DE69728883T2

DE69728883T2 - Änderung des zirkadischen rhythmus mit nicht-peptidischen neurokinin-1 rezeptor antagonisten

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Publication number: DE69728883T2
Application number: DE69728883T
Authority: DE
Inventors: M. Carl MENDEL
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1996-07-17
Filing date: 1997-07-14
Publication date: 2005-04-07
Anticipated expiration: 2017-07-15
Also published as: EP0912174A4; CA2260269A1; EP0912174B1; DE69728883D1; EP0912174A1; ATE265209T1; AU3716997A; US6034105A; WO1998002158A1; US20020035059A1; US6274604B1; US6329401B1; JP2000514455A; US6525073B2

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Alle eukaryotischen Pflanzen und Tiere, einschließlich des Menschen, leben nach zirkadianen Rhythmen. Biologische Rhythmen sind periodische Fluktuationen biologischer Prozesse im Verlauf der Zeit, einschließlich zirkadianer sowie saisonaler Schwankungen. Zirkadiane oder etwa 24stündige Rhythmen sind u. a. die Erzeugung biologischer Moleküle, wie z. B. Hormone, die Regulierung der Körpertemperatur und Verhaltensweisen, wie z. B. Wachsamkeit, Aufmerksamkeit, Schlaf und Aktivitätsperioden. Zirkadiane Rhythmen sind endogene, selbsterhaltende Oszillationen über 24-Stunden-Perioden, die bei Organismen von Prokaryoten bis Menschen zu finden sind (JS Takahashi, et al. Science, 217, 1104–1111 (1982)).
In der Natur sind zirkadiane Rhythmen eng an Signale aus der Umwelt geknüpft, welche vielen dieser Fluktuationen ein 24-Stunden-Muster auferlegen. Die Steuerung zirkadianer Rhythmen durch Signale aus der Umwelt umfaßt die "Mitnahme" des zirkadianen Rhythmus. Die Umweltsignale, welche die Mitnahme des zirkadianen Rhythmus beeinflussen, werden "Zeitgeber" bezeichnet; ein Beispiel dafür ist der Hell-Dunkel-Zyklus.
Die Steuerung vieler zirkadianer Rhythmen bei Säugetieren wird durch den Teil des Gehirns vermittelt, der als suprachiasmatischer Nukleus (SCN) bezeichnet wird. Bei Menschen sowie bei anderen Säugetieren befindet sich die zirkadiane Uhr, die alle endogenen zirkadianen Rhythmen steuert, im SCN des Hypothalamus. Aktivität, Aufmerksamkeit, Körperkerntemperatur und viele Hormone besitzen alle endogene zirkadiane Rhythmen, die durch den SCN gesteuert werden. Der SCN ist der Haupt-Schrittmacher für zirkadiane Rhythmen bei Säugetieren. Zirkadiane Rhythmen werden hauptsächlich vom Hell-Dunkel-Zyklus mitgenommen. Eine der wichtigsten und reproduzierbaren Eigenschaften einer zirkadianen Uhr ist, daß sie auf exogene Hell/Dunkel-Signale reagieren kann. Die zirkadiane Uhr besteht aus drei Teilen: Lichteingangswege, eine Uhr und Effektorwege. Lichtsignale werden von der Retina zum SCN übertragen, und die Epiphyse erzeugt Melatonin (N-Acetyl-5-methoxytryptamin), welches vom SCN gesteuert wird. Die Information bezüglich des Lichts wird von der Retina zum SCN über den direkten retinohypothalamischen Trakt (RHT) sowie indirekt über den lateralen genikularen Nukleus (LGN) übermittelt.
Im Stand der Technik wurde vorgeschlagen, daß exzitatorische Aminosäuren bei der Transduktion von Information bezüglich des Hell-Dunkel-Zyklus zum SCN beteiligt sind. Acetylcholin, Neuropeptid Y, GABA können bei der Mitnahme und/oder Erzeugung zirkadianer Rhythmen bei Säugetieren eine Rolle spielen. Zusätzlich kann die 5HT₁-Rezeptorfunktion eine Rolle bei der Modulierung der Phase der SCN-Uhr spielen. Obwohl angenommen wird, daß der Haupt-Neurotransmitter des retinohypothalamischen Trakts Glutamat ist, ist auch Substanz P in diesen Fasern vorhanden.
Die Neuropeptidrezeptoren für Substanz P (Neurokinin-1, NK-1) sind innerhalb des Säugetier-Nervensystems (insbesondere im Hirn und in den Spinalganglien), des Kreislaufsystems und der peripheren Gewebe (insbesondere des Duodenums und des Jejunums) weit verbreitet und sind bei der Steuerung einer Reihe von unterschiedlichen biologischen Prozessen beteiligt. Dies umfaßt die sensorische Wahrnehmung von Geruch, Bildern, Tönen und Schmerz, die Bewegungssteuerung, die gastrische Motilität, die Vasodilation, die Salivation und die Miktion (B. Pernow, Pharmacol. Rev., 1983, 35, 85–141). Die NK-1- und NK-2-Rezeptorunterarten sind bei der synaptischen Transmission beteiligt (Laneuville et al., Life Sci., 42, 1295–1305 (1988)).
Substanz P ist ein natürlich vorkommendes Undecapeptid, das zu der Tachykininfamilie der Peptide gehört, wobei letztere aufgrund ihrer sofortigen kontraktilen Wirkung auf extravaskuläres Glattmuskelgewebe so genannt werden. Die Tachykinine werden durch eine konservierte carboxylterminale Sequenz unterschieden. Zusätzlich zu SP umfassen die bekannten Säugetiertachykinine Neurokinin A und Neurokinin B. Die derzeitige Nomenklatur bezeichnet die Rezeptoren für SP, Neurokinin A und Neurokinin B als Neurokinin-1, Neurokinin-2 bzw. Neurokinin-3. Speziell ist Substanz P ein Neuropeptid, das in Säugetieren erzeugt wird und eine charakteristische Aminosäuresequenz besitzt.
Substanz P ist ein pharmakologisch wirksames Neuropeptid, das in Säugetieren erzeugt wird und als Vasodilator und Sedativum wirkt, die Salivation stimuliert und eine erhöhte Kapillarpermeabilität erzeugt. Es ist auch in der Lage, je nach Dosis und Schmerzempfindlichkeit des Tieres, sowohl Analgesie als auch Hyperalgesie bei Tieren hervorzurufen (siehe R. C. A. Frederickson et al., Science, 199, 1359 (1978); P. Oehme et al., Science, 208, 305 (1980)), und spielt eine Rolle bei der sensorischen Transmission und bei der Schmerzempfindung (T. M. Jessel, Advan. Biochem. Psychopharmacol. 28, 189 (1981)).
Substanz P liegt in den Neuronen vor, die Teil des Zirkadianuhrsystems sind, insbesondere im SCN, und sie kann bei der Transmission von photischer Information aus der Retina an den SCN beteiligt sein. Substanz P steigert die Entladungsaktivität von Neuronen im SCN in vitro (Shibata et al., Brain Research, 597, 257–263 (1992); Shirakawa et al, Brain Research, 642, 213–220 (1994)) und erhöht auch die lokomotorische Aktivität von Ratten (Treptow et al., Regulatory Peptides, 5, 343–351 (1983). Die Fasern des retinohypothalamischen Trakts bilden wahrscheinlich Synapsen mit Substanz-P-Rezeptor enthaltenden Neuronen, die im Nagetier-SCN identifiziert wurden (Takatsuji et al., Brain Res., 698, 53–61 (1995)). In vitro wurde gezeigt, daß Substanz P die Entladungsaktivität und die Glucoseverwertung von SCN-Neuronen beeinflußt sowie Phasenverschiebungen bei den Entladungsrhythmen von SCN-Neuronen induziert (Shirakawa et al. Brain Res., 642: 213–220 (1994); Shibata et al. Brain Res., 597, 257–263 (1992)). Darüber hinaus induziert die Anwendung von Substanz P auf SCN-Neuronen die Expression des fos-Proteins, das nur als Reaktion auf eine photische Stimulierung induziert wird (Abe et al. Brain Res., 708, 135–142 (1996)). Jüngste Erkenntnisse zeigen, daß auf Substanz P immunreaktive Fasern ebenfalls im menschlichen SCN vorhanden sind (Moore et al. Brain Res., 659, 249–253 (1994); Mai et al. J. Comparative Neurol., 305, 508–25 (1991)). Daher ist es wahrscheinlich, daß bei Menschen die Substanz-P-Freisetzung aus dem retinohypothalamischen Trakt photische Information von der Retina an den SCN transportieren und zirkadiane Rhythmen beeinflussen kann. Umgekehrt kann ein Substanz-P(oder Neurokinin-1)-Antagonist in der Lage sein, photische Information vom Erreichen des SCN zu hindern, was ebenfalls die zirkadiane Uhr und die zirkadianen Rhythmen beeinflußt. Die genaue Rolle von Substanz P in bezug auf zirkadiane Rhythmen wurde bislang nicht ermittelt.
Der SCN und die zirkadiane Uhr steuern die Phasen und Rhythmen einer Reihe von Hormonrhythmen bei Menschen. Einer der am besten charakterisierten SCN-Ausstöße ist an das Pinealorgan über einen umständlichen Weg vom Hypothalamus zur Wirbelsäure und dann zurück zum Pinealorgan. Die menschliche Zirbeldrüse scheidet auf zirkadiane Weise Melatonin aus, so daß die während der Nacht beobachteten Plasmakonzentrationen zehn bis vierzig Mal höher sind als diejenigen, die während des Tages beobachtet werden. Dieser Plasmamelatoninrhythmus ist ein echter zirkadianer Rhythmus und hängt somit nicht vom exogenen Hell-Dunkel-Zyklus ab, da er auch in blind gemachten Tieren und blinden Menschen existiert. Licht ist jedoch in der Lage, den endogenen Melatoninrhythmus zu beeinflussen. Eine Lichteinwirkung während der Nacht, wenn die Plasmamelatoninkonzentrationen hoch sind, ermöglicht die rasche Senkung von Plasmamelatonin auf fast Tageswerte in dosisabhängiger Weise (CA Czeisler et al. N. Engl. J. Med., 332, 6–11 (1995); McIntyre IM et al. J. Pineal Res. 6, 149–156 (1989); DB Boivin et al. Nature, 379, 540–2 (1996)). Man nimmt an, daß die suppressiven Wirkungen von Licht auf die Plasmamelatoninkonzentrationen durch den Retina-SCN-Pinealkörper-Neuralweg vermittelt werden (RY Moore et al. Science, 210, 1267–1269 (1980)). Somit wird, da Substanz P, das durch NK1-Rezeptoren wirkt, photische Information von der Retina zum SCN transportiert, ein Neurokinin-1-Antagonist in der Lage sein, die Wirkungen von Licht auf den SCN abzuschwächen, so daß die suppressiven Wirkungen von Licht auf die Plasmamelatoninkonzentrationen verringert werden.
Zirkadiane Rhythmen sind auch ein wichtiger Schlafmodulator. Obwohl Schlaf für das Überleben notwendig ist, ist dessen genauer homöostatischer Beitrag unbekannt. Schlaf ist kein einheitlicher Zustand, vielmehr umfaßt er mehrere Stadien, die durch Änderungen im EEG einer Person gekennzeichnet sind. Ein Non-Rapid-Eye-Movement(NREM)-Typ (75 bis 80% der Gesamtschlafzeit) reicht in seiner Tiefe durch die Stadien 1 bis 4 (tiefster Wert). Stadium-1-Schlaf ist Schläfrigkeit, wobei das EEG eine niedrigere Spannung, stärker gemischte Frequenzen und eine Abnahme des Alpharhythmus zeigt, verglichen mit dem EEG einer Person im Wachzustand. In Stadium 2 wird eine Hintergrundaktivität ähnlich der in Stadium 1 wahrgenommen, mit "Schlafspindeln"-Signalamplituden etwas höherer Frequenz und sporadischen Slow-Wave-Komplexen mit höherer Amplitude. Das dritte und das vierte Schlafstadium weisen eine erhöhte Slow-Wave-Aktivität mit hoher Amplitude auf. Die separaten Schlafstadien, in denen die Person ein Rapid Eye Movement (REM) erlebt, bilden den Rest der Schlafzeit und treten 5 bis 6 Mal während eines normalen Nachtschlafes auf. Der REM-Schlaf ist durch ein EEG mit niedrigerer Spannung, höherer Frequenz und durch andere Charakteristika, ähnlich denen, die auftreten, wenn die Person wach ist, gekennzeichnet, wohingegen die anderen vier Schlafstadien als NREM-Schlaf eingestuft werden.
Die Individuen variieren stark in ihren Schlafbedürfnissen, was von einer Reihe von Faktoren, einschließlich ihres derzeitigen emotionalen Zustandes, beeinflußt wird. Der natürliche Alterungsprozeß hängt mit einer Reihe von Änderungen der zirkadianen und Tagesrhythmen zusammen. Altersbezogene Änderungen des Zeitpunkts und der Struktur von Schlaf sind überraschend häufige Probleme für ältere Menschen und sind oft mit einer erheblichen Morbidität verbunden. Mit zunehmendem Alter wird tendenziell die Gesamtschlafzeit kürzer. Stadium 4 kann abnehmen oder verschwinden, und der Schlaf kann stärker fragmentiert und unterbrochen sein. Die Auswertung von Schlafmustern bei älteren Personen zeigt, daß die Schlafperiode auch phasenvorgeschoben stattfindet, insbesondere bei Frauen. Diese Neigung, früher schlafenzugehen und aufzuwachen, ist für ältere Personen sehr frustrierend, wobei sie das Gefühl haben, daß sie mit dem Rest der Welt nicht im Einklang sind. Darüber hinaus nimmt die Schlafqualität bei älteren Personen ab, wobei eine deutliche Verringerung des Slow-Wave-Schlafes, eine Abnahme der Tiefschlafstadien (insbesondere Stadium 4), eine Fragmentierung des REM-Schlafs und häufigere Wachphasen zu beobachten sind. Ähnlich können Personen, die nicht alt sind, Störungen des normalen Schlafablaufs erfahren. Diese Änderungen der Schlafstruktur wurden mit häufigeren Nickerchen, einer Abnahme der Wachsamkeit am Tage und einer abnehmenden Intellektfunktion und Wahrnehmungsfähigkeit in Verbindung gebracht. Es wurde behauptet, daß der Entzug von REM-Schlaf die Einprägung in das Gedächtnis, die bei der Erlernung durch repetitive Aktivität erfolgt, beeinträchtigt, und der Slow-Wave-Schlaf wurde als wichtig bei der Einprägung von Ereignissen in das Langzeitgedächtnis impliziert. Ähnlich können Abnahmen der Länge von REM-Schlafstadien mit einer Abnahme der Wahrnehmungsfunktion und des Lernvermögens verbunden sein, insbesondere mit einem verringerten Gedächtniserhalt. Depression und Schlaflosigkeit können eine Störung der normalen zirkadianen Rhythmik zur Folge haben.
Schlafstörungen umfassen im allgemeinen Störungen des Schlafs, einschließlich Störungen des zirkadianen Rhythmus, welche die Fähigkeit eines Subjekts, einzuschlafen und/oder schlafen zu bleiben, beeinträchtigen, und sie umfassen zu wenig Schlaf, zu viel Schlaf oder führen zu einem abnormalen Schlafverhalten.
Zahlreiche Verbindungen werden im Stand der Technik eingesetzt, um den normalen Schlaf zu fördern und Schlafstörungen und unruhigen Schlaf zu behandeln, einschließlich z. B. Sedativa, Hypnotika, Anxiolytika, Antipsychotika, Antiangstmittel, leichte Beruhigungsmittel, Melatoninagonisten und -antagonisten, Melatonergika, Benzodiazepine, Barbituate, 5HT-2-Antagonisten und dergleichen. Ähnlich wurden physikalische Verfahren eingesetzt, um Patienten mit Schlafstörungen zu behandeln, wie z. B. die Anwendung einer Lichttherapie oder die Anwendung modulierter elektrischer Signale auf ausgewählte Nerven oder Nervenbündel.
