de una reacción con un agente reductor tal como borohidruro sódico (n es 1), o por reacción con un agente reductor tal como complejo de borano-tetrahidrofurano, seguido de peróxido de hidrógeno en presencia de una base tal como hidróxido sódico.
De acuerdo con otro proceso general (C), los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V)
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preferiblemente en presencia de un catalizador de resina tal como Amberlyst^{TM} 15, y tamices moleculares de 3 Ángstrom.
La reacción se realiza convenientemente en un disolvente adecuado tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo, diclorometano, convenientemente a temperatura ambiente.
De acuerdo con otro proceso general (D), los compuestos de fórmula (I), en la que R^{6} es metilo o hidroximetilo, pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (VI)
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en la que R^{7a} es como se ha definido para R^{7} en relación a la fórmula (I) o, más preferiblemente, es un precursor del mismo; en:
(a) (donde R^{6} es metilo) condiciones de hidrogenación catalíticas (por ejemplo H_{2}, Pd(OH)_{2} sobre carbono) en un disolvente adecuado tal como un éster, por ejemplo, acetato de etilo; o
(b) (donde R^{6} es hidroximetilo) condiciones reductoras (por ejemplo borano o BH_{3}-THF) seguido del tratamiento con peróxido de hidrógeno y una base tal como hidróxido sódico, convenientemente en un disolvente tal como un éter, por ejemplo, tetrahidrofurano.
Donde R^{7a} es un grupo precursor (tal como un grupo hidroxilo protegido con TBDMS) la desprotección se realiza convenientemente por tratamiento con un ácido orgánico tal como fluoruro de tetrabutilamonio.
Se encontrarán detalles adicionales de procedimientos adecuados en los Ejemplos acompañantes.
Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse mediante procedimientos convencionales a partir de, por ejemplo, un compuesto correspondiente de fórmula (I) en la que R^{7} es un grupo hidroxilo. De esta manera, por ejemplo, cuando LG es un grupo mesilato un correspondiente grupo de fórmula (I) en la que R^{7} es hidroxilo puede hacerse reaccionar con cloruro de metanosulfonilo en presencia de una base, tal como trietilamina. La reacción se realiza convenientemente en un disolvente tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo, diclorometano.
Los compuestos de fórmula (III) pueden prepararse, por ejemplo, mediante el procedimiento del proceso general (C), anterior.
Los compuestos de fórmula (IV) pueden prepararse por reducción de un compuesto de fórmula (VII)
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usando condiciones convencionales tales como borohidruro sódico en presencia de un catalizador de metal de transición tal como cloruro de cesio hexahidrato, en un disolvente tal como alcohol, por ejemplo, etanol; o usando DiBAL en un disolvente tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo, diclorometano.
Los compuestos de fórmula (VII) en la que R^{7} es vinilo, R^{8} es hidrógeno y n es 1 pueden prepararse a partir de un compuesto de fórmula (VIII)
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por reacción con un reactivo de Grignard de vinilo tal como vinilMgBr, preferiblemente en presencia de yoduro de cobre (I), y un disolvente adecuado tal como un éter, por ejemplo, tetrahidrofurano. Esta reacción se realiza a temperatura reducida, por ejemplo, por debajo de -40ºC y preferiblemente a -78ºC.
Los compuestos de fórmula (VI) pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (X)
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con dimetiltitanoceno en un disolvente tal como tolueno, piridina o tetrahidrofurano, o una mezcla de los mismos.
Los compuestos de fórmula (X) pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (VII) con L-
Selectride^{TM} (tri-sec-butilborohidruro de litio) seguido del tratamiento con un compuesto de fórmula (XI)
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en la que Hal es un átomo de halógeno, preferiblemente cloro.
Los compuestos de fórmula (V), (VIII) y (XI) son compuestos conocidos o pueden prepararse mediante procedimientos análogos a los descritos en este documento.
Se apreciará que la metodología general descrita anteriormente puede adaptarse, usando procedimientos que son aparentemente fáciles para un especialista en la técnica, con el fin de preparar compuestos adicionales de la presente invención.
Durante cualquiera de las secuencias sintéticas anteriores puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos sobre cualquiera de las moléculas que concierna. Esto puede realizarse por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley y Sons, 1991. Los grupos protectores pueden retirarse en una etapa posterior conveniente usando procedimientos conocidos en la técnica.
Los compuestos mostrados de esta invención se ensayaron mediante procedimientos propuestos en las páginas 36 a 39 de la Memoria Descriptiva de la Patente Internacional Nº WO 93/01165. A continuación se muestra una descripción general de tal procedimiento:
Ensayo 1 Unión al receptor NK-1
Los ensayos de unión al receptor NK-1 se realizan en células ováricas de hámster chino (CHO) que expresan el receptor NK-1 humano usando una modificación de lascondiciones de ensayo descritas por Cascieri y col., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992, 42, 458. Típicamente, el receptor se expresa a un nivel de 3 x 10^{5} receptores por célula. Las células se cultivan en cultivos monocapa, se separan de la placa con una solución de disociación sin enzimas (Speciality Media Inc.) y se lavan antes del uso en el ensayo. Se incuba ^{125}I-Tyr^{8}-sustancia P (0,1 nM, 2000 Ci/mmol; New England Nuclear) en presencia o ausencia de compuestos de ensayo (disueltos en 5 \mul de dimetilsulfóxido, DMSO) con 5 x 10^{4} células CHO. La unión del ligando se realiza en 0,25 ml de Tris-HCl 50 mM, pH 7,5, que contiene MnCl_{2} 5 mM, NaCl 150 mM, albúmina de suero bovino al 0,02% (Sigma), 50 \mug/ml de quimiostatina (Peninsula), fluoruro de fenilmetilsulfonilo 0,1 nM, 2 \mug/ml de pepstatina, 2 \mug/ml de lupeptina y 2,8 \mug/ml de furoilsacarina. La incubación se realiza a temperatura ambiente hasta que se alcanza el equilibrio (>40 minutos) y el complejo de receptor-ligando se recoge por filtración sobre filtros GF/C pre-humedecidos en polietilenimina al 0,1% usando un recolector Tomtek de 96 pocillos. La unión no específica se determina usando exceso de sustancia P (1 \muM) y representa <10% de la unión total.
Se descubrió que los compuestos ilustrados en lo sucesivo eran activos con una CI_{5} en el receptor NK_{1} de menos de 100 nM en dicho procedimiento de ensayo.
Los siguientes Ejemplos no limitantes sirven para ilustrar la preparación de compuestos de la presente invención:
Descripción 1
3-Fenil-4-vinil-3,4,5,6-tetrahidropiran-2-ona
Se añadió bromuro de vinilmagnesio (77 ml, THF 1 M) a una suspensión de yoduro de cobre (I) (7,37 g) en tetrahidrofurano (80 ml) a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. Esta mezcla se agitó a -40ºC durante 30 minutos y después se enfrió de nuevo a -78ºC. A la mezcla agitada se le añadió una solución de 3-fenil-5,6-dihidro-2-pirona (J. Org. Chem. 1967, 32, 2354) (4,6 g) y clorotrimetilsilano (3,28 ml) en THF (80 ml). La mezcla se inactivó con cloruro amónico (solución acuosa saturada) a -78ºC y la mezcla resultante se dejó volver a la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas hasta que la capa acuosa se volvió azul oscura. La mezcla se filtró a través de Celite^{TM} para retirar cualquier extracto inorgánico insoluble y la solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron, dando un aceite amarillo. Éste se purificó sobre sílice usando éter al 30-40% en hexano como eluyente, produciendo el compuesto del título (4,9 g, cristalizó tras el reposo) en forma de una mezcla de isómeros cis y trans (2:1). La recristalización de la mezcla en éter-hexano produjo el isómero cis puro en forma de prismas blancos.
Señales para la lactona cis: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,95-2,15 (2H, m), 2,91-3,00 (1H, m), 3,51 (1H, d, J 5,8 Hz), 4,59-4,65 (2H, m), 4,93-5,00 (2H, m), 5,48-5,58 (1H, m),7,17-7,19 (2H, m), 7,26-7,35 (3H, m).
Señales para la lactona trans: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,89-1,99 (1H, m), 2,10-2,18 (1H, m), 2,79-2,85 (1H, m), 3,51 (1H, d, J 10,3 Hz), 4,43-4,57 (2H, m), 4,90-5,01 (2H,m), 5,66 (1H, heptete, J 17,2, 10,4, 7,0 Hz), 7,16-7,20 (2H, m), 7,23-7,36 (3H, m).
Descripción 2
(2RS,3SR,4SR)-2-(3,5-Bis(trifluorometil)benciloxi)3-fenil-4-viniltetrahidropirano
El compuesto de la Descripción 1 (1,8 g, mezcla de isómeros) se disolvió en THF (30 ml) y la solución se enfrió a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota L-Selectrida^{TM} (9,8 ml, 1 M en THF), produciendo una solución amarilla transparente; esta solución se agitó a -78ºC durante 30 minutos. A la solución se le añadió cloruro de 3,5-bis(trifluorometil)benzoílo (1,7 ml) y el análisis tlc mostró que todos los materiales de partida habían reaccionado. La mezcla de reacción se inactivó (cloruro amónico) a temperatura reducida y posteriormente se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío, dando un aceite amarillo. Éste se purificó sobre sílice usando éter al 5% en hexano como eluyente, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,72-1,77 (1H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,84-2,96 (1H, m), 3,33 (1H, dd, J 3,1, 3,0 Hz), 3,88 (1H, ddd, J 12,1, 12,0, 3,3), 4,30 (1H, ddd, J 12,1, 4,5, 4,5), 5,02-5,07 (2H, m), 5,72 (1H, heptete, J 17,2, 10,1, 7 Hz), 6,32 (1H, d, 3,1 Hz), 7,25-7,33 (3H, m), 7,40-7,43 (2H, m), 7,99 (1H, s), 8,19 (2H, s).
Descripción 3
(2RS,3SR,4RS)-2-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)benzoiloxi)-4-formil-3-feniltetrahidropirano
El compuesto de la Descripción 2 (5,1 g) se disolvió en una mezcla de diclorometano (75 ml) y metanol (50 ml). Esta solución se enfrió a -78ºC en una atmósfera inerte. Se burbujeó ozono a través de la solución incolora hasta que persistió la coloración azul; después, la solución se purgó con oxígeno para retirar el exceso de ozono. Se añadió sulfuro de dimetilo (20 ml) y la solución se agitó durante una noche. La solución se concentró al vacío y el residuo se dispersó entre agua y acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. Este compuesto no se purificó adicionalmente en esta etapa. ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,95-2,02 (1H, m), 2,32-2,46 (1H, m), 3,15 (1H, c, J 5,5 Hz), 3,80-3,87 (2H, m), 4,16-4,23 (1H, m), 6,60 (1H, d, J 2,6 Hz), 7,20-7,39 (5H, m), 8,05 (1H, s), 8,35 (2H, s), 9,75 (1H, s).
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Descripción 4
(2RS,3SR,4SR)-2-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)benzoiloxi)-4-formil-3-feniltetrahidropirano
El compuesto de la Descripción 3 (1,8 g) se disolvió en diclorometano (20 ml) y se añadió diazabicicloundecano (0,15 ml). Esta solución se agitó durante 2 horas y la mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó sobre sílice usando acetato de etilo al 10-20% en hexano como eluyente, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro que cristalizó tras el reposo (1,59 g). ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,92-2,13 (2H, m), 3,43-3,57 (2H, m), 4,02 (2H, dd, J 12,3, 3,4 Hz), 6,41 (1H, d, 4,2 Hz), 7,22-7,31 (5H, m), 8,07 (1H, s), 8,36 (2H, s), 9,57 (1H, d, J = 3,0 Hz).
Descripción 5
(2RS,3SR,4SR)-2-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)benzoiloxi)-4-hidroximetil-3-feniltetrahidropirano
El compuesto de la Descripción 4 (1,96 g) se disolvió en dicloroetano (20 ml) y se añadió en porciones triacetoxiborohidruro sódico (1,86 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El análisis por cromatografía de capa fina mostró que aún quedaba algo de material de partida; de esta manera, se añadieron en porciones más alícuotas de agente reductor (3 x 500 mg) hasta que sucedió la reacción completa. La mezcla se vertió en bicarbonato sódico (solución saturada acuosa) y se agitó hasta que cesó la efervescencia. La capa orgánica se lavó con más solución de bicarbonato sódico y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío, dando el compuesto del título en forma de una espuma blanca (2 g). ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,82-1,97 (1H, m), 2,04-2,10 (1H, m), 2,60-2,74 (1H, m), 3,12 (1H, dd, J 12,2, 3,2 Hz), 3,38-3,46 (1H, m), 3,62-3,66 (1H, m), 3,98-4,05 (2H, m), 6,33 (1H, d, J 3,2 Hz),7,20-7,31 (5H, m), 8,07 (1H, s), 8,42 (2H, s).
Descripción 6
(2RS,3SR,4SR)-2-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)benzoiloxi)-4-(terc-butildimetilsililoxi)metil-3-feniltetrahidropirano
El compuesto de la Descripción 5 (2,0 g) se disolvió en dimetilformamida (3 ml) y se añadieron imidazol (758 mg) y cloruro de terc-butildimetilsililio (807 mg). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora hasta que el análisis tlc confirmó que todo el material de partida había reaccionado. La solución se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío, produciendo un aceite incoloro. Éste se purificó sobre gel de sílice usando éter al 3% en hexano como eluyente, produciendo el compuesto del título (2 g). ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta -0,13 (3H, s), -0,06 (3H, s), 0,86 (9H, s), 1,86-2,02 (2H, m), 2,52-2,71 (1H, m), 3,15 (1H, dd, 12,1, 3,2 Hz), 3,32 (1H, dd, 10,0, 6,0 Hz), 3,54 (1H, dd, 10,0, 2,8 Hz), 3,93-4,09 (2H, m), 6,32 (1H, d, J 3,2 Hz), 7,17-7,27 (5H, m), 8,07 (1H, s), 8,43 (2H, s).
Descripción 7
(2RS,3SR,4SR)-2-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etilenoxi)-4-(terc-butildimetilsililoxi)metil-3-feniltetrahidropirano
El compuesto de la Descripción 6 (1,0 g) se disolvió en tolueno (1 ml) y se añadieron piridina (1 ml) y una solución de dimetiltitanoceno (12 ml, 0,3 M). La solución roja resultante se desgasificó usando una válvula Firestone, se purgó con nitrógeno (x 3) y se agitó a 80ºC durante 1 hora. Se añadió una porción más de dimetiltitanoceno (15 ml) y la agitación se continuó durante 3 horas. La solución se enfrió y se concentró al vacío; se añadió hexano para precipitar las sales inorgánicas y éste se retiraron por filtración a través de Celite^{TM}. La solución de hexano se concentró y el residuo se purificó sobre sílice usando trietilamina al 0,5% en hexano a éter al 2% en hexano, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (0,65 g). ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta -0,16 (3H, s), -0,09 (3H, s), 0,84 (9H, s), 1,87-1,90 (2H, m), 2,55-2,67 (1H, m), 3,05 (1H, dd, J 12,1, 3,3 Hz), 3,32 (1H, dd, J 10,0, 6,0 Hz), 3,50 (1H, dd, J 10,0, 2,7 Hz), 3,80-3,97 (2H, m), 4,80 (2H, dd, J 16,8, 2,9 Hz), 5,41 (1H, d, J 3,1 Hz), 7,22-7,27 (2H, m), 7,32-7,34 (3H, m), 7,78 (1H, s), 7,90 (2H, s).
Descripción 8
(2RS,3SR,4SR,8RS)-2-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-4-(terc-butildimetilsililoxi)metil-3-feniltetrahidropirano
El compuesto de la Descripción 7 (600 mg) se disolvió en acetato de etilo (50 ml) y se añadió hidróxido de paladio (al 10% sobre carbono). La mezcla se hidrogenó a 275,790 kPa (40 psi) de hidrógeno durante 2 horas. La solución se filtró para retirar el catalizador y se concentró, dando un aceite transparente. Éste se purificó sobre sílice usando diclorometano al 30-40% en hexano como eluyente, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite transparente (543 mg). ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta -0,16 (3H, s), -0,10 (3H, s), 0,83 (9H, s), 1,45 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,68-1,82 (1H, m), 1,86-1,94 (1H, m), 2,50-2,63 (1H, m), 2,76 (1H, dd, J 12,0, 3,1 Hz), 3,20 (1H, dd, J 9,8, 6,5 Hz), 3,42 (1H, dd, J 9,8, 2,8 Hz), 3,74-3,78 (1H, m), 4,01-4,10 (1H, m), 4,45 (1H, d, J 3,2 Hz), 4,88 (1H, c, J 6,6 Hz), 7,21-7,27 (7H, m), 7,59 (1H, s).
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Descripción 9
5,6-Dihidro-3-fenilpiran-2-ona
Una solución de 3-bromo-5,6-dihidropiran-2-ona (Org. Syn., 1996, 73, 231) (74,9 g), ácido fenilborónico (51,8 g), carbonato potásico (294 g) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (3,4 g) en tolueno se calentó (100ºC) en una atmósfera de nitrógeno durante 24 horas. La solución enfriada se diluyó mediante la adición de acetato de etilo (1000 ml) y agua (1000 ml) y la mezcla se filtró a través de Hiflo^{TM}. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se evaporó al vacío y el residuo se cristalizó en metanol y después en tolueno, dando el compuesto del título, 43 g. P.f. 100-101ºC.
Descripción 10
trans-3-Fenil-4-vinil-3,4,5,6-tetrahidropiran-2-ona
Una mezcla de cis- y trans-3-fenil-4-vinil-5,6-dihidropiran-2-ona (Descripción 1; 5,25 g; relación 2:1) en tetrahidrofurano (10 ml) se calentó en un baño de aceite (80ºC) con 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,2 g) durante 30 minutos. La solución enfriada se evaporó al vacío y una solución del residuo en diclorometano (50 ml) se filtró a través de una capa de gel de sílice. Después de lavar la sílice con diclorometano (50 ml), el filtrado combinado se evaporó a sequedad (4,8 g, relación 1:19 de cis:trans) y se usó sin purificación adicional. ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,99-1,89 (1H, m), 22,18-2,10 (1H m), 2,88-2,79 (1H, m), 3,50 (1H, d, J 10,3 Hz), 4,57-4,443 (2H, m), 5,03-4,90 (2H, m), 5,71-5,63 (1H, m), 7,36-7,16 (5H, m).
Descripción 11
trans-3-Fenil-4-vinil-tetrahidropiran-2-ol
A una solución enfriada (-30ºC) de trans-3-fenil-4-vinil-5,6-dihidropiran-2-ona (Descripción 10; 0,97 g) en etanol (21 ml) se le añadió una solución de cloruro de cerio hexahidrato (1,79 g) en agua (7 ml) seguido de una adición lenta de borohidruro sódico (0,18 g) (de forma que se mantuviese la temperatura interna de -20ºC a -30ºC). Después de agitar la solución durante 30 minutos a -30ºC se añadió acetona (2 ml). La solución se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a sequedad (0,92 g), dando una mezcla de isómeros de 2,3-cis:trans-lactol (aproximadamente 30:70 por RMN). ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,67-1,80 (m), 2,35 (d, J 2,0 Hz), 2,38 (1,6H, dd, J 11,4 Hz y 8,3 Hz), 2,6 (1,9H, m), 2,8 (dd, J 12,0 Hz y 2,7 Hz), 3,2 (m), 3,75 (m), 4,15 (m), 4,24 (dd, J 12,2 Hz y 3,0 Hz), 4,78-4,87 (m), 4,95 (dt, J 17,2 Hz y 1,36 Hz), 5,20 (dd, J 5,8 Hz y 2,9 Hz), 5,46-5,57 (m), 7,18-7,34 (m).
Descripción 12
Óxido de 3,5-bis(trifluorometil)estireno
Una solución de 3,5-bis(trifluorometil)estireno (13,3 g) y ácido m-cloroperbenzoico (21 g) en diclorometano (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La suspensión resultante se diluyó con agua (100 ml) y diclorometano (100 ml) y la fase orgánica se lavó adicionalmente con agua (2 x 100 ml) y salmuera saturada (100 ml). Después de secar (MgSO_{4}) el disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice (eluyendo con isohexano seguido de acetato de etilo al 10% en isohexano), proporcionando el compuesto del título. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,79(1H, dd, J 6,0 Hz y 2,7 Hz), 3,23 (1H, dd, J 5,9 Hz y 4,5 Hz), 3,99 (1H, dd, J 4,4 Hz y 2,7 Hz), 7,74 (2H, s), 7,82 (1H, s).
