DE69637416T2

DE69637416T2 - Topische anwendung von opioiden, wie morphin, zur linderung von juckreiz und hautkrankheiten sowie hautreizungen

Info

Publication number: DE69637416T2
Application number: DE69637416T
Authority: DE
Inventors: George F. Long Beach Elkhoury
Original assignee: Elkhoury George F Long Beach
Current assignee: Elkhoury George F Long Beach
Priority date: 1996-12-24
Filing date: 1996-12-24
Publication date: 2009-01-22
Anticipated expiration: 2016-12-25
Also published as: EP0988039A4; AU1290797A; EP0988039B1; WO1998027985A1; EP0988039A1; DE69637416D1; ATE384532T1

Description

1. Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von opioiden Analgetika, wie zum Beispiel Morphin, zur Herstellung eines Arzneimittels zur topischen Anwendung. Insbesondere betrifft die vorliegende Anwendung die Verwendung eines solchen Arzneimittels zur topischen Anwendung zur Erzeugung einer antipruritischen Wirkung in einem Bereich, der von Juckreiz und/oder Hauterkrankung oder -reizung befallen ist, wobei im Wesentlichen keine transdermale Migration des opioiden Analgetikums in den Blutkreislauf erfolgt.
2. Hintergrundinformation
Juckreiz (Pruritus) vermittelt ein reizendes Gefühl, das einige Parallelen zu Schmerz aufweist, sich jedoch insgesamt davon unterscheidet. Die Mechanismen von Pruritus sind genau untersucht worden, man versteht sie jedoch noch nicht vollständig. Die wahrscheinlichsten Auslöser des Gefühls von Juckreiz sind chemische Substanzen, einschließlich endogene Substanzen wie Histamin, Prostaglandin, epidermale Protease, Substanz P oder Endopeptid. Kürzlich ist gezeigt worden, dass Morphinrezeptoren am Mechanismus des Juckreizes und dessen Behandlung beteiligt sind. Es ist die Verwendung von Narkoseantagonisten vorgeschlagen worden, wie zum Beispiel in U.S.-Patent Nr. 4,416,886 von BERNSTEIN et al.
Das Gefühl von Reizung wird langsam entlang der C-Nervenfasern geleitet. Die Auslösung des Juckreizes wird als Folge bestimmter Überträgersubstanzen angesehen, die eine Wirkung auf freie Nervenendigungen haben, die auf Haut mit Epidermis-Verbindung vorkommen. Kratzen ist die einzige Reaktion auf das Gefühl von Juckreiz, wobei man davon ausgeht, dass es einen Reflex darstellt, um schädliche Mittel von der Hautoberfläche zu entfernen. Kratzen bewirkt ein vorübergehendes Gefühl der Erleichterung, und kann sogar ein behagliches Gefühl vermitteln (möglicherweise durch die Stimulation von Morphinrezeptoren).
Juckreiz kann ein räumlich begrenztes oder generalisiertes Symptom sein. Räumlich begrenzter Juckreiz kann durch Hauterkrankungen, wie zum Beispiel Psoriasis, Dermatitis, Ekzem, Krätze oder Flohstiche verursacht werden, welche alle Pruritus erzeugen können. Generalisierter Pruritus kann die Folge bestimmter Umweltfaktoren sein, einschließlich ein äußerst trockenes oder feuchtes Klima, trockene Zentralheizung, Schwitzen, zu häufiges Baden sowie scharfe Seife. Der generalisierte Pruritus kann auch durch primäre Hauterkrankungen ausgelöst werden. Generalisierter Pruritus kann zusätzlich zu anderen Prozessen, wie zum Beispiel Krebs, auch die Folge von Erkrankungen, wie zum Beispiel innerer Erkrankung sein, die das endokrine und metabolische-hepatische-renale-hämatologische System beeinträchtigen. Andere Auslöser von Juckreiz umfassen allergische Reaktionen bis hin zu Medikationen, wie zum Beispiel Penicillin oder legale Drogen.
Behandlung: Die optimale Therapie für generalisierten Pruritus stellt die Behandlung der zugrunde liegenden Erkrankung dar. Es bestehen jedoch eine Reihe unspezifischer Palliativbehandlungen, wenn die Krankheitsursachen noch nicht bestimmt wurden oder keine spezielle Behandlung zur Verfügung steht. Die Behandlung kann topisch oder systemisch sein. Die kühlende Wirkung von Menthol und die anästhetische Wirkung von Phenol oder Kampfer können bei einigen Patienten vorübergehende Linderung bewirken. Topische Steroide mit geringer Stärke sind gut für eine Kurzzeitbehandlung, sie sind jedoch für längere Anwendung nicht empfehlenswert.
