DE69831959T2

DE69831959T2 - Verwendung von (E)-metanicotinederivate als Analgetika

Info

Publication number: DE69831959T2
Application number: DE69831959T
Authority: DE
Inventors: R. Billy MARTIN; L. Mohamad DAMAJ
Original assignee: Virginia Commonwealth University
Current assignee: Virginia Commonwealth University
Priority date: 1997-08-07
Filing date: 1998-08-07
Publication date: 2006-07-27
Anticipated expiration: 2018-08-08
Also published as: AU8900498A; ATE306923T1; EP1011672A4; EP1011672B1; US5914337A; EP1011672A1; DK1011672T3; ES2251779T3; DE69831959D1; WO1999007369A1; US6117891A

Description

Hintergrund der Erfindung
Die Erfindung betrifft im Allgemeinen die Verwendung von Verbindungen mit pharmazeutischen Eigenschaften und insbesondere Verbindungen, die nützlich beim Hervorrufen analgesischer Wirkungen sind.
Schmerz wurde definiert als eine unangenehme sensorische und emotionelle Erfahrung, assoziiert mit oder beschrieben als tatsächliche oder mögliche Gewebeschädigungen, siehe Stedman's Concise Medical Dictionary, p. 545, Prentice Hall, New York, N.Y. (1987). Um Schmerz zu reduzieren und/oder zu verhindern, ist die Verabreichung von analgesischen Verbindungen an ein an Schmerz leidendes Individuum wünschenswert, um analgesische Wirkungen hervorzurufen, d.h., um Analgesie herzustellen und/oder die Antwort auf schmerzhafte Stimuli zu reduzieren. Analgesie ist ein Zustand, bei dem nociceptive Stimuli wahrgenommen werden, aber nicht als Schmerz interpretiert werden, dieser ist üblicherweise (aber nicht notwendigerweise immer) begleitet von einer Sedierung ohne Verlust des Bewusstseins. Eine analgesische Verbindung wird als Analgetikum angesehen in dem Umfang, in dem es Analgesie produziert, d.h. eine veränderte Schmerzwahrnehmung. Andererseits wird ein Analgetikum als ein Schmerz linderndes Mittel angesehen in dem Umfang, in dem es eine verringerte Antwort auf schmerzhafte Stimuli produziert, siehe Stedman's Concise Medical Dictionary (supra), p. 33.
Herkömmliche Analgetika weisen verschiedene Grade an nachteiligen Nebenwirkungen auf. Das heißt es besteht ein allgemeines nicht befriedigtes Bedürfnis im Stand der Technik zur Befreiung und Reduktion von Schmerz für ein Analgetikum, das wirksam ist, während es ein geringes Risiko an nachteiligen Nebenwirkungen und anderen schädlichen Wirkungen im Wirt aufzeigt. Genauer ist es sehr wünschenswert, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die eine Verbindung enthält, die mit Nikotinrezeptoren interagiert, die das Potential hat, die Schmerzempfindung und Antwort zu beeinflussen, die aber nicht signifikant solche Rezeptoren beeinflusst, die das Potential haben, Nebenwirkungen zu induzieren (z. B. Beeinträchtigung der Motorik, signifikante Zunahme des Blutdrucks oder des Herzschlags).
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung von Schmerz mit einer neuen Klasse von analgesischen Verbindungen.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Verbindung betrifft die Verwendung von Metanikotin oder einer metanikotinartigen Verbindung als analgesisches Mittel zur Reduktion von Schmerz in einem Patienten.
Für die wirksamen Mengen der analgesischen Verbindungen, die notwendig sind, um analgesische Wirkungen in einem Wirt hervorzurufen, zeigte es sich, dass sie keine nachteiligen Nebenwirkungen oder Toxizität hervorrufen, bestimmt durch z. B. eine Beeinträchtigung der Motorik. Im Allgemeinen wurden keine schädlichen Wirkungen auf das kardiovaskuläre System oder das skelettale System des behandelten Patienten hervorgerufen.