Dennoch leiden die bekannten therapeutischen Regimes an zahlreichen Problemen, einschließlich Restwirkungen bei der Tagesfunktion (residual effects in daytime function), Gedächtnisbeeinträchtigung, Suchtpotential, Rebound-Schlaflosigkeit, "REM-Rebound", die mit erhöhter Traumintensität und dem Auftreten von Alpträumen und dergleichen verbunden sein können. Demgemäß wäre ein physiologischerer weg zur Schlafförderung, zum Erzielen einer chronobiologischen (zirkadianrhythmusphasenverschiebenden) Wirkung oder zur Abschwächung von Zirkadianrhythmus-Schlafstörungen höchst wünschenswert.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines Tachykininantagonisten, insbesondere eines Neurokinin-1-Rezeptor antagonisten, um eine chronobiologische (zirkadianrhythmusphasenverschiebende) Wirkung zu erzielen und Zirkadianrhythmusstörungen bei einem Säugetier abzuschwächen.
Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Erzielung einer zirkadianrhythmusphasenverschiebenden Wirkung bei einem Säugetier zur Verfügung, umfassend die Verabreichung eines Tachykininantagonisten, insbesondere eines NK-1-Rezeptorantagonisten.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung eines Tachykininantagonisten, insbesondere eines Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten, zur Steigerung oder Verbesserung der Schlafqualität, insbesondere durch Erhöhung der Schlafeffizienz und Verbesserung der Schlaferhaltung, sowie zur Prävention und Behandlung von Schlafstörungen und Schlafunruhen bei einem Säugetier. Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Steigerung oder Verbesserung der Schlafqualität und zur Erhöhung der Schlafeffizienz und Schlaferhaltung bei einem Säugetier zur Verfügung, umfassend die Verabreichung eines Tachykininantagonisten, insbesondere eines NK-1-Rezeptorantagonisten.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines nichtpeptidischen ZNS-penetrierenden Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten zum Erzielen einer chronobiologischen (zirkadianrhythmusphasenverschiebenden) Wirkung und zur Abschwächung von Zirkadianrhythmusstörungen bei einem Säugetier.
Die Verabreichung einer geeigneten Menge eines nichtpeptidischen ZNS-penetrierenden Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten an ein Subjekt eignet sich zum Beispiel zur Prävention oder Behandlung der folgenden Zustände, um chronobiologische Wirkungen zu erzielen und/oder Zirkadianrhythmusphasenstörungen abzuschwächen: Störungen des Schlaf-Wach-Ablaufs; Jet Lag; Schichtarbeit; Personen mit einer Fehlanpassung an Arbeits- und Freizeit-Zeitabläufe; Ärzte im Praktikum, Krankenschwestern, Feuerwehrmänner, Polizisten oder jene Personen, zu deren Aufgaben eine Wachsamkeit und Aufmerksamkeit am Abend oder in der Nacht gehören, oder jene Personen, die aufgrund ihrer Aufgaben oder Pflichten verschieden langer Zeiten des Schlafs beraubt werden; Tierpfleger; Sportler, die ihre innere Uhr auf eine zweckdienlichere Zeit setzen wollen; die Infanterie oder andere Mitglieder der Armee, deren Aufgaben ein extremes Maß an Aufmerksamkeit und Wachsamkeit erfordern und die bei der Ausübung ihrer Pflichten ein Schlafdefizit erfahren können; Unterseebootbesatzungen oder Personen, die aufgrund Forschungs-, Erkundungs- oder industrieller Zwecke sich unter dem Meer aufhalten müssen; Minenarbeiter, Höhlenforscher oder Personen, die sich unter der Erde aufhalten müssen; Astronauten in der Erdumlaufbahn, auf Missionen in das Weltall oder zum Erdenmond oder zu den Planeten oder aus dem Sonnensystem hinaus oder beim Training für solche Missionen; Blinde oder Sehbehinderte oder Personen, deren Fähigkeit, Unterschiede zwischen hell und dunkel zu unterscheiden, dauerhaft oder vorübergehend beeinträchtigt sein kann; Psychiatriepatienten; Personen, die an Schlaflosigkeit leiden; komatöse Personen oder Personen, die aus medizinischen, psychiatrischen oder anderen Gründen bewußtlos gehalten werden müssen; Bewohner des hohen Nordens oder der Antarktis oder Personen, die in einem Klima oder in Klimazonen leben, das/die abnormale Mengen an Licht oder Dunkelheit besitzt/besitzen; Personen, die an saisonal abhängiger Depression (SAD), Winterdepression oder anderen Depressionsformen leiden; alte Personen, Patienten mit Alzheimer-Krankheit oder Personen, die an anderen Demenzformen leiden; Patienten, die Medikamentdosen zu geeigneten Zeiten in den zirkadianen Zyklen benötigten; Patienten, die an verzögertem Schlafphasensyndrom, vorverlagertem Schlafphasensyndrom oder dem Syndrom der Abweichung von den 24-Stunden-Schlafphasen leiden; und Patienten, die an primären oder sekundären Insomnien oder an zirkadianrhythmusbezogener Schlaflosigkeit leiden. Die vorliegende Erfindung eignet sich zum Beispiel bei der Prävention oder Behandlung von Zuständen, die mit Zirkadianrhythmik verbunden sind, sowie mit geistigen und körperlichen Störungen, die mit einer Reise durch Zeitzonen und mit Wechselschichtarbeitsplänen verbunden sind.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung eines nichtpeptidischen ZNS-penetrierenden Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention oder Behandlung einer Störung des zirkadianen Rhythmus bei einem Säuegetier zur Verfügung, einschließlich Zeitzonenwechselsyndrom (Jet-Lag-Syndrom), Schlafstörung bei Schichtarbeit, verzögertem Schlafphasensyndrom, vorverlagertem Schlafphasensyndrom und Schlaf-Wach-Störung bei Abweichung vom 24-Stunden-Rhythmus.
Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung eines nichtpeptidischen ZNS-penetrierenden Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten zur Verkürzung der Mitnahmezeit zirkadianen Rhythmen bei einem Subjekt nach einer Verschiebung des Schlaf-Wach-Zyklus zur Verfügung.
Bei einer bevorzugteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung eines nichtpeptidischen ZNS- penetrierenden Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten zur Abschwächung der Auswirkungen des Jet Lags bei einem Reisenden, insbesondere einem Säugetier, zur Verfügung. Der Zweck dieser Ausführungsform ist, den Körper dabei zu unterstützen, sich physiologisch auf die Änderungen der Schlaf- und Essensmuster beim Überqueren mehrerer Zeitzonen einzustellen.
Bei einer weiteren bevorzugteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung eines nichtpeptidischen ZNS- penetrierenden Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten zur Rückstellung der inneren zirkadianen Uhr bei einem Subjekt, zum Beispiel bei Schichtarbeitern, die von einer Tages- zu einer Nachtschicht oder umgekehrt wechseln, zur Verfügung.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung eines Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten zur Verbesserung der Schlafqualität sowie zur Prävention und Behandlung von Schlaf störungen und Schlafunruhen bei einem Säugetier. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung eines nichtpeptidischen ZNS-penetrierenden Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten zur Steigerung oder Verbesserung der Schlafqualität durch Erhöhung der Schlafeffizienz und Verbesserung der Schlaferhaltung zur Verfügung. Darüber hinaus stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung eines nichtpeptidischen ZNS-penetrierenden Neurokinin1-Rezeptorantagonisten zur Prävention und Behandlung von Schlafstörungen und Schlafunruhen bei einem Säuegetier zur Verfügung. Die vorliegende Erfindung eignet sich zur Behandlung von Schlafstörungen, einschließlich Einschlaf- und Schlaferhaltungsstörun gen (Insomnien) (Disorders of Initiating and Maintaining Sleep, "DIMS"), die aufgrund von psychophysiologischen Ursachen, als Folge von psychiatrischen Störungen (insbesondere mit Angst verbunden), durch Medikamenten- und Alkoholeinnahme und -mißbrauch (insbesondere während Entzugsstadien) auftreten können, im Kindesalter auftretenden DIMS, nächtlichem Myoklonus und Restless-Legs- und nichtspezifischen REM-Störungen, wie sie beim Altern auftreten.
Die folgenden Ergebnisse bei einem Subjekt, die durch die vorliegende Erfindung erhalten werden, können mit einer Verbesserung der Schlafqualität korreliert werden: ein Anstieg des Werts, der berechnet wird aus der Zeit, die eine Person schläft, dividiert durch die Zeit, die eine Person versucht zu schlafen; eine Verringerung der Schlaflatenz (der Zeit, die benötigt wird, um einzuschlafen); eine Verringerung der Häufigkeit des Aufwachens während des Schlafs; eine Verringerung der Zeit, die nach einem ursprünglichen Schlafbeginn wach gelegen wird; eine Steigerung der Gesamtschlafmenge; eine Steigerung der Menge und des Prozentsatzes an REM-Schlaf; eine Steigerung der Dauer und des Auftretens von REM-Schlaf; eine Verringerung der Fragmentierung des REM-Schlafs; eine Steigerung der Menge und des Prozentsatzes an Slow-Wave-Schlaf (d. h. Schlaf der Stadien 3 oder 4); eine Steigerung der Menge und des Prozentsatzes an Stadium-2-Schlaf; eine Verringerung der Häufigkeit des Aufwachens, insbesondere am frühen Morgen; eine Erhöhung der Wachsamkeit während des Tages; und erhöhte Schlaferhaltung. Sekundäre Ergebnisse, die durch die vorliegende Erfindung zur Verfügung gestellt werden können, sind u. a. eine gesteigerte kognitive Funktion und eine erhöhte Gedächtniserhalt.
Die vorliegende Erfindung ist darüber hinaus zur Prävention und Behandlung von Schlafstörungen und Schlafunruhen, einschließlich Schlafproblemen, die mit Schlaflosigkeit, Schlafsucht, Schlafapnoe, Narkolepsie, nächtlichem Myoklonus, REM-Schlafunterbrechungen, Jet-Lag, Schichtarbeiterschlafunterbrechungen, Dyssomnien, Pavor nocturnus, mit Depression oder mit emotionalen Störungen/Gemütsstörungen verbundenen Insomnien, mit Schlaf verbundenen Fehlfunktionen (Parasomnien) sowie Schlafwandeln und Bettnässen sowie mit dem Älterwerden verbundene Schlafstörungen, geeignet. Schlafstörungen und unruhiger Schlaf sind normalerweise dadurch gekennzeichnet, daß es schwer ist, in den Schlaf zu fallen oder schlafen zu bleiben oder einen erholsamen Schlaf oder genug Schlaf zu erhalten.
Zusätzlich können bestimmte Arzneistoffe Verringerungen des REM-Schlafs als Nebenwirkung hervorrufen, und die vorliegende Erfindung kann verwendet werden, um auch diese Arten von Schlafstörungen zu korrigieren. Die vorliegende Erfindung würde auch bei der Behandlung von Syndromen wie Fibromyalgie, die sich durch nichterholsamen Schlaf und Muskelschmerzen oder Schlafapnoe, die mit Atmungsstörungen während des Schlafs verbunden ist, offenbart, von Nutzen sein. Für den Fachmann wird es offensichtlich sein, daß die vorliegende Erfindung nicht nur auf Schlafstörungen und Schlafunruhen beschränkt ist, sondern auf eine große Vielzahl von Zuständen anwendbar ist, die von einer verringerten Schlafqualität herrühren.
Bei der vorliegenden Erfindung ist es bevorzugt, daß das Subjekt-Säugetier ein Mensch ist. Obwohl die vorliegende Erfindung sowohl auf alte als auch auf junge Personen anwendbar ist, findet sie bei älteren Personen möglicherweise größere Anwendung. Obwohl die Erfindung eingesetzt werden kann, um den Schlaf von gesunden Personen zu verbessern, kann sie darüber hinaus besonders geeignet sein, um die Schlafqualität bei Personen zu verbessern, die an Schlafstörungen und an Schlafunruhen leiden.
Aus Bequemlichkeit ist die Verwendung eines oral wirksamen Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten bevorzugt.
Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung sind zum Beispiel vollständig beschrieben in den US-Patenten mit den Nr. 5 162 339, 5 232 929, 5 242 930, 5 373 003, 5 387 595, 5 459 270, 5 494 926, 5 496 833, in den Europäischen Patentveröffentlichungen mit den Nr. EP 0 360 390 , 0 394 989, 0 428 434, 0 429 366, 0 430 771, 0 436 334, 0 443 132, 0 482 539, 0 498 069, 0 499 313, 0 512 902, 0 514 273, 0 514 274, 0 514 275, 0 514 276, 0 515 681, 0 517 589, 0 520 555, 0 522 808, 0 528 495, 0 532 456, 0 533 280, 0 536 817, 0 545 478, 0 558 156, 0 577 394, 0 585 913, 0 590 152, 0 599 538, 0 610 793, 0 686 629, 0 699 674, 0 707 006, 0 709 375, 0 709 376, in den Internationalen PCT-Patentenveröffentlichungen mit den Nr. WO 90/05525, 90/05729, 91/09844, 91/18899, 91/18899, 92/01688, 92/06079, 92/12151, 92/15585, 92/17449, 92/20661, 92/20676, 92/21677, 92/22569, 93/00330, 93/00331, 93/01159, 93/01165, 93/01169, 93/01170, 93/06099, 93/09116, 93/10073, 93/14084, 93/14113, 93/18023, 93/19064, 93/21155, 93/21181, 93/23380, 93/24465, 94/00440, 94/01402, 94/02461, 94/02595, 94/03429, 94/03445, 94/04494, 94/04496, 94/05625, 94/07843, 94/08997, 94/10165, 94/10167, 94/10168, 94/10170, 94/11368, 94/13639, 94/13663, 94/14767, 94/15903, 94/19320/94/19323, 94/20500, 94/26735, 94/26740, 95/0295, 95/06645, 95/07886, 95/07908, 95/08549, 95/14017, 95/15311, 95/16679, 95/17382, 95/18124, 95/18129, 95/22525, 95/30687, 95/23798, 95/33744, 96/05181, 96/05193, 96/07649 und in den Britischen Patentveröffentlichungen mit den Nr. 2 266 529, 2 268 931, 2 269 170, 2 269 590, 2 271 774.
Die Herstellung solcher Verbindungen ist in den obengenannten Publikationen vollständig beschrieben.
Eine repräsentative erste Klasse von Tachykininantagonisten ist wie in der Internationalen PCT-Patentveröffentlichung mit der Nr. WO 95/16679 als Verbindungen der Formel (I):
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon offenbart, wobei:
R¹ ausgewählt ist aus:

