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Hintergrund der Erfindung
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1. Gebiet der Erfindung
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Diese Erfindung betrifft die Herstellung
eines Verabreichungssystems mit verzögerter Freisetzung, und insbesondere
ein System, welches eine Arzneistoff enthaltende Polymermatrix verwendet.
Das System ist darauf ausgelegt wirksame Mengen von Arzneistoffen
zur Behandlung verschiedener Krankheitsstadienzustände über eine
fortwährende
Zeitspanne bereitzustellen, wenn intramuskulär, epidural oder subkutan verabreicht
wird. Eine besonders vorteilhafte Verwendung des Systems ist die
Verabreichung eines lokalen Anästhetikums
entlang der Scheide eines Nerves oder Muskelgewebes, um die Folgen
von Schmerz zu lindern oder zu verbessern.
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Diese Erfindung betrifft auch die
Herstellung lang wirkender Analgetika, und insbesondere ein wasserlösliches
System für
die intramuskuläre
Verabreichung eines narkotischen Arzneistoffes. Das System ist darauf
ausgelegt, wirksame Mengen von Arzneistoffen zur Behandlung von
Schmerzen und Arzneistoftabhängigkeit über eine
fortwährende
Zeitspanne bereitzustellen, wenn intramuskulär verabreicht wird.
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2. Beschreibung des Standes
der Technik
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Medikationen sind formuliert worden,
um die Verabreichung von Arzneistoffen, die über eine große Vielzahl
an Wegen erfolgt, zu ermöglichen,
einschließlich
der sofortigen Abgabe durch Verwendung per Injektion, und die Verabreichung
mit verzögerter,
kontrollierter und verlängerter
Freisetzung durch Verwendung von Tabletten, Kapseln und teilweise
Formen, welche die Freisetzung des Arzneistoffes unter der Kontrolle
verschiedener Mittel ermöglichen,
wie die Resistenz der Strukturenbeschichtung oder Strukturenzusammensetzung
gegen die Diffusion des Arzneistoffes selbst. Alle diese Systeme
haben eine breite Anwendung für
die Freisetzung von Arzneistoffen gefunden.
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EP-A-0 516 026 offenbart ein Hydrogel
mit verzögerter
Freisetzung, das aus PVA, einem Arzneistoff und einem hydrophilen
Polymer wie Hyaluronsäure
besteht.
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FR-A-2 542 616 offenbart Gele für die topische
Applikation auf die Haut, die ein negativ geladenes Polymer, einen
Arzneistoffträger
wie Hydroxyethylcellulose und ein Antibiotikum umfassen.
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US-A-5,143,724 offenbart eine sterile,
injizierbare Gelaufschlämmung,
die eine Glycosaminoglycangelphase und eine Polymerlösung eines
wasserlöslichen
Polymers umfaßt.
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US-A-5,358,973 offenbart eine sterile
Zusammensetzung, die einen Arzneistoff, Hyaluronsäure und Dextran
für die
Verwendung bei chirurgischen Eingriffen umfaßt.
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Jedoch ist keines der bekannten Verabreichungssysteme
für Arzneistoffe
in der Lage, therapeutisch wirksame Mengen eines Arzneistoffes über fortwährende Zeitrahmen
zu verabreichen, die länger
als 24 bis 48 Stunden sind. Gegenwärtig halten die meisten Verabreichungssysteme
wirksame Dosen von einigen Stunden bis zur täglichen Dosis aufrecht, bevor
eine erneute Darreichung nötig
ist. Es wurde gefunden, daß solche
Systeme nicht sehr wirksam für
die langanhaltende Verabreichung von Arzneistoffen sind, die eine
sich wiederholende und andauernde Benutzung erfordern, selbstverständlich ausgenommen
davon ausgewählte
Behandlungsbahnen. Arzneistoffe, die mehrmals für langanhaltende Behandlungen
verabreicht wurden, beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf,
Analgetika, Antagonisten und Anästhetika
zur Behandlung von Schmerzen, Steroid- oder Hormonverabreichungen
zur Aufrechterhaltung, Modifikation oder Abänderung der Körperchemie,
des Metabolismus und des Hormongleichgewichts und der Regulation,
der Vitamin- und
Mineralstoftergänzung,
und so weiter. Es wird deshalb ein Verabreichungssystem benötigt, welches
die Verabreichung von therapeutisch wirksamen Mengen eines Arzneistoffes
ermöglichen
kann, das eine kontinuierliche und verzögerte Freisetzung für mindestens
24 Stunden bis einigen Tagen erlaubt.
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Morphine und Arzneistoffe, die ähnliche
Strukturen aufweisen, besonders Opioide, sind für die Befreiung von Schmerz,
und hauptsächlich
für die
Behandlung von durch Nerven vermittelte Schmerzen, und namentlich
die, die auf Reizung oder Verletzung von Schmerzrezeptoren in der
Haut oder benachbarten Geweben beruhen, benutzt worden. Beispiele
für solche
Narkotika beinhalten Morphinsulfat, Dilaudid, Demerol, Kodein, Taliwin
und Percocet.
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Die Probleme, die mit der Verwendung
von Narkotika verbunden sind, sind mannigfaltig, aber hauptsächlich betreffen
sie die relativ kurze Dauer der Schmerzbefreiung, namentlich 2 bis
5 Stunden bei intramuskulärer
Injektion, und zweitens sind sie abhängig machend, insbesondere
wenn sie in hohen Dosen benutzt werden. Die Toleranz und körperliche
Abhängigkeit
von beiden, sowohl natürlicher
als auch synthetischer Opioide, entwickelt sich rasch; therapeutische
Dosen, die normalerweise über
einen Zeitrahmen von 2 bis 3 Tagen eingenommen werden, können zu
einer gewissen Toleranz und Abhängigkeit
führen,
und die Nutzer können Entzugssymptome
zeigen, wenn der Arzneistoff abgesetzt wird. Weiterhin rufen opioide
Arzneistoffe Kreuztoleranzen hervor und Süchtige können einen Arzneistoff durch
einen anderen ersetzen.
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Gegenwärtig werden Analgetika zur
Behandlung verschiedener Schmerzzustände auf verschiedenen Wegen
benutzt.
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- (1) Intramuskuläre oder orale Verabreichung
von Morphin, Dilaudid oder Kodein mit wiederholten Injektionen alle
2 bis 5 Stunden;
- (2) Patientenkontrollierte Schmerzfreiheit, wo der Patient einen
intravenösen
Tropf bedient, welcher die Menge des Arzneistoffes durch eine Computerverabreichungsprozedur überwacht,
worin kleine Mengen bei Bedarf verabreicht werden; und
- (3) Fortdauernde epidurale Pumpinfusionen, wobei das Analgetikum
durch eine computerisierte Pumpe durch die Tubierung in den epiduralen
Raum verabreicht wird, und worin die Dosis fortlaufend eingestellt wird.
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Es wird deshalb ein Verabreichungssystem
benötigt,
welches die Verabreichung von therapeutisch wirksamen Mengen an
analgetischen und antagonistischen Arzneistoffen ermöglichen
kann das eine fortgesetzte und verzögerte Freisetzung für mindestens
24 Stunden bis einigen Tagen erlaubt.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Die vorliegende Erfindung betrifft
die Bildung einer langwirkenden Arzneistoffzusammensetzung für die Verwendung
zur Behandlung von akuten oder chronischen Zuständen. Insbesondere betrifft
diese Erfindung eine sterilisierte, gereinigte, solubilisierte oder
suspendierte Arzneistoffzusammensetzung, die umfaßt: einen
Arzneistoff dispergiert innerhalb einer Polymermatrix, solubilisiert
oder suspendiert in eine Polymermatrix, mit oder ohne die Anwesenheit
eines Konservierungsmittels. Die Polymermatrix besteht aus einem
stark negativ geladenen Polymermaterial (Hyaluronsäuresalz)
und einem nichtionischen Polymer ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Mischungen
davon. Dem gemäß wird in Übereinstimmung
mit der vorliegenden Erfindung ein Verabreichungssystem mit verzögerter Freisetzung
bereitgestellt, wie es in Anspruch 1 definiert ist und zu dem jetzt
Bezug genommen wird. Andere Aspekte und Ausführungsformen sind in anderen
Ansprüchen
definiert, zu denen jetzt ebenfalls Bezug genommen wird.
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Ein anderes Ausführungsbeispiel dieser Erfindung
bezieht die Verwendung des Systems in der Herstellung eines langwirkenden
Medikaments zur Behandlung eines Zustandes in Tieren ein, worin
das Medikament für
die Injektion therapeutisch wirksamer Dosen einer Suspension oder
Lösung
einer sterilisierten, gereinigten, solubilisierten oder suspendierten
Zusammensetzung ist, das einen innerhalb einer Polymermatrix dispergierten
Arzneistoff umfasst, die in einem flüssigen Medium solubilisiert
oder suspendiert ist. Vorzugsweise hat eines der Polymermaterialien
ein mittleres Molekulargewicht unter ungefähr 800.000, und das andere
Polymer ist ein nichtionisches Cellulosederivat ausgewählt aus
Hydroxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Mischungen davon.
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Die vorliegende Erfindung betrifft
auch die Bildung von langwirkenden analgetischen und antagonistischen
Zusammensetzungen für
die Verwendung zur Behandlung von akuten oder chronischen Schmerzzuständen und
der Förderung
der Behandlung von Arzneistoffabhängigkeit. Insbesondere betrifft
diese Erfindung einen in einer flüssigen Polymermatrix solubilisierten
injizierbaren narkotischen Arzneistoff, mit oder ohne Anwesenheit
eines Konservierungsmittels. Die Polymermatrix besteht aus einem
Hyaluronsäuresalz
und einem nichtionischen Polymer ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Mischungen
davon.
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Ein anderes Ausführungsbeispiel dieser Erfindung
bezieht den Gebrauch des Systems in der Herstellung eines langwirkenden
Medikaments zur Behandlung eines Zustandes in Tieren ein, worin
das Medikament für
die intramuskuläre
Injektion therapeutisch wirksamer Dosen (welche geringer als die
normalen therapeutischen Dosen sein können) einer Lösung eines
narkotischen Arzneistoffes vorgesehen ist, worin dieser innerhalb
einer wäßrigen Flüssigkeit,
die eine polymere Matrix enthält,
solubilisiert wurde. Vorzugsweise hat eines der Polymermaterialien
ein mittleres Molekulargewicht unter ungefähr 800.000, und das andere
Polymer ist ein nichtionisches Cellulosederivat ausgewählt aus
Hydroxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Mischungen davon.
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Ein alternatives Ausführungsbeispiel
betrifft die Verwendung der vorliegenden Formulierungen zur Behandlung
von Arzneistoftabhängigkeit.