Ausführliche Beschreibung der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung
Bestimmte arylsubstituierte olefinische Aminverbindungen, wie Metanikotin zeigten, dass sie Nikotinrezeptorargonisten mit hoher Selektivität für die zentralen Nikotinrezeptorsubtypen im Vergleich zu peripheren ganglionären und muskulären Nikotinrezeptoren aufweisen. Dieser Befund der analgesischen Eigenschaften des Metanikotins wurde insbesondere in Schmerzmodellen in Tieren bestätigt, die im folgenden beschrieben werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft in einem Aspekt die Verwendung von bestimmten arylsubstituierten olefinischen Aminverbindungen als Analgetika mit der Formel:
wobei X ein Stickstoff ist oder ein Kohlenstoff verbunden mit einer Substituentenart, die dadurch gekennzeichnet ist, dass ihr Sigmawert m größer als 0, oft größer als 0,1, im allgemeinen größer als 0,2 und sogar größer als 0,3; kleiner als 0 und allgemein kleiner als – 0,1 oder 0 ist; bestimmt gemäß Hansch et al., Chem. Rev., Vol. 91, pp. 165-195 (1991); n ist eine ganze Zahl von 1 bis 7, bevorzugt 2 oder 3 und am meisten bevorzugt 2;
E' stellt ein Wasserstoff oder gradkettiges oder verzweigtes Alkyl enthaltend 1 bis 5 Kohlenstoffatome, wie Methyl, Ethyl oder Isopropyl, oder halogensubstituiertes grad- oder verzweigtkettiges Alkyl, enthaltend 1 bis 5 Kohlenstoffatome, wie Trifluoromethyl oder Trichloromethyl, dar, E'' stellt Wasserstoff oder ein grad- oder verzweigtkettiges Alkyl enthaltend 1 bis 5 Kohlenstoffatome, wie Methyl, Ethyl oder Isopropyl, oder halogensubstituiertes gradkettiges oder verzweigtes Alkyl enthaltend 1 bis 5 Kohlenstoffatome, wie Trifluoromethyl oder Trichloromethyl, dar; Z' und Z'' stellen jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe enthaltend 1 bis 5 Kohlenstoffatome, wie Methyl, Ethyl oder Isopropyl dar und bevorzugt mindestens eines von Z' und Z'' ist Wasserstoff; A, A', A'' stellen jeweils ein Wasserstoff, Alkyl (z. B. eine gradkettige oder verzweigte Niederalkylgruppe einschließlich C₁-C₇, aber bevorzugt Methyl oder Ethyl) oder ein Halogenatom (z. B. F, Cl, Br oder I) dar; die gewellte Linie in der Struktur stellt die Trans (E) Form der Verbindung dar.
X schließt N, C-H, C-F, C-Cl, C-Br, C-I, C-NR'R'', C-F₃, C-OH, C-CN, C-SH, C-SCH₃, C-N₃, C-SO₂CH₃, C-OR', C-C(=O)NR'R'', C-NR'C(=O)R', C-C(=O)OR', C-OC(=O)R', C-OC(=O)NR'R'' und C-NR'C(=O)OR', wobei R' und R'' jeweils Wasserstoff oder ein Alkyl enthaltend 1 bis 5 Kohlenstoffatome, bevorzugt Methyl oder Ethyl, ist. Wenn X ein mit einer Substituentenart gebundenes Kohlenstoffatom darstellt, dann haben die Substituentenarten einen Sigmawert, der zwischen ca. –0,3 und ca. 0,75 liegt und häufig zwischen ca. –0,25 und ca. 0,6.
In einer weiteren Alternative der Erfindung kann Z' Wasserstoff sein, während Z'' eine Ringstruktur, wie Cycloalkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl darstellt oder alternativ Z', Z'' und das assoziierte Stickstoffatom bilden eine Ringstruktur, wie Aziridinyl, Pyrolldinyl, Piperidinyl, Morpholinyl usw.
In einer bevorzugten Ausführungsform sind die erfindungsgemäß verwendeten arylsubstituierten olefinischen Aminverbindungen Metanikotin und metanikotinartige Verbindungen mit der folgenden Formel:
X hat die gleiche Bedeutung wie oben definiert.
