CZ20013636A3 - Mikročásticový prostředek obsahující volnou bázi naltrexonu, forma vhodná pro injekční podávání, injekční stříkačka obsahující prostředek, způsob redukce spotřeby heroinu a alkoholu - Google Patents
Mikročásticový prostředek obsahující volnou bázi naltrexonu, forma vhodná pro injekční podávání, injekční stříkačka obsahující prostředek, způsob redukce spotřeby heroinu a alkoholu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20013636A3 CZ20013636A3 CZ20013636A CZ20013636A CZ20013636A3 CZ 20013636 A3 CZ20013636 A3 CZ 20013636A3 CZ 20013636 A CZ20013636 A CZ 20013636A CZ 20013636 A CZ20013636 A CZ 20013636A CZ 20013636 A3 CZ20013636 A3 CZ 20013636A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- naltrexone
- composition
- heroin
- microparticles
- dose
- Prior art date
Links
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 title claims abstract description 121
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 title claims abstract description 120
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 39
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 title claims abstract description 20
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 title claims abstract description 20
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims description 21
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 19
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 title 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 45
- 229920001244 Poly(D,L-lactide) Polymers 0.000 claims abstract description 16
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims description 106
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 12
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 8
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 1
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 5
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 abstract description 4
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 36
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 36
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 34
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 25
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- JLVNEHKORQFVQJ-PYIJOLGTSA-N 6alpha-Naltrexol Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@H]3O)CN2CC1CC1 JLVNEHKORQFVQJ-PYIJOLGTSA-N 0.000 description 11
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 9
- 230000004044 response Effects 0.000 description 9
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 8
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 6
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000016496 Panda oleosa Nutrition 0.000 description 4
- 240000000220 Panda oleosa Species 0.000 description 4
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 4
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 4
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 4
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 4
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 4
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 4
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 2
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010063659 Aversion Diseases 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- NYNKCGWJPNZJMI-UHFFFAOYSA-N Clebopride malate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC(O)=O.COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NC1CC[NH+](CC=2C=CC=CC=2)CC1 NYNKCGWJPNZJMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 description 1
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 1
- 208000001613 Gambling Diseases 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 1
- 239000003006 anti-agglomeration agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- 210000001217 buttock Anatomy 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000009223 counseling Methods 0.000 description 1
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 230000001729 effect on metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000000835 electrochemical detection Methods 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000005308 flint glass Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 230000005251 gamma ray Effects 0.000 description 1
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003082 hepatotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 208000008384 ileus Diseases 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001337 psychedelic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oblast techniky
Nadměrné užívání drog zůstává hrozbou společnosti. Ačkoli je stále více zřejmé, že k získání této závislosti podstatnou měrou přispívá genetický předpoklad, pomoc závislým lidem v ukončení jejich závislosti, či dosažení alespoň takové úrovně jejich závislosti, aby se stali platnými členy společnosti, se stává stále více přijímaným přístupem, spíše než léčení závislosti jako morálního problému.Ve veřejných i soukromých sektorech se rozbíhají různé programy. V soukromém sektoru jsou to například takové organizace jako Anonymní alkoholici a Anonymní narkomani, které hrají důležitou roli v psychosociální podpoře. Dále existuje mnoho soukromých klinik, kde je poskytována jak psychosociální podpora, tak podpora pomocí léčiv, kdy se ale využívá omezený repertoár dostupných léků. Ve veřejné oblasti existuje řada extensivních programů, které se snaží přitáhnout pozornost mladých lidí a jejich rodičů k problému nebezpečí užívání drog a k odrazení mladých lidí od započetí užívání drog. Také existují programy založené na methadonu, které jsou podporovány zejména veřejností.
Počet subjektů závislých na užívání drog je ve Spojených státech zcela ohromující. Odhaduje se, že na alkoholu je závislých asi 15 milionů lidí, na užívání kokainu ve všech jeho formách 1,3 milionu lidí a okolo 0,8 milionu lidí je závislých na amfetaminech a 0,5 až 0,8 milionu lidí je závislých na užívání heroinu, a to mimo užívání dalších drog, jako jsou psychedelické drogy. Snaha o redukci počtu uživatelů uvedených látek a alkoholu se jeví být nekonečná a bezvýsledná. Subjekty, které se zapojily do programů vykazují vysoký počet recidiv, takže jen malá část lidí, které se zapojí do těchto programů zůstane čistá (bez příjmu drog) i po delší době po skončení programu.