Die systemische Behandlung von generalisiertem Pruritus ist üblich, da topische Maßnahmen keine Erleichterung bewirkt haben. Orale Antihistaminika werden am häufigsten eingesetzt. Sie sind über kompetitives Blockieren peripherer Histaminrezeptoren wirksam, wodurch eine Leitungsart des Reizimpulses blockiert wird. Das Problem bei den Antihistaminika liegt darin, dass sie eine sedative Wirkung erzeugen können und möglicherweise anstelle der direkten Einflussnahme auf den Juckreiz durch Abschwächen der Juckreizempfindung wirksam sind. Ausserdem kann es sein, dass Antihistaminika nicht in allen Fällen wirksam sind.
Zur Behandlung von Pruritus gibt es vielerlei topische Lösungen einschließlich topisches Capsaicin, welches bei Hämodialysepatienten Pruritus vermindern kann. Für Pruritus, der mit Lebererkrankung in Zusammenhang steht, gibt es Behandlungen mit Mitteln wie zum Beispiel Rifampin, welches am häufigsten für Tuberkulose verwendet wird. Diese Mittel haben jedoch starke Nebenwirkungen, wie zum Beispiel Schwächung des Knochenmarks. Natürlich gibt es viele andere Fälle, in welchen es keine echte Behandlung für Pruritus gibt, wie zum Beispiel für Patienten, die Erkrankungen haben, für die es nur unspezifische Behandlungen gibt, zum Beispiel Pruritus, der mit AIDS in Zusammenhang steht. In solchen Fällen sind viele Behandlungen ohne jeglichen Erfolg ausprobiert worden, wie zum Beispiel ultraviolette Lichter, Capsaicin sowie Antihistaminika, wobei keinerlei nennenswerte Erleichterung erreicht werden konnte. Ebenso ist die Ultraviolett-Therapie bei AIDS-Patienten unerwünscht, da ultraviolettes Licht die T4-Lymphozyten und folglich die Immunität nachteilig beeinträchtigt.
Bei der Behandlung von akutem Schmerz, postoperativem Schmerz oder bei der Behandlung von chronischem Schmerz (durch Krebs verursachten Schmerz), nimmt der Einsatz von Spinalanästhesie deutlich zu. Bei der Spinalanästhesie tritt Juckreiz als häufige Komplikation, hauptsächlich im Gesicht und an den Händen, auf. Um diesen Juckreiz zu mildern, werden die Patienten üblicherweise mit Antihistamin- und Cortison-Salbe behandelt. Diese Medikationen, wie zum Beispiel Diphenhydramin oder topisches Cortison, bewirken möglicherweise keine wirksame Linderung in Bezug auf den Juckreiz, jedoch erzeugen sie die oben erörterten zusätzlichen Nebenwirkungen.
Ungeachtet der Krankheitsursache kann Pruritus, wenn es für eine lange Zeitdauer persistiert, sowohl bei dem Patienten als auch beim Arzt erhebliche Frustration auslösen. Daher ist es wichtig, dass der Arzt den Patienten regelmäßig auf mögliche zugrundeliegende Erkrankungen untersucht und versucht, unterschiedliche Behandlungen herauszufinden, welche für den Patienten ohne nennenswerte Nebenwirkungen hilfreich sind.
Topische Methoden: Das Bekämpfen des Bedürfnisses nach Kratzen ist ein wichtiger Teil der Therapie. Die Anwendung eines kühlen, feuchten Waschlappens auf die Fläche oder die Anwendung von Druck mit der Handinnenfläche in der Nähe des Pruritusbereichs kann das Bedürfnis nach Kratzen mäßigen. Zusätzlich zu Weichmachern zur Bekämpfung von Trockenheit können auch topische Zubereitungen zur Befeuchtung verwendet werden, wobei es jedoch wesentlich ist, Produkte mit sensibilisierendem Potenzial zu vermeiden. Badeöle sind für Zustände der Haut durchaus geeignet. Eine Menthol-Phenol-Zubereitung, zum Beispiel Noxzema, kann als Gegenreizmittel hilfreich sein. Die Hauptvorteile topischer Corticosteroide sind gegen alle ihre potenziellen Nebenwirkungen, wie zum Beispiel Corticosteroid-Abhängigkeit sowie Schwächung des Steroidsystems im Körper, abzuwägen.
