JP2000514455A

JP2000514455A - タキキニンアンタゴニストによるサーカディアンリズムの改変

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Publication number: JP2000514455A
Application number: JP10506025A
Authority: JP
Inventors: メンデル，カール・エム
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1996-07-17
Filing date: 1997-07-14
Publication date: 2000-10-31
Also published as: EP0912174A1; DE69728883T2; US6274604B1; US6329401B1; ATE265209T1; AU3716997A; EP0912174A4; DE69728883D1; EP0912174B1; WO1998002158A1; US20020035059A1; US6034105A; CA2260269A1; US6525073B2

Abstract

(57)【要約】タキキニンアンタゴニストは、サーカディアンリズムを改変し、サーカディアンリズム疾患を軽減し、睡眠の質を高め改善するために、単独で用いても他の薬剤と共に用いても有用である。

Description

【発明の詳細な説明】タキキニンアンタゴニストによるサーカディアンリズムの改変発明の背景サーカディアンリズムはヒトを含む全ての真核の植物と動物で現われる。生物リズムは概日変動と季節変動を含む、時間に対する生物的過程の周期的変動である。サーカディアン、即ち概ね２４時間のリズムには、ホルモンのような生物分子の産生、体温の調節、並びに覚醒、敏捷さ、睡眠及び活動時間などの行動が含まれる。サーカディアンリズムは、原核生物からヒトに至る生物で見出される２４時間周期の内因性で自己維持の振動である（JS Takahashiら，Science，217， 1104-1111(1982)）。自然では、サーカディアンリズムは、これらの変動の多くに２４時間パターンを与える環境的刺激に密接に関連する。環境からのシグナルによるサーカディアンリズムの調節には、サーカディアンリズムの“同調（エントレインメント）” がある。サーカディアンリズムの同調に影響を与える環境的シグナルは、“同調因子（ツァイトゲーバー）”と命名されているが、その一例は明暗サイクルである。哺乳動物における多くのサーカディアンリズムの制御は、視交叉上核（ＳＣＮ）と言われる脳の部分に媒介される。ヒト及び他の哺乳動物において、全ての体内サーカディアンリズムを制御するサーカディアン時計は視床下部のＳＣＮにある。活動、敏捷さ、体中心温度、及び多くのホルモンは全て、ＳＣＮによって制御される体内サーカディアンリズムをもつ。ＳＣＮは哺乳動物のサーカディアンリズムの主なペースメーカーである。サーカディアンリズムは主に明暗サイクルに同調する。サーカディアン時計の最も重要で再現性のある特徴の一つは、それが外界からの明／暗シグナルに反応できるという点である。サーカディアン時計は３つの部品、即ち光入力経路、時計及び効果器経路からなる。光シグナルは網膜によってＳＣＮに伝達される。松果体はメラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）を産生するが、それはＳＣＮによって調節される。光に関する情報は直接的に網膜視床下部路（ＲＨＴ）を介し、及び間接的に外側膝状体核（ＬＧＮ）を介し網膜からＳＣＮに伝達される。当業界で、興奮性アミノ酸が明暗サイクルに関する情報のＳＣＮへの伝達に関与するということが提案されてきた。アセチルコリン、ニューロペプチドＹ、ＧＡＢＡは、哺乳動物でのサーカディアンリズムの同調及び／又は発生に役割をもつ可能性がある。更に、５ＨＴ１レセプター機能はＳＣＮ時計の位相を調節することにおいて役割をもつかもしれない。網膜視床下部路の主な神経伝達物質はグルタミン酸と考えられるが、サブスタンスＰもこれらの線維に存在する。サブスタンスＰ（ニューロキニン−１；ＮＫ−１）のニューロペプチドレセプターは、哺乳動物神経系（特に脳と脊髄節）、循環系及び末梢組織（特に十二指腸と空腸）に広く分布し、多数の多様な生物過程の調節に関与する。これには、嗅覚、視覚、聴覚及び痛覚の知覚、運動制御、胃運動性、血管拡張、唾液分泌、排尿などがある（B.Permow，Pharmacol.Rev.，1983，35，85-141）。ＮＫ−１とＮＫ−２レセプター亜型はシナプス伝達に関与する（Laneuvilleら，Life Sci. ，42，1295-1305(1988)）。サブスタンスＰはペプチドのタキキニンファミリーに属する天然のウンデカペプチドである。タキキニンは血管外平滑筋組織に対する速い収縮作用のためにそのように命名されている。タキキニンは保存されたカルボキシル末端配列を特徴とする。ＳＰの他に、既知の哺乳動物タキキニンにはニューロキニンＡとニューロキニンＢがある。現在の命名では、ＳＰ、ニューロキニンＡ及びニューロキニンＢのレセプターはニューロキニン−１、ニューロキニン−２及びニューロキニン−３と命名されている。より詳細には、サブスタンスＰは、哺乳動物で産生され、特徴的なアミノ酸配列を有するニューロペプチドである。サブスタンスＰは、哺乳動物で産生され、血管拡張物質、抑制物質として働き、唾液分泌を刺激し、毛細血管透過性を増大させる薬理活性ニューロペプチドである。サブスタンスＰはまた、投与量と動物の疼痛反応性に依存して、動物において無痛覚と過痛覚の両方を産み出すことができ（R．C．A．Fredericksonら，S cience，199，1359(1978)；P.Oehmeら，Science，208，305(1980)）、知覚伝達と疼痛知覚に関与する（T.M.Jessell，Advan．Biochem．Psychopharmacol．28， 189(1981)）。サブスタンスＰは、サーカディアン時計系の一部であるニューロン、特にＳＣＮに存在し、網膜からＳＣＮへの光の情報の伝達に関与する可能性がある。サブスタンスＰはインビトロでＳＣＮのニューロンの発射活性を増大させ（Shibata ら，Brain Research,597,257-263(1992)；Shirakawaら,Brain Research， 642，213-220(1994)）、またラットの運動活性を増大させる（Treptowら，Regul atory Peptides，5，343-351(1983)）。網膜視床下部路の線維はサブスタンスＰレセプター含有ニューロン(齧歯類ＳＣＮで同定されている(Takatsujiら,Brain Res.，698，53-61(1995))とシナプス形成するようである。サブスタンスＰはインビトロでＳＣＮニューロンの発射活性とグルコース利用に影響を及ぼし、ＳＣＮニューロンの発射リズムにおいて位相変位を誘導することが示された（Shirak awaら，Brain Res.，642:213-20(1994)；Shibataら，Brain Res.，597,257-63(1 992)）。更に、サブスタンスＰのＳＣＮニューロンへの適用はｆｏｓタンパク質の発現を誘導する。ｆｏｓタンパク質は光刺激に反応してのみ誘導される（Abe ら，Brain Res.,708,135-42(1996)）。最近の知見によると、サブスタンスＰに免疫反応性の線維はまたヒトＳＣＮに存在している（Mooreら，Brain Res.，659 ,249-253(1994)）；Maiら，J.Comparative Neurol.，305,508-25(1991)）。それ故、ヒトにおいて、網膜視床下部路からのサブスタンスＰ放出は、網膜からＳＣＮに光情報を伝達でき、サーカディアンリズムに影響を及ぼすことができそうである。逆に、サブスタンスＰ（即ちニューロキニン −１）アンタゴニストは、光情報がＳＣＮに到達し、又サーカディアン時計とサーカディアンリズムに影響することを阻害できる可能性がある。サーカディアンリズムに関してサブスタンスＰの正確な役割は従来は決定されていなかった。ＳＣＮとサーカディアン時計は、ヒトにおいて多数のホルモンリズムの位相とリズムを制御する。最もよく特徴決定されたＳＣＮ出力の一つは、視床下部から脊髄へ、次いで松果体へ戻る回路経路を通っての松果体に対してである。ヒト松果体は、夜間観察される血漿濃度は昼間観察されるものより１０〜４０倍高いように、サーカディアン様式でメラトニンを分泌する。この血漿メラトニンリズムは真のサーカディアンリズムであり、それ故外界の明暗サイクルに依存しない。というのは、それは見えなくした動物やヒトでも持続するからである。しかし、光は体内メラトニンリズムに影響を及ぼすことができる。血漿メラトニン濃度が高い夜間に光に曝すと、用量依存性に昼間のレベルの近くまで血漿メラトニンを急速に抑制できる（CA Czeislerら，N.Eng.J.Med.，332,6-11(1995)；McIntyre IMら，J Pineal Res.，6,149-56(1989)；DB Boivinら，Nature，379,540-2(1996 )）。血漿メラトニン濃度に対する光の抑制効果は、網膜−ＳＣＮ−松果体神経経路を介して媒介されると考えられている（RY Mooreら，Science，210，1267-9(1980)）。即ち、ＮＫ１レセプターを介して働くサブスタンスＰは網膜からＳＣＮに光情報を伝達するので、ニューロキニン− １アンタゴニストはＳＣＮに対する光の影響を減少させ、そのために血漿メラトニン濃度に対する光の抑制効果を減少させることができよう。サーカディアンリズムはまた睡眠の重要な調節因子である。睡眠は生存に必要であるが、その正確なホメオスタシス上の役割は不明である。睡眠は画一の状態ではなく、むしろ各人のＥＥＧの変化によって特徴付けられる数段階が含まれる。非急速眼球運動（ＮＲＥＭ）型（全睡眠時間の７５〜８０％）には深さから段階１〜４（最深レベル）がある。段階１睡眠は嗜眠状態であり、ＥＥＧは、ヒトが覚醒しているときのＥＥＧに対し、低電圧、より混合した振動数、及びαリズムの減少を示す。段階２では、僅かに高い振動数“睡眠紡錘”のバーストと特発性の大振幅徐波複合波を伴う、段階１のバックグラウンド活性と同様のバックグラウンド活性が現われる。睡眠の第３段階と第４段階は大振幅徐波活動の増加を示す。ヒトが急速眼球運動（ＲＥＭ）を経験する別の睡眠段階は睡眠時間の残りを占め、通常の夜間の睡眠で５〜６回起る。ＲＥＭ睡眠は、低電圧、高振動数のＥＥＧ及びヒトが覚醒しているとき起るものと同様の他の特徴によって特徴付けられるが、他の４種の睡眠段階はＮＲＥＭ睡眠として分類される。ヒトは睡眠の要求において大きく変動するが、それは、現在の感情状態を含む多数の因子によって影響される。自然の老化過程は種々のサーカディアンリズムと日周リズムの変化と連関する。睡眠のタイミングと構造の年齢関連変化は驚くべきほど老人に共通の問題であり、しばしば重度の疾患と関連する。老化すると、全睡眠量は短くなる傾向がある。段階４は減少しうるか、又は消失しえ、睡眠はより断片化されるようになりえ、中断されるようになりうる。老人の睡眠パターンの評価によると、特に女性では睡眠のタイミングはまた位相が前進する。入眠し、起床するのが早くなる傾向は老人にとって非常にフラストレーションとなり、孤独感を感じさせる。更に、老人の睡眠の質は、徐波睡眠の顕著な減少、睡眠の深段階（特に段階４）の減少、ＲＥＭ睡眠の断片化、及び目覚めの頻度の高さによって減少する。同様に、非老人も正常睡眠過程の障害を示しうる。睡眠の構造のこれらの変化は、しばしばのうたた寝、昼間の敏捷さの減少、及び知的機能と認識力の衰えに関連してきた。ＲＥＭ睡眠が欠乏すると、反復活動による技術の習得に関与する記憶強化が妨害されることが示唆されており、徐波睡眠は、長期記憶への出来事の固定に重要であると関連づけられた。同様に、睡眠のＲＥＭ段階の長さの減少は、認識機能と学習の減少、特に記憶力の減少に関連しうる。鬱病と不眠症は正常のサーカディアンリズムの崩壊に関係するかもしれない。睡眠疾患には、一般的には、入眠する、及び／又は睡眠中のままである患者の能力に影響を与え、あまりに少ししか眠らない、もしくはあまりに多く眠り、又は睡眠に関連した異常な行動を起こさせる、サーカディアンリズム障害を含む睡眠障害がある。正常の睡眠を容易にし、睡眠疾患と睡眠障害を治療するために、例えば鎮静剤、催眠剤、不安寛解剤、抗精神病剤、抗不安剤、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニストとアンタゴニスト、メラトニン様薬剤、ベンゾジアゼピン、バルビツエート、５ＨＴ−２アンタゴニストなどを含む多数の化合物が当分野で使用されている。同様に、睡眠疾患の患者を治療するために、光療法の使用、又は選択された神経もしくは神経束への調節された電気シグナルの適用などの物理的方法も使用されてきた。それにもかかわらず、公知の治療法には、昼間の働きの残存の影響、記憶損傷、中毒の可能性、不眠症のリバウンド、夢の強烈さの増大及び悪夢の出現と関連しうる“ＲＥＭリバウンド”などを含む多数の問題がある。それ故、睡眠を増強し、時間生物学（サーカディアンリズム位相変位）効果を達成し、又はサーカディアンリズム睡眠疾患を軽減するより生理的な方法は大いに望ましい。発明の概要本発明は、哺乳動物において時間生物学的（サーカディアンリズム位相変位）効果を達成し、サーカディアンリズム疾患を軽減するための、タキキニンアンタゴニスト、特にニューロキニン−１レセプターアンタゴニストの使用に関する。本発明は更に、哺乳動物において光の位相変位効果を阻止するための、タキキニンアンタゴニスト、好ましくはニューロキニン−１レセプターアンタゴニストの使用にも関する。それ故、本発明は、哺乳動物においてサーカディアンリズム位相変位効果の達成方法であって、タキキニンアンタゴニスト、特にＮＫ−１レセプターアンタゴニストを投与することを特徴とする該方法を提供する。本発明は更に、サーカディアンリズム位相変位効果を達成するための医薬製剤も提供する。本発明は更に、哺乳動物において、睡眠の質を高め、又は改善するための（特に睡眠の効率を増大させ、睡眠の維持を増大させることによって）、及び睡眠疾患と睡眠障害を予防し治療するための、タキキニンアンタゴニスト、特にニューロキニン−１レセプターアンタゴニストの使用に関する。それ故、本発明は、哺乳動物において、睡眠の質を高め、もしくは改善し、睡眠の効率と睡眠の維持を増大させる方法であって、タキキニンアンタゴニスト、特にＮＫ−１レセプターアンタゴニストを投与することを特徴とする該方法を提供する。本発明は更に、睡眠の質を高め、もしくは改善し、睡眠の効率と睡眠の維持を増大させる医薬製剤も提供する。発明の説明本発明は、哺乳動物において時間生物学的（サーカディアンリズム位相変位）効果を達成し、サーカディアンリズム疾患を軽減するための、タキキニンアンタゴニスト、特にニューロキニン−１レセプターアンタゴニストの使用に関する。本発明は更に、哺乳動物において光の位相変位効果を阻止するための、タキキニンアンタゴニスト、好ましくはニューロキニン−１レセプターアンタゴニストの使用にも関する。一好適実施態様では、本発明は、患者のサーカディアンリズムの位相前進又は位相後退の方法であって、患者に適当量のタキキニンアンタゴニスト、特にニューロキニン−１レセプターアンタゴニストを投与することを特徴とする該方法を提供する。患者に適当量のタキキニンアンタゴニスト、特にニューロキニン−１レセプターアンタゴニストを投与することは、例えば、時間生物学的効果を達成し、及び／又はサーカディアンリズム位相障害を軽減させるために、以下の疾患、即ち、睡眠−覚醒スケジュールの疾患；時差ぼけ；交替勤務；仕事と仕事を離れることのスケジュールに適応ができない人々；医学レジデント、看護婦、消防士、警官又は職務において晩もしくは夜間に敏捷さと用心深さが必要である人々、又は職務と責任のために種々の時間睡眠ができない人々；動物飼育者；体内時計をもっと有利な時間に合わせなおしたい運動家；歩兵隊、又は職務に極度のレベルの敏捷さと用心深さが必要な軍隊の他のメンバー、及び職務の実施にあたり睡眠できないかもしれない人々；潜水艦乗組員、又は研究、探検、もしくは産業上の目的のために海面下に閉じ込められた人々；鉱夫、洞窟探検家、研究者、又は地下に閉じ込められた人々；地球の廻りの軌道上の宇宙飛行士、月（地球の）もしくは惑星への宇宙で、又は太陽系外で任務中の宇宙飛行士、あるいはこのような任務の訓練中の宇宙飛行士；盲人もしくは視力障害者、又は明暗の差を区別する能力が恒常的又は一時的に障害されうる人々；精神病患者；不眠症者；昏睡者、又は医学的理由、精神病治療上の理由、もしくは他の理由のために無意識状態に維持される必要のある人々；北極もしくは南極の居住者、又は異常量の光もしくは暗黒の気候下で生活する人々；季節性感情疾患（ＳＡＤ）、冬季鬱病、又は他の型の鬱病を患う人々；アルツハイマー症患者、又は他の型の痴呆を患う人々；老人；サーカディアンサイタルで適当な時間に医薬投与が必要な患者；睡眠位相後退症候群、睡眠位相前進症候群、又は非２４時間睡眠位相症候群の患者；及び原発性もしくは２次不眠症、又はサーカディアンリズム関連不眠症の患者；の予防又は治療に有用である。