DE10001785A1 - NK¶1¶-Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung des Restless Legs Syndroms - Google Patents

NK¶1¶-Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung des Restless Legs Syndroms

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DE10001785A1
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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von NK¶1¶-Rezeptor-Antagonisten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des Restless Legs Syndroms (RLS).

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von NK1-Rezeptor-Antagonisten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des Restless Legs Syndroms (RLS).
Hintergrund der Erfindung
Das Restless Legs Syndrom ist eine neurologische Erkrankung, welche sich hauptsächlich durch Gefühlsstörungen der Beine, wie Kribbeln, Ziehen, Reißen, Jucken, Brennen, Krämpfe oder Schmerzen äußert und bei dem Betroffenen den unwiderstehlichen Drang auslöst, sich zu bewegen. Gehäuft treten diese Störungen auf, wenn sich der Betroffene ausruht. Besonders nachts beim Schlafen führen diese Gefühlsstörungen und der in Folge auftretende Bewegungsdrang zu Ruhelosigkeit und Schlafstörungen.
Das RLS tritt in allen Altersstufen auf, wobei die Häufigkeit im höheren Lebensalter zunimmt. Die Prävalenz in der Allgemein-Bevölkerung liegt bei ca. 5%. Aufgrund der Charakteristik der Symptome ist das RLS eine der häufigsten Ursachen von Schlafstörungen. Bei 20-40jährigen ist das RLS in 7%, bei 40-60jährigen in 18% und bei über 60-jährigen in 33% Ursache für Schlaf-Wachstörungen.
Wenn die Schlaf- bzw. Lebensqualität des Patienten zunehmend durch RLS eingeschränkt ist oder die Patienten an Tagesmüdigkeit leiden, ist die Indikation zur Therapie gegeben. Eine Therapiebedürftigkeit tritt in der Regel im Alter von 40-50 Jahren ein.
Bisher steht eine zugelassene medikamentöse Behandlung nicht zur Verfügung. In Therapiestudien zeigten Monotherapien mit Dopaminagonisten, Opiaten, Benzodiazepinen, Carbamazepin, Clonidin oder die Kombinationsgabe von Levodopa (L-DOPA) in Kombination mit einem Dopadecarboxylasehemmer unterschiedliche Erfolge. Über Anwendungen von L-DOPA bei RLS liegen die meisten Arbeiten vor. Bei dessen Langzeittherapie kommt es zu einer deutlichen Beschwerdeabnahme mit Verbesserung der Lebens- und Schlafqualität. Der Nachteil der L-DOPA-Therapie besteht jedoch darin, daß bei manchen Patienten die Wirkung nachläßt und/oder eine Zunahme der RLS-Beschwerden am Tage (Reboundphänomen oder Augmentation) auftritt.
Für einzelne Dopaminagonisten wurden Kurzzeittherapie-Studien durchgeführt. Zu den untersuchten Dopaminagonisten zählen: Bromocriptin, Cabergolin, Alpha- Dihydroergocryptin, Lisurid, Pergolid, Pramipexol und Ropinirol.
Es zeigte sich, daß alle diese Dopaminagonisten wirksam sind. Studienergebnisse zur Langzeittherapie mit Dopaminagonisten liegen bisher nicht vor, so daß die Frage des Wirkverlustes nach Langzeiteinnahme (Tachyphylaxie) noch nicht beantwortet werden kann.
Nachteil der Dopaminagonisten ist das Auftreten von Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Hypotonie, Obstipation, Schlaflosigkeit, die in der Regel initial und dosisabhängig auftreten.