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Detaillierte
Beschreibung der Erfindung
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Die vorliegende Erfindung betrifft
die Formulierung eines Verabreichungssystems zur Verabreichung eines
Arzneistoffes für
eine fortwährende
Dauer, und insbesondere eine Polymermatrix die wertvoll ist für die Behandlung
von akutem oder chronischem hartnäckigen Schmerz und die Benutzung
dafür.
Der Prozeß bezieht
die Herstellung und Benutzung von spezialisierten Komponenten ein,
die durch die Verwendung von Polymeren mit einem Molekulargewicht
unter ungefähr
800.000, in einem einmaligen Prozeß zur Erzeugung speziell modifizierter
Moleküle
zur Behandlung einer Vielzahl an Zuständen, hergestellt wurden. Die
Erfindung behandelt besonders einen Prozeß zur Herstellung einer Polymermatrix,
die in Wasser mit verschiedenen Arzneistoffen suspendiert oder solubilisiert
wurde. Die Polymere müssen
sterilisierbar und für
den Einsatz in Tieren und Menschen zulässig sein. Dadurch wird ein
geeignetes Polymersystem als eine Matrix gebildet, worin diese in
der Lage ist, einen Arzneistoff mit einem sehr viel geringeren Molekulargewicht
zu dispergieren, zur Bildung einer Lösung oder einer Suspension
des Wirkstoffes für
die nachfolgende Benutzung.
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Bei den herkömmlichen Arzneistoffbehandlungen
wurde gefunden, daß,
sobald eine therapeutische Dosis eingesetzt wurde, die vorteilhafte
Wirkung dieser Dosis regelmäßig innerhalb
einiger Stunden nach der anfänglichen
Applikation nachlässt,
wodurch sich wiederholende Behandlungen nötig sind. In allen Tiersystemen
ist dieser Mechanismus üblich
und er beinhaltet biochemische Wege, die bis heute nicht vollständig entdeckt
oder identifiziert sind. Eine Möglichkeit
für diese
Wirkung würde
beinhalten, daß das
eigene Immunglobulinsystem der Tiere verantwortlich sein kann für die Identifizierung
der Anwesenheit und die systematischer Zerstörung der chemischen Einheit.
Ein anderer kann die inhärente
Instabilität
der chemischen Einheit nach ihrer Verabreichung in das Tier sein.
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Es wurde unerwarteterweise entdeckt,
daß ein
wirksamer therapeutischer Level eines Arzneistoffes einmalig über Intervalle
von mindestens 24 Stunden bis einigen Tagen, und vorzugsweise über Perioden
von mindestens 12 Stunden bis 24 Stunden, verabreicht werden kann,
wenn der Arzneistoff in eine speziell gestaltete Polymermatrix,
die annähernd
gleiche Molverhältnisse
eines negativ geladenen Polymers ausgewählt aus Hyaluronsäuresalz
und ein nichtionisches Polymer ausgewählt aus Hydroxyethylcellulose,
Hydroxypropylcellulose und Mischungen daraus enthält, die
in Wasser suspendiert oder gelöst
sind, suspendiert oder eingeschlossen wird.
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Es wird angenommen, daß dieses
System eine Matrix mit Mikroeinkapsellungen bildet, wodurch die aktive
Arzneistoffeinheit suspendiert und/ oder eingeschlossen wird, so
daß, wenn
sie verabreicht wird, sie langsam in das systemische Kreislaufsystem
oder Muskelgewebe freigesetzt wird und dadurch eine verzögerte und
verlängerte
Arzneistoffreisetzungsrate bereitstellt.
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Das Molverhältnis der Polymere, die in
der Matrix anwesend sind, ist kritisch in dieser Erfindung. Es wurde
herausgefunden, daß die
Molverhältnisse
des negativ geladenen Polymers zu dem nichtionischen Polymer zwischen
1 : 0,5 bis 2 und vorzugsweise von 1 : 0,8 bis 1,5 und insbesondere
von 1 : 1 bis 1,3 liegen müssen.
Bei Verhältnissen
sowohl höher
als auch niedriger als diese Levels, neigt das sich ergebende System dazu
sich nicht zu vermischen, wenn es hergestellt wird, und es bildet
unannehmbare Lufteinschlüsse
und Blasen. Weiterhin neigen die Lösungen zur Absonderung und
sie bilden ausgeprägte
Polymerschichten.
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Mindestens eines der Polymere, die
zur Bildung der erfindungsgemäßen Matrix
benutzt wird, muss ausreichend negativ geladen sein, um die Dispersion,
Einkapselung oder Solubilisierung des Arzneistoffes zu un terstützen. Besonders
bevorzugte Polymere haben mittlere Molekulargewichte unter ungefähr 800.000,
und besonders Molekulargewichte zwischen ungefähr 500.000 bis 800.000 sind
als akzeptierbar zur Bildung von nutzbaren Polymermatrizen gefunden
worden. Polymere mit mittleren Molekulargewichten zwischen ungefähr 700.000
und 775.000 sind am meisten bevorzugt. Polymere, die Molekulargewichte über ungefähr 800.000
haben, bilden feste Gele in Lösung,
und sind ungeeignet in einem injizierbaren System zu dienen. Weiterhin
müssen
die Polymere sterilisierbar und während der Sterilisation stabil
sein, so daß die
Polymere nicht Molekulargewicht verlieren, nachdem sie einmal in
die entgültig
injizierbare Form formuliert sind.
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Beispiele für Komponenten, die als Quelle
für diese
Molekulargewichtspolymere benutzt werden können, sind Hyaluronsäuresalze,
worin Natriumhyaluronat das am meisten bevorzugte ist.
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Hyaluronsäure (HA) kommt natürlicher
Weise in Gelenkflüssigkeit
der Gelenke vor, wo es eine Schmierfunktion hat und wo es ebenfalls
eine biologische Aktivität
haben kann. HA ist ein Mucopolysaccharid und es kann alternativ
als Glyosaminoglycan bezeichnet werden. Die sich wiederholende Einheit
des Hyaluronsäuremoleküls ist ein
Disaccharid, welches aus D-Glucuronsäure und N-Acetyl-D-Glucosamin
besteht. Weil Hyaluronsäure
eine negative Ladung bei neutralem pH besitzt, ist es in Wasser
löslich,
wo es hoch viskose Lösungen
bildet. Die D-Glucuronsäureeinheit
und N-Acetyl-D-Glucosamineinheit sind über eine glycosydische beta-(1-3)-Bindung
verbunden, während
jede Disaccharideinheit über
eine beta-(1-5)-Bindung mit der nächsten Disaccharideinheit verbunden
ist. Die beta-(1-4)-Bindungen können
durch Hydrolyse mit dem Enzym Hyaluronidase gebrochen werden.
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Eine Vielzahl an Substanzen, üblicher
Weise gewöhnlich
als Hyaluronsäure
bezeichnet, sind durch eine Vielzahl an Methoden aus unter schiedlichen
Gewebequellen isoliert worden, einschließlich Nabelschnur, Haut, Glaskörperflüssigkeit
des Auges, Gelenkflüssigkeit,
Tumoren, hämolysierende
Streptokokken auf Schweinshaut, Hahnenkämme und Venen- und Arterienwände. Sie
wurde ebenfalls künstlich
synthetisiert und durch rekombinante Techniken.
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Herkömmliche Methoden zur Gewinnung
von Hyaluronsäure
führen
zu einem Produkt, welches sich unterscheidende Bestandteile und
einen breiten Bereich von Viskositäten hat. US-Patent Nr. 2,585,546
von Hadian offenbart ein Beispiel eines Verfahrens zur Gewinnung
von Hyaluronsäure
und dieses beinhaltet Extraktion von mit Aceton gewaschenen Nabelschnüren mit
einer verdünnten
Salzlösung,
Ansäuerung
des resultierenden Extraktes, Entfernung der so gebildeten Klumpen,
Präzipitation
einiger Hyaluronsäure
mit Protein aus dem angesäuerten
Extrakt mit Ammoniumsulfat, Anrühren
der Flüssigkeit
mit Pyridin, Präzipitation
einer anderen Fraktion die hochgradig mit Protein verunreinigt ist,
gefolgt durch mehr Ammoniumsulfat, welches einiges Pyridin aus der
Lösung
ausfallen läßt, zusammen
mit der hoch viskosen Hyaluronsäure.
Die Hyaluronsäure
sammelt sich an der Grenzfläche
zwischen den zwei flüssigen
Phasen und sie kann abgetrennt werden durch Filtration, Zentrifugation
oder andere übliche
Maßnahmen.
Eine Modifikation dieses Prozesses beinhaltet die Fraktionierung
des sauren Salzextraktes aus den Nabelschnüren mit Alkohol und Ammoniumsulfat.
Alkohol wird dem sauren Salzextrakt hinzugegeben und das resultierende
Präzipitat
wird entfernt. Festes Ammoniumsulfat wird bis zur Sättigung
der Flüssigkeit
hinzugegeben und die Lösung
bildet zwei Phasen mit einem Präzipitat
der Hyaluronsäure
an der Grenzfläche.
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US-Patent Nr. 4,517,296 von Bracke
et al. ist gerichtet auf die Herstellung von Hyaluronsäure in großen Mengen
aus Streptococcus Bakterien durch Fermentierung der Bakterien unter
anaerobischen Bedingungen in einem mit CO2 angereicherten
Wachstumsmedium, Trennung der Bakte rien aus der entstandenen Brühe und Isolierung
der Hyaluronsäure
von den übrigbleibenden
Bestandteilen der Brühe.
Die Trennung der Mikroorganismen von der Hyaluronsäure wird
durch die Tötung
der Bakterien mit Trichloressigsäure
unterstützt. Nach
der Entfernung der Bakterienzellen und Ankonzentrierung der höheren Molekulargewichtsfermentationsprodukte
wird die Hyaluronsäure
isoliert und durch Präzipitation
gereinigt, resuspendiert und repräzipitiert.
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Eine besondere Fraktion der Hyaluronsäure (HA),
die entsprechend der vorliegenden Erfindung besonders zur Matrixbildung
geeignet ist, ist Natriumhyaluronat, welches ein Molekulargewicht
zwischen 650.000 bis 800.000, vorzugsweise 700.000 bis 775.000 hat,
mit einem hohen Reinheitsgrad, 95 bis 105% frei, und vorzugsweise
mindestens 98% frei von Verunreinigung durch Mucopolysaccharide.
Weiterhin hat diese Hyaluronsäure
einen Sulfataschengehalt von unter 15% und einen Proteingehalt von
unter 5%. Beispiele für
nutzbare basische Salze beinhalten die, die sicher für die Verwendung
bei Tieren und Menschen sind, so wie Natrium, Kalium, Kalzium und
Magnesiumsalze oder dergleichen.