Descripción 13
2-Benciloxi-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1-hidroxietano
A una solución enfriada (0ºC) de óxido de 3,5-bis(trifluorometil)estireno (Descripción 12, 0,5 g) y alcohol bencílico (1 g) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadió hidruro sódico (al 50% en aceite mineral, 48 mg). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se realizó una adición más de hidruro sódico (20 mg) y la solución se calentó a reflujo durante 2 horas. La solución enfriada se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice (eluyendo con incremento de las concentraciones de acetato de etilo en isohexano al 0-20%), proporcionando el compuesto del título. ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,22 (1H, d, J 3,1 Hz), 3,48 (1H, dd, J 8,2 Hz y 9,6 Hz), 3,67 (1H, dd, J 9,7 Hz y 3,5 Hz), 4,57 (1H, s), 4,98 (1H, m), 7,23-7,37 (5H, m), 7,80 (1H, s), 7,83 (2H, s).
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Descripción 14
(2RS,3SR,4RS,8SR)-2-(2-Benciloxi-1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-fenil-4-viniltetrahidropirano; y (2RS,3RS,4SR,8SR)-2-(2-Benciloxi-1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-fenil-4-viniltetrahidropirano
Una solución del producto de la Descripción 11 (2 g) y el producto de la Descripción 13 (3,73 g) en diclorometano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 días con Amberlyst^{TM} 15 (0,5 g) y tamices moleculares 3 \ring{A} (2 g). La solución filtrada se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice (eluyendo con incremento en las proporciones de diclorometano en isohexano (5-100%)).
isómero 1
(elución rápida en forma de una mezcla de isómeros mayor y menor aproximadamente a 10:4): ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,53-1,80 (4,1H, m), 2,72 (1H, dd, J 12,0 Hz y 3,2 Hz), 2,82 (0,4H, dd, J 12,2 Hz y 3,2 Hz), 3,1-3,3 (2,8H, m), 3,52 (1H, dd, J 10,3 Hz y 4,7 Hz), 3,60 (1H, m), 3,73 (1H, dd, J 10,2 Hz y 6,8 Hz), 4,117 (1H, dd, J 16,9 Hz y 2,7 Hz), 4,20 (1H, td, J 12,5 Hz y 2,8 Hz), 4,53 (1H, d, 3,1 Hz), 4,58 2H, ABd, J 12,2 Hz), 4,75-5,0 (7H, m), 5,52 (1,5H, m), 6,98 (0,7H, m), 7,06 (0,7H, dd, J 7,7 Hz y 2,1 Hz), 7,17-7,4 (17H, m), 7,62 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,8 (0,4H, s), 7,83 (0,8H, s).
isómero 2
(isómero mayor de elución lenta): ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,71 (2H, m), 2,44-2,58 (2H,m), 3,43 (1H, dd, J 10,2 Hz y 6,0 Hz), 3,58 (1H, m), 3,70 (1H, dd, J 10,1 Hz y 5,5 Hz), 4,15 (1H, dt, J 11,8 Hz y 3,6 Hz), 4,29 (1H, d, J 8,0 Hz), 4,44 (1H, ABd, J 12,2 Hz), 4,49 (1H, ABd, J 12,1 Hz), 4,78 (1H, d, J 1,7 Hz), 4,82 (1H, d, J 3,1 Hz), 5,02 (1H, t, J 5,8 Hz), 5,49 (1H, m), 7,01 (2H, m), 7,14 (2H, dd, J 7,7 Hz y 2,1 Hz), 7,24-7,35 (8H, m), 7,68 (1H, s).
Descripción 15
4-Metilpiperidina-4-carboxilato de bencilo (i) Ácido N-butoxicarbonilpiperidina-4-carboxílico
Se disolvió ácido isonipecótico (6,42 g) en una mezcla 4:1 de tetrahidrofurano:agua (100 ml), se añadieron carbonato potásico (10,3 g) y dicarbonato de di-terc-butilo (11,4 g) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El tetrahidrofurano se retiró al vacío y el residuo se dispersó entre agua (100 ml) y acetato de etilo (100 ml) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron (MgSO_{4}). La solución se filtró y se evaporó a sequedad, produciendo un sólido blanco de ácido N-butoxicarbonilpiperidina-4-carboxílico (11,6 g).
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,46 (9H, s), 1,58-1,71 (2H, m), 1,87-1,95 (2H, m), 2,45-2,53 (1H, m), 2,81-2,90 (2H, m), 3,97-4,04 (2H, m).
(ii)N-butoxicarbonilpiperidina-4-carboxilato de bencilo
Se disolvió ácido N-butoxicarbonil-4-piperidinacarboxílico (4,6 g) en dimetilformamida (20 ml) y se puso en una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron bromuro de bencilo (2,9 ml) y carbonato potásico (8,3 g) y se calentó a 60ºC durante 3 horas. La dimetilformamida se retiró al vacío y se destiló azeotrópicamente con tolueno (tres veces). El residuo se dispersó entre acetato de etilo y agua y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (MgSO_{4}). La solución se filtró, se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con isohexano que contenía cantidades de concentraciones en incremento de acetato de etilo al 5-30%), dando N-butoxicarbonilpiperidina-4-carboxilato de bencilo en forma de un aceite transparente (7,68 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,61-1,70 (2H, m), 1,87-1,94 (2H, m), 2,45-2,53 (1H, m), 2,77-2,87 (2H, m), 23,96-4,06 (2H, m), 5,13 (2H, s), 7,28-7,38 (5H, m).
(iii)N-Butoxicarbonil-4-metilpiperidina-4-carboxilato de bencilo
El éster bencílico (5,18 g) se disolvió en tetrahidrofurano (40 ml) en una atmósfera de nitrógeno y se enfrió a -78ºC y se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida potásica (32,5 ml, 0,5 M en tolueno) manteniendo la temperatura interna por debajo de -60ºC. La reacción se agitó a -78ºC durante 15 minutos, se añadió yoduro de metilo (2,5 ml) y la temperatura se dejó calentar a la temperatura ambiente. Se añadió agua (5 ml), el disolvente se retiró al vacío y el residuo se dispersó entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 60 ml), los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}. La solución se filtró, se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con isohexano que contenía concentraciones en incremento de acetato de etilo del 2,5-5%). dando un aceite transparente (3,4 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,22 (3H, s), 1,33-1,42 (2H, m), 1,44 (9H, s), 2,05-2,12 (2H, m), 2,95-3,03 (2H, m), 3,68-3,78 (2H, m), 5,14 (2H, s), 7,30-7,39 (5H, m).
(iv) 4-Metilpiperidina-4-carboxilato de bencilo
La amida Boc-protegida (2,8 g) se disolvió en diclorometano (4 ml) y se enfrió a 0ºC, se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (2 ml) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 1 hora, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se dispersó entre acetato de etilo (50 ml) y K_{2}CO_{3} saturado (50 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml), los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}. La solución se filtró y se evaporó a sequedad, produciendo un sólido blanco (1,91 g). MS m/z (ES^{+}) 234 (M+H).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,22 (3H, s), 1,40 (2H, ddd, J 10 Hz, 10 Hz, 3,9 Hz), 1,98 (1H, s), 2,10 (2H, dm, J 16,5 Hz), 2,67 (2H, ddd, J 10,3 Hz, 10,3 Hz, 2,8 Hz), 2,91 (2H, m), 5,14 (2H, s), 7,28-7,39 (5H, m).
Descripción 16
(\pm) 3-Metilpiperidina-3-carboxilato de etilo (i)N-(t-Butiloxicarbonil)nipecotato de etilo
Se disolvió dicarbonato de di-t-butilo (138,8 g, 0,63 mol) en diclorometano (500 ml) y la solución resultante se enfrió en un baño de hielo. Se añadió gota a gota nipecotato de etilo (100 g, 0,64 mol) en diclorometano (100 ml) y la solución agitada dio como resultado una efervescencia copiosa. Esta solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se evaporó dejando un aceite incoloro que cristalizó tras el reposo (161 g). P.f. 39-40ºC.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,26 (3H, t, J 7,1 Hz), 1,46 (9H, s), 1,55-1,76 (3H, m), 2,02-2,09 (1H, m), 2,40-2,49 (1H, m), 2,81 (1H, dt), 2,85-3,11 (1H, m muy a), 3,86-3,95 (1H, m), 4,14 (2H, c, J 7,1 Hz), 4,12-4,16 (1H, m a). MS (ES^{+}) m/z 258 (MH^{+}, 15%), 202 (MH^{+} -56, 80%), 184 (MH^{+} -74, 10%), 158 (MH^{+} -100, 10%).
(ii)N-t-Butiloxicarbonil-3-metilpiperidina-3-carboxilato de etilo
Se añadió bis(trimetilsilil)amida potásica (1200 ml, 0,5 M en tolueno, 0,6 mol) a un matraz de 3 l de 3 bocas equipado con un agitador superior, seguido de tetrahidrofurano (90 ml) y la solución se enfrió a -78ºC. Se añadió gota a gota N-(t-butiloxicarbonil)nipecotato de etilo (100 g, 0,39 mol) en tetrahidrofurano (90 ml) y la solución resultante se dejó envejecer durante 15 minutos. A la solución agitada se le añadió gota a gota yodometano (37,4 ml, 85,2 g, 0,6 mol) manteniendo la temperatura por debajo de -70ºC. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (sulfato sódico) y se evaporó, dando un aceite amarillo. Éste se purificó sobre un lecho de sílice usando diclorometano como eluyente, produciendo el producto (94 g, 90%) en forma de un aceite amarillo pálido.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,16 (3H, s), 1,25 (3H, t, J 7,1 Hz), 1,45 (9H, s a), 1,52-1,62 (3H, m), 1,98-2,06 (1H, m), 3,13 (1H, d, J 13,3 Hz), 3,19-3,30 (1H, m), 3,39-3,47 (1H, m), 3,83 (1H, d, J 13,3 Hz), 4,08-4,16 (2H, m).
MS (ES^{+}) m/z 272 (MH^{+}, 15%), 216 (MH^{+} -56, 100%), 198 (MH^{+} -74, 80%), 172 (MH^{+} -100, 10%).
(iii) Clorhidrato de 3-metilpiperidinio-3-carboxilato de etilo
A través de una solución enfriada (0ºC) de N-t-butoxicarbonil-3-metilpiperidina-3-carboxilato de etilo (94,1 g) en acetato de etilo (2500 ml) se burbujeó gas cloruro de hidrógeno hasta que la solución se saturó. La solución se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 16 horas y después se evaporó a presión reducida. El residuo se cristalizó en acetato de etilo, dando 59 g del primer cultivo del compuesto del título (junto con 12,9 g de material adicional del cultivo 2), p.f. 143-144ºC.
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,10 (3H, s), 1,27 (3H, t, J 7,1 Hz), 1,32-1,49 (2H, m), 1,50-1,60 (1H, m), 2,12-2,21 (1H, m), 2,41 (1H, d, J 13,0 Hz), 2,57-2,62 (1H, m), 2,90-2,95 (1H, m), 3,32 (1H, d, J 13,0 Hz), 4,11-4,23 
\hbox{(2H, m).}
MS (ES^{+}) m/z 172 (MH^{+}, 100%).
Descripción 17
Clorhidrato de 4-(4-metiltriazol-3-il)piperidina i)N-Benciloxicarbonil-4-(N^{4}-metil(tiosemicarbazida)carbonil)piperidina
Se disolvió N-benciloxicarbonil-4-(hidrazinocarbonil)piperidina (231 g) en tolueno (500 ml) y se añadió una solución de isotioacetato de metilo (90 g) en tolueno (50 ml) con agitación. Después de 1 hora el precipitado resultante se separó, se lavó con éter y se secó, dando el compuesto del título (280 g).
ii)N-Benciloxicarbonil-4-(5-mercapto-4-metiltriazol-3-il)piperidina
Se disolvió sodio (54 g) en metanol (785 ml), añadiendo porciones de 4-5 g, con enfriamiento en un baño de hielo. A la solución de NaOMe metanólico obtenida se le añadió el compuesto de la etapa (i) (270 g). La mezcla de reacción se calentó a reflujo con un condensador durante 1 hora. Después, se diluyó con ácido acético acuoso (400 ml) que contenía 135 ml (141 g) de ácido, en un baño de hielo con agitación. Tras la adición de la última porción de ácido precipitó un sólido. Éste se separó, se lavó con éter y se secó, dando el compuesto del titulo (230 g).
iii)N-Benciloxicarbonil-4-(4-metiltriazol-3-il)piperidina
El compuesto de la etapa (ii) (225 g) se disolvió añadiendo porciones de 15-20 g a ácido nítrico concentrado (10 M, 500 ml) en un baño de hielo con agitación. La mezcla se agitó durante 1 hora y se vertió en una solución enfriada con hielo de KOH (600 g) con adición continua de hielo. Después, la mezcla de reacción se dividió en 4 porciones y cada porción de 500 ml se extrajo con 300 ml de cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico anhidro y después se evaporaron al vacío, dando el compuesto del título.
(iv) Clorhidrato de 4-(4-metiltriazol-3-il)piperidina
El compuesto de la etapa (iii) se disolvió de nuevo en metanol hasta el volumen de 400 ml. Después, a la solución se le añadieron Pd al 5%/C y HCl concentrado (50 ml). La mezcla se hidrogenó durante 24 horas a una presión de hidrógeno de 100 atmósferas y a una temperatura de 90ºC. La mezcla se enfrió, se filtró y se evaporó. El residuo oleoso resultante se disolvió a temperatura de reflujo en isopropanol (100 ml) y a la solución se le añadió HCl concentrado (50 ml). La mezcla se dejó cristalizar a 5ºC durante 3 días y después se filtró, dando el compuesto del título (135 g).
^{1}H RMN (100 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,90-2,15 (4H, m), 2,88-3,10 (2H, m), 3,20-3,50 (3H, m), 3,77 (3H, s), 9,30 (1H, s). MS (CI^{+}) m/z 167 (MH^{+}, 100%).
Descripción 18
3-(4-Fluoro)fenil-5,6-dihidro-2-piranona
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al descrito en la Descripción 9 usando 3-bromo-5,6-dihidropiran-2-ona y ácido 4-fluorofenilborónico.
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,60-2,65 (2H, m), 4,47-4,51 (2H, m), 6,98 (1H, t, J 4,5 Hz), 7,02-7,08 (2H, m), 7,42-7,47 (2H, m).
Descripción 19
trans-3-(4-Fluoro)fenil-4-vinil-3,4,5,6-tetrahidropiranona
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al descrito en la Descripción 1 a partir del producto de la Descripción 18 seguido de un procedimiento análogo al de la Descripción 10.
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,88-2,07 (1H, m), 2,10-2,19 (1H, m), 2,72-2,83 (1H, m), 3,47 (1H, d, J 10,7 Hz), 4,41-4,58 (2H, m), 4,88 (1H, d, J 10,3 Hz), 4,99 (1H, d, J 10,3 Hz), 5,57-5,68 (1H, m), 6,94-7,08 (2H, m), 7,09-7,18 (2H, m).
Descripción 20
3,4-trans-3-(4-Fluoro)fenil-4-vinil-3,4,5,6-tetrahidropiran-2-ol
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al descrito en la Descripción 11 a partir del producto de la Descripción 19.
Mezcla de diastereoisómeros: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,55-1,81 (m), 2,36 (1H, dd, J 11,4, 8,3 Hz,
H-3_{isómero 1}), 2,44-2,57 (m), 2,58-2,67 (m), 2,75 (1H, dd, J 11,8, 2,6 Hz, H-3_{isómero 2}), 2,92-3,08 (m), 3,10 (1H, d, J 4,9 Hz), 3,51-3,76 (m), 3,79-3,91 (m), 4,03-4,23 (m), 4,70-4,78 (m), 4,79-5,07 (m), 5,11-5,20 (m), 5,40-5,52 (m), 6,91-7,05 (m), 7,08-7,18 (m), 7,19-7,28 (m).
Descripción 21
(S)-1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etan-1,2-diol
Se disolvió 3,5-bis(trifluorometil)estireno (13 g) en una mezcla de agua (270 ml) y 2-metilpropan-2-ol (270 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió AD-mix-\alpha (76 g) en una porción y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 72 horas. Después, la mezcla se enfrió a 0ºC, se añadió sulfito sódico (81 g) y la mezcla de reacción se extrajo en acetato de etilo (3 x 250 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (salmuera, MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida, produciendo el producto en forma de un sólido naranja bruto que se purificó sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 35%/iso-hexano, produciendo el producto en forma de un sólido blanco cristalino (hplc quiral, ee 92,2%). Éste se recristalizó en tolueno, dando el compuesto del título en forma de fibras blancas (hplc quiral, ee 96,2%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 1,98-2,04 (1H, m), 2,81 (1H, d, J 2,44 Hz), 3,62-3,69 (1H, m), 3,84-3,90 (1H, m), 4,92-4,98 (1H, m), 7,82 (1H, s), 7,86 (1H, s).
Descripción 22
(S)-2-Benciloxi-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etanol
Se disolvieron (S)-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etan-1,2-diol (11,45 g) y óxido de di-n-butilestaño (10,40 g) en tolueno (200 ml) y se calentó a reflujo en un aparato Dean Stark durante 16 horas. El tolueno se retiró a presión reducida, se añadió fluoruro de cesio (12,70 g) suspendido en N,N-dimetilformamida (200 ml) y la reacción se agitó durante 1 hora. La reacción se diluyó con agua y se filtró a través de Hyflo^{TM} antes de concentrar a presión reducida y extraer en acetato de etilo. La fase orgánica se secó (salmuera, MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida, dando un aceite pardo bruto. Éste se purificó sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 20%/iso-hexano, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 3,04 (1H, d, J 2,6 Hz), 3,50 (1H, t, J 9,0 Hz), 3,69 (1H, dd, J 9,6, 7,2 Hz), 4,60 (1H, s), 4,98-5,03 (1H, s), 7,29-7,38 (1H, m), 7,80 (1H, s), 7,85 (2H, s).
Descripción 23
(2R,3S,4R,8S)-2-(2-Benciloxi-1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-fenil-4-vinil-3,4,5,6-tetrahidropirano; y (2R,3R,4S,8S)-2-(2-Benciloxi-1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-fenil-4-vinil-3,4,5,6-tetrahidropirano
Los compuestos del título se prepararon a partir del producto de la Descripción 22 y el producto de la Descripción 11 mediante un procedimiento análogo al descrito en la Descripción 14.
isómero 1 (2,3-cis-3,4-trans)
(elución rápida en forma de una mezcla de isómeros mayor y menor de aproximadamente 10:4) ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,53-1,80 (4,1 H, m), 2,72 (1H, dd, J 12,0 Hz y 3,2 Hz), 2,82 (0,4H, dd, J 12,2 Hz y 3,2 Hz), 3,1-3,3 (2,8H, m), 3,52 (1H, dd, J 10,3 Hz y 4,7 Hz), 3,60 (1H, m), 3,73 (1H, dd, J 10,2 Hz y 6,8 Hz), 4,117 (1H, dd, J 16,9 Hz y 2,7 Hz), 4,20 (1H, td, J 12,5 Hz y 2,8 Hz), 4,53 (1H, d, 3,1 Hz), 4,58 (2H, ABd, J 12,2 Hz), 4,75-5,0 (7H, m), 5,52 (1,5H, m), 6,98 (0,7H, m), 7,06 (0,7H, dd, J 7,7 Hz y 2,1 Hz), 7,17-7,4 (17H, m), 7,62 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,8 (0,4H, s), 7,83 (0,8H, s).
isómero 2 (2,3-trans-3,4-trans)
(isómero mayor de elución lenta): ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,71 (2H, m), 2,44-2,58 (2H, m), 3,43 (1H, dd, J 10,2 Hz y 6,0 Hz), 3,58 (1H, m), 3,70 (1H, dd, J 10,1 Hz y 5,5 Hz), 4,15 (1H, dt, J 11,8 Hz y 3,6 Hz), 4,29 (1H, d, J 8,0 Hz), 4,44 (1H, ABd, J 12,2 Hz), 4,49 (1H, ABd, J 12,1 Hz), 4,78 (1H, d, J 1,7 Hz), 4,82 (1H, d, J 3,1 Hz), 5,02 (1H, t, J5,8 Hz), 5,49 (1H, m), 7,01 (2H, m), 7,14 (2H, dd, J 7,7 Hz y 2,1 Hz), 7,24-7,35 (8H, m), 7,68 (1H, s).