Orale Antihistaminika: Orale Medikationen sind zur Behandlung von Pruritus verwendet worden, und Antihistaminika stellen weiterhin den Grundpfeiler der oralen Therapie dar. Die Verwendung herkömmlicher Histaminblocker ist aufgrund ihrer sedativen Nebenwirkungen eingeschränkt worden, jedoch weisen alle diese Medikationen zusätzlich dazu, dass sie teilweise eine Wirkung auf Pruritus ausüben, wesentliche Nebenwirkungen wie zum Beispiel Schläfrigkeit auf. Zusätzlich können viele dieser neuen Medikamente, welche von der FDA zugelassen wurden, eine Veränderung der Herzfrequenz bewirken.
Morphin ist der Prototyp der Klasse der opioiden Analgetika, welche ihre Wirkungen durch Aktivierung von Opioidrezeptoren im oder außerhalb des zentralen Nervensystems ausüben. Geschichtlich sind Narkotika in Form von oralem oder injizierbarem Morphin oder Opium seit dem 18. Jahrhundert zur Schmerzlinderung verwendet worden. Morphin gilt als Analgetikum für starke Schmerzen als unübertroffen.
Nachteiligerweise weisen Morphine und andere opioide Analgetika eine Vielzahl von schweren Nebenwirkungen auf, welche ihre weit verbreitete Anwendung und Annahme sowohl bei Ärzten als auch bei Patienten erschweren. Diese Nebenwirkungen umfassen Abhängigkeit, Übelkeit, Atemdepression, Schläfrigkeit und Gereiztheit, wobei alle diese Nebenwirkungen durch die Wirkung von Morphin im Gehirn vermittelt werden. Es wird immer noch allgemein angenommen, dass Narkotika, die eingenommen oder injiziert werden, in den Blutkreislauf eintreten und zum Gehirn gelangen, wo Morphinrezeptoren vorkommen. Es wird davon ausgegangen, dass sich die Narkotika im Gehirn an die Morphinrezeptoren anlagern, und eine Dämpfung des Schmerzes hervorrufen, allerdings mit allen der oben beschriebenen Nebenwirkungen. Natürlich stellt die Abhängigkeit die schwerwiegendste potenzielle Nebenwirkung dar, welche auftreten kann, wenn Morphin fortdauernd über einige Tage oder Wochen hinaus verwendet wird.
Es wird Bezug auf meine frühere Erfindung, Serienur. 08/291,614, genommen, die ich zusammen mit Dr. Christoph Stein gemacht habe, und die am 17. August 1994 eingereicht wurde, in welcher die Verwendung einer topischen Verabreichung eines opioiden Analgetikums zur Schmerzlinderung offenbart ist.
Diese frühere Anmeldung erörtert ausführlich die Verwendung der topischen Verabreichung des opioiden Analgetikums zur Behandlung von Schmerz, und diese Diskussion wird hiermit unter Bezugnahme aufgenommen, als ob sie vollständig in dieser Anmeldung enthalten sei.
Die europäische Patentanmeldung EP-A-398720 offenbart die Verwendung von Piperazinderivaten, welche selektive Kappa-Opioidrezeptoragonisten sind, zur Behandlung von Schmerz.
Die europäische Patentanmeldung EP-A-897726 offenbart die Verwendung opioider K-Rezeptoragonisten als antipruritische Verbindungen. In EP-A-897726 ist beschrieben, dass der darin offenbarte Agonist eine höhere Spezifität für K-Rezeptoren als für μ- und δ-Rezeptoren aufweist.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Man hat nun überraschenderweise herausgefunden, dass die topische Verabreichung opioider Analgetika, bevorzugt in einem nicht-transdermalen Träger, auf einer Fläche, die von Juckreiz und/oder Hauterkrankung oder Reizung befallen ist, eine therapeutische Wirkung aufweist. Hauterkrankungen, die durch die vorliegende Erfindung behandelt werden können, sind solche, deren Symptome Juckreiz oder Pruritus umfassen. Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung eines opioiden Analgetikums zur Herstellung eines Arzneimittels bereit, welches Juckreiz wirksam lindert und keine Nebenwirkungen aufweist.
Die vorliegende Erfindung beruht auf der überraschenden Entdeckung, dass die topische, nicht-systemische und bevorzugt nicht-transdermale Verabreichung opioider Analgetika bei der wesentlichen Verminderung und daher Behandlung von Pruritus bei Patienten, die eine solche Behandlung benötigen, wirksam ist.
Daher ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung die Verwendung eines opioiden Analgetikums zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Pruritus mittels topischer Verabreichung, wobei das Arzneimittel eine therapeutisch wirksame Menge des opioiden Analgetikums umfasst, wobei die Menge zur Erzeugung von systemischen Wirkungen unwirksam ist, im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger zur topischen Verabreichung, mit der Maßgabe, dass das Mittel kein Agonist ist, der eine höhere Spezifität für K-Rezeptoren als für μ- und δ-Rezeptoren aufweist.