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Die negativ geladenen Polymere sind
hauptsächlich
in dem System in Mengen enthalten, die die Bildung einer Lösung oder
eines festen Geles ermöglichen.
Gewöhnlich
werden Lösungen
dadurch gebildet, daß Mengen
von ungefähr
0,1 bis 2,0 Gew-%, mit Mengen von ungefähr 1 bis 1,5 Gew-% als besonders
bevorzugte Verwendung als Injektion, verwendet werden. Topische
Gelformen können
mit Mengen von ungefähr
2,0 bis ungefähr
3,0 Gew-% erstellt werden. Eine besonders bevorzugte Natrium-HA-Konzentration
als Injektion ist ungefähr
1,2 bis ungefähr
1,4 Gew-% des Systems und vorzugsweise 1,3 Gew-%.
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Zusätzlich zu den negativ geladenen
Polymeren muß die
Polymermatrix ein nichtionisches Polymer enthalten, welches mithilft,
die Absorption des aktiven Arzneistoffes zu verzögern und die natürliche Adsorption des
negativ geladenen Polymers im Tier hinauszögert oder verlangsamt. Ohne
die Anwesenheit dieser Komponente würde der Arzneistoff schnell
adsorbiert werden, und eine verzögerte
Wirkung des Wirkstoffs könnte nicht
erzielt werden. Die nichtionischen Polymere sind Cellulosederivate
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyethylcellulose (HEC), Hydroxypropylcellulose
und Mischungen davon. Es wurde gefunden, daß diese besonderen Polymere
eine außergewöhnliche
Befähigung
zur Bildung von Matrixformulierungen mit verzögerter Freisetzung besitzen,
wenn sie in Kombination mit einem negativ geladenen Polymer benutzt
werden. Allgemein gelangen solche Polymere in Mengen von ungefähr 0,1%
bis ungefähr
1,5% und vorzugsweise ungefähr
0,5% bis ungefähr
1,4% zum Einsatz. Mengen über
ungefähr
1,0 oder 1,4% führen
zur Bildung eines festen Gelproduktes, wenn sie mit negativ geladenen
Polymeren verwendet werden. Mengen unter ungefähr 0,1% wurden als nicht geeignet
zur Herstellung einer lagerungsbeständigen Lösung oder zur Bildung eines
Erzeugnisses, das eine verzögerte
Arzneistoffreisetzung hat, gefunden.
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Eine besonders bevorzugte HEC-Konzentration
ist ungefähr
1,2% bis ungefähr
1,3 Gew.-% des Systems.
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Eine große Vielzahl an Medikamenten,
die verabreicht werden, können
in dem Verabreichungssystem entsprechend dieser Erfindung benutzt
werden. Diese beinhalten Arzneistoffe aus allen Hauptkategorien
und ohne Einschränkung,
z. B. Anästhetika
einschließlich
denen, die in kaudalen, epiduralen, per Inhalation, per Injektion,
retrobulbaren und spinalen Applikationen benutzt werden, wie Bupivacaine
und Lidocaine; Analgetika wie Acetaminophen, Ibuprofen, Fluriprofen,
Ketoprofen, Voltaren (US-Patent Nr. 3,652,762), Phenacetin und Salicylamid;
Antiphlogistika ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Naproxen und Indomethacin; Antihistamine
wie Chlorpheniraminmaleat, Phenindamintartrat, Pyrilaminmaleat,
Doxylaminsuccinat, Phenyltoloxamincitrat, Diphenyhydra minhydrochlorid,
Promethazin, Brompheniraminmaleat, Dexbrompheniraminmaleat, Clemastinefumarat
und Triprolidin; Antitussiva ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Dextromethorphanhydrobromid und Guaifenesin; Expektoranzien
wie Guaifenesin; Dekongestionsmittel wie Phenylephrinhydrochlorid,
Phenylpropanolaminhydrochlorid, Pseudoephedrinhydrochlorid, Ephedrin;
Antibiotika einschließlich
Amebicide, breites und mittleres Spektrum, fungale Medikationen,
monobaktame und virale Agenzien und insbesondere einschließlich Erythromycin,
Penicillin und Cephalosporine und ihre Derivate; Bronchodilatatoren
wie Theophyllin, Albuterol und Terbutalin; kardiovaskuläre Präparate wie
Diltiazem, Propanolol, Nifedepin und Clonidin einschließlich Alpha-adrenoceptro-Agonisten,
alpha-Rezeptor-Blocker, alpha- und beta-Rezeptor-Blocker, alpha- und beta-Rezeptor-Blocker,
Antiotensinkonversionsenzyminhibotoren, beta-Blocker, Calciumkanalblocker
und kardiale Glycoside; Arzneistoffe des zentralen Nervensystems
wie Thioridazin, Diazepam, Meclizin, Ergaloidmesylat, Chlorpromazin,
Carbidopa und Levodopa; Metallsalze wie Kaliumchlorid und Lithiumcarbonat;
Mineralstoffe ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Eisen, Chrom, Molybdän und Kalium;
Immunmodulatoren; Immunsuppressiva; Thyroidpräparate wie synthetisches Thyroidhormon
und Thyroxinnatrium; Steroide und Hormone einschließlich ACTH,
Anabolika, Androgen- und Östrogenkombinationen, Androgene,
Corticoide und Analgetika, Östrogene,
Glucocorticoid, Gonadotropin, Gonadotropin freisetzendes humanes
Wachstumshormon, Hypocalcämiemittel,
Menotropine, Parathyroid, Progesteron, Progestogen, Progestogen-
und Östrogenkombinationen,
Somatostatin-artige Komponenten, Urofollitropin, Vasopressin und andere;
und Vitamine ausgewählt
aus den wasserlöslichen
Vitaminen wie B-Komplex,
Vitamin C, Vitamin B12 und Folsäure
und veterinäre
Formulierungen.
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Besonders bevorzugte Dosierungsformen
beinhalten die Verwendung von Bupivacain, Lidocain, Vitamin B12,
Methylprednisolon und Adenosin-S-Monophosphatnatrium.
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Eine große Vielzahl von Analgetika
und antagonistischen Arzneistoffen die per Injektion verabreicht werden,
können
in dem erfindungsgemäßen Verabreichungssystem
benutzt werden.
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Ein besonderes Kriterium der Arzneistoffe
ist, daß sie
in der Polymermatrixlösung
löslich
sein müssen, um
intramuskulär
injizierbar zu sein. Ohne Einschränkung beinhaltet dies Analgetika
und Antagonisten, die relativ wasserlöslich sind, d. h. löslich genug,
um in der Polymermatrixlösung
aufgelöst
oder suspendiert zu werden, so daß sie per Injektion verabreicht
werden können.
Besonders bevorzugte Arzneistoffe beinhalten, ohne Einschränkung, Analgetika
wie Morphin und seine Salze, wie Morphinsulfat, Kodein, Meperidin,
Methadon, Propoxyphen, Levophanol, Hydromorphon, Oxymorphon, Oxycodon,
sowie Opioidantagonisten und Agonist-Antagonisten wie Naloxon, Naltyhexon,
Pentazocain, Butorphanol, Nalbuyphin und Buspprenorphin. Die equianalgetische
Dosis für
beispielsweise opioide Analgetika für schweren Schmerz ist dargestellt
in Tabelle 1, die aus der 16. Auflage des Merck Manual, Seite 1414,
entnommen ist. Neben diesen Arzneistoffen beinhalten nicht einschränkende Arzneistoffe
beispielsweise auch:
| TALWIN® | (Pentazocainlactat),
welches chemisch 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-6,11-dimethyl-3-(3-methyl-3butenyl)-2,6-methano-3-benzanocin-8-oI-Lactat ist. |
| DEMEROL® | (Meperidinhydrochlorid),
welches chemisch 1-methyl-4-phenylisonipecolathydrochlorid
ist. |
| Methadonhydrochlorid | welches
chemisch 3-Heptanon,6-(dimethylamino)-4,4-diphenylhydrochlorid
ist. |
| LEVO-DROMORAN® | auch
bekannt als Levorphanoltartrat. |
| BUPROENEX® | (Buprenorphinehydrochlorid),
welches chemisch 17-(cyclopropylmethyl)-α-(1,1-dimethylethyl)-4, 5-epoxy-18,
19-dihydro-3-hydroxy-6-methoxy-α-methyl-6,14-ethenomorphinan-7-methanol-Hydrochlorid[5α,7α(S)] ist. |
| MSIR® | (Morphinsulfat),
welches chemisch 7,8-Didehydro-4,5-α-epoxy-17-methyl-morphinian-3,6α-diolsulfat
(2 : 1)(Salz)Pentahydrat ist. |
| DILAUDID® | auch
bekannt als Hydromorphonhydrochlorid. |
| SUFENTA® | (Sufentanilcitrat),
welches chemisch N-[-4-(methyoxymethyl)(-1-[2-(2-thienyl)ethyl]-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid
2-hydroxy-1,2,3,-propanetricarboxylat)
ist. |
| SUBLIMAZE® | (Fentanylcitrat),
welches chemisch N-(1-phenethyl-4-piperidyl)propionanilidcitrat
ist. |
| AFENTA® | (Afentanilhydrochlorid),
welches chemisch N-[1-[2-(4-ethyl-4,5-dihydro-5-oxo-1H-tetranol-1-yl)ethyl]-4-(methoxymethly)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamidmonohydrochlorid
ist. |
| PERCOCET® | welches
eine Kombination aus Oxycodonhydrochlorid und Acetaminophen ist. |
| NUMORPHAN® | (Oxymorphonhydrochlorid),
welches chemisch 4,5α-Epoxy-3,14-dihydrox-17-methylmorphinon-6-on-hydrochlorid
ist. |
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Die Lösungen oder Suspensionen der
vorliegenden Erfindung können
auf eine Vielzahl an Wegen hergestellt werden. Zum Beispiel können die
Polymere in Wasser gelöst
und entweder einzeln oder gemeinsam gereinigt und dann dem Wirkstoffsystem
hinzugegeben werden.
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Eine besonders bevorzugte Methode
beinhaltet separate Lösung
des nichtionischen Polymers in Wasser und Zentrifugieren des Materials
zur Bildung einer Lösung
und Entfernung von Verunreinigungen. Dies kann zweckmäßig bei
Umdrehungsgeschwindigkeiten von 2000 Upm, über eine Dauer von ungefähr 30 min. bis
ungefähr
2 Stunden, gemacht werden.
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Im Gegensatz dazu kann das geladene
Polymer in Wasser vermengt und aufgerührt werden, bis es sich löst. Dieser
Verfahren muß durchgeführt werden,
um die Bildung von Blasen zu vermeiden und um das Polymer von seiner
elektrostatischen Aktivität
zu befreien. Weiterhin darf sich das Molekulargewicht des Polymers
während
der Herstellung nicht wesentlich verändern, so daß solche
milden Verfahrensbedingungen nötig sind.