Descripción 24
(2R,3S,4S,8S)-2-(2-Benciloxi-1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-fenil-4-(hidroximetil)3,4,5,6-tetrahidropirano
El compuesto del título se preparó a partir del isómero 1 (Descripción 23) mediante un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 5.
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,08 (1H, t, J 5,3 Hz), 1,73 (1H, td, J 11,8, 5,1 Hz), 1,91 (1H, d a, J 13,2 Hz), 2,58-2,71 (1H, m), 2,77 (1H, dd, J 12,1, 3,1 Hz), 3,27-3,36 (1H, m), 3,46-3,58 (2H, m), 3,70-3,81 (2H, m), 4,19 (1H, td, J 11,4, 2,6 Hz), 4,50 (1H, d, J 3,1 Hz), 4,56 (1H, d, J 12,3 Hz), 4,59 (1H, d, J 12,3 Hz), 4,99 (1H, dd, J 6,6, 4,7 Hz), 7,2-7,36 (12H, m), 7,62 (1H, s).
Descripción 25
(2R,3S,4S,8S)-2-(2-Benciloxi-1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-fenil-4-(2-hidroxietil)-3,4,5,6-tetrahidro- pirano
El compuesto del título se preparó a partir del isómero 1 (Descripción 23) mediante un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 20.
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,12-1,21 (1H, m), 1,48-1,64 (2H, m), 1,95 (1H, d a, J 13,5 Hz), 3,52 (1H, dd, J 10,2, 4,8 Hz), 3,58-3,64 (1H, m), 3,68-3,75 (1H, m), 4,11-4,19 (1H, m), 4,48 (1H, d, J 1,9 Hz), 4,56 (1H, dd, J 14,5, 11,3 Hz), 4,97 (1H, dd, J 6,6, 4,8 Hz), 7,18-7,37 (12H, m), 7,61 (1H, s).
Descripción 26
(2R,3R,4R,8S)-2-(2-Benciloxi-1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-fenil-4-(hidroximetil)-3,4,5,6-tetrahidro- pirano
El compuesto del título se preparó a partir del isómero 2 (Descripción 23) mediante un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 5.
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,07 (1H, t, J 5,1 Hz), 7,58-1,72 (1H, m), 1,78-1,84 (1H, m), 1,91-2,03 (1H, m), 2,59 (1H, d, J 11,6-8,4 Hz), 3,23-3,31 (1H, m), 3,37-3,45 (2H, m),, 3,56 (1H, td, J 12,0, 2,4 Hz), 3,69 (1H, dd, J 10,2, 5,5 Hz), 4,18 (1H, ddd, J 11,7, 4,6, 1,7 Hz), 4,31 (1H, d, J 8,3 Hz), 4,44 (1H, d, J 12,2 Hz), 4,48 (1H,d , J 12,2 Hz), 5,02 (1H, t, J 5,8 Hz), 7,03-7,15 (4H, m), 7,19-7,30 (9H, m), 7,68 (1H, s).
Descripción 27
(2R,3R,4R,8S)-2-(2-Benciloxi-1-(1-(3,5-bis(trifluoormetil)fenil)etil)oxi-3-fenil-4-(2-hidroxietil)-3,4,5,6-tetrahidro- pirano
El compuesto del título se preparó a partir del isómero 2 (Descripción 23) mediante un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 20.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,19-1,29 (1H, m), 1,41-1,55 (2H, m), 1,80 (1H, dt, 13,5, 1,9 Hz), 1,90-2,02 (1H, m), 2,45 (1H, dd, J 11,4, 8,4 Hz), 3,38-3,56 (4H, m), 3,68 (1H, dd, J 10,1, 5,5 Hz), 4,09-4,15 (1H, m), 4,26 (1H, d, J 8,4 Hz), 4,46 (1H, dd, J 20,0, 12,1 Hz), 5,00 (1H, t, J 5,7 Hz), 7,01-7,07 (2H, m), 7,09-7,13 (2H, m), 7,17-7,28 (8H, m), 7,67 (1H, s).
Descripción 28
(2R,3S,4S,8S)-2-(2-Benciloxi-1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-fenil-4-(metanosulfoniloximetil)-3,4,5,6- tetrahidropirano
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de la Descripción 24 mediante un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 6.
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,62-1,35 (1H, m), 1,91-1,98 (1H, m), 2,77 (3H, s), 2,80 (1H, d, J 3,0 Hz), 2,83-2,93 (1H, m), 3,53 (1H, dd, J 10,2, 4,5 Hz), 3,68-3,86 (3H, m), 4,08 (1H, dd, J 9,8, 3,0 Hz), 4,15-4,24 (1H, m), 4,49-4,62 (2H, m), 4,98 (1H, dd, J 6,8, 4,5 Hz), 7,18-7,38 (12H, m), 7,62 (1H, s).
Descripción 29
(2R,3S,4R,8S)-2-(2-Benciloxi-1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-fenil-4-(2-metanosulfoniloxietil)-3,4,5,6-tetrahidropirano
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de la Descripción 25 mediante un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 6.
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,22-1,36 (1H, m), 1,49-1,58 (1H, m), 1,72-1,83 (1H, m), 1,92 (1H, d a, J 12,7 Hz), 2,59-2,68 (2H, m), 2,92 (3H, s), 3,53 (1H, dd, J 10,2, 4,7 Hz), 3,72 (1H, dd, J 10,2, 6,6 Hz), 4,12-4,22 (3H, m), 4,49 (1H, d, J 1,5 Hz), 4,58 (2H, s), 4,97 (1H, dd, J 6,6, 4,7 Hz), 7,18-7,39 (12H, m), 7,62 (1H, s).
Descripción 30
(2R,3R,4R,8S)-2-(2-Benciloxi-1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-fenil-4-(metanosulfoniloximetil)-3,4,5,6-tetrahidropirano
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de la Descripción 26 mediante un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 6.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,66-1,88 (2H, m), 2,15-2,28 (1H, m), 2,63 (1H, dd, J 11,6, 8,2 Hz), 2,83 (3H, s), 3,41 (1H, dd, J 10,2, 5,9 Hz), 3,56 (1H, td, J 11,9, 2,4 Hz), 3,68 (1H, dd, J 10,2, 5,6 Hz), 3,81 (1H, dd, J 9,8, 6,8 Hz), 3,96 (1H, dd, J 9,8, 3,4 Hz), 4,18 (1H, ddd, J 11,8, 4,6, 1,8 Hz), 4,31 (1H, d, J 8,2 Hz), 4,44 (1H, d, J 12,2 Hz), 4,50 (1H, d, J 12,2 Hz), 5,02 (1H, t, J 5,7 Hz), 7,03-7,15 (4H, m), 7,19-7,32 (9H, m), 7,68 (1H, s).
\newpage
Descripción 31
(2R,3R,4S,8S)-2-(2-Benciloxi-1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-fenil-4-(2-metanosulfoniloxietil)-3,4,5,6-tetrahidropirano
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de la Descripción 27 mediante un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 6.
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,32-1,56 (2H, m), 1,59-1,72 (1H, m), 1,81 (1H, dd, J 13,4, 1,6 Hz), 1,69-2,02 (1H, m), 2,45 (1H, dd, J 11,4, 8,4 Hz), 2,85 (3H, s), 3,41 (1H, dd, J 10,1, 5,9 Hz), 3,54 (1H, td, J 11,9, 1,8 Hz), 3,67 (1H, dd, J 10,1, 5,5 Hz), 3,97 (2H, m), 4,15 (1H, dd, J 12,1, 3,5 Hz), 4,27 (1H, d, J 8,3 Hz), 4,43 (1H, d, J 12,2 Hz), 4,49 (1H, d, J 12,2 Hz), 5,00 (1H, t, J 5,8 Hz), 7,01 (2H, m), 7,09-7,31 (10H, m), 7,68 (1H, s).
Descripción 32
3-Metilpiperidina-3-carboxilato de (3R)-(+)-etilo
Se repartió clorhidrato de 3-metilpiperidina-3-carboxilato de (\pm)-etilo (53 g, 0,25 mol; Descripción 16 (iii)) entre diclorometano y carbonato potásico acuoso (pH 10). La fase acuosa se extrajo (dos veces) con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada y se secaron (MgSO_{4}). El disolvente se retiró al vacío y a una solución del residuo disuelto en acetato de etilo al 20%/propan-2-ol (200 ml) se le añadió una solución de ácido tartárico de D-dibenzoílo (22,8 g, 0,064 mol) en acetato de etilo al 20%/propan-2-ol (200 ml). Después de la evaporación parcial (a aproximadamente 300 ml) la solución se enfrió (+5ºC), dando la sal tartrato de (D)-dibenzoílo cristalina (24,5 g), p.f. 178-180ºC.
La sal se repartió entre diclorometano y carbonato potásico acuoso (pH 10) como antes, dando la base libre en forma de un aceite [\alpha]_{D} = +9,0ºC (c = 1 MeOH) hplc quiral Chiralpak AD (250 x 4,6 mm) etanol al 10% en hexano; 1 ml/min, 210 nm: > 99% ee MS m/z 172 (M+H, 100%).
Una muestra de este material se cristalizó en forma de la sal clorhidrato a partir de acetato de etilo-metanol en forma de agujas incoloras 143-144ºC [\alpha]_{D} = -5,0ºC (c = 1 MeOH).
^{1}H RMN (400 MHz, MeOH-d_{4}) \delta 1,26 (3H, s), 1,30 (3H, d, J 7,1 Hz), 1,58-1,64 (2H, m), 1,85-1,88 (1H, m), 2,18-2,23 (1H, m), 2,85 (1H, d, J 12,9 Hz), 2,91-2,98 (1H, m), 3,32-3,31 (1H, m), 3,59 (1H, d a, J 12,9 Hz), 4,19-4,31 (2H, m). MS m/z 172 (M+H, 100%).
Descripción 33
3-Metilpiperidina-3-carboxilato de (3S)-(-)-etilo
El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento de la Descripción 32 usando ácido tartárico de L-dibenzoílo como agente de resolución.
Descripción 34
N-[(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-fenil-3,4,5,6-tetrahidropiran-4-ilmetileno]-N'-(1-amino-2-cloroetilideno)hidrazina
85
i) El aldehído del Ejemplo 45 (1,0 g) se disolvió en metanol (5 ml), se añadió N,N-dimetilformamida y la solución resultante se agitó durante una noche. La solución se concentró al vacío, produciendo la N,N'-dimetilhidrazona deseada en forma de un aceite transparente que cristalizó tras el reposo. MS (ES^{+}) m/z 489 (M+H, 100%), 231 (M+H-257, 50%).
ii) El compuesto de la etapa (i) anterior (1,1 g) se disolvió en etanol (9 ml) y se añadió hidrato de hidrazina (1 ml, exceso). La solución se calentó a 80ºC durante 12 horas. La solución resultante se concentró al vacío, produciendo la hidrazona no sustituida en forma de un aceite transparente. MS (ES^{+}) m/z 461 (M+H, 10%), 203 (M+H-257, 100%).
iii) El compuesto de la etapa (ii) anterior (1,0 g) se disolvió en metanol y se añadió 2-cloroacetimidato (8 ml x solución 0,3 M en metanol) a temperatura ambiente. Después de 10 minutos, la solución se concentró al vacío y la solución resultante se dispersó entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice usando acetato de etilo al 10-50% en hexano. Esto produjo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro, 300 mg. MS (ES^{+}) m/z 536 (M+H, 10%) 278 (M+H-257, 100%).
Ejemplo 1 (2RS,3SR,4RS,8RS)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-fenil-4-viniltetrahidropirano; y (2RS,3RS,4SR,8RS)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-fenil-4-viniltetrahidropirano
Una solución de la mezcla de isómeros lactol de trans-3-fenil-4-viniltetrahiropiran-2-ol (Descripción 11; 7,4 g) y (\pm)-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etanol (10 g) en diclorometano se agitó con resina Amberlyst^{TM} 15 y tamices moleculares 3 \ring{A} (10 g) durante 16 horas. La solución se filtró, se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con cantidades crecientes de diclorometano en isohexano,
0-20%).
Isómero 1
isómero (2R/S,3S/R,4R/S,8R/S)-3,4-trans-2,3-cis (elucióntemprana): ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,45 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,75 (1H, cd, J 12,3 Hz y 4,9 Hz), 2,71 (1H, dd, J 12,0 Hz y 3,1 Hz), 3,14 (1H, m), 3,76 (1H, dd, J 11,3 Hz y 4,0 Hz), 4,06 (1H, td, J 13,3 Hz y 2,52 Hz), 4,48 (1H, d, J 3,08 Hz), 4,86 (2H, m), 4,97 (1H, d, J 17,2 Hz), 5,52 (1H, m), 7,27-7,18 (7H, m), 7,59 (1H, s).
Isómeros 2 y 3
(mezcla aproximadamente 1:1 de isómeros con estereoquímica relativa indeterminada): ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,00 (3H, d, J 6,5 Hz), 1,07 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,72 (4H, m), 2,55 (1H, dd, J 11,5 Hz y 7,9 Hz),2 ,62 (1H, m), 2,81 (1H, dd, J 12,0 Hz y 3,2 Hz), 3,02 (1H, m), 3,60 (2H, m), 3,75 (1H, td, J 11,3 Hz y 3,8 Hz), 4,07 (1H, dm, J aprox. 11,4 Hz), 4,59 (1H, d, J 8,0 Hz), 4,67 (1H, c, J 6,41 Hz), 4,73 (1H, c, J 6,4 Hz), 4,82-4,97 (5H, m), 5,47-5,57 (2H, m), 7,20-7,65 (12H, m), 7,65 (2H, s), 7,71 (1H, s), 7,77 (2H, s), 7,78 (1H, s).
Isómero 4
isómero (2R/S,3R/S,4S/R,8R/S)3, 4-trans-2,3-trans (isómero tardío): ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,36 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,73-1,67 (2H, m), 2,55-2,42 (2H, m), 3,62-3,55 (1H, m), 4,13 (1H, dt, J 11,8 Hz y 3,6 Hz), 4,23 (1H, d, J 8,0 Hz), 4,77 (1H, d, J 2,2 Hz), 4,81 (1H, s aparente), 4,96 (1H, c, J 6,6 Hz), 4,48 (1H, m), 6,99-7,02 (2H, m), 7,25-7,18 (5H, m), 7,66 (1H, s).
Ejemplo 2 (2RS,3SR,4SR,8RS)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-hidroximetil-3-feniltetrahidropirano
Procedimiento 1
El compuesto de la Descripción 8 (530 mg) se disolvió en THF (5 ml) y se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1,1 ml, 1 M en THF) y la solución parda resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución se concentró al vacío y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. El residuo se purificó sobre sílice usando acetato de etilo al 20-25% en hexano como eluyente, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (408 mg). ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,07 (1H, t, J 5,4 Hz), 1,46 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,66-1,80 (1H, m), 1,92-2,00 (1H, m), 2,58-2,72 (1H, m), 2,75 (1H, dd, J 12,0, 3,0 Hz), 3,27-3,32 (1H, m), 3,48-3,52 (1H, m), 3,79 (1H, dd, J 11,1, 3,6 Hz), 4,06 (1H, t aparente, J 10,8 Hz), 4,46 (1H, d, J 3,1 Hz), 4,89 (1H, c, J 6,6 Hz), 7,22 (2H, s), 7,25-7,29 (5H, m), 7,60 (1H, s).
Procedimiento 2
Se disolvió (2RS,3SR,4RS,8RS)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-fenil-4-viniltetrahidropirano (3,4-trans-2,3-cis; isómero 1; Ejemplo 1; 2,41 g) en diclorometano (30 ml) y metanol (30 ml). Esta solución se enfrió a -78ºC en una atmósfera inerte y se burbujeó ozono a través de la solución hasta que la solución produjo una coloración azul persistente. Después, la solución se purgó con nitrógeno seguido de la adición cuidadosa de borohidruro sódico (1,02 g). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se evaporó a sequedad. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua y la fase orgánica se lavó adicionalmente con salmuera y se secó (MgSO_{4}). Después de la retirada del disolvente al vacío el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice (eluyendo con concentraciones en incremento (5-15%) de acetato de etilo en isohexano). ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,07 (1H, t, J 5,4 Hz), 1,46 3H, d, J 6,6 Hz), 1,66-1,80 (1H, m), 1,92-2,00 (1H, m), 2,58-2,72 (1H, m), 2,75 (1H, dd, J 12,0, 3,0 Hz), 3,27-3,32 (1H,m), 3,48-3,52 (1H, m), 3,79 (1H, dd, J 11,1, 3,6 Hz), 4,06 (1H, t aparente, J 10,8 Hz), 4,46 (1H, d, J 3,1 Hz), 4,89 (1H, d, J 6,6 Hz), 7,22 (2H, s), 7,25-7,29 (5H, m), 7,60 (1H,s).
Ejemplo 3 (2RS,3SR,4SR,8RS)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(metanosulfoniloxi)metil-3-feniltetrahidropirano
El compuesto del Ejemplo 2 (350 mg) se disolvió en diclorometano y se añadió trietilamina (195 \mul). Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (99 \mul) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla se lavó con agua y salmuera y se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (420 mg). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,46 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,79 (1H, dddd, J 12,0, 12,0, 12,0, 5,1 Hz), 1,98 (1H, d a), 2,77 (3H, s), 2,77 (1H, dd, J 12,0, 3,1 Hz), 2,87-2,97 (1H, m), 3,78-3,85 (2H, m), 4,02-4,10 (2H, m), 4,47 (1H, d, J 3,1 Hz), 4,89 (1H, c, J 6,6 Hz), 7,20 (2H, s), 7,23-7,34 (5H, m), 7,60 (1H, s).
Ejemplo 4 (2R,3S,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-fenil-4-viniltetrahidropirano; y (2R,3R,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-fenil-4-viniltetrahidropirano
Una solución de la mezcla de isómeros lactol de trans-3-fenil-4-viniltetrahidropiran-2-ol (Descripción 11; 15,8 g) y (R)-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etanol (20 g) en diclorometano (200 ml) se agitó con resina Amberlyst™ (5 g) y tamices moleculares 3 \ring{A} (15 g) durante 72 horas. La solución se filtró y se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con cantidades crecientes de diclorometano en isohexano, 0-20%).
Isómero 1
isómero (2R,3S,4R,8R) 3,4-trans-2,3-cis (elución temprana): ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,45 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,75 (1H, cd, J 12,3 Hz y 4,9 Hz), 2,71 (1H, dd, J 12,0 Hz y 3,1 Hz), 3,14 (1H, m), 3,76 (1H, dd, J 11,3 Hz y 4,0 Hz), 4,06 (1H, td, J 13,3 Hz y 2,52 Hz),4,48 (1H, d, J 3,08 Hz), 4,86 (2H, m), 4,97 (1H, d, J 17,2 Hz), 5,52(1H, m), 7,27-7,18 (7H, m), 7,59 (1H, s).
Isómeros 2 y 3
(mezcla aproximadamente 1:1 de isómeros con estereoquímica relativa indeterminada): ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,00 (3H, d, J 6,5 Hz), 1,07 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,72 (4H, m), 2,55 (1H, dd, J 11,5 Hz y 7,9 Hz), 2,62 (1H, m), 2,81 (1H, dd, J 12,0 Hz y 3,2 Hz), 3,02 (1H, m), 3,60 (2H, m), 3,75 (1H, td, J 11,3 Hz y 3,8 Hz), 4,07 (1H, dm, J aprox. 11,4 Hz), 4,59 (1H, d, J 8,0 Hz), 4,67 (1H, c, J 6,41 Hz), 4,73 (1H, c, J 6,4 Hz), 4,82-4,97 (5H, m), 5,47-5,57 (2H, m), 7,20-7,65 (12H, m), 7,65 (2H, s), 7,71 (1H, s), 7,77 (2H, s), 7,78 (1H,s).