Die Verwendung des Antiparkinsonmittels Pramipexol, (S)-4,5,6,7-Tetrahydro-N6- propyl-2,6-benzothiazoldiamin, einem D2/D3 Agonisten (Dopaminagonist), zur Behandlung des RLS wird in der WO 98/31362 beschrieben. Benzodiazepine und Opiate sind ebenfalls wirksam bei RLS. Wegen der Gefahr der Abhängigkeit und der Toleranzentwicklung stehen diese Substanzen jedoch nur eingeschränkt für eine Therapie zur Verfügung. Carbamazepin wurde nur in wenigen teils offenen Studien in der Indikation RLS geprüft. Es führt nur zur partiellen Beschwerdefreiheit und gilt derzeit nicht als geeignetes Mittel zur Behandlung des RLS. Die Wirkung von Clonidin, 2-(2,6-Dichloranilino)-4,5-dihydroimidazol, das ursprünglich als Antihypertonikum und Miotikum entwickelt wurde, bei der Behandlung von RLS wurde in 4 offenen Studien, 2 doppelblinden, placebo-kontrollierten Studien und in einer single case study untersucht. Die Tagesdosen lagen zwischen 0,1-0,9 mg. Die Patienten berichteten über eine Abnahme (statistisch signifikant) sensibler Symptome wie Pararsthesien, des Bewegungsdrangs und einer Müdigkeit während des Tages. Bei den objektiven polysomnographischen Meßparametern wurde zwar die Einschlaflatenz verkürzt, die Schlafqualität, Häufigkeit des Aufwachens oder die periodischen Beinbewegungen im Schlaf (PLMS) wurden dagegen nicht beeinflußt. Da als Monotherapie wirksamere Substanzen zur Verfügung stehen, wird derzeit Clonidin als alternative Therapieform nur bedingt empfohlen.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß durch die Gabe von NK1-Rezeptor- Antagonisten die Suppression der RLS-Symptomatik bewirkt werden kann.
Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von NK1-Rezeptor-Antagonisten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des Restless Legs Syndroms (RLS).
Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Verwendung eines NK1-Rezeptor Antagonisten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus BIIF 1149, FK-888, NKP 608C, NKP 608A, CGP 60829, SR 48968 (Saredutant), SR 140333 (Nolpitantium besilate/chloride), LY 303 870 (Lanepitant), MEN-11420 (Nepadutant), SB 223412, MDL-105172A, MDL-103896, MEN-11149, MEN-11467, DNK 333A, SR-144190, YM-49244, YM-44778, ZM-274773, MEN-10930, S-19752, Neuronorm, YM-35375, DA-5018, MK-869, L-754030, CJ-11974, L-758298, DNK-33A, 6b-I, CJ-11974, TAK- 637 und GR 205171, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des Restless Legs Syndroms (RLS).
Besonders bevorzugt ist die Verwendung eines NK1-Rezeptor-Antagonisten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus BIIF 1149, CGP 60829, MK-869, CJ- 11974 und GR 205171, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des Restless Legs Syndroms (RLS), wobei die Verwendung von BIIF 1149 als höchst bevorzugt angesehen werden kann.
Als Wirkstoff kann in allen Fällen gleichfalls ein pharmakologisch verträgliches Salz oder ein Ester oder eine Prodrugform, beispielsweise ein Ester, der vorstehend genannten Verbindungen eingesetzt werden.
Gegebenenfalls kann die erfindungsgemäße Verwendung von NK1-Rezeptor- Antagonisten in der Therapie des Restless Legs Syndroms auch in Kombination mit anderen Wirstoffen erfolgen, um einen synergistischen Therapieeffekt zu erzielen. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung zielt somit auf die Verwendung einer Wirkstoffkombination zur Herstellung eines Arzneimittels oder Arzneimittelkits zur Behandlung des Restless Legs Syndroms, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens einer der in dem Arzneimittel oder dem Arzneimittelkit enthaltenen Wirkstoffe einen NK1-Rezeptor-Antagonisten darstellt und ferner wenigstens ein Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus α2-Agonisten, Opioiden, Benzodiazepinen, Antiparkinsonmitteln, bevorzugt Dopaminagonisten, Levodopa (L-DOPA) plus Decarboxylasehemmern und NK3-Rezeptor-Antagonisten enthalten ist.