Dieses Metanikotin- und diese metanikotinartigen Verbindungen können die Trans (E) Form aufweisen, wie durch die wellige Linie in der Struktur angezeigt.
Representative Verbindungen, die bei der Durchführung der Erfindung als analgesisches Mittel verwendet werden können, schließen z. B. (E)-N-methyl-4-(3-(pyridin)yl)-3-buten-1-amin (d.h. Trans (E) Metanikotin per se, wobei X C-H ist, n is 2, Z'' ist Methyl und A, A', A'', E' und Z' sind Wasserstoffe); (E)-N-methyl-4-(3-(pyridinyl)-2-methyl-3-buten-1-amin; (E)-N-methyl-4-[3-(5-methoxypyridin)yl]-3-buten-1-amin; (E)-N-methyl-4-(5-pyrimidinyl)-3-buten-1-amin; (E)-4-[3-(5-methoxypyridin)yl]-3-buten-1-amin; (E)-N-methyl-4-[3-(5-ethoxypyridin)yl]-3-buten-1-amin; (E)-N-methyl-4-[3-(5-aminopyridin)yl]-3-buten-1-amin; (E)-N-methyl-4-[3-(5-bromopyridin)yl]-3-buten-1-amin; (E)-N-methyl-4-[3-(5-hydroxy-pyridin)yl]-3-buten-1-amin; (E)-N-methyl-4-[3-(5-methoxy-6-methylpyridin)yl]-3-buten-1-amin; (E)-N-methyl-4-[3-(6-methylpyridin)yl]-3-buten-1-amin; (E)-N-methyl-5-[3-pyridinyl]-4-penten-1-amin und (E)-N-(2-propyl)-4-[3-pyridinyl]-3-buten-1-amin und pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen ein.
Die Weise, wie die erfindungsgemäß verwendeten arylsubstituierten olefinischen Aminverbindungen, synthetisch hergestellt werden, kann variieren. Eine Vielzahl von Verfahren und Techniken zur Synthese von aryl-olefinischen Aminverbindungen und insbesondere Metanikotin und metanikotinartigen Verbindungen der obigen Formeln, die bei der Durchführung der Erfindung nützlich sind, sind ausführlich in den U.S.-Patenten Nr. 5,604,231 und 5,616,716 beschrieben, deren Lehren wird unter Bezugnahme hierin aufgenommen.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen gemäß den Ansprüchen zur Erleichterung oder Veränderung von Schmerz in einem Wirt oder Patienten.
Insbesondere umfasst es die Verabreichung an einem Wirt oder Patienten einer Menge einer Verbindung ausgewählt aus den oben dargestellten allgemeinen Formeln, die wirksam in ihrer Bereitstellung eines gewissen Grades an einer analgesischen Wirkung ist. Diese Verbindungen sind normalerweise nicht optisch aktiv. Einige Verbindungen können aber solche substituierten Gruppen aufweisen, so dass diese Verbindungen eine optische Aktivität aufzeigen. Optisch aktive Verbindungen können als Racemate oder Enantiomere verwendet werden.
Die Verbindungen gemäß den oben beschriebenen Formeln können in Form ihrer freien Base oder in einer Salzform (z. B. pharmazeutisch annehmbaren Salzen, wie als Chlorid, Perchlorat, Ascorbat, Tartrat, Fumarat, Citrat, Maleat, Laktat oder Aspartat) verwendet werden.
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann weiterhin pharmazeutisch annehmbare Additive oder Zusätze einschließen, wie Antioxidantien, Einfangmittel für freie Radikale, Puffermittel, Steroide usw. in einem Umfang, dass sie nicht die gewünschte therapeutische Wirkung des analgesischen Mittels behindern oder beeinflussen.