Isómero 4
isómero (2R,3R,4S,8R) 3,4-trans-2,3-trans (elución tardía): ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,36 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,73-1,67 (2H, m), 2,55-2,42 (2H, m), 3,62-3,55 (1H, m), 4,13 (1H, dt, J 11,8 Hz y 3,6 Hz), 4,23 (1H, d, J 8,0 Hz), 4,77 (1H, d, J 2,2 Hz), 4,81 (1H, s aparente), 4,96 (1H, c, J 6,6 Hz), 4,48 (1H, m), 6,99-7,02 (2H, m), 7,25-7,18 (5H, m), 7,66 (1H, s).
Ejemplo 5 (2R,3S,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-hidroximetil-3-feniltetrahidropirano
Se disolvió (2R,3S,4S,8R)-2-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil-1-oxi)-3-fenil-4-viniltetrahidropirano (3,4-trans-2,3-cis; isómero 1; Ejemplo 4; 3,95 g) en diclorometano (40 ml) y metanol (40 ml). Esta solución se enfrió a -78ºC en una atmósfera inerte y se burbujeó ozono a través de la solución hasta que la solución produjo una coloración azul persistente. Después, la solución se purgó con nitrógeno seguido de la adición cuidadosa de borohidruro sódico (1,68 g). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se evaporó a sequedad. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua y la fase orgánica se lavó adicionalmente con salmuera y se secó (MgSO_{4}). Después de la retirada del disolvente al vacío, el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice (eluyendo con concentraciones en incremento (5-15%) de acetato de etilo en isohexano). ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,07 (1H, t, J 5,4 Hz), 1,46 3H, d, J 6,6 Hz), 1,66-1,80 (1H, m), 1,92-2,00 (1H, m), 2,58-2,72 (1H, m), 2,75 (1H, dd, J 12,0, 3,0 Hz), 3,27-3,32 (1H, m), 3,48-3,52 (1H, m), 3,79 (1H, dd, J 11,1, 3,6 Hz), 4,06 (1H, t aparente, J 10,8 Hz),4,46 (1H, d, J 3,1 Hz), 4,89 (1H, c, J 6,6 Hz), 7,22 (2H, s), 7,25-7,29 (5H, m), 7,60 (1H,s).
Ejemplo 6 (2R,3S,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(metanosulfoniloxi)metil-3-feniltetrahidropirano
El compuesto del Ejemplo 5 (2,63 mg) se disolvió en diclorometano (20 ml) y se añadió trietilamina (1,23 ml). Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,68 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (3,18 g). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,46 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,79 (1H, ddd, J 12,0, 12,0, 12,0, 5,1 Hz), 1,98 (1H, d a), 2,77 (3H, s), 2,77 (1H, dd, J 12,0, 3,1 Hz), 2,87-2,97 (1H, m), 3,78-3,85 (2H, m), 4,02-4,10 (2H, m), 4,47 (1H, d, J 3,1 Hz), 4,89 (1H, c, J 6,6 Hz), 7,20 (2H, s), 7,23-7,34 (5H, m), 7,60 (1H, s).
Ejemplo 7 (2RS,3SR,4SR,8RS)-4-Azidometil-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-feniltetrahidropirano
El compuesto del Ejemplo 3 (280 mg) se disolvió en dimetilsulfóxido (1 ml) y se añadió azida sódica (132 mg). La mezcla se calentó a 50ºC durante 3 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua (10 ml) y esta suspensión se extrajo con éter (4 x 10 ml) hasta que la capa acuosa fue transparente. Los extractos etéreos se combinaron y se lavaron con agua, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío, dando el compuesto del título en forma de un aceite transparente (180 mg). ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,46 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,62-1,76 (1H, m), 1,90-1,95 (1H, m), 2,64-2,76 (2H, m), 2,94 (1H, dd, J 12,2, 7,0 Hz), 3,24 (1H, dd, J 11,3, 3,7 Hz), 4,04 (1H, t, J 10,8 Hz), 4,46 (1H, d, J 2,4 Hz), 4,88 (1H, c, J 6,6 Hz), 7,21 (2H, s), 7,24-7,32 (5H, m), 7,60 (1H, s).
Ejemplo 8 (2RS,3SR,4SR,8RS)-4-Aminometil-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-feniltetrahidropirano
El compuesto del Ejemplo 7 (180 mg) se disolvió en 2-propanol (10 ml) y se añadió paladio (al 10% sobre carbono). Esta mezcla se agitó a 275,790 kPa (40 psi) de hidrógeno durante 2 horas. La mezcla se filtró para retirar el catalizador y el filtrado se concentró, dando el compuesto del título en forma de un aceite. ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,38 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,50 (1H, dddd, 12,8, 12,8, 12,8, 5,0 Hz), 1,85-1,89 (1H, m), 2,25 (1H, dd, J 12,6, 7,8 Hz), 2,39-2,47 (1H, m), 2,54 (1H, dd, J 12,7, 3,1 Hz), 2,59 (1H, dd, J 12,0, 3,2 Hz), 3,72 (1H, dd, J 11,1, 4,0 Hz), 4,00 (1H, ddd, J 13,2, 13,2, 2,4 Hz), 4,37 (1H, d, J 3,1 Hz), 4,81 (1H, c, J 6,6 Hz), 7,14 (2H, s), 7,16-7,24 (5H, m), 7,52 (1H, s). MS (ES^{+}) m/z 448 (M+1, 100%).
Ejemplo 9 (2RS,3SR,4SR,8RS)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(dimetilamino)metil-3-feniltetrahidropirano
El compuesto del Ejemplo 8 (150 mg) se disolvió en isopropanol (10 ml) y a la solución se le añadieron formaldehído acuoso (2 ml), cloroformo (30 \mul) e hidróxido de paladio sobre carbono (50 mg, 10%). Esta mezcla se hidrogenó a 275,790 kPa (40 psi) durante 4 horas. La mezcla se filtró para retirar el catalizador, el filtrado se evaporó y se disolvió en acetato de etilo y agua con carbonato potásico (solución acuosa), se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó sobre sílice usando cromatografía de media presión con amoniaco acuoso al 0,5%, metanol al 10% en diclorometano como eluyente. Esto produjo el compuesto del título en forma de un aceite transparente. ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,45 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,46-1,52 (1H, m), 1,95-2,05 (1H, m), 2,10-2,26 (2H, m), 2,19 (6H, s), 2,56 (1H, dd, J 11,9, 3,0 Hz), 2,59-2,68 (1H, m), 3,76 (1H, ddd, J 11,1, 4,8, 1,0 Hz), 4,02 (1H, ddd, J 11,4, 11,4, 2,4 Hz), 4,42 (1H, d, J 3,0 Hz), 4,88 (1H,c, J 6,6 Hz), 7,19 (2H, s), 7,21-7,31 (5H, m), 7,59 (1H, s). MS (ES^{+}) m/z 476 (M+1, 100%).
Ejemplo 10 Sal clorhidrato de (2RS,3SR,4SR,8RS)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(pirrolidin-1-il)metil-3-feniltetrahidropirano
El compuesto del Ejemplo 3 (0,2 g) se disolvió en pirrolidina (2 ml) y la solución se calentó (60ºC) durante 1 hora. La solución se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice (eluyendo con proporciones en incremento de metanol/amoniaco acuoso (100:4) en diclorometano, 0-10%). El producto se evaporó a sequedad, se disolvió en éter dietílico (1 ml) y a esta solución se le añadió HCl 1 M en éter dietílico (1 equivalente). Los cristales que se formaron se retiraron por filtración y se secaron al vacío, dando el compuesto del título. P.f. 206ºC; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,49 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,67 (1H, cd, J 11,0 Hz y 4,84 Hz), 1,94 (2H, m), 2,30 (2H, m), 2,63 (4H, m), 2,84 (2H, m), 2,94 (1H, d, J 14,9 Hz), 3,83 (3H, m), 4,04 (1H, t, J 11,6 Hz), 4,44 (1H, d, J 3 Hz), 4,89 (1H, c, J 6,64 Hz), 7,20 (2H, s), 7,20-7,34 (5H, m), 7,60 (1H, s), 12,16 (1H, s).
Los Ejemplos 11, 12, 15, 16, 17 (Tabla 1) se prepararon mediante procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 10 usando el enantiómero único del Ejemplo 6 o el mesilato racémico del Ejemplo 3 como material de partida.
Ejemplo 13 (2RS,3SR,4SR,8RS)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(1,2,4-triazol-1-il)metil-3-feniltetrahidropirano
El compuesto del Ejemplo 3 (0,2 g) se disolvió en dimetilformamida (4 ml) y a esta solución se le añadió 1,2,4-triazol (0,052 g). La solución se calentó (60ºC) durante 1 hora. La solución enfriada se dispersó entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua tres veces más y con salmuera saturada y se secó (MgSO_{4}). Después de la retirada del disolvente al vacío, el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice (eluyendo con proporciones en incremento de metanol/amoniaco acuoso (100:4) en diclorometano, 0-10%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,45 (3H, s), 1,62 (2H, m), 2,66 (1H, dd, J 12,2 Hz y 3,1 Hz), 3,09 (1H, m), 3,74 (2H, m), 3,98 (1H, m), 4,08 (1H, dd, J 13,9 Hz y 3,6 Hz), 4,46 (1H, d, J 3,1 Hz), 4,86 (1H, c, J 6,6 Hz), 7,19 (2H, s), 7,26-7,37 (5H, m), 7,60 (1H, s), 7,76 (1H, s), 7,94 (1H, s).
Los Ejemplos 14, 18, 19 (Tabla 1) se prepararon mediante un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 13 usando el enantiómero único del Ejemplo 6 o el mesilato racémico del Ejemplo 3 como material de partida.
Ejemplo 20 (2RS,3SR,4SR,8RS)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(2-hidroxietil)-3-feniltetrahidropirano
A una solución enfriada (-20ºC) del compuesto del Ejemplo 1 (isómero 1, 486 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadió gota a gota una solución de borano. Se dejaron calentar a temperatura ambiente complejo de tetrahidrofurano (3,28 ml, 1 M en tetrahidrofurano) y la reacción. Después de agitar durante 30 minutos, la reacción se enfrió de nuevo y se añadió lentamente una solución mezclada previamente de hidróxido sódico 2 M (4 ml) y 1 ml de peróxido de hidrógeno al 30%. La reacción se repartió entre acetato de etilo y agua y los extractos orgánicos combinados se secaron (salmuera, MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida, produciendo 520 mg de aceite incoloro bruto. Éste se purificó sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 30%/isohexano, produciendo el compuesto deseado en forma de un aceite incoloro (328 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 360 MHz): \delta 1,05 (1H, t, J 5,4 Hz), 1,08-1,18 (1H, m), 1,45 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,50-1,58 (2H, m), 1,95 (1H, d a, J 12,8 Hz), 2,60-2,64 (2H, m), 3,58-3,64 (2H, m), 3,74 (1H, ddd, J 11,2, 4,9, 1,4 Hz),4,00-4,07 (1H, m), 4,44 (1H, d, J 1,9 Hz), 4,87 (1H, c, J 6,5 Hz), 7,20-7,30 (7H, m), 7,59 (1H, s).
Ejemplo 21 (2RS,3SR,4RS,8RS)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(2-metanosulfoniloxi)etil-3-feniltetrahidropirano
El compuesto del Ejemplo 20 (1,6 g) se disolvió en diclorometano (0ºC) (3,5 ml) y se añadió trietilamina (0,67 ml). Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,35 ml) y la mezcla se agitó durante 45 minutos. Se realizó una adición más de trietilamina (0,13 ml) y cloruro de metanosulfonilo (0,24 ml) y después de 5 minutos el disolvente se retiró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y la solución se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1,6 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 360 MHz): \delta 1,27-1,34 (1H, m), 1,46 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,50-1,52 (1H,m), 1,54-1,56 (1H, m), 1,93-1,96 (1H, m), 2,60-2,65 (2H, m), 2,93 (3H, s), 3,76 (1H, dd, J 11,2, 4,7 Hz), 4,03 (1H, t, J 11,2 Hz), 4,10-4,18 (2H, m), 4,44 (1H, s a), 4,87 (1H, c, J 6,6 Hz), 7,17 (2H, s), 7,20-7,31 (5H, m), 7,60 (1H, s).
Ejemplo 22 (2R,3S,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(2-hidroxietil)-3-feniltetrahidropirano
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 4 (isómero 1) mediante un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 20. ^{1}H RMN ((CDCl_{3}, 36 MHz): \delta 1,05 (1H, t, J 5,4 Hz), 1,08-1,18 (1H, m), 1,45 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,50-1,58 (2H, m), 1,95 (1H, d a, J 12,8 Hz), 2,60-2,64 (2H, m), 3,58-3,64 (2H, m), 3,74 (1H, ddd, J 11,2, 4,9, 1,4 Hz), 4,00-4,07 (1H, m), 4,44 (1H, d, 1,9 Hz), 4,87 (1H, c, J 6,5 Hz), 7,20-7,30 (7H, m), 7,59 (1H, s).
Ejemplo 23 (2R,3S,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(2-metanosulfoniloxi)etil-3-feniltetrahidropirano
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 22 mediante un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 21.
Los Ejemplos 24, 25, 26, 27 (Tabla 1) se prepararon a partir del compuesto del Ejemplo 21 y la amina apropiada mediante procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos 10 y 13.
Los Ejemplos 28 y 29 (Tabla 1) se prepararon a partir del compuesto del Ejemplo 23 y la amina apropiada mediante procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos 10 y 13.
Ejemplo 30 (2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-hidroximetil-3-feniltetrahidropirano
El compuesto del título se preparó a partir del isómero 4 del Ejemplo 4 mediante un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 5. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 360 MHz): \delta 1,07 (1H, 5, J 5,5 Hz), 1,37 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,63 (1H, m), 1,81 (1H, dm), 1,97 (1H, m), 2,55 (1H, dd, J 11,6 Hz y 8,4 Hz), 3,26 (1H, m), 3,40 (1H, m), 3,57 (1H, td, J 12,0 Hz y 2,4 Hz), 4,18 (1H, dm), 4,25 (1H, d, J 8,4 Hz), 4,95 (1H, c, J 6,6 Hz), 7,03 (1H,m), 7,18 (2H, s), 7,22-7,27 (3H, m), 7,66 (1H, s).
Ejemplo 31 (2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(metanosulfoniloxi)metil-3-feniltetrahidropirano
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 30 mediante un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 6. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 360 MHz): \delta 1,37 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,73 (1H, cd, J 11,8 Hz y 4,6 Hz), 1,83 (1H, dm, J 11,5 Hz), 2,2 (1H, m), 2,58 (1H, dd, J 11,7 Hz y 8,3 Hz), 2,83 (3H, s), 3,56 (1H, td, J 12 Hz y 2,5 Hz),3,80 (1H, dd, J 9,8 Hz y 6,8 Hz), 3,94 (1H, dd, J 9,9 Hz y 3,4 Hz), 4,17 (1H, dm, J 11,9 Hz), 4,24 (1H, d, J 8,3 Hz), 4,95 (1H, c, J 6,59 Hz), 7,04 (2H, m), 7,17 (2H, s), 7,27 (3H,m), 7,67 (1H, s).
Los Ejemplos 32, 33, 34, 35 y 36 (Tabla 2) se prepararon a partir del producto del Ejemplo 31 mediante procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 10 y en el Ejemplo 13.
Ejemplo 37 (2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)enil)etil)oxi)-4-(2-hidroxietil)-3-feniltetrahidropirano
El compuesto del título se preparó a partir del producto del isómero 4 del Ejemplo 4 mediante un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 20. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,19-1,28 (1H, m), 1,35 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,40-1,50 (2H, m), 1,79 (1H, d, a), 1,89-1,98 (1H, m), 2,42 (1H, dd, J 11,4, 8,6 Hz), 3,45-3,57 (3H, m), 4,14 (1H, dd, J 10,6, 4,4 Hz), 4,20 (1H, d, J 8,4 Hz), 4,94 (1H, c, J 6,5 Hz), 7,02-7,04 (2H, m), 7,17 (2H, s), 7,22-7,26 (3H, m), 7,65 (1H, s).
Ejemplo 38 (2R,3R,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(2-metanosulfoniloxi)etil-3-feniltetrahidropirano
El compuesto del título se preparó a partir del producto del Ejemplo 22 mediante un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 21. ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,35 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,48-1,55 (2H, m), 1,61-1,71 (1H, m), 1,77-1,84 (1H, m), 1,88-2,00 (1H, m), 2,42 (1H, t, J 9,9 Hz), 2,81 (3H, s), 3,55 (1H, td, J 12,1, 2,0 Hz), 3,97-4,18 (3H, m), 4,21 (1H, d, J 8,4 Hz), 4,94 (1H, c, J 6,6 Hz), 7,01-7,03 (2H, m), 7,16 (2H, s), 7,23-7,26 (3H, m), 7,66 (1H, s).
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Ejemplo 40 (2R,3S,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(2-yodoetil)-3-feniltetrahidropirano
A una solución a temperatura ambiente del compuesto del Ejemplo 22 (556 mg) en éter dietílico (7,5 ml) y acetonitrilo (2,5 ml) se le añadieron trifenilfosfina (322 mg), imidazol (125 mg) y yodo (467 mg) con agitación vigorosa. Después de 1 hora, se añadió una porción más de trifenilfosfina (32 mg) y la reacción se dejó durante 16 horas más. La mezcla se concentró al vacío y se repartió entre acetato de etilo y una solución saturada de tiosulfato sódico. La fase orgánica se secó (salmuera, sulfato de magnesio) y se concentró al vacío antes de purificar sobre sílice, usando éter dietílico al 4% en isohexano como eluyente, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,25-1,44 (2H, m), 1,46 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,80-1,94 (2H, m), 2,51-2,64 (2H, m), 3,00-3,09 (1H, m), 3,13-3,21 (1H, m), 3,75-3,80 (1H, m), 4,01-4,07 (1H, m), 4,43 (1H, d, J 2,7 Hz), 4,87 (1H, c, J 6,6 Hz), 7,19-7,33 (7H, m), 7,60 (1H, s).
Ejemplo 41 (2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(yodometil)3-feniltetrahidropirano
El compuesto del Ejemplo 31 (1 g) se disolvió en dimetoxietano (10 ml) y se añadió yoduro sódico (0,57 g). La mezcla se calentó a reflujo y se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de una capa de celite y se concentró al vacío, produciendo un aceite naranja. Éste se purificó sobre sílice, usando diclorometano al 20% en hexano como eluyente, incrementando gradualmente hasta diclorometano al 50% en hexano, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,35 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,59-1,64 (2H, m), 1,83 (1H, d, J 9,9 Hz), 2,54 (1H, dd, J 10,6, 8,4 Hz), 2,78 (1H, dd, J 10,0, 6,6 Hz), 3,06 (1H, dd, J 9,9, 2,5 Hz), 3,61 (1H, td, J 11,9, 2,4 Hz), 4,18 (1H, d, m, J 10,9 Hz), 4,25 (1H, d, J 8,4 Hz), 4,94 (1H, c, J 6,6 Hz), 7,04-7,06 (2H, m), 7,17 (2H, s), 7,24-7,26 (3H, m), 7,66 (1H, s).
Ejemplo 42 (2R,3R,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(2-yodoetil)-3-feniltetrahidropirano
El Ejemplo 42 se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 38 mediante un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 41.
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,35 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,38-1,49 (2H, m), 1,64-1,79 (2H, m), 1,88-1,99 (1H, m), 2,44 (1H, dd, J 11,4, 8,4 Hz), 2,89-2,96 (1H, m), 3,04-3,11 (1H, m), 3,56 (1H, td, J 12,1, 2,3 Hz), 4,14 (1H, ddd, J 11,8, 4,6, 1,6 Hz), 4,20 (1H, d, J 8,4 Hz), 4,94 (1H, c, J 6,6 Hz), 7,01-7,04 (2H, m), 7,16 (2H, s), 7,22-7,26 (3H, m), 7,77 (1H, s).