Insbesondere ist ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung die Verwendung eines opioiden Analgetikums, welches ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Morphin, Heroin, Hydromorphon, Oxymorphon, Codein, Hydrocodon, Oxycodon, Buprenorphin, Methadon, Meperidin, Fentanyl und Propoxyphen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Pruritus mittels topischer Verabreichung, wobei das Arzneimittel eine therapeutisch wirksame Menge des opioiden Analgetikums umfasst, wobei die Menge zur Erzeugung von systemischen Wirkungen unwirksam ist, im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger zur topischen Verabreichung.
Die Bezeichnung opioide Analgetika, wie hierin verwendet, bezieht sich auf Verbindungen, die dafür bekannt sind, dass sie über Opioidrezeptoren eine analgetische Wirkung hervorrufen. Wird in dieser Anmeldung lediglich auf Morphin Bezug genommen, so soll diese Bezugnahme andere opioide Analgetika umfassen, und nicht ausschließlich Morphin. Andere opioide Analgetika umfassen Verbindungen, die auf Cyclazocin, Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin, Morphiceptin, Meperidin, Trifluadom, Benzolacetamin, Diarylacetamid, Benzomorphan, Alkaloiden, Peptiden, Phenanthren und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Prodrugs und Derivaten davon beruhen oder von diesen abgeleitet sind, sind jedoch nicht darauf eingeschränkt. Spezielle Beispiele für Verbindungen, welche speziell in der vorliegenden Erfindung als opioide Analgetika angesehen werden, die zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung geeignet sind, umfassen Morphin, Heroin, Hydromorphon, Oxymorphon, Codein, Hydrocodon, Oxycodon, Buprenorphin, Methadon, Meperidin, Fentanyl und Propoxyphen, sind jedoch nicht darauf eingeschränkt. Stark bevorzugte opioide Analgetika, die zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung geeignet sind, sind Morphin, Morphinsulfat, Methadon und Fentanyl. Pharmazeutisch annehmbare Salze der vorhergehenden Verbindungen können auch eingesetzt werden. Geeignete opioide Analgetika, einschließlich der vorhergehenden, sind auch in Goodman and Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics, Neunte Ausgabe, (McGraw-Hill 1995), Kapitel 23 (S. 521–555) beschrieben, welche hierin vollständig unter Bezugnahme miteinbezogen sind, so als ob sie vollständig hierin enthalten seien. Die Bezeichnungen opioides Analgetikum und opioides analgetisches Medikament werden hierin synonym verwendet.
Bevorzugt werden die opioiden Analgetika der vorliegenden Erfindung in einer Menge verwendet, die therapeutisch bis zu 5 mg Morphin pro 38,7 cm² (6 Quadratzoll) Haut entspricht, bevorzugt in einer Menge, die therapeutisch 3–5 mg pro 38,7 cm² (6 Quadratzoll) Haut entspricht.
Wie hierin verwendet, ist die Bezeichnung nicht-transdermaler Träger als Vehikel definiert, in welchem das opioide Analgetikum verdünnt wird und welcher das Eindringungsvermögen des opioiden Analgetikums durch die Haut nicht wesentlich verstärkt. Daher verbessern die nicht-transdermalen Träger die systemische Abgabe des opioiden Analgetikums nicht. Solche nicht-transdermalen Träger umfassen K-Y-Gel oder Jelly, Eucerin, Lanolin, Vaselin und Aquaphor, sind jedoch nicht darauf eingeschränkt. Alle diese nicht-transdermalen Träger heben sich von transdermalen Trägern, wie zum Beispiel DMSO, ab, welche das Eindringungsvermögen eines Medikaments durch die Haut und daher die systemische Abgabe des Arzneimittels erheblich verbessern können. Eine vollständige Beschreibung annehmbarer pharmazeutischer Träger kommt in vielen pharmazeutischen wissenschaftlichen Lehrbüchern vor, zum Beispiel in Remington's Pharmaceutical Sciences, Achtzehnte Ausgabe, (Mack Publishing Company 1990), dessen vollständiger Inhalt unter Bezugnahme miteinbezogen ist, so als ob er hierin enthalten sei.