(1) Wasserstoff,
(2) C_1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren der Substituenten, ausgewählt aus:
(a) Hydroxy,
(b) Oxo,
(c) C_1-6-Alkoxy,
(d) Phenyl-C_1-3-alkoxy,
(e) Phenyl,
(f) -CN,
(g) Halogen, wobei Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Iod ist,
(h) -NR⁹R¹⁰, worin R⁹ und R¹⁰ unabhängig ausgewählt sind aus:
(i) Wasserstoff,
(ii) C_1-6-Alkyl,
(iii) Hydroxy-C_1-6-alkyl und
(iv) Phenyl,
(i) -NR⁹COR¹⁰,
(j) -NR⁹CO₂R¹⁰,
(k) -CONR⁹R¹⁰,
(l) -COR⁹,
(m) -CO₂R⁹,
(n) einem Heterocyclus, wobei der Heterocyclus ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
(A) Benzimidazolyl,
(B) Benzofuranyl,
(C) Benzothiophenyl,
(D) Benzoxazolyl,
(E) Furanyl,
(F) Imidazolyl,
(G) Indolyl,
(H) Isooxazolyl,
(I) Isothiazolyl,
(J) Oxadiazolyl,
(K) Oxazolyl,
(L) Pyrazinyl,
(M) Pyrazolyl,
(N) Pyridyl,
(O) Pyrimidyl,
(P) Pyrrolyl,
(Q) Chinolyl,
(R) Tetrazolyl,
(S) Thiadiazolyl,
(T) Thiazolyl,
(U) Thienyl,
(V) Triazolyl,
(W) Azetidinyl,
(X) 1,4-Dioxanyl,
(Y) Hexahydroazepinyl,
(Z) Piperazinyl,
(AA) Piperidinyl,
(AB) Pyrrolidinyl,
(AC) Tetrahydrofuranyl und
(AD) Tetrahydrothienyl, und worin der Heterocyclus unsubstituiert oder substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus:
(i) C_1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit Halogen, -CF₃, -OCH₃ oder Phenyl,
(ii) C_1-6-Alkoxy,
(iii) Oxo,
(iv) Hydroxy,
(v) Thioxo,
(vi) -SR⁹,
(vii) Halogen,
(viii) Cyano,
(ix) Phenyl,
(x) Trifluormethyl,
(xi) -(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰, worin m 0, 1 oder 2 ist,
(xii) -NR⁹COR¹⁰,
(xiii) -CONR⁹R¹⁰,
(xiv) -CO₂R⁹ und
(xv) -(CH₂)_m-OR⁹,
(3) C_2-6-Alkenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren der Substituenten, ausgewählt aus:
(a) Hydroxy,
(b) Oxo,
(c) C_1-6-Alkoxy,
(d) Phenyl-C_1-3-alkoxy,
(e) Phenyl,
(f) -CN,
(g) Halogen,
(h) -CONR⁹R¹⁰,
(i) -COR⁹,
(j) -CO₂R⁹,
(k) einem Heterocyclus,
(4) C_2-6-Alkinyl,
(5) Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren der Substituenten, ausgewählt aus:
(a) Hydroxy,
(b) C_1-6-Alkoxy,
(c) C_1-6-Alkyl,
(d) C_2-5-Alkenyl,
(e) Halogen,
(f) -CN,
(g) -NO₂,
(h) -CF₃,
(i) -(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰,
(j) -NR⁹COR¹⁰,
(k) -NR⁹CO₂R¹⁰,
(l) -CONRR¹⁰,
(m) -CO₂NR⁹R¹⁰,
(n) -COR⁹,
(o) -CO₂R⁹,

²

³

(1) Wasserstoff,
(2) C_1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren der Substituenten, ausgewählt aus:
(a) Hydroxy,
(b) Oxo,
(c) C_1-6-Alkoxy,
(d) Phenyl-C_1-3-alkoxy,
(e) Phenyl,
(f) -CN,
(g) Halogen,
(h) -NR⁹R¹⁰,
(i) -NR⁹COR¹⁰,
(j) -NR⁹CO₂R¹⁰,
(k) -CONR⁹R¹⁰,
(l) -COR⁹ und
(m) -CO₂R⁹,
(3) C_2-6-Alkenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren der Substituenten, ausgewählt aus:
(a) Hydroxy,
(b) Oxo,
(c) C_1-6-Alkoxy,
(d) Phenyl-C_1-3-alkoxy,
(e) Phenyl,
(f) -CN,
(g) Halogen,
(h) -CONR⁹R¹⁰,
(i) -COR⁹ und
(j) -CO₂R⁹,
(4) C_2-6-Alkinyl,
(5) Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren der Substituenten, ausgewählt aus:
(a) Hydroxy,
(b) C_1-6-Alkoxy,
(c) C_1-6-Alkyl,
(d) C_2-5-Alkenyl,
(e) Halogen,
(f) -CN,
(g) -NO₂,
(h) -CF₃,
(i) -(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰,
(j) -NR⁹COR¹⁰,
(k) -NR⁹CO₂R¹⁰,
(l) -CONR⁹R¹⁰,
(m) -CO₂NR⁹R¹⁰,
(n) -COR⁹ und
(o) -CO₂R⁹,

¹

²

(a) Pyrrolidinyl,
(b) Piperidinyl,
(c) Pyrrolyl,
(d) Pyridinyl,
(e) Imidazolyl,
(f) Oxazolyl und
(g) Thiazolyl, und wobei der heterocyclische Ring unsubstituiert oder substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus:
(i) C_1-6-Alkyl,
(ii) Oxo,
(iii) C_1-6-Alkoxy,
(iv) -NR⁹R¹⁰,
(v) Halogen und
(vi) Trifluormethyl,

²

³

(a) Cyclopentyl,
(b) Cyclohexyl,
(c) Phenyl,

(i) C_1-6-Alkyl,
(ii) C_1-6-Alkoxy,
(iii) -NR⁹R¹⁰,
(iv) Halogen und
(v) Trifluormethyl,

²

³

(a) Pyrrolidinyl,
(b) Piperidinyl,
(c) Pyrrolyl,
(d) Pyridinyl,
(e) Imidazolyl,
(f) Furanyl,
(g) Oxazolyl,
(h) Thienyl und
(i) Thiazolyl,

(i) C_1-6-Alkyl,
(ii) Oxo,
(iii) C_1-6-Alkoxy,
(iv) -NR⁹R¹⁰,
(v) Halogen und
(vi) Trifluormethyl,

⁶

⁷

⁸

(1) Wasserstoff,
(2) C_1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren der Substituenten, ausgewählt aus:
(a) Hydroxy,
(b) Oxo,
(c) C_1-6-Alkoxy,
(d) Phenyl-C_1-3-alkoxy,
(e) Phenyl,
(f) -CN,
(g) Halogen,
(h) -NR⁹R¹⁰,
(i) -NR⁹COR¹⁰,
(j) -NR⁹CO₂R¹⁰,
(k) -CONR⁹R¹⁰,
(l) -COR⁹ und
(m) -CO₂R⁹,
(3) C_2-6-Alkenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren der Substituenten, ausgewählt aus:
(a) Hydroxy,
(b) Oxo,
(c) C_1-6-Alkoxy,
(d) Phenyl-C_1-3-alkoxy,
(e) Phenyl,
(f) -CN,
(g) Halogen,
(h) -CONR⁹R¹⁰,
(i) -COR⁹ und
(j) -CO₂R⁹,
(4) C_2-6-Alkinyl,
(5) Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren der Substituenten, ausgewählt aus:
(a) Hydroxy,
(b) C_1-6-Alkoxy,
(c) C_1-6-Alkyl,
(d) C_2-5-Alkenyl,
(e) Halogen,
(f) -CN,
(g) -NO₂,
(h) -CF₃,
(i) -(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰,
(j) -NR⁹COR¹⁰,
(k) -NR⁹CO₂R¹⁰,
(l) -CONR⁹R¹⁰,
(m) -CO₂NR⁹R¹⁰,
(n) -COR⁹,
(o) -CO₂R⁹,
(6) Halogen,
(7) -CN,
(8) -CF₃,
(9) -NO₂,
(10) -SR¹⁴, worin R¹⁴ Wasserstoff oder C_1-5-Alkyl ist,
(11) -SOR¹⁴,
(12) -SO₂R¹⁴,
(13) NR⁹COR¹⁰,
(14) CONR⁹COR¹⁰,
(15) NR⁹R¹⁰,
(16) NR⁹CO₂R¹⁰,
(17) Hydroxy,
(18) C_1-6-Alkoxy,
(19) COR⁹,
(20) CO₂R⁹,
(21) 2-Pyridyl,
(22) 3-Pyridyl,
(23) 4-Pyridyl,
(24) 5-Tetrazolyl,
(25) 2-Oxazolyl und
(26) 2-Thiazolyl,

¹¹

¹²

¹³

⁶

⁷

⁸

(1) -O-,
(2) -S-,
(3) -SO- und
(4) -SO₂-,

(1) einer Einfachbindung,
(2) -O-,
(3) -S-,
(4) -CO-,
(5) -CH₂-,
(6) -CHR¹⁵- und
(7) -CR¹⁵R¹⁶-, worin R¹⁵ und R¹⁶ unabhängig ausgewählt sind aus:
(a) C_1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren der Substituenten, ausgewählt aus:
(i) Hydroxy,
(ii) Oxo,
(iii) C_1-6-Alkoxy,
(iv) Phenyl-C_1-3-alkoxy,
(v) Phenyl,
(vi) -CN,
(vii) Halogen,
(viii) -NR⁹R¹⁰,
(ix) -NR⁹COR¹⁰,
(x) -NR⁹CO₂R¹⁰,
(xi) -CONR⁹R¹⁰,
(xii) -COR⁹ und
(xiii) -CO₂R⁹,
(b) Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren der Substituenten, ausgewählt aus:
(i) Hydroxy,
(ii) C_1-6-Alkoxy,
(iii) C_1-6-Alkyl,
(iv) C_2-5-Alkenyl,
(v) Halogen,
(vi) -CN,
(vii) -NO₂,
(viii) -CF₃,
(ix) -(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰,
(x) -NR⁹COR¹⁰,
(xi) -NR⁹CO₂R¹⁰,
(xii) -CONR⁹R¹⁰,
(xiii) -CO₂NR⁹R¹⁰,
(xiv) -COR⁹ und
(xv) -CO₂R⁹, und

