DE69825322T2 - Topische carbamazepin-formulierungen und deren verwendung - Google Patents
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Description
- Die Erfindung bezieht sich auf topische Formulierungen von Carbamazepin und ihre Verwendung bei der Herstellung eines Medikaments für die topische Behandlung von Psoriasis.
- Carbamazepin und seine Derivate sind gut bekannt als systemische bioaktive Agenzien, die als Antikrampfmittel verwendbar sind. Sie werden bei der Behandlung des zentralen Nervensystems, wie z. B. bei Epilepsie verwendet. Eine Überprüfung von Patenten in Bezug auf Carbamazepin offenbart, dass an den oralen Formulierungen von Carbamazepin, den intravenösen Formulierungen, den Abgabesystemen zur anhaltenden Freisetzung, die transdermale Pflaster beinhalten, und an Verwendungen zur Behandlung anderer Erkrankungen des zentralen Nervensystems, Bewegungserkrankungen, Parkinson-Syndrom, Drogenabhängigkeit, wie z. B. Alkoholismus und der Verwendung von Kokain, permanent geforscht wurde. Diese Formulierungen sind alle auf systemische Verabreichungen gerichtet, und die therapeutischen Targets sind alle im Wesentlichen neurologische Erkrankungen und Zustände.
- Die systemische Verwendung von Arzneimitteln weist Nachteile auf, wie z. B. die Notwendigkeit hoher Dosierungen, Nebenwirkungen in Bereichen des Körpers, die in keiner Beziehung zum betroffenen Gewebe stehen, die Toxizität für die Leber oder anderer Organe und langsam erzielte oder zu lang dauernde Ergebnisse. Carbamazepin kann Neuropathie, nachteilige hämatologische Wirkungen, wie z. B. Anämie, und ein hypersensitives Syndrom, das Dermatitis beinhaltet, verursachen. Die Nebenwirkungen können sehr schwer sein, was die Unterbrechung der Therapie bei einigen Patienten erforderlich macht. Nichts desto trotz glaubt man dass Carbamazepin ein Arzneimittel ist, das nur bei systemischer Applikation wirksam ist. Sein Wirkungsmechanismus und sein metabolischer Mechanismus sind wenig verstanden. Es wäre wünschenswert, neue Wege zur Verabreichung von Carbamazepin mit verringerten Nebenwirkungen zu finden.
- Psoriasis ist eine Erkrankung mit einer wenig verstandenen Ätiologie. Es gab nur ein begrenztes Arsenal an therapeutischen Verfahren, die bei der Behandlung der Erkrankung einschließlich einer physikalischen Behandlung (Sonne, örtliches Erhitzen, Schlammbehandlung) und Steroiden verwendbar sind. Die vorteilhaften Wirkungen dieser Ansätze sind begrenzt. Keiner ist in allen Fällen wirksam, und die Fehlerrate ist hoch. Jedes wirksame neue Verfahren zur Behandlung wäre von großem Wert, um die Schmerzen von Personen mit Psoriasis zu erleichtern.
- Zusammenfassung der Erfindung
- Gemäß der Erfindung umfassen topische Formulierungen von Carbamazepin einen pharmazeutisch geeigneten Träger, in dem eine geeignete Konzentration von Carbamazepin gelöst oder suspendiert ist, wobei das Arzneimittel und der Träger wechselwirken, so dass eine topisch wirksame Menge des Carbamazepins ins epidermale Gewebe, auf das die Formulierung angewendet wird, übertragen wird. Die Erfindung umfasst auch die Verwendung von Carbamazepin für die Herstellung eines Medikaments für eine topische Behandlung von Psoriasis.
- Eine therapeutische Formulierung umfasst einen topisch geeigneten halbfesten Träger und Carbamazepin, wobei der Träger aus Komponenten besteht, die mit dem Carbamazepin kompatibel sind und das Carbamazepin liegt in einer Konzentration vor, die ausreichend ist, um einer therapeutisch wirksamen Menge des Carbamazepins zu ermöglichen, von der Formulierung in die Haut des Patienten absorbiert zu werden. Der Träger kann eine Creme, eine Salbe oder ein Gel sein. Die topische Behandlung von Psoriasis umfasst das topische Applizieren einer Formulierung, die Carbamazepin umfasst, auf die Haut des Patienten. Weitere Ziele und Vorteile werden deutlich bei der Berücksichtung der Beschreibung und der Abbildungen.
- Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
- Bei der Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, die in den Abbildungen dargestellt werden, wird um der Klarheit willen eine spezifische Terminologie verwendet.