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann der Träger eine Flüssigkeit sein. Daher kann Pruritus gemäß der vorliegenden Erfindung durch Sprühen des opioiden Analgetikums, welches in einem geeigneten nicht-transdermalen Träger suspendiert oder damit vermischt ist, behandelt werden, wobei das opioide Analgetikum auf die betroffene Haut des Patienten, der eine Behandlung von Pruritus benötigt, gesprüht wird (entweder mit einer handbetriebenen Pumpe oder mit Hilfe eines geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Treibmittels). Geeignete Formulierungen zur topischen Verabreichung von Medikamenten durch Sprühen der Formulierung, die das Medikament enthält, auf die Haut, sind im Fachbereich wohlbekannt und können routinemäßig ausgewählt werden.
Folglich ist das opioide Analgetikum der Erfindung zur Verabreichung durch Sprühen auf die Haut vorgesehen.
Alternativ kann der Träger gemäß der Erfindung ein Gel oder eine Creme sein. In diesem Fall ist vorgesehen, dass das opioide Analgetikum durch Verteilen auf der Haut verabreicht wird.
Es wird davon ausgegangen, dass ein Fachmann die vorliegende Erfindung in vollem Umfang unter Zuhilfenahme der vorhergehenden Beschreibung ohne weitere genauere Angaben anwenden kann. Die folgenden bevorzugten spezifischen Ausführungsformen dienen daher lediglich der Veranschaulichung und sollen in keinster Weise den Rest der Offenbarung einschränken.
BEISPIELE
Zunächst wurde eine topische Verabreichung opioider Analgetika bei fünf Patienten angewendet, die unter unerträglichem Juckreiz litten. Die ersten vier Patienten waren Patienten, die mit einer Langzeit-Spinalanästhesie behandelt worden waren. Diese Patienten hatten ursprünglich starke Schmerzen in den oberen und unteren Extremitäten, und außer der Injektion von Spinalanästhesie konnten sie keinerlei Linderung erhalten. Diese Patienten wiesen eine gute Schmerzlinderung auf, allerdings konnte der Juckreiz nicht überwunden werden. Dieser Juckreiz war bei diesen vier Patienten im Gesicht und an den Händen sehr stark, so dass die Patienten die Spinalanästhesie unterbrachen. Diese Patienten fielen aufgrund des andauernden Schmerzes in sehr starke Depression. Sie stellten ihre normalen Aktivitäten ein und hatten vor der Verabreichung der Injektion von intraspinalem Morphin Angst, da als Folge Juckreiz auftrat, der 24 Stunden lang andauern konnte. Diese vier Patienten wurden darum gebeten, ein topisches Morphin-Gel auszuprobieren, welches eine Kombination aus 120 cm³ K-Y-Gel mit 90 mg Morphin darstellte, und diese Kombination auf dem Gesicht und den Händen und jedem anderen Bereich, der Juckreiz ausgesetzt war, aufzubringen. Nachdem diese vier Patienten das topische opioide Analgetikum der vorliegenden Erfindung aufgebracht haben, spürten sie innerhalb von drei oder vier Minuten Linderung vom Juckreiz. Die Patienten kamen anschließend in den Genuss der Schmerzlinderung, die bei Injektion von intraspinalem Morphin auftritt, so dass die Patienten nun die Spinalanästhesie sehr erfolgreich beibehielten. Die übliche Behandlung ist nunmehr wie folgt. Nach der Spinalanästhesie nehmen die Patienten 3 oder 4 cm³ des topischen Morphins und verreiben es auf ihrem Gesicht, ihren Händen und ihren Armen, und der Juckreiz verschwindet innerhalb von Minuten.
Eine weiterer häufiger Fall betrifft Patienten, die Arzneimittel oral einnehmen und den Arzneimitteln gegenüber eine Empfindlichkeit entwickeln. Zum Beispiel tritt Juckreiz auf, wenn ein Patient Antibiotika einnimmt, gegenüber welchen er allergisch sein kann. Eine fünfte Patientin hatte Antibiotika gegen einen medizinischen Zustand eingenommen, und mit jeder Verabreichung der Antibiotika entwickelte die Patientin einen Ausschlag auf ihren Beinen, Armen und der Brust, der stark juckte. Der Ausschlag entwickelte sich auf den unteren und oberen Extremitäten und der Brust zu Quaddeln, und zusätzlich zu starkem Juckreiz in den Bereichen der Quaddeln. Die Patientin kratzte bei allen diesen Bereichen, wobei keinerlei Linderung eintrat. Der Patientin wurde dieselbe Formulierung, 120 cm³ K-Y-Gel mit 90 mg Morphin, verabreicht, und man forderte sie dazu auf, die Creme auf ihren Schenkeln, Armen und der Brust zu verreiben. Die Patientin verwendete insgesamt 6 cm³ dieser Kombination, welche weniger als 3 mg Morphin enthielt. Die Patientin fühlte innerhalb von Minuten des Einreibens der betroffenen Bereiche mit der Creme eine vollständige Linderung, und nach einem bestimmten Zeitraum war die Hautreizung wesentlich vermindert.