Im Rahmen der vorstehend genannten Wirkstoffkombinationen können als α2- Agonisten bevorzugt Imidazolrezeptor-Agonisten eingesetzt werden, besonders bevorzugt sind Agmatin, Apraclonidin, Azepexol, Clonidin, Dexmedetomidin, Guanfacinel, Guanabenz, Lofexidin, Medetomidin, Naphazolin, Oxymetazolin, Para- Amino-Clonidin, Rilmenidin, Romifidin, Talipexol, Teryzolin, Tiamenidin, Tinabinol, Tizanidin, Tolonidin, Xylometazolin, Xylazin, AGN-190837, AGN-192836, BAM-1125, CP-18534-1, DJ-741, ICI-106270, IDPH-791, MPV-295, MPV-2426, RWJ-52807, S- 18616, ST-91, U-47476A, UK-1403, UK-14304, 6-(5-Methyl-chinoxalinyl)-imino- imidazolidin. Davon sind zur Herstellung der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination von besonderem Interesse Agmatin, Apraclonidin, Azepexol, Clonidin, Dexmedetomidin, Guanfacinel, Guanabenz, Lofexidin, Naphazolin, Oxymetazolin, Para-Amino-Clonidin, Rilmenidin, Romifrdin Talipexol, Teryzolin, Tiamenidin, Tinabinol, Tizanidin, Tolonidin, Xylometazolin, Xylazin, S-18616, wobei Clonidin höchst bevorzugt ist. Als Wirkstoff kann in allen Fällen gleichfalls ein pharmakologisch verträgliches Salz oder ein Ester oder eine Prodrugform, beispielsweise ein Ester, der vorstehend genannten Verbindungen eingesetzt werden.
Aus der ebenfalls zur Herstellung der erfindungsgemäßen, wenigstens einen NK1- Rezeptor-Antagonisten enthaltenden Wirkstoffkombinationen einsetzbaren Wirkstoffkomponenten Levodopa (L-DOPA) plus Decarboxylasehemmer sind besonders die Kombinationen L-DOPA plus Benserazid und L-DOPA plus Carbidopa bevorzugt.
Aus der Gruppe der Dopaminagonisten sind Bromocriptin, Cabergolin, α- Dihydroergocryptin, Lisurid, Pergolid, Pramipexol (HCl), Talipexol, Ropinirol, S(-)-2-(N-propyl-N-2-thienylethylamino)-5-hydroxy-tetralin (z. B. als N-0923) oder (R)- 5,6-dihydro-5-(methylamino)-4H-imidazo(4,5,1-ij)chinolin-2(1H)-on (R)-6 (PNU 95666) bzw. ein pharmakologisch verträgliches Salz davon bevorzugt.
Aus der Gruppe der Opioide sind Buprenorphin, Codein, Dextropropoxyphen, Dihydrocodein, Fentanyl, Hydromorphon, Levomethadon, Morphin, Oxycodon, Pethidin, Tilidin, Tramadol oder deren pharmakologisch verträglichen Salze bevorzugt. Besonders bevorzugt sind Codein, Dihydrocodein, Tramadol Sufentanil und Morphin.
Aus der Gruppe der Benzodiazepine sind Clonazepam und Brotizolam bevorzugt.
Im Rahmen der vorstehend genannten Wirkstoffkombinationen kann als NK3- Rezeptor-Antagonist bevorzugt SR-142801 (Osanetant) eingesetzt werden.
Bevorzugt ist die Kombination der erfindingsgemäß einsetzbaren NK1-Rezeptor- Antagonisten mit Clonidin, bzw. eines dessen pharmakologisch verträglichen Salzes oder mit einem Dopaminagonisten, bevorzugt mit Pramipexol bzw. einem pharmakologisch verträglichen Salz davon.
Die erfindungsgemäß einsetzbaren NK1-Rezeptor-Antagonisten können gemäß den gängigen aus dem Stand der Technik bekannten pharmazeutischen Verfahren so formuliert werden, daß sie oral, spinal, peridural, anal, intravenös, inhalativ, subcutan oder transdermal appliziert werden kann. Bevorzugt sind orale und transdermale Applikationsformen. Entsprechendes gilt für die gegebenenfalls zusätzlich zur Erzielung eines synergistischen Effekts enthaltenen weiteren Wirkstoffe, wie sie vorstehend genannt werden. Die zu applizierende Tagesdosis ist naturgemäß abhängig vom Ausmaß bzw. der Stärke der RLS-Symptomatik. Erfindungsgemäß liegt der anwendbare Dosisbereich in weiten Grenzen pro Tag bei ca. 20-500 mg des NK1-Rezeptor-Antagonisten.