_1-6

Eine besonders bevorzugte Verbindung der Formel (I) ist 2-(R)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorphenyl)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazol)methylmorpholin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine repräsentative zweite Klasse von Tachykininantagonisten ist wie in der Internationalen PCT-Patenveröffentlichung mit der Nr. WO 95/18124 als Verbindungen der Formel (II):
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon offenbart, wobei:
R¹ Wasserstoff, Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, CF₃, NO₂, CN, SR^a, SOR^a, SO₂R^a, CO₂R^a, CONR^aR^b, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl oder durch C_1-4-Alkoxy substituiertes C_1-4-Alkyl ist, wobei R^a und R^b jeweils unabhängig Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl bedeuten,
R² Wasserstoff, Halogen, C_1-6-Alkyl, durch C_1-4-Alkoxy substituiertes C_1-6-Alkoxy oder CF₃ ist,
R³ Wasserstoff, Halogen oder CF₃ ist,
R⁴ Wasserstoff, Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, CF₃, NO₂, CN, SR^a, SOR^a, SO₂R^a, CO₂R^a, CONR^aR^b, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl oder durch C_1-4-Alkoxy substituiertes C_1-4-Alkyl ist, wobei R^a und R^b jeweils unabhängig Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl bedeuten,
R⁵ Wasserstoff, Halogen, C_1-6-Alkyl, durch C_1-4-Alkoxy substituiertes C_1-6-Alkoxy oder CF₃ ist,
R⁶ ein 5gliedriger oder 6gliedriger heterocyclischer Ring ist, der 2 oder 3 Stickstoffatome enthält, gegebenenfalls substituiert durch =O, =S oder eine C_1-4-Alkylgruppe, und gegebenenfalls substituiert durch eine Gruppe der Formel ZN⁷R⁸, wobei
Z C_1-6-Alkylen oder C_3-6-Cycloalkylen ist,
R⁷ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl oder C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl oder C_2-4-Alkyl, das durch C_1-4-Alkoxy oder Hydroxyl substituiert ist, ist,
R⁸ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl oder C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl oder C_2-4-Alkyl, das durch ein oder zwei Substituenten, ausgewählt aus C_1-4-Alkoxy, Hydroxyl oder einem 4-, 5- oder 6gliedrigen heteroaliphatischen Ring, der ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, enthält, substituiert ist, ist,
oder R⁷, R⁸ und das Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heteroaliphatischen Ring aus 4 bis 7 Ringatomen bilden, der gegebenenfalls substituiert ist durch eine Hydroxygruppe und gegebenenfalls eine Doppelbindung enthält, wobei der Ring gegebenenfalls ein Sauerstoff- oder Schwefelringatom, eine Gruppe S(O) oder S(O)₂ oder ein zweites Stickstoffatom, das Teil eines NH- oder NR^c-Restes sein wird, wobei R^c C_1-4-Alkyl ist, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder C_1-4-Alkoxy, enthalten kann,
oder R⁷, R⁸ und das Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein nichtaromatisches azabicyclisches Ringsystem aus 6 bis 12 Ringatomen bilden, oder Z, R⁷ und das Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heteroaliphatischen Ring aus 4 bis 7 Ringatomen bilden, welcher gegebenenfalls ein Sauerstoff-Ringatom enthält,
R^9a und R^9b jeweils unabhängig Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl sind oder R^9a und R^9b verbunden sind, so daß mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein C_5-7-Ring gebildet wird,
X eine Alkylenkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, gegebenenfalls durch Oxo substituiert, und
Y eine C_1-4-Alkylgruppe ist, die gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituiert ist, mit der Maßgabe, daß, wenn Y C_1-4-Alkyl ist, R⁶ wenigstens durch eine wie oben definierte Gruppe der Formel ZNR⁷R⁸ substituiert ist.
Eine besonders bevorzugte Verbindung der Formel (II) ist 2-(R)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-4-((dimethylaminomethyl)-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)-3-(S)-(4-fluorphenyl)morpholin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine repräsentative dritte Klasse von Tachykininantagonisten ist wie in der Internationalen PCT-Patentveröffentlichung mit der Nr. WO 95/23798 als Verbindungen der Formel (III):
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon offenbart, wobei: R² und R³ unabhängig ausgewählt sind aus:

(1) Wasserstoff,
(2) C_1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren der Substituenten, ausgewählt aus:
(a) Hydroxy,
(b) Oxo,
(c) C_1-6-Alkoxy,
(d) Phenyl-C_1-3-alkoxy,
(e) Phenyl,
(f) -CN,
(g) Halogen,
(h) -NR⁹R¹⁰, wobei R⁹ und R¹⁰ unabhängig ausgewählt sind aus:
(i) Wasserstoff,
(ii) C_1-6-Alkyl,
(iii) Hydroxy-C_1-6-alkyl und
(iv) Phenyl,
(i) -NR⁹COR¹⁰,
(j) -NR⁹CO₂R¹⁰,
(k) -CONR⁹R¹⁰,
(l) -COR⁹ und
(m) -CO₂R⁹,
(3) C_2-6-Alkenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren der Substituenten, ausgewählt aus:
(a) Hydroxy,
(b) Oxo,
(c) C_1-6-Alkoxy,
(d) Phenyl-C_1-3-alkoxy,
(e) Phenyl,
(f) -CN,
(g) Halogen,
(h) -CONR⁹R¹⁰,
(i) -OR⁹ und
(j) -CO₂R⁹,
(4) C_2-6-Alkinyl,
(5) Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren der Substituenten, ausgewählt aus:
(a) Hydroxy,
(b) C_1-6-Alkoxy,
(c) C_1-6-Alkyl,
(d) C_2-5-Alkenyl,
(e) Halogen,
(f) -CN,
(g) -NO₂,
(h) -CF₃,
(i) -(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰,
(i) -NR⁹COR¹⁰,
(k) -NR⁹CO₂R¹⁰,
(l) -CONR⁹R¹⁰,
(m) -CO₂NR⁹R¹⁰,
(n) -COR⁹ und
(o) -CO₂R⁹,

²

³

(a) Cyclopentyl,
(b) Cyclohexyl,
(c) Phenyl, und wobei der carbocyclische Ring unsubstituiert oder substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus:
(i) C_1-6-Alkyl,
(ii) C_1-6-Alkoxy,
(iii) -NR⁹R¹⁰,
(iv) Halogen und
(v) Trifluormethyl,

²

³

(a) Pyrrolidinyl,
(b) Piperidinyl,
(c) Pyrrolyl,
(d) Pyridinyl,
(e) Imidazolyl,
(f) Furanyl,
(g) Oxazolyl,
(h) Thienyl und
(i) Thiazolyl, und wobei der heterocyclische Ring unsubstituiert oder substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus:
(i) C_1-6-Alkyl,
(ii) Oxo,
(iii) C_1-6-Alkoxy,
(iv) -NR⁹R¹⁰,
(v) Halogen und
(vi) Trifluormethyl,

⁶

⁷

⁸

(1) Wasserstoff,
(2) C_1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren der Substituenten, ausgewählt aus:
(a) Hydroxy,
(b) Oxo,
(c) C_1-6-Alkoxy,
(d) Phenyl-C_1-3-alkoxy,
(e) Phenyl,
(f) -CN,
(g) Halogen,
(h) -NR⁹R¹⁰,
(i) -NR⁹COR¹⁰,
(j) -NR⁹CO₂R¹⁰,
(k) -CONR⁹R¹⁰,
(l) -COR⁹ und
(m) -CO₂R⁹,
(3) C_2-6-Alkenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren der Substituenten, ausgewählt aus:
(a) Hydroxy,
(b) Oxo,
(c) C_1-6-Alkoxy,
(d) Phenyl-C_1-3-alkoxy,
(e) Phenyl,
(f) -CN,
(g) Halogen,
(h) -CONR⁹R¹⁰,
(i) -COR⁹ und
(j) -CO₂R⁹,
(4) C_2-6-Alkinyl,
(5) Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren der Substituenten, ausgewählt aus:
(a) Hydroxy,
(b) C_1-6-Alkoxy,
(c) C_1-6-Alkyl,
(d) C_2-5-Alkenyl,
(e) Halogen,
(f) -CN,
(g) -NO₂,
(h) -CF₃,
(i) -(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰,
(j) -NR⁹COR¹⁰,
(k) -NR⁹CO₂R¹⁰,
(l) -CONR⁹R¹⁰,
(m) -CO₂NR⁹R¹⁰,
(n) -COR⁹ und
(o) -CO₂R⁹,
(6) Halogen,
(7) -CN,
(8) -CF₃,
(9) -NO₂,
(10) -SR¹⁴, wobei R¹⁴ Wasserstoff oder C_1-5-Alkyl ist,
(11) -SOR¹⁴,
(12) -O₂R¹⁴,
(13) NR⁹COR¹⁰,
(14) CONR⁹COR¹⁰,
(15) NR⁹R¹⁰,
(16) NR⁹CO₂R¹⁰,
(17) Hydroxy,
(18) C_1-6-Alkoxy,
(19) COR⁹,
(20) CO₂R⁹,
(21) 2-Pyridyl,
(22) 3-Pyridyl,
(23) 4-Pyridyl,
(24) 5-Tetrazolyl,
(25) 2-Oxazolyl und
(26) 2-Thiazolyl,

¹¹

¹²

¹³

⁶

⁷

⁸

(1) C_1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren der Substituenten, ausgewählt aus:
(a) Hydroxy,
(b) Oxo,
(c) C_1-6-Alkoxy,
(d) Phenyl-C_1-3-alkoxy,
(e) Phenyl,
(f) -CN,
(g) Halogen,
(h) -NR⁹R¹⁰,
(i) -NR⁹COR¹⁰,
(j) -NR⁹CO₂R¹⁰,
(k) -CONR⁹R¹⁰,
(l) -OR⁹ und
(m) -CO₂R⁹,
(2) C_1-6-Alkenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren der Substituenten, ausgewählt aus:
(a) Hydroxy,
(b) Oxo,
(c) C_1-6-Alkoxy,
(d) Phenyl-C_1-3-alkoxy,
(e) Phenyl,
(f) -CN,
(g) Halogen,
(h) -CONR⁹R¹⁰,
(i) -COR⁹ und
(j) -CO₂R⁹ und
(3) C_1-6-Alkinyl,

(i) Wasserstoff,
(ii) C_1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit Halogen, -CF₃, -OCH₃ oder Phenyl,
(iii) C_1-6-Alkoxy,
(iv) Oxo,
(v) Hydroxy,
(vi) Thioxo,
(vii) -SR⁹,
(viii) Halogen,
(ix) Cyano,
(x) Phenyl,
(xi) Trifluormethyl,
(xii) -(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰, wobei m 0, 1 oder 2 ist,
(xiii) -NR⁹COR¹⁰,
(xiv) -CONR⁹R¹⁰,
(xv) -CO₂R⁹ und
(xni) -(CH₂)_m-OR⁹,

(a) -PO(OH)O^–·M⁺, wobei M⁺ ein pharmazeutisch annehmbares monovalentes Gegenion ist,
(b) -PO(O^–)₂·2M⁺,
(c) -PO(O^–)₂·D²⁺, wobei D²⁺ ein pharmazeutisch annehmbares bivalentes Gegenion ist,
(d) -CH(R⁴)-PO(OH)O^–·M⁺, wobei R⁴ Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl ist,
(e) -CH(R⁴)-PO(O^–)₂·2M⁺,
(f) -CH(R⁴)-PO(O^–)₂·D²⁺,
(g) -SO_3–·M⁺,
(h) -CH(R⁴)-SO₃ ^–·M⁺,
(i) -CO-CH₂CH₂-CO₂ ^–·M⁺,
(j) -CH(CH₃)-O-CO-R⁵, wobei R⁵ ausgewählt ist aus
(k) Wasserstoff, mit der Maßgabe, daß, wenn p 0 ist und keiner der Reste R¹¹, R¹² oder R¹³ -OX ist, X dann anders als Wasserstoff ist,

(1) einer Einfachbindung,
(2) -O-,
(3) -S-,
(4) -CO-,
(5) -CH₂-,
(6) -CHR¹⁵- und
(7) -CR¹⁵R¹⁶-, wobei R¹⁵ und R¹⁶ unabhängig ausgewählt sind aus:
(a) C_1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren der Substituenten, ausgewählt aus:
(i) Hydroxy,
(ii) Oxo,
(iii) C_1-6-Alkoxy,
(iv) Phenyl-C_1-3-alkoxy,
(v) Phenyl,
(vi) -CN,
(vii) Halogen,
(viii) -NR⁹R¹⁰,
(ix) -NR⁹COR¹⁰,
s(x) -NR⁹CO₂R¹⁰,
(xi) -CONR⁹R¹⁰,
(xii) -COR⁹ und
(xiii) -CO₂R⁹,
(b) Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren der Substituenten, ausgewählt aus:
(i) Hydroxy,
(ii) C_1-6-Alkoxy,
(iii) C_1-6-Alkyl,
(iv) C_2-5-Alkenyl,
(v) Halogen,
(vi) -CN,
(vii) -NO₂,
(viii) -CF₃,
(ix) -(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰,
(x) -NR⁹COR¹⁰,
(xi) -NR⁹CO₂R¹⁰,
(xii) -CONR⁹R¹⁰,
(xiii) -CO₂NR⁹R¹⁰,
(xiv) -COR⁹ und
(xv) -CO₂R⁹,

(1) Wasserstoff,
(2) C_1-6-Alkyl und
(3) Hydroxy, mit der Maßgabe, daß, wenn Y -O- ist, Z anders als Hydroxy ist, oder wenn Y -CHR¹⁵- ist, Z und R¹⁵ dann gegebenenfalls miteinander verbunden sind, um eine Doppelbindung zu bilden.