Ejemplo 43 (2R,3S,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-formil-3-feniltetrahidropirano
El compuesto del Ejemplo 4 (isómero 1, 1,25 g) se disolvió en diclorometano (50 ml) y metanol (20 ml) y la solución se enfrió a -78ºC. La solución se purgó con ozono hasta que persistió una coloración azul. La solución se purgó con nitrógeno durante 10 minutos y se añadió sulfuro de dimetilo (20 ml) y la solución se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. La solución se concentró al vacío y el residuo se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, después se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó por cromatografía sobre sílice usando diclorometano al 30-90% en isohexano como eluyente. Esto proporcionó el aldehído del título en forma de un aceite incoloro que cristalizó tras el reposo.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,46 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,85 (1H, dddd, J 5,0, 12,2, 12,2, 12,2 Hz), 1,92-1,96 (1H, m), 3,09 (1H, d, J 3,1, 12,3 Hz), 3,51 (1H, tt, J 3,0, 12,1 Hz), 3,83 (dd, J 4,8, 11,3 Hz), 4,04 (1H, dt, J 2,7, 11,8 Hz), 4,55 (1H, c, J 6,6 Hz), 7,19 (2H, s), 7,23-7,35 (5H, m), 7,62 (1H, s), 9,46 (1H, s).
Ejemplo 44 (2R,3S,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(2-formilmetil)-3-feniltetrahidropirano
Se disolvió cloruro de oxalilo (424 mg) en diclorometano (10 ml) y se enfrió a -78ºC antes de añadir gota a gota una solución de dimetilsulfóxido (221 g en 2,5 ml de diclorometano). Después de 1/2 hora, se añadió gota a gota una solución del producto del Ejemplo 22 (1,19 g en 5 ml de diclorometano). Después de 1/2 hora, se añadió trietilamina (1,30 g) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con agua (3 x 25 ml) y se secó (salmuera) antes de pasar a través de un filtro PTFE Whatman de 2 \mum y concentrar los extractos orgánicos resultantes a presión reducidas. El aceite bruto resultante se purificó sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 20% en isohexano, produciendo el compuesto del título (1,05 g) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta 1,47 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,50-1,61 (1H, m), 1,95 (1H, d a, J 13,5 Hz), 2,11 (1H, ddd, J 17,5, 9,8, 2,1 Hz), 2,35 (1H, dd, J 17,5, 2,1 Hz), 2,66 (1H, dd, J 12,2, 3,1 Hz), 3,01-3,12 (1H, m), 3,72 (1H, dd, J 11,5, 4,0 Hz),4,2-4,14 (1H, m), 4,47 (1H, d, J 3,1 Hz), 4,89 (1H, c, J 6,6 Hz), 7,21-7,31 (7H, m), 7,60 (1H, s), 9,64 (1H, s).
Ejemplo 45 (2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-formil-3-feniltetrahidropirano
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 4 (isómero 4) mediante un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 43.
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,39 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,81-1,87 (2H, m), 2,72-2,79 (1H, m), 3,00 (1H, dd, J 7,1, 10,4 Hz), 3,57-3,64 (1H, m), 4,13-4,19 (1H, m), 4,35 (1H, d, J 7,1 Hz), 4,96 (1H, c, J 6,6 Hz), 7,15-7,18 (2H, m), 7,24 (2H, s), 7,24-7,30 (3H, m), 7,68 (1H, s), 9,48 (1H, s).
Ejemplo 46 (2R,3S,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-carboximetil-3-feniltetrahidropirano
El aldehído del Ejemplo 44 (97 mg) se disolvió en una mezcla de diclorometano (2 ml)/agua (2 ml) y se enfrió a 0ºC antes de añadir ácido sulfámico (82 mg) y clorito sódico (57 mg). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente antes de pasarla a través de un filtro PTFE Whatman de 2 \mum y concentrar los extractos orgánicos resultantes a presión reducida, produciendo el compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 360 MHz): \delta 1,46 (1H, d, J 6,6 H), 1,50-1,62 (1H, m), 1,92 (1H, dd, J 16,0, 10,4 Hz), 2,00 (1H, d a, J 17,1 Hz), 2,35 (1H, dd, J 16,0, 3,2 Hz), 2,65 (1H, dd, J 12,2, 3,3 Hz), 2,90-2,99 (1H, m), 3,74 (1H, dd, J 11,3, 3,6 Hz), 4,07 (1H, td, J 12,1, 2,5 Hz), 4,47 (1H, d, J 3,2 Hz), 4,88 (1H, c, J 6,6 Hz), 7,20 (2H, s), 7,21-7,34 (5H, m), 7,60 (1H, s).
Ejemplo 47 (2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-carboxi-3-feniltetrahidropirano
El compuesto del título se preparó a partir del aldehído del Ejemplo 45 mediante un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 46.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,34 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,85-1,99 (2H, m), 2,76-2,87 (1H, m), 3,01 (1H, dd, J 11,2 Hz, 8,0 Hz), 3,57 (1H, tm, J 10,4 Hz), 4,15 (1H, dm, J 11,9 Hz), 4,23 (1H, d, J 8,1 Hz), 4,93 (1H, c, J 6,6 Hz), 7,04-7,09 (2H, m), 7,16-7,23 (5H, m), 7,66 (1H, s).
Ejemplo 48 (2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(4-metil-4-carboxipiperidin-1-il)metil-3-feniltetrahi- dropirano
Etapa (i)
El compuesto del Ejemplo 31 (0,5 g) se disolvió en dimetilformamida (2 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron el compuesto de la Descripción 15 (0,44 g) y diisopropiletilamina (0,33 ml) y se calentó a 60ºC durante una noche. La dimetilformamida se retiró al vacío y el residuo se dispersó entre acetato de etilo (40 ml) y agua (100 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron (MgSO_{4}). La solución se filtró, se evaporó a sequedad seguido de cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con isohexano que contenía cantidades crecientes de acetato de etilo, 5-50%), dando un aceite amarillo pálido transparente (0,52 g). MS m/z (ES^{+}) 644 (M+H). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,28-1,45 (6H, m), 1,69-2,06 (8H, m), 2,22-2,49 (3H, m), 3,47-3,55 (1H, m), 4,12-4,19 (2H, m), 4,93 (1H, c, J 6,6 Hz), 5,05 (2H, s), 6,96-7,04 (2H, m), 7,13-7,32 (10H, m), 7,65 (1H, s).
Etapa (ii)
El éster bencílico (Ejemplo 48 etapa (i); 0,5 g) se disolvió en metanol (40 ml), se añadió paladio al 10% sobre carbono (80 mg) y se agitó en una atmósfera de hidrógeno a 344,738 kPa (50 psi) durante 2 horas.. El catalizador se retiró por filtración y el metanol se evaporó, dando una espuma blanca (0,38 g). La espuma se disolvió en éter dietílico se añadió HCl etéreo (0,6 ml de solución 1,0 M) y se dejó en reposo durante 15 minutos. El disolvente se retiró y la sal clorhidrato cristalizó en una mezcla 9:1 de acetato de etilo e isopropanol. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,95 (3H, s), 1,06-1,47 (7H, m), 1,82-2,78 (10H, m), 3,41 (1H, t, J 11,6 Hz), 3,92 (1H, dm, J 11,6 Hz), 4,19 (1H, d, J 8,2 Hz), 4,93 (1H, c, J 6,5 Hz), 6,95-7,05 (2H,m), 7,12-7,28 (5H, m), 7,67 (1H, s). MS m/z (ES+) 574 (M+H).
Ejemplo 49 (2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(4-etoxicarbonilpiperidin-1-il)metil-3-feniltetrahidro- pirano
Una solución del compuesto del Ejemplo 31; (0,93 g, 1,8 mmol) y 4-isonipecotato de etilo (1,08 g, 7,0 mmol) en dimetilformamida (1,5 ml) se calentó a 60ºC durante 16 horas y a 80ºC durante 4 horas. Después de enfriar, la solución se diluyó mediante la adición de acetato de etilo (100 ml) y agua (10 ml). La fase orgánica se lavó con agua (5 x 50 ml) y salmuera saturada (50 ml) y se secó (MgSO_{4}). La solución se filtró, se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con metanol al 1% en diclorometano) seguido de cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con isohexano que contenía cantidades crecientes de acetato de etilo (0-10%)), dando el compuesto del título (1,0 g).
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,21 (3H, t, J 7,1 Hz), 1,35 (3H, d, J 8,8 Hz), 1,39 (1H, m), 1,5-1,8 (6H, m), 1,85-2,0 (4H, m), 2,1 (1H, m), 2,37 (1H, dd, J 9,9 Hz y 8,5 Hz), 2,54 (1H, m), 2,55 (1H, m), 2,67 (1H, m), 3,50 (1H, td, J 10,7 Hz y 1,9 Hz), 4,07 (2H, c, J 7,1 Hz), 4,14 (1H, m), 4,17 (1H, d, J 8,4 Hz), 4,9 (1H, c, J 6,5 Hz), 7,0 (2H, m), 7,16 (2H, s), 7,20 (3H, m), 7,65 (1H, s).
A una solución de la base libre (0,73 g) en éter dietílico (5 ml) se le añadió ácido toluenosulfónico monohidrato (0,24 g). Después de enfriar la solución a 0ºC durante 0,5 horas, los cristales que se habían formado se retiraron por filtración, dando 0,81 g del compuesto sal tosilato, p.f. 150-153ºC.
Ejemplo 50 (2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(4-carboxipiperidin-1-il)metil-3-feniltetrahidropirano
Una solución del compuesto del Ejemplo 49 (0,63 g) se agitó en una mezcla de metanol:agua (2:1; 13 ml) e hidróxido de litio (0,36 g). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se redujo en volumen al vacío. La solución se neutralizó mediante la adición de dióxido de carbono (pH 7,0) y se enfrió a +5ºC. El sólido que se formó se retiró por filtración y se lavó con agua enfriada y se secó al vacío, dando el compuesto del título.
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,33 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,45 (1H, m), 1,57-1,85 (5H, m), 1,90-2,2 (5H, m), 2,19-2,44 (2H, m), 2,90 (1H, d muy ancho, J 11,0 Hz), 2,98 (1H, m), 3,47 (1H, t, J 11,2 Hz), 4,05 (1H, dd, J 11,3 Hz y 3,6 Hz), 4,18 (1H, d, J 8,2 Hz), 4,91 (1H, c, J 6,5 Hz), 5,65 (1H, s muy ancho), 6,99 (2H, m), 7,15 (2H, s), 7,22 (3H, t aparente, J 3,0 Hz), 7,66 (1H, s).
A una solución de la forma bipolar anterior (0,22 g) disuelta en éter dietílico (10 ml) se le añadió HCl etéreo 1 M. El sólido cristalino que se formó se retiró por filtración y se secó al vacío, p.f. 200-201ºC. M/Z (ES^{+}) 560 (M+H).
Ejemplo 51 (2R,3R,4R,8R,9(3'R))-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(3-etoxicarbonil-3-metilpiperidin-1-il)metil-3- feniltetrahidropirano y Ejemplo 52 (2R,3R,4R,8R,9(3'S))-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil-etil)oxi)-4-(3-etoxicarbonil-3-metilpiperidin-1-il)metil-3- feniltetrahidropirano
Una mezcla del compuesto del Ejemplo 31 (0,2 g) y 3-metilpiperidina-3-carboxilato de etilo (Descripción 15, 0,2 g) se calentó a 90ºC durante 16 horas. El residuo enfriado se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en isohexano (del 5% al 10%), dando dos diastereómeros separados.
Ejemplo 51 (elución rápida)
(2R,3R,4R,8R,9(3'R))-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(3-etoxicarbonil-3-metilpiperidin-1-il)metil-3- feniltetrahidropirano
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,06 (3H, s, CH3), 1,23 (3H, t, J 7,2 Hz), 1,35 (3H, d, J 6,76 Hz, CH3), 1,4-1,6 (5H, m), 1,62-1,79 (1H, m), 1,88-1,97 (5H, m), 2,33-2,38 (2H, m), 2,57-2,69 (1H, m), 3,49 (1H, t a), 4,08-4,14 (3H, m), 4,15 (1H, d, J 8,3 Hz), 4,93 (1H, c, J 6,5 Hz), 6,99-7,02 (2H, m), 7,15 (2H, s), 7,19-7,22 (3H, m), 7,65 (1H, s). MS (ES^{+}) m/z 602 (M+H, 100%).
\newpage
Ejemplo 52 (elución lenta)
(2R,3R,4R,8R,9(3'R))-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil-etil)oxi)-4-(3-etoxicarbonil-3-metilpiperidin-1-il)metil-3- feniltetrahidropirano
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,04 (3H, s), 1,27 (4H, m), 1,32 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,41-1,47 (2H, m), 1,61-1,68 (2H, m), 1,82-2,07 (6H, m), 2,35 (2H, dd, J 10,3 Hz y 8,3 Hz), 2,95 (1H, d, J 10,7 Hz), 3,54 (1H, td, J 10,7 Hz y 2,1 Hz), 3,99-4,20 (4H, m), 4,96 (1H, c, J 6,6 Hz), 7,02 (2H, m), 7,17 (2H, s), 7,22-7,26 (3H, m), 7,66 (1H, s). MS (ES^{+}) m/z 602 (M+H, 100%).
Ejemplo 53 (2R,3R,4R,8R,9(3'R))-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(3-carboxi-3-metilpiperidin-1-il)metil-3-feniltetrahidropirano
El producto del Ejemplo 51 (0,13 g) se calentó en metanol (3 ml) y NaOH 4 M (0,5 ml, acuoso) a 60ºC durante 16 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y el metanol se retiró por evaporación. La solución se ajustó a pH 7,0 mediante la adición de CO_{2} sólido y después se extrajo con acetato de etilo (tres veces). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con concentraciones en incremento de CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} acuoso concentrado (100:10:0,4) en CH_{2}Cl_{2} (0%-100%), dando el compuesto del título en forma de la base libre.
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,09 (3H, s), 1,35 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,45-1,75 (5H, m), 1,90 (2H, d muy ancho, J 13,1 Hz), 2,0 (1H, d, J 11,7 Hz), 2,1-2,25 (3H, m), 2,38 (1H, dd, J 11,2 Hz y 9,2 Hz), 2,75 (1H, d, J 11,8 Hz), 2,90 (1H, d, J 9,2 Hz), 3,55 (1H, td, J 12,1 Hz y 2,2 Hz), 4,16 (1H, dd, J 12,0 Hz y 3,1 Hz), 4,95 (1H, c, J 6,5 Hz), 7,00 (2H, m), 7,16 (2H, s), 7,25 (3H, m), 7,66 (1H, s).
A una solución de la base libre (87 mg) en CH_{2}Cl_{2} se le añadió HCl etéreo 1 M (0,16 ml). La solución se evaporó a sequedad y el producto en forma de sal clorhidrato cristalizó en éter dietílico: p.f. 166-167ºC.
^{1}H RMN (400 MHz, MeOH) \delta 1,19 (3H, s, CH_{3}), 1,33 (3H, d, J 6,6 Hz, CH3), 1,40 (1H, ddd, J 3,9, 3,9, 13,7 Hz), 1,60-1,71 (2H, m), 1,76-1,81 (1H, m), 2,01-2,12 (2H, m), 2,45-2,51 (2H, m), 2,56 (1H, ddd, J 3,0, 3,0, 12,7 Hz), 2,72 (1H, d, J 13,2 Hz), 2,77 (1H, d, 12,4 Hz), 3,01-3,07 (1H, m), 3,24-3,27 (1H, m), 3,50 (1H, d, J 12,4 Hz), 3,69 (1H, ddd, J 1,9, 1,9, 12,0 Hz), 4,17 (1H, dd, J 3,0, 12,0 Hz), 4,42 (1H, d, J 7,8 Hz), 5,04 (1H, c, 6,5 Hz), 7,15-7,17 (2H, m), 7,24-7,32 (3H, m), 7,33 (2H, s), 7,74 (1H, s). MS (ES^{+}) m/z 574 (MH+, 100%).
Ejemplo 54 (2R,3R,4R,8R,9(3'S))-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(3-carboxi-3-metilpiperidin-1-il)metil-3-feniltetrahidropirano
El compuesto del Ejemplo 52 (0,087 g) se desprotegió y se aisló mediante un procedimiento análogo al descrito para el diastereómero 1 (en el Ejemplo 53(ii) anterior).
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,08 (3H, s), 1,35 (3H, d, J 5,9 Hz), 1,54 (1H, ddd, J 11,1 Hz y 3,6 Hz), 1,60 (2H, d, J 11,7 Hz), 1,88 (2H, m), 2,0-2,2 (4H, m), 2,32 (2H, m), 2,87 (m), 3,56 (td, J 11,0 Hz y 1,6 Hz), 4,12 (2H, m), 4,21 (1H, d, J 7,5 Hz), 4,94 (1H, c, J 5,9 Hz), 7,01 (2H, m), 7,16 (2H, s), 7,26 (3H, m), 7,66 (1H, s).
MS (ES^{+}) m/z 574 (MH+, 100%).
A una solución de la base libre (74 mg) en CH_{2}Cl_{2} se le añadió HCl etéreo 1 M (0,16 ml). La solución se evaporó a sequedad hasta que cristalizó el producto en forma de la sal clorhidrato en acetato de etilo, p.f. 166ºC.
Ejemplo 55 (2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-fenil-4-(1,2,4-triazol-3-il)metiltetrahidropirano a) (2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-fenil-4-(1-hidroxi-1-(N^{2}-(trimetilsilil)etoxime- til)-1,2,4-triazol-3-il)metiltetrahidropirano
Se añadió n-butillitio (1,12 ml, hexano 1,6 M) a una solución de N^{2}-(trimetilsilil)etoximetil-1,2,4-triazol (0,357 g) en tetrahidrofurano (4 ml) a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a -78ºC durante 10 minutos, después se calentó a -20ºC y se agitó durante 30 minutos. Esta mezcla se enfrió de nuevo a -78ºC y se añadió gota a gota una solución del aldehído del Ejemplo 45 en tetrahidrofurano (6 ml). La mezcla se inactivó con agua y después se dejó calentar a temperatura ambiente. La solución se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron, dejando un aceite naranja. Éste se purificó sobre sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano como eluyente, produciendo el compuesto del título en forma de una mezcla de epímeros de carbinol. MS (ES^{+}) m/z 646 (M^{+}+H), 388 (M^{+} -257).
b) (2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-fenil-4-(N^{2}-(trimetilsilil)etoximetil-1,2,4-triazol-3-il)metiltetrahidropirano
El carbinol descrito en (a) anterior, (0,497 g, mezcla de epímeros) se disolvió en 1,2-dicloroetano (3 ml) y se añadió tiocarbonildiimidazol (0,260 g). La mezcla se calentó a reflujo y se agitó en una atmósfera de nnitrógeno durante 5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo en diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron al vacío, produciendo un aceite amarillo. Éste se purificó sobre sílice, usando acetato de etilo al 40% en hexano para eluir el epímero A y acetato de etilo al 80% en hexano para eluir el epímero B.
Una mezcla de ambos epímeros (0,341 g) y azobisisobutironitrilo (38 mg) se disolvió en tolueno y se añadió a una solución a reflujo de hidruro de tributilestaño (0,298 ml) en tolueno (3 ml) mediante una bomba de jeringa durante 1,5 horas. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas más en una atmósfera de nitrógeno, momento después del cual se añadió más azobisisobutironitrilo (38 mg). Después de 2 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron al vacío, produciendo un aceite amarillo. Éste se purificó sobre sílice, usando acetato de etilo al 25% en hexano, incrementando gradualmente hasta acetato de etilo al 100% como eluyente, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
c) (2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-fenil-4-(1,2,4-triazol-3-il)metiltetrahidropirano
El triazol semi-protegido descrito en (b) anterior (0,1 g) se disolvió en tetrahidrofurano y se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (0,8 ml, THF 1 M). La mezcla se calentó a 40ºC y se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 15 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron al vacío, produciendo un aceite amarillo pálido. Éste se purificó usando cromatografía de media presión, usando metanol al 4% en diclorometano como eluyente, produciendo el compuessto del título en forma de un espuma blanca. ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,09 (1H, d, J 11,8 Hz), 1,19-1,32 (1H, m), 1,37 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,69-1,82 (1H, m), 2,41-2,48 (1H, m), 2,93 (1H, dd, J 11,8, 8,4 Hz), 3,51 (1H, td, J 12,6, 2,3 Hz), 4,07 (1H, dd, J 11,7, 3,2 Hz), 4,31 (1H,d, J 8,4 Hz), 4,59 (1H, d, J 2,2 Hz), 4,95 (1H, c, J 6,5 Hz), 7,13-7,32 (7H, m), 7,67 (1H, s), 7,93 (1H, s); MS (ES^{+}) m/z 242 (M^{+} -257).