本発明は、例えば、サーカディアンリズム関連疾患、並びに時間帯を越える旅行及びローテーションの交替勤務スケジュールに関連する精神的、肉体的疾患の予防と治療に有用である。一好適実施態様で、本発明は、時間帯変化（時差ぼけ）症候群、交替勤務睡眠疾患、睡眠位相後退症候群、睡眠位相前進症候群、及び非２４時間睡眠−覚醒疾患を含む、哺乳動物におけるサーカディアンリズム疾患の予防又は治療の方法であって、該哺乳動物に有効量のタキキニンアンタゴニストを投与することを特徴とする該方法を提供する。別の好適実施態様では、本発明は、睡眠−覚醒サイクルの変化後、患者においてサーカディアンリズムの再同調の時間の短縮方法であって、該患者に適当量のタキキニンアンタゴニスト、特にニューロキニン−１レセプターアンタゴニストを投与することを特徴とする該方法を提供する。より好適な実施態様では、本発明は、特に哺乳動物における旅行者の時差ぼけの影響の軽減方法であって、該旅行者に敏捷さを増大させる量のタキキニンアンタゴニスト、特にニューロキニン−１レセプターアンタゴニストを投与することを特徴とする該方法を提供する。この実施態様の目的は、幾つかの時間帯を横切るときに睡眠食事パターンの変化に身体が生理的に調整されるのを助けることである。別のより好適な実施態様では、本発明は、患者、例えば日中から夜間へ交替する、もしくは逆の交替勤務者の体内サーカディアンリズム時計を合わせなおす方法であって、該患者に適当量のタキキニンアンタゴニスト、特にニューロキニン −１レセプターアンタゴニストを投与することを特徴とする該方法を提供する。本発明は、哺乳動物において、睡眠の質を高め、もしくは改善するための、及び睡眠疾患と睡眠障害を予防治療するための、タキキニンアンタゴニスト、特にニューロキニン−１レセプターアンタゴニストの使用に関する。特に、本発明は、睡眠の効率を増大させ、睡眠の維持を増大させることによる睡眠の質を高め、又は改善する方法を提供する。更に、本発明は、哺乳動物における睡眠疾患と睡眠障害の予防と治療の方法であって、タキキニンアンタゴニストを投与することを特徴とする該方法を提供する。本発明は更に、睡眠の質を高め、もしくは改善し、睡眠の効率と睡眠の維持を増大させる医薬製剤を提供する。本発明は、心理生理学的原因から、精神病（特に不安に関連した）の結果から、薬物とアルコールの使用と濫用（特に禁断段階）から起りうる睡眠開始維持疾患（不眠症）（“ＤＩＭＳ”）、子供時代開始ＤＩＭＳ、夜間ミオクロヌスと非静止脚、及び老齢で見られる非特異的ＲＥＭ障害を含む睡眠疾患の治療に有用である。患者における、本発明によって提供される以下の結果、即ち、（患者が眠っている時間）／（患者が眠ろうとしている時間）から計算される値の増加；睡眠潜伏（入眠する時間）の減少；睡眠中の覚醒数の減少；睡眠の最初の開始後の覚醒している時間の減少；全睡眠量の増加；ＲＥＭ睡眠の量と割合の増加；ＲＥＭ睡眠の持続と発現の増加；ＲＥＭ睡眠の断片化の減少；徐波（即ち、段階３又は４）睡眠の量と割合の増加；段階２睡眠の量と割合の増加；覚醒数の減少（特に早朝における）；昼間の敏捷さの増大；及び睡眠維持の増大；は、睡眠の質の増大に関連しうる。本発明によって提供される第２の結果には、認知機能の増大と記憶力の増大がある。本発明は更に、不眠症、睡眠過剰、睡眠時無呼吸、ナルコレプシー、夜間ミオクロヌス、ＲＥＭ睡眠中断、時差ぼけ、交替勤務者睡眠障害、ディソムニア、夜間恐怖、鬱病もしくは感情／気分障害と関連した不眠症、睡眠と関連した機能障害（睡眠様昏睡）、及び睡眠歩行と夜尿症に関連した睡眠の問題を含む睡眠疾患と睡眠障害、並びに老化に伴う睡眠疾患の治療と予防に有用である。睡眠疾患と睡眠障害は一般的に、睡眠開始もしくは維持、又は安らかな、もしくは十分な睡眠を得ることにおける困難性を特徴とする。更に、ある薬剤も副作用としてＲＥＭ睡眠の減少を引起しえ、本発明を用いてこれらの型の睡眠疾患も直しうる。本発明はまた、非回復性睡眠及び筋肉が兆候である線維筋肉痛、又は睡眠中呼吸障害と関連する睡眠時無呼吸のような症候群の治療に有益であろう。本発明は睡眠疾患と睡眠障害だけに限定されるのではなく、睡眠の質の減少から起る種々の疾患に適用できることは当業者には明白であろう。本発明において、患者の哺乳動物はヒトであることが好ましい。本発明は老若の両方の人々に適用できるが、老人への適用がより大きいであろう。更に、本発明は健康人の睡眠を高めるために使用できるが、睡眠疾患又は睡眠障害のヒトの睡眠の質を高めるのに特に有益でありうる。本発明で使用されるタキキニンアンタゴニストは当業界公知の任意のタキキニンアンタゴニストでありうる。好ましくは、タキキニンアンタゴニストはニューロキニン−１又はニューロキニン−２レセプターアンタゴニスト、特にニューロキニン−１レセプターアンタゴニストである。タキキニンアンタゴニストは性質上ペプチド性又は非ペプチド性でありうるが、非ペプチド性タキキニンアンタゴニストの使用が好ましい。更に、便利のためには、経口活性タキキニンアンタゴニストが好ましい。本発明では、タキキニンアンタゴニストは、全身的投与後、脳などの中枢神経系（ＣＮＳ）に対し活性であること、即ちＣＮＳに容易に侵入することが好ましい。それ故、本発明で使用される好適タキキニンアンタゴニストはＣＮＳ浸入タキキニンアンタゴニストである。本発明で使用されるニューロキニン−１レセプターアンタゴニストは、例えば米国特許５，１６２，３３９、５，２３２，９２９、５，２４２，９３０、５，３７３，００３、５，３８７，５９５、５，４５９，２７０、５，４９４，９２６、５，４９６，８３３；欧州特許出願公開；ＰＣＴ国際公開；及び英国特許出願公開２，２６６，５２９、２，２６８，９３１、２，２６９，１７０、２，２６９，５９０、２，２７１，７７４；に十分に記載されている。本発明で使用されるニューロキニン−２レセプターアンタゴニストは欧州特許出願公開０，３４７，８０２、０，４２８，４３４、０，４７４，５６１、０，５１２，９０１、及び０，５１５，２４０；並びにＰＣＴ国際公開ＷＯ９２／１９２５４、９３／１４０８４、９４／１７０４５、及び９４／２９３０９に記載されている。このような化合物の製造は上記刊行物に十分に記載されている。タキキニンアンタゴニストの代表的な第１のクラスは、式（Ｉ）［式中、Ｒ¹は、（１）水素；（２）非置換のＣ_1-6アルキル、又は（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）オキソ、（ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ、（ｄ）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、（ｅ）フェニル、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）ハロ（ハロはフルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨード）、（ｈ）−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰（式中、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は独立に、（ｉ）水素、（ii）Ｃ_1-6アルキル、（iii）ヒドロキシ−Ｃ_1-6アルキル、及び（iv）フェニルから選択される）、（ｉ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、（ｊ）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰、（ｋ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、（ｌ）−ＣＯＲ⁹、（ｍ）−ＣＯ₂Ｒ⁹、（ｎ）複素環（複素環は、（Ａ）ベンズイミダゾリル、（Ｂ）ベンゾフラニル、（Ｃ）ベンゾチオフェニル、（Ｄ）ベンゾオキサゾリル、（Ｅ）フラニル、（Ｆ）イミダゾリル、（Ｇ）インドリル、（Ｈ）イソオキサゾリル、（Ｉ）イソチアゾリル、（Ｊ）オキサジアゾリル、（Ｋ）オキサゾリル、（Ｌ）ピラジニル、（Ｍ）ピラゾリル、（Ｎ）ピリジル、（Ｏ）ピリミジル、（Ｐ）ピロリル、（Ｑ）キノリル、（Ｒ）テトラゾリル、（Ｓ）チアジアゾリル、（Ｔ）チアゾリル、（Ｕ）チエニル、（Ｖ）トリアゾリル、（Ｗ）アゼチジニル、（Ｘ）１，４−ジオキサニル、（Ｙ）ヘキサヒドロアゼピニル、（Ｚ）ピペラジニル、（ＡＡ）ピペリジニル、（ＡＢ）ピロリジニル、（ＡＣ）テトラヒドロフラニル、（ＡＤ）テトラヒドロチエニル、からなる群から選択される、及び該複素環は非置換であるか、又は（ｉ）非置換のＣ_1-6アルキル、又はハロ、−ＣＦ₃、−ＯＣＨ₃もしくはフェニルで置換されたＣ_1-6アルキル、（ii）Ｃ_1-6アルコキシ、（iii）オキソ、（iv）ヒドロキシ、（ｖ）チオオキソ、（vi）−ＳＲ⁹、（vii）ハロ、（viii）シアノ、（ix）フェニル、（ｘ）トリフルオロメチル、（xi）−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰（式中、ｍは０、１又は２）、（xiii）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、（xiii）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、（xiv）−ＣＯ₂Ｒ⁹、及び（xv）−（ＣＨ₂）_m−ＯＲ⁹ から選択される１個以上の置換基で置換されている）から選択される１個以上の置換基で置換されたＣ_1-6アルキル；（３）非置換のＣ_2-6アルケニル、又は（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）オキソ、（ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ、（ｄ）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、（ｅ）フェニル、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）ハロ、（ｈ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、（ｉ）−ＣＯＲ⁹、（ｊ）−ＣＯ₂Ｒ⁹、（ｋ）複素環から選択される１個以上の置換基で置換されたＣ_2-6アルケニル；（４）Ｃ_2-6アルキニル；（５）非置換のフェニル、又は（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）Ｃ_1-6アルコキシ、（ｃ）Ｃ_1-6アルキル、（ｄ）Ｃ_2-5アルケニル、（ｅ）ハロ、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）−ＮＯ₂、（ｈ）−ＣＦ₃、（ｉ）−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、（ｊ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、（ｋ）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰、（ｌ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、（ｍ）−ＣＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、（ｎ）−ＣＯＲ⁹、（ｏ）−ＣＯ₂Ｒ⁹ から選択される１個以上の置換基で置換されたフェニル；からなる群から選択される；Ｒ²及びＲ³は独立に、（１）水素；（２）非置換のＣ_1-6アルキル、又は（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）オキソ、（ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ、（ｄ）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、（ｅ）フェニル、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）ハロ、（ｈ）−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、（ｉ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、及び（ｊ）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰、（ｋ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、（ｌ）−ＣＯＲ⁹、（ｍ）−ＣＯ₂Ｒ⁹ から選択される１個以上の置換基で置換されたＣ_1-6アルキル；（３）非置換のＣ_2-6アルケニル、又は（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）オキソ、（ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ、（ｄ）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、（ｅ）フェニル、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）ハロ、（ｈ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、（ｉ）−ＣＯＲ⁹、及び（ｊ）−ＣＯ₂Ｒ⁹ から選択される１個以上の置換基で置換されたＣ_2-6アルケニル；（４）Ｃ_2-6アルキニル；（５）非置換のフェニル、又は（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）Ｃ_1-6アルコキシ、（ｃ）Ｃ_1-6アルキル、（ｄ）Ｃ_2-5アルケニル、（ｅ）ハロ、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）−ＮＯ₂、（ｈ）−ＣＦ₃、（ｉ）−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、（ｊ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、（ｋ）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰、（ｌ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、（ｍ）−ＣＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、（ｎ）−ＣＯＲ⁹、及び（ｏ）−ＣＯ₂Ｒ⁹ から選択される１個以上の置換基で置換されたフェニル；からなる群から選択される；及びＲ¹基及びＲ²基は一緒に結合して、（ａ）ピロリジニル、（ｂ）ピペリジニル、（ｃ）ピロリル、（ｄ）ピリジニル、（ｅ）イミダゾリル、（ｆ）オキサゾリル、及び（ｇ）チアゾリルからなる群から選択される複素環を形成してもよい、ここで、複素環は非置換であるか、又は（ｉ）Ｃ_1-6アルキル、（ii）オキソ、（iii）Ｃ_1-6アルコキシ、（iv）−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、（ｖ）ハロ、及び（vi）トリフルオロメチルら選択される１個以上の置換基で置換されている；及びＲ²基及びＲ³基は一緒に結合して、（ａ）シクロペンチル、（ｂ）シクロヘキシル、（ｃ）フェニルからなる群から選択される炭素環を形成してもよい、ここで、該炭素環は非置換であるか、又は（ｉ）Ｃ_1-6アルキル、（ii）Ｃ_1-6アルコキシ、（iii）−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、（iv）ハロ、及び（ｖ）トリフルオロメチルから選択される１個以上の置換基で置換されている；及びＲ²基及びＲ³基は一緒に結合して、（ａ）ピロリジニル、（ｂ）ピペリジニル、（ｃ）ピロリル、（ｄ）ピリジニル、（ｅ）イミダゾリル、（ｆ）フラニル、（ｇ）オキサゾリル、（ｈ）チエニル、及び（ｉ）チアゾリルからなる群から選択される複素環を形成してもよい、ここで、複素環は非置換であるか、又は（ｉ）Ｃ_1-6アルキル、（ii）オキソ、（iii）Ｃ_1-6アルコキシ、（iv）−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、（ｖ）ハロ、及び（vi）トリフルオロメチルから選択される１個以上の置換基で置換されている；Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は独立に、（１）水素；（２）非置換のＣ_1-6アルキル、又は（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）オキソ、（ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ、（ｄ）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、（ｅ）フェニル、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）ハロ、（ｈ）−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、（ｉ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、（ｊ）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰、（ｋ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、（ｌ）−ＣＯＲ⁹、及び（ｍ）−ＣＯ₂Ｒ⁹ から選択される１個以上の置換基で置換されたＣ_1-6アルキル；（３）非置換のＣ_2-6アルケニル、又は（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）オキソ、（ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ、（ｄ）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、（ｅ）フェニル、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）ハロ、（ｈ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、（ｉ）−ＣＯＲ⁹、及び（ｊ）−ＣＯ₂Ｒ⁹ から選択される１個以上の置換基で置換されたＣ_2-6アルケニル；（４）Ｃ_2-6アルキニル；（５）非置換のフェニル、又は（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）Ｃ_1-6アルコキシ、（ｃ）Ｃ_1-6アルキル、（ｄ）Ｃ_2-5アルケニル、（ｅ）ハロ、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）−ＮＯ₂、（ｈ）−ＣＦ₃、（ｉ）−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、（ｊ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、（ｋ）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰、（ｌ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、（ｍ）−ＣＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、（ｎ）−ＣＯＲ⁹、（ｏ）−ＣＯ₂Ｒ⁹ から選択される１個以上の置換基で置換されたフェニル；（６）ハロ、（７）−ＣＮ、（８）−ＣＦ₃、（９）−ＮＯ₂、（１０）−ＳＲ¹⁴（Ｒ¹⁴は水素又はＣ_1-5アルキル）、（１１）−ＳＯＲ¹⁴、（１２）−ＳＯ₂Ｒ¹⁴、（１３）ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、（１４）ＣＯＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、（１５）ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、（１６）ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰、（１７）ヒドロキシ、（１８）Ｃ_1-6アルコキシ、（１９）ＣＯＲ⁹、（２０）ＣＯ₂Ｒ⁹、（２１）２−ピリジル、（２２）３−ピリジル、（２３）４−ピリジル、（２４）５−テトラゾリル、（２５）２−オキサゾリル、及び（２６）２−チアゾリルからなる群から選択される；Ｒ¹¹、Ｒ¹²及びＲ¹³は独立に、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸の定義から選択される；Ｘは、（１）−Ｏ−、（２）−Ｓ−、（３）−ＳＯ−、及び（４）−ＳＯ₂− からなる群から選択される；Ｙは、（１）単結合、（２）−Ｏ−、（３）−Ｓ−、（４）−ＣＯ−、（５）−ＣＨ₂−、（６）−ＣＨＲ¹⁵−、及び（７）−ＣＲ¹⁵Ｒ¹⁶（式中、Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶は独立に、（ａ）非置換のＣ_1-6アルキル、又は（ｉ）ヒドロキシ、（ii）オキソ、（iii）Ｃ_1-6アルコキシ、（iv）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、（v）フェニル、（vi）−ＣＮ、（vii）ハロ、（viii）−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、（ix）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、（x）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰、（xi）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、（xii）−ＣＯＲ⁹、及び（xiii）−ＣＯ₂Ｒ⁹ から選択される１個以上の置換基で置換されたＣ_1-6アルキル；（ｂ）非置換のフェニル、又は（ｉ）ヒドロキシ、（ii）Ｃ_1-6アルコキシ、（iii）Ｃ_1-6アルキル、（iv）Ｃ_2-5アルケニル、（v）ハロ、（vi）−ＣＮ、（vii）−ＮＯ₂、（viii）−ＣＦ₃、（iX）−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、（x）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、（xi）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰、（xii）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、（xiii）−ＣＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、（xiv）−ＣＯＲ⁹、及び（xv）−ＣＯ₂Ｒ⁹ から選択される１個以上の置換基で置換されたフェニル；からなる群から選択される）からなる群から選択される；及びＺはＣ_1-6アルキル］の化合物又は医薬として許容できるその塩としてＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／１６６７９に開示されているとおりである。式（Ｉ）の特に好適な化合物は、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５− オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン又は医薬として許容できるその塩である。タキキニンアンタゴニストの代表的な第２のクラスは、式（II）［式中、Ｒ¹は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、又はＣ_1-4アルコキシで置換されたＣ_1-4アルキルである（Ｒ^a及びＲ^bは各々独立に水素又はＣ_1-4アルキルを表す）；Ｒ²は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-4アルコキシで置換されたＣ_1-6 アルコキシ、又はＣＦ₃である；Ｒ³は、水素、ハロゲン、又はＣＦ₃である；Ｒ⁴は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b 、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、又はＣ_1-4アルコキシで置換されたＣ_1-4 アルキルである（Ｒ^a及びＲ^bは各々独立に水素又はＣ_1-4アルキルを表す）；Ｒ⁵は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-4アルコキシで置換されたＣ_1-6 アルコキシ、又はＣＦ₃である；Ｒ⁶は、場合によっては＝Ｏ、＝Ｓ、又はＣ_1-4アルキル基で置換され、場合によっては式ＺＮＲ⁷Ｒ⁸の基で置換された２個又は３個の窒素を含む５員又は６員の複素環である（式中、Ｚは、Ｃ_1-6アルキレン又はＣ_3-6アルキレンである；Ｒ⁷は、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルもしくはＣ_3-7シクロアルキルＣ_1-4アルキル、又はＣ_1-4アルコキシもしくはヒドロキシルで置換されたＣ_2-4 アルキルである）；Ｒ⁸は、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルもしくはＣ_3-7シクロアルキルＣ_1-4アルキル、又はＣ_1-4アルコキシ、ヒドロキシもしくはＮ、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む４員、５員もしくは６員のヘテロ脂肪族環から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたＣ_2-4アルキルである；又は、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びそれらが結合する窒素原子は、場合によってはヒドロキシ基で置換され、場合によっては二重結合を含む４〜７個の環原子のヘテロ脂肪族環であって、場合によっては酸素もしくは硫黄環原子、Ｓ（Ｏ）基もしくはＳ（Ｏ）₂基、又はＮＨもしくはＮＲ^C（Ｒ^Cは場合によってはヒドロキシ又はＣ_1-4アルコキシで置換されたＣ_1-4アルキルである）の一部である第２の窒素原子を含みうる該環を形成する；又は、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びそれらが結合する窒素原子は、６〜１２個の環原子の非芳香族アザビシクロ環系を形成する；又は、Ｚ、Ｒ⁷及びそれらが結合する窒素原子は、場合によっては酸素環原子を含みうる４〜７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成する；Ｒ^9a及びＲ^9bは各々独立に、水素又はＣ_1-4アルキルである；又は、Ｒ^9a及びＲ^9bはそれらが結合する炭素原子と一緒に結合し、Ｃ_5-7環を形成する；Ｘは、場合によってはオキソで置換された１〜４個の炭素原子のアルキレン鎖である；Ｙは、場合によってはヒドロキシル基で置換されたＣ_1-4アルキル基である；但し、ＹがＣ_1-4アルキルであるときには、Ｒ⁶は少なくとも上記定義の式ＺＮＲ⁷Ｒ⁸の基で置換されている］の化合物又はその医薬として許容できる塩もしくはプロドラッグとしてＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／１８１２４に開示されているとおりである。式（II）の特に好適な化合物は、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（（ジメチルアミノメチル）−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン又は医薬として許容できるその塩である。タキキニンアンタゴニストの代表的な第３のクラスは、式（III）［式中、Ｒ²及びＲ³は独立に、（１）水素；（２）非置換のＣ_1-6アルキル、又は（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）オキソ、（ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ、（ｄ）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、（ｅ）フェニル、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）ハロ、（ｈ）−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰（式中、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は独立に、（ｉ）水素、（ii）Ｃ_1-6アルキル、（iii）ヒドロキシ−Ｃ_1-6アルキル、及び（iv）フェニルから選択される）、（ｉ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、（ｊ）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰、（ｋ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、（ｌ）−ＣＯＲ⁹、及び（ｍ）−ＣＯ₂Ｒ⁹ から選択される１個以上の置換基で置換されたＣ_1-6アルキル；（３）非置換のＣ_2-6アルケニル、又は（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）オキソ、（ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ、（ｄ）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、（ｅ）フェニル、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）ハロ、（ｈ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、（ｉ）−ＣＯＲ⁹、及び（ｊ）−ＣＯ₂Ｒ⁹、から選択される１個以上の置換基で置換されたＣ_2-6アルケニル；（４）Ｃ_2-6アルキニル；（５）非置換のフェニル、又は（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）Ｃ_1-6アルコキシ、（ｃ）Ｃ_1-6アルキル、（ｄ）Ｃ_2-5アルケニル、（ｅ）ハロ、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）−ＮＯ₂、（ｈ）−ＣＦ₃、（ｉ）−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、（ｊ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、（ｋ）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰、（ｌ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、（ｍ）−ＣＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、（ｎ）−ＣＯＲ⁹、及び（ｏ）−ＣＯ₂Ｒ⁹ から選択される１個以上の置換基で置換されたフェニル；からなる群から選択される；及びあるいは、Ｒ²基及びＲ³基は一緒に結合して、（ａ）シクロペンチル、（ｂ）シクロヘキシル、（ｃ）フェニルからなる群から選択される炭素環を形成する、ここで、該炭素環は、非置換であるか、又は（ｉ）Ｃ_1-6アルキル、（ii）Ｃ_1-6アルコキシ、（iii）−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、（iv）ハロ、及び（ｖ）トリフルオロメチルから選択される１個以上の置換基で置換されている；及びあるいは、Ｒ²基及びＲ³基は一緒に結合して、（ａ）ピロリジニル、（ｂ）ピペリジニル、（ｃ）ピロリル、（ｄ）ピリジニル、（ｅ）イミダゾリル、（ｆ）フラニル、（ｇ）オキサゾリル、（ｈ）チエニル、及び（ｉ）チアゾリルからなる群から選択される複素環を形成する、ここで、該複素環は、非置換であるか、又は（ｉ）Ｃ_1-6アルキル、（ii）オキソ、（iii）Ｃ_1-6アルコキシ、（iv）−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、（ｖ）ハロ、及び（vi）トリフルオロメチルから選択される１個以上の置換基で置換されている；Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は独立に、（１）水素；（２）非置換のＣ_1-6アルキル、又は（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）オキソ、（ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ、（ｄ）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、（ｅ）フェニル、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）ハロ、（ｈ）−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、（ｉ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、（ｊ）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰、（ｋ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、（ｌ）−ＣＯＲ⁹、及び（ｍ）−ＣＯ₂Ｒ⁹ から選択される１個以上の置換基で置換されたＣ_1-6アルキル；（３）非置換のＣ_2-6アルケニル、又は（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）オキソ、（ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ、（ｄ）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、（ｅ）フェニル、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）ハロ、（ｈ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、（ｉ）−ＣＯＲ⁹、及び（ｊ）−ＣＯ₂Ｒ⁹ から選択される１個以上の置換基で置換されたＣ_2-6アルケニル；（４）Ｃ_2-6アルキニル；（５）非置換のフェニル、又は（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）Ｃ_1-6アルコキシ、（ｃ）Ｃ_1-6アルキル、（ｄ）Ｃ_2-5アルケニル、（ｅ）ハロ、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）−ＮＯ₂、（ｈ）−ＣＦ₃、（ｉ）−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、（ｊ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、（ｋ）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰、（ｌ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、（ｍ）−ＣＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、（ｎ）−ＣＯＲ⁹、及び（ｏ）−ＣＯ₂Ｒ⁹ から選択される１個以上の置換基で置換されたフェニル；（６）ハロ、（７）−ＣＮ、（８）−ＣＦ₃、（９）−ＮＯ₂、（１０）−ＳＲ¹⁴（Ｒ¹⁴は水素又はＣ_1-5アルキル）、（１１）−ＳＯＲ¹⁴、（１２）−ＳＯ₂Ｒ¹⁴、（１３）ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、（１４）ＣＯＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、（１５）ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、（１６）ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰、（１７）ヒドロキシ、（１８）Ｃ_1-6アルコキシ、（１９）ＣＯＲ⁹、（２０）ＣＯ₂Ｒ⁹、（２１）２−ピリジル、（２２）３−ピリジル、（２３）４−ピリジル、（２４）５−テトラゾリル、（２５）２−オキサゾリル、及び（２６）２−チアゾリルからなる群から選択される；Ｒ¹¹、Ｒ¹²及びＲ¹³は独立に、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸の定義から選択されるか、又は −ＯＸである；Ａは、（１）非置換のＣ_1-6アルキル、又は（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）オキソ、（ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ、（ｄ）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、（ｅ）フェニル、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）ハロ、（ｈ）−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、（ｉ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、（ｊ）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰、（ｋ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、（ｌ）−ＣＯＲ⁹、及び（ｍ）−ＣＯ₂Ｒ⁹ から選択される１個以上の置換基で置換されたＣ_1-6アルキル；（２）非置換のＣ_2-6アルケニル、又は（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）オキソ、（ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ、（ｄ）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、（ｅ）フェニル、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）ハロ、（ｈ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、（ｉ）−ＣＯＲ⁹、及び（ｊ）−ＣＯ₂Ｒ⁹ から選択される１個以上の置換基で置換されたＣ_2-6アルケニル；及び（３）Ｃ_2-6アルキニル；からなる群から選択される；Ｂは複素環である、ここで、複素環は、からなる群から選択され、及び該複素環は−Ｘの他に、（ｉ）水素、（ii）非置換のＣ_1-6アルキル、又はハロ、−ＣＦ₃、−ＯＣＨ₃もしくはフェニルで置換されたＣ_1-6アルキル、（iii）Ｃ_1-6アルコキシ、（iv）オキソ、（ｖ）ヒドロキシ、（vi）チオキソ、（vii）−ＳＲ⁹、（viii）ハロ、（ix）シアノ、（ｘ）フェニル、（xi）トリフルオロメチル、（xii）−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰（式中、ｍは０、１又は２）、（xiii）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、（xiv）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、（xv）−ＣＯ₂Ｒ⁹、及び（xvi）−（ＣＨ₂）m−ＯＲ⁹ から選択される１個以上の置換基で置換されている；ｐは０又は１である；Ｘは、（ａ）−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ^-・Ｍ⁺（式中、Ｍ⁺は医薬として許容できる一価の対イオン）、（ｂ）−ＰＯ（Ｏ^-）₂・２Ｍ⁺、（ｃ）−ＰＯ（Ｏ^-）₂・Ｄ²⁺（式中、Ｄ²⁺は医薬として許容できる二価の対イオン）、（ｄ）−ＣＨ（Ｒ⁴）−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ^-・Ｍ⁺（式中、Ｒ４は水素又はＣ_1-3アルキル）、（ｅ）−ＣＨ（Ｒ⁴）−ＰＯ（Ｏ^-）₂・２Ｍ⁺、（ｆ）−ＣＨ（Ｒ⁴）−ＰＯ（Ｏ^-）2・Ｄ²⁺、（ｇ）−ＳＯ^3-・Ｍ⁺、（ｈ）−ＣＨ（Ｒ⁴）−ＳＯ^3-・Ｍ⁺、（ｉ）−ＣＯ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＣＯ^2-・Ｍ⁺、（ｊ）−ＣＨ（ＣＨ₃）−Ｏ−ＣＯ−Ｒ⁵（式中、Ｒ⁵は、からなる群から選択される）、及び（ｋ）水素から選択される、但し、ｐが０で、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³のどれも−ＯＸでないとき、Ｘは水素以外である；Ｙは、（１）単結合、（２）−Ｏ−、（３）−Ｓ−、（４）−ＣＯ−、（５）−ＣＨ₂−、（６）−ＣＨＲ¹⁵−、（７）−ＣＲ¹⁵Ｒ¹⁶（式中、Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶は独立に、（ａ）非置換のＣ_1-6アルキル、又は（ｉ）ヒドロキシ、（ii）オキソ、（iii）Ｃ_1-6アルコキシ、（iv）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、（ｖ）フェニル、（vi）−ＣＮ、（vii）ハロ、（viii）−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、（ix）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、（ｘ）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰、（xi）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、（xii）−ＣＯＲ⁹、及び（xiii）−ＣＯ₂Ｒ⁹ から選択される１個以上の置換基で置換されたＣ_1-6アルキル；（ｂ）非置換のフェニル、又は（ｉ）ヒドロキシ、（ii）Ｃ_1-6アルコキシ、（iii）Ｃ_1-6アルキル、（iv）Ｃ_2-5アルケニル、（ｖ）ハロ、（vi）−ＣＮ、（vii）−ＮＯ₂、（viii）−ＣＦ₃、（ix）−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、（ｘ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、（xi）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰、（xii）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、（xiii）−ＣＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、（xiv）−ＣＯＲ⁹、及び（xv）−ＣＯ₂Ｒ⁹ から選択される１個以上の置換基で置換されたフェニル；からなる群から選択される；及びＺは、（１）水素、（２）Ｃ_1-6アルキル、及び（３）ヒドロキシから選択される、但し、Ｙが−Ｏ−であるとき、Ｚはヒドロキシ以外であるか、又はＹが−ＣＨＲ¹⁵であるとき、Ｚ及びＲ¹⁵は場合によっては一緒に結合し、二重結合を形成する］の化合物又は医薬として許容できるその塩としてＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２３７９８に開示されているとおりである。式（III）の特に好適な化合物は、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）−フェニル−４−（３−（１−モノホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン又は医薬として許容できるその塩である。特に、ビス（Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）塩が好適である。タキキニンアンタゴニストの代表的な第４のクラスは、式（IV）［式中、Ｙは（ＣＨ₂）_nである（式中、ｎは１〜４の整数であり、該（ＣＨ₂）_nの炭素 −炭素単結合のいずれも場合によっては炭素−炭素二重結合で置き換えられてもよく、該（ＣＨ₂）_nの炭素原子のいずれも場合によってはＲ⁴で置換されてもよく、該（ＣＨ₂）_nの炭素原子のいずれも場合によってはＲ⁷で置換されてもよい）；Ｚは（ＣＨ₂）_mである（式中、ｍは０〜６の整数であり、該（ＣＨ₂）_mの炭素 −炭素単結合のいずれも場合によっては炭素−炭素二重結合又は炭素−炭素三重結合で置き換えられてもよく、該（ＣＨ₂）_nの炭素原子のいずれも場合によってはＲ⁸で置換されてもよい）；Ｒ¹は、水素、又はヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシもしくはフルオロで場合によっては置換されたＣ_1-8アルキルである；Ｒ²は、水素；Ｃ_1-6直鎖もしくは分岐鎖アルキル；Ｃ_3-7シクロアルキル（該シクロアルキルのＣＨ₂基の一つは、場合によってはＮＨ、酸素もしくは硫黄によって置き換えられてもよい）；フェニル及びナフチルから選択されるアリール；インダニル、チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びキノリルから選択されるヘテロアリール；フェニル−Ｃ_2-6アルキル、ベンズヒドリル及びベンジル（該アリール及びヘテロアリール基の各々並びに該ベンジル、フェニル− Ｃ_2-6アルキル及びベンズヒドリルのフェニル部分は、場合によってはハロ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ_1-6 アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキル−Ｏ−ＣＯ、Ｃ_1-6アルキル−Ｏ−ＣＯ−Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6アルキル−ＣＯ−Ｏ、Ｃ_1-6アルキル−ＣＯ−Ｃ_1-6アルキル− Ｏ−、Ｃ_1-6アルキル−ＣＯ、Ｃ_1-6アルキル−ＣＯ−Ｃ_1-6アルキル−、ジ−Ｃ₁ _-6 アルキルアミノ、 −ＣＯＮＨ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_1-6アルキル、− ＮＨＣＯＨ及び−ＮＨＣＯ−Ｃ_1-6アルキルから独立に選択される１個以上の置換基で置換されてもよく、該ベンズヒドリルのフェニル部分の一つは場合によってはナフチル、チエニル、フリル又はピリジルで置き換えられてもよい）から選択される基である；Ｒ⁵は、水素、フェニル又はＣ_1-6アルキルである；又は、Ｒ²及びＲ⁵はそれらが結合する炭素と一緒に３個〜７個の炭素原子を有する飽和環を形成する（該環のＣＨ₂基の一つは場合によっては酸素、ＮＨ又は硫黄で置き換えられてもよい）；Ｒ³は、フェニル及びナフチルから選択されるアリール；インダニル、チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びキノリルから選択されるヘテロアリール；並びに３個〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルである（該シクロアルキルの（ＣＨ₂）基の一つは場合によってはＮＨ、酸素又は硫黄で置き換えられてもよく、該アリール及びヘテロアリール基の各々は場合によっては１個以上の置換基で置換されてもよく、該Ｃ_3-7シクロアルキルは場合によっては１個又は２個の置換基で置換されてもよい、ここで該置換基の各々は独立にハロ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、− ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_1-6アルキル、− ＮＨＣＯＨ及び−ＮＨＣＯ−Ｃ_1-6アルキルから選択される）；Ｒ⁴及びＲ⁷は各々独立にヒドロキシ、ハロゲン、ハロ、アミノ、オキソ、シアノ、メチレン、ヒドロキシメチル、ハロメチル、Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ₁ _-6 アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキル−Ｏ−ＣＯ、Ｃ_1-6アルキル−Ｏ−ＣＯ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキル−ＣＯ−Ｏ、Ｃ_1-6アルキル−ＣＯ−Ｃ_1-6アルキル−Ｏ−、Ｃ_1-6アルキル−ＣＯ−、Ｃ_1-6アルキル−ＣＯ−Ｃ₁ _-6 アルキル、及びＲ²の定義で記載された基から選択される；Ｒ⁶は、−ＮＨＣＯＲ⁹、−ＮＨＣＨ₂Ｒ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁸、又はＲ²、Ｒ⁴及びＲ⁷の定義のいずれかに記載の基の一つである；Ｒ⁸は、オキシミノ（＝ＮＯＨ）、又はＲ²、Ｒ⁴及びＲ⁷の定義のいずれかに記載の基の一つである；Ｒ⁹は、Ｃ_1-6アルキル、水素、フェニル、又はフェニルＣ_1-6アルキルである；但し、（ａ）ｍが０のとき、Ｒ⁸は無い；（ｂ）Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ｒ⁷又はＲ⁸がＲ²における定義のとおりであるとき、それは、それが結合している炭素と一緒にＲ⁵と環形成することはできない；及び（ｃ）Ｒ⁴及びＲ⁷が同一炭素原子に結合しているとき、Ｒ⁴及びＲ⁷の各々のどちらも独立に水素、フルオロ、及びＣ_1-6アルキルから選択される、又はＲ⁴及びＲ⁷ はそれらが結合している炭素と一緒にＣ_3-6飽和炭素環を形成し、該環は、それらが結合している窒素含有環とスピロ化合物を形成する］の化合物又は医薬として許容できるその塩として欧州特許出願公開０４３６３３４に開示されているとおりである。式（IV）の特に好適な化合物は、（２Ｓ，３Ｓ）−シス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン又は医薬として許容できるその塩である。タキキニンアンタゴニストの代表的な第５のクラスは、式（Ｖ）［式中、Ｒ基は、場合によってはハロゲン原子又はメチル基で２個又は３個置換されたフェニル基である；Ｒ¹は、場合によっては置換されたフェニル、シクロヘキサジエニル、ナフチル、インデニル、又は場合によっては置換された複素環である；Ｒ²は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、カルボキシ、場合によっては置換されたアルキルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アミノ、又はアシルアミノである；Ｒ³は場合によっては２−置換されたフェニルである；Ｒ⁴は、Ｒ⁵がＨのとき、ＯＨ又はフッ素である；又は、Ｒ⁴及びＲ⁵はＯＨである；又は、Ｒ⁴及びＲ⁵は一緒に結合手を形成する］の化合物又は医薬として許容できるその塩としてＰＣＴ国際公開ＷＯ９３／２１１５５に開示されているとおりである。式（Ｖ）の特に好適な化合物は、（３ａＳ，４Ｓ，７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２−［（２Ｓ）−（２−メトキシフェニル）プロピオニル］ペルヒドロイソインドール−４−オール又は医薬として許容できるその塩である。タキキニンアンタゴニストの代表的な第６のクラスは、式（VI）［式中、Ａｒは、場合によっては置換された単環、二環又は三環の芳香族基又はヘテロ芳香族基を表す；Ｔは、結合手、ヒドロキシメチレン基、Ｃ_1-4アルコキシメチレン基、又はＣ₁ _-5 アルキレン基を表す；Ａｒ’は、非置換のフェニル基、又はハロゲン、好ましくは塩素もしくはフッ素、トリフルオロメチル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されたフェニル基（該置換基は同一でも異なっていてもよい）；チエニル基；ベンゾチエニル基；ナフチル基；又はインドリル基；を表す；Ｒは、水素、Ｃ_1-4アルキル、−Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキル、又は−Ｃ_2-4 アルカノイルオキシＣ_2-4アルキルを表す；Ｑは水素を表す；又は、Ｑ及びＲは一緒に１，２−エチレン、１，３−プロピレン、又は１，４ −ブチレン基を形成する；Ａｍ⁺は、基（式中、Ｘ₁、Ｘ₂及びＸ₃はそれらが結合する窒素原子と一緒に、フェニル叉はベンジル基によって場合によっては置換されたアザビシクロ又はアザトリシクロ環系を形成する）を表す；及びＡ^-は、医薬として許容できるアニオンを表す］の化合物として欧州特許出願公開第０５９１０４０号に記載のとおりである。式（VI）の特に好適な化合物は、（＋）１−［２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（３−イソプロポキシフェニル）アセチル］−３−ピペリジニル］エチル］−４−フエニル−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン又は医薬として許容できるその塩、特に塩化物である。タキキニンアンタゴニストの代表的な第７の化合物は、式（VII）［式中、Ｒ¹は、場合によっては置換されたアラルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアラルキル、アロイル、ヘテロアロイル、シクロアルキルカルボニル、アラアルカノイル、ヘテロアリールアルカノイル、アラルコキシカルボニル、もしくはアリールカルバモイル基、又は低級アルカノイル基もしくはカルバモイルー低級アルカノイル基で場合によってはＮ−置換されたアミノ酸のアシル基を表す；Ｒ²は、シクロアルキル、又は場合によっては置換されたアリールもしくはヘテロアリール基を表す；Ｒ³は、水素、アルキル、カルバモイル、あるいは場合によってはカルボキシ又はエステル化もしくはアミド化されカルボキシで置換されたアルカノイル又はアルケノイル基を表す；Ｒ⁴は、場合によっては置換されたアリール基又は場合によっては部分飽和されたヘテロアリール基を表す；Ｘ¹は、メチレン、エチレン、結合手、場合によってはケタール化されたカルボニル基、又は場合によってはエーテル化されたヒドロキシメチレン基を表す；Ｘ₂は、アルキレン、カルボニル又は結合手を表す；Ｘ₃は、カルボニル、オキソー低級アルキル、オキソ（アザ）−低級アルキル、又はフェニル、ヒドロキシメチル、場合によってはエステル化もしくはアミド化されたカルボキシで置換されたアルキル基を表す］の化合物又は医薬として許容できるその塩として欧州特許出願公開第０５３２４５６号に開示のとおりである。式（Vll）の特に好適な化合物は、（２Ｒ^★，４Ｓ^★）−２−ベンジル−１− （３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−（４− キノリニルメチル）−４−ピペリジンアミン又は医薬として許容できるその塩である。タキキニンアンタゴニストの代表的な第８のクラスは、式（VIII）［式中、Ｒ¹は、アリール、又は式を有する基もしくは医薬として許容できるその塩である；ＸはＣＨ又はＮである；ＺはＯ又はＮ−Ｒ⁵（式中、Ｒ ⁵は水素又は低級アルキル）；Ｒ²はヒドロキシ又は低級アルコキシ；Ｒ³は水素又は場合によっては置換された低級アルキル；Ｒ⁴は場合によっては置換されたアラルキル（但し、低級アルキル）；Ａはカルボニル又はスルホニル：及びＹは結合手又は低級アルケニレン］の化合物又は医薬として許容できるその塩として欧州特許出願公開第０４４３１３２号に開示のとおりである。式（VIII）の特に好適な化合物は、式（VIIIａ）の化合物である。タキキニンアンタゴニストの代表的な第９のクラスは、式（IX）［式中、Ｒ¹はＣ_1-4アルコキシ基；Ｒ²は、Ｒ³は水素又はハロゲン原子；Ｒ⁴及びＲ⁵は各々独立に、水素もしくはハロゲン原子、又はＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシもしくはトリフルオロメチル基を表しうる；Ｒ⁶は、水素原子、Ｃ_1-4アルキル、（ＣＨ₂）_mシクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）_n Ｃ_1-4アルキル、フェニル、ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃、又はトリフルオロメチル基である；Ｒ⁷及びＲ⁸は各々独立に、水素原子又はＣ_1-4アルキル基もしくはアシル基を表しうる；ｘは０又は１を表す；ｎは０、１又は２を表す；ｍは０又は１を表す］の化合物並びに医薬として許容できるその塩及び溶媒和物としてＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／０８５４９に開示のとおりである。式（IX）の特に好適な化合物は、［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾル−１−イル）−ベンジル］−（２Ｓ−フェニル−ピペリジン− ３Ｓ−イル）−アミン又は医薬として許容できるその塩である。タキキニンアンタゴニストの代表的な第１０のクラスは、式（IX）［式中、Ｒは水素原子又はＣ_1-4アルコキシ基を表す；Ｒ¹は、−（ＣＨ₂）_nＣＯＮＲ³Ｒ⁴基もしくはＳ（Ｏ）_mＲ₃基によって場合によっては置換されたフェニル；あるいは酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１個、２個、３個もしくは４個のヘテロ原子を含み、Ｃ_1-4アルキル、トリフルオロメチルもしくはシアノ基又は−（ＣＨ₂）_mＣＯＮＲ³Ｒ⁴基で場合によっては置換された５員もしくは６員の芳香族複素環から選択される；Ｒ²は水素又はハロゲン原子を表す；Ｒ³及びＲ⁴は独立に水素又はＣ_1-4アルキルを表す；ｎは０、１又は２を表す；ｍは０、１又は２を表す；ｚは０又は１を表す］の化合物並びにその医薬として許容できる塩及び溶媒和物としてＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／０６６４５に開示されているとおりである。式（Ｘ）の特に好適な化合物は、［５−（５−メチル−テトラゾル−１−イル）−ベンゾフラン−７−イルメチル］−（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ− イル）−アミン又は医薬として許容できるその塩である。上述の化合物の製造は参照として挙げた特許や刊行物に十分に記載されている。本明細書で異なるように定義されていなければ、適切なアルキル基には、１個〜６個の炭素原子を含む直鎖及び分岐鎖アルキル基が含まれる。典型的な例には、メチル基とエチル基、及び直鎖もしくは分岐鎖のプロピル基とブチル基がある。特別なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ −プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル及びtert−ブチルである。本明細書で異なるように定義されていなければ、適切なアルケニル基には、２個〜６個の炭素原子を含む直鎖及び分岐鎖アルケニル基がある。典型的な例には、ビニル基及びアリル基がある。本明細書で異なるように定義されていなければ、適切なアルキニル基には、２個〜６個の炭素原子を含む直鎖及び分岐鎖のアルキニル基がある。典型的な例にはエチニル基及びプロパルギル基がある。本明細書で異なるように定義されていなければ、適切なシクロアルキル基には３個〜７個の炭素原子を含む基がある。特別のシクロアルキル基はシクロプロピル基及びシクロヘキシル基がある。本明細書で異なるように定義されていなければ、適切なアリール基にはフェニル基及びナフチル基がある。特別のアリール−Ｃ_1-6アルキル基、例えばフェニル−Ｃ_1-6アルキル基はベンジルである。本明細書で異なるように定義されていなければ、適切なヘテロアリール基には、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベンズチエニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル及びチアジアゾリル基がある。本明細書で使用する“ハロゲン”という用語には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素がある。本発明で使用される化合物は１個以上の不斉中心を持ちえ、そのために対掌体及び恐らくはジアステレオ異性体として存在しうる。本発明はこのような異性体の全てとそれらの混合物の使用に関することを理解すべきである。上記化合物は、現在研究中であるタキキニンアンタゴニストのただの例である。化合物の群のこの列挙は包括的であるものではないので、本発明の方法では、任意のタキキニンレセプターアンタゴニスト、特にニューロキニン−１レセプターアンタゴニストを用いることができ、いかなる特別の構造のクラスの化合物に限定はされない。本発明で使用されるタキキニンアンタゴニストの適切な医薬として許容できる塩には酸付加塩が含まれるが、それは、例えば化合物の溶液を、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸又は硫酸などの医薬として許容できる非毒性酸の溶液と混合することによって形成することができる。アミン基の塩にはまた、アミノ窒素原子がアルキル基、アルケニル基、アルキニル基又はアラルキル基をもつ第４級アンモニウム塩がある。化合物が酸性基、例えばカルボン酸基を有する場合、本発明ではまた、その塩、好ましくはそのナトリウム塩、カリウム塩及びカルシウム塩などのその非毒性の医薬として許容できる塩が考えられる。上記定義の用語のあるものは上記式で二度以上記載されうるが、このような記載で各用語は他のものとは独立に定義されるものとする。同様に、記載した構造式内のある特定の変化しうる部分の使用は、別の構造式内のこのような変化しうる部分の使用とは独立であるものとする。本発明で使用されるタキキニンアンタゴニストの製造に関する十分な説明は、本明細書で引用した参考文献にある。タキキニンアンタゴニスト、特にニューロキニン−１レセプターアンタゴニストとして、そして本発明で有用性がある化合物の同定は、以下に記載のアッセイのような当業界周知の方法によって、過度の実験をせずに容易に決定できる。タキキニンアンタゴニストアッセイタキキニン、特にサブスタンスＰ及びニューロキニンＡと拮抗する化合物の活性は以下のアッセイにより同定できる。Ａ．ＣＯＳでのレセプター発現ＣＯＳでクローン化ヒトニューロキニン−１レセプター（ＮＫＩＲ）を一過性に発現させるために、ヒトＮＫ１ＲのｃＤＮＡを、ＳａｃII部位にアンピシリン耐性遺伝子（ＢＬＵＥＳＣＲＩＰＴＳＫ＋からのヌタレオチド１９７３〜２９６４）を挿入することによって得られたｐＣＤＭ８（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ）から得られた発現ベクターｐＣＤＭ９にクローニングした。ＣＯＳ細胞１千万へのプラスミド２０μｇのトランスフェクションは、ＩＢＩＧＥＮＥＺＡＰＰＥＲ（ＩＢＩ，New Haven，CT）を用い、２６０Ｖ及び９５０μＦでトランスフェクション緩衝液（１３５ｍＭＮａＣＬ，１．２ｍＭＣａＣｌ₂、１．２ｍＭＭｇＣｌ₂，２．４ｍＭＫ₂ＨＰＯ₄，０．６ｍＭＫＨ₂ＰＯ₄，１０ｍＭグルコース，１０ｍＭＨＥＰＥＳｐＨ７．４）８００μＬ中でのエレクトロポレーションで行った。１０％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン、１００Ｕ／ｍＬペニシリン −ストレプトマイシン及び９０％ＤＭＥＭ培地（GIBCO，Grand Island，NY）中、５％ＣＯ₂下、３７℃で、結合アッセイ前の３日間、細胞をインキュベートした。Ｂ．ＣＨＯでの安定な発現クローン化ヒトＮＫ１Ｒを発現する安定な細胞系を確立するために、ｃＤＮＡのベクターｐＲｃＭＶ（INVITROGEN）へのサブクローニングを行った。ＣＨＯ細胞へのプラスミド２０μｇのトランスフェクションは、ＩＢＩＧＥＮＥＺＡＰＰＥＲ（ＩＢＩ）を用い、３００Ｖ及び９５０μＦで、０．６２５ｍｇ／ｍＬニシン精子ＤＮＡを補充したトランスフェクション緩衝液８００μＬ中でのエレクトロポレーションで行った。トランスフェクトされた細胞を、ＣＨＯ培地[１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリン−ストレプトマイシン、２ｍＭグルタミン、１／５００ヒポキサンチン−チミジン（ＡＴＣＣ）、９０％ＩＭＤＭ培地（JRHBIOCSCIENCES，Lenexa,KS），０．７ｍｇ／ｍＬＧ４１８（GIBCO）] 中、５％ＣＯ₂下、３７℃で、コロニーが可視できるまで、インキュベートした。各コロニーを分離し、増殖させた。ヒトＮＫ１Ｒを最大数有する細胞クローンを薬剤スクリーニングなどの次なる適用のために選別した。Ｃ．ＣＯＳ又はＣＨＯを用いるアッセイプロトコルＣＯＳ又はＣＨＯ細胞中で発現されたヒトＮＫ１Ｒの結合アッセイは、非標識サブスタンスＰ又はヒトＮＫ１Ｒと結合する任意の他のリガンドと競合する放射活性標識リガンドとしての¹²⁵Ｉ−サブスタンスＰ（¹²⁵Ｉ−ＳＰ，DUPONT,Bosto n，MAから）の使用に基づく。ＣＯＳ又はＣＨＯの単層細胞培養物を非酵素溶液（SPECIALTY MEDIA，Lavallette，NJ）によって解離させ、適当な体積の結合緩衝液（５０ｍＭＴｒｉｓｐＨ７．５，５ｍＭＭｎＣｌ₂，１５０ｍＭＮａＣｌ，０．０４ｍｇ／ｍＬバシトラシン，０．００４ｍｇ／ｍＬロイペプチン，０．２ｍｇ／ｍＬＢＳＡ，０．０１ｍＭホスホラミドン）に再懸濁し、そのとき細胞懸濁液２００μＬが特異的¹²⁵１−ＳＰ結合約１０，０００ｃｐｍを生じさせるようにした（細胞は約５０，０００〜２００，０００個）。結合アッセイでは、１．５〜２．５ｎＭ ¹²⁵１−ＳＰを２０μＬ、非標識サブスタンスＰ又は任意の他の試験化合物を２０μＬ含有するチューブに細胞２００μＬを加えた。チューブを穏やかに攪拌しながら、４℃又は室温で１時間インキュベートした。０．１％ポリエチレンイミンで子め湿らせたＧＦ／Ｃフィルター（BRANDEL，Gaithersburg，M D）で、結合放射活性を非結合放射活性から分離した。フィルターを洗浄緩衝液（５０ｍＭＴｒｉｓｐＨ７．５，５ｍＭＭｎＣｌ₂，１５０ｍＭＮａＣｌ）３ｍＬで３回洗浄し、その放射活性をγ計測機で測定した。ＮＫ１Ｒによるホスホリパーゼの活性化はまた、ヒトＮＫ１Ｒを発現しているＣＨＯ細胞中で、ＩＰ₃の分解産物であるイノシトール−リン酸の蓄積を測定するによって測定できる。ＣＨＯ細胞をウエル当り２５０，０００細胞で１２ウエルプレートに接種する。ＣＨＯ培地中でのインキュベーション後、細胞に、一晩のインキュベーションによって³Ｈ−ミオイノシトール０．０２５μＣｉ／ｍＬを与える。細胞外放射活性をリン酸緩衝化生理食塩水で洗浄することによって取除く。ＬｉＣｌを最終濃度０．１ｍＭで、試験化合物を含む場合と含まない場合で、ウエルに加え、インキュベーションを３７℃で１５分間続ける。サブスタンスＰを最終濃度０．３ｎＭでウエルに加え、ヒトＮＫ１Ｒを活性化する。３７℃ で３０分間インキュベートした後、培地を除去し、０．１ＮＨＣｌを加える。各ウエルを４℃で音波処理し、ＣＨＣｌ₃／メタノール（１：１）で抽出する。水相をDowex ＡＧ１×８イオン交換カラム（１ｍＬ）にかける。カラムを、０．１Ｎギ酸、次いで０．０２５Ｍギ酸アンモニウム−０．１Ｎギ酸で洗浄する。イノシトール−リン酸を０．２Ｍギ酸アンモニウム−０．１Ｎギ酸で溶出し、β計測器で定量する。これらのアッセイに関する更なる詳細については、米国特許第５，４９４，８８６号及び第５，５２５，７１２号を参照されたい。本発明で使用される化台物の活性は、Leiら，British.J.Pharmaco1.，105,261-262(1992)によって開示されたアッセイによっても示すことかできる。特に、本発明で使用できる化合物の固有のタキキニンアンタゴニスト活性、特にニューロキニン−１レセプターアンタゴニスト活性は、上述のアッセイで測定できる。本発明で使用されるタキキニンアンタゴニストの適切な医薬として許容できる塩には、酸付加塩があるが、それは例えば、化合物の溶液を、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸又は硫酸などの医薬として許容できる非毒性酸の溶液と混合して生成させることができる。アミン基の塩にはまた、アミノ窒素原子がアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、又はアラルキル基をもつ第４級アンモニウム塩がある。化合物が酸性基、例えばカルボン酸基を有する場合、本発明では、その塩、好ましくはそのナトリウム塩、カリウム塩及びカルシウム塩などの非毒性の医薬として許容できる塩が考えられる。タキキニンアンタゴニストは単独で、又はサーカディアンリズムを改変するのに、もしくは睡眠の効率の増強に有益であることが知られている他の薬剤と組合せて使用できる。タキキニンアンタゴニストと他の薬剤は、随伴治療法もしくは固定した組合せで共投与できるか、又はそれらは別々の時間に投与できる。例えば、タキキニンアンタゴニストは、メラトニン様薬剤、ノルアドレナリン再吸収阻害剤とセロトニン再吸収阻害剤、α−１−ノルアドレナリンアゴニスト、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、ニューロペプチドＹアゴニストもしくはアンタゴニスト；ニューロキニン−１アゴニスト；サブスタンスＰ；β−アドレナリン阻害剤とベンゾジアゼピン、例えばアテノロール；を含む、メラトニン産生を抑制もしくは刺激するのに有用であることが当業界で公知の他の化合物；又は三環系抗鬱剤とα−２−アドレナリンアンタゴニストを含む、メラトニン産生を刺激するために有用であることが当業界で公知の他の化合物；又はトリプトファン、５−ヒドロキシトリプトフアン、セロトニン及びＮ−アセチルセロトニンのようなメラトニン前駆体；並びにメラトニンアナログ、メラトニンアゴニスト及びメラトニンアンタゴニスト、又はメラトニンそれ自体；と組合せて投与できる。更に、タキキニンアンタゴニストは、睡眠の質を高め、睡眠疾患と睡眠障害を予防し治療するために有用であることが公知である、例えば鎮静剤、催眠剤、不安寛解剤、抗精神病剤、抗不安剤、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニストとアンタゴニスト、メラトニン、メラトニン様薬剤、ベンゾジアゼピン、バルビツエート、５ＨＴ−２アンタゴニストなどを含む他の化合物、例えばアジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、クロラールハイドレート、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロペリドン、クロラゼパート、クロレタート、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモール、ジアゼパム、ジクロラルフェナゾン、ジバルプロエックス、ジフェンヒドラミン、ドクセピン、エスタゾラム、エトクロルビノール、エトミダート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、フォサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロクアロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバマート、メタクアロン、ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバマート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パラルデヒド、パラキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェナルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォル、プロトリプチリン、クァゼパム、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、テマゼパム、チオリダジン、トラカゾラート、トラニルシプロマイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロフォス、トリフルオロペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、バルプロアート、ベンラファキン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾルピデム、並びにそれらの塩、及びそれらの組合せなどの他の化合物と組合せて投与できる。タキキニンアンタゴニストは、光療法又は電気刺激のような物理的方法の使用と組合せて投与できる。特に、タキキニンアンタゴニストは、予定を組んだ明光照射、通常強度光照射、又は薄暗光もしくは暗黒下におくこと（又は睡眠でさえ）と組合せて投与できる。本発明の一実施態様では、タキキニンアンタゴニストは、投与時に各人に黒又は赤のゴーグルを着用させることを同時に行って投与し、治療プラス暗黒の相加効果を得る。本発明の別の実施態様では、各人は、タキキニンアンタゴニスト投与時以外の時に黒のゴーグルを着用し、タキキニンアンタゴニストが原因の位相変位に関し外部の同調因子の存在を避ける。同様に、明光暴露はタキキニンアンタゴニストの投与と組合せて使用できる。それ故、本発明は更に、その範囲内に、哺乳動物において、サーカディアンリズム改変、又は睡眠疾患と睡眠障害の予防もしくは治療のために、タキキニンアンタゴニスト、特にニューロキニン−１レセプターアンタゴニストを単独で、又は他の薬剤と組合せて使用することを包含する。本発明の目的のために好適な哺乳動物はヒトである。本明細書で治療についての記載は、記載した疾患／障害と症状の予防及び治療に及ぶことを当業者は理解しよう。サーカディアンリズムを改変し、又は睡眠の質を高め改善するための、タキキニンアンタゴニストの使用方法は、本発明の範囲に包含される。タキキニンアンタゴニストは、哺乳動物において、睡眠の質を高めるか、もしくは改善するために、及び睡眠疾患と睡眠障害の予防と治療のために有用である。更に、タキキニンアンタゴニストの使用は睡眠の効率を増大させ、睡眠の維持を増大させる。タキキニンアンタゴニストは更に、哺乳動物における睡眠疾患と睡眠障害の予防治療方法で使用できる。本発明は更に、サーカディアンリズムを改変し、又は睡眠の質を高め、もしくは改善し、睡眠効率と睡眠維持を増大させる医薬製剤も提供する。タキキニンアンタゴニストの使用の本発明の方法は更に、以下のもの、即ち患者の睡眠時間を患者が眠ろうとしている時間で割算して計算される値の増加；睡眠潜在性（入眠するのに要する時間）の減少；睡眠中の覚醒数の減少；最初の入眠後に覚醒している時間の減少；睡眠全量の減少；ＲＥＭ睡眠の量と割合の増加；ＲＥＭ睡眠にとどまることとその発生の増加；ＲＥＭ睡眠の断片化の減少；徐波（即ち段階３又は４）睡眠の量と割合の増加；段階２睡眠の量と割合の増加；覚醒、特に早朝での覚醒の数の減少；日中の敏捷さの増大；睡眠維持の増加；認識機能の増大；及び記憶力の増大；を提供する。本発明は更に、不眠症、睡眠過剰症、睡眠時無呼吸、ナルコレプシー、夜間ミオクローヌス、ＲＥＭ睡眠中断、時差ぼけ、交替勤務者の睡眠障害、睡眠不良、夜間恐怖、鬱病又は感情／気分障害を伴う不眠症、及び睡眠時歩行と夜尿症と関連する睡眠問題、並びに老化に伴う睡眠疾患、サーカディアンリズムと関連する疾患、時間帯を横切る旅行及び交替勤務スケジュールのローテーションと関連する心理的肉体的疾患、又は非回復性睡眠と筋肉痛が兆候の筋線維痛もしくは睡眠時呼吸障害と関連する睡眠時無呼吸などの症候群を含む睡眠疾患と睡眠障害の予防と治療に有用である。更に、本発明はその範囲内に、活性成分として少なくとも１種のタキキニンアンタゴニストを医薬担体もしくは希釈剤と組合せて含む、睡眠の質を高め、改善するための医薬製剤を包含する。本発明は更に、サーカディアンリズム位相変位効果を達成し、サーカディアンリズム疾患を軽減し、光の位相変位効果を阻止し、睡眠の質を高め改善し、又は睡眠疾患もしくは睡眠障害を治療するための医薬の製造におけるタキキニンアンタゴニストの使用を包含する。サーカディアンリズムに影響を与え、又は睡眠の質を高め改善するために現在使用されている多数の化合物があることは当業者に公知であろう。これらの治療薬（それらの幾つかはまた本明細書で記載した）とタキキニンアンタゴニストとの組合せによって、付加的、相補的、しばしば相乗的性質がもたらされ、これらの種々の治療薬の望ましい性質を高めよう。これらの組合せにおいて、タキキニンアンタゴニストと治療薬は、これらの化合物を単独で使用するときに有効である投与レベルの１／１００〜１倍の範囲の投与量範囲で独立に存在しうる。タキキニンアンタゴニストは、鎮静剤、催眠剤、不安寛解剤、抗精神病剤、抗不安剤、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニストとアンタゴニスト、メラトニン様薬剤、ベンゾジアゼピン、バルビツエート、５ＨＴ−２アンタゴニストなどと組合せて投与できるか、又はタキキニンアンタゴニストは光療法又は電気刺激などの物理的方法の使用と組合せて投与できる。例えば、サーカディアンリズムを改変し、又は睡眠の質を高め改善するために、タキキニンアンタゴニストは、アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、クロラールハイドレート、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロペリドン、クロラゼパート、クロレタート、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デタスタラモール、ジアゼパム、ジタロラルフェナゾン、ジバルプロエックス、ジフェンヒドラミン、ドクセピン、エスタゾラム、エトタロルビノール、エトミダート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、フォサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロクァロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバマート、メタクァロン、ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバマート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パラルデヒド、パラキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォル、プロトリプチリン、クアゼパム、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、テマゼパム、チオリダジン、トラカゾラート、トラニルシプロマイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロフォス、トリフルオロペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、バルプロアート、ベンラファキン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾルピデム、及びそれらの塩とそれらの組合せなど、並びにそれらの混合物と組合せのような化合物と組合せて投与できる。典型的には、これらの組合せの個々の一日当りの投与量は、それらが単独で投与されるときの薬剤の最小の推奨臨床投与量の約１／１０〜最大の推奨レベルまでの範囲であることが可能である。これらの組合せを説明すると、ある一定の投与量範囲の臨床的に有効なタキキニンアンタゴニストは、一日当りの投与量範囲と等しいか、又は少ないレベルで、記載された一日当りの投与量範囲の以下の化合物：即ち、アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、クロラールハイドレート、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロペリドン、クロラゼパート、クロレタート、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクロナール、ジアゼパム、ジクロラルフェナゾン、ジバルプロエックス、ジフェンヒドラミン、ドクセピン、エスタゾラム、エトクロルビノール、エトミダート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、フォサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロクァロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバマート、メタクアロン、ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバマート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パラルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェナルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォル、プロトリプチリン、クァゼパム、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、テマゼパム、チオリダジン、トラカゾラート、トラニルシプロマイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロフォス、トリフルオロペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、バルプロアート、ベンラファキン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾルピデム、及びそれらの塩とそれらの組合せなど、並びにそれらの混合物と組合せ；と組合せて有効であることが可能である。タキキニンアンタゴニストを他の薬剤と共に用いて、サーカディアンリズムを改変でき、又は鬱病患者の睡眠疾患と睡眠障害を抑制でき、及び／又は睡眠疾患と睡眠障害の予防もしくは治療に有用であることは当業者に自明であろう。勿論、これらの投与量範囲は、分割された一日当りの投与量を可能にするために必要な基本単位に調整でき、上記のように、投与量は、疾患の性質と程度、患者の体重、特定の食事及びその他の因子に依存して変動するであろう。これらの組合せは、当業界公知で、以下に記載の医薬製剤に製剤化できる。タキキニンアンタゴニストは、経口、非経口（例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、もしくは皮下注射、又はインプラント）、鼻内、膣内、直腸、舌下、又は局所投与経路で、単独で、又は組合せて投与でき、各投与経路にとって適切な投与剤形に製剤化できる。経口投与用の固体投与剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、粉末及び顆粒などがある。このような固体投与剤形では、活性化合物は、砂糖、乳糖又は澱粉などの不活性な医薬として許容できる担体の少なくとも１種と混合する。このような投与剤形にはまた、通常の実務であるが、不活性な希釈剤以外の更なる物質、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤を含めることができる。以下のもの、即ち、トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチもしくはゼラチンなどの結合剤；微結晶性セルロースなどの賦形剤；コーンスターチ、予めゼラチン化した澱粉、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；砂糖、乳糖もしくはサッカリンなどの甘味剤；ペパーミント、冬緑油もしくはサクラ油などの風味剤は、錠剤、カプセルなどに含めることができる助剤の例である。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、投与剤形は緩衝剤も含むことができる。投与単位形態がカプセルであるとき、土記の型の材料の他に、脂肪油などの液体担体を含むことができる。被覆として、又はそうでなければ投与単位の物理的剤形を改変するために、種々の他の材料が存在できる。錠剤及び丸薬は更に腸用被覆を用いて製造できるし、錠剤はセラック、砂糖、又は両方を用いて被覆できる。経口投与用の液体投与剤形には、水などの当業界で通常使用される不活性希釈剤を含む、医薬として許容できる乳濁剤、溶剤、懸濁剤、シロップ、エリキシル剤などがある。このような不活性希釈剤の他に、製剤は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、並びに甘味剤、風味剤及び香剤などの助剤も含むことかできる。シロップ又はエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤として砂糖、保存剤としてメチル及びプロピルパラベン、色素、並びにサクラ又はオレンジ風味の風味剤を含むことができる。非経口投与のための本発明の製剤には、滅菌水溶液又は非水溶液、懸濁剤、又は乳濁剤がある。注射用滅菌製剤は、通常の製剤実務に従い、注射用水、ゴマ油・ココナッツ油・ピーナッツ油・綿実油のような天然の植物油、又はオレイン酸エチルなどのような合成脂肪ビヒクルなどのビヒクル中に、活性物質を溶解又は懸濁することによって、製造できる。緩衝剤、保存剤、抗酸化剤などは、必要なときに含ませることができる。非水溶媒又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油やコーン油などの植物油、ゼラチン、及びオレイン酸エチルなどの注射可能有機エステルである。このような投与剤形は、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤などの助剤も含むことができる。それらは、例えば、細菌保持フィルターによる濾過によって、製剤中に滅菌剤を含ませることによって、製剤を放射線照射することによって、又は製剤を加熱することによって、滅菌することができる。それらはまた、滅菌固体製剤の剤形に製造することができ、該滅菌固体製剤は使用直前に滅菌水又は幾つかの他の滅菌注射用媒質に溶解することができる。直腸又は膣投与用の製剤は好ましくは、活性物質の他に、カカオバター又は座薬用ワックスなどの賦形剤を含むことができる座薬である。鼻又は舌下投与用製剤も、当業界周知の標準的賦形剤を用いて製造できる。本発明の製剤中の活性成分の投与量は変化させうるが、活性成分量は、適切な投与剤形が得られるようなものであることが必要である。活性成分は、最適な医薬効力を与える投与量で、このような治療が必要な患者（動物及びヒト）に投与できる。選択される投与量は、所望の治療効果、投与経路、及び治療期間に依存する。当業者には容易に明白であるように、中枢サーカディアンペースメーカーにおける位相変位を誘導するタキキニンアンタゴニストの効果は、投与の外界時間及びサーカディアン時間の両方に依存しうる。同一化合物が、位相前進、位相後退を誘導しうるし、又は投与のサーカディアン時間に依存して、特定のサーカディアンリズムに対する小さな効果を与えうる。投与量は、疾患の性質と程度、患者の体重、患者が守る特別の食事、同時に投与される医薬、化合物の固有のタキキニンアンタゴニスト活性、化合物の経口投与での生体利用性、及び当業者が認識する他の因子に依存して、患者毎に変動するであろう。本発明の疾患の治療では、適切な投与量レベルは一般的には、１日につき患者の体重１ｋｇ当り約０．０１μｇ〜５０ｍｇであり、それは１回又は複数回投与で投与できる。好ましくは、投与レベルは、１日につき約０．１μｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇであり、より好ましくは１日につき約０．５μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。例えば、サーカディアンリズム位相変位効果を達成するために、体内サーカディアン時計を合わせなおすために、サーカディアンリズムの再同調の時間を短縮するために、サーカディアンリズム疾患を軽減するために、又は睡眠の質を高めるために、適切な投与量レベルは、１日につき約０．１μｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日につき約０．５μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、特に１日につき約１μｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇである。大型動物では、例えばヒトでは、典型的な必要投与量は経口投与で約３００μｇ〜４００ｍｇである。化合物は、１日につき数回、例えば１日につき１〜４回、好ましくは１日につき１回又は２回の投与法で投与できる。注射用製剤を用いるときには、適切な投与レベルは１日につき約０．１μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日につき約０．５μｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、特に１日につき約１μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇである。大型動物、例えばヒトでは、典型的な必要投与量は静脈内注射で約１００μｇ〜１００ｍｇである。化合物は１日につき数回、例えば１日につき１〜４回、好ましくは１日につき１回又は２回の投与法で投与できる。本発明の医薬製剤は、好ましくは活性成分を約１００μｇ〜５００ｍｇ、より好ましくは活性成分を約１００μｇ〜２５０ｍｇ含む固体投与製剤として提供できる。好ましくは、医薬製剤は、活性成分を約１００μｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、又は２５０ｍｇ含む固体投与製剤として提供する。以下の実施例は更なる例示の目的のためにだけ記載し、開示した発明を限定するものではない。実施例１健康な青年における光誘導メラトニン抑制に及ぼすサブスタンスＰアンタゴニストの効果を決定するための二重盲検、プラセボ制御研究本研究の目的は、プラセボ又はサブスタンスＰ（ＮＫ１）アンタゴニストで処置した被験者における光誘導メラトニン抑制の量を検査することによる、ヒトにおけるサーカディアンリズムに対するサブスタンスＰアンタゴニストの効果を評価することである。サブスタンスＰアンタゴニストが光誘導メラトニン抑制の量を改変でき、サーカディアンリズムに影響を及ぼすことができれば、それは、例えば、時差ぼけ、交替勤務者、季節性感情疾患、及び老人における睡眠疾患の治療のために有用な薬剤でありうる。本研究は、健康な青年における二重盲検、無作為化、プラセボ制御、交差、単一センターでの研究である。スクリーニング訪問を終えた後、被験者は、家で２週間、規則正しい睡眠／覚醒スケジュールに従い、その間、かれらが従っていることを確認するために行動記録モニターを着用する。２週間後、被験者は研究の実験室内での部分を開始し、その間、恒常的日常（ＣＲ）状態でベースラインとなる１回の日中、実験室内で睡眠する１回の夜間を過ごし、次いで別の１回のＣＲ日中と、被験者は眠らず、メラトニン抑制試験を受ける別の１回の夜間を過ごし、次いで被験者が眠り、ついで夜前に解放される回復の１日を過ごす。２日目に典型的な就寝時間の２時間前に、被験者はサブスタンスＰアンタゴニストである２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）-（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリン又はプラセホのどちらかを経口で投与される。４時間後、即ちかれらの典型的な就寝の時間の２時間後、被験者は中程度に明るい光（３００〜９００ルツクス）の５時間パルスを浴びる。光を浴びた後、被験者は、眠ることが許される別の５時間ＣＲ状態にとどまり、次いで実験室を去る。メラトニンアッセイ用のサンプルを集めるために、実験室内訪問の問、血液のサンプル採取を被験者に対して行う。被験者は３〜８週間の中断期間の間家にとどまり、その後研究の第２部のために実験室に戻る。被験者が実験室に戻る前最後の２週間の間、かれらは家で２週間、規則正しい睡眠／覚醒スケジュールに従い、かれらが従っていることを確認するために、行動記録モニターリングを受ける。次いで、被験者は実験室に戻り、同じ３日間プロトコルに従うが、反対の薬物処置（即ち、サブスタンスＰアンタゴニスト又はプラセボ）を受ける。主要反応であるメラトニン抑制は、５時間の光パルスの間、血漿メラトニンのベースラインからのパーセント変化を計算して評価する。ベースライン値は、２４時間前に起った対応する５時間のメラトニン血漿ＡＵＣとして定義される。上述の研究の結果は、サブスタンスＰアンタゴニストの投与は自由継続サーカディアン時計の位相の変化を誘導でき、哺乳動物サーカディアン時計に対する光の位相変位効果を阻止できることを示す。本発明を記載し、そのある特定の実施態様について説明したが、本発明の思想と範囲を逸脱することなしに、方法及びプロトコルの様々な適応、変化、修飾、置換、欠失、又は付加がなされうることは、当業者ならば理解しよう。例えば、本明細書で上記の特定の投与量以外の有効な投与量が、いずれかの症状のために治療される哺乳動物の、上記本発明の化合物に対する反応性の変動の結果として、適用できうる。同様に、観察された特定の薬理的反応は、選択される特定の活性化合物により、及びそれに依存して、又は医薬担体が存在するかどうかにより、及びそれに依存して、及び使用する製剤の型や投与形式により、及びそれに依存して、変動しうるし、結果におけるこのような予期される変動又は差異が、本発明の目的と実施により考えられる。それ故、本発明は、以下の請求の範囲によって規定され、このような請求の範囲は妥当である限り広く解釈されるものとする。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１０年８月１９日（１９９８．８．１９）【補正内容】請求の範囲１．サーカディアンリズムの位相変位効果を達成する必要のある哺乳動物における該効果を達成する方法であって、該哺乳動物に有効量の非ペプチド性ニューロキニン−１レセプターアンタゴニストを投与することを特徴とする該方法。２．体内サーカディアン時計を合わせなおす必要のある哺乳動物における該時計を合わせなおす方法であって、該哺乳動物に有効量の非ペプチド性ニューロキニン−１レセプターアンタゴニストを投与することを特徴とする該方法。３．睡眠−覚醒サイタルの変化後のサーカディアンリズムの再同調の時間の短縮の必要のある哺乳動物における、該時間の短縮方法であって、該哺乳動物に有効量の非ペプチド性ニューロキニン−１レセプターアンタゴニストを投与することを特徴とする該方法。４．サーカディアンリズム疾患の軽減の必要のある哺乳動物における該疾患の軽減方法であって、該哺乳動物に有効量の非ペプチド性ニューロキニン−１レセプターアンタゴニストを投与することを特徴とする該方法。５．時間帯変化（時差ぼけ）症候群、交替勤務睡眠疾患、睡眠位相後退症候群、睡眠位相前進症候群、及び非２４時間睡眠−覚醒疾患からなる群から選択されるサーカディアンリズム疾患の予防又は治療の必要のある哺乳動物における、該疾患の予防又は治療の方法であって、該哺乳動物に有効量の非ペプチド性ニューロキニン−１レセプターアンタゴニストを投与することを特徴とする該方法。６．時差ぼけの影響の軽減の必要のある哺乳動物における、該影響の軽減方法であって、該哺乳動物に有効量の非ペプチド性ニューロキニン−１レセプターアンタゴニストを投与することを特徴とする該方法。７．睡眠の質を高める必要のある哺乳動物における睡眠の質を高める方法であって、該哺乳動物に有効量の非ペプチド性ニューロキニン−１レセプターアンタゴニストを投与することを特徴とする該方法。８．哺乳動物はヒトであることを特徴とする請求項１に記載の方法。９．ニューロキニン−１レセプターアンタゴニストは経口的に活性なニューロキニン−１レセプターアンタゴニストであることを特徴とする請求項１に記載の方法。１０．ニューロキニン−１レセプターアンタゴニストはＣＮＳに侵入できるニューロキニン−１レセプターアンタゴニストあることを特徴とする請求項１に記載の方法。１１．ニューロキニン−１レセプターアンタゴニストを、メラトニン、又はメラトニン産生を抑制するか刺激する化合物と共に投与することを特徴とする請求項１に記載の方法。１２．ニューロキニン−１レセプターアンタゴニストを、光療法と共に投与することを特徴とする請求項１に記載の方法。１３．ニューロキニン−１レセプターアンタゴニストは、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（（ジメチルアミノ−メチル）−１，２，３−トリアゾル− ４−イル）メチル）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）−フェニル−４ −（３−（１−モノホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；（２Ｓ，３Ｓ）−シス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；（３ａＳ，４Ｓ，７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２−［（２Ｓ）−（２−メトキシフェニル）プロピオニル］ペルヒドロイソインドル−４−オール；（＋）１−［２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（３−イソプロポキシフェニル）−アセチル］−３−ピペリジニル］エチル］−４−フェニル −１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン；（２Ｒ^★，４Ｓ^★）−２−ベンジル−１−（３，５−ジメチルベンゾイル）− Ｎ−（４−キノリニルメチル）−４−ピペリジンアミン；［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾル−１−イル）− ベンジル］−（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−アミン；［５−（５−メチル−テトラゾル−１−イル）−ベンゾフラン−７−イルメチル］−（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−アミン；及び医薬として許容できるそれらの塩；からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。１４．哺乳動物はヒトであることを特徴とする請求項３に記載の方法。１５．ニューロキニン−１レセプターアンタゴニストはＣＮＳに侵入できるニューロキニン−１レセプターアンタゴニストであることを特徴とする請求項１４に記載の方法。１６．ニューロキニン−１レセプターアンタゴニストは、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）-（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（（ジメチルアミノーメチル）−１，２，３−トリアゾル− ４−イル）メチル）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）−フェニル−４−（３−（１−モノホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；（２Ｓ，３Ｓ）−シス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；（３ａＳ，４Ｓ，７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２−［（２Ｓ）−（２−メトキシフェニル）プロピオニル］ペルヒドロイソインドル−４−オール；（＋）１−［２−［３−（３，４−ジタロロフェニル）−１−［（３−イソプロポキシフェニル）−アセチル］−３−ピペリジニル］エチル］−４−フェニル −１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン；（２Ｒ^★，４Ｓ^★）−２−ベンジル−１−（３，５−ジメチルベンゾイル）− Ｎ−（４−キノリニルメチル）−４−ピペリジンアミン；［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾル−１−イル）− ベンジル］−（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−アミン；［５−（５−メチル−テトラゾル−１−イル）−ベンゾフラン−７−イルメチル］−（２Ｓ−フェニルーピペリジン−３Ｓ−イル）−アミン；及び医薬として許容できるそれらの塩；からなる群から選択されることを特徴とする請求項３に記載の方法。１７．哺乳動物はヒトであることを特徴とする請求項５に記載の方法。１８．ニューロキニン−１レセプターアンタゴニストはＣＮＳに侵入できるニューロキニン−１レセプターアンタゴニストであることを特徴とする請求項１７に記載の方法。１９．ニューロキニン−１レセプターアンタゴニストは、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（（ジメチルアミノ−メチル）−１，２，３−トリアゾル− ４−イル）メチル）−３− （Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）−フェニル−４−（３−（１−モノホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；（２Ｓ，３Ｓ）−シス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；（３ａＳ，４Ｓ，７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２−［（２Ｓ）−（２−メトキシフェニル）プロピオニル］ペルヒドロイソインドル−４−オール；（＋）１−［２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（３−イソプロポキシフェニル）−アセチル］−３−ピペリジニル］エチル］−４−フェニル −１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン；（２Ｒ^★，４Ｓ^★）−２−ベンジル−１−（３，５−ジメチルベンゾイル）− Ｎ−（４−キノリニルメチル）−４−ピペリジンアミン；［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾル−１−イル）− ベンジル］−（２Ｓ−フェニル−ピペリジン −３Ｓ−イル）−アミン；［５−（５−メチル−テトラゾル−１−イル）−ベンゾフラン−７−イルメチル］−（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−アミン；及び医薬として許容できるそれらの塩；からなる群から選択されることを特徴とする請求項５に記載の方法。２０．哺乳動物はヒトであることを特徴とする請求項６に記載の方法。２１．ニューロキニン−１レセプターアンタゴニストはＣＮＳに侵入できるニューロキニン−１レセプターアンタゴニストであることを特徴とする請求項２０に記載の方法。２２．ニューロキニン−１レセプターアンタゴニストは、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（（ジメチルアミノ−メチル）−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）−フェニル−４−（３−（１−モノホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；（２Ｓ，３Ｓ）−シス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；（３ａＳ，４Ｓ，７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２−［（２Ｓ）−（２−メトキシフェニル）プロピオニル］ペルヒドロイソインドル−４−オール；（＋）１−［２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（３−イソプロポキシフェニル）−アセチル］−３−ピペリジニル］エチル］−４−フェニル −１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン；（２Ｒ^★，４Ｓ^★）−２−ベンジル−１−（３，５−ジメチルベンゾイル）− Ｎ−（４−キノリニルメチル）−４−ピペリジンアミン；［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾル−１−イル）−ベンジル］−（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）− アミン；［５−（５−メチル−テトラゾル−１−イル）−ベンゾフラン−７−イルメチル］−（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−アミン；及び医薬として許容できるそれらの塩；からなる群から選択されることを特徴とする請求項６に記載の方法。２３．哺乳動物はヒトであることを特徴とする請求項７に記載の方法。２４．ニューロキニン−１レセプターアンタゴニストはＣＮＳに侵入できるニューロキニン−１レセプターアンタゴニストであることを特徴とする請求項２３に記載の方法。２５．ニューロキニン−１レセプターアンタゴニストは、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（（ジメチルアミノ−メチル）−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）−フェニル−４−（３−（１−モノホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；（２Ｓ，３Ｓ）−シス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；（３ａＳ，４Ｓ，７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２−［（２Ｓ）−（２−メトキシフェニル）プロピオニル］ペルヒドロイソインドル−４−オール；（＋）１−［２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（３−イソプロポキシフェニル）−アセチル］−３−ピペリジニル］エチル］−４−フェニル −１−アザビシタロ［２，２，２］オクタン；（２Ｒ^★，４Ｓ^★）−２−ベンジル−１−（３，５−ジメチルベンゾイル）− Ｎ−（４−キノリニルメチル）−４−ピペリジンアミン；［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾル−１−イル）− ベンジル］−（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−アミン；［５−（５−メチル−テトラゾル−１−イル）−ベンゾフラン−７−イルメチル］−（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−アミン；及び医薬として許容できるそれらの塩；からなる群から選択されることを特徴とする請求項７に記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/5375 Ａ６１Ｋ 31/5375 31/5377 31/5377 41/00 41/00 45/06 45/06 Ａ６１Ｐ 25/20 Ａ６１Ｐ 25/20 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims

【特許請求の範囲】１．哺乳動物においてサーカディアンリズムの位相変位効果を達成する方法であって、該哺乳動物に有効量のタキキニンアンタゴニストを投与することを特徴とする該方法。２．哺乳動物において体内サーカディアン時計を合わせなおす方法であって、該哺乳動物に適当量のタキキニンアンタゴニストを投与することを特徴とする該方法。３．哺乳動物において、睡眠−覚醒サイクルの変化後、サーカディアンリズムの再同調の時間の短縮方法であって、該哺乳動物に適当量のタキキニンアンタゴニスト、特にニューロキニン−１レセプターアンタゴニストを投与することを特徴とする該方法。４．哺乳動物におけるサーカディアンリズム障害の軽減方法であって、該哺乳動物に有効量のタキキニンアンタゴニストを投与することを特徴とする該方法。５．哺乳動物において、時間帯変化（時差ぼけ）症候群、交替勤務睡眠疾患、睡眠位相後退症候群、睡眠位相前進症候群、及び非２４時間睡眠−覚醒疾患からなる群から選択されるサーカディアンリズム疾患の予防又は治療の方法であって、該哺乳動物に有効量のタキキニンアンタゴニストを投与することを特徴とする該方法。６．哺乳動物における時差ぼけの影響の軽減方法であって、該哺乳動物に敏捷さを増大させる量のタキキニンアンタゴニストを投与することを特徴とする該方法。７．哺乳動物において、睡眠の質を高める方法であって、該哺乳動物に有効量のタキキニンアンタゴニストを投与することを特徴とする該方法。８．哺乳動物はヒトであることを特徴とする請求項１に記載の方法。９．タキキニンアンタゴニストは経口的に活性なタキキニンアンタゴニストであることを特徴とする請求項１に記載の方法。１０．タキキニンアンタゴニストは非ペプチド性タキキニンアンタゴニストであることを特徴とする請求項１に記載の方法。１１．タキキニンアンタゴニストはＣＮＳに侵入できるタキキニンアンタゴニストであることを特徴とする請求項１に記載の方法。１２．タキキニンアンタゴニストはニューロキニン−１レセプターアンタゴニストであることを特徴とする請求項１に記載の方法。１３．哺乳動物はヒトであることを特徴とする請求項５に記載の方法。１４．タキキニンアンタゴニストはニューロキニン−１レセプターアンタゴニストであることを特徴とする請求項１３に記載の方法。１５．ニューロキニン−１レセプターアンタゴニストはＣＮＳに侵入できるニューロキニン−１レセプターアンタゴニストであることを特徴とする請求項１４に記載の方法。１６．タキキニンアンタゴニストを、メラトニン、又はメラトニン産生を抑制するか刺激する化合物と共に投与することを特徴とする請求項１に記載の方法。１７．タキキニンアンタゴニストを、睡眠の質を高める化合物と共に投与することを特徴とする請求項１に記載の方法。１８．タキキニンアンタゴニストを、光療法と共に投与することを特徴とする請求項１に記載の方法。１９．タキキニンアンタゴニストは、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４− （３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（（ジメチルアミノ−メチル）−１，２，３−トリアゾル− ４−イル）メチル）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）−フェニル−４−（３−（１−モノホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；（２Ｓ，３Ｓ）−シス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；（３ａＳ，４Ｓ，７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２−［（２Ｓ）−（２−メトキシフェニル）プロピオニル］ペルヒドロイソインドル−４−オール；（＋）１−［２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（３−イソプロポキシフェニル）−アセチル］−３−ピペリジニル］エチル］−４−フェニル −１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン；（２Ｒ^★，４Ｓ^★）−２−ベンジル−１−（３，５−ジメチルベンゾイル）− Ｎ−（４−キノリニルメチル）−４−ピペリジンアミン；［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾル−１−イル）− ベンジル］−（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−アミン；［５−（５−メチル−テトラゾル−１−イル）−ベンゾフラン−７−イルメチル］−（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−アミン；及び医薬として許容できるそれらの塩；からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。２０．タキキニンアンタゴニストは、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（（ジメチルアミノ−メチル）−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）−フェニル−４−（３−（１−モノホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；（２Ｓ，３Ｓ）−シス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；（３ａＳ，４Ｓ，７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２−［（２Ｓ）−（２−メトキシフェニル）プロピオニル］ペルヒドロイソインドル−４−オール；（＋）１−［２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（３−イソプロポキシフェニル）−アセチル］−３−ピペリジニル］エチル］−４−フェニル −１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン；（２Ｒ^★，４Ｓ^★）−２−ベンジル−１−（３，５−ジメチルベンゾイル）− Ｎ−（４−キノリニルメチル）−４−ピペリジンアミン；［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾル−１−イル）− ベンジル］−（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−アミン；［５−（５−メチル−テトラゾル−１−イル）−べンゾフラン−７−イルメチル］−（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−アミン；及び医薬として許容できるそれらの塩；からなる群から選択されることを特徴とする請求項５に記載の方法。