Eine besonders bevorzugte Verbindung der Formel (III) ist 2-(R)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)phenyl-4-(3-(1-monophosphoryl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol)methyl)morpholin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. Speziell ist das Bis(N-methyl-D-glucamin)salz bevorzugt.
Eine repräsentative vierte Klasse von Tachykininantagonisten ist wie in der Europäischen Patentveröffentlichung mit der Nr. 0 436 334 als Verbindungen der Formel (IV):
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon offenbart, wobei:
Y (CH₂)_n ist, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, und wobei irgendeine der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindungen in (CH₂)_n gegebenenfalls durch eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung ersetzt sein kann und wobei irgendeines der Kohlenstoffatome von (CH₂)_n gegebenenfalls durch R⁴ substituiert sein kann und wobei irgendeines der Kohlenstoffatome von (CH₂)_n gegebenenfalls mit R⁷ substituiert sein kann,
Z (CH₂)_m ist, wobei m eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist und wobei irgendeine der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindungen von (CH₂)_m gegebenenfalls durch eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung ersetzt sein kann und irgendeines der Kohlenstoffatome von (CH₂)_m gegebenenfalls durch R⁸ substituiert sein kann,
R¹ Wasserstoff oder C_1-8-Alkyl ist, gegebenenfalls durch Hydroxy, C_1-4-Alkoxy oder Fluor substituiert,
R² ein Rest ist, ausgewählt aus Wasserstoff, geradem oder verzweigtem C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, wobei eine der CH₂-Gruppen in dem Cycloalkyl gegebenenfalls durch NH, Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann; Aryl, ausgewählt aus Phenyl und Naphthyl; Heteroaryl, ausgewählt aus Indanyl, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl und Chinolyl; Phenyl-C_2-6-Alkyl, Benzhydryl und Benzyl, wobei jede der Aryl- und Heteroarylgruppen und der Phenylreste von Benzyl, Phenyl-C_2-6-alkyl und Benzhydryl gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ersetzt sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Nitro, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Trifluormethyl, Amino, C_1-6-Alkylamino, C_1-6-Alkyl-O-CO, C_1-6-Alkyl-O-CO-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkyl-CO-O, C_1-6-Alkyl-CO-C_1-6-O-, C_1-6-Alkyl-CO, C_1-6-Alkyl-CO-C_1-6-alkyl-, Di-C_1-6-Alkylamino, -CONH-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkyl-CO-NH-C_1-6-alkyl, -NHCOH und -NHCO-C_1-6-Alkyl; und wobei einer der Phenylreste des Benzhydryls gegebenenfalls durch Naphthyl, Thienyl, Furyl oder Pyridyl ersetzt sein kann,
R⁵ Wasserstoff, Phenyl oder C_1-6-Alkyl ist,
oder R² und R⁵, zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen gesättigten Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden, wobei eine der CH₂-Gruppen in dem Ring gegebenenfalls durch Sauerstoff, NH oder Schwefel ersetzt sein kann,
R³ Aryl, ausgewählt aus Phenyl und Naphthyl; Heteroaryl, ausgewählt aus Indanyl, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl und Chinolyl; und Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen ist, wobei eine der (CH₂)-Gruppen in dem Cycloalkyl gegebenenfalls durch NH, Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann,
wobei jede der Aryl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Substituenten substituiert sein kann und das C_3-7-Cycloalkyl gegebenenfalls durch ein oder zwei Substituenten substituiert sein kann, wobei jeder der Substituenten unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, Nitro, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Trifluormethyl, Amino, C_1-6-Alkylamino, -CO-NH-C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyl-CO-NH-C_1-6-alkyl, -NHCOH und -NH-CO-C_1-6-Alkyl,
R⁴ und R⁷ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Hydroxy, Halogen, Halo, Amino, Oxo, Cyano, Methylen, Hydroxymethyl, Halogenmethyl, C_1-6-Alkylamino, Di-C_1-6-alkylamino, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkyl-O-CO, C_1-6-Alkyl-O-CO-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkyl-CO-O, C_1-6-Alkyl-CO-C_1-6-alkyl-O-, C_1-6-Alkyl-CO-, C_1-6-Alkyl-CO-C_1-6-alkyl und den in der Definition von R² definierten Resten,
R⁶ -NHCOR⁹, -NHCH₂R⁹, SO₂R⁸ oder einer der in irgendeiner der Definitionen von R², R⁴ und R⁷ genannten Reste ist,
R⁸ Oximino (=NOH) oder einer der in irgendeiner der Definitionen von R², R⁴ und R⁷ genannten Reste ist,
R⁹ C_1-6-Alkyl, Wasserstoff, Phenyl oder Phenyl-C_1-6-alkyl ist, mit der Maßgabe, daß (a), wenn m 0 ist, R⁸ fehlt, (b), wenn R⁴, R⁶, R⁷ oder R⁸ wie in R² definiert ist, es zusammen mit dem Kohlenstoff, an den es gebunden es, keinen Ring mit R⁵ bilden kann, und (c), wenn R⁴ und R⁷ an dasselbe Kohlenstoffatom gebunden sind, entweder jeder der Reste R⁴ und R⁷ unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Fluor und C_1-6-Alkyl oder R⁴ und R⁷ zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen gesättigten carbocyclischen C_3-6-Ring bilden, der mit dem stickstoffhaltigen Ring, an den sie gebunden sind, eine Spiroverbindung bildet.
Eine besonders bevorzugte Verbindung der Formel (IV) ist (2S,3S)-cis-3-(2-Methoxybenzylamino)-2-phenylpiperidin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine repräsentative fünfte Klasse von Tachykininantagonisten ist wie in der Internationalen PCT-Patentveröffentlichung mit der Nr. WO 93/21155 als Verbindungen der Formel (V):
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon offenbart, wobei
die Reste R Phenylreste sind, gegebenenfalls 2- oder 3-substituiert durch ein Halogenatom oder einen Methylrest,
R¹ gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Cyclohexadienyl, Naphthyl, Indenyl oder gegebenenfalls substituierter Heterocyclus ist,
R² H, Halogen, OH, Alkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Acyloxy, Carboxy, gegebenenfalls substituiertes Alkyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Amino oder Acylamino ist,
R³ gegebenenfalls 2-substituiertes Phenyl ist,
R⁴ OH oder Fluor ist, wenn R⁵ H ist,
oder R⁴ und R⁵ OH sind
oder R⁴ und R⁵ zusammen eine Bindung bilden.
Eine besonders bevorzugte Verbindung der Formel (V) ist (3aS,4S,7a5)-7,7-Diphenyl-4-(2-methoxyphenyl)-2-[(2S)-(2-methoxyphenyl)propionyl]perhydroisoindol-4-ol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine repräsentative sechste Klasse von Tachykininantagonisten ist wie in der Europäischen Patentveröffentlichung mit der Nr. 0 591 040 als Verbindungen der Formel (VI):
offenbart, wobei:
Ar eine gegebenenfalls substituierte mono-, di- oder tricyclische aromatische oder heteroaromatische Gruppe bedeutet,
T eine Bindung, eine Hydroxymethylengruppe, eine C_1-4-Alkoxymethylengruppe oder eine C_1-5-Alkylengruppe bedeutet,
Ar' eine Phenylgruppe, die unsubstituiert oder substituiert ist durch ein oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogen, vorzugsweise Chlor oder Fluor, Trifluormethyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkyl, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können; eine Thienylgruppe; eine Benzothienylgruppe; eine Naphthylgruppe oder eine Indolylgruppe bedeutet,
R Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, -C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl oder -C_2-4-Alkanoyloxy-C_2-4-alkyl bedeutet,
Q Wasserstoff bedeutet
oder Q und R zusammen eine 1,2-Ethylen-, 1,3-Propylen- oder 1,4-Butylengruppe bilden,
Am⁺ den Rest
bedeutet, wobei X₁, X₂ und X₃ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein azabicyclisches oder azatricyclisches Ringsystem bilden, das gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder Benzylgruppe substituiert ist, und
A^– ein pharmazeutisch annehmbares Anion bedeutet.
Eine besonders bevorzugte Verbindung der Formel (VI) ist (+)-1-[2-[3-(3,4-Dichlorphenyl)-1-[(3-isopropoxyphenyl)acetyl]-3-piperidinyl]ethyl]-4-phenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, insbesondere das Chlorid davon.
Eine repräsentative siebte Klasse von Tachykininantagonisten ist wie in der Europäischen Patentveröffentlichung mit der Nr. 0 532 456 als Verbindungen der Formel (VII):
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon offenbart, wobei:
R¹ eine gegebenenfalls substituierte Aralkyl-, Aryloxyalkyl-, Heteroaralkyl-, Aroyl-, Heteroaroyl-, Cycloalkylcarbonyl-, Aralkanoyl-, Heteroarylalkanoyl-, Aralkoxycarbonyl- oder Arylcarbamoylgruppe oder die Acylgruppe einer (-Aminosäure, gegebenenfalls N-substituiert durch eine Niedrigalkanoyl- oder Carbamoylniedrigalkanoylgruppe, bedeutet,
R² Cycloalkyl oder eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet,
R³ Wasserstoff, Alkyl, Carbamoyl oder eine Alkanoyl- oder Alkenoylgruppe, gegebenenfalls durch Carboxy oder verestertes oder amidiertes Carboxy substituiert, bedeutet,
R⁴ eine gegebenenfalls substituierte Acylgruppe oder eine gegebenenfalls teilgesättigte Heteroarylgruppe bedeutet,
X₁ Methylen, Ethylen, eine Bindung, eine gegebenenfalls ketalisierte Carbonylgruppe oder eine gegebenenfalls veretherte Hydroxymethylengruppe bedeutet,
X₂ Alkylen, Carbonyl oder eine Bindung bedeutet und
X₃ Carbonyl, Oxoniedrigalkyl, Oxo(aza)niedrigalkyl oder eine Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch Phenyl, Hydroxymethyl, gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxy oder (in einer anderen als der (-Stellung) Hydroxy substituiert ist, bedeutet.
Eine besonders bevorzugte Verbindung der Formel (VII) ist (2R*,4S*)-2-Benzyl-1-(3,5-dimethylbenzoyl)-N-(4-chinolinylmethyl)-4-piperidinamin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine repräsentative achte Klasse von Tachykininantagonisten ist wie in der Europäischen Patentveröffentlichung mit der Nr. 0 443 132 als Verbindungen der Formel (VIII):
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon offenbart, wobei R¹ Aryl oder eine Gruppe der Formel:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist, wobei
X CH oder N ist und
Z O oder N-R⁵ ist, wobei R⁵ Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist,
R² Wasserstoff oder Niedrigalkoxy ist,
R³ Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Niedrigalkyl ist,
R⁴ gegebenenfalls substituiertes Ar(niedrig)alkyl ist,
A Carbonyl oder Sulfonyl ist und
Y eine Bindung oder Niedrigalkenylen ist.
Eine besonders bevorzugte Verbindung der Formel (VIII) ist die Verbindung der Formel (VIIIa)
Eine repräsentative neunte Klasse von Tachykininantagonisten ist wie in der Internationalen PCT-Patentveröffentlichung mit der Nr. WO 95/08549 als Verbindungen der Formel (IX):
offenbart, wobei R¹ eine C_1-6-Alkoxygruppe ist,
R³ Wasserstoff oder ein Halogenatom ist,
R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C_1-4-Alkyl-, C_1-4-Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe sein können,
R⁶ ein Wasserstoffatom, ein C_1-4-Alkyl, (CH₂)_m-Cyclopropyl, -S(O)_nC_1-4-Alkyl, Phenyl, NR⁷R⁸, CH₂C(O)CF₃ oder eine Trifluormethylgruppe ist,
R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4-Alkyl- oder Acylgruppe sein können,
x null oder 1 bedeutet,
n null, 1 oder 2 bedeutet,
m null oder 1 bedeutet,
und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate davon.
Eine besonders bevorzugte Verbindung der Formel (IX) ist [2-Methoxy-5-(5-trifluormethyltetrazol-1-yl)benzyl]-(2S-phenylpiperidin-3S-yl)amin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine repräsentative zehnte Klasse von Tachykininantago nisten ist wie in der Internationalen PCT-Patentveröffentlichung mit der Nr. WO 95/06645 als Verbindungen der Formel (IX):
offenbart, wobei
R ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4-Alkoxygruppe bedeutet,
R¹ ausgewählt ist aus Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch eine Gruppe -(CH₂)_nCONR³R⁴ oder S(O)_mR³, oder einem 5- oder 6gliedrigen aromatischen Heterocyclus, der 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält, gegebenenfalls substituiert durch eine C_1-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder Cyanogruppe oder eine Gruppe -(CH₂)_nCONR³R⁴,
R² ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet,
R³ und R⁴ unabhängig Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl bedeuten,
n null, 1 oder 2 bedeutet,
m null, 1 oder 2 bedeutet,
z null oder 1 bedeutet,
und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate davon.
Eine besonders bevorzugte Verbindung der Formel (X) ist [5-(5-Methyltetrazol-1-yl)benzofuran-7-ylmethyl]-(2S-phenylpiperidin-3S-yl)amin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Die Herstellung der obigen Verbindungen ist in den genannten Patenten und Veröffentlichungen vollständig beschrieben.
Sofern hierin nicht anders definiert, sind geeignete Alkylgruppen u. a. geradkettige und verzweigte Alkylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Typische Beispiele sind u. a. Methyl- und Ethylgruppen und geradkettige oder verzweigte Propyl- und Butylgruppen. Spezielle Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl.
Sofern hierin nicht anders definiert, sind geeignete Alkenylgruppen u. a. geradkettige und verzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Typische Beispiele sind u. a. Vinyl- und Allylgruppen.
Sofern hierin nicht anders definiert, sind geeignete Alkinylgruppen u. a. geradkettige und verzweigte Alkinylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Typische Beispiele sind u. a. Ethinylund Propargylgruppen.
Sofern hierin nicht anders definiert, sind geeignete Cycloalkylgruppen u. a. Gruppen, die 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten. Spezielle Cycloalkylgruppen sind Cyclopropyl und Cyclohexyl.
Sofern hierin nicht anders definiert, sind geeignete Arylgruppen u. a. Phenyl- und Naphthylgruppen. Eine spezielle Aryl-C_1-6-alkylgruppe, z. B. Phenyl-C_1-6-alkylgruppe, ist Benzyl.
Sofern hierin nicht anders definiert, sind geeignete Heteroarylgruppen u. a. Pyridyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyranyl-, Furyl-, Benzofuryl-, Thienyl-, Benzthienyl-, Imidazolyl-, Oxadiazolyl- und Thiadiazolylgruppen.
Die Bezeichnung "Halogen", so wie sie hier verwendet wird, umfaßt Fluor, Chlor, Brom und Iod. Die Verbindungen zur Verwendung bei dieser Erfindung können ein oder mehrere Asymmetriezentren besitzen und daher als Enantiomere und möglicherweise als Diastereoisomere vorliegen. Es ist selbstverständlich, daß die vorliegende Erfindung die Verwendung aller solchen Isomere und Mischungen davon betrifft.
Die obigen Verbindungen sind nur beispielhaft für die Tachykininantagonisten, die derzeit untersucht werden. Da diese Aufstellung der Verbindungsgruppen nicht umfassend sein soll, können die Anwendungen der vorliegenden Erfindung einen beliebigen Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten umfassen, und sie sind auf keine spezielle strukturelle Verbindungsklasse beschränkt.
Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze der Tachykininantagonisten zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung sind u. a. Säureadditionssalze, die zum Beispiel durch Vermischen einer Lösung der Verbindung mit einer Lösung einer pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Säure, wie z. B. Salzsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Succinsäure, Essigsäure, Citronensäure, Weinsäure, Kohlensäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, gebildet werden können. Salze von Amingruppen können auch die quaternären Ammoniumsalze umfassen, bei denen das Aminstickstoffatom eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Aralkylgruppe trägt. Wenn die Verbindung eine saure Gruppe trägt, zum Beispiel eine Carbonsäuregruppe, umfaßt die vorliegende Erfindung auch Salze davon, vorzugsweise nichttoxische pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wie z. B. die Natrium-, Kalium- und Calciumsalze davon.
Einige der oben definierten Ausdrücke können mehr als einmal in der obigen Formel auftreten, und bei einem solchen Auftreten soll jeder Ausdruck unabhängig von einem weiteren definiert sein. Ähnlich soll die Verwendung einer speziellen Variablen innerhalb der angegebenen Strukturformel unabhängig von der Verwendung einer solchen Variablen innerhalb einer anderen Strukturformel sein.
Vollständige Beschreibungen der Herstellung der Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten, die in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, sind in den hierin zitierten Druckschriften zu finden.