Keiner der fünf Patienten berichtete über Nebenwirkungen, was insofern nachvollziehbar ist, da die Menge der verwendeten Narkotika äußerst gering ist, nämlich insgesamt zwischen 2 bis 5 mg in Abhängigkeit von der bedeckten Fläche. Die Aufnahme durch die Haut ist unwesentlich, so dass keine der Nebenwirkungen auftreten, die bei oralen Antihistaminika, wie zum Beispiel Diphenhydramin, vorkommen. Bei der Verwendung von Narkotika oder Steroiden tritt keine Obstipation, keine Übelkeit, kein Erbrechen und keine der Nebenwirkungen auf, die bei der Verwendung von Narkotika oder Steroiden vorkommen. Die Linderung war in denjenigen sehr schweren Fällen, in denen keine andere Behandlung helfen konnte, gleichmäßig hoch. Den Patienten wurde insgesamt 120 cm³ verabreicht, was ihnen für vier bis fünf Wochen ausreichte. Die Patienten waren mit den Ergebnissen zufrieden, da der Juckreiz ohne Nebenwirkungen gelindert wurde.
Als Erklärung dafür, dass die topische Verabreichung von Narkotika den Juckreiz und/oder die Hautreizung lindert, wurde vermutet, dass Juckreiz durch Morphinrezeptoren vermittelt wird (zum Beispiel U.S.-Patent Nr. 4,416,886 von BERNSTEIN et al.). Die gesamte Laborarbeit, die zuvor in anderen Laboratorien durchgeführt wurde, verwendete einen Morphin-Antagonisten zur Linderung von Juckreiz. Die vorliegende Erfindung stellt die einzige Verabreichung eines Morphinagonisten dar.
Die obigen Ergebnisse wurden unter Verwendung einer kleinen Menge, wie zum Beispiel weniger als 5 Miligramm des opioiden Analgetikums, beispielsweise Morphin, welches für das Aufbringen auf eine verhältnismäßig große Hautfläche, wie zum Beispiel 38,7 cm² (sechs Quadratzoll), verdünnt wurde, erhalten, und zwar ohne dass Nebenwirkungen, wie zum Beispiel Abhängigkeit, Stumpfheit im Gehirn, Atemdepression, Übelkeit, Erbrechen oder Juckreiz, auftraten. Dies alles wurde ohne wesentliche Aufnahme des Morphins in den Blutkreislauf erreicht, da das Morphin lediglich topisch ohne transdermales Mittel auf die Haut aufgetragen wurde.

Im Folgenden wird eine Tabelle einer repräsentativen Auswahl der erzielten Ergebnisse mit vielen Patienten angegeben, die wie folgt aufgelistet sind: PRURITUS-PATIENTEN

Patient	Erkrankung	Behandlung	Ergebnis	Vorherige Behandlung
1	Juckreiz am gesamten Körper	Morphin-Creme	Hervorragend	* Hydrocortison * Benadryl
2	Juckreiz im Gesicht durch epidurales Morphin	Morphin-Creme	Hervorragend. Medikation nur zweimal angewendet.	* Benadryl
3	Juckreiz im Gesicht durch epidurales Morphin	Morphin-Creme	Hervorragend. Medikation nur zweimal angewendet.	* Benadryl
4	Bienenstich an der Hand mit Schwellung und Juckreiz	Morphin-Creme	nur einmal	* Atarax * Benadryl * Hydrocortison
5	Juckreiz an der Hand durch Psoriasis	Morphin-Creme	Hervorragend. Juckreiz verschwand für 7 Tage unter einmaliger Anwendung.	* Hydrocortison * Benadryl * Atarax
6	Juckreiz am Fuß durch Fußpilz	Morphin-Creme	Hervorragend. Verbesserung des Juckreizes, der Zustand verbesserte sich jedoch nicht.	* Hydrocortison * Atarax * Antimykotikum
7.	Juckreiz am gesamten Körper	Morphin-Creme	Hervorragend. Vollständige Linderung von Juckreiz innerhalb von Minuten, und Quaddeln verschwanden innerhalb einer Stunde.	* Hydrocortison * Atarax * Benadryl
8.	Juckreiz im Gesicht durch epidurales Morphin	Morphin-Creme	Hervorragend	* Benadryl
9	Juckreiz im Gesicht durch epidurales Morphin	Morphin-Creme	Hervorragend	* Benadryl
10.	Akuter Herpes Zoster mit Juckreiz der Brust	Morphin-Creme	Hervorragend. Medikation alle sechs Stunden für drei Tage angewendet.	* Benadryl * Hydrocortison
11.	Akuter Herpes Zoster für drei Wochen	Morphin-Creme	Hervorragend. Schmerzlindererung und verbesserte Hautschädigungen innerhalb von 3 Tagen.	* Cortison * Zovirax
12.	Akuter Herpes Zoster für 17 Tage	Morphin-Creme	Hervorragend. Schmerzlinderung und verbesserte Hautschädigungen innerhalb von 2 Tagen.	* Cortison * Zovirax
13.	Psoriasis der Hände	Morphin-Creme	Hervorragend. Medikation, die einmal angewendet wurde, und verbesserte Haut für sieben Tage.	* Cortison
14.	Psoriasis der Hand	Morphin-Creme	Hautschädigungen verbesserten sich bei der Verwendung.	* Cortison

Die vorhergehenden Beispiele können mit ähnlichem Erfolg durch Ersetzen der allgemein und speziell beschriebenen Mittel und/oder Zustände dieser Erfindung mit denjenigen, die in den vorherigen Beispielen verwendet wurden, wiederholt werden.