- Es wurde beobachtet, dass ein HIV positiver Patient, der an Erythroderma psoriatica leidet, Besserung zeigt, wenn er versehentlich 200-400 mg/Tag an Tegretol® Carbamazepin für zwei Wochen aufnahm. Der Zustand kam wieder auf, nachdem er aufgehört hatte, die Medikation zu nehmen. Der Zustand verbesserte sich wieder, als er vorsätzlich begann, die Medikation ein zweites Mal zu nehmen. Seine Stimmung war ebenfalls betroffen. Smith und Skelton, New England Journal of Medicine, December 26, 1996, Seite 1999. Im Journal der American Academy of Dermatology, Vol. 37, Nr. 5, Teil 2, November 1997, Seiten 851-854, beschrieben Smith et al. weiter den Fall dieses HIV positiven Patienten mit Erythroderma psoriatica, dem Carbamazepin oral gegeben wurde.
- Gemäß der Erfindung kann eine vergleichbare Wirksamkeit bei einer topischen Formulierung, dessen Verwendung die psychologischen und anderen Nebenwirkungen von systemisch verabreichtem Carbamazepin verringert, erzielt werden. Eine solche Formulierung ist halbfest oder nichtfest, die man auf dem betroffenen Gewebe des Patienten verteilen kann. Die Formulierung kann eine Creme, eine Salbe, ein Gel, eine Lotion, oder eine Flüssigkeit sein und kann okklusiv und feuchtigkeitsspendend sein. Eine Öl-in-Wasser-Emulsion, die eine elegante Cremebasis bereitstellt, wird am meisten bevorzugt. Eine Flüssigkeit ist wünschenswert für die Behandlung der Kopfhaut.
- Die Bestandteile der Formulierung werden so ausgewählt, damit sie kompatibel, stabil, topisch geeignet und in der Lage sind Carbamazepin in einem chemisch stabilen Zustand zu unterstützen und um es nach der Verabreichung in die Haut eines Patienten zu befördern. Das Carbamazepin kann als Suspension oder Lösung vorliegen. Eine Lösung wird bevorzugt, um eine sofortige Arzneimittelfreisetzung zu erleichtern. Carbamazepin ist in Wasser praktisch unlöslich, ist jedoch in Alkoholen, Aceton und Propylenglykol löslich. Entsprechend werden Propylenglykol enthaltende Träger bevorzugt.
- Das Carbamazepin kann in pharmazeutischen Zusammensetzungen mit geeigneten pharmazeutisch verträglichen Carriern oder Verdünnungsmitteln hergestellt werden und kann in halbfesten oder flüssigen Formen formuliert werden. Im Stand der Technik bekannte Verfahren können verwendet werden, um die Freisetzung oder Absorption der Zusammensetzung über die Zeit zu kontrollieren. Es sollte eine pharmazeutisch verträgliche Form verwendet werden, welche die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung nicht unwirksam macht.
- Die Zusammensetzungen können alleine oder in geeigneter Verbindung als auch in Kombination mit anderen pharmazeutisch aktiven Verbindungen verwendet werden. Die Formulierung kann weiter entzündungshemmende Bestandteile, wie z.B. Steroid- oder nicht-Steroidverbindungen umfassen und kann lokale Anästhetika umfassen. Das Verfahren und die Zusammensetzung der Erfindung kann in Kombination oder im Wechsel mit anderen Behandlungstherapien verwendet werden, um die desensibilisierende Wirkung zu verhindern, die bei Psoriasis und anderen Hauterkrankungen auftritt.
- „Nichtfest" bedeutet, dass feste Verabreichungsformen, wie z.B. Tabletten ausgenommen werden und Gele, Cremes, Salben, Lotionen, Flüssigkeiten und Suspensionen eingeschlossen sind.
- Der Begriff „Behandlung" dient dazu die prophylaktische Verabreichung von Verbindungen gemäß der Erfindung, um einen unerwünschten Zustand vorzubeugen oder zu unterdrücken, und eine therapeutische Verabreichung, um das Ausmaß oder die Symptome des Zustandes zu verringern, zu umfassen. Eine Behandlung gemäß der Erfindung kann für einen Menschen oder ein Tier mit einer Erkrankung, die einer solchen Behandlung bedarf, vorgesehen sein.
