DE60122827T2 - Wasserfreie topische Zubereitungen für die Haut - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf topische wasserfreie Hautpräparate mit hoher therapeutischer Wirksamkeit, geringer Toxizität und der Fähigkeit, die Verabreichung von Wirkstoffen an die Haut zu erreichen oder zu verbessern, was zu einem verbesserten, hohen therapeutischen Index führt. Die Erfindung bezieht sich außerdem auf Verfahren zur Herstellung und Verwendung dieser Zusammensetzungen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Alkohole, Polyole (wie beispielsweise Propylenglykol), oberflächenaktive Mittel (wie beispielsweise Natriumlaurylsulfat), Konservierungsmittel (wie beispielsweise Parabene, wie Methylparaben), Säuren (wie beispielsweise Sorbinsäure) und Lösungsmittel, einzeln oder in topischen Präparaten, sind dafür bekannt, daß sie entweder Reizung, Sensibilisierung oder allergische Hautreaktionen induzieren und/oder Hautpenetrationsenhancer sind. Feuchthaltemittel (wie beispielsweise Glycerin), Lösungsmittel (wie beispielsweise Polyethylenglykol), Sonnenschutzmittel (wie beispielsweise Zinkoxid) und oberflächenaktive Mittel gehören zu den Komponenten, die dafür bekannt sind, die Hautdurchdringung von Wirkstoffen zu verzögern. Siehe Angleini, G. Contact Dermatitis 7, 1981; Belmonte, J. Pharm Sci 67: 517, 1978; Catanzaro, J. M. J Am Acad Dermatol 24(1), 1981; Cooper, J. Pharm Sci 73: 1153, 1984; Faucher, J Am Oil Chem Soc 56: 776, 1979; Lahti, A. Contact Dermatitis 29, 1993; Trancik, R. J., Contact Dermatitis 8, 1982; Wahlberg, J. E. Acta Derm Venereol 64, 1984; Zatz, J. L. J Soc Cosmet Chem 34: 327, 1983.
  • Patel et al., US-Patent Nr. 4,855,294, offenbart eine Zusammensetzung, enthaltend Glycerin, und ein Verfahren zur Verringerung der Hautreizungseigenschaften einer transdermalen (d. h., Verabreichung durch tatsächlichen Durchgang eines Arzneimit tels durch die Haut oder Schleimhautgewebe) Arzneimittelenhancerzusammensetzung.
  • Glucocorticosteroid-basierende Zusammensetzungen sind seit den 1940ern verwendet worden, um Entzündungen der Haut zu behandeln. Weltpatentveröffentlichung Nr. WO 92/18113 offenbart eine flüssige Lösung, enthaltend ein Antimykotikum und ein Steroid zur Verwendung als ein Mundwasser. Hogi, F. Mykosen 23(8): 426, 1980 berichtet über die Aktivität von Ketoconazol in Gegenwart von Triaminolenacetonid. Es ist kürzlich nachgewiesen worden, daß Ketoconazolzusammensetzungen bei der Behandlung von Pilzinfektionen wirksam sind.
  • Hautkrankheiten sind oftmals durch die Kombination von sowohl Entzündungszuständen als auch Pilzinfektionen gekennzeichnet, da die Entzündungsprozesse der Haut prädisponierende Bedingungen für das Wachstum und die Proliferation von pathogenen Mikroorganismen erzeugen. Deshalb ist eine einzelne Arzneimitteltherapie mit einem Entzündungshemmer oder einem Antimykotikum allein oftmals nicht ausreichend, um verschiedene Hautkrankheiten zu behandeln.
  • US-Patent Nr. 5,654,293 und EP-Patent Veröffentlichungs-Nr. 0 680 328 beschreiben eine topische Öl-in-Wasser-Emulsion bzw. pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend Ketoconazol und ein Acetonidglucocorticosteroid mit einem pH über 2,5 und unter 6.