Verfahrenszustände
von 400 bis 600 Upm für
Dauern von 16 bis 24 h wurden als annehmbar zur Herstellung von
stabilen Lösungen
und Gelen des geladenen Polymers gefunden.
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Herkömmliche pharmazeutisch annehmbare
Emulgatoren, Lösungsmittel,
Antioxidantien (wie Natriummetabisulfat) und Konservierungsmittel
können
dann dem System hinzugegeben werden. Nachdem alle Komponenten miteinander
vermengt worden sind, wie durch Vermischen bei 400 bis 600 Upm über 1 bis
4 Std., wird das System in Röhrchen
abge füllt
und sterilisiert. Das resultierende System ist eine klare Lösung die für einige
Jahre lagerungsbeständig
ist.
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Der Arzneistoff kann dann der homogenen
Lösung
hinzugegeben werden oder einzeln in Wasser gelöst oder verteilt werden. Emulgatoren,
Suspensionsmittel und Konservierungsmittel können dann diesem System zugegeben
werden. Nachdem alle Komponenten miteinander vermengt wurden, 400
bis 600 Upm über
1 bis 4 Std., wird das System in Röhrchen abgefüllt und
sterilisiert. Das resultierende System ist eine klare Lösung, die
lagerungsbeständig
für einige
Jahre ist.
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Wenn Gele hergestellt werden ist
das resultierende System ebenfalls ein klares oder undurchsichtiges Gel,
welches in Röhrchen
oder Container abgefüllt
und für
die zukünftige
Benutzung gelagert werden kann. Die Formulierungen können topisch
benutzt werden, und sie können
ebenfalls herkömmliche
pharmazeutisch annehmbare Trägermittel
enthalten, die dem Fachmann bekannt sind, wie oberflächenaktive
Stoffe, Suspesionsmittel, Emulgatoren, osmotischer Verstärker, Streichmittel
und Verdünnen,
pH-Modifikatoren sowie auch Duftmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe
und andere Zugaben.
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Wie oben beschrieben können die
Arzneistoffe mit der wäßrigen Polymermatrix
zum Zeitpunkt der Herstellung vermengt oder einfach zusammengemischt
werden, wie durch Schütteln
zum Zeitpunkt der Benutzung. Wenn der Arzneistoff in der Form eines
wasserlöslichen
Festkörpers
als solches vorliegt wird er einfach mit sterilisiertem Wasser oder
Polymermatrixlösung
verdünnt,
gelöst
und unverzüglich
in den Patienten injiziert. Alternativ werden zuvor hergestellte
Lösungen
des Arzneistoffes mit der Polymermatrixlösung vermengt, wie in einer
Spritze oder der Kartusche die schon die Lösung enthält, und dann in den Patienten
injiziert. Diese Verfahren erlauben die Verwendung von kommer ziel)
hergestellten narkotischen Dosisformen, ohne Notwendigkeit von gesonderten
Herstellungs-, Handhabungs- oder Lagerungsprozeduren.
-
Das vorliegende lang wirkende narkotische
Verabreichungssystem ermöglicht
die Verwendung von geringeren Mengen von Narkotika zur Verabreichung über einen
vorgegebenen Zeitbereich, ohne Eintritt der Höhen und Tiefen, die mit der
2 bis 5 Stunden-Dosis verbunden sind. Es ist ebenfalls sehr wahrscheinlich,
daß das
Arzneistoffabhängigkeitspotential
durch die Verminderung der Dosismengen, die für die Verminderung des Schmerzes
benötigt
wird, gemindert wird. Es wurde in diesem Zusammenhang gefunden,
daß die
Benutzung einer einzelnen oder vielfacher Mengen einer einzelnen
Dosis (von einer herkömmlichen
Dosis), bei einmaliger Verabreichung alle 24 Stunden, wenn sie mit
der wäßrigen Polymermatrix
vermischt wurde, die selbe Wirkung erzielt wie sechs bis zehn herkömmliche
Dosen, die alle zwei bis fünf
Stunden Dauer verabreicht werden.
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Die Injektion einer einzelnen täglichen
Dosis ist außerordentlich
einfach und sicher zu verabreichen und vermeidet die Notwendigkeit
einer maschinellen Aufrechterhaltung (Pumpeinheiten), andauernde
Pflegeüberwachung
und Neuberechnung der Dosierung, welches mit epiduralen Pumpen verbunden
ist.
-
Das Verabreichungssystem kann gebildet
werden mit oder ohne die Verwendung von pharmazeutisch annehmbaren
Konservierungsmitteln. Ein besonderer Vorteil der Dosierungsform
des vorliegenden System betrifft seine Fähigkeit, es dem Arzneistoff
zu erlauben, langsam durch Gewebe zu diffundieren, wenn es intramuskulär injiziert
wurde, wodurch es ermöglicht
wird, eine wirksame therapeutische Dosis für viele Stunden darzubieten.
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In diesem Zusammenhang sollte notiert
werden, daß eine
Bezugnahme auf therapeutisch wirksame Dosen nicht notwendigerweise
herkömmliche
Dosierungsmengen betrifft, aber Arzneistoffmengen betrifft, die eine
wirksame therapeutische Menge, bei der zum Einsatz gelangten Dosis
erzielen, welcher die gleiche Menge, aber nicht bei gleicher Häufigkeit
der Verabreichung sein kann. Nicht nur wird dadurch erheblich die
Anzahl der Dosen, die zur Erzielung der selben Wirkung benötigt werden,
reduziert, es vermindert Kosten, Erhaltungs- und Gesundheitsgefahren,
die mit herkömmlichen
Behandlungstherapien verbunden sind. Zusätzlich führt es zu einer unmittelbaren
und fortgesetzten Arzneistoffreisetzung für lange Zeitbereiche, die mindestens
18 Stunden bis sogar Tage umspannen.
-
Die Dosen können von Patient zu Patient
variieren, abhängig
vom Typ und der Schwere des Zustandes, der behandelt werden soll
und des Arzneistoffes, der verabreicht werden soll. Allgemein können Dosen von
1 ml bis 10 ml verabreicht werden, mit bevorzugten Dosen von 4 ml
bei Nutzung der Matrixlösung.
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Die erfindungsgemäßen Formulierungen können zur
Behandlung einer Vielzahl von tierischen Zuständen und körperlichen Stadien benutzt
werden. Diese Systeme haben besonders Anwendung beim Schmerzmanagement,
namentlich der Behandlung und Erleichterung von Schmerz, welcher
verbunden ist mit jeglicher Krankheit, Zustand oder körperlichem
Stadium.
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Ohne einschränkend auf den speziellen Schmerz
zu sein, der behandelt werden soll, können die Präparate dieser Erfindung die
nachfolgenden, nicht einschränkenden
Lokalisationen von Herkünften
des Schmerzes, behandeln: abdominal, wie in Appendizitis, Dysmenorrhöe, muskuloskeletal,
Becken, Magengeschwür
Ulcer, psychogenisch und urologisch; akut; Arm; Rückenschmerzen;
Krebs; kardial (myokardiale Ischemie); Brustkorb; Zähne; Ohr,
Speiseröhre,
Auge; Gesicht; Kopf und Nacken; in Fibromyalgie; Fuß und Bein; Ferse;
ischämischer
Schmerz wie in myokardial, peripher-arteriell, Kreuz, bei Mitralklappenprolapssyndrom, bei
Herzinfarkt, Myofascialschmerzsyndrom (Fibromyalgia, Fibromyositis),
Nacken, neuropathisch, Neurotransmitterabnormalitäten, bei
durch Nervenleitung bedingtem und nächtlichem Schmerz; Becken;
perikardial; in Peripheralarterialerkrankungen, Phantomschmerz;
Rippenfellentzündung;
Polyneuropathie; Postmastectomiesyndrom; postoperativ; psychogenisch;
bei Lungenembolien; bei Nierenerkrankungen; wie bei Kolik; Wurzelabrissen;
Schulter; Stümpfen;
Thalamus; bei Anfällen
und Zahnschmerz.
-
In Bezug auf die Verwendung nach
Operationen kann der Komplex nach abdominalen, zervikalen, thorakalen
oder kardialen Operationen benutzt werden, wobei eine Vielzahl an
Gewebeschichten, nachdem sie zusammengenäht wurden, mit dem System behandelt
werden. Solche Behandlungen helfen der Genesung des Patienten nicht
nur durch die Vermeidung der Verwendung von süchtigmachenden Arzneistoffen,
wie einem Morphintropf, sondern sie führen zu einer sofortigen und
lang anwirkenden Befreiung von Schmerzen, welches die schnelle Rehabilitation
ermöglicht.
-
Es wurde gefunden, daß die Formulierungen
dieser Erfindung bei epiduraler Benutzung den Schmerz mildern, ohne
den Verlust von motorischen oder sensorischen Funktionen. Dieses
Ergebnis ist völlig
unerwartet und aus vorhergehenden epiduralen Nervenblockierungen
nicht bekannt. Dadurch erfahren Patienten, die epidural behandelt
werden, eine Remission oder einen Verlust des Schmerzes während des
Zeitbereiches, in dem sie behandelt werden, bei im wesentlichen
Aufrechterhaltung aller motorischen und sensorischen Eigenschaften
und Funktionen.
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Die Bezeichnung „Rückenschmerzen", wie sie hier
verwendet wird, betrifft alle Zustände, die hervorgerufen werden
durch kongenitale oder traumatische Dysfunktionen von körperlichen
Strukturen im Rücken eines
Tieres, wie bei Menschen. Dies beinhaltet Schmerzen, die von der
Wirbelsäule,
Knochen, Nerven und Muskeln hervorgerufen werden, und beinhalten,
ohne einschränkend
zu sein, Bandscheibenschäden,
die durch Verletzung, Erkrankung oder kongenitalen Defekten hervorgerufen
wurden; degenerative Zustände,
arthritische Erkrankungen, durch einen Unfall verursachte Verletzung,
Nerveneinengungen wie eingequetschte Nerven, entzündliche
Zustände,
neuromuskuläre
Erkrankungen, Sportverletzungen usw.
-
Neben chronischem und hartnäckigem Schmerz,
bei dem Injektionen der Matrixlösung
notwendig sein können,
können
die vorliegenden Lösungen
benutzt werden um bei chirurgischen Eingriffen, wie in der postchirurgischen
Schmerzbehandlung, zu helfen.