- Die „wirksame Menge" der Zusammensetzung ist derart, um die gewünschte Wirkung in einen Wirt herbeizuführen, die mittels zahlreicher Endpunkte, die dem Durchschnittsfachmann bekannt sind, überwacht werden kann. Eine gewünschte Wirkung zum Beispiel kann das Verringern einer psoriatischen Entzündung umfassen. Solche Wirkungen könnten im Bezug auf eine therapeutische Wirkung, z.B., Linderung einiger Symptome, die mit der zu behandelnden Erkrankung in Verbindung stehen, oder bestimmten Assays, überwacht werden. Die beschriebenen Verfahren sind auf keinen Fall allumfassend und weitere Verfahren, die für die spezifische Anwendung geeignet sind, werden für den Durchschnittsfachmann ersichtlich sein.
- Darüber hinaus geben die Mengen jedes aktiven Agens, die in den Zusammensetzungen, die in den hierin beschriebenen Beispielen verwendet werden, enthalten sind, eine allgemeine Richtlinie für den Bereich jeder Verbindung vor, die vom Praktiker durch Optimieren des Verfahrens der vorliegenden Erfindung für die Praxis entweder in vitro oder in vivo verwendet wird. Außerdem schließen diese Bereiche keinesfalls die Verwendung einer höheren oder geringeren Menge einer Komponente aus, wie es bei einer bestimmten Anwendung sichergestellt sein sollte. Zum Beispiel können die aktuelle Dosis und der Zeitplan abhängig davon, ob die Zusammensetzungen in Kombination mit anderen pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden oder abhängig von zwischen Individuen vorliegenden Unterschieden in Schwere, Pharmakokinetik, Arzneimitteldisposition und Metabolismus, variieren. Der Durchschnittsfachmann kann sehr leicht jedwede notwendige Anpassung in Übereinstimmung mit den Notwendigkeiten in der bestimmten Situation vornehmen.
- Die Konzentration des Carbamazepins in einer solchen Formulierung ist hoch genug, um die Abgabe einer therapeutisch wirksamen Menge zu ermöglichen, jedoch nicht so hoch, um unerwünschte Nebenwirkungen auszulösen. Eine bevorzugte Konzentration liegt zwischen etwa 0.05% und etwa 20%. Eine noch bevorzugtere Konzentration liegt zwischen etwa 1% und etwa 6%.
- Mit Haut ist jedes epidermale Gewebe gemeint, in dem Psoriasis auftreten kann, mit Inbegriffen sind die auf Extremitäten, Oberkörper, Kopf als auch Mucosa, etc.
- So wie es hier verwendet wird, soll Carbamazepin 5-Carbamoyl-5H-dibenz[b,f]azepin und pharmazeutisch verträgliche und stabile Salze und therapeutisch wirksame Derivate davon bedeuten. Ohne durch die Art der Handlung begrenzt zu sein glauben wir, dass topisch verabreichtes Carbamazepin die Haut von außen durchdringt, um eine therapeutische Wirkung herbeizuführen, wohingegen bei der systemischen Aussetzung das Carbamyzin über die feinen Kapillaren in die Haut eindringt.
- In einer Ausführungsform der Erfindung wird eine Öl-in-Wasser-Emulsion zubereitet, um eine elegante Creme auszubilden. Carbamazepin in reiner Pulverform wird in Propylenglykol (z.B. bis zu etwa 95%) aufgelöst.
- Alternativen zur wässrigen Phase beinhalten einen Alkohol, wie zum Beispiel Ethanol oder Isopropanol, mit einem zugegebenen Eindickmittel, zum Beispiel Carbomer 934 oder 940. Die Ölphase beinhaltet bevorzugt Mineralöl, Petrolatum, Cetylalkohol und/oder Stearylalkohol. Emulgatoren, wie zum Beispiel Polysorbat 80, Sorbitanmonostearat, oder andere, die im Stand der Technik bekannt sind, können verwendet werden. Pufferagenzien, Antioxidantien und chelatbildende Agenzien können zugegeben werden, um die Eigenschaften der Formulierung zu verbessern.
- In einer anderen Ausführungsform wird eine Salbe durch Feinzerkleinern von Carbamazepin, um Partikel mit einer größeren Verteilung im wesentlichen unter 10 Mikrometern bereitzustellen und ihre Zugabe zu Mineralöl, um eine feindispergierende Suspension auszubilden, die dann mit Petrolatum vermengt wird, zubereitet.
- Beispiel 1
- Ein Gel wird zubereitet, das die folgenden Inhaltsstoffe umfasst. Konzentrationen werden in Gewichtsprozent angegeben.