  • Jedoch sind die Stabilitätsprobleme, die mit dem Kombinieren eines 17-Estersteroids mit einem Imidazolantimykotikum verbunden sind, aus US-Patenten Nr. 5,002,938 und 5,110,809 bekannt. Die Herstellung einer Formulierung, enthaltend sowohl Ketoconazol als auch ein Glucocorticosteroid, wurde durch die Entstabilisierung des Steroids in Gegenwart von Ketoconazol behindert. Es besteht ein unerfüllter klinischer Bedarf an topisch stabilen, wirksamen und nicht-toxischen Therapien fort, die auf die Haut für die Behandlung von Hautkrankheiten gerichtet sind. Deshalb werden Anwendungen von und die Möglichkeit für neue Verfahren zur Herstellung dieser Zusammensetzungen benötigt.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden wasserfreie Zusammensetzungen zur topischen Verabreichung von einem oder mehreren Medikamenten bereitgestellt. Diese Zusammensetzungen umfassen:
    • (A) einen Penetrationsenhancer/Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkohol, Propylenglykol oder einer Kombination davon;
    • (B) ein Feuchthaltemittel/Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Polyethylenglykol, Glycerin, Sorbitol, Xylitol oder irgendeiner Kombination aus den vorhergehenden; und
    • (C) ein wasserfreies Vehikel.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden wasserfreie Zusammensetzungen zur topischen Verabreichung von einem oder mehreren Medikamenten bereitgestellt, umfassend:
    • (A) einen Penetrationsenhancer/Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkohol, Propylenglykol oder einer Kombination davon;
    • (B) ein Feuchthaltemittel/Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Polyethylenglykol, Glycerin, Sorbitol, Xylitol oder irgendeiner Kombination aus den vorhergehenden;
    • (C) ein wasserfreies Vehikel; und
    • (D) ein oder mehrere Medikamente.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden Verfahren zur topischen Verabreichung von einem oder mehreren Medikamenten an ein Lebewesen, wie ein Säugetier oder einen menschlichen Patienten, das der Medikamente bedarf, bereitgestellt. Die Verfahren umfassen das topische Verabreichen von Zusammensetzungen, wie oben beschrieben, an das Lebewesen.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind typischerweise Cremes, Gele, Salben, Lotionen oder Flüssigkeiten. Diese Zusammensetzungen sind dahingehend wasserfrei, daß kein Wasser zugefügt ist. Jedoch kann eine bestimmte Menge an Wasser, das mit den verschiedenen Komponenten verbunden ist, in der Zusammen setzung enthalten sein. Typischerweise wird diese weniger als 10 Gew.-% betragen, bezogen auf 100 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung. Bevorzugt sind die vorliegenden Zusammensetzungen vollständig wasserfrei.
  • Penetrationsenhancer/Lösungsmittel, die zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, sind Alkohole, einschließlich Ethanol, Propylenglykol oder eine Kombination davon, sind aber nicht darauf beschränkt. Geeignete Feuchthaltemittel/Lösungsmittel zur Verwendung hierin umfassen Polyethylenglykol, Glycerin, Sorbitol, Xylitol oder irgendeine Kombination aus den vorhergehenden, sind aber nicht darauf beschränkt. Geeignete wasserfreie Vehikel zur Verwendung hierin umfassen Alkohole, die dieselben oder andere als der Alkoholpenetrationsenhancer sein können, sind aber nicht darauf beschränkt. Nicht-einschränkende Beispiele von solchen Alkoholen sind Isobutanol- und Isopropylalkohol.