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Die Bezeichnung „chirurgische Eingriffe" betrifft
jene internen und externen Eingriffe, bei denen ein Mediziner sensorische
Effekte vor, während
oder nach Durchführung
eines chirurgischen Vorganges blockieren möchte. Obwohl so gut wie keine
Einschränkung
im Zweck sowie in den Vorgängen,
die ausgeführt
werden können,
besteht, beinhalten beispielhaft externe Vorgänge: kosmetische Operationen,
Haartransplantationsoperationen, Vorgänge für traumatische Wunden, solche
wie Stich- und Schusswunden, durch einen Unfall verursachte Fleisch-/Platzwunden,
Entfernung von Hautwachstum wie Warzen, Leberflecke und gutartiges
oder bösartiges
Wachstum, Hämorrhoidenentfernung
oder eine andere Behandlung, die eine Anästhesie benötigt. Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
in der Lage, eine anhaltende anästhetische
Wirkung herbeizuführen
wenn sie vor, während
oder nach einem internen chirurgischen Eingriff genutzt werden. Erneut
ohne einschränkend
auf spezielle chirurgische Eingriffe zu sein, beziehen bei spielhafte
Vorgänge
abdominale, zervikale, thorakale oder kardiale Operationen ein.
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Betreffend die Verwendung nach Operationen,
können
die Lösungen
benutzt werden nach abdominalen, zervikalen, thorakalen oder kardialen
Operationen, wobei eine Vielzahl an Gewebeschichten mit dem System
behandelt werden, wie während
oder nach einer chirurgischen Maßnahme. Solche Behandlungen
helfen der Genesung des Patienten nicht nur durch die Vermeidung
von zusätzlichen
Arzneistoffgebrauch wie einen Morphintropf, sondern sie führen zu
einer augenblicklichen und lang andauernden Befreiung von dem Schmerz,
die eine schnelle Rehabilitation ermöglicht.
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Es wurde ebenfalls unerwarteterweise
gefunden, daß,
wenn das System in einer sich wiederholenden Weise verabreicht wird,
nachdem einmal die Wirkungen des aktiven Arzneistoffes an Intensität oder Wirksamkeit
vermindert sind, solche sich wiederholenden Behandlungen zu einer
synergistische Wirkung führen
können
durch die Erhöhung
der anfänglichen
Dauer der Befreiung zu einem Zeitraum, der den anfänglichen
Zeitpunkt der Befreiung übersteigt.
Dies wird ebenfalls bei nachfolgenden Behandlungen erfahren. In
dieser Weise sind die vorliegenden Formulierungen in der Lage, die
Abhilfe oder die Behandlung von normalerweise wenigen Stunden bis
mindestens 12 bis 24 h bis einigen Tagen der Abhilfe zu verlängern. Die
Benutzung sich wiederholender Injektionen erhöht somit die Freisetzung des
Arzneistoffes, was erheblich die Arzneistoffabhängigkeit vermindert. Es führt ebenfalls
zur Minderung von fortgesetztem Gewebeschaden und kann sogar bei der
Gewebezunahme helfen.
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Bezüglich des ausgewählten Verabreichungsweges
sind die Formulierungen der vorliegenden Erfindung durch in der
Pharmakologie bekann te herkömmliche
Methoden, in eine pharmakologisch annehmbaren Dosierungsform zu
formulieren.
-
Wie oben diskutiert wurde, gelangt
in der Behandlung eine wirksame, aber nicht toxische Menge des Systems
zum Einsatz. Die Dosis des Systems für die Verabreichung des Arzneistoffes
oder der Behandlung verschiedener Zustände, wie der oben beschriebene
Schmerz, wird in Abhängigkeit
von einer Vielzahl von Faktoren ausgewählt, beinhaltend den Typ, das
Alter, das Gewicht, das Geschlecht und die medizinische Verfassung
des Subjektes, die Schwere des Schmerzes, den Verabreichungsweg
und den besonderen Komplex oder die Kombination von Arzneistoffen,
die zum Einsatz gelangen sollen. Die Feststellung der geeigneten
Dosis für
eine besondere Situation ist dem Fachmann bekannt. Allgemein wird
die Behandlung mit kleineren Dosen begonnen, die geringer sind als
die optimale Dosis der Komponente. Danach wird die Dosis durch kleine Steigerungen
soweit erhöht,
bis die optimale Wirkung unter den Umständen erreicht ist. Zur Erleichterung kann,
wenn es erwünscht
ist, die komplette Tagesdosis aufgeteilt und in Portionen während des
Tages verabreicht werden.
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Allgemein können die Mengen des Arzneistoffes
von 0,0001 Gew.-% bis ungefähr
50 Gew.-% des Systems variieren, wenn Injektionen verwendet werden
die 2 bis 20 ml Konzentrationen, und vorzugsweise 3 bis 10 ml injizierbare
Mengen, haben.
-
Neben der Behandlung von Schmerzen
kann das wäßrige System
dieser Erfindung dazu benutzt werden, Arzneistoffabhängigkeit
dadurch zu behandeln, daß die
Verabreichung von geringeren Mengen an Narkotika an Abhängige sowie
die verminderte Frequenz der Verabreichung in Detoxifikations- und
Pflegeprogramme unterstützt
wird.
-
In diesem Zusammenhang sollte darauf
hingewiesen werden, daß die
Entzugserscheinungen von einem Opioid gewöhnlich Symptome und Zeichen
enthalten, die im Gegensatz zu den pharmakologischen Wirkungen des
Arzneistoffes steht (z. B. CNS-Hyperaktivität). Die Schwere der Entzugserscheinung
erhöht
sich mit der Größe der Opioiddosis
und der Dauer der Abhängigkeit.
Symptome beginnen sich frühestens
4 bis 6 h nach Entzug einzustellen und sie erreichen bei Heroin
einen Höhepunkt
innerhalb von 36 bis 42 Stunden. Der anfänglichen Angst und Sucht nach
dem Arzneistoff folgen andere Symptome, die in ihrer Schwere und Intensität zunehmen.
Ein verlässliches
frühes
Zeichen für
Abstinenz ist eine erhöhte
Ruheatemfrequenz, die größer ist
als 16/min. ist, gewöhnlich
gefolgt von Gähnen,
Schweißabsonderung,
Tränenfluß und Nasenausfluß. Weitere
Symptome beinhalten Mydriasis, Piloarrektion („Gänsehaut"), Beben, Muskelzucken,
heiße
und kalte Wallungen, Muskelkater und Anorexie. Die Entzugserscheinungen
bei Personen, die Methadon genommen haben, entwickeln sich langsamer
und weniger schwer als bei Heroinentzug, obwohl Konsumenten es als schlimmer
wahrnehmen können.
-
Zur Zeit ist die Methadonsubstitution
die bevorzugte Methode für
den Opioidentzug. Methadon wird oral in der geringsten Menge gegeben,
die schwere Entzugszeichen, aber nicht notwendigerweise andere Zeichen,
verhindert. Eine eingehende Beobachtung des Patienten ist wichtig,
weil subjektive Symptome des Patienten unzuverlässig sind. Viele der Entzugssymptome
können
durch Angstzustände überdeckt
sein. Allgemein werden die Symptome des schweren Entzuges durch
20 mg/Tag Methadon blockiert. Höhere
Dosen sollten nur bei einer unmittelbaren Beobachtung der körperlichen
Zeichen des Entzuges gegeben werden, da Süchtige in der Berichterstattung
des Ausmaßes
ihrer Gewohnheiten unzuverlässig
sind. Dosen von 25 bis 45 mg können
zur Bewußtlosigkeit
führen,
wenn die Person keine Toleranz für
Heroin oder Methadon entwickelt hat. Sobald eine unterdrückende Dosis
eingeführt
wurde, sollte diese stufenweise nicht mehr als 20% jeden Tag vermindert
werden. Die Patienten werden gewöhnlich
emotional abwesend, und häufig
verlangen sie nach einer zusätzlichen
Medikation. Um den Schlaf zu fördern,
kann Chloralhydrat 500 bis 1000 mg oral für einige Nächte gegeben werden. Die akuten
Manifestationen des Entzuges klingen normalerweise innerhalb von
7 bis 10 Tagen ab, aber Patienten klagen häufig für einige Monate über Schwäche, Schlaflosigkeit
und schwere, durchdringende Angstzustände. Kleinere metabolische
und physiologische Wirkungen des Entzuges können bis zu 6 Monaten andauern.
Konventionelle Methoden behandeln den Heroinentzug mit oraler Zugabe
von Methadon, aber der gewöhnlich
geringe Grad der Abhängigkeit
kann mit Propoxyphennapsylat oder sogar Benzodiazepine behandelt
werden, die nicht kreuztolerant mit Opiaten sind. Diese Schwierigkeiten
könnten
durch die Verwendung der vorliegenden Systeme überwunden werden.
-
Anders als Methadon kann der zentrale α-adrenerge
Arzneistoff Clonidin im wesentlichen alle Zeichen des Opioatentzuges
stoppen. Dies liegt möglicherweise
an der Minderung des zentralen adrenergen Ausflusses, zweitens an
der Stimulierung von zentralen Rezeptoren (derselbe Mechanismus,
bei dem Clonidin BP absenkt). Diese Theorie unterstützt die
Wichtigkeit des zentralen adrenergen Abflusses in der Evolution
des opioiden Entzugssyndroms. Jedoch ist Clonidin kein gutartiger
Arzneistoff. Neben der Verursachung von Hypotonie und Benommenheit
kann ihr Entzug Ruhelosigkeit, Agrypnie, Reizbarkeit, Tachykardie
und Kopfschmerzen verursachen. Ihr allgemeiner Beitrag zur Therapie
ist gering. Entzug ist kein schwieriges Problem für die Patienten
oder den Mediziner; Abstinenz, was Clonidin nicht unterstützt, ist
eins. Das vorliegende System würde diese
Schwierigkeiten überwinden.
-
Experimente mit L-Acetyl-α-methadol
(LAAM), ein langwirkendes synthetisches Opiat, gibt Anlaß zur Hoffnung
daß manchen
Süchtigen
geholfen werden kann und daß das
Problem der aufwendigen täglichen Klinikbesuche
oder der häuslichen
Behandlung, was eine Ablenkung garantiert, überwunden werden kann. Der Verlust
des Glaubens der Gesellschaft an die Methadonbehandlung oder zumindest
der verringerte Einsatz von öffentlichen
Geldern, hat die Anzahl der Behandlungseinrichtungen und die Menge
der Forschung bezüglich
LAAM verringert.
-
Im Gegensatz zu Opiaten wirft die
Abhängigkeit
von anxiolytischen und hypnotisches Arzneistoffen andere Probleme
auf.