Die Identifizierung einer Verbindung als Neurokinin-1-Rezeptorantagonist und damit mit Eignung bei der vorliegenden Erfindung kann leicht ohne übermäßiges Experimentieren durch im Stand der Technik gut bekannte Verfahren, wie z. B. der im folgenden beschriebenen Assays, ermittelt werden.
TACHYKININANTAGONISMUSASSAY
Die Wirkung einer Verbindung zur Antagonisierung von Tachykininen, insbesondere Substanz P und Neurokinin A, kann gemäß den folgenden Assays ermittelt werden.
A. Rezeptorexpression in COS
Um den geklonten menschlichen Neurokinin-1-Rezeptor (NK1R) vorübergehend in COS zu exprimieren, wurde die cDNA für den menschlichen NK1R in den Expressionsvektor pCDM9 geklont, der aus pCDM8 (INVITROGEN) durch Insertion des Ampicillin-Resistenzgens (Nukleotid 1973 bis 2964 von BLUESCRIPT SK+) in die Sac-II-Stelle erhalten wurde. Die Transfektion von 20 μg der Plasmid-DNA in 10 Millionen COS-Zellen wurde durch Elektroporation in 800 μl Transfektionspuffer (135 mM NaCl, 1,2 mM CaCl₂, 1,2 mM MgCl₂, 2,4 mM K₂HPO₄, 0,6 mM KH₂PO₄, 10 mM Glukose, 10 mM HEPES pH 7,4) bei 260 V und 950 μF unter Verwendung des IBI-GENEZAPPER (IBI, New Haven, CT) erreicht. Die Zellen wurden in 10% fetalem Kälberserum, 2 mM Glutamin, 100 U/ml Penicillin-Streptomycin und 90% DMEM-Medium (GIBCO, Grand Island, NY) in 5% CO₂ bei 37°C drei Tage lang vor dem Bindungsassay inkubiert.
B. Stabile Expression in CHO
Um eine stabile Zellinie, die den geklonten menschlichen NK1R exprimiert, zu etablieren, wurde die cDNA in den pRcCMV-Vektor (INVITROGEN) subkloniert. Die Transfektion von 20 μg der Plasmid-DNA in CHO-Zellen wurde durch Elektroporation in 800 μl Transfektionspuffer, dem 0,625 mg/ml Heringssperma-DNA zugesetzt wurden, bei 300 V und 950 μF unter Verwendung des IBI-GENEZAPPER (IBI) erreicht. Die transfektierten Zellen wurden in einem CHO-Medium [10% fetales Kälberserum, 100 U/ml Penicillin-Streptomycin, 2 mM Glutamin, 1/500 Hypoxanthinthymidin (ATCC), 90% IMDM-Medium (JRH BIOSCIENCES, Lenexa, KS), 0,7 mg/ml G418 (GIBCO)] in 5% CO₂ bei 37°C solange inkubiert, bis Kolonien sichtbar wurden. Jede Kolonie wurde abgetrennt und vermehrt. Der Zellklon mit der höchsten Anzahl an menschlichem NK1R wurde für folgende Anwendungen, wie z. B. für das Arzneistoff-Screening, ausgewählt.
C. Assayprotokoll bei Verwendung von COS oder CHO
Das Bindungsassay an menschlichem NK1R, exprimiert entweder in COS- oder CHO-Zellen, basiert auf der Verwendung von ¹²⁵I-Substanz P (¹²⁵I-SP, von DU PONT, Boston, MA) als radioaktiv markierter Ligand, der mit unmarkierter Substanz P oder mit irgendeinem anderen Liganden um die Bindung an menschliches NK1R konkurriert. Monoschichtige Zellkulturen von COS oder CHO wurden durch die nichtenzymatische Lösung (SPECIALITY MEDIA, Lavellette, MJ) dissoziiert und wieder in einem geeigneten Volumen des Bindungspuffers (50 mM Tris pH 7,5, 5 mM MnCl₂, 150 mM NaCl, 0,04 mg/ml Bacitracin, 0,004 mg/ml Leupeptin, 0,2 mg/ml BSA, 0,01 mM Phosphoramidon) suspendiert, so daß 200 μl der Zellsuspension etwa 10000 cpm an spezifischer ¹²⁵I-SP-Bindung (ungefähr 50000 bis 200000 Zellen) verursachen würden. In dem Bindungsassay wurden 200 μl Zellen zu einem Röhrchen mit 20 μl 1,5 nM bis 2,5 nM ¹²⁵I-SP und 20 μl unmarkierter Substanz P oder irgendeiner anderen Testverbindung zugegeben. Die Röhrchen wurden bei 4°C oder bei Raumtemperatur 1 Stunde lang unter leichtem Schütteln inkubiert. Die gebundene Radioaktivität wurde von der ungebundenen Radioaktivität durch einen GF/C-Filter (BRANDEL, Gaithersburg, MD), der vorher mit 0,1% Polyethylenimin angefeuchtet wurde, abgetrennt. Der Filter wurde dreimal mit 3 ml Waschpuffer (50 mM Tris pH 7,5, 5 mM MnCl₂, 150 mM NaCl) gewaschen und seine Radioaktivität mit einem Gammazähler bestimmt.
Die Aktivierung von Phospholipase C durch NK1R kann ebenso in CHO-Zellen, die menschliches NK1R exprimieren, durch Bestimmung der Ansammlung von Inositolmonophosphat, das ein Abbauprodukt von IP₃ ist, gemessen werden. CHO-Zellen werden in einer Platte mit 12 Vertiefungen mit 250000 Zellen pro Vertiefung angeimpft. Nach 4tägiger Inkubation in CHO-Medium werden die Zellen durch Inkubation über Nacht mit 0,025 μCi/ml ³H-Myoinositol beladen. Die extrazelluläre Radioaktivität wird durch Waschen mit phosphatgepufferter Salzlösung entfernt. LiCl wird der Vertiefung bei einer Endkonzentration von 0,1 mM mit oder ohne die Testverbindung zugegeben, und die Inkubation wird bei 37°C 15 Minuten lang fortgeführt. Substanz P wird der Vertiefung bei einer Endkonzentration von 0,3 nM zugegeben, um menschliches NK1R zu aktivieren. Nach 30minütiger Inkubation bei 37°C wird das Medium entfernt und 0,1 N HCl zugegeben. Jede Vertiefung wird bei 4°C beschallt und mit CHCl₃/Methanol (1 : 1) extrahiert. Die wäßrige Phase wird auf eine 1-ml-Dowex-AG-1X8-Ionenaustauschersäule aufgetragen. Die Säule wird mit 0,1 N Ameisensäure, gefolgt von 0,025 M Ammoniumformiat-0,1 N Ameisensäure gewaschen. Das Inositolmonophosphat wird mit 0,2 M Ammoniumformiat-0,1 N Ameisensäure eluiert und mit einem Betazähler quantitativ bestimmt.
Für weitere Details bezüglich dieser Assays siehe die US-Patente Nr. 5 494 886 und 5 525 712. Die Wirkung der vorliegenden Verbindungen kann auch durch das von Lei et al., British J. Pharmacol., 105, 261–262 (1992), offenbarte Assay demonstriert werden. Speziell kann die intrinsische Neurokinin-1-Rezeptorantagonistwirkung einer Verbindung, die in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden kann, durch die obigen Assays ermittelt werden.
Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze der Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung sind u. a. Säureadditionssalze, die zum Beispiel durch Vermischen einer Lösung der Verbindung mit einer Lösung einer pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Säure, wie z. B. Salzsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Succinsäure, Essigsäure, Citronensäure, Weinsäure, Kohlensäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, gebildet werden können. Salze von Amingruppen können auch die quaternären Ammoniumsalze umfassen, bei denen das Stickstoffatom eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Aralkylgruppe trägt. Wenn die Verbindung eine saure Gruppe trägt, zum Beispiel eine Carbonsäuregruppe, umfaßt die vorliegende Erfindung auch Salze davon, vorzugsweise nichttoxische pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wie z. B. die Natrium-, Kalium- und Calciumsalze davon.
Der nichtpeptidische ZNS-penetrierende Neurokinin-1-Rezeptorantagonist kann alleine oder in Verbindung mit anderen Mitteln, von denen bekannt ist, daß sie für die Änderung zirkadianer Rhythmen oder zur Steigerung der Schlafeffizienz geeignet sind, verwendet werden. Der nichtpeptidische ZNS-penetrierende Neurokinin-1-Rezeptorantagonist und das andere Mittel können entweder in einer gleichzeitigen Therapie oder in einer feststehenden Kombination zusammen verabreicht werden, oder sie können zu getrennten Zeiten verabreicht werden. Zum Beispiel kann der nichtpeptidische ZNS-penetrierende Neurokinin-1-Rezeptorantagonist in Verbindung mit anderen Verbindungen, von denen im Stand der Technik bekannt ist, daß sie zur Unterdrückung oder Stimulierung der Melatoninerzeugung geeignet sind, einschließlich melatonerger Mittel, noradrenerger und serotonerger Wiederaufnahmeblocker, alpha-1-noradrenerger Agonisten, Monoaminoxidaseinhibitoren, Neuropeptid-Y-Agonisten oder -Antagonisten, Neurokinin-1-Agonisten, Substanz P, betaadrenerger Blocker und Benzodiazepinen, wie z. B. Atenolol, oder mit anderen Verbindungen, von denen im Stand der Technik bekannt ist, daß sie zur Stimulierung der Melatoninerzeugung geeignet sind, einschließlich tricyclischer Antidepressionsmittel und alpha-2-adrenerger Antagonisten, oder mit Melatoninvorläufern, wie z. B. Tryptophan, 5-Hydroxytryptophan, Serotonin und N-Acetylserotonin, sowie Melatoninanaloga, Melatoninagonisten und Melatoninantagonisten oder Melatonin selbst verabreicht werden. Zusätzlich kann der nichtpeptidische ZNS-penetrierende Neurokinin-1-Rezeptorantagonist in Verbindung mit anderen Verbindungen, von denen im Stand der Technik bekannt ist, daß sie zur Verbesserung der Schlafqualität und zur Prävention und Behandlung von Schlafstörungen und Schlafunruhen geeignet sind, einschließlich z. B. Sedativa, Hypnotika, Anxiolytika, Antipsychotika, Antiangstmitteln, leichten Beruhigungsmitteln, Melatoninagonisten und -antagonisten, Melatonin, melatonerger Mittel, Benzodiazepinen, Barbituaten, 5HT-2-Antagonisten und dergleichen, wie z. B.: Adinazolam, Allobarbital, Alonimid, Alprazolam, Amitriptylin, Amobarbital, Amoxapin, Bentazepam, Benzoctamin, Brotizolam, Bupropion, Busprion, Butabarbital, Butalbital, Capurid, Carbocloral, Chloralbetain, Chloralhydrat, Chlordiazepoxid, Clomipramin, Cloperidon, Clorazepat, Clorethat, Clozapin, Cyprazepam, Desipramin, Dexclamol, Diazepam, Dichloralphenazon, Divalproex, Diphenhydramin, Doxepin, Estazolam, Ethchlorvynol, Etomidat, Fenobam, Flunitrazepam, Flurazepam, Fluvoxamin, Fluoxetin, Fosazepam, Glutethimid, Halazepam, Hydroxyzin, Imipramin, Lithium, Lorazepam, Lormetazepam, Maprotilin, Mecloqualon, Melatonin, Mephobarbital, Meprobamat, Methaqualon, Midaflur, Midazolam, Nefazodon, Nisobamat, Nitrazepam, Nortriptylin, Oxazepam, Paraldheyd, Paroxetin, Pentobarbital, Perlapin, Perphenazin, Phenelzin, Phenobarbital, Prazepam, Promethazin, Propofol, Protriptylin, Chazepam, Reclazepam, Roletamid, Secobarbital, Sertralin, Suproclon, Temazepam, Thioridazin, Tracazolat, Tranylcypromain, Trazodon, Triazolam, Trepipam, Tricetamid, Triclofos, Trifluoperazin, Trimetozin, Trimipramin, Uldazepam, Valproat, Venlafaxin, Zaleplon, Zolazepam, Zolpidem und Salze davon und Kombinationen davon und dergleichen.
Der nichtpeptidische ZNS-penetrierende Neurokinin-1-Rezeptorantagonist kann in Verbindung mit der Anwendung physikalischer Verfahren, wie z. B. Lichttherapie oder elektrische Stimulation, verabreicht werden. Insbesondere kann der nichtpeptidische ZNS-penetrierende Neurokinin-1-Rezeptorantagonist in Verbindung mit zeitlich geplanter Behandlung mit starkem Licht (Bright-Light), Behandlung mit Licht normaler Intensität oder Behandlung mit gedimmtem Licht oder Dunkelheit (oder gar Schlaf) verabreicht werden. Bei einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird der nichtpeptidische ZNS-penetrierende Neurokinin-1-Rezeptorantagonist verabreicht, wobei begleitend die Person zum Zeitpunkt der Verabreichung eine dunkle oder rote Brille tragen muß, um sich ergänzende Wirkungen der Behandlung plus Dunkelheit zu ergeben. Bei einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung trägt die Person zu anderen Zeiten als die Zeit der Verabreichung des nichtpeptidischen ZNS-penetrierenden Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten eine dunkle Brille, um das Auftreten eines externen Zeitgebers in bezug auf die Phasenverschiebung als Folge des nichtpeptidischen ZNS-penetrierenden Neurokinin-1-Rezeptorantagonistens zu verhindern. Ähnlich kann eine Bright-Light-Behandlung in Verbindung mit der Verabreichung eines nichtpeptidischen ZNS-penetrierenden Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten angewandt werden.
Demgemäß umfaßt die vorliegende Erfindung innerhalb ihres Umfangs ferner die Verwendung eines nichtpeptidischen ZNS-penetrierenden Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten alleine oder in Verbindung mit anderen Mitteln zur Änderung zirkadianer Rhythmen oder zur Prävention oder Behandlung von Schlafstörungen und Schlafunruhen bei einem Säugetier. Das bevorzugte Säugetier für die Zwecke dieser Erfindung ist der Mensch.
Die Fachleute werden erkennen, daß der hierin genommene Bezug auf die Behandlung die Prophylaxe (Prävention) sowie die Behandlung der erwähnten Erkrankungen/Störungen und Symptome umfaßt.
Vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfaßt ist die Verwendung eines nichtpeptidischen ZNS-penetrierenden Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten zur Änderung der zirkadianen Rhythmen oder zur Steigerung und Verbesserung der Schlafqualität. Der nichtpeptidische ZNS-penetrierende Neurokinin-1-Rezeptorantagonist eignet sich zur Steigerung oder Verbesserung der Schlafqualität sowie zur Prävention und Behandlung von Schlafstörungen und Schlafunruhen bei einem Säugetier. Darüber hinaus erhöht die Verwendung des nichtpeptidischen ZNS-penetrierenden Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten die Schlafeffizienz und steigert die Schlaferhaltung. Der nichtpeptidische ZNS-penetrierende Neurokinin-1-Rezeptorantagonist kann ferner in einem Medikament zur Prävention und Behandlung von Schlafstörungen und Schlafunruhen bei einem Säugetier verwendet werden.
Die vorliegenden Verwendungen eines nichtpeptidischen ZNS-penetrierenden Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten stellt ferner folgendes zur Verfügung: eine Erhöhung des Werts, der aus der Zeit, die eine Person schläft, dividiert durch die Zeit, die ein Subjekt versucht zu schlafen, berechnet wird; eine Verringerung der Schlaflatenz (der Zeit, die benötigt wird, um einzuschlafen); eine Verringerung der Häufigkeit des Aufwachens während des Schlafs; eine Verringerung der Zeit, die nach einem ursprünglichen Schlafbeginn wach gelegen wird; eine Steigerung der Gesamtschlafmenge; eine Steigerung der Menge und des Prozentsatzes an REM-Schlaf; eine Steigerung der Dauer und des Auftretens von REM-Schlaf; eine Verringerung der Fragmentierung von REM-Schlaf; eine Steigerung der Menge und des Prozentsatzes an Slow-Wave-Schlaf (d. h. Schlaf der Stadien 3 oder 4); eine Steigerung der Menge und des Prozentsatzes an Stadium-2-Schlaf; eine Verringerung der Häufigkeit des Aufwachens, insbesondere am frühen Morgen; eine Erhöhung der Wachsamkeit während des Tages; und erhöhte Schlaferhaltung; eine gesteigerte kognitive Funktion und einen erhöhten Gedächtniserhalt.
Die vorliegende Erfindung ist darüber hinaus zur Prävention und Behandlung von Schlafstörungen und Schlafunruhen, einschließlich Schlafproblemen, die mit Schlaflosigkeit, Schlafsucht, Schlafapnoe, Narkolepsie, nächtlichem Myoklonus, REM-Schlafunterbrechungen, Jet-Lag, Schichtarbeiterschlafstörungen, Dyssomnien, Pavor nocturnus, mit Depression oder mit emotionalen Störungen/Gemütsstörungen verbundenen Insomnien sowie Schlafwandeln und Bettnässen sowie mit dem Älterwerden verbundenen Schlafstörungen, Zuständen, die mit der Zirkadianrhythmik verbunden sind, geistigen und körperlichen Störungen, die mit dem Reisen durch Zeitzonen und mit wechselnden Schichtarbeitsplänen verbunden sind, oder Syndromen wie Fibromyalgie, die sich durch nichterholsamen Schlaf und Muskelschmerzen oder Schlafapnoe, die mit Atmungsstörungen während des Schlafs verbunden ist, offenbart.
Die Fachleute werden erkennen, daß es zahlreiche Verbindungen gibt, die heute zur Beeinflussung zirkadianer Rhythmen oder zur Steigerung und Verbesserung der Schlafqualität angewandt werden. Kombinationen dieser therapeutischen Mittel, von denen einige hierin genannt wurden, mit einem Tachykininantagonisten werden zusätzliche, ergänzende und oft synergistische Eigenschaften liefern, um die wünschenswerten Eigenschaften dieser verschiedenen therapeutischen Mittel zu steigern. Bei diesen Kombinationen können der Tachykininantagonist und die therapeutischen Mittel unabhängig in Dosisbereichen von einem Hundertstel bis zur äquivalenten Menge der Dosismengen, die wirksam sind, wenn diese Verbindungen einzeln verabreicht werden, vorliegen.