Významným faktorem v udržení stavu bez recidiv je zdrženlivost od drog. Opakovaná činnost, jako je denní braní tablet, není jednoduchou záležitostí, i v případě, že subjekt nemá s příjmem tablet žádné problémy. Pro uživatele drogy, který má fyziologickou a emoční závislost na zneužívané látce, je udržování terapeutické rutiny podstatně těžší.Terapeutické techniky, které vyžadují na subjektu vytrvalost v činnosti, snižují pravděpodobnost úspěchu léčení. Je proto velmi významné, získat schopnost redukovat úroveň zapojení těchto subjektů při léčení, zvláště potom léčení, které zahrnuje časté plánování, monitorování plnění a dodržování zvláštního režimu.
Za účelem snižování dopadu a vyhovění léčbě, byly vyvinuty nové metodologie, umožňující uvolňování účinné látky. V těchto metodách jsou zahrnuty injekce, náplasti, deposity a tak podobně. Jeli nástroj pro uvolňování dostupný uživateli, bude vždy existovat pokušení k jeho odstranění během chuti na drogu. Tato příležitost může být ukazatelem síly vůle, na druhé straně uvádí subjekt do rizika vzdát se. Pomalým uvolňováním léčiva, které má být zavedeno do těla, se odstraní touha po droze a léčivo je uvolňováno v souladu s určeným schématem v časovém úseku. Mohou být implantovány tyčinky, které se zavádějí a vyndávají chirurgicky, nebo se používají mikročástice, které se zavádějí injekčně a jsou navrženy tak, že k uvolňování léčiva dochází kontrolovaným způsobem v určitém časovém úseku.
Pro různé léky byly vyvinuty různé mikročástice, ze kterých se léky pomalu uvolňují, některé z nich byly i komercializovány. Na vývoj odpovídajících částic pomalu uvolňujících léčiva, které by mohly být aplikovány injekčně, byla kladena různá omezení: uvolnění léčiva se musí dít v určitém časovém úseku; během doby léčení nesmí hladina léčiva klesnout pod účinnou mez; nesmí být dosaženo hazardní hladiny; léčivo musí být uvolňováno pomalu, bez katastrofických výkyvů; hmota polymeru použitá pro tvorbu mikročástic musí být biokompatibilní a biodegradabilní; všechny zbývající chemikálie musí být pod maximální dovolenou hranicí; mikročástice musí být malé a musí umožnit aplikaci pomocí injekční stříkačky s jehlou, které budou vhodné pro pacienty; výsledky musí být reprodukovatelné, což vyžaduje přesnou kontrolu systému a nesmí být přespříliš citlivý na malé změny podmínek; injekční agens musí být schopno sterilizace; vznikající metabolity nesmí překročit odpovídající úroveň; stejně tak i další charakteristiky, které mohou být obecné, či specifické pro danou látku. Mikročástice jsou citlivé na mnoho vlastností léčiv a matrice, stejně tak na výběr postupu a podmínek, za kterých byly mikročástice připraveny a následně užity.
Dosavadní stav techniky
Krantzler a další (Alcoholism:Clin and Exp Res 1998,22:1074-1079) popsali ve své publikaci léčbu alkoholiků pomalu se uvolňujícím naltrexonem z částic, které byly podávány injekčně. Další studie zabývající se naltrexonem a jeho užitím ve formě, která umožňuje jeho pomalé uvolňování, byly provedeny v Reuningově laboratoři (Reuning a další, NIDA Re: Monograph Series, Jan. 1976, (4) str.43-5; Reuning a další, J. Pharmacokinet Biopharm, Aug 1983,11 (4), str.369-87; Reuning a další, Drug Metabispos Nov-Dec 1989,17(6) str.583-9;
• 4 • ·4 4· 4
444 4 4 · 44 • · · 4 · • · 4 · · 4 4 • · · 4 · ······· ·· 4·4
MacGregor a další, J. Pharm Pharmacol, Jan. 1983, 35(1) str.38-42; Reuning a další, NIDA Res Monograph Series 1980,28, str. 172-84. Další údaje lze nalézt v: Schwope a další, NIDA Res Monograph Series, 1975, (4), str.3-8; Yolles a další, J Pharrri Sci Feb 1975, 64(2) str. 348-9; Thies, NIDA Res Monograph Series, 1975 (4), str. 19-20; Schwope a další, NIDA Res Monograph Series, Jan 1976,4, str. 13-18; Chiang a další, Clin Pharmacol Ther Nov.
1984 36(5),str.704-8; Pitt a další, NIDA Res Monograph Series 1981, 28, str.232-53; Chiang a další, Drug Alcohol Depend (Switzerland), Sep 1985, 16 (1) str.1-8; Yobum a další, J. Pharmacol Exp Ther, Apr 1986, 237 (1) str.126-130; Cha a Pitt, J. Control Release, 1989, 8(3), str.259-265; Yamaguchi a Anderson, J. Control Release, 1992,19(1-3), str.299-314.
