WO2006030030A2 - System zur sequentiellen, transdermalen verabreichung von systemisch wirksamen substanzen - Google Patents

System zur sequentiellen, transdermalen verabreichung von systemisch wirksamen substanzen Download PDF

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WO2006030030A2
WO2006030030A2 PCT/EP2005/054634 EP2005054634W WO2006030030A2 WO 2006030030 A2 WO2006030030 A2 WO 2006030030A2 EP 2005054634 W EP2005054634 W EP 2005054634W WO 2006030030 A2 WO2006030030 A2 WO 2006030030A2
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pain
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systemically active
therapeutic dose
therapeutic
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Grünenthal GmbH
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Definitions

  • transdermal administration of pharmacologically active substances has been known for decades and has proven particularly useful for systemically active pharmaceutical active substances such as, for example, analgesics.
  • transdermal therapeutic systems allow the patient a painless, convenient and reliable use of the active ingredients over a longer period of time, so that its willingness to participate in the maintenance of a therapeutic regimen is relatively high compared to other forms of administration.
  • the opioid is buprenorphine or fentanyl, most preferably buprenorphine. If buprenorphine is used, its therapeutic dose is preferably 400-1800 ⁇ g, more preferably 800-1700 ⁇ g, most preferably about 840 ⁇ g.
  • transdermal therapeutic systems for administering transdermally administered substances are known to the person skilled in the art and, as such, can also be used in the system according to the invention.
  • These are technically specified plaster systems that continuously release a therapeutic substance via the skin to a human or animal organism over a certain period of time.
  • the adhesive component can be mixed with the matrix materials listed above in known amounts and a systemically active substance can be added to produce the matrix region containing the active substance.
  • the matrix material can also be crosslinked if necessary.
  • the active substance present in the matrix or the active substances present in the matrix can be liquid, semisolid or solid in the dispersed state or can be incorporated as an appropriate formulation with the addition of customary auxiliaries as active substance formulation.
  • As usual adjuvants compounds which enhance or facilitate the transdermal transport of the active ingredients can be used. These adjuvants can be mixed with the active ingredients or present in a separate layer to the active ingredient-containing matrix layer.
  • the respective subunits according to a therapeutic regimen in the form of a unit of isolatable transdermal therapeutic systems, wherein the individual transdermal therapeutic systems, ie subunits, on preferably drug-free edge regions are connected to each other, in which separation possibilities are provided.
  • the subset of the daily therapeutic dose may be below the minimum daily dose required for the primary effect of the systemically active substance in a patient of average age, average weight and average sensitivity for the systemically active substance.
  • the primary effect is to be understood as the effect in the treatment or prevention of a medical indication for which the systemically active substance is primarily used (in the case of analgesics, for example, pain relief). It is therefore possible and according to the invention It may sometimes be intended that during the initial administration of the lowest dose (smallest subset of the daily therapeutic dose) to the respective patient, virtually no or only a comparatively low primary effect of the systemically active substance occurs and this only when reaching a higher daily dose , especially when reaching the announced daily therapeutic dose according to SmPC occurs. This can be achieved with the aid of the system according to the invention.
  • the physiologically active substance is transdermally releasable from this subunit (s) over an application cycle of at least 12 hours, more preferably at least 24 hours, even more preferably at least 36 hours, and most preferably at least 48 hours.
  • the physiologically active substance can be released transdermally from this subunit / these subunits over an application cycle of 1 to 9 days, more preferably 3-4 days.
  • - n is greater than 1, preferably 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10;
  • n is D 3, in particular D 4.
  • the system according to the invention preferably comprises the following transdermal therapeutic systems TTSi, which contain buprenorphine as the therapeutically active substance and ensure its release for ky days:
  • TTS 3 where D 3 is 631 to 1050 ⁇ g / d, preferably 840 ⁇ 50 ⁇ g / d, and k 3 is at least 1, more preferably at least 2, even more preferably at least 3 and in particular at least 4 days;
  • TTS 5 optionally TTS 5 , wherein D 5 is 1471 to 1890 ⁇ g / d, preferably 1680 ⁇ 50 ⁇ g / d, and k 5 is at least 1, more preferably at least 2, even more preferably at least 3 and in particular at least 4 days;
  • TTS 7 where D 7 is 2311 to 2730 ⁇ g / d, preferably 2520 ⁇ 50 ⁇ g / d, and k 7 is at least 1, more preferably at least 2, even more preferably at least 3 and in particular at least 4 days;
  • TTS 8 where D 8 is 2731 to 3150 ⁇ g / d, preferably 2940 ⁇ 50 ⁇ g / d, and k 8 is at least 1, more preferably at least 2, even more preferably at least 3 and in particular at least 4 days; and if appropriate TTS 9 , where D 9 is 3151 to 3570 ⁇ g / d, preferably 3360 ⁇ 50 ⁇ g / d, and k 9 is at least 1, more preferably at least 2, even more preferably at least 3 and in particular at least 4 days.
  • the system according to the invention is formulated in such a way that the intended use of the subunits contained therein at least 5%, more preferably at least 10%, more preferably at least 15%, most preferably at least 20% and especially at least 25% of the patients or more of the aforementioned side effects by at least 10%, more preferably at least 15%, even more preferably at least 20%, most preferably at least 25% and especially at least 30%, compared to administering the same systemically active substance (preferably buprenorphine) over the same Period at constant daily dose.
  • systemically active substance preferably buprenorphine
  • Another object of the present invention relates to the use of an opioid, in particular buprenorphine or of one of its pharmaceutically acceptable salts, esters or ethers, for the preparation of a system according to the invention for the treatment of pain described above.
  • the pain is cancer pain selected from the group consisting of pain in brain tumors, bone cancer, oral cancer, pharyngeal cancer, esophageal cancer, gastric cancer, liver cancer, bladder cancer, pancreatic cancer, ovarian cancer, cervical cancer, breast cancer, lung cancer, skin cancer, prostate cancer, Adenocarcinoma, basal cell carcinoma, gastrointestinal cancer, skin cancer and kidney cancer.
  • the use of the invention is not for the treatment of depression or the symptoms of depression.
  • a further subject of the present invention is a therapeutic scheme for the transdermal administration of a systemically active substance, according to which the titration of the systemically active substance takes place up to its therapeutic dose.
  • a therapy scheme is often referred to as a titration scheme or "dosing regimen”.
  • a therapeutic regimen according to the invention is preferred according to which, at first over a cycle of use, a maximum of one quarter of the therapeutic dose, then over a further application cycle, a maximum of half the therapeutic dose and then over one or more cycles of application, the full therapeutic dose of the systemically active substance is administered.
  • a therapy scheme according to the invention, according to which at least one quarter of the therapeutic dose is administered over two application cycles, then at most half the therapeutic dose over two cycles of use and then the full therapeutic dose of the systemically active substance over one or more cycles of application.
  • a therapeutic scheme according to the invention according to which over two cycles of use in each case a maximum of half the therapeutic dose and then over one or more cycles of application, the full therapeutic dose of the systemically active substance is administered.
  • the therapeutic regimen according to the invention is very particularly suitable for the transdermal administration of buprenorphine or fentanyl. Most suitable is the therapeutic regimen according to the invention for the transdermal administration of buprenorphine.
  • the transdermal administration of 1471 to 1890 ⁇ g / d, preferably 1680 ⁇ 50 ⁇ g / d

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein System zur sequentiellen, transdermalen Verabreichung von systemisch wirksamen Substanzen umfassend wenigstens eine Untereinheit, aus der eine therapeutische Dosis einer systemisch wirksamen Substanz freisetzbar ist, und wenigstens eine Untereinheit, aus der maximal drei Viertel dieser therapeutischen Dosis der systemisch wirksamen Substanz freisetzbar sind sowie ein Therapieschema für die transdermale Verabreichung von systemisch wirksamen Substanzen, insbesondere Analgetika.

Description

System zur sequentiellen, transdermalen Verabreichung von systemisch wirksamen Substanzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein System zur sequentiellen, transdermalen Verabreichung von systemisch wirksamen Substanzen umfassend wenigstens eine Untereinheit, aus der eine therapeutische Dosis einer systemisch wirksamen Substanz freisetzbar ist, und wenigstens eine Untereinheit, aus der maximal drei Viertel dieser therapeutischen Dosis der systemisch wirksamen Substanz freisetzbar sind sowie ein Therapieschema für die transdermale Verabreichung von systemisch wirksamen Substanzen, insbesondere Analgetika.
Die transdermale Verabreichung von pharmakologischen Wirkstoffen, insbesondere mit Hilfe sogenannter transdermaler therapeutischer Systeme (Pflaster), ist seit Jahrzehnten bekannt und hat sich insbesondere für systemisch wirksame pharma¬ kologische Wirkstoffe wie beispielsweise Analgetika bewährt. Derartige transdermale therapeutische Systeme erlauben dem Patienten eine schmerzlose, bequeme und zuverlässige Einnahme der Wirkstoffe über einen längeren Zeitraum hinweg, so dass dessen Bereitschaft bei der Einhaltung eines Therapieschemas mitzuwirken im Vergleich zu anderen Applikationsformen relativ hoch ist.
Auch bei der transdermalen Verabreichung von systemisch wirksamen Substanzen treten jedoch gelegentlich unerwünschte Nebenwirkungen auf, die dazu führen, dass die betroffenen Patienten die Therapie nur unter erheblicher Belastung fortsetzen können oder diese sogar abbrechen müssen.