-
Barbiturate und Ethanol sind auffallend ähnlich bezüglich ihrer
Abhängigkeitsyndrome,
des Entzugs und chronischer Intoxikation. Wenn die Einnahme unter
eine kritische Menge vermindert wird, setzt ein selbsteinschränkendes
Abstinenzsyndrom ein. Entzugssymptome von Barbituraten und anderen
Sedativen-Hypnotika können
vollständig
durch ein Barbiturat unterdrückt
werden. Toleranzen entwickeln sich uneinheitlich und unvollständig, so
daß erhebliche
Verhaltensstörungen
und Psychotoxizitäten
bestehen, abhängig
von den pharmakodynamischen Wirkungen des Arzneistoffes. Manche
wechselseitigen, aber unvollständigen Kreuz-Toleranzen
bestehen zwischen Alkohol und den Barbituraten sowie den Nicht-Barbituraten
Sedativen-Hypnotika, einschließlich
Benzodiazepinen.
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Bei empfänglichen Patienten kann sich
die psychologische Abhängigkeit
zum Arzneistoff schnell entwickeln, und nach nur ein paar Wochen
führen
Bemühungen
abzubrechen, zur Erschwerung jeder anfänglichen Agrypnie und resultieren
in Ruhelosigkeit, aufwühlenden
Träumen,
häufigem
Erwachen und Anspannungsgefühlen
am frühen
Morgen. Das Ausmaß der
körperlichen
Abhängigkeit
ist abhängig
von der Dosis und der Zeitdauer, die der Arzneistoff eingenommen
wurde, z. B. Pentobarbital 200 mg/Tag kann für mehrere Monate ohne eine
wesentliche Toleranzentwicklung aufgenommen werden; 300 mg/Tag kann
zu einem Abstinenzsyndrom bei Beendigung der Medikation führen, wenn
es länger als
3 Monate aufgenommen wurde; und 500 bis 600 mg/Tag kann ein Abstinenzsyndrom
nach 1 Monat auslösen.
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Die Standardprozedur zur Behandlung
von Abhängigkeiten
bei Depressiva, insbesondere Barbituraten, ist die Reintoxikation
des Patienten und anschließender
Entzug des Arzneistoffes nach einem genauen Plan, bei Aufmerksamkeit
für markante
Entzugszeichen. Bevor der Entzug begonnen wird, kann man die Sedativatoleranz
mit einer Testdosis Pentobarbital 200 mg bestimmen, das oral dem
nicht-intoxiziertem, nüchternen
Patienten gegeben wird; 1 bis 2 Std. später verursacht diese Testdosis
Benommenheit oder Schlaf mit einer Reaktion auf Erweckung bei Personen,
die keine Toleranz zu Pentobarbital haben. Patienten mit dazwischenliegenden
Toleranzlevels können
eine Beeinträchtigung
zeigen, wohingegen Patienten mit Toleranzen von 900 mg oder mehr
keine Zeichen einer Intoxikation zeigen. Wenn die 200 mg Dosis keine
Wirkung zeigt, kann der Toleranzlevel durch Wiederholung dieses
Testes alle 3 bis 4 Std. mit höheren
Dosen bestimmt werden. Schwere Angstzustände oder Ruhelosigkeit können die
Toleranz des Patienten erhöhen.
-
Die nachfolgenden Beispiele sind
veranschaulichend für
bevorzugte Ausführungsformen
der Erfindung und sie sind nicht dazu da, die Erfindung einschränkend auszulegen.
Alle Molekulargewichte der Polymeren sind mittlere Molekulargewichte.
Alle Prozente basieren auf Gew.-% des endgültigen Verabreichungssystems
oder der hergestellten Formulierungen und alle Endsummen sind gleich
100 Gew.-%, sofern nicht anders angegeben.
-
Beispiel 1
-
Dieses Beispiel zeigt die Formulierung
eines anästhetischen
Präparates
welches eine langwirkende Anästhesie
hervorruft, beides bei epiduraler oder intramuskulärer Injektion.
| Materialien | |
| Bupivacain | 0,65% |
| Hydroxyethylcellulose
(HEC) | 1,1 |
| Hyaluronsäure (HA) | 1,0 |
| steriles
Wasser | Q.S. |
| Batch-Größe | 1.000
ml |
-
In ein steriles Glasgefäß wird 500
ml des sterilen Wassers hinzugegeben, welches bei 400 bis 600 Upm
gerührt
wird. 10 g HA mit einem Molekulargewicht von ungefähr 700.000
bis 775.000 und einer zuvor beschriebenen Reinheit wird langsam
hinzugegeben.
-
Rühren über 10 bis
20 Std., bis alles HA-Polymer sich in Wasser gelöst hat und eine kristalline,
klare, viskose Lösung
sich gebildet hat.
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Herstellen einer 1,1%igen Lösung von
HEC durch Hinzugabe von 11 g des festen Materials auf 275 ml des
sterilen Wassers unter keimfreien Bedingungen. Auflösen lassen über 1 bis
2 h, während
gerührt
wird. Gebe die HEC-Lösung
zu der HA-Lösung
hinzu und mische für
2 bis 4 h bei 400 bis 600 Upm, bis eine homogene Lösung entsteht.
-
Löse
6,5 g Bupivacain (Bupivacain) in 225 ml des sterilen Wassers und
erlaube, daß es
sich für
1 bis 2 h bei 200 bis 400 Upms mischt. Gebe langsam die Bupivacainlösung zu
der homogenen HA-/HEC-Mischung hinzu und mische für 2 bis
4 h bei 400 bis 600 Upm. Das entstandene Produkt ist eine klare
Lösung,
welche luftblasenfrei sein sollte.
-
Unter Verwendung von keimfreien Techniken
wird die Lösung
dann in passende Gefäße oder
Ampullen für
die Nutzung und Lagerung abgefüllt.
-
Beispiel 2
-
Die Arbeitsschritte von Beispiel
1 wurden wiederholt mit Ausnahme, daß das Bupivacain durch 2% Lidocan
ersetzt wurde. Das entstandene Produkt war eine luftblasenfreie
klare Lösung.
-
Beispiel 3
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Die Arbeitsschritte von Beispiel
1 wurden wiederholt mit Ausnahme, daß das Bupivacain durch 10% Adenosin-5-monophosphatnatrium
ersetzt wurde. Das hergestellte Produkt war eine luftblasenfreie
klare Lösung.
-
Beispiel 4
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Die Arbeitsschritte von Beispiel
1 wurden wiederholt mit Ausnahme, daß das Bupivacain durch 20 bis 80
mg/ml Methylprednesolon ersetzt wurde. Das entstandene Produkt war
eine homogene und mischbare Suspension.
-
Beispiel 5
-
Die Arbeitsschritte von Beispiel
1 wurden wiederholt mit Ausnahme, daß das Bupivacain durch verschiedene
Vitamine, namentlich 10 mg B1, 15 μg Folsäure, 1.000 μm Vitamin
B12 oder Vitamin B2 und
B6, jedes 2 mg, ersetzt wurde. Das entstandene
Produkt war eine luftblasenfreie klare Lösung.
-
Beispiel 6
-
Dieses Beispiel zeigt die in vivo-Verwendung
des Präparates
aus Beispiel 1 mit verschiedenen Patienten, die an chronischen Schmerzen
leiden.
-
Durchlauf A
-
Ein 51 Jahre alter Mann hat über Schmerzen
in der rechten Schläfe
(diese erschienen vor 15 Jahren), Schmerzen im Nacken und generalisierte
Kopfschmerzen geklagt.
-
1979 wurde Mr. A. in der rechten
temporoparientalen Region während
seiner Arbeit von einer schweren Maschine getroffen. Danach entwickelte
er hartnäckigen
Schmerz in der rechten temporoparientalen Region. Dieser streut
allmählich
aus und schließt
die komplette rechte Seite seines Kopfes ein. Die Schmerzen kamen
mehr und mehr regelmäßig, bis
sie beständig
wurden. Zusätzlich
entwickelte er in den letzten paar Jahren anhaltenden Nackenschmerz
und generalisierte Kopfschmerzen.
-
Körperliche
Untersuchung
-
Die körperliche Untersuchung hat
in der rechten temporoparientalen Region sowie in der rechten supraorbitalen
Region und ebenfalls in der rechten okzipitalen Region eine Empfindlichkeit
aufgedeckt. Er hat ebenfalls eine Empfindlichkeit in den rechten
Gelenkfacetten und etwas weniger in der linken. Die Untersuchungen
haben beinhaltet:
-
- 1. CT-Scans des Gehirns
- 2. Röntgen
des Kopfes
- 3. Röntgen
des Nackens
- 4. Diagnostische Blockierung der Facetten der Halswirbelsäule
- 5. CT-Myelogramm der Halswirbelsäule
-
Die Diagnose des Patienten
A ist wie folgt:
-
- 1. Beschädigung
der peripheralen Nerven rund um den Periost in der rechten temporoparientalen
Region. (Seite der Verwundungskopfschmerzen)
- 2. Gelenkfacettenerkrankung der Halswirbelsäule
- 3. Kürzlich
Bandscheibenvorfall am Halswirbel
-
Patient A hat nachfolgende
Behandlungen durchgemacht, die ihm bis zu 1 Tag Erleichterung erbrachten.
-
- 1. Injektionen der rechten supraorbitalen und
temporoparientalen Region mit lokalen Anästhetika und gelegentlich mit
Steroiden
- 2. Okzipitale Blockierungen
- 3. Paravertebrale Blockierungen der Gelenkfacetten des Halswirbels
-
Allgemein erbrachten die temporoparientalen
Blockierungen ungefähr
1 Tag der Erleichterung.
-
Behandlung mit der Formulierung
aus Beispiel 1
-
Injektionen wurden in die rechte
temporalparientale Region durchgeführt benutzend ungefähr 8 cm3 der langwirkenden Bupivacainformulierung.
-
Zusätzlich wurde eine Injektion
in den parazervikalen Muskel gemacht.
-
Ergebnis
-
Der Patient erhielt ungefähr 5 Tage
der guten Erleichterung in der temporalparientalen Region sowie in
den Trigger Point-Regionen.
-
Nebenwirkungen
-
Die Injektion solch einer Menge von
Bupivacain in einer herkömmlich
injizierbaren Form würde
zur Entstehung von Schmerz, Entzündung
und Schmerzhaftigkeit an der Einstichstelle führen. Die Erleichterung vom Schmerz
würde für 4 bis
8 h beobachtet werden, bevor er wieder auftreten würde.
-
Durchlauf B
-
Diese 43 Jahre alte Dame klagt über Kopfschmerzen;
Nackenschmerzen; Schmerzen in der mittleren Thoraxregion; Schmerzen
im unteren Rücken;
Schmerzen, die in die Beine runtergehen; Schmerzen, die in die Arme
runtergehen. Sie bekam diese Schmerzen vor ungefähr 10 Jahren.