Ejemplo 58 (2R,3S,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-fenil-4-(1,2,4-triazol-3-il)metiltetrahidropirano
Este compuesto se preparó a partir del aldehído del Ejemplo 43 siguiendo del procedimiento descrito en el Ejemplo 55.
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,44 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,62 (1H, dddd, J 5,0, 12,8, 12,8, 12,8 Hz), 1,79-1,83 (1H, m), 2,40 (1H, dd, J 9,5, 14,8 Hz), 2,66 (1H, dd, J 3,2, 12,0 Hz), 2,77 (1H, dd, 3,5, 14,8 Hz), 2,96-3,05 (1H, m), 3,96-3,73 (1H, m), 4,01 (1H, ddd, 2,4, 13,4, 13,4 Hz), 4,47 (1H, d, J 3,1 Hz), 4,87 (1H, c, J 6,6 Hz), 7,20 (2H, s), 7,26-7,33 (5H, m), 7,60 (1H, s), 7,99 (1H, s).
Ejemplo 128 (2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-fenil-4-(5-metoxicarbonil-1,2,3-triazol-1-il)etiltetrahidropirano a) (2R,3R,4R,8R)-4-Azidoetil-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(5-metoxicarbonil-1,2,3-triazol-1-il)etil-3-feniltetrahidropirano
El mesilato del Ejemplo 38 (0,397 g) se disolvió en dimetilformamida (1,5 ml) y se añadió azida sódica (0,072 g). La mezcla se calentó a 60ºC y se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. A la mezcla se le añadió más azida sódica (0,024 g) y la mezcla se agitó durante 5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron al vacío, produciendo un aceite incoloro. Éste se purificó sobre sílice usando acetato de etilo al 7% en hexano como eluyente, produciendo la azida en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,16-1,29 (1H, m), 1,35 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,40-1,54 (2H, m), 1,75 (1H, d, J 13,3 Hz), 1,85-1,94 (1H, m), 2,40 (1H, dd, J 11,4, 8,4 Hz), 3,02-3,17 (2H, m), 3,54 (1H, td, J 12,1, 2,1 Hz), 4,09-4,16 (1H, m), 4,20 (1H, d, J 8,4 Hz), 4,94 (1H, c, J 6,6 Hz), 7,01-7,04 (2H, m), 7,17 (2H, s), 7,23-7,26 (3H, m), 7,66 (1H, s).
b) (2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(5-metoxicarbonil-1,2,3-triazol-1-il)etil-3-feniltetrahidropirano
La azida descrita en (a) anterior (0,233 g) se disolvió en tolueno (1 ml) y se añadió propiolato de metilo (0,047 ml). La mezcla se calentó a 80ºC y se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 24 horas. Se añadió más propiolato de metilo (0,047 ml) y la mezcla se agitó durante 5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío, produciendo un aceite amarillo. Esta mezcla de regioisómeros se purificó sobre sílice usando acetato de etilo al 25% en hexano, incrementando gradualmente a acetato de etilo al 40% en hexano como eluyente, produciendo el compuesto del título (el compuesto de elución rápida) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,33 (3H, d, J 6,5 Hz), 1,48-1,57 (2H, m), 1,60-1,69 (1H, m), 1,72-1,82 (1H, m), 1,90 (1H, d, a), 2,40 (1H, t, J 10,8 Hz), 3,51 (1H, t, J 11,9 Hz), 3,76 (3H, s), 4,11-4,15 (2H, m), 4,47-4,55 (1H, m), 4,58-4,65 (1H, m), 4,91 (1H, c, J 6,5 Hz), 6,83 (2H, d, J 6,2 Hz), 7,13 (2H, s), 7,16-7,17 (2H, m), 7,64 (1H, s), 8,02 (1H, s); MS (ES^{+}) m/z 572 (MH+), 314 (M^{+} -257).
Ejemplo 129 (2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(4-metoxicarbonil-1,2,3-triazol-1-il)etil-3-feniltetrahidropirano
Este compuesto se obtuvo en forma del regioisómero de elución lenta a partir del experimento descrito en el Ejemplo 128(b).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,34 (3H, d, J 6,5 Hz), 1,44-1,57 (1H, m), 1,60-1,72 (2H, m), 1,75-1,84 (2H, m), 2,43 (1H, t, J 9,8 Hz), 3,50 (1H, t, J 11,4 Hz), 3,93 (3H, s), 4,11-4,29 (4H, m), 4,92 (1H, c, J 6,5 Hz), 6,89 (2H, d, J 6,7 Hz), 7,14 (2H, s), 7,22-7,23 (3H, m), 7,65 (1H, s), 7,71 (1H, s); MS (ES+) m/z 572 (MH+), 314 (M^{+} -257).
Los Ejemplos mostrados a continuación en las Tablas 3 y 4 se prepararon haciendo reaccionar el mesilato (Ejemplos 3, 6, 21, 23, 31 ó 38) o yoduro (Ejemplos 19, 40, 41 ó 42) con la amina apropiada. Para los Ejemplos de las Tablas 3 y 4 que contienen ácidos carboxílicos, las aminas se añadieron como aminoésteres y los ésteres resultantes se desprotegieron posteriormente mediante la metodología convencional, con en el Ejemplo 48 (ii) o en el Ejemplo 53.
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Ejemplo 147 (2R,3S,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluoro)fenil-4-vinil-3,4,5,6-tetrahidropirano; y (2R,3R,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluoro)fenil-4-vinil-3,4,5,6-tetrahidropirano
Los compuestos del título se prepararon a partir de la mezcla de isómeros de lactol de trans-3-(4-fluoro)fenil-4-viniltetrahidropiran-2-ol (Descripción 20) y (R)-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etanol mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 4.
2,3-trans-3,4-trans isómero 4 (2R,3R,4S,8R): ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,37 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,68-1,74 (2H, m), 2,35-2,46 (1H, m), 2,51 (1H, dd, J 11,6, 8,3 Hz), 3,52-3,60 (1H, m), 4,11-4,18 (1H, m), 4,17 (1H, d, J 8,3 Hz), 4,74-4,82 (2H, m), 4,96 (1H, c, J 6,6 Hz), 5,41-5,49 (1H, m), 6,90-7,00 (4H, m), 7,19 (2H, s), 7,68 (1H,s).
Ejemplo 148 (2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-hidroximetil-3-(4-fluoro)fenil-3,4,5,6-tetrahidropirano
El compuesto del título se preparó a partir del isómero 4 (Ejemplo 147) mediante un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 5.
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,38 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,50-1,72 (2H, m), 1,78-1,97 (2H, m), 2,56 (1H, dd, J 11,6, 8,4 Hz), 3,24 (1H, dd, J 10,8, 6,7 Hz), 3,38 (1H, dd, J 10,8, 3,5 Hz), 3,56 (1H, td, J 12,1, 2,4 Hz), 4,09-4,20 (2H, m), 4,96 (1H, c, J 6,6 Hz), 6,92-7,04 (4H, m), 7,19 (2H, s), 7,68 (1H, s).
Ejemplo 149 (2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(metanosulfoniloxi)metil-3-(4-fluoro)fenil-3,4,5,6-te- trahidropirano
El compuesto del título se preparó a partir del producto del Ejemplo 148 mediante un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 6.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,37 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,74 (1H, cd, J 14,9, 4,6 Hz), 1,81-1,90 (1H, m), 2,09-2,21 (1H, m), 2,60 (1H, dd, J 11,8, 8,3 Hz), 2,86 (3H,s), 3,56 (1H, td, J 12,0, 2,4 Hz), 3,79 (1H, dd, J 9,9, 6,8 Hz), 3,91-3,96 (1H, m), 4,15-4,19 (2H, m), 4,96 (1H, c, J 6,6 Hz), 6,95-7,05 (4H, m), 7,18 (2H, s), 7,69 (1H, s).
Ejemplo 150A (2R,3R,4R,8R)-2-[1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etoxi]-4-etinil-3-fenil-3,4,5,6-tetrahidropirano
El aldehído del producto del Ejemplo 45 (0,5 g, 1,12 mmol) se disolvió en metanol y la solución se enfrió a 0ºC. Se añadieron carbonato potásico (0,309 g, 2,24 mmol) y (1-diazol-2-oxopropil)fosfato de dimetilo (0,302 g, 1,68 mmol) y la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La reacción se diluyó con agua y el producto se extrajo en hexano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,36 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,88 (1H, d, J 1,9 Hz), 1,89-1,98 (2H, m), 2,69-2,73 (2H, m), 3,51 (1H, td, J 11,6, 3,4 Hz), 4,11 (1H, dm, J 12,04 Hz), 4,19 (1H, d, J 8,0 Hz), 4,95 (1H, c, J 6,6 Hz), 7,06-7,09 (2H, m), 7,20 (2H, s),7,24-7,28 (3H, m), 7,67 (1H, s).
Ejemplo 150B (2R,3R,4R,8R)-(3-{2-[1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etoxi]-4-(3-dimetilaminoprop-1-inil)-3-fenil-3,4,5,6-tetrahidro- pirano
El producto de acetileno del Ejemplo 150A (0,543 g, 1,23 mmol) se disolvió en dioxano y se añadieron paraformaldehído (55 mg, 1,85 mmol), dimetilamina (1,23 ml de una solución 2 M en tetrahidrofurano) y cloruro de cobre (I) (6 mg, 0,061 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se purificó sobre alúmina, eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexano, incrementando a acetato de etilo al 50% en hexano. El compuesto del título resultante se produjo en forma de un sólido blanquecino.
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,36 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,90-1,93 (2H, m), 1,97 (6H, s), 2,70-2,72 (2H, m), 3,01-3,02 (2H, m), 3,51 (1H, td, J 14,4, 3,4 Hz), 4,09 (1H, dm, J 14,4 Hz), 4,19 (1H, d, J 8,0 Hz), 4,95 (1H, c, J 6,6 Hz), 7,06-7,08 (2H, m), 7,20-7,26 (5H, m), 7,67 (1H, s); MS (ES^{+}) m/z 242 (M-257), 500 (M+1).
Ejemplo 151A (2R,3R,4R,8R)-2-[1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etoxi]-4-(3-hidroxiprop-1-inil)-3-fenil-3,4,5,6-tetrahidropirano
El producto de acetileno del Ejemplo 150A (0,331 g, 0,75 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano y se enfrió a una temperatura de -78ºC. Se añadió gota a gota n-butillitio (0,47 ml de una solución 1,6 M en hexanos) y la reacción se agitó a -78ºC durante 20 minutos. A la mezcla se le añadió paraformaldehído (44 mg, 1,5 mmol) y la reacción se agitó durante 30 minutos más. Se añadió más paraformaldehído (44 mg) y la reacción se agitó a -78ºC durante 10 minutos. La reacción se diluyó con agua y el producto se extrajo en acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron al vacío, produciendo un aceite amarillo. Éste se purificó sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexano, produciendo el compuesto del título.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,36 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,81-1,96 (2H, m), 2,65-2,78 (2H, m), 3,51 (1H, td, J 11,6, 3,0 Hz), 4,03 (2H, d, J 1,5 Hz), 4,07- 4,15 (2H, m), 4,20 (1H, d, J 8,0 Hz), 4,95 (1H, c, J 6,6 Hz), 7,03-7,08 (2H, m), 7,21 (2H, s), 7,23-7,26 (3H, m), 7,67 (1H, s).
Ejemplo 151B (2R,3R,4R,8R)-2-[1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etoxi]-4-(3-metanosulfoniloxiprop-1-inil)-3-fenil-3,4,5,6-tetrahidropirano
El compuesto del título se preparó a partir del producto de alcohol del Ejemplo 151A mediante un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 6.
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,36 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,90-1,94 (2H, m), 2,50 (3H, s), 2,69-2,87 (2H, m), 3,52 (1H, td, a), 4,07-4,14 (1H, dm, a), 4,16 (1H, d, J 8,1 Hz), 4,67 (2H, d, J 2,0 Hz), 4,94 (1H, c, J 6,6 Hz), 7,05-7,08 (2H, m), 7,16 (2H, s), 7,24-7,26 (3H, m), 7,67 (1H, s).
Ejemplo 151C (2R,3R,4R,8R)-2-[1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etoxi]-4-(3-azidoprop-1-inil)-3-fenil-3,4,5,6-tetrahidropirano
El producto de mesilato del Ejemplo 151B (0,265 g, 0,48 mmol) se agitó en una atmósfera de nitrógeno en dimetilformamida y se añadió azida sódica (0,094 g, 1,45 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, después se diluyó con agua y el producto se extrajo en acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron al vacío, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,36 ( 3H, d, J 6,6 Hz), 1,85-2,01 (2H, m), 2,69-2,81 (2H, m), 3,52 (1H, td, J 11,5, 3,0 Hz), 3,69 (2H, d, J 1,6 Hz), 4,11 (1H, dm, a), 4,21 (1H, d, J 7,9 Hz), 4,95 (1H, c, J 6,6 Hz), 7,05-7,09 (2H, m), 7,21 (2H, s), 7,23-7,26 (3H, m), 7,67 (1H, s).
Ejemplo 151D (2R,3R,4R,8R)-(5-{2-[1-(3,5- Bis(trifluorometil)fenil)etoxi]-3-fenil-3,4,5,6-tetrahidropiran-4-il}-4-dimetilamino-2H-[1,2,3]triazol
El producto de azida del Ejemplo 151C (0,102 g) se disolvió en dioxano (1 ml) y se añadió exceso de dimetilamina. El recipiente de reacción se selló y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 80ºC. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró al vacío, produciendo un residuo naranja. Éste se purificó sobre sílice, eluyendo con metanol al 5%, amoniaco al 0,5% en diclorometano, incrementando a metanol al 7%, amoniaco al 0,5% en metanol, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino.
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,38 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,78 (1H, dm, J 13,8 Hz), 2,03 (6H, s), 2,13-2,28 (1H, m), 2,94-3,18 (3H, m), 3,21-3,30 (1H, m), 3,67 (1H,td, J 10,8, 2,2 Hz), 4,20 (1H, dd, a), 4,41 (1H, d, J 8,4 Hz), 5,02 (1H, c, J 6,6 Hz), 6,89-6,92 (2H, m), 7,06-7,09 (3H, m),7,24 (2H, s), 7,69 (1H, s); MS m/z (ES^{+}) 285 (M-257), 543 (M+H).
Ejemplo 152 (2R,3R,4R,8R)-5-{2-[1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-fenil-3,4,5,6-tetrahidropiran-4-il}-1H-imidazol
i) Una solución de isocianuro de tosilmetilo (0,07 g, 0,36 mmol) en dimetoxietano (0,5 ml) se añadió a una suspensión agitada de t-butóxido potásico (0,056 g, 0,5 mmol) en dimetoxietano en una atmósfera de nitrógeno a -30ºC. A la mezcla de reacción se le añadió gota a gota una solución del producto de aldehído del Ejemplo 45 (0,160 g, 0,36 mmol) en dimetoxietano a -30ºC y la reacción se agitó durante 1 hora. Se añadió agua enfriada con hielo seguido de una solución saturada de cloruro amónico y el producto se extrajo en diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron al vacío, produciendo un sólido pardo.
ii) Se añadió oxicloruro de fósforo (0,047 ml, 0,5 mmol) a una solución de la formamida, descrita en la etapa (i), en dimetoxietano (0,25 ml) a -30ºC. Se añadió trietilamina (0,087 ml, 0,84 mmol) en forma de una solución en dimetoxietano (0,5 ml) y la mezcla de reacción se calentó a -10ºC y se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. A la mezcla se le añadió una solución saturada de bicarbonato sódico y el producto se extrajo en acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron al vacío, produciendo un aceite pardo.
iii) El compuesto de la etapa (ii) se disolvió en una solución 2 M de amoniaco en metanol (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 66 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. MS m/z (ES^{+}) 227 (M-257), 485 (M+H).
Ejemplo 153 (2R,3S,4S,8R)-(3-{2-[1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etoxi]-4-(3-dimetilaminoprop-1-inil)-3-fenil-3,4,5,6-tetrahidropirano i) (2R,3S,4S,8R)-2-[1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etoxi]-4-etinil-3-feniltetrahidropirano
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 150A a partir del aldehído descrito en el Ejemplo 43.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,43 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,87 (1H, d, J 2,3 Hz), 1,98 (1H, dddd, J 4,8, 12,7, 12,7, 12,7), 2,09-2,13 (1H, m), 2,94 (1H, dd, J 3,8, 12,0 Hz), 3,39-3,47 (1H, m), 3,71-3,77 (1H, m), 3,97 (1H, dt, J 2,6, 12,8 Hz), 4,51 (1H, d, J 3,0 Hz), 4,84 (1H, c, J 6,6 Hz), 7,17 (2H, s), 7,21-7,33 (5H, m), 7,61 (1H, s).
ii) (2R,3S,4S,8R)-(3-{2-[1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etoxi]-4-(3-dimetilaminoprop-1-inil)-3-feniltetrahidropirano
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la etapa (i) mediante un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 150B.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,43 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,94 (6H, s), 1,92-2,00 (1H, m), 2,05-2,12 (1H, m), 2,91 (1H, dd, J 12,0, 3,0 Hz), 3,02 (2H, d, J 1,9 Hz), 3,42-3,50 (1H, m), 3,70-3,74 (1H, m), 3,94-4,02 (1H, m), 4,52 (1H, d, J 3,0 Hz), 4,84 (1H, c, J 6,6 Hz), 7,20 (2H, s), 7,22-7,27 (5H, m), 7,61 (1H, s). MS (ES^{+}) m/z 500 (M+H,100%).
Ejemplo 154 (2R,3S,4S,8R)-(2-{2-[1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etoxi]-4-(4-dimetilaminobut-2-inil)-3-fenil-3,4,5,6-tetrahidro- pirano i) (2R,3S,4S,8R)-2-[1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etoxi]-4-(prop-2-inil)-3-feniltetrahidropirano
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 150A a partir del aldehído descrito en el Ejemplo 44.
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,46 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,74 (1H, dddd, J 5,1, 13,0, 13,0, 13,0), 1,85 (1H, dddd, J, 2,5, 8,0, 8,0, 8,0 Hz), 1,95 (1H, t, J 2,5 Hz), 1,99-2,03 (1H, m), 2,18 (1H, dt, J 2,8, 16,8 Hz), 2,58-2,67 (1H, m), 2,74 (1H, dd, J 3,1, 12,0 Hz), 3,79 (1H, dd, J 4,9, 11,1 Hz), 4,06 (1H, dt, J 2,4, 13,2 Hz), 4,46 (1H, d, J 3,1 Hz), 4,88 (1H, c, J 6,6 Hz), 7,22 (2H, s), 7,24-7,33 (5H, m), 7,60 (1H, s).
ii) (2R,3S,4S,8R)-(3-{2-[1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etoxi]-4-(4-dimetilaminobut-2-inil)3-feniltetrahidropirano
El compuesto del título se preparó a partir del producto del Ejemplo 154 (i) mediante un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 150B.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,45 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,74 (1H, dddd, J 5,0, 13,0, 13,0, 13,0 Hz), 1,90 (1H, ddt), 1,98-2,06 (1H, m), 2,20 (1H, dd, J 2,9, 14,0 Hz), 2,28 (6H, s), 2,55-2,67 (1H, m), 2,73 (1H, dd, J 3,1, 12,0 Hz), 3,20 (2H, s a), 3,76- 3,81 (1H, m), 4,05 (1H, dt), 4,46 (1H, d, J 3,1 Hz), 4,88 (1H, c, J 6,6 Hz), 7,21 (2H, s), 7,23-7,29 (5H, m), 7,59 (1H, s). MS (ES^{+}) 514 (MH^{+}, 100%).