Von besonderer Bedeutung ist diese Problematik bei der transdermalen Verabreichung systemisch wirksamer Analgetika, insbesondere Opioiden, bei denen als unerwünschte Nebenwirkungen beispielsweise Übelkeit, Schwitzen, Schwindel oder Sedierung beobachtet werden.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand daher darin, ein System zur transdermalen Verabreichung von systemisch wirksamen Substanzen, insbesondere Analgetika, zur Verfügung zu stellen, bei dem die Häufigkeit und/oder Schwere unerwünschter Nebenwirkungen zumindest verringert wird. Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die Häufigkeit und/oder Schwere unerwünschter Nebenwirkungen bei der transdermalen Verabreichung von systemisch wirksamen Substanzen verringert werden kann, indem diese bis zu ihrer therapeutischen Dosis titriert, das heißt ihre verabreichte Dosis schrittweise bis zur therapeutischen Dosis erhöht, wird.
Eine derartige Verbesserung des Wirkungs-/Nebenwirkungsprofils durch langsame Titration bis zur therapeutischen Dosis ist für die orale Verabreichung des Analgeti¬ kums Tramadol beispielsweise aus der US 6,339,105 bekannt.
Es war für den Fachmann jedoch nicht zu erwarten, dass eine Verbesserung des Wirkungs-/Nebenwirkungsprofils durch stufenweise Titration bis zur therapeutischen Dosis auch bei transdermaler Verabreichung erzielt werden kann, da die Aufnahme des Wirkstoffes im Organismus einer völlig anderen Pharmakokinetik unterliegt und die Konzentration der systemisch wirksamen Substanz im Organismus des Patienten bei transdermaler Verabreichung der therapeutischen Dosis bereits sehr viel langsamer steigt als bei der oralen Verabreichung derselben Substanz.
Überraschenderweise wurde ferner gefunden, dass die Häufigkeit und/oder Schwere unerwünschter Nebenwirkungen bei der transdermalen Verabreichung von systemisch wirksamen Substanzen verringert werden kann, indem gegen Ende des Behandlungsintervalls die verabreichte Dosis nicht abrupt, sondern stufenweise bis auf Null verringert wird.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein System zur sequentiellen, transdermalen Verabreichung einer systemisch wirksamen Substanz umfassend wenigstens eine Untereinheit a), aus der eine therapeutische Dosis der systemisch wirksamen Substanz freisetzbar ist, und wenigstens eine Untereinheit b), aus der maximal drei Viertel dieser therapeutischen Dosis der systemisch wirksamen Substanz freisetzbar ist.
Die transdermale Verabreichung von systemisch wirksamen Substanzen mit Hilfe des erfindungsgemäßen Systems gewährleistet, dass Häufigkeit und/oder Schwere unerwünschter Nebenwirkungen, insbesondere Übelkeit und/oder Erbrechen, zumindest reduziert werden.
Unter der therapeutischen Dosis einer systemisch wirksamen Substanz wird im Sinne der vorliegenden Erfindung die für die jeweils zu behandelnde Indikation und den zu behandelnden Patienten avisierte Dosis pro Tag verstanden.
Die avisierte Dosis kann vom Fachmann aufgrund der üblichen Faktoren bestimmt werden wie beispielsweise Geschlecht, Alter oder Gewicht des Patienten oder aufgrund der Art und Schwere der Erkrankung, wobei er sich üblicherweise an der für die entsprechende Substanz verfügbaren Fachinformation („Summary of product characteristics", SmPC) orientiert.
Das erfindungsgemäße System kann neben den Untereinheiten a) und b) eine oder mehrere weitere Untereinheiten umfassen, aus denen jeweils, ggf. unterschiedliche Teilmengen der therapeutischen Dosis freigesetzt werden können. In einer bevor¬ zugten Ausführungsform umfasst das erfindungsgemäße System wenigstens 3, bevorzugter wenigstens 4 und insbesondere wenigstens 5 Untereinheiten, aus denen jeweils unterschiedliche (Teil-) Mengen der therapeutischen Dosis maximal freisetzbar sind. Das erfindungsgemäße System kann auch mehrere Untereinheiten aufweisen, aus denen jeweils die gleiche Teilmenge der therapeutischen Dosis freisetzbar ist.
Das erfindungsgemäße System eignet sich somit zur beliebigen stufenweisen Titration der therapeutischen Dosis einer systemisch wirksamen Substanz.
Bevorzugt ist ein erfindungsgemäßes System, welches wenigstens eine Untereinheit a) umfasst, aus der eine therapeutische Dosis einer systemisch wirksamen Substanz freisetzbar ist, und wenigstens zwei Untereinheiten b), aus denen jeweils maximal die Hälfte dieser therapeutischen Dosis der systemisch wirksamen Substanz freisetzbar ist. Vorzugsweise ist aus den Untereinheiten b) circa die Hälfte der therapeutischen Dosis freisetzbar. Ebenfalls bevorzugt ist ein erfindungsgemäßes System, welches wenigstens eine Untereinheit a) umfasst, aus der eine therapeutische Dosis einer systemisch wirksamen Substanz freisetzbar ist, wenigstens zwei Untereinheiten b), aus denen jeweils maximal die Hälfte dieser therapeutischen Dosis der systemisch wirksamen Substanz freisetzbar ist, sowie wenigstens zwei Untereinheiten c), aus denen jeweils maximal ein Viertel dieser therapeutischen Dosis der systemisch wirksamen Substanz freisetzbar ist. Vorzugsweise ist aus den Untereinheiten b) jeweils circa die Hälfte und aus den Untereinheiten c) jeweils circa ein Viertel der therapeutischen Dosis freisetzbar.
Weiterhin bevorzugt ist ein erfindungsgemäßes System, das wenigstens eine Untereinheit a) umfasst, aus der eine therapeutische Dosis einer systemisch wirksamen Substanz freisetzbar ist, wenigstens eine Untereinheit b), aus der maximal die Hälfte dieser therapeutischen Dosis der systemisch wirksamen Substanz freisetzbar ist, sowie wenigstens eine Untereinheit c), aus der jeweils maximal ein Viertel dieser therapeutischen Dosis der systemisch wirksamen Substanz freisetzbar ist. Vorzugsweise ist aus der Untereinheit b) circa die Hälfte und aus der Untereinheit c) circa ein Viertel der therapeutischen Dosis freisetzbar.
Das vorstehend beschriebene erfindungsgemäße System kann bevorzugt 1 -20 Untereinheiten a), besonders bevorzugt 1 -10 Untereinheiten a), ganz besonders bevorzugt 1 , 2, 3, 4 oder 5 Untereinheiten a) aufweisen.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das erfindungsgemäße System wenigstens 3 verschiedene Untereinheiten a), b) und c), bevorzugter wenigstens 4 verschiedene Untereinheiten a), b), c) und d), und insbesondere wenigstens 5 verschiedene Untereinheiten a), b), c), d) und e), wobei aus der Untereinheit a) die vollständige therapeutische Dosis freisetzbar ist und aus den Untereinheiten b), c), d) bzw. e) jeweils maximal unterschiedliche Teilmengen der therapeutischen Dosis freisetzbar sind. Die Gesamtzahl der gleichen und verschiedenen Untereinheiten des Systems beträgt bevorzugt wenigstens 5, bevorzugter wenigstens 7, noch bevorzugter wenigstens 10, am bevorzugtesten wenigstens 12 und insbesondere wenigstens 15 Untereinheiten. Bevorzugt ist zumindest eine, bevorzugter jede der verschiedenen Untereinheiten wenigstens 2fach, vorzugsweise wenigstens 3fach, vertreten.
Als systemisch wirksame Substanzen kommen sämtliche, dem Fachmann bekannte, transdermal verabreichbare Substanzen in Betracht. Auch entsprechende Salze, Ester, Ether oder jeweils entsprechende Solvate dieser Substanzen können zum Einsatz kommen, sofern diese hautgängig sind.
Beispielhaft seien Antidepressiva, Mittel zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems, Anxiolytika, Antiepileptika, Mittel zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen, insbesondere zur Behandlung von Morbus Parkinson und/oder Morbus Alzheimer, oder Mittel zur Behandlung von Alkohol- und/oder Drogen- und/oder Medikamentenabhängigkeit genannt.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Systems liegt als systemisch wirksame Substanz ein Analgetikum vor, so dass es sich zur Bekämpfung von Schmerzen eignet.
Sofern in dem erfindungsgemäßen System ein Analgetikum zum Einsatz kommt, ist dies bevorzugt ein Opioid, wobei der Begriff Opioid im Sinne der vorliegenden Erfindung auch Opiate einschließt.
Das Opioide Analgetikum kann bevorzugt ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Codein, Dextropropoxyphen, Dihydrocodein, Diphenoxylat, Ethylmorphin, Meptazinol, Nalbuphin, Pethidin, Tilidine, Viminol, Alfentanil, Buprenorphin, Butorphanol, Dextromoramid, Dezocin, Diacetylmorphin, Etorphin, Fentanyl, Hydrocodon, Hydromorphon, Ketobemidon, Levomethadon, Levorphanol, Morphin, Nalorphin, Oxycodon, Oxymorphon, Pentazocin, Piritramid, Remifentanil und Sufentanil.
Besonders bevorzugt ist das Opioid Buprenorphin oder Fentanyl, ganz besonders bevorzugt Buprenorphin. Sofern Buprenorphin zum Einsatz kommt, beträgt dessen therapeutische Dosis vorzugsweise 400-1800 μg, besonders bevorzugt 800-1700 μg, ganz besonders bevorzugt circa 840 μg.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Systems liegen die Untereinheiten für die Verabreichung gemäß einem Therapieschema in Form von separaten transdermalen therapeutischen Systemen vor, die gemeinsam verpackt sind. Je nach Bedarf ist auch eine sterile Verpackung möglich.