Carbamazepin 5% Propylenglykol 93% mit Natriumhydroxid neutralisiertes Carbomer 934 2% - Beispiel 2
- Eine Creme wird zubereitet, welche die folgenden Inhaltsstoffe umfasst.
Carbamazepin 1% Propylenglykol 50% Cetostearylalkohol 5% Natriumlaurylsulfat 1% Wasser 43% - Beispiel 3
- Eine Salbe mit den folgenden Inhaltsstoffen wird zubereitet.
Carbamazepin 3% Mineralöl 5% Petrolatum 92% - Beispiel 4
- 5%-iges Carbamazepin in Propylenglykol und die Formulierungen der vorgehenden Beispiele werden täglich auf die Haut einer Maus mit einem experimentell induziertem Modell von Psoriasis, das durch UV-Licht induziert worden ist, aufgetragen. Basierend auf der Beobachtung und der Größe und Anzahl von Läsionen und Plaques ist die topische Carbamazepinbehandlung wirksamer als ein Placebo, das für jeden Träger, dem Carbamazepin fehlt, als Kontrolle verwendet worden ist.
Claims (10)
- Verwendung von Carbamazepin, pharmazeutisch geeigneten und stabilen Salzen oder therapeutisch wirksamen Derivaten davon für die Herstellung eines Arzneimittels für eine topische Behandlung von Psoriasis.
- Die Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das Arzneimittel in der Form einer Creme, einer Salbe oder eines Gels vorliegt.
- Die Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 2, wobei das Medikament Carbamazepin in einer Konzentration zwischen etwa 0.05% und etwa 20% umfasst.
- Die Verwendung nach Anspruch 3, wobei das Medikament Carbamazepin in einer Konzentration zwischen etwa 1% und etwa 6% umfasst.
- Die Verwendung nach Anspruch 3, wobei das Medikament ein Gel ist, das 5% Carbamazepin, 93% Propylenglycol und 2% mit Natriumhydroxid neutralisiertes Carbomer 934 umfasst.
- Die Verwendung nach Anspruch 3, wobei das Medikament eine Creme ist, die 1% Carbamazepin, 50% Propylenglycol, 5% Cetostearylalkohol, 1% Natriumlaurylsulfat und 43% Wasser umfasst.
- Die Verwendung nach Anspruch 3, wobei das Medikament eine Salbe ist, die 3% Carbamazepin, 5% Mineralöl und 92% Petrolatum umfasst.
- Eine therapeutische Formulierung, die einen topisch geeigneten, nicht festen Träger und Carbamazepin, pharmazeutisch geeignete und stabile Salze oder therapeutisch wirksame Derivate davon umfasst, wobei der Träger aus Komponenten besteht, die mit dem Carbamazepin kompatibel sind, und das Carbamazepin in einer Konzentration vorliegt, die ausreichend ist, damit eine therapeutisch wirksame Menge des Carbamazepins aus der Formulierung von der Haut eines Patienten absorbiert werden kann, wobei die Formulierung ein Gel ist, das 5% Carbamazepin, 93% Propylenglycol und 2% mit Natriumhydroxid neutralisiertes Carbomer 934 umfasst.
- Eine therapeutische Formulierung, die ein topisch geeigneten, nicht festen Träger und Carbamazepin, pharmazeutisch geeignete und stabile Salze oder therapeutisch wirksame Derivate davon umfasst, wobei der Träger aus Komponenten besteht, die mit dem Carbamazepin kompatibel sind, und das Carbamazepin in einer Konzentration vorliegt, die ausreichend ist, damit eine therapeutisch wirksame Menge des Carbamazepins aus der Formulierung von der Haut eines Patienten absorbiert werden kann, wobei die Formulierung eine Creme ist, die 1% Carbamazepin, 50% Propylenglycol, 5% Cetostearylalkohol, 1% Natriumlaurylsulfat und 43% Wasser umfasst.
- Eine therapeutische Formulierung, die ein topisch geeigneten, nicht festen Träger und Carbamazepin, pharmazeutisch geeignete und stabile Salze oder therapeutisch wirksame Derivate davon umfasst, wobei der Träger aus Komponenten besteht, die mit dem Carbamazepin kompatibel sind, und das Carbamazepin in einer Konzentration vorliegt, die ausreichend ist, damit eine therapeutisch wirksame Menge des Carbamazepins aus der Formulierung von der Haut eines Patienten absorbiert werden kann, wobei die Formulierung eine Salbe ist, die 3% Carbamazepin, 5% Mineralöl und 92% Petrolatum umfasst.
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