Ejemplo 155 Ácido (2R,3R,4R,8R)-2-[1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi]-3-fenil-3,4,5,6-tetrahidropiran-4-carboxílico
El producto de aldehído del Ejemplo 45 (1,5 g) se disolvió en una mezcla 1:1 de CH_{2}Cl_{2}/H_{2}O y se enfrió a 0ºC antes de la adición en porciones del ácido sulfámico (1,27 g). Se añadió clorito sódico (0,88 g) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La solución se dispersó entre CH_{2}Cl_{2} y H_{2}O y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x), los extractos orgánicos combinados se lavaron en salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}. Después de la filtración, el disolvente se retiró al vacío, produciendo una espuma amarilla que se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con MeOH al 1-5% en CH_{2}Cl_{2} (con NH_{3} al 0,2%), dando el compuesto del título en forma de una espuma blanca (0,5 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,34 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,85-1,98 (2H, m), 2,77-2,85 (1H, m), 3,01 (1H, dd, J 11,2, 8,0 Hz), 3,57 (1H, tm, J 11,9 Hz), 4,15 (1H, dm, J 11,9 Hz), 4,23 (1H, J 8,1 Hz), 4,93 (1H, c, J 6,6 Hz), 7,03-7,11 (2H, m), 7,15-7,23 (5H, m), 7,67 (1H, s).
Ejemplo 156 (2R,3R,4R,8R)-2-[1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etoxi]-3-fenil-3,4,5,6-tetrahidropiran-4-isocianato
El producto de ácido descrito en el Ejemplo 155 (2,6 g), difenilfosforilazida (1,4 ml), trietilamina (2,03 ml) y tolueno (75 ml) se calentaron a 90ºC durante 3 horas detrás de un blindaje contra explosiones. La reacción se dispersó entre acetato de etilo y una solución saturada de carbonato potásico. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración, el disolvente se retiró al vacío, produciendo un aceite pardo que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 0-5-10-2-30% en hexano, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco (0,78 g,rendimiento del 30%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,38 (3H, d, J 7,3 Hz), 1,79-1,92 (1H, m), 1,99-2,08 (1H, m), 2,75 (1H, dd, J 11,8, 9,0 Hz), 3,49 (1H, td, J 13,4, 2,6 Hz),3 ,65-3,78 (1H, m), 4,07-4,15 (1H, m), 4,24 (1H, d, J 9,0 Hz), 4,95 (1H, c, J 7,3 Hz), 7,05-7,13 (2H, m), 7,18-7,38 (5H, m), 7,68 (1H, s).
Ejemplo 157 (2R,3R,4R,8R)-4-Amino-2-[1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi]-3-fenil-3,4,5,6-tetrahidropirano
El producto de isocianato del Ejemplo 156 (0,4 g) se disolvió en tetrahidrofurano (5 ml), ácido clorhídrico 2 N (0,44 ml) y agua (0,5 ml) y se calentó a 100ºC durante 90 minutos. El tetrahidrofurano se retiró al vacío y el residuo se dispersó entre acetato de etilo y una solución saturada de carbonato potásico. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y el disolvente se retiró al vacío, produciendo un aceite transparente. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 1-5% en CH_{2}Cl_{2} (que contenía amoniaco al 0,2%), produciendo el compuesto del título (0,08 g, rendimiento del 22%).
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,36 (3H, d, J 6,7 H), 1,55-1,68 (1H, m), 1,87 (1H, d a, J 13,1 Hz), 2,43 (1H, dd, J 10,4, 8,5 Hz), 3,03 (1H, td, J 10,8, 4,3 Hz), 3,54 (1H, td, J 12,2, 2,2 Hz), 4,12 (1H, ddd, J 12,0, 4,6, 1,6 Hz), 4,22 (1H, d, J 8,5 Hz), 4,95 (1H, c, J 6,6 Hz), 7,03-7,12 (2H, m), 7,17-7,32 (5H, m), 7,67 (1H, s).
Ejemplo 158 (2R,3R,4R,8R)-2-[1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etoxi]-4-(morfolin-4-il)-3-fenil-3,4,5,6-tetrahidropirano
El producto de amina del Ejemplo 157 (0,075 g), carbonato potásico (0,096 g), 2-bromoetiléter (0,043 ml), yoduro sódico (0,013 g) y etanol (15 ml) se calentaron juntos en una atmósfera de nitrógeno durante 48 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se dispersó entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y el disolvente se retiró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con MeOH al 0-3% en CH_{2}Cl_{2} (que contenía amoniaco al 0,2%) produjo el compuesto del título en forma de un aceite transparente (45 mg, rendimiento del 52%).
La sal clorhidrato se formó usando HCl etéreo y la sal se recristalizó en isohexano/acetato de etilo. MS (ES^{+}) m/z 504 (M+H, 100%).
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,35 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,71-1,85 (2H,m), 2,22-2,35 (2H, m), 2,51-2,62 (2H, m), 2,75-2,91 (2H, m), 3,31-3,52 (5H, m), 4,11-4,24 (2H, m), 4,92 (1H, c, J 6,5 Hz), 6,97-7,08 (2H, m), 7,15-7,31 (5H, m), 7,66 (1H, s).
Ejemplo 159 (2R,3R,4R,8R)-2-[1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etoxi]-4-(piperidin-1-il)-3-fenil-3,4,5,6-tetrahidropirano
El producto de amina del Ejemplo 157 (0,08 g), carbonato potásico (0,1 g), yoduro sódico (0,014 g), 1,5-dibromopentano (0,028 ml) y dimetilformamida (3 ml) se agitaron juntos en una atmósfera de nitrógeno a 100ºC durante 48 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se dispersó entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y el disolvente se retiró al vacío. La purificación del residuo se realizó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 0-3% en CH_{2}Cl_{2} (que contenía amoniaco al 0,2%), dando un aceite (50 mg, rendimiento del 50%). El producto se purificó adicionalmente de forma ultrarrápida sobre sílice eluyendo con isohexano que contenía concentraciones en incremento (25-100%) de acetato de etilo, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (25 mg) que se recristalizó en isohexano en ebullición.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,15-1,31 (5H, m), 1,35 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,57-1,82 (3H, m), 2,12-2,22 (2H, m), 2,44-2,57 (2H, m), 2,75-2,85 (2H, m), 3,43 (1H, td, J 11,8, 3,6 Hz), 4,12 (1H, dt, J 11,8, 3,0 Hz), 4,18 (1H, d, J 7,9 Hz), 4,91 (1H, c, J 6,6 Hz), 6,96-7,04 (2H, m), 7,12-7,22 (5H, m), 7,65 (1H, s).
Ejemplo 160 (2R,3R,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(3-bromo)fenil-4-vinil-3,4,5,6-tetrahidropirano
El compuesto del título se preparó a partir de la mezcla de isómeros de lactol de trans-3-(3-bromo)fenil-4-viniltetrahidropiran-2-ol (a partir de ácido 3-bromofenilborónico usando procedimientos análogos a los de las Descripciones 18, 19 y 20) y (R)-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etanol mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 4.
2,3-trans-3,4-trans isómero 4 (2R,3R,4S,4R)
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,39 (3H, d, J 6,6), 1,60-1,80 (2H, m), 2,35-2,52 (2H, m), 3,53-3,63 (1H, m), 4,10-4,18 (1H, m), 4,20 (1H, d, J 8,0), 4,79 (1H, d, J 17), 4,82 (1H, d, J 10), 4,94 (1H, c, J 6,6), 5,45 (1H, ddd, J 17, 10, 6,8), 6,92 (1H, d, J 7,8), 7,08 (1H, t, J 7,8), 7,17 (1H, s), 7,22 (2H, s), 7,32 (1H, d a, J 7,8),7,68 (1H, s a).
Ejemplo 161 (2R,3R,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(3-bromo)fenil-4-(metanosulfoniloximetil)-3,4,5,6-te- trahidropirano
El compuesto del título se preparó a partir del producto del Ejemplo 160 (isómero 2,3-trans-3,4-trans) mediante procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 5 y en el Ejemplo 6.
Ejemplo 162 (2R,3R,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(3-bromo)-fenil-4-((3R)-3-carboxi-3-metilpiperidin-1- il)metil-3,4,5,6-tetrahidropirano
El compuesto del título se preparó a partir del producto del Ejemplo 161 y 3-metilpiperidina-3-carboxilato de (3R)-etilo (Descripción 32) mediante procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos 52 y 53.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,11 (3H, s), 1,37 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,43-1,78 (5H,m), 1,87-1,93 (2H, m), 1,99-2,25 (4H, m), 2,35 (1H, dt, J 8,3 y 3 Hz), 2,76 (1H, d, J 11,7 Hz), 2,85-2,96 (1H, m), 3,55 (1H, dt, J 12,2 y 2,2 Hz), 4,08-4,20 (2H, m), 4,94 (1H, c, J 6,6 Hz), 6,92 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,12 (1H, t, J 7,8 Hz), 7,15-7,23 (3H, m), 7,38 (1H, d, J 7,9 Hz), 7,69 (1H, s).
Ejemplo 163 (2R,3R,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(3-^{3}H)fenil-4-((3R)-3-carboxi-3-metilpiperidin-1-il)metil-3,4,5,6-tetrahidropirano
El producto del Ejemplo 160 se trató con gas tritio en presencia de paladio y el producto se purificó sobre HPLC, dando el compuesto del título MS m/z 576 (M+H).
Ejemplo 164 (2R,3R,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(3-bromo)fenil-4-(4-carboxi-4-metilpiperidin-1-il)me- til-3,4,5,6-tetrahidropirano
El compuesto del título se preparó a partir del producto del Ejemplo 161 y 4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo mediante procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos 52 y 53.
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,15 (3H, s), 1,38 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,66 (s muy ancho), 1,90-2,01 (5H, m), 2,33 (2H, dd, J 11,2 Hz y 8,8 Hz), 2,50 (1H, m), 3,51 (1H, t, J 11,6 Hz), 4,12 (1H, dd, J 11,8 Hz y 3,7 Hz), 4,16 (1H, d, J 8,2 Hz), 4,91 (1H, c, J 6,7 Hz), 6,9 (1H, d, J 8,2 Hz), 7,09 (1H, t, J 7,7 Hz), 7,17 (1H, s), 7,20 (2H, s), 7,34 (1H, d, J 8,1 Hz), 7,65 (1H, s). MS m/z 651, 653 (M+H Br^{79} y Br^{81}).
Ejemplo 165 (2R,3R,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(3-^{3}H)fenil-4-(4-carboxi-4-metilpiperidin-1-il)metil- 3,4,5,6-tetrahidropirano
El producto del Ejemplo 164 se trató con gas tritio en presencia de paladio y el producto se purificó sobre HPLC, dando el compuesto del título MS m/z 576 (M+H).
Ejemplo 166 (2R,3R,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(3-bromo)fenil-4-(4-carboxipiperidin-1-il)metil-3,4,5, 6-tetrahidropirano
El compuesto del título se preparó a partir del producto del Ejemplo 161 y piperidina-4-carboxilato de etilo mediante procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos 52 y 53.
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,38 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,66 (3H, m), 1,82 (2H, m), 1,94-2,22 (6H, m), 2,33 (1H, dd, J 10,9 Hz y 8,4 Hz), 2,71 (1H, dm, J 10,2 Hz), 2,81 (1H, dm), 3,50 (1H, td, J 10,7 Hz y 1,3 Hz), 4,10 (1H, dd, J 11,9 Hz y 3,9 Hz), 4,15 (1H, d, J 8,3 Hz), 4,91 (1H, c, J 6,6 Hz), 6,91 (1H, d, J 7,6 Hz), 7,09 (1H, t, J 7,8 Hz), 7,18 (1H, s), 7,19 (2H, s), 7,35 (1H, d, J 8,03 Hz), 7,68 (1H, s). MS (ES^{+}) m/z 637, 639 (M+H Br^{79} y Br^{81}).
Ejemplo 167 (2R,3R,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(3-^{3}H)fenil-4-(4-carboxipiperidin-1-il)-3,4,5,6-tetrahidropirano
El producto del Ejemplo 166 se trató con gas tritio en presencia de paladio y el producto se purificó sobre HPLC, dando el compuesto del título MS m/z 562 (M+H).
Ejemplo 168 (2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(imidazol-2-il)-3-fenil-3,4,5,6-tetrahidropirano
El producto de aldehído del Ejemplo 45 (0,2 g) y glioxal (0,104 ml de una solución acuosa al 40%) se disolvieron en etanol y se añadieron a una solución saturada de amoniaco en etanol. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y después los disolventes se retiraron al vacío, produciendo un sólido amarillo. Éste se purificó sobre alúmina, eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexano, incrementando a acetato de etilo al 75% en hexano, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (70 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,38 (3H, d, J 6,6 Hz), 2,09-2,17 (1H, m), 2,21-2,34 (1H, m), 2,90 (1H, dd, J 11,6, 8,2 Hz), 3,18 (1H, td, J 11,5, 4,0 Hz), 3,66 (1H, td, J 12,0, 2,0 Hz), 4,23 (1H, d, J 11,5 Hz), 4,36 (1H, d, J 8,2 Hz), 5,0 (1H, c, J 6,5 Hz), 6,74 (2H, s a), 7,00-7,06 (2H, m), 7,22 (2H, s), 7,24-7,26 (3H, m), 7,68 (1H, s); MS (ES^{+}) m/z 227 (M-257).
Ejemplo 169 (2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(1-metilimidazol-2-il)-3-fenil-3,4,5,6-tetrahidropirano
El imidazol descrito en el Ejemplo 168 (0,15 g, 0,31 mmol) se disolvió en acetona (1 ml) y se añadió hidróxido potásico en polvo (0,089 g, 1,56 mmol). La mezcla amarilla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió yoduro de metilo (0,31 ml de una solución 1 M en acetona) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron al vacío, produciendo un aceite amarillo.
Éste se purificó sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo, incrementando a metanol al 2% en acetato de etilo. Esto produjo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (98 mg).
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,35 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,73 (1H, dm, J 13,5 Hz), 2,12 (1H, cd, J 25,8, 4,8 Hz), 3,04 (1H, dd, J 11,6, 8,7 Hz), 3,12 (3H, s), 3,30-3,38 (1H, m), 3,76 (1H, td, J 12,3, 2,2 Hz), 4,15 (1H, dd, J 11,9, 4,7 Hz), 4,64 (1H, d, J 8,7 Hz), 5,10 (1H, c, J 6,5 Hz), 6,60 (1H, d, J 1,3 Hz), 6,77 (1H, d, J 1,3 Hz), 6,92-6,95 (2H, m), 7,04-7,08 (3H, m), 7,41 (2H, s), 7,75 (1H, s); MS (ES^{+}) m/z 241 (M-257), 499 (M+1).
\newpage
Ejemplo 170 (2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(imidazol-2-il)metil-3-fenil-3,4,5,6-tetrahidropirano i) (2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(formilmetil)-3-feniltetrahidropirano
El compuesto del título se preparó a partir del producto del Ejemplo 37 mediante un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 43.
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,37 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,43-1,53 (1H, m), 1,83 (1H, dm, J 13,4 Hz), 2,20 (2H, m), 2,38 (1H, m), 2,48 (1H, dd, J 11,6 Hz y 8,14 Hz), 3,58 (1H, td, J 12,1 Hz y 2,3 Hz), 4,09 (1H, m), 4,26 (1H, d, J 8,1 Hz), 4,95 (1H, c, J 6,6 Hz), 7,02 (2H, m), 7,17 (2H, s), 7,22-7,26 (3H, m), 7,66 (1H, s), 9,49 (1H, s).
ii) (2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(imidazol-2-il)metil-3-fenil-3,4,5,6-tetrahidropirano
El compuesto del título se preparó a partir del producto de aldehído del Ejemplo 170 (i) mediante un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 168.
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,35 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,50-1,63 (1H, m), 1,72 (1H, dm, J 13,3 Hz), 2,18-2,38 (2H, m), 2,42-2,47 (1H, m), 2,57 (1H, dd, J 14,4, 3,2 Hz), 3,51 (1H, td, J 12,1, 2,3 Hz), 4,07 (1H, dm, J 11,7 Hz), 4,21 (1H, d, J 8,3 Hz), 4,92 (1H, c, J 6,6 Hz), 6,86 (2H, s), 7,06-7,08 (2H, m), 7,21 (2H, s), 7,23-7,26 (3H, m), 7,65 (1H, s); MS (ES^{+}) m/z 241 (M-257), 499 (M+1).
Ejemplo 171 (2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(5-metilimidazol-2-il)-3-fenil-3,4,5,6-tetrahidropirano
El compuesto del título se preparó a partir del producto de aldehído del Ejemplo 45 mediante un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 168, usando aldehído pirúvico en lugar de glioxal.
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,35 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,78 (1H, dm, J 13,3 Hz), 1,97-2,04 (4H, m), 3,02 (1H, dd, J 12,0 8,4 Hz), 3,20 (1H, td, J 12,0, 4,1 Hz), 3,30 (1H, td, J 3,2, 1,7 Hz), 4,09-4,16 (1H, m), 4,46 (1H, d, J 8,4 Hz), 5,05 (1H, c, J 6,6 Hz), 6,36 (1H, s), 6,99-7,01 (2H, m), 7,06-7,10 (3H, m), 7,35 (2H, s), 7,73 (1H, s); MS (ES^{+}) m/z 241 (M-257), 499 (M+1).
Ejemplo 172 (2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(5-metilimidazol-2-il)metil-3-fenil-3,4,5,6-tetrahidropirano
El compuesto del título se preparó a partir del producto de aldehído del Ejemplo 170 (i) mediante un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 171.
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,35 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,56 (1H, cd, J 11,8, 4,2 Hz), 1,71-1,75 (1H, m), 2,13 (3H, s), 2,20-2,31 (2H, m), 2,40-2,54 (2H, m), 3,51 (1H, td, J 12,1, 2,2 Hz), 4,05-4,15 (1H, m),4,20 (1H, d, J 8,3 Hz), 4,93 (1H, c, J 6,5 Hz), 6,51 (2H, s), 7,05-7,07 (2H, m), 7,16 (2H, s), 7,23-7,27 (3H, m), 7,66 (1H, s); MS (ES^{+}) m/z 255 (M-257), 513 (M+1).
Ejemplo 173 (2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(1-metilimidazol-2-il)metil-3-fenil-3,4,5,6-tetrahidropirano
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto descrito en el Ejemplo 170 (ii) mediante un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 169.
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,36 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,48-1,72 (1H, m), 1,83 (1H, d, J 13,9 Hz), 2,25-2,34 (2H, m), 2,41-2,56 (2H, m), 3,26 (3H, s), 3,54 (1H, td, J 12,0, 1,8 Hz), 4,08 (1H, dm, J 12,0 Hz), 4,25 (1H, d, J 8,3 Hz), 4,94 (1H, c, J 6,6 Hz), 6,67 (1H, s), 6,86 (1H, s), 7,09-7,11 (2H, m), 7,18 (2H, s), 7,23-7,26 (3H, m), 7,66 (1H, s); MS (ES^{+}) m/z 255 (M-25/), 513 (M+1).
Ejemplo 174 (2R,3R,4R,8S)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)-2-hidroxietil)oxi)-3-fenil-4-[((3'R)-3-carboxi-3-metilpiperidin-1-il)metil]-3,4,5,6-tetrahidropirano i) (2R,3R,4R,8S)-2-(2-Bencilioxi-1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-fenil-4-[((3'R)-3-carboxi-3-metilpiperidin-1-il)metil]-3,4,5,6-tetrahidropirano
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la Descripción 30 y el producto de la Descripción 32 usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 52.
ii) (2R,3R,4R,8S)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-2-hidroxietil)oxi)-3-fenil-4-[((3'R)-3-etoxicarbonil-3-metilpiperidin-1-il)metil]-3,4,5,6-tetrahidropirano
El compuesto del título se preparó a partir del producto del Ejemplo 174 (i) mediante hidrogenación catalítica (hidróxido de paladio en metanol con adición de 1 equivalente de cloruro de hidrógeno) a 275,790 kPa (40 psi).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 360 MHz): \delta 1,07 (3H, s), 1,26 (3H, t, J 7,1 Hz), 1,38-1,62 (4H, m), 1,70-1,80 (1H, m), 1,88-2,04 (4H, m), 2,35-2,48 (2H, m), 2,64-2,73 (1H, m), 3,21 (1H, dd, J 9,4, 2,8 Hz), 3,47-3,66 (3H, m), 4,09-4,20 (4H, m), 4,36 (1H, d, J 8,5 Hz), 4,78 (1H, dd, J 8,1, 2,9 Hz), 7,05-7,07 (2H, m), 7,14-7,26 (5H, m), 7,64 (1H, s).