Užití naltrexonu při léčbě alkoholismu je popsané dále v O'Malley a další,
Psychiatrie Annals, Nov 1995,11, str.681 - 688, stejně tak v řadě dalších publikací. Patenty vztahující se k tomuto tématu jsou následující: patenty US 4 568 559; 4 623 588; 4 897 267; a 5 486 362. Patent US 5 407 609 popisuje způsob aplikovatelný na způsob popsaný ve vynálezu.
Užití polylaktidu k přípravě léčiva obsahujícího mikročástice je popsáno v Benita a další, J Pharm Sci, Dec 1984, 73(12) str. 271-4; Speniehauer a další, tamtéž, Aug 1986, 75(8), str. 750 -5; a Nihant a další, Oct 1994,11(10), str.479-84.
Podstata vynálezu
Vynález popisuje pomalu se uvolňující sloučeniny naltrexonu, které lze injekčně aplikovat a které jsou schopné během určitého časového úseku uvolňovat terapeuticky účinné množství naltrexonu a obsahují dále polymer poly(D,L-laktid). Mikročástice mají průměr nižší než 100 pm a mohou být snadno injekčně intramuskulárně aplikovány. V závislosti na molekulové hmotnosti polymeru, homogenitě molekulových hmotností polymeru, velikosti mikročástice v polymeru a hmotnostních procentech naltrexonu, se získají rozdílné profily uvolňování účinné látky. Mikročástice se připravují extrakcí emulze oleje ve vodě pomocí rozpouštědel, kdy dispergovaná olejová fáze obsahuje naltrexon a polymer rozpuštěný v organickém rozpouštědle.
Pomalu se uvolňující přípravky naltrexonu, které lze injekčně aplikovat, byly připraveny pro účely léčby lidí závislých na alkoholu a heroinu a i pro další indikace, ve kterých je léčba naltrexonem účinná. Byly připraveny malé sterilizované částice, mikročástice, které procházejí injekční jehlou a mohou tak být aplikovány intramuskulárně, kdy zůstávají určitou dobu po injekci v místě vpichu a udržují plynulé pomalé uvolňování terapeuticky účinného množství naltrexonu po dobu alespoň 28 dnů. Bylo shledáno, že průběh • · uvolňování je závislý na množství naltrexonu v mikročásticích, užití volné báze ve srovnání se solí a v podstatné míře na vlastní viskozitě a homogenitě (profilu molekulových hmotností) poly(L,D-laktidu). Profil uvolňování je méně citlivý na podmínky, za kterých byl proveden proces mikrokapsulace, na rozložení velikosti mikročástic, za předpokladu, že se přípravek skládá především z částic rozsahu velikostí od 20 do 100 pm a množství rozpouštědla v polymeru je zachované a pokud toto množství je pod 3 hmotnostními procenty.
Rozložení léčiva v mikročásticích pozorované pomocí SEM se jeví být stejnoměrné v celém objemu hmoty. Mikročástice obsahují méně než 3 hmotnostní % ethylacetátu, organického rozpouštědla užitého k přípravě mikročástice. Obsah naltrexonu v mikročásticích se mění od 5 do 50 hmotnostních % a může být rozdílný v závislosti na dané viskozitě poly(D,L-laktidu) tvořícího vlastní polymemí nosič. Vlastní viskozita polymeru se pohybuje v rozsahu mezi 0,3 až 1,2 dl/g (kapilární způsob měření viskozity, chloroform, koncentrace polymeru 0,5 g/dl; 30 °C). Jestliže má nosič vlastní viskozitu v rozsahu od 0,3 do 0,4 dl/g, množství naltrexonu se pohybuje v rozmezí od 5 do 45 hmotnostních %, obvykle mezi 10 a 40 hmotnostními %, ve výhodném uspořádání mezi 10 a 30 hmotnostními %.