  • Medikamente, die in den vorliegenden Zusammensetzungen topisch verabreicht werden, umfassen Antimykotika, Bakterizide, Virostatika, Antiaknemittel, Alterungsschutzmittel, Antipruritika, Lichtschutzmittel, Hautpigmentmodulatoren, Haarwachstumsenhancer, Haarwachstumsinhibitoren, Haarentfernungsmittel, Antischuppenmittel, Antiseborrhoika, Antipsoriatika, Schuppungsmittel, Wundheilungsmittel, Antiektoparasitika, Sebummodulatoren, Immunomodulatoren, Hormone, Pflanzenheilmittel, Feuchthaltemittel, Adstringens, Reinigungsmittel, Wahrnehmungsmittel, Antibiotika, Antireizmittel, Anästhetika, Analgetika, Steroide, Entzündungshemmer, Gewebeheilsubstanzen, Geweberegenerationssubstanzen, Vitamine, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, Retinoide und dergleichen, Aminosäuren, Peptide, Mineralien, Hydroxysäuren, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, alpha-Hydroxysäuren und beta-Hydroxysäuren, oder irgendeine Kombination aus den vorhergehenden, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Nicht-einschränkende Beispiele von Steroiden sind Glucocorticosteroide und insbesondere Desonid. Ein nicht-einschränkendes Beispiel eines Antibiotikums ist Erythromycin. Antimykotika und antibakterielle Mittel vom Azoltyp, wie Imidazol-Antimykotika und -Bakterizide, können in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in ihrer basischen Form eingesetzt werden. Beispielsweise sind Ketoconazol, Miconazol, Itraconazol, Metronidazol, Elubiol und ähnliche verwandte Imidazol-Antimykotika und -Bakterizide, die dem Fachmann bekannt sind, in den topischen Formulierungen dieser Erfindung nützlich. Ein bevorzugtes Antimykotikum ist Ketoconazol.
  • Andere Komponenten, die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten sein können, umfassen Erweichungsmittel, Chelatbildner, pH-Einstellmittel, Antioxidationsmittel, Geliermittel, Verdickungsmittel, Färbemittel, Duftstoffe, UV-Stabilisatoren, Sonnenschutzmittel oder irgendeine Kombination aus den vorhergehenden, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Nicht-einschränkende Beispiele von pH-Einstellmitteln sind Äpfelsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glykolsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure oder irgendeine Kombination aus den vorhergehenden. Nicht-einschränkende Beispiele von Antioxidationsmitteln sind Propylgallat, Ascorbinsäure, Ascorbylpalmitat, butyliertes Hydroxyanisol (BHA), butyliertes Hydroxytoluol (BHT), Tocopherol, wie alpha-Tocopherol, oder irgendeine Kombination aus den vorhergehenden. Ein nicht-einschränkendes Beispiel eines Verdickungsmittels ist Hydroxypropylcellulose.
  • Die Mengen von jeder der Komponenten der vorliegenden Zusammensetzung sind typischerweise die Mengen, die wirksam sind, den Zweck des Wirkstoffes zu erreichen. Beispielsweise ist die Menge an Penetrationsenhancer typischerweise eine die Penetration steigernde wirksame Menge. Bevorzugt umfassen die Zusammensetzungen etwa 1,0 bis etwa 50 Gew.-% Penetrationsenhancer/Lösungsmittel, etwa 10 bis etwa 80 Gew.-% Feuchthaltemittel/Lösungsmittel, 0 bis etwa 10 Gew.-% Erweichungsmittel und Ästhetikenhancer kombiniert, 0 bis etwa 2 Gew.-% Chelatbildner und pH-Einstellmittel kombiniert, 0 bis etwa 2 Gew.-% Antioxidationsmittel, 0 bis etwa 5 Gew.-% Geliermittel und Verdickungsmittel kombiniert, und ein wasserfreies Vehikel, bezogen auf 100 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung.
  • Bevorzugt wird die Menge an Hydroxypropylcellulose-Geliermittel zwischen 0 und etwa 3 Gew.-% liegen, bezogen auf 100 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung.