MS (ES^{+}) m/z 618 (M+1, 100%), 344 (M-273, 65%).
iii) (2R,3R,4R,8S)-2-(2-Hidroxi-1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-fenil-4-[((3'R)-3-carboxi-3-metilpiperidin-1-il)metil]-3,4,5,6-tetrahidropirano
El compuesto del título se saponificó con hidróxido sódico de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 53.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 1,10 (3H, s), 1,51-1,77 (5H, m), 1,88-1,97 (2H, m), 2,03 (1H, d, J 11,7 Hz), 2,14-2,27 (3H, m), 2,43-2,48 (1H, m), 2,77 (1H, d, J 11,7 Hz), 2,92 (1H, d a, J 8,0 Hz), 3,29-3,70 (3H, m), 4,25 (1H, dd, J 12,0, 3,5 Hz), 4,40 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,06 (2H, dd, J 78, 2,0 Hz), 7,20-7,27 (3H, m), 7,66 (1H, s). MS (ES^{+}) m/z 590 (M+1, 100%), 316 (M-273, 45%).
Ejemplo 175 (2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(5-clorometil-1,2,4-triazol-3-il)-3-fenil-3,4,5,6-tetrahidropirano
El compuesto de la Descripción 34 (300 mg) se disolvió en metanol y se añadió acetato sódico (230 mg). Se añadió gota a gota bromo (0,03 ml) en metanol y la reacción se controló por tlc y espectroscopia de masas. La reacción se completó después de la adición del bromo; la mezcla se concentró al vacío y el residuo se dispersó entre acetato de etilo y tiosulfato sódico acuoso. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 10-30% en hexano. Esto produjo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro, 100 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,38 (3H, d, J 6,6 Hz), 2,09-2,20 (2H, m), 3,01 (1H, dd, J 11,4, 8,0 Hz>), 3,29 (1H, dt, J 11,3, 4,7 Hz), 3,67 (1H, dt, J 11,8, 3,0 Hz), 4,19-4,24 (1H, m), 4,37 (1H, d, J 8,0 Hz), 4,53 (2H, s), 5,01 (1H, c, J 6,6 Hz), 7,04-7,07 (2H, m), 7,21 (2H, s), 7,22-7,26 (3H, m), 7,68 (1H, s). MS (ES^{+}) m/z 534 (M+H, 10%), 276 (M+H-257, 100%).
Ejemplo 176 (2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(5-dimetilaminometil-1,2,4-triazol-3-il)-3-fenil-3,4,5,6-tetrahidropirano
El compuesto del Ejemplo 175 (90 mg) se disolvió en metanol (0,5 ml) y se añadió dimetilamina metanólica (1 ml); la solución se agitó durante 10 horas. La solución se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice usando metanol al 5-10% en diclorometano (que contenía amoniaco metanólico al 0,2%). Esto produjo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro, 50 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, MeOH-d_{4}) \delta 1,36 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,85-1,92 (1H, m), 2,02-2,15 (1H, m), 2,72 (6H, m), 3,06 (1H, dd, J 11,9, 8,5 Hz), 3,47 (1H, dt, J 7,72, 4,7 Hz), 3,80 (1H, dt, J 11,5, 2,3 Hz), 4,16-4,22 (1H, m), 4,24 (2H, s), 4,45 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,08 (1H, c, J 6,6 Hz), 7,01-7,03 (2H, m), 7,09-7,12 (3H, m), 7,35 (2H, s), 7,73 (1H, s).
MS (ES^{+}) m/z 543 (M+H, 80%), 285 (M+H-257, 100%).
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Los Ejemplos mostrados a continuación en las Tablas 5-8 se prepararon por alquilación del mesilato apropiado con una diversidad de aminas. Para los Ejemplos de las Tablas 7 y 8, los intermedios contenían un grupo benciloxi que se desprotegió mediante condiciones de hidrogenólisis convencionales, como se ha descrito en el Ejemplo 174.
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Claims (23)

1. Un compuesto de fórmula (I):
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en la que
R^{1} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, fluoroalquilo C_{1-6}, fluoroalcoxi C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7} alquilo C_{1-4}, NO_{2}, CN, SR^{a}, SOR^{a}, SO_{2}R^{a}, CO_{2}R^{a}, CONR^{a}R^{b}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} o alquilo C_{1-4} sustituido con alcoxi C_{1-4}, donde cada uno de R^{a} y R^{b} representan independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R^{2} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, fluoroalquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6} sustituido con alcoxi C_{1-4};
R^{3} es hidrógeno, halógeno o fluoroalquilo C_{1-6};
R^{4} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, fluoroalquilo C_{1-6}, fluoroalcoxi C_{1-6}, hidroxi, NO_{2}, CN, SR^{a}, SOR^{a}, SO_{2}R^{a}, CO_{2}R^{a}, CONR^{a}R^{b}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} o alquilo C_{1-4} sustituido con alcoxi C_{1-4}, donde R^{a} y R^{b} son como se han definido previamente;
R^{5} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, fluoroalquilo o alcoxi C_{1-6} sustituido con alcoxi C_{1-4};
R^{6} representa hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo;
R^{7} representa halógeno, hidroxi, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, N_{3}, -NR^{11}R^{12}, -NR^{a}COR^{b}, -OSO_{2}R^{a}, - (CH_{2})_{p}NR^{a}(CH_{2})_{q}COOR^{b}, COR^{a}, COOR^{a}, -N=C=O, o un anillo heteroaromático que contiene nitrógeno de cinco miembros o de seis miembros que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S anillo heteroaromático que está opcionalmente sustituido en cualquier posición sustituible con un sustituyente seleccionado entre =O, =S, halógeno, hidroxi, -SH, COR^{a}, CO_{2}R^{a}, ZNR^{11}R^{12}, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, fluoroalquilo C_{1-4}, cloroalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, fluoroalcoxi C_{1-4} o alcoxi C_{1-4} sustituido con un grupo alcoxi C_{1-4} o hidroxilo, y donde dichos grupos alquenilo C_{2-4} y alquinilo C_{2-4} están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado entre halógeno, hidroxi, N_{3}, -NR^{11}R^{12}, -NR^{a}COR^{b}, -OSO_{2}R^{a}, -(CH_{2})_{p}NR^{a}(CH_{2})_{q}COOR^{b}, COR^{a} o COOR^{a};
R^{8} representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, fluoroalquilo C_{1-6}, hidroxi, alcoxi C_{1-6} o hidroxialquilo C_{1-6};
Cada uno de R^{9} y R^{10} representa independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, CH_{2}OR^{c}, oxo, CO_{2}R^{a} o CONR^{a}R^{b} donde R^{a} y R^{b} son como se han definido previamente y R^{c} representa hidrógeno, alquilo C_{1-6} o fenilo;
R^{11} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7} alquilo C_{1-4}, alquilo C_{2-4} sustituido con un grupo alcoxi C_{1-4} o hidroxilo, o R^{11} es un anillo heteroaromático que contiene nitrógeno de cinco miembros o seis miembros como se ha definido previamente;
R^{12} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7} alquilo C_{1-4} o alquilo C_{2-4} sustituido con un grupo alcoxi C_{1-4} o hidroxilo;
o R^{11}, R^{12} y el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heteroalifático de 4 a 7 átomos por anillo, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre hidroxi, COR^{e}, CO_{2}R^{e}, alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi C_{1-4} o hidroxilo, o alcoxi C_{1-4} opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi C_{1-4} o hidroxilo, o un anillo heteroaromático que contiene nitrógeno de cinco miembros o seis miembros como se ha definido previamente, o dicho anillo heteroalifático está sustituido con un anillo de lactona condensado a espiro, y dicho anillo heteroalifático contiene opcionalmente un doble enlace, anillo heteroalifático que puede contener opcionalmente un átomo en el anillo de oxígeno o azufre, un grupo S(O) o S(O)_{2} o un segundo átomo de nitrógeno que será parte de un resto NH o NR^{d}, donde R^{d} es alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con hidroxi o alcoxi C_{1-4}, y donde Re es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o bencilo;
o R^{11}, R^{12} y el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillo azabicíclico no aromático de 6 a 12 átomos por anillo;
o R^{11}, R^{12} y el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heteroalifático de 4 a 7 átomos por anillo al que se condensa un anillo de benceno o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene nitrógeno y que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S;
Z representa un enlace, alquileno C_{1-6} o cicloalquileno C_{3-6};
n es cero, 1 ó 2;
p es 1 ó 2; y
q es 1 ó 2;
y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2.Un compuesto de fórmula (I), en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{a}, R^{b}, Z, n y q son como se han definido en la reivindicación 1; y R^{7} representa halógeno, hidroxi, alquenilo C_{2-4}, N_{3}, -NR^{11}R^{12}, -NR^{a}COR^{b}, - OSO_{2}R^{a}, -(CH_{2})_{p}NR^{a}(CH_{2})_{q}COOR^{b}, COR^{a}, COOR^{a}, o un anillo heteroaromático que contiene hidrógeno de cinco miembros o seis miembros que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S anillo heteroaromático que está opcionalmente sustituido en cualquier posición sustituible con un sustituyente seleccionado entre =O, =S, halógeno, hidroxi, -SH, COR^{a}, CO_{2}R^{a}, ZNR^{11}R^{12}, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, fluoroalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, fluoroalcoxi C_{1-4} o alcoxi C_{1-4} sustituido con un grupo alcoxi C_{1-4} o hidroxilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto de fórmula (I), en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{a}, R^{b}, Z y n son como se han definido en la reivindicación 1; y
R^{7} representa halógeno, hidroxi, alquenilo C_{2-4}, N_{3}, - NR^{11}R^{12}, NR^{a}COR^{b}, -OSO_{2}R^{a}, -(CH_{2})_{p}NR^{a}(CH_{2})_{q}COOR^{b} o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene nitrógeno y que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S anillo heteroaromático que está opcionalmente sustituido en cualquier posición sustituible con un sustituyente seleccionado entre =O, =S, halógeno, hidroxi, -SH, COR^{a}, CO_{2}R^{a}, -ZNR^{11}R^{12}, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, fluoroalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, fluoroalcoxi C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}, sustituido con un grupo alcoxi C_{1-4} o hidroxilo;
R^{11} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7} alquilo C_{1-4}, o alquilo C_{2-4} sustituido con un grupo alcoxi C_{1-4} o hidroxilo;
R^{12} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7} alquilo C_{1-4}, o alquilo C_{2-4} sustituido con un grupo alcoxi C_{1-4} o hidroxilo;
o R^{11}, R^{12} y el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heteroalifático de 4 a 7 átomos por anillo, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre hidroxi, COR^{a}, CO_{2}R^{a} o alcoxi C_{1-4} opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi C_{1-4} o hidroxilo, y dicho anillo contiene opcionalmente un doble enlace, anillo que puede contener opcionalmente un átomo por anillo de oxígeno o azufre, un grupo S(O) o S(O)_{2} o un segundo átomo de nitrógeno que será parte del resto NH o NR^{d} donde R^{d} es alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con hidroxi o alcoxi C_{1-4};
o R^{11}, R^{12} y el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillo azabicíclico no aromático de 6 a 12 átomos por anillo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, halógeno o CF_{3}.
5.Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, halógeno o CF_{3}.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{3} es hidrógeno, flúor, cloro o CF_{3}.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{4} es hidrógeno.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R^{5} es hidrógeno, flúor, cloro o CF_{3}.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R^{6} es alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con hidrógeno.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R^{7} representa-NR^{11}R^{12}, donde R^{11} es un grupo alquilo C_{1-4} o un grupo alquilo C_{2-4} sustituido con un grupo un hidroxilo o alcoxi C_{1-2}, R^{12} es un grupo alquilo C_{1-4} o un grupo alquilo C_{2-4} sustituido con un grupo hidroxilo o alcoxi C_{1-2}, o R^{11} y R^{12} unidos entre sí, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heteroalifático de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos, donde el primer sustituyente, cuando está presente, se selecciona entre hidroxi, CO_{2}R^{e} (donde R^{e} es hidrógeno, metilo, etilo o bencilo), o alquilo C_{1-2} sustituido con hidroxi, y el segundo sustituyente, cuando está presente, es un grupo metilo.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R^{8} es hidrógeno o metilo.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que n es 1 ó 2.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que R^{9} y R^{10} son átomos de hidrógeno.
14. Un compuesto de fórmula (Ia):
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en la que
A^{1} es flúor o CF_{3};
A^{2} es flúor o CF_{3};
A^{3} es flúor o hidrógeno;
A^{4} es metilo o hidroximetilo; y
R^{7} y n son como se ha definido en la reivindicación 1;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre:
(2R,3S,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-fenil-4-viniltetrahidropirano;
(2R,3S,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-fenil-4-viniltetrahidropirano;
(2R,3S,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-hidroximetil-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3S,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(metanosulfoniloxi)metil-3-feniltetrahidropirano;
(2RS,3SR,4SR,8RS)-4-azidometil-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-feniltetrahidropirano;
(2RS,3SR,4SR,8RS)-4-aminometil-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-feniltetrahidropirano;
(2RS,3SR,4SR,8RS)-2-1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(dimetilamino)metil-3-feniltetrahidropirano;
(2RS,3SR,4SR,8RS)-2-1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(pirrolidin-1-il)metil-3-feniltetrahidropirano;
(2RS,3SR,4SR,8RS)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(1,2,4-triazol-1-il)metil-3-feniltetrahidro-
pirano;
(2R,3S,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(2-hidroxietil)-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3S,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(2-metanosulfoniloxi)etil-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-hidroximetil-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(metanosulfoniloxi)metil-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(2-hidroxietil)-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3R,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(2-metanosulfoniloxi)etil-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3S,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(2-yodoetil)-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(yodometil)-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3R,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(2-yodoetil)-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3S,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-formil-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3S,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(2-formilmetil)-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-formil-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3S,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-carboximetil-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-carboxi-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-fenil-4-(1,2,4-triazol-3-il)metiltetrahidropirano;
(2R,3S,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-fenil-4-(1,2,4-triazol-3-il)metiltetrahidropirano);
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-fenil-4-(5-metoxicarbonil-1,2,3-triazol-1-il)etil-
tetrahidropirano; y
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(4-metoxicarbonil-1,2,3-triazol-1-il)etil-3-fenil-
tetrahidropirano;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
16.Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre:
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(4-metil-4-carboxipiperidin-1-il)metil-3-feniltetra-
hidropirano;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(4-etoxicarbonilpiperidin-1-il)metil-3-feniltetrahi-
dropirano;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(4-carboxipiperidin-1-il)metil-3-feniltetrahidro-
pirano;
(2R,3R,4R,8R,9(3'R))-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(3-etoxicarbonil-3-metilpiperidin-1-il)metil-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,9(3'S))-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(3-etoxicarbonil-3-metilpiperidin-1-il)metil-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,9(3'R))-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(3-carboxi-3-metilpiperidin-1-il)metil-3-feniltetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R,9(3'S))-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(3-carboxi-3-metilpiperidin-1-il)metil-3-feniltetrahidropirano; y
(2R,3R,4R,8R,9(3'R))-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(3-carboxi-3-metilpiperidin-1-il)metil-3-(4-fluorofenil)tetrahidropirano;
y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
17.Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre:
(2R,3R,4R,8R,9(3'S))-2-(1-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(3-carboxi-3-metilpiperidin-1-il)metil-3-(4-fluorofenil)tetrahidropirano;
(2R,3S,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluoro)fenil-4-vinil-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(4-fluoro)fenil-4-vinil-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-4-hidroximetil-3-(4-fluoro)fenil-3,4,5,6-tetrahidropi-
rano;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi-4-(metanosulfoniloxi)metil-3-(4-fluoro)fenil-3,4,5,6-
tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R)-3-[2-[1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi]-4-(3-dimetilaminoprop-1-inil)-3-fenil-3,4,5,6-tetrahi-
dropirano;
(2R,3R,4R,8R)-(5-{2-[1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi]-3-fenil-3,4,5,6-tetrahidropiran-4-il}-4-dimetilamino-
2H-[1,2,3]-triazol;
(2R,3R,4R,8R)-5-[1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi-3-fenil-3,4,5,6-tetrahidropiran-4-il]-1H-imidazol;
(2R,3S,4S,8R)-(3-{2-[1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi]-4-(3-dimetilaminoprop-1-inil)-3-fenil-3,4,5,6-tetrahi-
dropirano;
(2R,3S,4S,8R)-(3-[2-[1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi]-4-(4-dimetilaminobut-2-inil)-3-fenil-3,4,5,6-tetrahidropirano;
ácido (2R,3R,4R,8R)-2-[1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi]-3-fenil]-3,4,5,6-tetrahidropiran-4-carboxílico;
(2R,3R,4R,8R)-2-[1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi]-3-fenil-3,4,5,6-tetrahidropiran-4-isocianato;
(2R,3R,4R,8R)-4-amino-2-[1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi]-3-fenil-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R)-2-[1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi]-4-(morfolin-4-il)-3-fenil-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R)-2-[1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi]-4- (piperidin-1-il)-3-fenil-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(3-bromo)fenil-4-vinil-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(3-bromo)fenil-4-(metanosulfoniloximetil)-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(3-bromo)fenil-4-((3R)-3-carboxi-3-metilpiperidin-1-il)metil-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(3-bromo)fenil-4-(4-carboxi-4-metilpiperidin-1-il)
metil-3,4,5,6-tetrahidropirano;
\newpage
(2R,3R,4S,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-3-(3-bromo)fenil-4-(4-carboxipiperidin-1-il)metil-3,4,
5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(imidazol-2-il)-3-fenil-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(1-metilimidazol-2-il)-3-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-
pirano;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(imidazol-2-il)metil-3-fenil-3,4,5,6-tetrahidropi-
rano;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(5-metilimidazol-2-il)-3-fenil-3,4,5,6-tetrahidropi-
rano;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(5-metilimidazol-2-il)metil-3-fenil-3,4,5,6-tetrahi-
dropirano;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(1-metilimidazol-2-il)metil-3-fenil-3,4,5,6-tetrahi-
dropirano;
(2R,3R,4R,8S)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-2-hidroxietil)oxi)-3-fenil-4-[((3'R)-3-carboxi-3-metilpiperi-
din-1-il)metil]-3,4,5,6-tetrahidropirano;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(5-clorometil-1,2,4-triazol-3-il)-3-fenil-3,4,5,6-te-
trahidropirano;
(2R,3R,4R,8R)-2-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)oxi)-4-(5-dimetilaminometil-1,2,4-triazol-3-il)-3-fenil-3,4,
5,6-tetrahidropirano;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
18.Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que la estereoquímica en las posiciones 2,3, 4 y 8 es como se muestra en las formulas (Ib) y (Ic):
63
19.Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes para uso en terapia.
20. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, junto con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
21. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de un trastorno fisiológico asociado con un exceso de taquiquininas.
22. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención del dolor o inflamación, migraña, émesis, neuralgia postherpética, depresión o ansiedad.
23. Un proceso para la preparación de un compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende:
(A) cuando n es 1, hacer reaccionar de un compuesto de fórmula (II)
64
en la que LG es un grupo saliente adecuado con una amina apropiada de la fórmula HNR^{11}R^{12}, o un compuesto heteroaromático adecuado para la adición de un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene nitrógeno como se ha definido de acuerdo con la reivindicación 1, o una azida; o
(B) cuando R^{7} es hidroxi y n es 1 ó 2, la interconversión de un correspondiente compuesto de fórmula (I) en la que n es cero y R^{7} es vinilo, en lo que sigue citado como fórmula (III)
65
por reacción con ozono, seguido de una reacción con un agente reductor, o por reacción con un agente reductor seguido de peróxido de hidrógeno en presencia de una base; o
(C) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V)
66
en presencia de un catalizador de resina; o
(D) cuando R^{6} es metilo o hidroximetilo, la reacción de un compuesto de fórmula (VI)
67
en la que R^{7a} es como se ha definido para R^{7} en relación con la reivindicación 1 o un precursor del mismo; en:
(a)
(cuando R^{6} es metilo) condiciones de hidrogenación catalítica; o
(b)
(cuando R^{6} es hidroximetilo) condiciones reductoras seguido del tratamiento con peróxido de hidrógeno y una base;
estando seguido cada procedimiento, cuando sea necesario, por la retirada de cualquier grupo protector presente;
y cuando el compuesto de fórmula (I) se obtiene como una mezcla de enantiómeros o diastereoisómeros, resolviendo opcionalmente la mezcla para obtener el enantiómero deseado;
y/o, si se desea, convirtiendo el compuesto de fórmula (I) resultante o una sal del mismo, en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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