Die Weise, in der die Verbindungen verabreicht werden können, kann variieren. Die Verbindungen können durch Inhalation (z. B. in Form eines Aerosols); topisch (z. B. in Form einer Lotion); oral (z. B. in Form einer Flüssigkeit mit einem pharmazeutisch annehmbaren wässrigen oder nicht wässrigen flüssigen Lösungsmittel oder Träger); intravenös (z. B. mit einer Dextrose- oder Salzlösung); als Infusion oder Injektion (z. B. als Suspension oder als Emulsion in einer pharmazeutisch annehmbaren Flüssigkeit oder einer Mischung von Flüssigkeiten); transdermal (z. B. unter Verwendung eines transdermalen Pflasters); oder unter Verwendung eines Zäpfchens oder eines Klistiers. Obwohl es möglich ist, die Verbindungen in Form einer Bulkware der wirksamen Chemikalie zu verabreichen, ist es bevorzugt, jede Verbindung in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung oder Formulierung zur effizienten und wirksamen Verabreichung darzureichen. Beispielhafte Verfahren zur Verabreichung dieser Verbindungen sind für den Fachmann offensichtlich und schließen z. B. Injektion, Tabletten, Hartgelatine, Kapseln, rektale Suspensionseinläufe und transdermale Pflaster ein.
Die optimalen Verabreichungswege für die hierin beschriebenen analgesischen Verbindungen zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens schließen ein: s.c. Injektion (d.h. subkutane Injektion); i.t. (intrathecale Injektion) (z. B. Epiduralinjektion in das Rückenmark); i.V. Injektion (d.h. intravenöse Injektion); i.m. Injektion (d.h. intramuskuläre Injektion); und dergleichen in sterilen flüssigen Dosierungsformen. Für nicht menschliche Empfänger schließen die möglichen Verabreichungswege für das Analgetikum weiterhin eine i.p. Injektion (d.h. Intraperitonalinjektion) und i.c.v. (intracerebroventriculäre Injektion) ein. Optimale analgesische Wirkungen werden für die vorliegende Erfindung beobachtet, wenn die analgesischen Verbindungen direkt in den Blutstrom des Wirts verabreicht werden.
Die Verabreichung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können periodisch oder in einer graduellen oder kontinuierlichen konstanten oder regulierten Rate zu einem warmblütigen Tier sein. Weiterhin kann der Tageszeitpunkt und die Zahl der Verbreichungen pro Tag der pharmazeutischen Formulierung variieren.
Die Verabreichung ist bevorzugt in einer Weise, dass die wirksamen Bestandteile der pharmazeutischen Formulierung mit den Nikotinrezeptorstellen innerhalb des Körpers des Individuums, die die Wahrnehmung des Schmerzes und/oder die Antwort auf schmerzhafte Stimuli beeinflusst, integrieren. Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen selektiv bestimmte relevante Nikotinrezeptoren, führen aber nicht zu signifikanter Aktivierung von Rezeptoren, die mit ungewünschten Nebenwirkungen assoziiert sind, wenn sie in wirksamen Mengen im erfindungsgemäßen Verfahren verabreicht werden. Relevante Rezeptorstellen können Stellen mit hoher Affinität sein, charakteristisch für solche, die im Gehirn gefunden werden. Insbesondere konnten für die erfindungsgemäß nützlichen arylsubstituierten olefinischen Aminverbindungen, wie Metanikotin, gezeigt werden, dass sie Nikotinrezeptoragonisten sind, die eine starke Selektivität für zentrale Nikotinrezeptorsubtypen relativ zu den peripheren ganglionären und muskulären Nikotinrezeptoren aufzeigen. Die Rezeptorbindungskonstanten für die zur Durchführung der vorliegenden Erfindung nützlichen Verbindungen, ist im allgemein größer als 1 nM, häufiger größer als 200 nM und oft größer als ca. 500 nM. Die Rezeptorbindungskonstanten von typischen Verbindungen, die zur Durchführung der vorliegenden Erfindung nützlich sind, sind im allgemeinen kleiner als 10 μM, häufig kleiner als 7 μM und oft kleiner als ca. 2 μM. Rezeptorbindungskonstanten stellen ein Maß für die Stabilität der Verbindung zur Bindung an der Hälfte der relevanten Rezeptorstellen von bestimmten Zellen des Patienten dar, siehe Cheng, et al., Biochem. Pharmacol., Vol. 22, pp. 3099-3108 (1973).