Derartige transdermale therapeutische Systeme zur Applikation von transdermal zu verabreichenden Substanzen sind dem Fachmann bekannt und können als solche auch in dem erfindungsgemäßen System eingesetzt werden. Es handelt sich hierbei um technisch spezifizierte Pflastersysteme, die kontinuierlich über einen bestimmten Zeitraum kontrolliert eine therapeutischen Substanz über die Haut an einen menschlichen oder tierischen Organismus abgeben.
In diesen Systemen kann die zu verabreichende Substanz in einer Matrix dispergiert oder in einem Wirkstoffreservoir vorliegen. Sowohl in der Matrix als auch im Wirkstoffreservoir ist es möglich, die Substanz flüssig, halbfest oder fest oder als entsprechende Wirkstoffformulierung zu verwenden. Dem Fachmann ist bekannt, wie die maximal freisetzbare Dosis einer Substanz eingestellt werden kann.
Üblicherweise umfasst ein transdermales therapeutisches System a) eine wirkstoffundurchlässige Basisfolie, b) eine klebefähige, die Basisfolie zumindest teilweise bedeckende und entweder ein Wirkstoffreservoir oder eine wirkstoffhaltige Matrix aufweisende Schicht, und gegebenenfalls c) eine die klebefähige Schicht zumindest teilweise bedeckende, abziehbare Schutzfolie.
Die klebefähige Schicht kann zumindest in Teilbereichen, vorzugsweise komplett, aus Matrixmaterial bestehen, das eine klebefähige Komponente, vorzugsweise eine drucksensitive Klebekomponente enthält und einen wirkstoffhaltigen Bereich umfasst. Die wirkstoffundurchlässige Basisfolie besteht vorzugsweise aus einem flexiblen, dehnbaren, atmungsaktiven, strapazierfähigen Material. Die Basisfolie kann gefärbt, beispielsweise hautfarben sein.
Wirkstoffundurchlässig bedeutet, dass die Basisfolie zumindest in dem Bereich, in dem eine wirkstoffhaltige Matrix vorliegt, die Basisfolie wirkstoffundurchlässig ist. Ist die Basisfolie selbst nicht wirkstoffundurchlässig, sollte zwischen der Matrixschicht bzw. dem Wirkstoffreservoir und der Basisfolie eine wirkstoffundurchlässige Sperrschicht angebracht werden. Diese Sperrschicht sollte vorzugsweise aus einem filmbildenden Polymer bestehen.
Das Matrixmaterial der Schicht b) kann auf lipophilen oder hydrophilen Polymeren basieren. Hydrophile Polymermatrices können wasserhaltig sein, wobei es sich vorzugsweise um Gele handelt. Als Matrixmaterialien kommen vernetzbare Polymere, vorzugsweise synthetische Harze, Silicon-Gummi oder Gummi in Frage, wie Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymere, Silicone, Polyacrylate, Polyurethane, Polyvinylether, Polyvinylchlorid, Polyvinylalkohole, Polyvinylpyrrolidone, Polyester, Polypropylen und/ oder Polysaccharide in Betracht. Besonders bevorzugt sind Polyacrylate.
Als klebefähige Komponente zur Herstellung der klebefähigen Schicht wird vorzugsweise ein hautverträglicher polymerer Klebstoff verwendet, besonders bevorzugt ein drucksensitiver Klebstoff wie hot melt.
Zur Herstellung der klebefähigen Schicht kann die klebefähige Komponente mit den vorstehend aufgeführten Matrixmaterialien in bekannten Mengen gemischt werden und zur Herstellung des wirkstoffhaltigen Matrixbereichs eine systemisch wirksame Substanz hinzugefügt werden. Nach dem Auftrag kann das Matrixmaterial, wenn nötig, auch noch vernetzt werden. Der in der Matrix vorliegende Wirkstoff oder die in der Matrix vorliegenden Wirkstoffe können flüssig, halbfest oder fest im dispergierten Zustand vorliegen oder als entsprechende Formulierung unter Hinzufügung von üblichen Hilfsstoffen als Wirkstoffformulierung eingearbeitet sein. Als übliche Hilfsstoffe können Verbindungen, die den transdermalen Transport der Wirkstoffe verstärken bzw. erleichtern, eingesetzt werden. Diese Hilfsstoffe können mit den Wirkstoffen gemischt oder in einer separaten Schicht zur wirkstoffhaltigen Matrixschicht vorliegen.
Sofern die transdermal zu applizierenden Substanzen in einem Wirkstoffreservoir in der klebefähigen Schicht vorliegen, ist dieses Reservoir vorzugsweise in der klebefähigen Schicht eingebettet. Als Klebestoffe für diese Schicht eignen sich die vorstehend angegebenen polymeren Klebstoffe, die als klebefähige Komponente aufgeführt sind. Das Wirkstoffreservoir enthält die systemisch wirksame Substanz bzw. die entsprechende Wirkstoffformulierung vorzugsweise als Lösung, die durch die Membran des Wirkstoffreservoirs ungehindert diffundieren kann. Als Membranmaterialien sind die vorstehend aufgeführten Polymeren geeignet, die auch als Matrixmaterial zum Einsatz kommen können.
Sofern der wirkstoffhaltige Matrixbereich der Schicht b) keine klebefähige Komponente in Ausnahmefällen enthält, kann das transdermale System auch so gestaltet werden, dass nur in der Randzone, die vorzugsweise wirkstofffrei ist, die klebefähige Komponente als Matrixkomponente vorliegt.
Sämtliche Materialien, die zum Aufbau der transdermalen Systeme verwendet werden, insbesondere aber diejenigen Materialien, die mit der Haut in Berührung kommen, sollten hautverträglich und physiologisch unbedenklich sein.
Üblicherweise weist das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System zumindest im Wirkstoff abgebenden Bereich, vorzugsweise über die gesamte klebefähige Schicht eine Schutzfolie auf, die vor der Applikation leicht abziehbar ist. Vorzugsweise besteht diese Schutzfolie aus Papier oder ist eine leicht haftende, physiologisch unbedenkliche Kunststofffolie.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Systems liegen die jeweiligen Untereinheiten gemäß einem Therapieschema in Form einer Einheit von vereinzelbaren transdermalen therapeutischen Systemen vor, wobei die einzelnen transdermalen therapeutischen Systeme, d.h. Untereinheiten, über vorzugsweise wirkstofffreie Randbereiche miteinander verbunden sind, in denen Trennungsmöglichkeiten vorgesehen sind.
Vorzugsweise liegen linienförmige Perforationen zur Trennung der vereinzelbaren, transdermalen therapeutischen Systeme von der zusammenhängenden Einheit vor.
Weiter bevorzugt sind Schneidemarkierungen auf der Basisfolie und/oder der Abdeckfolie, die die Trennmöglichkeit der vereinzelbaren Untereinheiten von der Einheit vorgeben. Die Trennmöglichkeiten sind jeweils vorzugsweise so angeordnet, dass sie eine Abtrennung jedes zusammenhängenden transdermalen, therapeutischen Systems komplett von der erfindungsgemäßen Einheit ermöglichen.
Die einzelnen Untereinheiten des erfindungsgemäßen Systems sind vorzugsweise entsprechend der zeitlichen Abfolge ihrer Verabreichung markiert.
Das erfindungsgemäße System liegt vorzugsweise verpackt vor und umfasst die gemäß einem Therapieschema zusammengestellten Untereinheiten unterschied¬ licher Dosierungen, wobei nach Bedarfsfall auch eine sterile Verpackung möglich ist.
Es wurde überraschend gefunden, dass sich bei transdermaler Verabreichung der systemisch wirksamen Substanz, insbesondere von Analgetika, z.B. von Buprenorphin, eine oder mehrere der Nebenwirkungen verringern lassen, wenn vor Verabreichung der avisierten therapeutischen Dosis gemäß SmPC die Verab¬ reichung einer geringeren Dosis (Teilmenge der täglichen therapeutischen Dosis) erfolgt, vorzugsweise über mehrere Stufen hinweg.