Zusätzlich zur topischen Verabreichung des Opioids, wie zum Beispiel Morphin als Gel, kann das Opioid unter Verwendung mehrerer unterschiedlicher topischer Formulierungen, wie zum Beispiel Sprays, Cremes etc. verabreicht werden. In Abhängigkeit von der bestimmten Art von Juckreiz und/oder Hautreizung vermindert die topische Verabreichung den Juckreiz und/oder die Hautreizung. Der Hauptvorteil der vorliegenden Erfindung liegt in der hervorragenden Linderung ohne übliche Nebenwirkungen, die mit oralen Antihistaminika oder topischem Cortison einhergehen. Das Potenzial für die vorliegende Erfindung ist umfassend, und die topische Verabreichung opioider Analgetika gegen Juckreiz eröffnet eine ganz neue Verwendung ohne die vorherigen, damit zusammenhängenden Probleme.
Hauterkrankungen, wie hierin verwendet, können Psoriasis, Dermatitis, Ekzem oder eine Kombination davon umfassen.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 veranschaulicht eine topische Verabreichung eines opioiden Analgetikums unter Verwendung eines Sprays; und
2 veranschaulicht eine topische Verabreichung eines opioiden Analgetikums unter Verwendung einer Creme oder eines Gels.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 veranschaulicht ein Verfahren und eine Vorrichtung der vorliegenden Erfindung und zeigt insbesondere eine Patientin 10, die eine topische Verabreichung eines Opioids, wie zum Beispiel Morphinsulfat, unter Verwendung eines Sprays 12 erhält. Insbesondere wird eine kleine Menge der Morphinsulfat-Lösung auf eine Fläche 14 einer Patientin 10 mit Juckreiz und/oder Hautirritation gesprüht, um die oben beschriebene besondere Linderung zu erhalten. Als spezielles Beispiel können 90 mg Morphinsulfat mit 120 cm³ Kochsalzlösung zur Bildung des Sprays 12 verdünnt werden. Das Morphinsulfat wird zunächst als Lösung von 10 Milligramm pro cm³ so bereitgestellt, dass die endgültige Spraylösung 90 Milligramm in insgesamt 129 cm³ beträgt. Daher beträgt die Endkonzentration von Morphin in dem Spray 0,69 Milligramm pro cm³. Die spezielle Verabreichung kann etwa 2 bis 3 Milligramm Morphin in Lösung ergeben, um etwa 232,2 cm² (6 × 6 Quadratzoll) Fläche zu bedecken.
2 veranschaulicht einen Patienten 10 mit einer Fläche 14, die von Juckreiz und/oder Hautreizung betroffen ist, und mit einem Opioid bedeckt ist, wie zum Beispiel Morphinsulfat, das in entweder einem Gel oder einer Creme 16 topisch angewendet wird. Als spezielles Beispiel können 90 mg Morphinsulfat mit 120 cm³ eines topischen Gels, wie zum Beispiel eines K-Y-Gels, gemischt werden. Wiederum wird Morphinsulfat zunächst in Lösung als 10 mg pro cm³ bereitgestellt, wobei das sich ergebende Gemisch 16 90 mg Morphinsulfat in insgesamt 129 cm³ darstellt. Das sich ergebende Gel wird so auf die entzündete Fläche aufgetragen, dass 2 bis 3 mg Morphinsulfat eine Fläche von etwa 232,2 cm² (6 × 6 Quadratzoll) bedecken. Das Bedecken einer größeren Fläche mit entweder einem Spray oder einem Gel führt zur Verabreichung einer größeren Menge von Morphin, jedoch über diese größere Fläche hinweg.