Die Dosierung der Verbindung ist so, dass sie es erlaubt, wirksam das Auftreten von Schmerzsymptomen zu verhindern oder einige Schmersymptome, an denen der Patient leidet, zu behandeln. Mit „wirksame Menge", „therapeutische Menge" oder „wirksame Dosis" ist die Menge gemeint, die ausreichend ist, um die gewünschten pharmakologischen oder therapeutischen Wirkungen hervorzurufen und so zu einer wirksamen Prävention oder Behandlung des Schmerzes führt. Prävention von Schmerz äußert sich durch einen verlängerten oder verzögerten Schmerzanfall. Die Behandlung von Schmerz manifestiert sich durch eine Reduktion der mit Schmerz assoziierten Schmerzsymptome oder eine Verbesserung beim Wiederauftreten der Schmerzsymptome.
Der Wirt oder der Patient für die analgesische therapeutische Behandlung unter Verwendung der hierin beschriebenen analgesischen Verbindungen sind im allgemeinen Säugetiere, wie Nager und Menschen.
Die wirksame Dosis kann in Abhängigkeit von Faktoren, wie dem Zustand des Patienten, der Schwere der Schmerzsymptome und der Weise, in der die pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht wird, variieren. Bei menschlichen Patienten erfordert die wirksame Dosis der analgesischen Verbindung der hierin beschriebenen Formel im allgemeinen die Verabreichung der Verbindung in einer Menge von mindestens ca. 1, häufig mindestens ca. 10 und oft mindestens ca. 25 mg pro 24 Stunden pro Patient. Für humane Patienten erfordert die wirksame Dosis an analgesischen Verbindungen, die Verabreichung der Verbindung, die im allgemeinen ca. 500, häufig ca. 400 und auf ca. 300 mg/hr. pro Patient nicht überschreitet. Weiterhin ist die Verabreichung der wirksamen Dosis so, dass die Konzentration der analgesischen Verbindung im Plasma des Humanpatienten üblicherweise nicht 500 ng/ml und häufig nicht 100 ng/ml überschreitet. In den Nagetieren wie in Mäusen kann die wirksame Dosis der analgesischen Verbindung gekennzeichnet sein, dadurch, dass sie von ca. 1 mg wirksamen Mittel pro kg bis ca. 200 mg wirksamen Mittel pro kg reicht.
In den folgenden Beispielen werden die Ziele und Vorteile der Erfindung weiter mit Hilfe von verschiedenen Ausführungsformen dargestellt. Alle Teile und Prozente sind dabei auf das Gewicht bezogen, solange es nicht anders ausgeführt wird.
Beispiele
Die Untersuchungen wurden durchgeführt, um die analgesische Wirkung der Metanikotinverbindungen zu untersuchen. Genauer wurde die analgesische Aktivität der Trans (E) Form des Metanikotins in verschiedenen Schmerztests in Mäusen untersucht. Die Wirkungen des Metanikotins auf die Bewegungsaktivität und die Körpertemperatur wurde untersucht. Nikotin (siehe Merck Index; 12th ed. monograph no. 6611) wurde als Vergleichsverbindung für diese Untersuchungen verwendet.
Durchführungsprotkoll
1. In Vivo Profil-Untersuchungen nach s.c. Injektion
Ein Oxalatsalz von Trans (E)-Metanikotin (d.h. (E)-N-methyl-4-(3pyridin)yl)-3-buten-1-aminoxalat) wurde jeweils im Tail-Flick, Hot-plate und PPQ Test nach s.c. (subkutane Injektion) in männlichen ICR Mäusen untersucht. Nikotin wurde als Vergleichsverbindung bei Durchführung des gleichen Untersuchungsprotokolls untersucht. Jeder dieser Tests auf die analgesische Wirkung wurde 5 Minuten nach s.c. Injektion durchgeführt. Die s.c. Injektionen wurden in die Haut, die sich unterhalb des Nackenbereichs der Testtiere befindet, gemacht.
Ausführliche Beschreibungen des Protokolls für den Tail-Flick, Hot-plate und PPQ analgesischen Tests, wie sie in den Studien verwendet wurden, sind unten ausgeführt.