Die Teilmenge der täglichen therapeutischen Dosis kann dabei unterhalb der täglichen Mindestdosis liegen, welche für die Primärwirkung der systemisch wirksamen Substanz bei einem Patienten durchschnittlichen Alters, durchschnit¬ tlichen Gewichts und durchschnittlicher Sensitivität für die systemisch wirksame Substanz erforderlich ist. Unter der Primärwirkung ist in diesem Sinne die Wirkung bei der Behandlung bzw. Vorbeugung einer medizinischen Indikation zu verstehen, für welche die systemisch wirksame Substanz vornehmlich eingesetzt wird (bei Analgetika z.B. die Schmerzlinderung). Es ist erfindungsgemäß daher möglich und kann mitunter auch beabsichtigt sein, dass bei der initialen Verabreichung der geringsten Dosis (kleinsten Teilmenge der täglichen therapeutischen Dosis) an den jeweiligen Patienten zunächst praktisch noch keine oder eine nur vergleichsweise geringe Primärwirkung der systemisch wirksamen Substanz eintritt und diese erst bei Erreichen einer höheren täglichen Dosis, insbesondere erst bei Erreichen der avisierten täglichen therapeutischen Dosis gemäß SmPC, eintritt. Dies kann mit Hilfe des erfindungsgemäßen Systems erreicht werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das erfindungsgemäße System zumindest 1 Untereinheit, bevorzugter zumindest 2, noch bevorzugter zumindest 3, am bevorzugtesten zumindest 4 und insbesondere zumindest 5 gleiche oder verschiedene Untereinheiten, aus der/denen jeweils lediglich maximal eine tägliche Dosis als Teilmenge der therapeutischen Dosis freisetzbar ist/sind, welche unterhalb der für eine signifikante Primärwirkung der systemisch wirksamen Substanz bei einem Patienten durchschnittlichen Alters, durchschnittlichen Gewichts und durchschnittlicher Sensitivität für die systemisch wirksame Substanz erforderlichen täglichen Mindestdosis liegen kann. Eine höhere tägliche Dosis ist aus dieser Untereinheit/diesen Untereinheiten nicht freisetzbar. Bevorzugt ist aus dieser Untereinheit/diesen Untereinheiten die physiologisch wirksame Substanz jeweils über einen Anwendungszyklus von mindestens 12 h, bevorzugter mindestens 24 h, noch bevorzugter mindestens 36 h und am bevorzugtesten mindestens 48 h transdermal freisetzbar. Insbesondere bevorzugt ist aus dieser Untereinheit/diesen Untereinheiten die physiologisch wirksame Substanz jeweils über einen Anwendungszyklus von 1 bis 9 Tagen, bevorzugter 3-4 Tagen transdermal freisetzbar.
Unter "Anwendungszyklus" wird der Zeitraum, vorzugsweise die Mindestanzahl der Tage verstanden, über den die transdermale Abgabe der jeweiligen Dosis, d.h. der therapeutischen Dosis oder deren Teilmenge, garantiert ist.
Bevorzugt umfasst das erfindungsgemäße System ausschließlich Untereinheiten, welche für einen Anwendungszyklus von wenigstens 3, bevorzugter wenigstens 4 Tagen die systemisch wirksame Substanz nach einer Pharmakokinetik 0. oder 1. Ordnung, vorzugsweise 1. Ordnung, freisetzen. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst das erfindungsgemäße System wenigstens drei Untereinheiten a), b) und c), welche derart konfektioniert sind, dass bei zeitlich nacheinander erfolgender, sequentieller Anwendung der Untereinheiten in der Reihenfolge c), b) und a) der Kurvenverlauf der Plasmakon¬ zentration der systemisch wirksamen Substanz im Konzentrations-Zeit-Diagramm - nach mathematischer Auswertung, wodurch im wesentlichen messtechnisch bedingte Schwankungen der Plasmakonzentration eliminiert werden ("geglättete Kurve") - wenigstens 1 , bevorzugter wenigstens 2 Wendepunkte und/oder wenigstens 1 , bevorzugter wenigstens 2 Sattelpunkte aufweist.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das erfindungsgemäße System als Untereinheiten a), b), c), ... usw. verschiedene Transdermale Therapeutische Systeme TTSj mit i = 1 bis n, wobei
- n größer als 1 , vorzugsweise 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 ist;
- jedes Transdermale Therapeutische System als systemisch wirksame Substanz ein gleiches Opioid enthält, vorzugsweise Buprenorphin oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze, Ester, Ether oder Solvate, und derart konfektioniert ist, dass es das Opioid in einer täglichen Dosis Dj transdermal freisetzt;
Dn die tägliche therapeutische Dosis ist; und bei gegebenem i gilt: Dj < Di+1.
Ist beispielsweise n = 2, so ist D2 die tägliche therapeutische Dosis. Das erfindungs¬ gemäße System umfasst dann TTS1, welches das Opioid in einer täglichen Dosis D1 freisetzt (Untereinheit b)), und TTS2, welches das Opioid in der täglichen therapeutischen Dosis D2 freisetzt (Untereinheit a)), wobei D1 < D2, so dass D1 eine Teilmenge der täglichen therapeutischen Dosis D2 ist.
In nachfolgender Tabelle sind bevorzugte relative Abstufungen von Dj für verschiedene Ausführungsformen mit n = 2, 3, 4, 5 bzw. 6 jeweils in Prozent bezogen auf die tägliche therapeutische Dosis Dn angegeben:
Figure imgf000013_0001
Bevorzugt sind die einzelnen TTSj innerhalb des erfindungsgemäßen Systems dazu bestimmt, in numerischer Reihenfolge angewendet zu werden. Demnach ist TTSi dazu bestimmt, zuerst angewendet zu werden, gefolgt von TTS2, ggf. seinerseits gefolgt von TTS3 usw., so dass bei bestimmungsgemäßer Anwendung eine schrit¬ tweise Erhöhung der täglichen Dosis erfolgt. Dabei erfolgt jedoch nicht zwingend mit jedem Tag eine Erhöhung der täglichen Dosis. Vielmehr bleibt die tägliche Dosis bevorzugt solange konstant, wie ein gegebenes TTS1 appliziert wird, was vorzugs¬ weise für mehr als einen Tag erfolgt. Die tägliche Dosis steigt bevorzugt erst dann weiter an, wenn - ggf. nach Entfernen von TTSj - das nächste Transdermale Therapeutische System, d.h. TTSj+-I, appliziert wird.
Enthält das erfindungsgemäße System eine Anzahl von rrij TTSj desselben Typs, so sind diese bevorzugt dafür vorgesehen, allesamt nacheinander angewendet zu werden, ehe mit der Anwendung von TTSj+i, d.h. der Erhöhung der täglichen Dosis im nächsten Anwendungszyklus, fortgefahren wird. In diesem Fall bleibt bevorzugt die tägliche Dosis solange konstant, bis alle rrij TTSj des Systems verbraucht sind und mit der Applikation des ersten TTSi+1 begonnen wird.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform enthält das erfindungsgemäße System jeweils mindestens 2 TTSi desselben Typs, d.h. rrij ist jeweils D2, wobei eines der wenigstens 2 TTSj desselben Typs zu Beginn des Behandlungsintervalls eingesetzt wird, um die tägliche Dosis stufenweise bis zur therapeutischen Dosis zu erhöhen, und das andere der wenigstens 2 TTSj desselben Typs gegen Ende des Behandlungsintervalls dazu verwendet wird, die tägliche Dosis stufenweise von der therapeutischen Dosis auf Null zu verringern.
Bevorzugt ist jedes der rrij Transdermalen Therapeutischen Systeme TTSj derart konfektioniert, dass es eine Freisetzung der täglichen Dosis Dj über einen Zeitraum von 3-4 Tagen gewährleistet (Anwendungszyklus kj). In nachfolgender Tabelle sind für n = 2, 3, 4, 5 bzw. 6 bevorzugte Ausführungsformen derartiger erfindungsgemäßer Systeme dargestellt:
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In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das Opioid Buprenorphin oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze, Ester, Ether oder Solvate. Die nachfolgend aufgeführten bevorzugten Ausführungsformen betreffen erfindungs¬ gemäße Systeme, bei denen die systemisch wirksame Substanz vorzugsweise Buprenorphin oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze, Ester, Ether oder Solvate ist.
Vorzugsweise beträgt die tägliche therapeutische Dosis Dn ca. 840 μg/d, ca. 1260 μg/d, ca. 1680 μg/d, ca. 2520 μg/d, ca. 2940 μg/d oder ca. 3360 μg/d. Je nach Schwere der zu behandelnden Symptome kann die tägliche therapeutische Dosis Dn jedoch auch noch darüber liegen.
Bevorzugt beträgt Dj jeweils mindestens 100 μg/d, bevorzugter mindestens 200 μg/d, noch bevorzugter mindestens 300 μg/d, am bevorzugtesten mindestens 400 μg/d und insbesondere mindestens 500 μg/d.
Methoden zur Bestimmung von Dj sind dem Fachmann bekannt. Beispielsweise kann Dj gemäß H. Imoto et al., Biol. Pharm. Bull. 1996 19(2):263-7 bestimmt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform beträgt die Differenz von Di+1 und Dj zumindest für ein gegebenes i, vorzugsweise für alle i von 1 bis n, wenigstens 50 μg/d, bevorzugter wenigstens 100 μg/d, noch bevorzugter wenigstens 150 μg/d, am bevorzugtesten wenigstens 200 μg/d und insbesondere wenigstens 250 μg/d.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform beträgt die Differenz von Di+1 und Dj zumindest für ein gegebenes i, vorzugsweise für alle i von 1 bis n, höchstens 500 μg/d, bevorzugter höchstens 400 μg/d, noch bevorzugter höchstens 350 μg/d, am bevorzugtesten höchstens 300 μg/d und insbesondere höchstens 250 μg/d.
Bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Systems A1 bis A6 sind für n=2 in nachfolgender Tabelle zusammengefasst, wobei kj der jeweilige Anwendungs¬ zyklus und rrii die Anzahl von TTSi desselben Typs innerhalb des Systems ist:
Figure imgf000015_0001
Bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Systems B1 bis B6 sind für n=3 in nachfolgender Tabelle zusammengefasst, wobei kj der jeweilige Anwendungszyklus und rrij die Anzahl von TTSj desselben Typs innerhalb des Systems ist:
Figure imgf000016_0001
Bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Systems C1 bis C6 sind für n=4 in nachfolgender Tabelle zusammengefasst, wobei kj der jeweilige Anwendungszyklus und rrij die Anzahl von TTSi desselben Typs innerhalb des Systems ist:
Figure imgf000016_0002
Bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Systems D1 bis D6 sind für n=5 in nachfolgender Tabelle zusammengefasst, wobei kj der jeweilige Anwendungszyklus und rrij die Anzahl von TTSj desselben Typs innerhalb des Systems ist:
Figure imgf000016_0003
Figure imgf000017_0001
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist n D 3, insbesondere D 4. Dabei umfasst das erfindungsgemäße System bevorzugt folgende Transdermale Therapeutische Systeme TTSi, welche als therapeutisch wirksame Substanz Buprenorphin enthalten und dessen Freisetzung für kj Tage gewährleisten:
- TTS1, wobei D1 105 bis 315 μg/d, vorzugsweise 210±50 μg/d, und Ic1 mindestens 1 , bevorzugter mindestens 2, noch bevorzugter mindestens 3 und insbesondere mindestens 4 Tage beträgt;
- TTS2, wobei D2 316 bis 630 μg/d, vorzugsweise 420±50 μg/d, und k2 mindestens 1 , bevorzugter mindestens 2, noch bevorzugter mindestens 3 und insbesondere mindestens 4 Tage beträgt;
- TTS3, wobei D3 631 bis 1050 μg/d, vorzugsweise 840±50 μg/d, und k3 mindestens 1 , bevorzugter mindestens 2, noch bevorzugter mindestens 3 und insbesondere mindestens 4 Tage beträgt;
- ggf. TTS4, wobei D4 1051 bis 1470 μg/d, vorzugsweise 1260±50 μg/d, und k4 mindestens 1 , bevorzugter mindestens 2, noch bevorzugter mindestens 3 und insbesondere mindestens 4 Tage beträgt;
- ggf. TTS5, wobei D5 1471 bis 1890 μg/d, vorzugsweise 1680±50 μg/d, und k5 mindestens 1 , bevorzugter mindestens 2, noch bevorzugter mindestens 3 und insbesondere mindestens 4 Tage beträgt;
- ggf. TTS6, wobei D6 1891 bis 2310 μg/d, vorzugsweise 2100±50 μg/d, und k6 mindestens 1 , bevorzugter mindestens 2, noch bevorzugter mindestens 3 und insbesondere mindestens 4 Tage beträgt;
- ggf. TTS7, wobei D7 2311 bis 2730 μg/d, vorzugsweise 2520±50 μg/d, und k7 mindestens 1 , bevorzugter mindestens 2, noch bevorzugter mindestens 3 und insbesondere mindestens 4 Tage beträgt;
- ggf. TTS8, wobei D8 2731 bis 3150 μg/d, vorzugsweise 2940±50 μg/d, und k8 mindestens 1 , bevorzugter mindestens 2, noch bevorzugter mindestens 3 und insbesondere mindestens 4 Tagen beträgt; und - ggf. TTS9, wobei D9 3151 bis 3570 μg/d, vorzugsweise 3360±50 μg/d, und k9 mindestens 1 , bevorzugter mindestens 2, noch bevorzugter mindestens 3 und insbesondere mindestens 4 Tage beträgt.
Der Fachmann erkennt, dass die in einem Transdermalen Therapeutischen System TTSj enthaltene tägliche Dosis Dj in etwa halbiert oder gedrittelt werden kann, wenn die Fläche des Transdermalen Therapeutischen Systems TTS1 halbiert bzw. gedrittelt wird. Umgekehrt kann die tägliche Dosis Dj in etwa verdoppelt oder verdreifacht werden, wenn zwei bzw. drei Transdermale Therapeutische System TTSj desselben Typs gleichzeitig appliziert werden.
Das erfindungsgemäße System ermöglicht bei bestimmungsgemäßer Anwendung, dass Häufigkeit und/oder Schwere von unerwünschten Nebenwirkungen, insbeson¬ dere von Übelkeit und/oder Erbrechen, bei der transdermalen Verabreichung von systemisch wirksamen Substanzen, insbesondere von Analgetika und da vor allem bei Opioiden Analgetika, reduziert oder sogar vollständig vermieden werden kann.
Beispiele für derartige Nebenwirkungen sind Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Schwitzen, Schwindel, Müdigkeit, Benommenheit, Schlafstörungen, Ruhelosigkeit, Trockenheit im Mund oder Rachenraum, Hypotonie, Blutdruckschwankung, Harnretention, Schlaflosigkeit, Sedierung, Kopfschmerzen, Juckreiz, Atem¬ depression, Dyspnoea, Verminderung der sexuellen Aktivität, Halluzinationen und/oder Verwirrtheit.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das erfindungsgemäße System derart konfektioniert, dass die bestimmungsgemäße Anwendung der darin enthaltenen Untereinheiten bei wenigstens 5%, bevorzugter wenigstens 10%, noch bevorzugter wenigstens 15%, am bevorzugtesten wenigstens 20% und insbesondere wenigstens 25% der Patienten eine Verringerung einer oder mehrerer der vorstehend genannten Nebenwirkungen um wenigstens 10%, bevorzugter wenigstens 15%, noch bevo¬ rzugter wenigstens 20%, am bevorzugtesten wenigstens 25% und insbesondere wenigstens 30% bewirkt, im Vergleich zur Verabreichung derselben systemisch wirksamen Substanz (vorzugsweise Buprenorphin) über denselben Zeitraum bei konstanter täglicher Dosis. Methoden zur Quantifizierung der genannten Neben- Wirkungen sind dem Fachmann bekannt und beruhen üblicherweise auf statistischen Methoden. Erfindungsgemäß bevorzugt erfolgt die Quantifizierung der Neben¬ wirkungen wie in N. Griessinger et al., Current Medical Research and Opinion, 21 , 2005, 1147-1 156.
Da es möglich ist, dass bei ordnungsgemäßer Anwendung des erfindungsgemäßen Systems die pharmakologische Wirkung der transdermal zu verabreichenden, systemisch wirksamen Substanz mitunter nicht sofort in vollem Umfang am ersten Tag der Anwendung eintritt, enthält das erfindungsgemäße System bevorzugt zusätzlich mindestens eine pharmazeutische Darreichungsform zur oralen Verabreichung, welche eine oral zu verabreichende, systemisch wirksame Substanz enthält. Diese oral zu verabreichende, systemisch wirksame Substanz dient vorzugsweise der Vorbeugung oder Therapie derselben Indikation wie die transdermal zu verabreichende, systemisch wirksame Substanz. Die oral zu verabreichende, systemisch wirksame Substanz kann identisch sein zu der transdermal zu verabreichenden, systemisch wirksamen Substanz. Beispielsweise kann es sich in beiden Fällen um Buprenorphin, eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze, Ester, Ether oder Solvate handeln, wobei in dieser Ausführungs¬ form die Darreichungsform zur oralen Verabreichung vorzugsweise als Tablette zur sublingualen Verabreichung konfektioniert ist. In einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich in beiden Fällen um ein Analgetikum, wobei jedoch das transdermal zu verabreichende, systemisch wirksame Analgetikum vorzugsweise Buprenorphin, eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze, Ester, Ether oder Solvate ist und das oral zu verabreichende, systemisch wirksame Analgetikum davon verschieden ist, beispielsweise Tramadol oder Morphium.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung eines Opioids, insbesondere von Buprenorphin oder von einem seiner pharmazeutisch verträglichen Salze, Ester oder Ether, zur Herstellung eines vorstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Systems zur Behandlung von Schmerz.
Bevorzugt ist der Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akuten Schmerzen; chronischen Schmerzen; neuropathischen Schmerzen; visceralen Schmerzen; nozieptiven Schmerzen; postoperativen Schmerzen; Phantom- schmerzen; Kopfschmerzen, insbesondere Migräne-Kopfschmerzen, Clusterkopf¬ schmerzen, Herpes-Neuralgie, Spannungskopfschmerzen, paroxysmale Hemikranie; Gesichtsschmerzen, insbesondere Trigeminusneuralgie; Zahnschmerzen; Kieferschmerzen; Wehenschmerzen; Geburtsschmerzen; Entbindungsschmerzen; Schmerzen bei Cystitis; Knochenschmerzen; Rückenschmerzen; Kreuzschmerzen; Gelenkschmerzen; Verbrennungsschmerzen; Herzschmerzen; Anginaschmerzen; muskulären Schmerzen, insbesondere Fibromyalgie; Bauchschmerzen; Magen¬ schmerzen; und Krebsschmerzen.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Schmerz Krebsschmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schmerz bei Hirntumoren, Knochenkrebs, Mundkrebs, Rachenkrebs, Speiseröhrenkrebs, Magenkrebs, Leberkrebs, Blasenkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Krebs der Eierstöcke, Gebärmutter¬ halskrebs, Brustkrebs, Lungenkrebs, Hautkrebs, Prostatakrebs, Adenokarzinom, Basalzellenkarzinom, Krebs im Gastrointestinalbereich, Hautkrebs und Nierenkrebs.
Besonders bevorzugt dient die erfindungsgemäße Verwendung nicht zur Behandlung von Depression bzw. der Symptome von Depression.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Therapieschema für die transdermale Verabreichung einer systemisch wirksamen Substanz, gemäß dem die Titration der systemisch wirksamen Substanz bis zu ihrer therapeutischen Dosis erfolgt. Ein solches Therapieschema wird häufig auch als Titrationsschema oder „dosing regimen" bezeichnet.