Die orale Gabe kann in Form einer Tablette, als Pulver, als Pulver in einer Kapsel (z. B. Hartgelatinekapsel), als Lösung oder Suspension erfolgen. Bei spinalen, intravenösen und subcutanen Applikationen wird die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination als Lösung gegeben. Die anale Applikation erfolgt über Suppositorien. Im Fall einer inhalativen Gabe kann die Wirkstoffkombination als Pulver, als wäßrige oder wässrig-ethanolische Lösung oder mittels einer Treibgasformulierung erfolgen. Bei der transdermalen Applikation kann der Wirkstoff entweder als Salbe oder Creme auf die Haut aufgetragen werden, bevorzugt wird er jedoch über ein Pflaster verabreicht.
Im Fall der Pflaster kann der Wirkstoff bzw. die Wirkstoffkombination entweder direkt an die äußere Hautschicht abgegeben werden oder er wird mittels eines transdermalen Pflasters als Lösung oder als Gel, z. B. in einer Polymermatrix eingebettet, über Mikronadeln oder Mikroschneiden, die das Stratum Corneum der Haut durchdringen direkt in die tiefer liegenden Hautschichten abgegeben. Solch ein transdermales Pflaster mit Mikroschneiden oder Mikrostacheln ist beispielsweise in der Patentanmeldung WO 97/03718 offenbart. Die Patentanmeldung WO 91/07998 beschreibt ein Verfahren mittels dessen Wirkstoffe durch Einstellen eines bestimmten pH-Werts der Haut verbessert transdermal appliziert werden können. Die US 5,112,842, bzw. deren europäisches Pendant EP 0428038, offenbaren ein transdermales Pflaster zur Applikation von Pramipexol. Auf alle drei Patentschriften wird hiermit ausdrücklich inhaltlich Bezug genommen, um zu verdeutlichen, wie die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination mittels eines transdermalen Pflasters appliziert werden kann.
Beide Arten der oben beschriebenen Pflaster (mit und ohne Mikroschneiden oder Mikrostacheln) geben den Wirkstoff kontinuierlich an bzw. in die Haut ab, so daß Konzentrationsspitzen und die damit verbundenen möglichen Nebenwirkungen vermieden werden. Die Abgabe des Wirkstoffs bzw. der Wirkstoffkombination kann passiv oder aktiv erfolgen. Ein aktiver Transport kann rein mechanisch, elektrisch, osmotisch oder über Iontophorese erfolgen. Gegebenenfalls wird die Abgabe elektronisch gesteuert, gegebenenfalls unter Kontrolle des Blutplasmaspiegels durch Sensoren oder Mikrosensoren, die in das Pflaster integriert sind oder mit ihm in kommunikativer Verbindung stehen, wodurch der Blutplasmaspiegel je nach individueller Bedürftigkeit gezielt eingestellt werden kann und demzufolge eine stetige Abgabe nicht zwingend erforderlich ist.
In den Fällen, in denen NK1-Rezeptor-Antagonisten im Rahmen einer Kombinationstherapie mit den vorstehend genannten anderen Wirkstoffen eingesetzt werden soll, können die Wirkstoffkombinationen in einer jeweils eigenständigen Formulierung vorliegen (z. B. je in einer Kapsel oder jeweils als Tablette), in einer einzigen Formulierung, darin jedoch voneinander getrennt (z. B. in einer Kapsel mit zwei oder mehr Kammern) oder sie liegen in einer einzigen Formulierung vermischt vor (z. B. in Form einer Tablette oder in einer Kapsel mit nur einer Kammer). Im dem Fall, in dem die Wirkstoffe jeweils unabhängig voneinander eigenständig formuliert sind, ist es nicht zwingend, daß die beiden Stoffe über den gleichen Applikationsweg gegeben werden, sondern es können auch Kombinationen von Formulierungen eingesetzt werden, bei denen die beiden Wirkstoffe über getrennte Applikationswege verabreicht werden. Bevorzugt sind jedoch solche Formulierungen, bei denen die beiden Wirkstoffe über den gleichen Applikationsweg gegeben werden. Vorteilhafter Weise werden die beiden Wirkstoffe gemeinsam in einer Applikationsform formuliert.
Im Fall der transdermalen Pflaster können beispielsweise die Wirkstoffe entweder je in einem separaten Pflaster gegeben werden, in einem gemeinsamen Pflaster, wobei die Wirkstoffe jedoch innerhalb des Pflasters getrennt gelagert sind, oder sie liegen als Gemisch in einem Pflaster vor. Analoges gilt für die anderen oben beschriebenen Applikationsformen.