-
Frau B begann Schmerzen im Kreuz
und Nacken mit Kopfschmerzen zu haben, nachdem sie einen Motorradunfall
1978 hatte. Nach diesem war sie in 6 weitere Motorradunfälle verwickelt. Über die
Jahre und mit den aufeinanderfolgenden Unfällen steigerten sich ihre Symptome,
bis sie die Schmerzen wie oben beschrieben hatte. Im wesentlichen
hat sie Schmerzen die ganze Zeit mit Schmerzen über ihren ganzen Körper.
-
Die körperliche Untersuchung hat
merkliche Spasmen der gesamten paraspinalen Muskulatur aufgezeigt
von der Linea nuchalis runter zum Kreuzbein. Die sakroiliakalen
Gelenke waren versteift. Jedoch waren die Reflexe der oberen und
unteren Gliedmaßen
normal, was darauf hinweist, daß keine
wirkliche Radikulopathie vorliegt.
-
Patient hat die nachfolgenden
Untersuchen durchgemacht:
-
- 1. Röntgen
der Hals- und Lendenwirbelsäule
zeigt einige degenerative Veränderungen
an.
- 2. Ihr kürzlicher
CT-Myelogramm der Lenden- und Halswirbelsäule hat keinen Bandscheibenvorfall
angezeigt.
- 3. Diagnostische Blockierungen der Facetten der Lenden- und
Halswirbelsäule
war mehrdeutig, inwiefern eine wesentliche Facettenerkrankung den
Schmerz verursacht oder nicht.
-
Patient hat nachfolgende
erfolglose Behandlungen durchgemacht:
-
- 1. Analgetika und hauptsächlich Fiorinal täglich
- 2. Gelegentlich Muskelrelaxantien
- 3. Sedativa
- 4. Sie wurde für
ein psychologisch orientiertes Rehabilitationsprogramm abgelehnt,
weil angenommen wurde, daß ihre
Probleme zu schwerwiegend seien und daß sie keinen Nutzen ziehen
würde.
- 5. Trigger Point-Injektionen der paraspinalen Muskulatur des
Nakkens, der Brustwirbelsäule
und der Lendenwirbelsäule
erzeugte eine gewisse zeitweise Erleichterung einschließlich einer
gewissen Linderung der Bein- und Armschmerzen.
- 6. Okzipitale Blockierungen bewirkten eine gewisse zeitweilige
Befreiung von den Kopfschmerzen.
-
Die Linderung durch lokale anästhetische
Blockaden dauerte 1 bis 2 Tage an.
-
Behandlung mit der erfindungsgemäßen Formulierung
aus Beispiel 1:
-
Im letzten Monat wurde die Patientin
auf langwirkendes Bupivacain erprobt. Die Injektionen wurden in die
Trigger Point-Regionen der Lendenparavertebralmuskulatur und Gluetealmuskulatur
durchgeführt.
-
Ergebnis
-
Die Patientin erhielt ungefähr 5 Tage
der guten Erleichterung mit diesen Trigger Point-Injektionen.
-
Nebenwirkungen
-
Mit dem langwirkenden Bupivacain
wurde erneut festgestellt, daß geringere
Post-Injektion Schmerzen auftraten als bei normalem Bupivacain.
Weiterhin war keine Rötung
an der Injektionsstelle da. Weiterhin waren die Post-Injektion Reizbarkeit
und allgemeine Nebeneffekte geringer als sie bei der Verwendung
von normalem Bupivacain erlebt werden.
-
Durchlauf C
-
Diese 49 Jahre alte Dame klagt über beständige Nackenschmerzen,
beständige
Supraorbitalschmerzen, Schmerzen im Trapezium, Gemüts-, Gedächtnis-,
Konzentrationsstörungen;
unkontrolliertes Weinen. Sie hat dies seit 1987.
-
Frau C ging es gut, sie war aktiv,
sie arbeitete als stellvertretende Schuldirektorin bis 1987, als
sie in einen kleineren Motorradunfall verwickelt wurde. Danach entwickelte
sie die oben beschriebenen Symptome.
-
Sie machte diagnostische Facettenblockaden
durch, die positiv waren und so einen Facettenschaden andeuteten.
Sie machte eine Gelenkfacettenrhizolyse mit, welche den Schmerz
in ihrem Nacken und den supraorbitalen Regionen für ungefähr 8 Monate
erleichterte, aber danach kamen die Schmerzen wieder. Dies lag vermutlich
an der Regeneration der Facettennerven.
-
Sie wurde von Neuropsychologen wegen
ihrer Gemüts-,
Gedächtnis- und Konzentrations-
und Schlafstörungen
untersucht.
-
Es scheint, daß sie eine Kombination aus
geringfügiger
Kopfbeschädigung
und posttraumatischer emotionaler Erkrankung hat. Es war Ihr für etliche
Jahre nicht möglich
zu arbeiten, und dies hat zu einem Gefühl von Schuld und Wertlosigkeit
geführt.
-
Die paracervikalen Muskeln sind empfindlich
und angeschwollen, und die Gelenkfacetten von C2 bis C6 sind beidseitig
empfindlich. Die supraorbitalen Nerven sind nach 3+ empfindlich.
-
Patientin C hat die nachfolgenden
Untersuchungen durchgemacht:
-
- 1. Diagnostische Facettenblockierungen, die
positiv waren
- 2. CT-Myelogramm, welches einen Bandscheibenvorfall an C5-6
anzeigte
- 3. CT-Scan des Gehirns, welches normal war
- 4. SPECT-Scan des Gehirns, welches normal war
-
Die Diagnose von Patientin
C ist wie folgt:
-
- 1. Die Facettenverletzung der Halswirbelsäule verursacht
die Kopfschmerzen einschließlich
der stirnseitigen Kopfschmerzen.
- 2. Bandscheibenvorfall am Halswirbel
- 3. Posttraumatische emotionale Erkrankung
- 4. Möglicherweise
geringfügige
Kopfverletzung
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Patientin C hat die nachfolgenden
erfolglosen Behandlungen durchgemacht:
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- 1. Antidepressiva
- 2. Hypnotika zum Schlafen
- 3. Analgetika für
die Schmerzen
- 4. Umfassende Psychotherapie
- 5. Okzipitale und supraorbitale Nervenblockierungen mit Trigger
Point-Injektionen der paracervikalen Muskulatur. Dies hat ungefähr zu 2
Tagen der Linderung nach jeder Blockade geführt.
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Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Präparat von
Beispiel 1:
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Im letzten Monat wurde diese Patientin
auf langwirkendes Bupivacain erprobt. Die Injektionen wurden in
die paracervikale und der Trapezius-Muskulatur durchgeführt. Ebenfalls in die okzipitale
Nerven. Zusätzlich wurden
supraorbitale Blöcke
durchgeführt.
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Ergebnis:
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Die Patientin erfuhr eine gute Schmerzlinderung
in der paracervikalen Muskulatur für ungefähr 4–5 Tage, wodurch eine Menge
der okzipitalen Schmerzen vermindert wurden. Zusätzlich stellte die supraorbitanen Blockade
mit langwirkenden Bupivacain eine Befreiung von ungefähr 4 Tagen
ein. In der Vergangenheit benutzten wir normales Bupivacain, und
dies stellte eine Linderung von nur ungefähr 12 h bis einen Tag bereit.
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Noch einmal wurde festgestellt, daß keine
Schwellung oder Rötung
oder ein Gefühl
der Irritation wie ein Postinjektionsschmerz mit den vorliegenden
langwirkenden Bupivacainformulierungen auftraten.
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Beispiel 7
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Dieses Beispiel zeigt die Bildung
eines Präparates
auf welches langwirkende Analgesia verursacht wenn es intramuskulär injiziert
wird.
| Materialien | |
| Dilaudid
(Hydromorphonhydrochlorid) | 15
mg |
| Hydroxyethylcellulose
(HEC) | 1,25% |
| Hyaluronsäure (HA) | 1,37% |
| steriles
Wasser | Q.S. |
| Batch
Size | 1.000
ml |
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In ein steriles Glasgefäß wird 500
ml sterilen Wassers hinzugegeben und bei 400–600 Upm gerührt. 13,7
g des HA mit einem Molekulargewicht von ungefähr 700.000–775.000 und einer Reinheit
wie vorher beschrieben wird langsam hinzugegeben.
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Erlaube das Rühren für 10–20 h bis das gesamte HA Polymere
sich im Wasser gelöst
haben und eine kristalline, klare, viskose Lösung sich gebildet hat.
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Stelle eine 1,35%ige Lösung von
HEC her durch Hinzugabe von 12,5 g des festen Materials auf 275 ml
des sterilen Wassers unter keimfreien Bedingungen. Erlaube das Auflösen für 1–2 h, während gerührt wird. Gib
die HEC Lösung
zu der HA-Lösung
hinzu und mische für
2–4 h
bei 490–600
Upm, bis eine homogene Lösung
hergestellt ist. Unter Verwendung von keimfreien Techniken wird
die Lösung
dann in geeignete Gefäße oder
Ampullen abgefüllt
und bei 120°C
für 20
min. hitzesterilisiert. Die Gefäße oder
Ampullen sind dann fertig für
die Verwendung oder Lagerung.
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Löse
15 mg Dilaudid in 225 ml des sterilen Wassers auf und erlaube das
Mischen für
1–2 h
bei 200–400
Upm. Alternativ können
kommerziell erhältliche
Lösungen
von Dilaudid benutzt werden, so wie Dilaudid, welches normalerweise
2 mg des Arzneistoffes pro ml Ampulle enthält oder Dilaudid HP welches
10 mg des Arzneistoffes pro ml Ampulle enthält. Gebe langsam die Dilaudidlösung zu
4 ml von HA/HEC homogene Lösung
hinzu und mische schnell.
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Das erzeugte Produkt ist eine klare
Lösung,
welches luftblasenfrei und fertig für die Benutzung ist.
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Beispiel 8
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Die Arbeitsschritte von Beispiel
7 wurden wiederholt mit Ausnahme, daß Morphinsulfat anstatt von
Dilaudid benutzt wurde. Das Morphinsulfat wird als eine Lösung bereitgestellt,
die mit der Matrixlösung
vermengt ist und sie kann 50 mg Arzneistoff in 1 ml Lösung vermengt
mit 4 ml Matrix sowohl als auch 100 mg Arzneistoff in 1 ml Lösung vermengt
mit 4 ml Matrixlösung
enthalten.
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Beispiel 9
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Die Arbeitsschritte von Beispiel
7 wurden wiederholt mit Ausnahme, daß Demerol anstatt Dilaudid
benutzt wurde. Das Dilaudid kann in geeigneter Weise in 5 ml Ampullen,
die 50 mg Arzneistoff enthalten, bereitgestellt werden. Solche Dosen
von 150 mg können
dadurch hergestellt werden, daß drei
(3) 5 ml Ampullen vermengt mit 4 ml der Matrixlösung vermengt werden. Die hergestellte
Lösung
war eine klare Lösung,
welche luftblasenfrei und fertig für die Benutzung war.