Unter der Titration einer Substanz versteht der Fachmann, dass zunächst jeweils nur eine Teilmenge der avisierten therapeutischen Dosis an den Patienten verabreicht wird, d.h. die verabreichte Dosis schrittweise bis zur therapeutischen Dosis erhöht wird. Hierbei kann es vorteilhaft sein, ein- und dieselbe Teilmenge über zwei oder mehr Anwendungszyklen oder zwei oder mehr unterschiedliche Teilmengen über jeweils einen oder mehrere Anwendungszyklen zu verabreichen.
Bevorzugt ist ein erfindungsgemäßes Therapieschema, gemäß dem zunächst über einen Anwendungszyklus maximal ein Viertel der therapeutischen Dosis, anschließend über einen weiteren Anwendungszyklus maximal die Hälfte der therapeutischen Dosis und anschließend über einen oder mehrere Anwendungszyklen die volle therapeutische Dosis der systemisch wirksamen Substanz verabreicht wird.
Besonders bevorzugt ist ein erfindungsgemäßes Therapieschema, gemäß dem zunächst über einen Anwendungszyklus circa ein Viertel der therapeutischen Dosis, anschließend über einen weiteren Anwendungszyklus circa die Hälfte der therapeutischen Dosis und anschließend über einen oder mehrere Anwendungszyklen die volle therapeutische Dosis der systemisch wirksamen Substanz verabreicht wird.
Ebenfalls bevorzugt ist ein erfindungsgemäßes Therapieschema, gemäß dem zunächst über zwei Anwendungszyklen jeweils maximal ein Viertel der therapeutischen Dosis, anschließend über zwei Anwendungszyklen jeweils maximal die Hälfte der therapeutischen Dosis und anschließend über einen oder mehrere Anwendungszyklen die volle therapeutische Dosis der systemisch wirksamen Substanz verabreicht wird.
Besonders bevorzugt ist auch ein erfindungsgemäßes Therapieschema, gemäß dem zunächst über zwei Anwendungszyklen jeweils circa ein Viertel der therapeutischen Dosis, anschließend über zwei Anwendungszyklen jeweils circa die Hälfte der therapeutischen Dosis und anschließend über einen oder mehrere Anwendungszyklen die volle therapeutische Dosis der systemisch wirksamen Substanz verabreicht wird.
Weiterhin bevorzugt ist ein erfindungsgemäßes Therapieschema, gemäß dem über zwei Anwendungszyklen jeweils maximal die Hälfte der therapeutischen Dosis und anschließend über einen oder mehrere Anwendungszyklen die volle therapeutische Dosis der systemisch wirksamen Substanz verabreicht wird.
Weiterhin besonders bevorzugt ist ein erfindungsgemäßes Therapieschema, gemäß dem über zwei Anwendungszyklen jeweils circa die Hälfte der therapeutischen Dosis und anschließend über einen oder mehrere Anwendungszyklen die volle therapeutische Dosis der systemisch wirksamen Substanz verabreicht wird.
Als systemisch wirksame Substanzen kommen sämtliche, dem Fachmann bekannte, transdermal verabreichbare Substanzen in Betracht. Auch entsprechende Salze oder jeweils entsprechende Solvate dieser Substanzen können zum Einsatz kommen, sofern diese hautgängig sind.
Das erfindungsgemäße Therapieschema eignet sich beispielsweise zur Verabreichung von Antidepressiva, Mittel zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems, Anxiolytika, Antiepileptika, Mittel zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen, insbesondere zur Behandlung von Morbus Parkinson und/oder Morbus Alzheimer, oder zur Verabreichung von Mitteln zur Behandlung von Alkohol- und/oder Drogen- und/oder Medikamentenabhängigkeit.
Insbesondere eignet sich das erfindungsgemäße Therapieschema für die transdermale Verabreichungen von Analgetika, vorzugsweise von Opioiden, die bevorzugt ausgewählt werden können aus der Gruppe bestehend aus Codein, Dextropropoxyphen, Dihydrocodein, Diphenoxylat, Ethylmorphin, Meptazinol, Nalbuphin, Pethidin, Tilidine, Viminol, Alfentanil, Buprenorphin, Butorphanol, Dextromoramid, Dezocin, Diacetylmorphin, Etorphin, Fentanyl, Hydrocodon, Hydromorphon, Ketobemidon, Levomethadon, Levorphanol, Morphin, Nalorphin, Oxycodon, Oxymorphon, Pentazocin, Piritramid, Remifentanil und Sufentanil.
Ganz besonders eignet sich das erfindungsgemäße Therapieschema für die transdermale Verabreichung von Buprenorphin oder Fentanyl. Am meisten geeignet ist das erfindungsgemäße Therapieschema für die transdermale Verabreichung von Buprenorphin.
Sofern Buprenorphin gemäß dem erfindungsgemäßen Therapieschema verabreicht wird, beträgt dessen therapeutische Dosis vorzugsweise 400-1800 μg, besonders bevorzugt 800-1700 μg, ganz besonders bevorzugt circa 840 μg. Legt man eine therapeutische Dosis des Buprenorphins von maximal 840 μg zugrunde, ergeben sich daraus Dosierungen von maximal 35 μg pro Stunde für die therapeutische Dosis, von maximal 17,5 μg pro Stunde für die halbe therapeutische Dosis und von maximal 8,75 μg pro Stunde für ein Viertel der therapeutischen Dosis.
Ganz besonders bevorzugt ist ein Therapieschema für die transdermale Verabreichung von Buprenorphin, gemäß dem zunächst über einen Anwendungszyklus circa 8,75 μg/h, anschließend über einen weiteren Anwendungszyklus circa 17,5 μg/h und anschließend über einen oder mehrere Anwendungszyklen dessen volle therapeutische Dosis von 35 μg/h verabreicht wird.
Ebenfalls ganz besonders bevorzugt ist ein erfindungsgemäßes Therapieschema für die transdermale Verabreichung von Buprenorphin, gemäß dem zunächst über zwei Anwendungszyklen jeweils circa 8,75 μg/h, anschließend über zwei weitere Anwendungszyklen jeweils circa 17,5 μg/h und anschließend über einen oder mehrere Anwendungszyklen dessen volle therapeutische Dosis von 35 μg/h verabreicht wird.
Weiterhin besonders bevorzugt ist ein erfindungsgemäßes Therapieschema für die transdermale Verabreichung von Buprenorphin, gemäß dem zunächst über zwei Anwendungszyklen jeweils circa 17,5 μg/h und anschließend über einen oder mehrere Anwendungszyklen dessen volle therapeutische Dosis von 35 μg/h verabreicht wird.
Unter dem Begriff Anwendungszyklus wird im Sinne der vorliegenden Erfindung der Zeitraum, vorzugsweise die Anzahl der Tage verstanden, über den die transdermale Abgabe der jeweiligen Dosis, d.h. der therapeutischen Dosis oder deren Teilmenge, garantiert ist.
Sofern zur Verabreichung transdermale therapeutische Systeme eingesetzt werden, wird hierunter die Dauer verstanden, für die das jeweilige transdermale therapeutische System auf der Haut verbleibt und die systemisch wirksame Substanz freisetzt. Vorzugsweise entspricht ein Anwendungszyklus 1 -9 Tagen, vorzugsweise 1 -6 Tagen, besonders bevorzugt 1 bis 4 Tagen, wobei die Anwendungszyklen innerhalb des erfindungsgemäßen Therapieschemas von gleicher oder unterschiedlicher Dauer sein können. Dies gilt insbesondere auch für Therapieverfahren, in denen transdermale therapeutische Systeme zur Verabreichung der systemisch wirksamen Substanz eingesetzt werden.
Die Zahl der Anwendungszyklen für die Verabreichung der therapeutischen Dosis richtet sich nach der Dauer der Behandlung.
Sofern im Anschluss an das erfindungsgemäße Therapieschema die Behandlung mit einer anderen systemisch wirksamen Substanz oder mit einer höheren therapeutischen Dosis derselben systemisch wirksamen Substanz erforderlich ist, kann das Therapieschema zur Titration der avisierten therapeutischen Dosis wiederholt werden.