Die erfindungsgemäße Wirkstoffformulierung wird je nach Applikationsart gemäß den aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren zubereitet und kann demgemäß die aus dem entsprechenden Fachgebiet einschlägig bekannten Formulierungsbestandteile beinhalten.
Daneben kann sie weitere pharmakologisch aktive Substanzen oder kosmetische Zusatzstoffe beinhalten.
In allen Fällen können die NK1-Rezeptor-Antagonisten, wie auch die gegebenenfalls zusätzlich zur Erzielung eines synergistischen Effekts enthaltenen weiteren Wirkstoffe sowohl als Neutralverbindung oder in Form eines ihrer pharmakologisch verträglichen Salzes verwendet werden. Die NK1-Rezeptor-Antagonisten, wie auch die gegebenenfalls zusätzlich zur Erzielung eines synergistischen Effekts enthaltenen weiteren Wirkstoffe können gleichermaßen sowohl als neutrale Verbindungen, als jeweils gleiche oder jeweils unterschiedliche Salze oder als Kombination aus einem Salz eines Wirkstoffs und neutralen anderen Wirkstoffen verwendet werden. Die unterschiedlichen Varianten werden von der Applikationsart beeinflußt. In Fällen, in denen die NK1-Rezeptor-Antagonisten, wie auch die gegebenenfalls zusätzlich zur Erzielung eines synergistischen Effekts enthaltenen weiteren Wirkstoffe in einer gemeinsamen Formulierung vorliegen, handelt es sich bevorzugt jeweils um die Neutralverbindung oder jeweils um das gleiche Salz (z. B. Hydrochlorid). Das gleiche gilt bevorzugt auch in dem Fall, wenn die NK1-Rezeptor- Antagonisten, wie auch die gegebenenfalls zusätzlich zur Erzielung eines synergistischen Effekts enthaltenen weiteren Wirkstoffe je als Tablette oder Kapsel oral eingenommen werden.
Unabhängig von der Applikationsart werden die NK1-Rezeptor-Antagonisten, wie auch die gegebenenfalls zusätzlich zur Erzielung eines synergistischen Effekts enthaltenen weiteren Wirkstoffe bevorzugt in einem zeitlichen Zusammenhang innerhalb von bevorzugt 24 Stunden, besonders bevorzugt innerhalb von 12 Stunden, und insbesondere bevorzugt innerhalb von 1 Stunde verabreicht. Am stärksten bevorzugt ist eine gleichzeitige Applikation innerhalb von maximal 15 Minuten.

Claims (6)

1. Verwendung von NK1-Rezeptor-Antagonisten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des Restless Legs Syndroms (RLS).
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die NK1- Rezeptor-Antagonisten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus BIF (1149, FK-888, NKP 608C, NKP 608A, CGP 60829, SR 48968 (Saredutant), SR 140333 (Nolpitantium besilate/chloride), LY 303870 (Lanepitant), MEN-11420 (Nepadutant), SB 223412, MDL-105172A, MDL-103896, MEN-11149, MEN- 11467, DNK 333A, SR-144190, YM-49244, YM-44778, ZM-274773, MEN- 10930, S-19752, Neuronorm, YM-35375, DA-5018, MK-869, L-754030, CJ- 11974, L-758298, DNK-33A, 6b-I, CJ-11974, TAK-637 und GR 205171.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die NK1- Rezeptor-Antagonisten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus BIIF 1149, CGP 60829, MK-869, CJ-11974 und GR 205171.
4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3 dadurch gekennzeichnet, daß die NK1-Rezeptor-Antagonisten gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Salze, Ester oder Prodrugform vorliegen.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet daß neben wenigstens einem NK1-Rezeptor-Antagonisten weitere Wirstoffe zur Erzielung eines synergistischen Therapieeffekts verwendet werden.
6. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die weiteren Wirkstoffe ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus α2-Agonisten, Opioiden, Benzodiazepinee, Antiparkinsonmitteln, Levodopa (L-DOPA) plus Decarboxylasehmmer und NK3-Rezeptor-Antagonisten.
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