Protkolle für die Tests zur analgesischen Wirkung
a. Tail-Flick Test:
Die Vorrichtung selbst enthielt eine Lichtquelle, die direkt oberhalb einer mit einem Zeitmesser verbundenen Photozelle angeordnet war. Die Maus wurde unter einem Stück Stoff von einem Techniker, der das Experiment durchführt, gehalten. Der Schwanz des Testtieres wurde über die Photozelle gebracht und das Licht wurde angemacht. Wenn sich das Testtier aufgrund der Hitze des Lichts unwohl fühlte, war es ihm frei möglich, seinen Schwanz von der Lampe zu entfernen. Die Photozelle nahm das Entfernen des Schwanzes wahr und der Zeitmesser stoppte. Die typische Reaktionszeit bei Nichtbehandlung eines Tieres, das diesem Test unterworfen wurde, betrug ca. 2 bis 4 Sekunden. Dieser Test beinhaltete einen spinalen Reflex, ähnlich dem Entfernen eines Fingers von einem heißen Herd. Bei den behandelten Tieren war die Latenzzeit zur Entfernung des Schwanzes proportional zu der analgesischen Potenz des Arzneimittels verlängert. Kein Tier durfte länger als 10 Sekunden unter der Lampe verbleiben, um irgendwelche Verbrennungen am Schwanz zu vermeiden. Kein Tier wurde diesem Test zweimal unterworfen.
b. Hot-Plate Test
Dieser Test ist ähnlich dem Tail-Flick Test, allerdings war die Hitzequelle eine Kupferplatte, die auf entweder 56°C oder 58°C geheizt wurde. Ein Testtier wurde auf die Platte platziert und die Latenzzeit des Springens oder der Leckens einer Pfote wurde in Sekunden gemessen, zu diesem Zeitpunkt wurden die Tiere von der Platte entfernt. Eine Latenzzeit von 2 bis 6 Sekunden wurde bei unbehandelten Tieren beobachtet und ein Cutoff von 30 Sekunden wurde bei der 56°C-Platte und von 20 Sekunden bei der 58°C-Platte verwendet, um irgendwelche Schädigungen der Pfoten zu verhindern. Dieser Test wurde nicht bei einem Tier verwendet, die nicht einsetzbar waren, dadurch dass die motorische Funktion beeinträchtigt war.
c. P-Phenylquinon (PPQ) Test
Mäuse wurden i.p. mit 2 mg/kg PPQ, hergesellt in 4% Ethanol, injiziert. 10 und 15 Minuten später wurden die Mäuse auf charakteristische Streckbewegungen induziert durch PPQ beobachtet. Nach Behandlung mit dem Arzneimittel war die Zahl der Streckbewegungen oder die Zahl der Tiere, die Streckbewegungen machten, reduziert, in den Fällen, wo das Mittel ein analgesisches Mittel war. Die Verringerung der Zahl an Testtieren, die sich gestreckt haben oder der Gesamtzahl an Streckungen ist proportional zu der analgesischen Potenz des verabreichten Arzneimittels.
Weiterhin wurden in den in vivo Profil-Studien mit s.c. Injektion, die Wirkung der Testverbindungen auf die Bewegungsaktivitäten und Körpertemperatur in folgender Weise bestimmt.
Die Rektaltemperatur der Testtiere wurde bestimmt mit einer Thermistorprobe (24 mm eingeführt) und einem Digitalthermometer (hergestellt von Yellow Springs Instrument Co., Yellow Springs, OH, U.S.A.). Die Ablesungen wurden unmittelbar bevor und 30 Minuten nach der s.c. Injektion von Metanikotin oder Nikotin durchgeführt. Um die Wirkung auf die Bewegungsaktivität zu messen, wurden die Mäuse in einzelne Omnitech-Photozellaktivitätskäfige (28 × 16,5 cm), 5 Minuten nach s.c. Verabreichung einer 0,9%igen Salzlösung enthaltende Metanikotin oder Nikotin, platziert. Die Bewegungsaktivität wurde als ein Gesamtaktivitätswert bestimmt, bei dem jedwede Unterbrechung eines Photozellstrahls (2 Reihen von jeweils 8 Zellen) aufgrund der Bewegung der Mäuse über einen Zeitraum von 10 Minuten aufgezeichnet wurden.