  • Bevorzugte Mengen an speziellen Medikamenten betragen etwa 0,0001 bis etwa 20 Gew.-%, bevorzugt etwa 0,5 bis etwa 3 Gew.-%, und am stärksten bevorzugt etwa 2 Gew.-% eines Antimykotikums und insbesondere Ketoconazol; etwa 0,0001 bis etwa 10 Gew.-%, bevorzugt etwa 0,01 bis etwa 2,0 Gew.-%, und am stärksten bevorzugt etwa 0,05 Gew.-%, eines Glucocorticosteroids und insbesondere Desonid; bevorzugt etwa 0,001 bis etwa 0,5 Gew.-%, und am stärksten bevorzugt etwa 0,02 bis etwa 0,1 Gew.-% eines Vitamins und insbesondere eine all-trans-Retinsäure, Tretonoin; und bevorzugt etwa 0,01 bis etwa 10 Gew.-%, und am stärksten bevorzugt etwa 0,1 bis etwa 3 Gew.-% eines Antibiotikums und insbesondere Erythromycin, bezogen auf 100 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung.
  • Die Menge des Penetrationsenhancers, Lösungsmittels und Vehikels kann ausgeglichen bzw. ausgewogen werden, um das Medikament löslich zu machen.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden topisch in therapeutisch wirksamen Mengen des darin eingeführten Medikaments verabreicht.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können durch Mischen des Penetrationsenhancers/Lösungsmittels, Feuchthaltemittels/Lösungsmittels und wasserfreien Vehikels in einem primären Behälter bis zur Einheitlichkeit hergestellt werden. Die Medikamente oder Wirkstoffe können dann zugegeben und bis zur Einheitlichkeit gemischt werden. Jegliche Chelatbildner, pH-Einstellmittel, Antioxidationsmittel, Erweichungsmittel, Ästhetikenhancer, Duftstoffe, UV-Stabilisatoren, Sonnenschutzmittel, Färbemittel und dergleichen können dann zugegeben und bis zur Einheitlichkeit gemischt werden. Verdickungsmittel und Geliermittel können dann zugegeben und bis zur Einheitlichkeit gemischt werden. Das Endprodukt kann dann verpackt werden.
  • Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
  • Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung ohne Einschränkung. Alle Mengen werden in Gew.-% angegeben, bezogen auf 100 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung, wenn nicht anders angegeben.
  • Beispiel 1
  • Eine wasserfreie Zusammensetzung zur topischen Verabreichung von Ketoconazol und Desonid wurde mit der Formulierung der nachstehenden Tabelle 1 hergestellt.
  • Figure 00070001
  • Vergleichsbeispiele 1A–C
  • Die Zusammensetzungen mit den Formulierungen der Tabellen 2 bis 4 wurden herestellt.
  • Figure 00070002
  • Figure 00080001
  • Beispiel 2
  • Eine wasserfreie Zusammensetzung zur topischen Verabreichung von all-trans-Retinsäure, bekannt als Tretinoin, wurde mit der Formulierung gemäß nachstehender Tabelle 5 hergestellt.
  • Figure 00090001
  • Beispiel 3
  • Eine wasserfreie Zusammensetzung zur topischen Verabreichung von Erythromycin wurde mit der Formulierung gemäß nachstehender Tabelle 6 hergestellt.
  • Figure 00090002
  • Beispiel 4 und Vergleichsbeispiel 4A: Hautentzündungsassay
  • Topisch aufgebrachte Phorbolester sind bekannte Inducer von Hautentzündungen. Es ist bekannt, daß Corticosteroide bei der Verringerung von Phorbolester-(z. B. TPA)-induzierter Entzündung in einer dosisabhängigen Weise stark wirksam sind. Deshalb wurde dieses Modell verwendet, um die relative entzündungshemmende Aktivität von Corticosteroiden zu bewerten.
  • Dosisabhängige Studien zur Verringerung der Hautentzündung (TPA Ohrödem in einem Mausmodell) wurden mit den Zusammensetzungen von Beispiel 1 (Beispiel 4) und Vergleichsbeispiel 1A (Vergleichsbeispiel 4A) durchgeführt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 7 nachstehend dargestellt.