Der nichtpeptidische ZNS-penetrierende Neurokinin-1-Rezeptorantagonist kann in Kombination mit Sedativa, Hypnotika, Anxiolytika, Antipsychotika, Anti-Angst-Mitteln, leichten Beruhigungsmitteln, Melatoninagonisten und -antagonisten, melatonergen Mitteln, Benzodiazepinen, Barbituaten, 5HT-2-Antagonisten und dergleichen verabreicht werden, oder der Tachykininantagonist kann in Verbindung mit der Anwendung physikalischer Verfahren, wie z. B. der Lichttherapie oder der elektrischen Stimulierung, verabreicht werden. Zum Beispiel kann zur Änderung der Zirkadianrhythmik oder zur Steigerung oder Verbesserung der Schlafqualität ein Tachykininantagonist in Kombination mit Verbindungen wie: Adinazolam, Allobarbital, Alonimid, Alprazolam, Amitriptylin, Amobarbital, Amoxapin, Bentazepam, Benzoctamin, Brotizolam, Bupropion, Busprion, Butabarbital, Butalbital, Capurid, Carbocloral, Chloralbetain, Chloralhydrat, Chlordiazepoxid, Clomipramin, Cloperidon, Clorazepat, Clorethat, Clozapin, Cyprazepam, Desipramin, Dexclamol, Diazepam, Dichloralphenazon, Divalproex, Diphenhydramin, Doxepin, Estazolam, Ethchlorvynol, Etomidat, Fenobam, Flunitrazepam, Flurazepam, Fluvoxamin, Fluoxetin, Fosazepam, Glutethimid, Halazepam, Hydroxyzin, Imipramin, Lithium, Lorazepam, Lormetazepam, Maprotilin, Mecloqualon, Melatonin, Mephobarbital, Meprobamat, Methaqualon, Midaflur, Midazolam, Nefazodon, Nisobamat, Nitrazepam, Nortriptylin, Oxazepam, Paraldheyd, Paroxetin, Pentobarbital, Perlapin, Perphenazin, Phenelzin, Phenobarbital, Prazepam, Promethazin, Propofol, Protriptylin, Chazepam, Reclazepam, Roletamid, Secobarbital, Sertralin, Suproclon, Temazepam, Thioridazin, Tracazolat, Tranylcypromain, Trazodon, Triazolam, Trepipam, Tricetamid, Triclofos, Trifluoperazin, Trimetozin, Trimipramin, Uldazepam, Valproat, Venlafaxin, Zaleplon, Zolazepam, Zolpidem und Salze davon und Kombinationen davon und dergleichen.
Typischerweise können die einzelnen Tagesdosen für diese Kombinationen von etwa einem Fünftel der minimalen empfohlenen klinischen Dosen bis zu den maximalen empfohlenen Werten für die Einheiten reichen, wenn diese einzeln verabreicht werden.
Um diese Kombinationen zu veranschaulichen, kann ein nichtpeptidischer ZNS-penetrierender Neurokinin-1-Rezeptorantagonist, der in einem angegebenen Tagesdosisbereich klinisch wirksam ist, in Mengen, äquivalent oder kleiner als der Tagesdosisbereich, wirksam mit den folgenden Verbindungen in dem angegebenen Tagesdosisbereich kombiniert werden: Adinazolam, Allobarbital, Alonimid, Alprazolam, Amitriptylin, Amobarbital, Amoxapin, Bentazepam, Benzoctamin, Brotizolam, Bupropion, Busprion, Butabarbital, Butalbital, Capurid, Carbocloral, Chloralbetain, Chloralhydrat, Chlordiazepoxid, Clomipramin, Cloperidon, Clorazepat, Clorethat, Clozapin, Cyprazepam, Desipramin, Dexclamol, Diazepam, Dichloralphenazon, Divalproex, Diphenhydramin, Doxepin, Estazolam, Ethchlorvynol, Etomidat, Fenobam, Flunitrazepam, Flurazepam, Fluvoxamin, Fluoxetin, Fosazepam, Glutethimid, Halazepam, Hydroxyzin, Imipramin, Lithium, Lorazepam, Lormetazepam, Maprotilin, Mecloqualon, Melatonin, Mephobarbital, Meprobamat, Methaqualon, Midaflur, Midazolam, Nefazodon, Nisobamat, Nitrazepam, Nortriptylin, Oxazepam, Paraldheyd, Paroxetin, Pentobarbital, Perlapin, Perphenazin, Phenelzin, Phenobarbital, Prazepam, Promethazin, Propofol, Protriptylin, Chazepam, Reclazepam, Roletamid, Secobarbital, Sertralin, Suproclon, Temazepam, Thioridazin, Tracazolat, Tranylcypromain, Trazodon, Triazolam, Trepipam, Tricetamid, Triclofos, Trifluoperazin, Trimetozin, Trimipramin, Uldazepam, Valproat, Venlafaxin, Zaleplon, Zolazepam, Zolpidem und Salze davon und Kombinationen davon und dergleichen sowie Mischungen und Kombinationen davon. Der Fachmann wird sofort erkennen, daß der Tachykininantagonist mit anderen Mitteln eingesetzt werden kann, um Zirkadianrhythmen zu ändern oder Schlafstörungen und unruhigen Schlaf bei depressiven Patienten zu steuern und/oder bei der Prävention oder Behandlung von Schlafstörungen und Schlafunruhen nützlich zu sein.
Natürlich können diese Dosisbereiche nach Bedarf auf Einheitsbasis angepaßt werden, um geteilte Tagesdosen zu ermöglichen, und, wie oben angegeben, die Dosis wird von der Natur und Schwere der Erkrankung, von dem Gewicht des Patienten, speziellen Ernährungen und anderen Faktoren abhängen.
Diese Kombinationen können zu pharmazeutischen Zusammensetzungen formuliert werden, wie es im Stand der Technik bekannt ist und nachstehend erörtert wird. Ein nichtpeptidischer ZNS-penetrierender Neurokinin-1-Rezeptorantagonist kann alleine oder in Kombination durch orale, parenterale (z. B. intramuskuläre, intraperitoneale, intravenöse oder subkutane Injektion oder durch Implantat), nasale, vaginale, rektale, sublinguale oder topische Verabreichungswege verabreicht werden und kann in für den jeweiligen Verabreichungsweg geeigneten Dosisformen formuliert werden.
Feste Dosisformen zur oralen Verabreichung sind u. a. Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. In solchen festen Dosisformen ist die Wirkverbindung mit wenigstens einem inerten pharmazeutisch annehmbaren Träger, wie z. B. Saccharose, Lactose oder Stärke, vermischt. Solche Dosisformen können auch, wie es die übliche Praxis ist, zusätzliche Substanzen enthalten, die anders als inerte Verdünnungsmittel sind, z. B. Gleitmittel, wie z. B. Magnesiumstearat. Beispielhaft für die Hilfsstoffe, die in Tabletten, Kapseln und dergleichen eingebaut sein können, sind u. a. die folgenden: ein Bindemittel, wie z. B. Tragantgummi, Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine; ein Hilfsmittel, wie z. B. mikrokristalline Cellulose; ein Sprengmittel, wie z. B. Maisstärke, vorgelatierte Stärke, Alginsäure und dergleichen; ein Gleitmittel, wie z. B. Magnesiumstearat; ein Süßstoff, wie z. B. Saccharose, Lactose oder Saccharin; ein Aromstoff, wie z. B. Pfefferminz, Wintergrünöl oder Kirsch. Im Falle von Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosisformen auch Puffermittel enthalten. Wenn die Dosiseinheitsform eine Kapsel ist, kann sie, zusätzlich zu den Materialien des obigen Typs, einen flüssigen Träger, wie z. B. Fettöl, enthalten. Verschiedene andere Materialien können als Beschichtungen oder zur anderweitigen Modifizierung der physikalischen Form der Dosiseinheit vorhanden sein. Tabletten und Pillen können ferner mit magensaftresistenten Beschichtungen ausgestattet sein, und Tabletten können mit Schellack, Zucker oder beidem überzogen sein.
Flüssige Dosisformen zur oralen Verabreichung sind u. a. pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe, Elixiere, die inerte Verdünnungsmittel, die im Stand der Technik üblicherweise verwendet werden, wie z. B. Wasser, enthalten. Neben solchen inerten Verdünnungsmitteln können die Zusammensetzungen auch Hilfsstoffe, wie z. B. Benetzungsmittel, Emulgatoren und Suspensionsmittel und Süß-, Aroma- und Duftstoffe enthalten. Ein Sirup oder Elixier kann die Wirkverbindung, Saccharose als einen Süßstoff, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und einen Aromastoff, wie z. B. Kirsch- oder Orangenaroma, enthalten.
Die Präparate gemäß dieser Erfindung zur parenteralen Verabreichung enthalten sterile wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Sterile Zusammensetzungen zur Injektion können gemäß der herkömmlichen pharmazeutischen Praxis durch Auflösen oder Suspendieren des Wirkstoffes in einem Vehikel, wie z. B. Wasser zur Injektion, einem natürlich vorkommenden Pflanzenöl wie Sesamöl, Cocosnußöl, Erdnußöl, Baumwollsamenöl usw., oder einem synthetischen Fettvehikel wie Ethyloleat oder dergleichen, formuliert werden. Puffermittel, Konservierungsmittel, Antioxidantien und dergleichen können nach Bedarf eingebaut werden. Beispiele für nichtwäßrige Lösungsmittel oder Vehikel sind Propylenglycol, Polyethylenglycol, Pflanzenöle, wie z. B. Olivenöl und Maisöl, Gelatine und injizierbare organische Ester, wie z. B. Ethyloleat. Solche Dosisformen können auch Hilfsstoffe, wie z. B. Konservierungs-, Benetzungs-, Emulsions- und Dispersionsmittel enthalten. Sie können zum Beispiel durch Filtration durch ein bakterienzurückhaltendes Filter, durch Einbau von Sterilisationsmitteln in die Zusammensetzungen, durch Bestrahlung der Zusammensetzungen oder durch Erwärmen der Zusammensetzungen sterilisiert werden. Sie können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, welche in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen injizierbaren Medium unmittelbar vor der Verwendung gelöst werden können. Zusammensetzungen zur rektalen oder vaginalen Verabreichung sind vorzugsweise Zäpfchen, die zusätzlich zur Wirksubstanz Hilfsstoffe, wie z. B. Kakaobutter oder ein anderes Zäpfchenwachs, enthalten können. Zusammensetzungen zur nasalen oder sublingualen Verabreichung werden ebenfalls mit im Stand der Technik gut bekannten Standard-Hilfsstoffen hergestellt.
Die Wirstoffdosis in den Zusammensetzungen dieser Erfindung kann variiert werden, es ist jedoch notwendig, daß die Menge des Wirkstoffs derart ist, daß eine geeignete Dosisform erreicht wird. Der Wirkstoff kann an Patienten (Tiere und Menschen), die eine solche Behandlung benötigen, in Dosen, die eine optimale pharmazeutische Wirksamkeit liefern, verabreicht werden. Die ausgewählte Dosis hängt von der erwünschten therapeutischen Wirkung, vom Verabreichungsweg und von der Behandlungsdauer ab. Wie der Fachmann leicht erkennen wird, kann die Wirkung eines Tachykininantagonisten, der eine Phasenverschiebung in einem zentralen zirkadianen Schrittmacher hervorruft, sowohl von der Umgebungs- als auch der zirkadianen Verabreichungszeit abhängen. Die gleiche Verbindung kann einen Phasenvorschub, eine Phasenverzögerung oder eine geringe Wirkung auf den speziellen zirkadianen Rhythmus hervorrufen, je nach der zirkadianen Verabreichungszeit. Die Dosis wird von Patient zu Patient variieren, je nach Natur und Schwere der Erkrankung, dem Gewicht des Patienten, speziellen Diäten, die dann von einem Patienten eingehalten werden, einhergehender Medikation, der intrinsischen Tachykininantagonistwirkung der Verbindung, der Bioverfügbarkeit bei der oralen Verabreichung der Verbindung und anderen Faktoren, welche die Fachleute im Stand der Technik erkennen werden.
Bei der Behandlung eines Zustands gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine geeignete Dosismenge im allgemeinen bei etwa 0,01 μg bis 50 mg pro kg Patientenkörpergewicht pro Tag liegen, welche in einer einzigen oder in mehreren Dosen verabreicht werden kann. Vorzugsweise wird die Dosismenge etwa 0,1 μg bis etwa 25 mg/kg pro Tag, besonders bevorzugt etwa 0,5 μg bis etwa 10 mg/kg pro Tag, betragen. Um zum Beispiel eine die zirkadiane Rhythmusphase verschiebende Wirkung zu erzielen, die innere zirkadiane Uhr neu einzustellen, die Mitnahmezeit zirkadianer Rhythmen zu verkürzen, eine zirkadiane Rhythmusstörung abzuschwächen oder die Schlafqualität zu verbessern, beträgt eine geeignete Dosismenge etwa 0,1 μg bis 25 mg/kg pro Tag, vorzugsweise etwa 0,5 μg bis 10 mg/kg pro Tag und insbesondere etwa 1 μg bis 5 mg/kg pro Tag. Bei größeren Tieren, zum Beispiel Menschen, beträgt eine typische indizierte Dosis etwa 300 μg bis 400 mg oral. Eine Verbindung kann in einem Regime mehrere Male am Tag, zum Beispiel 1 bis 4 Mal pro Tag, vorzugsweise ein- oder zweimal pro Tag, verabreicht werden. Wenn eine injizierbare Formulierung verwendet wird, beträgt ein geeigneter Dosiswert etwa 0,1 μg bis 10 mg/kg pro Tag, vorzugsweise etwa 0,5 μg bis 5 mg/kg pro Tag, und insbesondere etwa 1 μg bis 1 mg/kg pro Tag. Bei größeren Tieren, zum Beispiel Menschen beträgt eine typische indizierte Dosis etwa 100 μg bis 100 mg i. v. Eine Verbindung kann in einem Regime mehrere Male pro Tag, zum Beispiel 1 bis 4 Mal pro Tag, vorzugsweise ein- oder zweimal pro Tag, verabreicht werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können in einer festen Dosisformulierung zur Verfügung gestellt werden, die etwa 100 μg bis 500 mg Wirkstoff, vorzugsweise etwa 100 μg bis 250 mg Wirkstoff, enthalten. Die pharmazeutische Zusammensetzung wird vorzugsweise in einer festen Dosisformulierung zur Verfügung gestellt, die etwa 100 μg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg oder 250 mg Wirkstoff enthält.
Die folgenden Beispiele werden lediglich zum Zwecke der weiteren Veranschaulichung zur Verfügung gestellt.
BEISPIEL 1
Doppelblinde placebokontrollierte Studie zur Ermittlung der Wirkung eines Substanz-P-Antagonisten auf die lichtinduzierte Melatonin-Suppression bei gesunden jungen Männern.
Zweck dieser Studie ist es, die Wirkungen eines Substanz-P-Antagonisten auf zirkadiane Rhythmen bei Menschen durch Untersuchung der Menge an lichtinduzierter Melatonin-Suppression bei mit Placebo oder dem Substanz-P(NK1)-Antagonisten behandelten Subjekten zu ermitteln. Wenn ein Substanz-P-Antagonist in der Lage ist, die Menge an lichtinduzierter Melatonin-Suppression zu ändern und somit zirkadiane Rhythmen zu beeinflussen, kann er ein geeignetes Mittel z. B. zur Behandlung von Jet Lag, Schlafstörungen bei Schichtarbeitern, Winterdepression und Schlafstörungen bei älteren Menschen sein.
Diese Studie ist eine doppelblinde randomisierte placebokontrollierte Crossover-Singel-Center-Studie an gesunden jungen Männern. Nach Beendigung der Screening-Kontrolle durchleben die Subjekte 2 Wochen lang einen regelmäßigen Schlaf-Wach-Zeitablauf zu Hause, während sie einen Actigraph-Monitor tragen, um die Einhaltung zu bestätigen. Nach der 2wöchigen Periode beginnen die Subjekte den im Labor ablaufenden Teil der Studie, während der sie einen Grundlinien-Tag bei konstanter Routine (CR), eine Nacht Schlaf im Labor, gefolgt von einem weiteren CR-Tag und einer Nacht, während der die Subjekte nicht Schlafen, sondern sich einem Melatonin-Suppressionstest unterziehen, gefolgt von einem Erholungstag, an dem die Subjekte schlafen, verbringen, bevor sie vor Anbruch der Nacht entlassen werden. Zwei Stunden vor ihrer typischen Schlafenszeit am Tag 2 erhalten die Subjekte oral entweder den Substanz-P-Antagonisten 2-(R)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorphenyl)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazol)methylmorpholin oder Placebo. Vier Stunden später, 2 Stunden nach ihrer typischen Schlafenszeit, werden die Subjekte einem 5stündigen Puls mit mittelhellem Licht (300–900 lux) ausgesetzt. Im Anschluß an die Lichteinstrahlung bleiben die Subjekte weitere 5 Stunden unter CR-Bedingungen, man läßt sie schlafen, und anschließend verlassen sie das Labor. Während des Aufenthalts im Labor werden Blutproben der Subjekte entnommen, um Proben für die Melatoninassays zu sammeln. Die Subjekte bleiben für einen Washout-Zeitraum von 3 bis 8 Wochen zu Hause, bevor sie für den zweiten Teil der Studie zurückkehren. Während der letzten 2 Wochen, bevor die Subjekte zurück ins Labor kommen, durchleben sie 2 Wochen lang einen regelmäßigen Schlaf/Wach-Zeitablauf zu Hause bei actigraphischer Überwachung, um ihre Einhaltung zu bestätigen. Die Subjekte kehren dann in das Labor zurück, um das gleiche 3tägige Protokoll zu durchlaufen, sie erhalten jedoch die andere Arzneistoffbehandlung (d. h. Substanz-P-Antagonist oder Placebo). Die Primärreaktion, die Melatonin-Suppression, wird durch Berechnung der prozentualen Änderung des Melatonin-Plasmas während des 5stündigen Lichtpulses, bezogen auf die Grundlinie, beurteilt. Der Grundlinienwert ist als der Melatoninplasma-FUK-Wert der entsprechenden 5 Stunden, die 24 Stunden früher stattfanden, definiert.
Die Ergebnisse der obigen Studie zeigen, daß die Verabreichung eines Substanz-P-Antagonisten eine Änderung der Phase der freilaufenden zirkadianen Uhr bewirken und die phasenverschiebenden Auswirkungen von Licht auf die zirkadiane Uhr von Säugetieren blockieren kann.
Während die Erfindung mit Bezug auf bestimmte spezielle Ausführungsformen davon beschrieben und veranschaulicht worden ist, werden die Fachleute erkennen, daß verschiedene Adaptationen, Änderungen, Modifizierungen, Substitutionen, Auslassungen oder Zusätze zu den Verfahren und Protokollen durchgeführt werden können, ohne vom Sinn und Umfang der Erfindung abzuweichen. Zum Beispiel können wirksame Dosen, die anders sind als die hierin oben angegebenen speziellen Dosen, als eine Folge von Variationen beim Ansprechverhalten des gegen irgendeine der Indikationen mit den oben angegebenen Verbindungen der Erfindung behandelten Säugetiers anwendbar sein. Ähnlich können die beobachteten speziellen pharmakologischen Reaktionen gemäß und in Abhängigkeit von den speziellen ausgewählten wirksamen Verbindungen und in Abhängigkeit davon, ob pharmazeutische Träger vorhanden sind, sowie in Abhängigkeit von der Art der Formulierung und dem eingesetzten Verabreichungsweg variieren, und solche erwarteten Variationen oder Unterschiede bei den Ergebnissen sind gemäß den Zielen und Praktiken der vorliegenden Erfindung umfaßt. Daher soll die Erfindung durch den Umfang der folgenden Ansprüche definiert sein, und solche Ansprüche sollen so breit wie notwendig interpretiert werden.