Die Ergebnisse der Tests sind in der Tabelle 1 unten zusammengefasst.
2. Analgesische Wirkung nach Zentralverabreichung
In diesen weiteren Studien wurde ein Oxalatsalz des Trans(E)-Metanikotins (d.h. (E)-N-methyl-4-(3-(pyridin)yl)-3-buten-1-aminoxalat) mit dem Tail-Flick Test nach intrathecal (i.t.) und i.c.v. Injektionen bei männlichen ICR Mäusen untersucht. Das Nikotin wurde wieder als Vergleichsverbindung unter ansonsten gleichen Versuchsbedingungen untersucht. Der Tail-Flick Test wurde 5 Minuten nach Injektion durchgeführt. Das Protokoll des Tail-Flick Tests war das gleiche wie oben beschrieben. Die Details für die i.c.v. und i.t. Verfahren zur Injektion, wie sie bei den zusätzlichen Tests verwendet wurden, sind unten beschrieben.
a. Intracerebroventriculär (i.c.v. Injektion):
Die Mäuse wurden mit Ether in einer Inhalationskammer, die unter einem Abzug, der durch die Umwelt-Gesundheit und -Sicherheit zertifiziert war, stand, mit der Möglichkeit kleine Mengen an Etherrauch, der aus der Kammer entweichen kann, zu entfernen. Die Mäuse konnten ihr Bewusstsein vollständig verlieren, zu diesem Zeitpunkt wurde ein quer verlaufender Schnitt von 5 mm Länge in der Kopfhaut durchgeführt, gefolgt von einer Injektion des Arzneimittels durch den Schädel in den lateralen Ventrikel. Das Verfahren wurde freihändig in weniger als 15 Sekunden durchgeführt und erforderte keine Fixierung des Testtiers.
b. Intrathecale (i.t.) Injektion:
Intrathecale Injektionen wurden freihändig in das Rückenmark zwischen dem L5 und L6 Lumbarbereich bei nicht narkotisierten männlichen Mäusen durchgeführt. Die Injektion wurde mit einer 30 gauge Nadel, die mit einer Glasmikrospritze verbunden war, durchgeführt. Das Injektionsvolumen betrug in allen Fällen 5 μL. Die akkurate Platzierung der Nadel wurde bestätigt durch ein schnelles „Schnipsen" des Mausschwanzes. Die Ergebnisse dieser weiteren Tests sind in der Tabelle 2 zusammengefasst. Es wird angemerkt, dass die Ergebnisse der s.c. Injektion beim Tail-Flick Test, wie sie in dem oben beschriebenen in vivo Profiltest beschrieben wurden, in der Tabelle 2 zum Vergleich wiederholt wurden.
Tabelle 1
Tabelle 2
Wie man aus den in Tabelle 1 zusammengefassten Daten erkennen kann, ruft Metanikotin eine dosisabhängige Antinociception in dem Tail-Flick und dem PPQ Test mit ED₅₀-Werten von 7,2 bzw. 1,6 mg/kg nach s.c. Injektion hervor. Weiterhin wurde die Wirkung des Metanikotins im Tail-Flick Test durch Mecamylamin und Dihydro-β-erythroidin, zwei Nikotinantagonisten, blockiert. Naloxon (ein Opioidantagonist) und Atropin (Muscarinantagonist) konnten die Metanikotinwirkungen nicht blockieren. Wie man aus der Tabelle 1 weiterhin sehen kann, ruft Metanikotin eine teilweise antinociceptive Wirkung in dem Hot-Plate Test nach s.c. Verabreichung auf. Dieses Ergebnis deutet auf eine Involvierung eines supra-spinalen Mechanismus bei der analgesischen Wirkung des Metanikotins hin.