  • Figure 00100001
  • Die Zusammensetzung von Beispiel 1 (Beispiel 4) (ED50 = 0,0015%) war topisch dreimal aktiver und wirksamer in ihrer hautentzündungshemmenden Aktivität als die von Vergleichsbeispiel 1A (Vergleichsbeispiel 4A) (ED50 = 0,0054%)
  • Beispiel 5 und Vergleichsbeispiele 5A und 5B: Hautantifungalassay
  • Mikrobiologische in vitro-Studien der Inhibierung auf Leichenhautzonen wurden durchgeführt, um die antifungale Wirksamkeit zu messen und die biologische Wirksamkeit auf die menschliche Haut unter Verwendung der Verbindungen von Beispiel 1 (Beispiel 5), Vergleichsbeispiel 1A (Vergleichsbeispiel 5A) und NIZORAL® Creme (2% Ketoconazolcreme) (Janssen Pharmaceutica) (Vergleichsbeispiel 5B) darzustellen. Die Ergebnisse werden in Tabelle 8 nachstehend dargestellt.
    Figure 00100002
    • 1 Nur eine Teilzone der Inhibierung wurde für diesen Organismus notiert, wo er weiterwuchs; keine klare Zone resultierte.
    • T. rubrum ist ein Hauptorganismus, der bekannt dafür ist, Hautpilzkrankheiten hervorzurufen, einschließlich Tinea corporis, Tinea cruris und Tinea pedis. Die Ergebnisse gaben an, daß die Zusammensetzung von Beispiel 1 (Beispiel 5) signifikante Hautantifungalwirksamkeit (klare Zone) gegen den bekannten Dermatophyt T. rubrum zeigte. Die Zusammensetzung von Vergleichsbeispiel 1A (Vergleichsbeispiel 5A) und NIZORAL® Creme (Vergleichsbeispiel 5B) zeigte keine klaren Zonen der Antifungalwirksamkeit für T. rubrum in dieser Studie.
    • P. ovale spielt eine Hauptrolle bei der Ätiologie von verschiedenen Dermatosen, wie seborrhoischer Dermatitis. Die Zusammensetzung von Beispiel 1 (Beispiel 5) zeigte ebenso ausgezeichnete Antifungalwirksamkeit gegen die Hefe, P. ovale, während die von Vergleichsbeispiel 1A (Vergleichsbeispiel 5A) und NIZORAL® Creme (Vergleichsbeispiel 5B) nur minimale Wirksamkeit zeigte.
  • Beispiele 6 und 7 und Vergleichsbeispiele 6A–E und 7A: Messung von erreichter und verbesserter Verabreichung an die Haut
  • Franz-Zelldiffusionsstudien unter Verwendung von menschlicher Leichenhaut wurden durchgeführt, um Hautbioverfügbarkeiten von Medikamenten wie Ketoconazol und Desonid unter Verwendung der Zusammensetzungen von Beispiel 1 (Beispiele 6 und 7), NIZORAL® Creme (Vergleichsbeispiele 6A, 6C und 6E), DesOwen® Creme (0,05% Desonid-Creme) (Galderma) (Vergleichsbeispiele 7B, 7C und 7E), Beispiel 1A (Vergleichsbeispiele 6B und 7A) und Vergleichsbeispiel 1B (Vergleichsbeispiele 6D und 7F) darzustellen.
  • Die Ergebnisse werden in den Tabellen 9 und 10 nachstehend dargestellt.
  • Figure 00120001
  • Die Zusammensetzung von Beispiel 1 zeigte die erreichte Abgabe von Ketoconazol und Desonid an die Hautzellkompartimente. Sie gab eine größere Menge an Ketoconazol an die Epidermis und Dermis ab, aber weniger an den Rezeptor gegenüber NIZORAL® Creme. Eine vergleichbare Menge an Desonid aus der Zusammensetzung von Beispiel 1 wurde an die Epidermis und die Dermis und weniger an den Rezeptor gegenüber DesOwen® Creme abgegeben (Vergleichsbeispiele 7B, 7C und 7E). Verringerte Mengen an Ketoconazol- und Desonidmedikamenten in dem Re zeptorkompartiment der Zusammensetzung von Beispiel 1 können zu geringerer systemischer Absorption der Arzneimittel und dadurch geringerer systemischer Arzneimitteltoxizität übertragen werden. Die Zusammensetzung von Vergleichsbeispiel 1A gab gegenüber NIZORAL® und DesOwen® Cremes weniger Ketoconazol an die Epidermis und Dermis ab, aber eine größere Menge an den Rezeptor gegenüber NIZORAL® Creme.