Das erfindungsgemäße Therapieschema kann bevorzugt mit Hilfe üblicher, dem Fachmann bekannter transdermaler therapeutischer Systeme umgesetzt werden. Besonders bevorzugt können transdermale therapeutische Systeme mit dem obenstehend beschriebenen Aufbau zum Einsatz kommen.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Therapieschemas umfasst es wenigstens 1 , bevorzugter wenigstens 2, noch bevorzugter wenigstens 3 und am bevorzugtesten wenigstens 4 stufenweise Erhöhungen der Plasmakonzen¬ tration der systemisch wirksamen Substanz während eines Zeitraums von vorzugsweise 3 bis 20, insbesondere 4 bis 12 Tagen. Die stufenweise, d.h. die vorzugsweise diskontinuierliche Erhöhung der Plasmakonzentration hat zur Folge, dass die Plasmakonzentration ein oder mehrere Plateaus durchläuft. In diesem Zusammenhang ist ein "Plateau" dadurch gekennzeichnet, dass die Plasmakon¬ zentration während des Durchlaufens des Plateaus entweder im wesentlichen konstant bleibt oder nur vergleichsweise geringfügig ansteigt, jedoch nicht in statistisch signifikantem Ausmaß absinkt. Ein Absinken in statistisch signifikantem Ausmaß wäre beispielsweise eine Verringerung der Plasmakonzentration um 20% innerhalb von 48 h. In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Therapieschemas weist der Kurvenverlauf der Plasmakonzentration der systemisch wirksamen Substanz im Konzentrations-Zeit-Diagramm - nach mathematischer Auswertung, wodurch im wesentlichen messtechnisch bedingte Schwankungen der Plasma¬ konzentration eliminiert werden ("geglättete Kurve") - wenigstens 1 , bevorzugter wenigstens 2 und noch bevorzugter wenigstens 3 Wendepunkte und/oder wenigstens 1 , bevorzugter wenigstens 2 und noch bevorzugter wenigstens 3 Sattelpunkte auf. Bevorzugt wird in einem Zeitraum von 48 h Tagen nur ein einziger Wendepunkt und/oder Sattelpunkt durchlaufen. Vorzugsweise wird der erste Sattelpunkt 48 bis 96 h nach Beginn der Medikation durchlaufen. Geeignete Methoden zur mathematischen Auswertung sind dem Fachmann bekannt. In diesem Zusammenhang kann beispielsweise verwiesen werden auf D.W.A. Bourne, Mathematical Modeling of Pharmacokinetic Data, CRC Press, 1995; H. Motulsky et al., Fitting Models to Biological Data Using Linear and Nonlinear Regression: A Practical Guide to Curve Fitting, Oxford University Press, 2004.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Therapieschemas ist die systemisch wirksame Substanz Buprenorphin und die tägliche therapeutische Dosis beträgt ca. 840 μg/d, ca. 1260 μg/d, ca. 1680 μg/d, ca. 2520 μg/d, ca. 2940 μg/d oder ca. 3360 μg/d, wobei diese erst nach mehreren Tagen erreicht wird. Zunächst wird mindestens ein Anwendungszyklus mit einer geringeren täglichen Dosis durchlaufen. Bevorzugt wird die tägliche therapeutische Dosis erst nach 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 , 12, 13, 14 oder 15 Tagen erreicht. Vorzugsweise erfolgt dies über wenigstens 2, bevorzugter wenigstens 3, noch bevorzugter wenigstens 4 und insbesondere wenigstens 5 Anwendungszyklen kontinuierlich ansteigender Dosis.
Das erfindungsgemäße Therapieschema lässt sich vorteilhaft mit Hilfe des erfindungsgemäßen Systems verwirklichen.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die systemisch wirksame Substanz Buprenorphin, wobei die tägliche therapeutische Dosis 631 bis 1050 μg/d (Unter¬ einheit a)) beträgt. Diese tägliche therapeutische Dosis wird bevorzugt über 1 oder 2 Anwendungszyklen geringerer Dosis erreicht. Wird die tägliche therapeutische Dosis über 1 Anwendungszyklus erreicht, so beträgt die dabei verabreichte tägliche Dosis vorzugsweise 105 bis 315 μg/d oder 316 bis 630 μg/d (Untereinheit b)). Wird die tägliche therapeutische Dosis über 2 Anwendungszyklen erreicht, so beträgt dabei die zuerst verabreichte tägliche Dosis vorzugsweise 105 bis 315 μg/d (Untereinheit c)) und die danach verabreichte tägliche Dosis vorzugsweise 316 bis 630 μg/d (Untereinheit b)). Besonders bevorzugt umfasst jeder Anwendungszyklus 3-4 Tage.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die systemisch wirksame Substanz Buprenorphin, wobei die tägliche therapeutische Dosis 1051 bis 1470 μg/d (Untereinheit a)) beträgt. Diese tägliche therapeutische Dosis wird bevorzugt über 1 , 2 oder 3 Anwendungszyklen erreicht. Wird die tägliche therapeutische Dosis über 1 Anwendungszyklus erreicht, so beträgt die dabei verabreichte tägliche Dosis vorzugsweise 105 bis 315 μg/d, 316 bis 630 μg/d oder 631 bis 1050 μg/d (Unter¬ einheit b)). Wird die tägliche therapeutische Dosis über 2 Anwendungszyklen erreicht, so beträgt dabei die zuerst verabreichte tägliche Dosis vorzugsweise 105 bis 315 μg/d oder 316 bis 630 μg/d (Untereinheit c)) und die danach verabreichte tägliche Dosis vorzugsweise 316 bis 630 μg/d oder 631 bis 1050 μg/d (Untereinheit b)). Wird die tägliche therapeutische Dosis über 3 Anwendungszyklen erreicht, so beträgt dabei die zuerst verabreichte tägliche Dosis vorzugsweise 105 bis 315 μg/d (Untereinheit d)), die danach verabreichte tägliche Dosis vorzugsweise 316 bis 630 μg/d (Untereinheit c)) und die wiederum danach verabreichte tägliche Dosis vorzugsweise 631 bis 1050 μg/d (Untereinheit b)). Besonders bevorzugt umfasst jeder Anwendungszyklus 3-4 Tage.
Das erfindungsgemäße Therapieschema dient vorzugsweise der Bekämpfung von Schmerz und umfasst in einer bevorzugten Ausführungsform
- während der ersten 1 -8, vorzugsweise 3-4 Tage die transdermale Verabreichung von 105 bis 315 μg/d, vorzugsweise 210±50 μg/d,
- während der nachfolgenden 1 -8, vorzugsweise 3-4 Tage die transdermale Verabreichung von 316 bis 630 μg/d, vorzugsweise 420±50 μg/d,
- während der nachfolgenden 1 -8, vorzugsweise 3-4 Tage die transdermale Verabreichung von 631 bis 1050 μg/d, vorzugsweise 840±50 μg/d, - ggf. während der nachfolgenden 1 -8, vorzugsweise 3-4 Tage die transdermale Verabreichung von 1051 bis 1470 μg/d, vorzugsweise 1260±50 μg/d, und
- ggf. während der nachfolgenden 1 -8, vorzugsweise 3-4 Tage die transdermale Verabreichung von 1471 bis 1890 μg/d, vorzugsweise 1680±50 μg/d
Buprenorphin oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze, Ester oder Ether. Dabei erfolgt die transdermale Verabreichung vorzugsweise mit Hilfe transdermaler therapeutischer Systeme.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Therapieschemas erfolgt die transdermale Verabreichung der systemisch wirksamen Substanz in einer Weise, dass die Plasmakonzentration der systemisch wirksamen Substanz mit fortschreitender Zeit entweder konstant bleibt oder ansteigt, jedoch nicht zwischen¬ zeitlich, d.h. vor dem endgültigen Absetzen der Medikation, absinkt.
Besonders bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Therapie¬ schemas umfassen die zeitlich nacheinander erfolgende transdermale Verabreichung von Buprenorphin, einem seiner pharmazeutisch verträglichen Salze, Ester, Ether oder Solvate als Wirkstoff, vorzugsweise zur Behandlung von Schmerz, über einen Zeitraum von insgesamt vorzugsweise mindestens 9, vorzugsweise mindestens 12 Tagen, wobei dieser Zeitraum in 3 oder 4, vorzugsweise zeitlich nicht überlappende Unterzeiträume von jeweils 3-4 Tagen unterteilt ist und wobei zu Beginn eines jeden Unterzeitraums die transdermale Verabreichung einer bestimmten täglichen Dosis beginnt (vorzugsweise durch Applizieren eines Transdermalen Therapeutischen Systems) und am Ende eines jeden Unterzeitraums beendet wird (vorzugsweise durch Entfernen des Transdermalen Therapeutischen Systems). Bevorzugt erfolgt während des ersten Unterzeitraums U1 von 3-4 Tagen die transdermale Verab¬ reichung des Wirkstoffs in einer täglichen Dosis P-i, während des zweiten Unter¬ zeitraums U2 in einer täglichen Dosis P2, während des dritten Unterzeitraums U3 in einer täglichen Dosis P3, und ggf. während eines vierten Unterzeitraums U4 in einer täglichen Dosis P4. Bevorzugte Ausführungsformen dieses Therapieschemas sind in nachfolgender Tabelle zusammengefasst:
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P3 bzw. P4 entspricht der therapeutischen Dosis, welche bevorzugt im Anschluss an vorstehend beschriebenes Therapieschema für mehrere Tage, Wochen oder Monate transdermal und im wesentlichen unverändert verabreicht werden kann.
Das erfindungsgemäße Therapieschema gewährleistet, dass Häufigkeit und/oder Schwere von unerwünschten Nebenwirkungen, insbesondere von Übelkeit und/oder Erbrechen, bei der transdermalen Verabreichung von systemisch wirksamen Substanzen, insbesondere von Analgetika und da vor allem bei Opioiden Analgetika, reduziert oder sogar vollständig vermieden werden kann.
Das erfindungsgemäße Therapieschema kann jedoch auch Vorteile hinsichtlich der interindividuellen Variation der pharmakologischen Parameter beim Patienten mit sich bringen.
Ferner wurde überraschend gefunden, dass Entzugserscheinungen vermindert werden können, wenn der Abbruch der Medikation nicht abrupt, sondern mit stufenweise reduzierter täglicher Dosis erfolgt. Es ist bekannt, dass bei einer längerfristigen transdermalen Behandlung mit Buprenorphin die Möglichkeit von Entzugssymptomen besteht. Diese Entzugssymptome können vermindert werden, wenn die tägliche therapeutische Dosis stufenweise über eine oder mehrere Zwischenstufen bis auf Null vermindert wird. Bevorzugt erfolgt dies über einen Zeitraum von mehreren Tagen, vorzugsweise 2 bis 9, insbesondere 3 bis 6 Tagen, wobei besonders bevorzugt tägliche Dosen verabreicht werden, welche unterhalb der für die Primärwirkung von Buprenorphin erforderlichen täglichen (Mindest-)Dosis liegen.

Claims

Patentansprüche:
1. System zur sequentiellen, transdermalen Verabreichung einer systemisch wirksamen Substanz umfassend wenigstens eine Untereinheit a), aus der eine therapeutische Dosis einer systemisch wirksamen Substanz freisetzbar ist, und wenigstens eine Untereinheit b), aus der maximal drei Viertel dieser therapeutischen Dosis der systemisch wirksamen Substanz freisetzbar ist.
2. System gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass aus der Untereinheit b) maximal die Hälfte der therapeutischen Dosis der systemisch wirksamen Substanz freisetzbar ist.
3. System gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es wenigstens eine Untereinheit a) umfasst, aus der eine therapeutische Dosis einer systemisch wirksamen Substanz freisetzbar ist, und wenigstens zwei Untereinheiten b), aus denen jeweils maximal die Hälfte dieser therapeutischen Dosis der systemisch wirksamen Substanz freisetzbar ist.
4. System gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 -3, dadurch gekennzeichnet, dass es wenigstens eine Untereinheit a) umfasst, aus der eine therapeutische Dosis einer systemisch wirksamen Substanz freisetzbar ist, wenigstens zwei Untereinheiten b), aus denen jeweils maximal die Hälfte dieser therapeutischen Dosis der systemisch wirksamen Substanz freisetzbar ist, sowie wenigstens zwei Untereinheiten c), aus denen jeweils maximal ein Viertel dieser therapeutischen Dosis der systemisch wirksamen Substanz freisetzbar ist.
5. System gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 -3, dadurch gekennzeichnet, dass es wenigstens eine Untereinheit a) umfasst, aus der eine therapeutische Dosis einer systemisch wirksamen Substanz freisetzbar ist, wenigstens eine Untereinheit b), aus denen jeweils maximal die Hälfte dieser therapeutischen Dosis der systemisch wirksamen Substanz freisetzbar ist, sowie wenigstens eine Untereinheit c), aus denen jeweils maximal ein Viertel dieser therapeutischen Dosis der systemisch wirksamen Substanz freisetzbar ist.
6. System gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 -5, dadurch gekennzeichnet, dass es 1 -20 Untereinheiten a), vorzugsweise 1 -10 Untereinheiten a), besonders bevorzugt 1 , 2, 3, 4 oder 5 Untereinheiten a) aufweist.
7. System gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 -6, dadurch gekennzeichnet, dass die systemisch wirksame Substanz ein Analgetikum ist.
8. System gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Analgetikum ein Opioid, vorzugsweise ein Opioid ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Codein, Dextropropoxyphen, Dihydrocodein, Diphenoxylat, Ethylmorphin, Meptazinol, Nalbuphin, Pethidin, Tilidine, Viminol, Alfentanil, Buprenorphin, Butorphanol, Dextromoramid, Dezocin, Diacetylmorphin, Etorphin, Fentanyl, Hydrocodon, Hydromorphon, Ketobemidon, Levomethadon, Levorphanol, Morphin, Nalorphin, Oxycodon, Oxymorphon, Pentazocin, Piritramid, Remifentanil und Sufentanil, besonders bevorzugt Buprenorphin oder Fentanyl, ganz besonders bevorzugt Buprenorphin, ist.
9. System gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die therapeutische Dosis des Buprenorphins 400-1800 μg, vorzugsweise 800-1700 μg, besonders bevorzugt 840 μg, 1260 μg oder 1680 μg, ganz besonders bevorzugt circa 840 μg beträgt.
10. System gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Untereinheiten in Form von separaten transdermalen, therapeutischen Systemen, vorzugsweise gemeinsam verpackt, vorliegen.
1 1. System gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 -9, dadurch gekennzeichnet, dass die Untereinheiten in Form einer Einheit von vereinzelbaren transdermalen therapeutischen Systemen, vorzugsweise verpackt, vorliegen.
12. System nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es zumindest eine Untereinheit umfasst, aus der maximal eine tägliche Dosis freisetzbar ist, welche unterhalb der für eine signifikante Primärwirkung der systemisch wirksamen Substanz erforderlichen therapeutischen Mindestdosis liegt.
13. System nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass diese Untereinheit die physiologisch wirksame Substanz über einen Anwendungszyklus von 1 bis 9 Tagen transdermal freisetzt.
14. System nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass es zusätzlich zumindest eine Tablette zur oralen Verabreichung umfasst, welche eine gleiche oder verschiedene systemisch wirksame Substanz umfasst.
15. System nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es als Untereinheiten mehrere verschiedene Transdermale Therapeutische Systeme TTSj mit i = 1 bis n umfasst, wobei
- n größer als 1 ist;
- jedes Transdermale Therapeutische System als systemisch wirksame Substanz ein gleiches Opioid enthält und derart konfektioniert ist, dass es das Opioid in einer täglichen Dosis Dj transdermal freisetzt;
Dn die therapeutische Dosis ist und
- bei gegebenem i gilt: Dj < Di+1.
16. System nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass das Opioid Buprenorphin oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze, Ester, Ether oder Solvate ist und Dj jeweils mindestens 100 μg/d beträgt.
17. System nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Differenz von Dj+1 und Dj bei zumindest einem gegebenen i wenigstens 50 μg/d beträgt.
18. System nach einem der Ansprüche 15 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass n D 4.
19. Verwendung eines Opioids, insbesondere von Buprenorphin oder einem seiner pharmazeutisch verträglichen Salze, Ester, Ether oder Solvate zur Herstellung eines Systems nach einem der Ansprüche 1 bis 18 zur Behandlung von Schmerzen.
20. Verwendung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Schmerzen ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus akuten Schmerzen; chronischen Schmerzen; neuropathischen Schmerzen; visceralen Schmerzen; nozieptiven Schmerzen; postoperativen Schmerzen; Phantomschmerzen; Kopfschmerzen; Gesichtsschmerzen; Zahnschmerzen; Kieferschmerzen; Wehenschmerzen; Geburtsschmerzen; Entbindungsschmerz; Schmerzen bei Cystitis; Knochen¬ schmerzen; Rückenschmerzen; Kreuzschmerzen; Gelenkschmerzen; Verbrennungsschmerzen; Herzschmerzen; Anginaschmerzen; muskulären Schmerzen; Bauchschmerzen; Magenschmerzen und Krebsschmerzen.
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2769714A1 (de) 2006-11-21 2014-08-27 LTS LOHMANN Therapie-Systeme AG Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung des Wirkstoffs Buprenorphin
US9549903B2 (en) 2011-12-12 2017-01-24 Purdue Pharma L.P. Transdermal delivery system comprising buprenorphine
US11529345B2 (en) 2013-06-04 2022-12-20 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Buprenorphine transdermal delivery system

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102006011340A1 (de) * 2006-03-09 2007-09-20 Grünenthal GmbH Wirkstoffhaltige Pflaster mit verbesserter Handhabung

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4666441A (en) * 1985-12-17 1987-05-19 Ciba-Geigy Corporation Multicompartmentalized transdermal patches
EP0262753A1 (de) * 1986-09-30 1988-04-06 Paco Research Corporation System zur perkutanen Verabreichung von Scopolamin
US4769028A (en) * 1983-04-27 1988-09-06 Lohmann Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical product, in medical bandage form
US5505957A (en) * 1992-04-08 1996-04-09 International Medical Associates, Inc. Selectable dosage transdermal delivery system

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4223004A1 (de) * 1992-07-13 1994-01-20 Liedtke Pharmed Gmbh Einzeldosierte halbfeste topische Arzneiform zur Transdermaltherapie
DE19652188C2 (de) * 1996-12-16 2002-02-14 Lohmann Therapie Syst Lts Flache Arzneizubereitung zur Applikation und Freisetzung von Buprenorphin oder einer pharmakologisch vergleichbaren Substanz in der Mundhöhle und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19746191C2 (de) * 1997-10-18 2000-05-18 Lohmann Therapie Syst Lts Verfahren zur Anwendung eines Wirkstoff enthaltenden Pflasters zur Bekämpfung oder Linderung einer Sucht
AU2003224742A1 (en) * 2002-03-20 2003-10-08 Euro-Celtique S.A. Method of administering buprenorphine to treat depression
DE10213772A1 (de) * 2002-03-27 2003-10-09 Gruenenthal Gmbh Zusammenhängende Einheit aus vereinzelbaren transdermalen therapeutischen Systemen

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4769028A (en) * 1983-04-27 1988-09-06 Lohmann Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical product, in medical bandage form
US4666441A (en) * 1985-12-17 1987-05-19 Ciba-Geigy Corporation Multicompartmentalized transdermal patches
EP0262753A1 (de) * 1986-09-30 1988-04-06 Paco Research Corporation System zur perkutanen Verabreichung von Scopolamin
US5505957A (en) * 1992-04-08 1996-04-09 International Medical Associates, Inc. Selectable dosage transdermal delivery system

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2769714A1 (de) 2006-11-21 2014-08-27 LTS LOHMANN Therapie-Systeme AG Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung des Wirkstoffs Buprenorphin
US9308202B2 (en) 2006-11-21 2016-04-12 Purdue Pharma L.P. Transdermal therapeutic system for administering the active substance buprenorphine
US9549903B2 (en) 2011-12-12 2017-01-24 Purdue Pharma L.P. Transdermal delivery system comprising buprenorphine
EP2790685B1 (de) 2011-12-12 2017-08-16 LTS LOHMANN Therapie-Systeme AG Transdermales therapeutisches system mit buprenorphin
US11529345B2 (en) 2013-06-04 2022-12-20 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Buprenorphine transdermal delivery system

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