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Beispiel 10
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Dieses Beispiel zeigt die in vivo-Verwendung
des Präparates
aus Beispiel 7 mit verschiedenen Patienten, die an chronischen Schmerzen
leiden.
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Durchlauf A
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Hauptleiden:
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Dieser 48 Jahre alte Mann klagt über rechtsseitige
Clusterkopfschmerzen, welche beständig sind.
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Krankheits-Geschichte:
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Mr. T. begann vor ungefähr 13 Jahren
Clusterkopfschmerzen zu entwickeln. Anfänglich waren diese auf einer
gelegentlichen Basis, welche allmählich schwerer und auch häufiger wurden.
Ungefähr
vor 6 Jahren wurden sie beständig,
und der Patient hat einen hartnäckigen
beständigen
Schmerz der ihn fast vollständig arbeitsunfähig macht.
Er hat Selbstmord in Betracht gezogen. Der Schmerz ist immer im
wesentlichen hinter seinem rechten Auge. Dies ist ein schwerer Schmerz,
der als 10/10 bewertet wird. Er ist auch in dem rechten Hinterhaupt
und wandert wie ein Stab den ganzen Weg hinter sein rechtes Auge.
Er ist verbunden mit einer Empfindlichkeit des rechten Augenlides
und Tränenfluß, auch
Nasenfluß.
Bei Betrachtung seiner frühen
Krankheits-Geschichte wurde herausgefunden, daß er seinen ersten Kopfschmerz
mit 11 Jahren hatte. Dies geschah, als er über die Lenkstange seines Fahrrades
fiel und auf dem Kinn landete. Zu diesem Zeitpunkt entwickelte er
Kopfschmerzen, die genau gleich waren wie die Clusters, die er jetzt hat.
Nach einigen Tagen verschwanden sie. Danach war er in zwei kleinere
Motorradunfälle
verwickelt, und nach jedem Ereignis entwickelte er erneut rechtsseitige
Clusterkopfschmerzen, die sich irgendwann einmal auflösten.
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Körperliche
Untersuchung
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Diese zeigte einen dünnen Mann,
der ein wenig ausgemergelt aufgrund des Appetitverlustes und der schweren
Schmerzen ist. Das rechte Augenlid hängt andauernd herab, und das
rechten Auge hat häufig
Tränenfluß. Es besteht
eine merkliche Empfindlichkeit des rechten größeren Okzipitalnerves und eine
geringere Empfindlichkeit des linken großen Okzipitalnerves. Die rechten
Gelenkfacetten bei C2-3, C3-4 sind ebenfalls empfindlich. Diagnostische
Blockierungen der Facetten hat nicht den stirnseitigen Schmerz gelindert.
Okzipitale Blockierung hat den Schmerz ausgehend vom Hinterhaupt
bis gegen das rechte Auge gelindert, aber nicht gänzlich den
Schmerz in dem rechten Auge befreit. Der einzige Weg, diesen zu
lindern ist, wenn rechte infraorbitale oder retroorbitale Blockaden
zusätzlich
zu den okzipitalen Blockaden gemacht werden.
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Behandlungsgang
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Er hatte wöchentliche Blockaden des größeren okzipitalen
Nerves und infratrochlearen Nerves für nunmehr zwei Jahre. Dies
bewirkte eine Linderung bis zu 36 h. Den Rest der Zeit hatte er
solch starke Schmerzen, daß er
ohne Narkotika vollständig
arbeitsunfähig
gewesen wäre.
Die letzten neun Monate wurden ihm Dilaudid 4 mg alle 4 h verschrieben.
Dieses ist ansonsten mit Benadryn zu nehmen.
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Verwendung eines
langwirkenden Polymers mit Dilaudid
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Das normale Dilaudid hat mindestens
sechs Mal am Tag genommen zu werden. Jedoch, wenn Dilaudid 20 mg
mit der Polymerlösung
von Beispiel 7 gemischt wurde, konnte eine Erleichterung für ungefähr 12–16 h beobachtet
werden. Die Qualität
der Erleichterung ist sehr gut und er ist in der Lage, als Filmdirektor
zu arbeiten, solange sein Schmerz gelindert ist. Wie angedeutet,
erhält
er ungefähr
2 h einer ordentlich guten Linderung mit dem einfachen Dilaudid,
aber mit der Polymerlösung
und Dilaudid erhält
er 12–16
h einer hervorragenden Linderung. Er ist während dieser Zeit nicht schläfrig oder
unbehaglich und fühlt
sich halbwegs normal.
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Durchlauf B
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Hauptbeschwerden:
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Diese 38 Jahre alte Frau klagt über Schmerzen
in der linken Cervicookzipitalen-temporären Region seit ungefähr zehn
Jahren.
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Krankheits-Geschichte:
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Ungefähr 1979 wurde Frau G. regelmäßig von
ihrem Ehemann mißhandelt.
Er hielt ihren Kopf und schlug diesen gegen die Wand und schüttelte den
Kopf. Es war zu diesem Zeitpunkt, daß sie begann, linke okzipitale
temporäre
Kopfschmerzen zu entwickeln. Diese waren anfänglich selten, aber in den
letzten zehn Jahren sind sie beinahe beständig geworden. Sie wurde irrtümlicherweise
von ihrem vorhergehenden Kliniker auf Migräne diagnostiziert.
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Körperliche Untersuchung:
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Diese deckte eine Empfindlichkeit
in der linken größeren okzipitalen
Nervenregion nach 4+ und eine Empfindlichkeit der linken Gelenkfacetten
an C2-3 und C3-4 auf. Der rechte größere Okzipitalnerv und die
Gelenkfacetten waren nicht besonders empfindlich.
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Untersuchungen:
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- 1. Röntgen
des Kopfes und Nacken waren normal.
- 2. Diagnostische Blockierungen der Facetten bei C2-3 und C3-4
waren negativ.
- 3. Diagnostische Blockierung von C2 links befreite sie gänzlich von
ihren Schmerz.
- 4. Blockierungen des größeren Okzitpitalnerves
links hat ihren Schmerz gelindert.
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Die Diagnose war wie folgt: Beschädigung der
okzipitocervikalen Verbindung, möglicherweise
die C1-2 Facettenregion. Dieses verursacht eine linke Okzipitalneuralgie.
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Behandlung:
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Anfänglich sorgten okzipitale Nervenblockierungen
für zwei
bis drei Tage der Linderung, aber in letzter Zeit sorgten sie nur
einmalig für
eine Linderung von einem Tag. Sie erhielt okzipitale Blockaden auf
einer wöchentlichen
Basis, welches ihre Schmerzen einmalig für ein paar Tage linderten,
aber kürzlich
einmalig ein Tag. Dazwischen nahm sie Percocet. Jedoch konnte sie
in den letzten paar Monaten kein Percocet aufgrund von gastrointestinalen
Störungen
nehmen. Sie nahm dann Dilau did 4 mg alle 4 h ein. Dies machte sie
sehr schwach, und sie konnte danach nicht arbeiten, und sie fand,
daß sie
es mindestens alle 4 h und manchmal alle 3 h nehmen muß.
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Verwendung eines langwirkenden
Polymers mit Dilaudid:
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Wenn 10 mg Dilaudid mit der Polymerlösung verabreicht
wurde, war die Schmerzlinderung 16–18 h mit jeder Injektion.
Dieses bewirkte einen milden Grad der Linderung, und sie war nicht
annähernd
so müde oder
schwach, wie wenn sie das Dilaudid ohne die Polymerlösung genommen
hätte.
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Durchlauf C
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Hauptbeschwerden:
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Diese 48 Jahre alte Krankenschwester
klagt über
schwere beständige
Kopfschmerzen und Nackenschmerzen. Sie hat diese seit ungefähr acht
Jahren.
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Krankheits-Geschichte:
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Frau W. war in einen Motorradunfall
1988 verwickelt. Danach war sie für ein paar Momente bewußtlos. Am
nächsten
Tag begann sie schwere Nackenschmerzen und Kopfschmerzen zu entwickeln,
welche sie niemals vorher wahrgenommen hatte, und diese verbesserten
sich nicht mit der Zeit. Gegenwärtig
hat sie beinahe konstante schwere Nackenschmerzen, welche bis auf
die Rückseite
des Kopfes ausstrahlen und den gesamten Kopf umfassen. Häufig sind
diese von einer klopfenden Art. Um weitermachen zu können, mußte sie
zahlreiche Nervenblockierungen und Schmerzkiller über die
Jahre nehmen. Ohne diese Behandlungen wäre sie gänzlich arbeitsunfähig.
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Körperliche Untersuchung:
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Die Untersuchung zeigte eine merkliche
Einschränkung
der Bewegung des Nackens bis ungefähr 30% von normal auf, in beiden
Beugung und Streckung und Drehung. Die Nackenmuskeln sind sehr empfindlich auf
Palpierung, und sie sind angeschwollen. Die okzipitalen Nerven sind
empfindlich bis 3+ beidseitig, und die Gelenkfacetten sind höchst empfindlich
beidseitig von C2 bis C6.
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Untersuchungen:
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- 1. Röntgen
des Nackens zeigte degenerative Veränderung.
- 2. MRI des Nackens zeigte einen Bandscheibenvorfall.
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Behandlungen:
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Wie erwähnt erhielt sie okzipitale
Nervenblockaden mit Analgetika für
mehrere Jahre, aber sie benötigte
zunehmend häufigere
Nervenblockaden und ansteigende Dosen von Analgetika. Kürzlich verwendete
sie Fentanyl-Pflaster 50 μ/h.
Diese wirkten anfänglich
gut, aber nach einigen Wochen unterblieb sie wirksam zu sein.
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Es wurden ihr dann 4 mg Dilaudid
alle 4 h per intramuskulärer
Injektion gegeben. Sie erlangte ungefähr 2 h einer guten Linderung
mit einem gewissen Grad der Linderung in der ersten Stunde bevor
die Injektion ihren Peaklevel erreichte, und eine teilweise Linderung
zum Ende der 4 h hin. Wie notiert gab es jedes Mal nur 2 h einer
guten Linderung.
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Verwendung des langwirkenden
Polymers mit Dilaudid:
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Es wurde ihr dann Dilaudid vermengt
mit der Polymerlösung
wie sie in Beispiel 7 dargestellt ist gegeben, wonach sie ungefähr 18 h
eine gute Linderung erfuhr. Während
dieser Zeit war sie in der Lage, gut zu arbeiten, und sie konnte
ihren Geschäftsaufgaben
vollkommen angenehm, ohne jegliche Übelkeit oder Müdigkeit,
nachgehen. Sie fand die Verwendung diese Arzneistoffes sehr angenehm
und sie war in der Lage, normal zu arbeiten.
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