  • Die Gesamtergebnisse geben an, daß die Zusammensetzung von Beispiel 1 zur erreichten Abgabe der Arzneimittel an die Haut mit größeren Mengen an Medikamenten an die beabsichtigten Stellen der Epidermis und Dermis gegenüber der von Vergleichsbeispiel 1A, NIZORAL® Creme und DesOwen® Creme führte. Die Daten zeigen besser erreichte Abgabe an die Haut und mehr pharmakologische Wirkungen aufgrund der Zusammensetzung von Beispiel 1. Außerdem zeigte die Zusammensetzung von Beispiel 1 positiv weniger Durchdringung durch die Haut in den Rezeptor, der klinisch in geringere systemische Toxizität übertragen werden könnte. Im Gegensatz dazu führte die Zusammensetzung von Vergleichsbeispiel 1A zu größerer Durchdringung von Ketoconazol in die Rezeptorflüssigkeit, die negative klinische, toxische systemische Wirkungen zeigen könnte.
  • Beispiel 8 und Vergleichsbeispiele 8A und 8B: kumulativer Reiztest
  • Hautreizungsstudien der Zusammensetzungen von Beispiel 1 (Beispiel 8), Vergleichsbeispiel 1B (Vergleichsbeispiel 8A) und Vergleichsbeispiel 1C (Vergleichsbeispiel 8B) wurden an Albinokaninchen durchgeführt, um die relative Reizung unter Verwendung von mittleren Graden an Erythem und Ödem zu bestimmen. Die Ergebnisse werden in Tabelle 11 dargestellt.
  • Wie in Tabelle 11 gezeigt, war die Zusammensetzung von Beispiel 1 weniger reizend als die von den Vergleichsbeispielen 1B und 1C (p < 0,05). Glycerin allein verringerte die Reizungen nicht einzeln.
  • Außerdem wurde die Kombination von verringerter Reizung der Zusammensetzung von Beispiel 1 und ihrer verbesserten Wirksamkeit in einen verbesserten, hohen therapeutischen Index übertragen.
  • Figure 00140001
  • Beispiel 9: wiederholter Pflaster-Insult-Test
  • Die Vehikelzusammensetzung von Beispiel 1, d. h., die Zusammensetzung ohne Ketaconazol oder Desonid, wurde hinsichtlich des Potentials, Kontakthautsensibilisierung bei menschlichen Patienten zu induzieren, bewertet.
  • Insgesamt wurden 216 männliche und weibliche Patienten über einen Zeitraum von sechs Wochen bewertet. Nach der Selektion wurde ein semi-okklusives Pflaster mit Testmaterial neunmal über drei Wochen aufgebracht. Nach einer Restzeit und Teststellenbeobachtung wurde ein Reizsetzungstest durchgeführt.
  • Während der Induktionsphase zeigten drei Patienten niedrige Reaktionen. Zwei andere Patienten zeigten nur Trockenheit. Ursprüngliche Teststellen zeigten keine Reaktionen auf Patienten während des Restzeitraums und bei der Reizsetzung. Nur zwei Patienten zeigten niedrige Reaktionen bei der Reizsetzungsphase.
  • Die klinischen Ergebnisse zeigen, daß die Vehikelzusammensetzung von Beispiel 1 nach wiederholter Anwendung keine Kontakthautsensibilisierung bei menschlichen Patienten induzierte.

Claims (36)

  1. Wasserfreie Zusammensetzung, zur topischen Verabreichung formuliert, umfassend: (a) einen Alkohol, ausgewählt aus Ethanol, Isobutanol und Isopropanol, (b) Propylenglycol, (c) Polyethylenglycol, (d) Glycerin und (e) mindestens ein Azol, ausgewählt aus Miconazol, Itraconazol, Metronidazol und Elubiol, wobei die Zusammensetzung als ein Gel formuliert ist.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das mindestens eine Azol solubilisiert ist.