Bei beiden Verabreichungsmethoden ist die Linderung erheblich, wie in 1 und 2 gezeigt, und mit fortschreitender regelmäßiger Verabreichung zur weiteren Linderung tritt sie ohne übliche Nebenwirkungen auf, die von oralen Antihistaminika oder topischem Cortison hervorgerufen werden. Die Mengen des oben beschriebenen verabreichten Opioids sind lediglich veranschaulichend, so dass auch geringere und größere Mengen verwendet werden können. Jede zur topischen Verabreichung der vorliegenden Erfindung verwendete Opioidmenge ist ein kleiner Anteil der üblichen Dosierung, die bei anderen Methoden der Opioidbehandlung verwendet wird.
Es ist zu berücksichtigen, dass die vorliegende Erfindung vorwiegend unter Bezugnahme auf die Verwendung von opioiden Analgetika in Form von Morphin oder Morphinsulfat beschrieben worden ist. Andere opioide Analgetika und andere Formen von Morphin können zur Wechselwirkung mit den peripheren Opioid-Rezeptoren verwendet werden, welche in den peripheren Bereichen des Körpers vorkommen, so dass die Erfindung nicht speziell auf Morphin oder Morphinsulfat eingeschränkt ist.
Aus der vorhergehenden Beschreibung kann ein Fachmann leicht die wesentlichen Eigenschaften dieser Erfindung ermitteln, und ohne vom Kern und Umfang der Erfindung abzuweichen, kann er verschiedene Veränderungen und Modifizierungen der Erfindung vornehmen, um sie für verschiedene Verwendungen und Zustände anzupassen.
Obwohl die Erfindung unter Bezugnahme auf bestimmte Ausführungsformen beschrieben worden ist, ist zu berücksichtigen, dass verschiedene Anpassungen und Modifizierungen durchgeführt werden können, und dass die Erfindung nicht nur auf die beigefügten Ansprüche eingeschränkt ist.

Claims

Verwendung eines opioiden Analgetikums zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Pruritus mittels topischer Verabreichung, wobei das Arzneimittel eine therapeutisch wirksame Menge des opioiden Analgetikums umfasst, wobei die Menge zur Erzeugung von systemischen Wirkungen unwirksam ist, im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger zur topischen Verabreichung, mit der Maßgabe, dass das Mittel kein Agonist ist, der eine höhere Spezifität für K-Rezeptoren als für μ- und δ-Rezeptoren aufweist.
Verwendung eines opioiden Analgetikums, welches ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Morphin, Heroin, Hydromorphon, Oxymorphon, Codein, Hydrocodon, Oxycodon, Buprenorphin, Methadon, Meperidin, Fentanyl und Propoxyphen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Pruritus mittels topischer Verabreichung, wobei das Arzneimittel eine therapeutisch wirksame Menge des opioiden Analgetikums umfasst, wobei die Menge zur Erzeugung von systemischen Wirkungen unwirksam ist, im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger zur topischen Verabreichung.
Verwendung nach Ansprüchen 1 oder 2, wobei das opioide Analgetikum in einer Menge vorliegt, die therapeutisch bis zu 5 mg Morphin pro 6 Quadratzoll Haut entspricht.
Verwendung nach Anspruch 3, wobei das opioide Analgetikum in einer Menge vorliegt, die therapeutisch 3–5 mg Morphin pro 6 Quadratzoll Haut entspricht.
Verwendung nach Ansprüchen 1 oder 2, wobei das opioide Analgetikum Morphin ist.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei das opioide Analgetikum Morphinsulfat ist.
Verwendung nach Ansprüchen 1 oder 2, wobei das opioide Analgetikum Methadon ist.
Verwendung nach Ansprüchen 1 oder 2, wobei das opioide Analgetikum Fentanyl ist.
Verwendung nach Ansprüchen 1 oder 2, wobei der Träger eine Flüssigkeit ist.
Verwendung nach Anspruch 9, wobei das opioide Analgetikum zur Verabreichung durch Sprühen auf die Haut vorgesehen ist.
Verwendung nach Ansprüchen 1 oder 2, wobei der Träger ein Gel ist.
Verwendung nach Anspruch 11, wobei das opioide Analgetikum zur Verabreichung durch Verteilen auf der Haut vorgesehen ist.
Verwendung nach Ansprüchen 1 oder 2, wobei der Träger eine Creme ist.
Verwendung nach Anspruch 13, wobei das opioide Analgetikum zur Verabreichung durch Verteilen auf der Haut vorgesehen ist.