Kein signifikanter Effekt (2% Abnahme bei einer Dosis von 42 mg/kg) auf die Bewegungsaktivität trat nach s.c. Injektion von Metanikotin auf, selbst bei Dosen, die 10 bis 15 mal höher waren als die ED₅₀-Werte, die bei den Tests zur analgesischen Wirkung (d.h. den Tail-Flick, Hot-Plate, PPQ Tests) bestimmt wurden. Wie man aus Tabelle 1 erkennen kann, ruft Metanikotin eine Abnahme der Körpertemperaturen bei sehr hohen Dosen (10 bis 15fach höher als der ED₅₀ für Analgesie) hervor. Diese Hypothermie wurde allerdings nicht durch Mecamylamin blockiert, was die Involvierung von nicht nikotinen Mechanismen andeutet.
Wie man aus der Tabelle 2 aus den Tests für die Zentralverabreichung (nämlich i.c.v. und i.t.), durchgeführt an der anderen Gruppe von Mäusen, erkennen kann, induzierte Metanikotin, das intrathecal (i.t.) und intracerebroventriculär (i.c.v.) injiziert wurde, eine dosisabhängige antinociceptive Wirkung im Tail-Flick Test. Im Gegensatz zu dem, was für die s.c. Injektion gefunden wurde, war Metanikotin wirksamer als Nikotin nach i.t. und i.c.v. Verabreichung.
Im Gegensatz zu Nikotin, existiert bei Metanikotin eine gute Trennung zwischen der analgesischen Aktivität (potentielle therapeutische Wirkung) und den Nebeneffekten (Hypothermie und Abnahme der Bewegungsaktivität). Diese Daten deuten darauf hin, dass die Aktivierung der neuronalen Nikotinrezeptoren eine analgesische Wirkung bei Metanikotinverbindungen hervorruft und dass Metanikotinverbindungen selektive Nikotinagonisten darstellt, die als Analgetika bei der Behandlung von Schmerz genutzt werden können.

Claims

Verwendung einer Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon mit der Formel:
wobei X ein Stickstoff ist oder ein Kohlenstoff verbunden mit einer Substituentenart, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie einen Sigmawert m zwischen –0,3 und 0,75 aufweist; n ist eine ganze Zahl von 1 bis 7; E' und E'' stellen jeweils ein Wasserstoff oder eine substituierte oder eine nicht-substiuierte Alkylgruppe, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, dar; Z' und Z'' stellen jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, dar; A, A', A'' stellen jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder ein Halogenatom dar; und die gewellte Linie in der Formel stellt die trans (E)-Form der Verbindung dar, zur Herstellung eines Medikaments mit einer analgesischen Wirkung in einem Wirtstier.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung oder ein pharmazeutisches Salz davon die Formel aufweist:
wobei X ein Stickstoff ist oder ein Kohlenstoff verbunden mit einer Substituentenart, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie einen Sigmawert m zwischen –0,3 und 0,75 aufweist; n ist 2 oder 3 und die gewellte Linie in dieser Formel stellt die trans (E)-Form der Verbindung dar, zur Herstellung eines Medikaments mit einer analgesischen Wirkung in einem Wirtstier.
Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei der Wirt ein Säugetier ist.
Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei der Wirt ein Mensch ist und die wirksame Dosis der Verbindung im Bereich von 1 mg/24 h/Patient bis 500 mg/24 h/Patient liegt.
Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei das Medikament so hergestellt wird, dass es über einen Verabreichungsweg ausgewählt aus einer s.c.-Injektion, i.t.-Injektion, i.v.-Injektion und i.m.-Injektion verabreicht werden kann.
Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei X ausgewählt ist aus N, C-N, C-F, C-Cl, C-Br, C-I, C-NR'R'', C-F₃, C-OH, C-CN, C-SH, C-SCH₃, C-N₃, CSO₂CH₃, C-OR', C-C(=O)NR'R'', C-NR'C(=O)R', C-C(=O)OR', C-OC(=O)R', C-OC(=O)NR'R'' und C-NR'C(=O)OR', wobei R' und R'' jeweils Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist.
Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die Herstellung des Medikaments ein Dispergieren oder Lösen der Verbindung in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Verbindung (E)-N-Methyl-4-(3-pyridin)yl-3-buten-1-amin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.