  3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Menge an mindestens einem Azol bis zu 2 Gew.-% beträgt.
  4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Menge an Polyethylenglycol 10 bis 20 Gew.-% beträgt.
  5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei die Menge an Polyethylenglycol 20 Gew.-% beträgt.
  6. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Menge an Propylenglycol 10 bis 20 Gew.-% beträgt.
  7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei die Menge an Propylenglycol 20 Gew.-% beträgt.
  8. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Menge an Glycerin 20 bis 30 Gew.-% beträgt.
  9. Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei die Menge an Glycerin 20 Gew.-% beträgt.
  10. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung weiter PPG-15-Stearylether umfasst.
  11. Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei die Menge an PPG-15-Stearylether bis zu 2 Gew.-% beträgt.
  12. Zusammensetzung nach Anspruch 11, wobei die Menge an PPG-15-Stearylether 2 Gew.-% beträgt.
  13. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung weiter Hydroxypropylcellulose umfasst.
  14. Zusammensetzung nach Anspruch 13, wobei die Menge an Hydroxypropylcellulose 1,5 bis 2 Gew.-% beträgt.
  15. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung weiter Ascorbinsäure umfasst.
  16. Zusammensetzung nach Anspruch 15, wobei die Menge an Ascorbinsäure bis zu 0,3 Gew.-% beträgt.
  17. Zusammensetzung nach Anspruch 16, wobei die Menge an Ascorbinsäure 0,3 Gew.-% beträgt.
  18. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung weiter butyliertes Hydroxytoluol umfasst.
  19. Zusammensetzung nach Anspruch 18, wobei die Menge an butyliertem Hydroxytoluol bis zu 0,1 Gew.-% beträgt.
  20. Zusammensetzung nach Anspruch 19, wobei die Menge an butyliertem Hydroxytoluol 0,1 Gew.-% beträgt.
  21. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung weiter Zitronensäure umfasst.
  22. Zusammensetzung nach Anspruch 21, wobei die Menge an Zitronensäure bis zu 0,1 Gew.-% beträgt.
  23. Zusammensetzung nach Anspruch 22, wobei die Menge an Zitronensäure 0,1 Gew.-% beträgt.
  24. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung weiter Desonid umfasst.
  25. Zusammensetzung nach Anspruch 24, wobei die Menge an Desonid bis zu 0,05 Gew.-% beträgt.
  26. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung weiter ein oder mehrere Färbemittel umfasst.
  27. Wasserfreie Zusammensetzung nach Anspruch 1, weiter umfassend: (f) PPG-15-Stearylether, (g) Hydroxypropylcellulose, (h) Ascorbinsäure, (i) butyliertes Hydroxytoluol und (j) Zitronensäure.
  28. Zusammensetzung nach Anspruch 27, wobei die Zusammensetzung weiter Desonid umfasst.
  29. Wasserfreie Zusammensetzung nach Anspruch 27, weiter ein oder mehrere Färbemittel umfassend.
  30. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche zur Verwendung als ein Medikament.
  31. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 29 in der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer Hautpilzerkrankung in einem Säugetier.
  32. Verwendung nach Anspruch 31, wobei das Säugetier ein Mensch ist.
  33. Verwendung nach Anspruch 32, wobei die Hautpilzerkrankung mit der Gegenwart von T. rubrum oder P. ovale zusammenhängt.
  34. Verwendung nach Anspruch 33, wobei die Hautpilzerkrankung Tinea corpis, Tinea cruris, Tinea pedis oder seborrhoische Dermatitis ist.
  35. Verwendung nach Anspruch 34, wobei die Hautpilzerkrankung seborrhoische Dermatitis ist.
  36. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 29 in der Herstellung eines Medikaments zum Inhibieren des Wachstums von T. rubrum oder P. ovale.
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