Claims

Die Verwendung eines nichtpeptidischen ZNS-penetrierenden Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention oder Behandlung einer Störung des zirkadianen Rhythmus bei einem Säugetier, wobei die Störung ausgewählt ist aus: Zeitzonenwechselsyndrom (Jet-Lag-Syndrom), Schlafstörung bei Schichtarbeit, verzögertem Schlafphasensyndrom, vorverlagertem Schlafphasensyndrom und Schlaf-Wach-Störung bei Abweichung vom 24-Stunden-Rhythmus.
Die Verwendung eines nichtpeptidischen ZNS-penetrierenden Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten zur Herstellung eines Medikaments zur Verminderung der Auswirkungen des Jet-Lags bei einem Säugetier.
Die Verwendung eines nichtpeptidischen ZNS-penetrierenden Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten zur Herstellung eines Medikaments zur Verbesserung der Schlafqualität bei einem Säugetier.
Die Verwendung eines nichtpeptidischen ZNS-penetrierenden Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention oder Behandlung einer Schlafstörung bei einem Säugetier, wobei die Störung ausgewählt ist aus: Einschlaf- und Schlaferhaltungsstörungen (Insomnien) (Disorders of Initiating and Maintaining Sleep, "DIMS"), die aufgrund von psychophysiologischen Ursachen, als Folge von psychiatrischen Störungen, durch Medikamenten- und Alkoholeinnahme und -mißbrauch auftreten können, im Kindesalter auftretenden DIMS, nächtlichem Myoklonus und Restless-Legs und nichtspezifischen REM-Störungen, wie sie beim Altern auftreten.
Die Verwendung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Säugetier ein Mensch ist.
Die Verwendung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der Neurokinin-1-Rezeptorantagonist ein oral wirksamer ZNS-penetrierender Neurokinin-1-Rezeptorantagonist ist.
Die Verwendung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Medikament in Verbindung mit Melatonin oder einer Verbindung, die die Melatonin-Erzeugung unterdrückt oder stimuliert, verwendet wird.
Die Verwendung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Medikament in Verbindung mit einer Lichttherapie verabreicht wird.
Die Verwendung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8, wobei der Neurokinin-1-Rezeptorantagonist ist: 2-(R)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorphenyl)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazol)methyl)morpholin und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Die Verwendung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8, wobei der Neurokinin-1-Rezeptorantagonist ausgewählt ist aus: 2-(R)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-4-(((dimethylaminomethyl)-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)-3-(S)-(4-fluorphenyl)morpholin, 2-(R)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorphenyl)-4-(3-(1-monophosphoryl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol)methyl)morpholin und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon.
Die Verwendung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8, wobei der Neurokinin-1-Rezeptorantagonist ausgewählt ist aus: (2S,3S)-cis-3-(2-Methoxybenzylamino)-2-phenylpiperidin, (3aS,4S,7aS)-7,7-Diphenyl-4-(2-methoxyphenyl)-2-[(2S)-(2-methoxyphenyl)propionyl]perhydroisoindol-4-ol, (+)-1-[2-[3-(3,4-Dichlorphenyl)-1-[(3-isopropoxyphenyl)acetyl]-3-piperidinyl]ethyl]-4-phenyl-1-azabicyclo[2,2,2]octan, (2R*,4S*)-2-Benzyl-1-(3,5-dimethylbenzoyl)-N-(4-chinolinylmethyl)-4-piperidinamin, [2-Methoxy-5-(5-trifluormethyltetrazol-1-yl)benzyl]-(2S-phenylpiperidin-3S-yl)amin, [5-(5-Methyltetrazol-1-yl)benzofuran-7-ylmethyl]-(2S-phenylpiperidin-3S-yl)amin und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon.