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Hintergrund
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Die
Krankheit der Stoffabhängigkeit
ist immer noch eine Geißel
der Gesellschaft. Da es immer offensichtlicher wird, dass genetische
Faktoren wesentlich zur Abhängigkeit
beitragen, ist es eine immer mehr akzeptierte Politik, abhängigen Personen
dabei zu helfen, von ihrer Abhängigkeit
loszukommen oder zumindest den Grad der Abhängigkeit zu erzielen, bei dem
sie ein funktionierendes Mitglied der Gesellschaft werden, statt die
Stoffabhängigkeit
als Frage der Moral zu behandeln. Verschiedene Programme wurden
im öffentlichen
und privaten Sektor realisiert. Im privaten Sektor gibt es solche
Organisationen wie die Anonymen Alkoholiker und die Narcotics Anonymous,
die eine wichtige Rolle bei der psychosozialen Unterstützung spielen.
Des weiteren gibt es viele private Kliniken, die dazu dienen, sowohl
psychosoziale Unterstützung
als auch medizinische Unterstützung
zur Verfügung
zu stellen, wobei sie das recht begrenzte Repertoire von Medikamenten
verwenden, die öffentlich
verfügbar
sind. Im öffentlichen
Sektor gibt es auch zahlreiche Programme, um die Aufmerksamkeit
junger Menschen und ihrer Eltern auf die Gefahren von Stoffabhängigkeit
zu lenken und die jungen Menschen davon abzuhalten, mit der Einnahme
von Drogen zu beginnen. Es gibt auch Methadonprogramme, die hauptsächlich öffentlich
unterstützt
werden.
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Die
Anzahl von Personen in den Vereinigten Staaten, die stoffabhängig sind,
ist erschreckend. Es wird geschätzt,
dass abgesehen von der Verwendung anderer Drogen wie psychodelischer
Drogen etwa 15 Millionen Menschen alkoholabhängig sind, etwa 1,3 Millionen
von Kokain in seinen vielen Erscheinungsformen abhängig sind,
etwa 0,8 Millionen von Amphetaminen abhängig sind und etwa 0,5 bis
0,8 Millionen, die heroinabhängig
sind. Die kontinuierlichen Bemühungen,
die Anzahl der dokumentierten Stoff- und Alkoholabhängigen zu
verringern, sind jedoch relativ vergeblich. Bei denjenigen Personen,
die mit Programmen begonnen haben, ist die Geschichte der Rückfälle besorgniserregend,
so dass nur ein geringer Prozentsatz der Personen, die mit Programmen
beginnen und in den Programmen gehalten werden, lange nach Beendigung
des Programms 'clean' bleibt.
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Die
Compliance ist ein signifikanter Faktor für den Mangel an Durchhaltevermögen und
die Rückfälle. Eine
sich wiederholende Handlung, wie die tägliche Einnahme einer Tablette,
ist nicht einfach, selbst in den Fällen, in denen die Person keine
Bedenken hat, die Tablette zu nehmen. Bei Stoffabhängigen,
die ein physiologisches und emotionales Verlangen nach dem Stoff
haben, von dem sie abhängig
sind, ist das Aufrechterhalten der therapeutischen Routine beträchtlich
schwieriger. Therapeutische Techniken, die von der Person Ausdauer
verlangen, verringern die Wahrscheinlichkeit des Behandlungserfolgs.
Es ist deshalb von großer
Bedeutung, dass das Ausmaß der
Beteiligung der Person in Fällen
verringert werden kann, die medizinische Behandlungen beinhalten,
insbesondere Behandlungen, die eine häufige Planung, ein Überwachen
der Compliance und Aufrechterhalten eines bestimmten Therapieplans
beinhalten.
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Um
die Schwierigkeiten bei der Compliance zu verringer, hat man sich
bemüht,
Behandlungsmethoden mit Langzeitwirkung zur Verfügung zu stellen. Diese umfassten
Pumpen, Pflaster, Depots und dergleichen. In Fällen, in denen das Freisetzungshilfsmittel
für die
Person zugänglich
ist, besteht immer die Versuchung, während einer Episode des heftigen
Verlangens das Hilfsmittel zu entfernen. Diese Möglichkeit, die Willenskraft
verlangt, setzt die Person dennoch dem Risiko aus, der Versuchung
zu erliegen. Indem ein Medikament mit langsamer Freisetzung zur
Verfügung
gestellt wird, das in den Körper
eingeführt
wird, wird die Versuchung vermieden und das Medikament wird in Übereinstimmung
mit einem vorbestimmten Plan über
einen vereinbarten Zeitraum freigesetzt. Es gibt implantierbare
Stäbchen,
die chirurgisch eingeführt
und chirurgisch wieder entfernt werden müssen, oder Mikrokügelchen,
die injizierbar sind und dazu entwickelt wurden, das Medikament über einen
längeren
Zeitraum auf kontrollierte Weise abzugeben.
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Verschiedene
Mikrokügelchen
(oder Mikroteilchen) mit langsamer Freisetzung wurden für eine Vielzahl
von Medikamenten entwickelt, von denen einige kommerziell verwertet
werden. Es gibt viele Beschränkungen
bei einer zufriedenstellenden injizierbaren Formulierung mit langsamer
Freisetzung: die Freisetzung des Medikaments muss über einen
längeren
Zeitraum stattfinden; während
der Behandlungsdauer muss der Spiegel des Medikaments, der in der
Person aufrechtermalten wird, ein wirksamer Spiegel sein, ohne ein
gefährliches
Niveau zu erreichen; das Medikament muss langsam ohne ein katastrophales
Ausschütten
des Medikaments freigesetzt werden; die für die Mikrokügelchen
verwendete, poly mere Matrix muss biokompatibel und bioabbaubar sein;
jegliche verbleibenden Chemikalien müssen unterhalb des maximal
akzeptablen Gehalts liegen; die Mikrokügelchen müssen klein sein und mittels
einer Spritze mit einer Nadel, die für Patienten annehmbar ist,
zugeführt
werden können;
die Ergebnisse müssen
reproduzierbar sein, was erfordert, dass das Verfahren genau kontrolliert
werden kann und gegenüber
geringfügigen Änderungen
in den Bedingungen nicht übermäßig empfindlich
ist; die injizierbare Formulierung muss sterilisiert werden können; die
Stoffwechselprodukte, die erzeugt werden, müssen sich auf einem annehmbaren
Niveau bewegen; sowie andere Charakteristika, die allgemeiner oder
für das
bestimmte Medikament spezifischer Natur sein können. Die Eigenschaften der
Mikrokügelchen
sind gegenüber
vielen Eigenschaften des Medikaments und der Matrix sowie der Auswahl des
Verfahrens und der Bedingungen, unter denen die Mikrokügelchen
hergestellt und anschließend
verarbeitet werden, empfindlich
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Kurze Beschreibung
des Stands der Technik
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Krantzler,
et al., Alcoholism: Clin. and Exp. Res. 1998, 22: 1074–1079, berichten über die
Behandlung von Alkoholikern mit einer injizierbaren Naltrexonteilchenformulierung
mit langsamer Freisetzung. Eine Reihe von Untersuchungen wurden
von Reunig's Labor
bezüglich
Naltrexon und seiner Verwendung in einer Form mit langsamer Freisetzung
durchgeführt:
Reuning, et al., NIDA Re: Monograph Series, Jan. 1976, (4) Seiten 43–45; Reuning
et al., J. Pharmacokinet. Biopharm., Aug. 1983, 11 (4), Seiten 369–387; Reuning,
et al., Drug Metab. Dispos., Nov.–Dez. 1989, 17 (6), Seiten
583–589;
MacGregor et al., J. Pharm. Pharmacol., Jan. 1983, 35 (1), Seiten
38–42;
Reuning et al., NIDA Res. Monograph Series 1980, 28, Seiten 172–184. Siehe
auch, Schwope et al., NIDA Res. Monograph Series, 1975, (4), Seiten
13–18;
Yolles et al., J. Pharm. Sci., Feb. 1975, 64 (2), Seiten 348–349; Thies,
NIDA Res. Monograph Series, 1975 (4), Seiten 19–20; Schwope et al., NIDA Res.
Monograph Series, Jan. 1976, 4, Seiten 13–18; Chiang et al., Clin. Pharmacol.
Ther., Nov. 1984, 36 (5), Seiten 704–708; Pitt et al., NIDA Res.
Monograph Series 1981, 28, Seiten 232–253; Chiang et al., Drug Alcohol Depend.
(SCHWEIZ), Sept. 1985, 16 (1), Seiten 1–8; Yoburn et al., J. Pharmacol.
Exp. Ther., April 1986, 237 (1), Seiten 126–130; Cha und Pitt, J. Control
Release, 1989, 8 (3), Seiten 259–265; Yamaguchi und Anderson, J.
Control Release, 1992, 19 (1–3),
Seiten 299–314.
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Die
Verwendung von Naltrexon bei der Behandlung von Alkoholismus ist
von O'Malley et
al., Psychiatric Annals, Nov. 1995, 11, Seiten 681–688, sowie
in zahlreichen anderen Veröffentlichungen
beschrieben.
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Patente
; die von Interesse sind. umfassen die US-Patente
Nr.
4,568,559 ,
4,623,588 ,
4,897,267 und
5,486,362 .
Das US-Patent Nr.
5,407,609 beschreibt ein Verfahren,
das auf das bei der vorliegenden Erfindung verwendete Verfahren
anwendbar ist.
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Die
Verwendung von Polylactid bei der Herstellung von Medikamente enthaltenden
Mikrokügelchen
ist in Benita et al., J. Pharm. Sci., Dez. 1984, 73 (12), Seiten
1271–1274;
Speniehauer et al., aaO, Aug. 1986, 75 (8), Seiten 750–755; und
Nihant et al., Okt. 1994, 11 (10), Seiten 1479–1484 beschrieben.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Injizierbare
Naltrexon-Formulierungen mit langsamer Freisetzung werden bereitgestellt,
die eine therapeutisch wirksame Menge Naltrexon, die über einen
längeren
Zeitraum freigesetzt wird, und eine Matrix enthalten, die aus dem
Polymer Poly(D,L-lactid) besteht. Die Mikrokügelchen haben einen Durchmesser
von weniger als 100 μm
und können
leicht intramuskulär
injiziert werden. Verschiedene Freisetzungsprofile werden in Abhängigkeit
von dem Molekulargewicht des Polymers, der Molekulargewicht-Homogeneität des Polymers, der
Matrixgröße der Mikrokügelchen
und dem Gewichtsprozentsatz des Naltrexons erhalten. Die Mikrokügelchen
werden durch Lösungsmittelextraktion
in einer Öl-in-Wasser-Emulsion
hergestellt, wobei die dispergierte Ölphase eine organische Lösung von
Naltrexon und dem Polymer ist.
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BESCHREIBUNG DER SPEZIFISCHEN
AUSFÜHRUNGSFORMEN
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Injizierbare
Naltrexon-Formulierungen mit langsamer Freisetzung werden zur Verwendung
bei der Behandlung von Alkoholikern und Heroinabhängigen und
bei solchen anderen Indikationen, für die sich Naltrexon als wirksam
erwiesen hat, zur Verfügung
gestellt. Kleine sterilisierte Teilchen, Mikrokügelchen, werden bereitgestellt,
die durch eine Spritzennadel hindurchgehen und intramuskulär verabreicht
werden können
und während
eines längeren
Zeitraums an der Injektionsstelle verbleiben, während sie kontinuierlich eine
therapeutisch wirksame Menge Naltrexon über mindestens etwa 28 Tage
freisetzen und aufrechterhalten. Es wurde gefunden, dass das Freisetzungsprofil
gegenüber
der Menge an Naltrexon in den Mikrokügelchen, der Verwendung einer
freien Base im Vergleich zu dem Salz und gegenüber der inhärenten Viskosität und Homogenität (Molekulargewichtsprofil)
des Poly(D,L-lactids) empfindlich ist. Das Freisetzungsprofil scheint
gegenüber
den Bedingungen, unter denen das Mikroverkapselungsverfahren durchgeführt wird,
und gegenüber
der Größenverteilung
der Mikrokügelchen,
so lange die Zusammensetzung im Wesentlichen aus Teilchen im Bereich
von 20 bis 100 μm
besteht, und gegenüber
der Menge an zurückgehaltenem
Polymerlösungsmittel
weniger empfindlich zu sein, so lange die Menge an Polymerlösungsmittel
unterhalb etwa 3 Gew.-% liegt.
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Die
Mikrokügelchen
sind, wie mittels SEM beobachtet, im Wesentlichen gleichförmig, wobei
das Medikament in der ganzen Matrix dispergiert ist. Die Mikrokügelchen
weisen weniger als etwa 3 Gew.-% an Ethylacetat, dem organischen
Lösungsmittel,
das bei der Herstellung der Mikrokügelchen verwendet wird, auf.
Der Gehalt an Naltrexon in den Mikrokügelchen beträgt 5 bis
50 Gew.-% und kann in seinem Bereich in Abhängigkeit von der inhärenten Viskosität des Poly(D,Llactids),
aus denen die Mikrokügelchen-Polymermatrix
besteht, variieren. Die inhärente
Viskosität
des Polymers liegt im Bereich von etwa 0,3 bis 1,2 dl/g (Kapillarviskometrieverfahren,
Chloroform, Polymerkonzentration 0,5 dl/g, 30°C). In Fällen, in denen die Matrix eine
inhärente
Viskosität
in einem Bereich von etwa 0,3 bis 0,4 dl/g besitzt, liegt die Menge
an Naltrexon im Bereich von etwa 5 bis 45 Gew.-%, üblicherweise
10 bis 40 Gew.-%, insbesondere 10 bis 30 Gew.-%. Wenn die inhärente Viskosität dagegen
im Bereich von etwa 1,0 bis 1,2 dl/g, üblicherweise 1,0 bis 1,1 dl/g
liegt, liegt die Menge an Naltrexon im Bereich von etwa 35 bis 50
Gew.-%, üblicherweise
35 bis 45 Gew.-%. Größtenteils
werden Polymere mit einer inhärenten
Viskosität
im Bereich von 0,45 bis 0,95 dl/g nicht verwendet. Es können auch
Mischungen der Polymere und/oder Mikrokügelchen verwendet werden, um
die gewünschte
Menge Naltrexon über
den gewünschten
Zeitraum zuzuführen.
So kann dann, wenn zwei Polymere (vor der Mikroverkapselung) mit
unterschiedlichen inhärenten
Viskositäten
gemischt werden, der Gewichtsprozentsatz der zwei unterschiedlichen Polymere
im Bereich von 1 : 99 bis 99 : 1, üblicher im Bereich von 10 :
90 bis 90 : 10 liegen, wobei das Polymer mit der geringeren inhärenten Viskosität (d. h.
das Polymer mit dem niedrigeren Molekulargewicht) in einer geringeren
Menge vorhanden ist als das Polymer mit der höheren inhärenten Viskosität (d. h.
das Polymer mit dem höheren
Molekulargewicht). In gleicher Weise können Naltrexon-Mikrokügelchen,
die mit einem Polymer mit niedrigem Molekulargewicht hergestellt
werden, mit Mikrokügelchen
gemischt werden, die mit einem Polymer mit höherem Molekulargewicht hergestellt
werden, und zwar in Fällen,
in denen die Medikamentenbeschickung (Gewichtsprozentsatz des Naltrexons
in der Mikrokügelchen-Formulierung)
mit Bezug auf die zwei oder mehr zusammengemischten Mikrokügelchen
variieren kann. Bei zwei unterschiedlichen Mikrokügelchen-Formulierungen
hat die Mischung ein Gewichtsverhältnis im Bereich von 5 : 95
bis 95 : 5 in Fällen,
in denen die Mikrokügelchen,
die mit dem Polymer mit niedrigerem Molekulargewicht hergestellt
werden, üblicherweise
in einer Menge von etwa 10 bis 65 Gew.-% vorhanden sind.
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Mehr
als etwa 90 Gew.-% der Mikrokügelchen
haben einen Durchmesser im Bereich von etwa 20 bis 100 μm, und weniger
als etwa 5 Gew.-% haben einen Durchmesser von mehr als 100 μm.
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Um
die Agglomeratbildung zu verringern, können die Mikrokügelchen
mit einem Antiagglomerierungsmittel wie Mannitol überzogen
werden, das in einer Menge von weniger als etwa 10 Gew.-%, üblicherweise weniger
als etwa 5 Gew.-%, verwendet wird und weniger als etwa 2 Gew.-%
der Mikrokügelchen
ausmachen kann.
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Wünschenswerterweise
setzen die Mikrokügelchen
Naltrexon während
eines Zeitraums von mindestens 4 Wochen frei, wobei der Bereich
unter der Kurve bei der Überwachung
des Plasmaspiegels von Naltrexon bei Menschen weniger als etwa 40%
und mindestens etwa 10%, vorzugsweise mindestens etwa 12% in jedem
Wochenzeitraum beträgt.
Im Allgemeinen ist der Anteil in mindestens zwei der Wochen, vorzugsweise drei
der Wochen nicht höher
als 25%, üblicherweise
nicht höher
als 20%. Wünschenswerterweise
werden mindestens etwa 75%, vorzugsweise mindestens etwa 80% und
nicht mehr als 95% Naltrexon, wie durch den Bereich unter der Kurve
bestimmt, während
der ersten 4 Wochen freigesetzt. Der Bereich unter der Kurve wird durch
ein Standardpharmakokinetik-Computerprogramm, genannt WinNonlin
Professional (Version 2.1, Pharsight, Inc., Mountain View, CA),
bestimmt.
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Die
Mikrokügelchen
werden in einem geeigneten Träger
formuliert, um etwa 150 bis 350 mg Naltrexon, üblicherweise 250 bis 350 mg
Naltrexon, insbesondere 300 ± 15
mg Naltrexon, für
eine Verabreichung zur Verfügung
zu stellen. Der Träger kann
steriles Wasser, mit Phosphat gepufferte, physiologische Kochsalzlösung oder
ein anderer herkömmlicher
Träger
zur Verabreichung der Mikrokügelchen
sein. Zusätze
können
vorhanden sein, um die Adhäsion
der Mikrokügelchen
zu verringern, die Beschwerden aufgrund der Injektion zu verringern
und ein Ödem,
Juckreiz, Schwellungen oder andere Beschwerden zu verringern. Geeigneterweise kann
Mannitol in einer Menge von etwa 2 bis 10 Gew.-% des Trägers, insbesondere
4 bis 7 Gew.-% des Trägers,
vorhanden sein. Andere physiologisch annehmbare Zusätze können nichtionische
Detergentien, z. B. Tween, Polysorbat usw. die, falls sie vorhanden
sind, in einer Menge von 0,05 bis 0,2 Gew.-% des Trägers vorhanden
sind, viskositätsverstärkende Mittel,
z. B. Carboxymethylcellulose, im Bereich von etwa 0,1 bis 1 Gew.-%
des Trägers
und andere herkömmliche
Zusätze,
wie geeignet, enthalten. Die Menge des Trägers liegt im Allgemeinen im
Bereich von etwa 1,5 bis 5 ml, üblicherweise
2 bis 4 ml, insbesondere 2 bis 3 ml, in Fällen, bei denen geringere Mengen
im Allgemeinen mehrere Injektionen, z. B. 2, verlangen. Die Mikrokügelchen
werden unmittelbar vor der Verwendung in dem Träger dispergiert. Im Allgemeinen
werden die Mikrokügelchen nach
dem Sterilisieren in einer sterilen Ampulle mit einem Septum gelagert,
wo die Mikrokügelchen
mit dem Träger
gemischt und dann in eine Spritze aufgezogen werden können. Üblicherweise
besitzt die Nadel einen Innendurchnesser, der nicht größer als
etwa 18 gauge ist. Bei mehrfachen Injektionen pro Verabreichung
können
diese an der gleichen, einer benachbarten oder weiter entfernten
Stelle erfolgen.
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Die
Mikrokügelchen
werden durch das Mikroverkapselungsverfahren, im Wesentlichen wie
im US-Patent Nr.
5,407,609 beschrieben, hergestellt.
Das Verfahren ist ein Verfahren auf der Basis einer Emulsion, das die
Herstellung einer Emulsion umfasst, die eine wässerige kontinuierliche Phase
(Wasser und ein oberflächenaktives
Mittel und/oder Dickungsmittel) und eine hydrophobe dispergierte
Phase (Polymerlösungsmittel, Polymer
und Medikament) umfasst. Kurz nach der Bildung der Emulsion wird
das Polymerlösungsmittel
in eine wässerige
Extraktionsphase extrahiert. Nachdem eine ausreichende Menge an
Polymerlösungsmittel
extrahiert worden ist, um die Mikrokügelchen zu härten, werden
die Mikrokügelchen
auf Sieben gesammelt und gewaschen, um jegliches oberflächenaktive
Mittel, das auf der Oberfläche
der Mikrokügelchen
verbleibt, zu entfernen. Die Mikrokügelchen werden dann bei Raumtemperatur
luftgetrocknet oder durch Lyophilisieren oder durch andere geeignete
Trocknungsverfahren getrocknet.
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Für die Herstellung
der den Gegenstand dieser Erfindung bildenden Mikrokügelchen
enthält
die dispergierte Phase (organische Lösung) etwa 1 bis 10 Gew.-%
Naltrexon und etwa 1 bis 20 Gew.-% Polymer, in Ethylacetat gelöst. Die
kontinuierliche Phase ist eine wässerige
Lösung
aus etwa 1 bis 10 Gew.-% Poly(vinylalkohol) und 1 bis 7 Gew.-% Ethylacetat.
Die Extraktionsphase ist Wasser. Im Allgemeinen beträgt die Menge an
verwendetem Naltrexon etwa 20 bis 50 Gew.-% mehr als die endgültige Menge Naltrexon in den
Mikrokügelchen.
Die Temperaturen können
Umgebungstemperaturen, im Allgemeinen zwischen etwa 15 und 30°C sein.
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Nachdem
die Mikrokügelchen
gesammelt und getrocknet worden sind, können sie bei Umgebungstemperaturen,
insbesondere im Bereich von etwa 0 bis 20°C, in einer sauerstofffreien
und wasserfreien Umgebung gelagert oder in Teilmengen in geeignete
Behälter
aufgeteilt und sterilisiert werden. Verschiedene Sterilisationsverfahren
können
verwendet werden, wobei Gammabestrahlung geeignet ist.
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Eine
relativ einfache Vorrichtung kann zur Herstellung der Mikrokügelchen
verwendet werden. Unter Verwendung von Lagerungsbehältern zur
Aufnahme verschiedener Flüssigkeiten,
die Rohrleitungen, Pumpen, Ventile und einen Homogenisator enthalten,
wird das System leicht zusammengebaut. Des weiteren können verschiedene Überwachungsvorrichtungen
enthalten sein, wie Durchflussmesser, Temperaturüberwachungsgeräte, Teilchengrößenüberwachungsgeräte, usw.
Die organische Lösung
wird in ein erstes Rohr gepumpt, das in den Homogenisator passt.
In gleicher Weise wird die wässerige
Lösung
(die die kontinuierliche Phase sein soll) in das zweite Rohr gepumpt,
das ebenfalls in den Homogenisator passt. Durch Steuern der Geschwindigkeit
der Strömung
der beiden Ströme
in den Rohren, die mit dem Homogenisator verbunden sind, kann das
Verhältnis
der beiden Ströme
sowie die Verweilzeit im Homogenisator gesteuert werden. Der Ausfluss
aus dem Homogenisator (eine Öl-in-Wasser-Emulsion)
tritt durch ein drittes Rohr, das fließendes Wasser enthält, aus.
Das Wasser extrahiert das Polymerlösungsmittel Ethylacetat aus
den Emulsionströpfchen
zur Bildung von Mikrokügelchen.
Wiederum steuert das Verhältnis
der Strömungsgeschwindigkeiten
die Menge an Emulsion und Wasser, die in das dritte Rohr eingeleitet
wird. Die Länge
des dritten Rohrs und die Strömungsgeschwindigkeiten
der kombinierten Ströme
steuern die Verweilzeit des Wasserextraktionsschritts. Die Mikrokügelchen
werden dann der Größe nach
getrennt, indem sie durch zwei oder mehr Siebe geleitet werden,
die Mikrokügelchen
außerhalb
des gewünschten
Größenbereichs
verwerfen.
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Die
Hauptanwendung für
die den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildenden Formulierungen ist eine intramuskulär injizierbare Anwendung, obgleich
auch subkutane Injektionen verwendet werden können. Die Person ist normalerweise
ein Stoffabhängiger,
wie ein Alkohol- oder Heroinabhängiger,
aber die den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildenden Zusammensetzungen
können
auch für
andere Indikationen wie Fettleibigkeit verwendet werden. Die geeignete
Menge der den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildenden Formulierung
wird direkt in eine geeignete Stelle, z. B. den Gluteus, injiziert.
Danach kann die Person mit Bezug auf die Naltrexonplasmakonzentration überwacht
werden, um sicherzustellen, dass die Menge im therapeutischen Bereich
von mindestens etwa 1 ng/ml, vorzugsweise mindestens etwa 2 ng/ml,
liegt. Wenn die Naltrexonplasmakonzentration unterhalb des therapeutischen
Bereichs absinkt, kann eine weitere Injektion durchgeführt werden,
und dieses Verfahren kann während
des Behandlungszeitraums wiederholt werden.
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Bei
Heroinabhängigen
wird die Person normalerweise durch eine beliebige einer Anzahl
von unterschiedlichen Methoden unter Verwendung von Buprenorphin,
Clonidin, Naltrexon usw. und Überprüfen mit Naloxon
entgiftet. Ein Ansprechen auf Naloxon zeigt an, dass die Person
nicht vollständig
entgiftet wurde. Es wurde auch gefunden, dass sich bei etwa 10%
der Bevölkerung,
die mit oralem Naltrexon getestet wurden, unerwünschte Wirkungen zeigen, die
von allein verschwinden oder die Verwendung von Naltrexon ausschließen können. Des
weiteren gab es einige Berichte über
eine Hepatotoxizität,
die sich aus der Verwendung von Naltrexon in einer hohen Dosierung
ergibt, mit der Gefahr, dass hohe Dosen des Metaboliten, 6β-Naltrexol, hepatotoxisch
wirken, so dass Personen, die eine geschädigte Leber haben, beispielsweise
Personen, die mit Hepatitis C infiziert sind, von der Behandlung
ausgeschlossen werden können.
Ansonsten wurde gefunden, dass Naltrexon in einer Verabreichungsmenge,
die über
der Menge liegt, die bei den den Gegenstand der vorliegenden Erfindung
bildenden Zusammensetzungen verwendet wird, sicher ist. Bei Alkoholikern
kann die den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildende Formulierung
der betreffenden Person injiziert werden, wenn festgestellt wurde,
dass die Person nicht nachteilig auf Naltrexon reagiert. Es wurde
gefunden, dass Naltrexon dazu dient, die Kontrolle des Alkoholi kers über die
Menge des getrunkenen Alkohols und die Anzahl von Besäufnissen
zu verstärken.
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Da
Mikrokügelchen
zur Verfügung
stehen, die ein Langzeitfreisetzungsvermögen, d. h. von mehr als 28
Tagen, insbesondere mehr als etwa 32 Tagen aufweisen, kann die Verabreichung "schichtweise" durchgeführt werden
werden, so dass durch die periodische Verabreichung eine sich summierende
Wirkung erhalten wird. Auf diese Weise können nach der ersten Dosis
kleinere Dosen verabreicht werden, da weiterhin eine Freisetzung
aus den zuvor injizierten Mikrokügelchen
erzielt wird, die sich zu der Freisetzung aus den danach verabreichten
Mikrokügelchen
addiert, oder man kann einen erhöhten
Naltrexon-Spiegel erhalten, ohne die Menge an Mikrokügelchen
zu erhöhen,
die verabreicht wird. Durch das Zurverfügungstellen von Mikrokügelchen,
die weiterhin in einer Menge von mehr als 1 ng/ml im Blut, vorzugsweise
mehr als 1,5 ng/ml im Blut, stärker
bevorzugt mehr als 2 ng/ml im Blut, mehr als etwa 28 Tage nach der
Injektion, häufig
mindestens etwa 36 Tage, noch häufiger
mindestens etwa 42 Tage, freisetzen können, wird der Schutz sehr
verbessert, da die Person kontinuierlich mit einem schützenden
Naltrexon-Spiegel geschützt
wird, und es kann ein Naltrexon-Spiegel zur Verfügung gestellt werden, der eine
Reaktion auf eine 50 mg Provokationsdosis Heroin oder eine äquivalente
Dosis einer anderen Droge, z. B. Fentanyl, hemmt.
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Die
nachstehenden Beispiele sind zur Veranschaulichung und keinesfalls
zur Einschränkung
gedacht.
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EXPERIMENTELLER
TEIL
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Das
Mikroverkapselungsverfahren umfasst die Mikroverkapselung mittels
Lösungsmittelextraktion. Wasserfreie
Naltrexon-Base, Poly(D,L-lactid) und Ethylacetat werden kombiniert
und dem In-Line-Homogenisator mit Wasser und oberflächenaktivem
Mittel zugegeben. Eine Emulsion wird hergestellt, zusätzliches
Wasser wird zugegeben und das Extraktionsverfahren wird begonnen.
Das Produkt, Naltrexon-Mikrokügelchen, wird
durch Lyophilisieren in Gefäßen getrocknet.
Es wird ein Gamma-Sterilisieren mit einer Aussetzung an 2,5 Mrad
verwendet und die Biobelastung, die Bakteriostase und die Fungistase
werden überwacht.
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Die
geeignete Menge an getrockneten Naltrexon-Mikrokügelchen wird in leere 5 cm3 fassende Ampullen eingewogen, it Gumistöpseln verschlossen,
mit Alu miniumdichtungen abgedichtet und in Folienbeutel für den Transport
und das Sterilisieren verpackt. Eine Ampulle, die 2 ml Verdünnungsmittel
enthält,
das 0,5% Carboxymethylcellulose, 0,1% Polysorbat 80 und 5% Mannitol
umfasst, wird verwendet, um die Mikrokügelchen erneut zu suspendieren.
Die Suspension wird in eine 3 cm3 fassende
Spritze mit einer Nadel mit 18 gauge aufgezogen. Die intramuskuläre Injektion
wird sofort durchgeführt,
um zu verhindern, das sich die Mikrokügelchen absetzen. Die Injektion
kann eine oder zwei Injektionen von 2 bis 4 ml, üblicherweise von nicht mehr
als insgesamt 4 ml, umfassen.
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Die
Größenverteilung
wird derart gesteuert, dass 90 Vol.-% jeder Charge > 40 μm und < 90 μm sind. Die
in-vitro-Freisetzungscharakteristiken sind als Prozentsatz der Freisetzung
während
der ersten 72 Stunden bei 37°C
definiert.
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Eine
Beschreibung der Mikroverkapselung von Naltrexon ist in den nachfolgenden
Abschnitten enthalten.
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Schritt
1: Eine 2,5 gew.-%ige Lösung
des Polymers wird durch Mischen von Ethylacetat mit Poly(D,L-Lactid)
mit niedrigem Molekulargewicht in einem 8 Liter fassenden Bioreaktorkolben,
der mit einer mit PTFE beschichteten Rührwelle ausgestattet war, hergestellt.
Mindestens 4 Stunden sind erforderlich, um das Polymer vollständig zu
lösen.
Das Gewicht der Polymerlösung
und ihres Kolbens wird gemessen und, falls notwendig, wird zusätzliches
Ethylacetat zugegeben, um die Lösung
wieder auf ihr gewünschtes
Gewicht zu bringen.
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Schritt
2: Eine 2 gew.-%ige Poly(vinyalkohol)-Lösung (PVA-Lösung) wird durch Mischen von
PVA in sterilem Wasser in 3 bis 4 Chargen und Rühren bei 90°C hergestellt. Dann wird jede
Charge auf Raumtemperatur abkühlen
gelassen und dann wird Wasser zugegeben, um den Verdampfungsverlust
auszugleichen. Nachdem ein Vorfilterintegritätstest einer 200 Liter Millipak
Einheit erfolgreich beendet wurde, werden die Lösungen filtriert und in einem
36 Liter fassenden Bioreaktorkolben zusammengeführt. Der Kolben und sein Inhalt
werden dann gewogen, 2,5 Gew.-% Ethylacetat werden der PVA-Lösung zugegeben
und eine mit einem Motor angetriebene, sich drehende PTFE-Rührstange
rührt die
Lösung
mindestens 30 Minuten.
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Schritt
3: Für
jede 15 g des hergestellten Medikamentenprodukts wird ein Minimum
von 8 Litern Wasser in einen 50 Gallonen fassenden Tank aus rostfreiem
Stahl verbracht, abgedeckt und gelagert.
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Schritt
4: Das in Phasenlösung
dispergierte Naltrexon wird durch Zugeben von Naltrexon zu der Polymerlösung unter
Rühren
hergestellt. Die Lösung
wird mindestens eine Stunde gerührt,
bis sich das Naltrexon gelöst
hat.
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Schritt
5: Um die Vorrichtung für
die kontinuierliche Mikroverkapselung aufzustellen, werden die Dispersionsphase,
die kontinuierliche Phase und die Extraktionsphase und die Pumpen
auf eine spezifizierte Strömungsgeschwindigkeit
kalibriert, beispielsweise 25 g/Min., 125 g/Min. bzw. 2000 g/Min,
um die Formulierung F-1 herzustellen. Die Dispersionsphasennadel
wird dann mit Dispersionsphasenlösung
angefüllt,
und die Dispersionsphasen-Pumpenströmungsgeschwindigkeit wird auf
einer Bypass-Einstellung bestätigt.
Die Extraktionsphasenpumpe wird dann gestartet und die Extraktionsleitungen
werden gefüllt
und Blasen daraus entfernt. Die kontinuierliche Phasenpumpe wird
dann angestellt und PVA wird in die Extraktionsrohre strömen gelassen. Der
Homogenisator wird dann angestellt und auf eine Rührgeschwindigkeit
von 650 ± 20
UpM eingestellt. Das Dispersionsphasennadelventil wird dann geöffnet und
die Dispersionsphasenpumpe wird angestellt, um zu ermöglichen,
dass die Dispersionsphasenlösung
in die Homogenisatorkammer mit der PVA-Lösung strömt. Dies ist der Beginn eines
Chargenlaufs. Nach der Homogenisierung strömt die Emulsion aus dem In-Line-Homogenisator
aus und in die Extraktionsleitung hinein, die fließendes Wasser
enthält,
das das Ethylacetat aus dem Mikrokügelchen extrahiert.
-
Die
wässerige
Suspension aus Mikrokgelchen wird dann in einem 50 Gallonen fassenden
Speicherbehälter
gesammelt, der mit einem Rührmotor
und einer sich drehenden Rührstange
ausgestattet ist. Die Mikrokügelchen
werden bei 500 ± 50
UpM gerührt,
bis der Tank zu 25 bis 50% voll ist. Die Mikrokügelchen-Suspension wird dann
unter Verwendung einer Zentrifugalpumpe durch oszillierende RBF-12
Vorti-Sieb Siebböden,
die in Reihe ein 125 μm
und ein 20 μm
Sieb enthalten, geleitet. Falls die Siebe verstopft werden, werden sie
entfernt und durch einen neuen Satz sauberer Siebe ersetzt. Das
20 μm Sieb
wird dann mit Wasser in dem 80 Gallonen fassenden Waschbadbehälter aus
rostfreiem Stahl gespült
und kontinuierlich gerührt,
während der
Rest der Charge gesammelt wird. Nachdem der Rest der Dispersionsphasenlösung in
den Homogenisator gelangt ist, wird die Dispersionsphasenpumpe gestoppt
und das Dispersionsphasen-Nadelventil geschlossen. Dies ist das
Ende des Chargenlaufs. Die endgültige
Menge der Dispersionsphasenlösung
wird dann homogenisiert, extrahiert und durch Siebe filtriert.
-
Dann
wird Wasser 10 Minuten über
die Siebe gepumpt, um die Mikrokügelchen
zu waschen. Die Mikrokügelchen
auf dem 20 μm
Sieb werden dann in den 80 Gallonen fassenden Waschbadbehälter aus
rostfreiem Stahl eingespült
und mindestens 3 Stunden kontinuierlich mit 500 ± 50 UpM gerührt. Die
Mikrokügelchen
werden dann unter Verwendung einer Zentrifugalpumpe durch weitere
oszillierende RBF-12 Vorti-Sieb Siebböden, die in Reihe ein 125 μm und ein
20 μm Sieb
enthalten, geleitet. Die Mikrokügelchen
auf dem 20 μm
Sieb werden dann unter Spülen
mit Wasser in ein Sammelgefäß verbracht.
Die Mikrokügelchen
werden mit Wasser verdünnt,
um eine Suspension mit 15% Feststoffen, bezogen auf die geschätzte Ausbeute,
zu erhalten. Die Suspension wird kontinuierlich gerührt, während der
Inhalt in 1 Liter fassende Lyophilisierungskolben aufgeteilt wird,
so, dass jeder Kolben geschätzte
20 g Mikrokügelchen
enthält.
Nach dem Lyophilisieren werden die Mikrokügelchen durch ein 125 μm Sieb trockengesiebt.
Die Mikrokügelchen
werden dann gewogen und auf bernsteinfarbene Glasflaschen verteilt.
-
Die
Flaschen werden dann mit einem Verschluss versehen, versiegelt und
in Kunststoffbeutel mit einem Kieselsäuregeltrockenstoff verpackt.
Die Beutel werden bei 2 bis 8°C
gelagert.
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Nachdem
die Mikrokügelchen
die zuvor definierten Abnahmekriterien für die Kernbeladung, die Größenverteilung,
die theoretische Ausbeute und das restliche Ethylacetat erfüllt haben,
werden sie als Einzeldosen in 5 cm3 fassende
Flintglasampullen verpackt. Die Ampullen werden dann mit mit PTFE
beschichteten Gummistöpseln
verschlossen, mit Aluminiumverschlüssen mit offener Oberseite
verschlossen, etikettiert und in einzelnen Folienbeuteln versiegelt.
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Eine
Richtlinie, die die detaillierte Herstellung und die Bestandteile
des Kits beschreibt, ist nachstehend angegeben.
- 1.
Unter Verwendung einer 18 gauge Nadel sind 2,0 cm3 des
Verdünnungsmittels
in eine 3 cm3 fassende Spritze aufzuziehen
und in eine Ampulle, die Mikrokügelchen
enthält,
auszustoßen.
Diese Nadel und Spritze werden weggeworfen.
- 2. Die Ampulle ist kräftig
30 Sekunden zu schütteln,
um die Mikrokügelchen
zu suspendieren.
- 3. Eine neue 18 gauge Nadel muss auf eine neue 3 cm3 fassende
Spritze aufgesteckt werden.
- 4. Die Mikrokügelchensuspension
wird in die Spritze aufgezogen, während die Ampulle umgedreht
wird.
- 5. Die Mikrokügelchen
werden zurück
in die Ampulle ausgestoßen.
6. Die Schritte 4 und 5 werden zwei weitere Male wiederholt.
- 7. Diese Nadel und Spritze werden weggeworfen.
- 8. Eine neue 18 gauge Nadel wird auf eine neue 3 cm3 fassende
Spritze aufgesteckt.
- 9. Die Mikrokügelchensuspension
wird in die Spritze aufgezogen, während die Ampulle umgedreht
wird. Die Nadel wird aus der Ampulle gezogen.
- 10. Luftblasen werden aus der Suspension entfernt, und die Dosis
wird sobald wie möglich
verabreicht, um ein Absetzen der Mikrokügelchen zu verhindern.
-
Die
nachfolgende Tabelle gibt die spezifischen Parameter für die Herstellung
der Mikrokügelchen
und die Eigenschaften und die Leistung der Mikrokügelchen
in vitro und in vivo an. Bei der in vivo Studie wurden Hunden etwa
2 ml der die Mikrokügelchen
enthaltenden Lösung
mit dem in der Tabelle angegebenen Gewicht intramuskulär mit einer
18 gauge Nadel injiziert. Der Plasmaspiegel wurde mit Bezug auf
Naltrexon zu den angegebenen Zeiten überwacht. Bei der in vitro
Studie wurden Mikrokügelchen
in 0,01 M Phosphatpuffer, pH 7,4, bei 37°C gehalten, und das restliche
Naltrexon in den Mikrokügelchen
wurde zu den angegebene Zeiten bestimmt.
-
-
-
Analyse bezüglich des
Blutspiegels bei Hunden
-
Eine
Analyse bezüglich
Naltrexon im Plasmaspiegel von Hunden wurde unter Verwendung von
HPLC und elektrochemischem Nachweis entwickelt. Plasma von nicht
behandelten Hunden sowie versetztes Plasma wurden bewertet. Keine
endogenen Verbindungen, die nach der Probenextraktion im Plasma
vorhanden sind, stören
die Bestimmung von Naltrexon und den internen Standard. Das Verfahren
war durch Linearität,
Genauigkeit und Empfindlichkeit gekennzeichnet. Der lineare Bereich
des Verfahrens erstreckt sich von 0,5 bis 10 ng/ml Naltrexon in
Hundeplasma. Die Genauigkeit ist hoch, wobei der prozentuale Unterschied
zwischen der theoretischen und der zurückgerechneten Konzentration
der Standards weniger als 15% betrug. Die untere Nachweisgrenze
ist 0,5 ng/ml. Alle Pharmakokinetik-Studienproben bei Hunden wurden
unter Verwendung dieses Verfahrens bewertet.
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Die
Hunde wurden mit Fentanyl provoziert, um zu bestimmen, ob die Reaktion
auf die Fentanylprovokation durch das Naltrexon abgeschwächt wurde.
Bei im Blutkreislauf befindlichen Spiegeln von Naltrexon von < 2 ng/ml wurden
Wirkungen auf die Atmung der Hunde bei 0,01, 0,02 und 0,04 mg/kg
Fentanyi beobachtet. Wenn Fentanyl intravenös verabreicht wird, erzeugt
es die gleiche EEG Absenkung wie 0,5 bis 8 mg/kg Morphin bei Hunden,
die bei Bewusstsein sind. Aufeinanderfolgende Opiatprovokationen
wurden verwendet und die höher
werdenden Dosen des Opiats, die benötigt wurden, um eine minimale
Reaktion bei unbehandelten Kontrollen hervorzurufen, wurden wöchentlich
identifiziert. Die identifizierte Dosis wurde dann den Hunden, die mit
Naltrexon mit langsamer Freisetzung behandelt wurden, verabreicht.
Bei einer Opiatprovokation wurden die vier zur Überwachung ausgewählten Paraeter
gemessen: Aversion gegen Schmerzen, Wachsamkeit, Atemrate und Pupillendurchmesser.
Jede aufeinanderfolgende Behandlung mit Fentanyl erforderte höhere Dosen
für die
Kontrollhunde, um den Wachsamkeitslevel (Wachsamkeitslevel) 5 zu
erreichen. Die erste Fentanyldosis betrug 50 μg und jede Woche waren die darauffolgenden
Dosen 60, 70, 110, 150, 180, 220, 240 und 280 μg.
-
Die
Daten für
die Formulierung F-1 können
wie folgt zusammengefasst werden:
-
ANMERKUNGEN:
1Kontrolle: gibt die Kontroll-Hunde an, die
nicht mit Naltrexon behandelt wurden F-1: gibt die Hunde an, die eine
Dosis mit 15 mg/kg Naltrexon-Mikrokügelchen, Formulierung F-1,
erhielten
2SCHLÜSSEL: Skala des Wachsamkeitsstatus
1
Erregt
2 Ruhelos
3 Wach (stehend)
3,5 Kann stehen,
bevorzugt jedoch zu sitzen
4 Schläfrig, sitzt jedoch
5 Liegt
3 SCHLÜSSEL:
Skala des Flexor-Reflexes
+ Positiver Reflex
D Abgeschwächter Reflex
– Kein Reflex
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Bei
der nächsten
Studie wurden menschliche Testpersonen verwendet, um ihre Reaktion
auf verschiedene Protokolle für
die Verabreichung und das Naltrexonfreisetzungsprofil einer Reihe
von unterschiedlichen Formulierungen zu bestimmen.
-
-
Die
Mikrokügelchen
wurden wie vorstehend beschrieben in Übereinstimmung mit FDA-Standards
für die
Verwendung beim Menschen hergestellt. Alle Reagenzien und Produkte
wurden analysiert, um sicherzustellen, dass die Chargen die richtige
Zusammensetzung hatten, nicht pyrogen waren und bei Menschen verwendet
werden konnten. Sowohl Naltrexon als auch 6β-Naltrexol wurden bei Patienten
unter Verwendung von HPLC/MS analysiert. Naloxon wurde als interner
Standard verwendet, und Plasmaproben wurden in Ethylether extrahiert.
Fünf Standardkurven
wurden einem Assay während
eines 4-tägigen
Zeitraums unterzogen. Die Reproduzierbarkeit zwischen den Tagen
und während
des Tages, die Stabilität
bei erneuter Injektion, die Stabilität im Labor, die Stabilität beim Einfrieren/Auftauen,
die Kühlstabilität und die
Lagerstabilität
von bis zu 4 Tagen bei –20°C wurden
bestimmt. Die Linearität
wurde für
Naltrexon zwischen 0,50 und 50 ng/ml und für 6β-Naltrexol zwischen 2 und 100
ng/ml bestimmt. Die Grenzen der quantitativen Bestimmung für Naltrexon
und Gβ-Naltrexol
betrugen 0,50 ng/ml bzw. 2,0 ng/ml. Die Genauigkeit und Spezifizität wurden
ebenfalls gemessen.
-
Die
sechs verwendeten Formulierungen hatten die folgenden Bezeichnungen
und Zusammensetzungen:
F-1 Poly(D,L-lactid)-Polymer (inhärente Viskosität 0,37 dl/g)
mit 25% Sollbeschickung (Istbeschickung 17 ± 3%) Naltrexon
F-1' Poly(D,L-lactid)-Polymer
(inhärente
Viskosität
0,37 dl/g) mit 50% Sollbeschickung (Istbeschickung 38%) Naltrexon
F-2
Poly(D,L-lactid)-Polymer (inhärente
Viskosität
1,07 dl/g) mit 50% Sollbeschickung (Istbeschickung 40 ± 3%) Naltrexon
F-3
50 : 50 Kombination von F-1 und F-2 Mikrokügelchen (pro Gewicht Naltrexon)
F-4
90 : 10 Kombination von Poly(D,L-lactid) wie dasjenige, das in F-1- bzw. F-2 verwendet
wurde mit 50% Sollbeschickung (Istbeschickung 40 ± 3%) Naltrexon
-
Die
Größenverteilung
war derart, dass 90 Vol.-% jeder Charge > 50 μm
und < 70 μm waren.
-
Analyse
mit Bezug auf den Blutspiegel aufgrund klinischer Proben. Eine Analyse
mit Bezug auf Naltrexon und 6β-Naltrexol
bei menschlichem Plasma wurde unter Verwendung von HPLC/MS entwickelt.
Naloxon wurde als interner Standard verwendet, und Plasmaproben
wurden in Ethylether extrahiert. Fünf Standardkurven wurden einem
Assay während
eines 4-tägigen
Zeitraums unterzogen. Die Reproduzierbarkeit zwischen den Tagen
und während
des Tages, die Stabilität
bei erneuter Injektion, die Stabilität im Labor, die Stabilität beim Einfrieren/Auftauen,
die Kühlstabilität und die
Lagerstabilität
von bis zu 4 Tagen bei –20°C wurden
bestimmt. Die Linearität
wurde für
Naltrexon zwischen 0,50 und 50 ng/ml und für 6β-Naltrexol zwischen 2 und 100
ng/ml bestimmt. Die Grenzen der quantitativen Bestimmung für Naltrexon
und 6β-Naltrexol
betrugen 0,50 ng/ml bzw. 2,0 ng/ml. Die Genauigkeit und Spezifizität wurden
ebenfalls gemessen. Alle humanen klinischen Pharmakokinetikstudienproben
wurden unter Verwendung dieses Verfahrens bewertet.
-
Die
Untersuchung der AUC-Daten für
die Formulierung F-1' beruhte
auf dem Extrapolieren der AUC-Daten aus einzelnen 50 mg Tabletten,
die an einem Tag dosiert wurden, auf diejenigen, die erwartet werden,
falls eine Tablette täglich
während
eines 31-tägigen
Zeitraums eingenommen würde.
Dies wurde mit den AUC-Werten
aus der Gruppe von 5 Personen (Gruppe 3), die 300 mg mikroverkapseltes
Naltrexon in Mikrokügelchen-Formulierung
F-1' in einer einzigen
4 ml Injektion mit 31 Tage lang messbaren Plasmakonzentrationsdaten
verglichen. Die mittleren AUC-Spiegel für Naltarexon und 6β-Naltrexol
sind nachstehend tabellenförmig
mit dem Vergleich oral gegenüber
F-1 angegeben. Behandlung
der Gruppe 3
-
Naltrexon
-
Das
mittlere Verhältnis
beträgt
1,18 (Bereich 0,75 bis 2,9)
-
6β-Naltrexol
-
Das
mittlere Verhältnis
beträgt
0,17 (Bereich 0,09 bis 0,29) Die Daten zeigen, dass die Einwirkung
der aktiven Naltrexon-Komponente wahrscheinlich der vergleichbar
ist, wenn täglich
50 mg Tabletten einen Monat lang genommen werden oder einmal 300
mg mikroverkapseltes Naltrexon durch intramuskuläre Injektion der Mikrokügelchen-Formulierung
F-1' einmal pro
Monat verabreicht werden.
-
Die
gesamten pharmakokinetischen Parameter der F-1'-Formulierung und der Tabletten sind
in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst. Zusammenfassung
der durchschnittlichen ± SD
pharmakokinetischen Parameter
-
Die
pharmakokinetischen Parameter für
die einzelnen, F-1 erhaltenden Personen sind nachfolgend zusammengefasst: Mikrokügelchenformulierung
F-1 (Naltrexondaten)
-
Die
Plasmakonzentrationen von F-1' weisen
insgesamt ein anfängliches
Maximum zwischen ein und vier Stunden und ein zweites Maximum während der
Woche 2–3
auf. Es ist wahrscheinlich, dass die anfängliche Spitze Naltrexon auf
der oder nahe der Oberfläche
der Mikrokügelchen,
das bei der Injektion leicht verfügbar ist, widerspiegelt. Wenn
die Mikrokügelchen
erst einmal injiziert sind, saugen sie Fluida auf, die Poren bilden,
durch die sich das Naltrexon auflöst, um die kontinuierliche
Zuführung
des Medikaments aufrechtzuerhalten. Die zweiten Spitzen während der
Wochen 2 bis 3 spiegeln den Bioabbau der Mikrokügelchen und die Wahrscheinlichkeit
wider, dass sich die anfängliche
Masse zersetzt, wobei ein größerer Oberflächenbereich von
freigelegtem Naltrexon an der Depotstelle mit einer zeitweiligen
Erhöhung
der Naltrexonplasmakonzentrate geschaffen wird. Die kontinuierli che
Freisetzung von Naltrexon während
des Einmonatszeitraums nach der Dosierung hält die Bewegungskraft des Medikaments
von der Stelle der Depotinjektion durch den Blutstrom zu dem Opioidrezeptor
aufrecht. Diese Bewegungskraft stellt eine Rezeptorblockade für den Einmonats-Dosierungszeitraum
sicher.
-
Die
Untersuchung der Daten in dem Bereich unter der Kurve für die Formulierung
F-1' zeigt eine
kontinuierliche Freisetzung des Medikaments während eines Monats und eine
ziemlich vergleichbare Naltrexonexposition, gleichgütig ob eine
300 mg Injektion einmal pro Monat oder 50 mg oral einmal pro Tag
verabreicht wird.
-
Die
Daten können
wie folgt charakterisiert werden. Das AUC nach einer einzigen 50
mg Tablette wurde auf 32 Tage auf der Grundlage der Annahme extrapoliert,
dass die übliche
Dosis bei der Therapie der Abhängigkeit
50 mg/Tag ist. Des weiteren arbeitet man mit der Annahme, dass es
keinen Unterschied zwischen den pharmakokinetischen Profilen von
Naltrexon und seinem Metaboliten nach Einzel- und Mehrfachdosis,
wie in früheren
klinischen Studien gezeigt, gibt. Nach der Injektion von F-1' ist das AUC am Tag
0 bis 32 ähnlich
demjenigen nach 32 oralen 50 mg Dosen pro Tag. Die Metabolitaussetzung
nach oralen Dosen ist 22 mal höher als
die Naltrexonaussetzung. Das Verhältnis der Metabolit-/Naltrexon-Aussetzung beträgt 3,5 für F-1'. Tlast, nach
der oralen Dosierung durchschnittlich 8,9 Std. Bei Formulierungen
mit Langzeitwirkung ist Naltrexon im Plasma in einem wirksamen Konzentrationsbereich
ständig
vorhanden.
-
Zusätzliche
Daten sind in der nachfolgenden Tabelle und den beiliegenden Figuren
angegeben.
-
-
Die
vorstehende Tabelle zeigt, dass die Freisetzung von Naltrexon während eines
31-tägigen
Zeitraums einen größeren Anteil
der Gesamtmenge an anfänglich
injiziertem Naltrexon ausmacht.
-
Es
ist aus den vorstehend angegebenen Ergebnissen ersichtlich, dass
eine Langzeitzuführung
von Naltrexon mit einer physiologisch wirksamen Konzentration in
vivo bereitgestellt werden kann. Auf diese Weise können Compliance-Probleme,
die mit der Erfordernis verbunden sind, täglich eine Tablette einzunehmen,
vermieden werden. Die Überwachung
zur Feststellung, ob die Person die tägliche Tablette eingenommen
hat, wird überflüssig. Die
Person ist besser imstande, mit dem Problem der Stoffabhängigkeit
umzugehen, da sie im Fall von Alkoholismus eine bessere Kontrolle
hat und Heroin nicht die erwünschte
Euphorie hervorruft. Eine Beratung kann wirksamer durchgeführt werden,
da die Person davon abgeschreckt wird, Heroin zu nehmen, und da
sie im Fall von Alkoholismus besser in der Lage ist, mit weniger
Drinks auszukommen. Auf diese Weise können die Personen besser funktionieren
und ihre Verpflichtungen gegenüber
ihren Familien und der Gesellschaft erfüllen.
-
Erfindungsgemäßes Naltrexon
mit langsamer Freisetzung verringert die Sorgen bezüglich der
der Hepatotoxizität,
die mit dem 6β-Naltrexolmetaboliten
verbunden ist. Durch Vermeiden des hohen Erstpassage-Metabolismus
mit einer täglichen
Dosis und durch das Aufrechterhalten einer konstanten niedrigen
Zuführung
von Naltrexon wird der Spiegel von 6β-Naltrexol verringert. Auch
wird der hohe Erstpassage-Metabolismus vermieden, der sich aus der
anfänglich
hohen Konzentration von Naltrexon ergibt, wenn täglich eine Tablette eingenommen
wird. Es muss weniger Naltrexon verabreicht werden, was die Menge
an Medikament, die für
das Aufrechterhalten des Plasmaspiegels der Person während eines
Einmonatszeitraums erforderlich ist, verringert.
-
Alle
in dieser Beschreibung erwähnten
Veröffentlichungen
und Patentanmeldungen werden hier durch Bezugnahme in dem gleichen
Umfang aufgenommen als wäre
die Aufnahme durch Bezugnahme auf jede einzelne Veröffentlichung
oder Patentanmeldung spezifisch und einzeln angegeben.
-
Da
die Erfindung nun vollständig
beschrieben ist, ist es für
einen Durchschnittsfachmann ersichtlich, dass viele Änderungen
und Modifikationen an ihr vorgenommen werden können ohne den Geist oder Umfang der
beigefügten
Ansprüche
zu verlassen.