Jestliže se vlastní viskozita polymeru pohybuje v rozsahu 1,0 až 1,2 dl/g, výhodně potom 1,0 až 1,1 dl/g, pohybuje se množství naltrexonu od 35 do 45 hmotnostních %. Pro největší část připraveného přípravku, se vůbec nepoužívají polymery mající viskozitu v rozsahu 0,45 až 0,95 dl/g .Směsi polymerů a/nebo mikročástice lze použít také pro dodání požadovaného množství naltrexonu v průběhu určité časové periody. Tak, jestliže smícháme dva různé polymery (před mikrokapsulací) mající rozdílné vlastní viskozity, hmotnostní procenta dvou různých polymerů se mohou pohybovat v rozmezí 1 : 99 až 99 :1; ve výhodném provedení od 10 : 90 až 90 :10; kde polymer s nižší vlastní viskozitou (to znamená, že polymer o nižší molekulové hmotnosti je zastoupen v menším množství, než polymer s vyšší vlastní viskozitou (polymer s vyšší molekulovou hmotností) .Podobně, mikročástice naltrexonu připravené z nízkomolekulámího polymeru mohou být smíchány s mikročásticemi připravenými z polymeru o vyšší molekulové hmotnosti, kdy obsah léku (hmotnostní % naltrexonu ve formě mikročástice)se může měnit, v závislosti na tom, zda se smíchají dva či více druhů mikročástic dohromady. Ve směsi se dvěma druhy mikročástic se bude hmotnostní poměr měnit v rozsahu od 5 : 95 až 95 .5; kde, budou-li mikročástice připraveny z polymeru o nižší molekulové hmotnosti, bude jeho obsah v rozmezí od 10 do 65 hmotnostních %.
4 4 ·4· ·· · « «44 4· 4 4 4 4 4·
4 4 4 4 4 4
44 · 44444
4 4 4 4 4 4
4444 444 444 4444 44 444
Více než 90 hmotnostních % mikročástic má průměr v rozsahu od 20 do 100 μιη a méně než 5 hmotnostních % bude mít průměr větší než 100 pm.
Pro redukci tvorby (shluků) aglomerátů, jsou mikročástice potaženy antiaglomeračním činidlem, jako je manitol, který může zaujmout méně než 10 hmotnostních %, ve výhodném uspořádání méně než 5 hmotnostních % , v ještě výhodnějším užití ještě méně než 2 hmotnostní % v mikročásticích.
Je žádoucí, aby mikročástice uvolňovaly naltrexon v průběhu alespoň čtyř týdnů, kdy koncentrace určená křivkou monitorující hladinu naltrexonu v plasmě lidí je menší než 40 % v každém týdnu vytčeného časového úseku, výhodně potom alespoň 10 % , a ještě výhodněji alespoň 12 %. Obecně v průběhu nejméně dvou týdnů, ve výhodném uspořádání tří týdnů se uvolní část, která by neměla být větší než 25 %, v ještě výhodnějším provedení ne větší než 20 % týdně.
Je žádoucí, aby se během prvních čtyř týdnů uvolnilo 75 % množství navázaného naltrexonu, určené jako oblast pod křivkou, výhodněji potom 80 % a v nej výhodnějším provedení 95 % naltrexonu. Oblast pod křivkou se určí pomocí standardního farmakokinetického programového vybavení, programem nazvaným WinNonlin Professional (verze 2,1.
Pharsight, lne. Mountain view, CA)
Pro vlastní podávání jsou mikročástice rozpuštěny ve vhodném roztoku tak, aby poskytovaly okolo 150 až 350 mg naltrexonu, v obvyklém provedení 250 až 350 mg naltrexonu, ve výhodném provedení 300+ 15 mg naltrexonu pro dávku. Roztokem může být sterilní voda, pufrovaný fyziologický roztok, či další běžně používaný roztok užívaný pro podávání mikročástic. Mohou být přítomna i aditiva, která redukují adhesi mikročástic, snižují bolestivost injekce, redukují otok, svědění, vznik boulí a další případné nepříjemné projevy. Ve výhodném provedení se užívá manitol v koncentraci 2 až 10 hmotnostních %, v ještě výhodnějším provedení v koncentraci 4 až 7 hmotnostních % vlastního rozpouštědla. Mohou být přítomna ještě další fyziologicky akceptovatelná aditiva, která zahrnují například neionogenní detergenty, například Tween, polysorbát, a tak dále Jsou-li tato aditiva přítomna, potom jsou v koncentracích okolo 0,05 až 0,2 hmotnostních %. Dále může přípravek obsahovat činidla zvyšující viskozitu, jako je například karboxymethylcelulosa, v koncentraci okolo 0,1 až 1 hmotnostého % a je-li třeba, ještě další běžně používaná činidla. Celkové množství rozpouštědla se pohybuje obvykle v rozsahu okolo 1,5 až 5 ml, obvykle mezi 2 a 4 ml, ve výhodném provedení mezi 2 a 3 ml, kde nižší množství představuje množství vhodné pro více injekcí, například pro dvě. Mikročástice se rozpustí v rozpouštěcím roztoku těsně před použitím. Sterilizované mikročástice se skladují ve sterilních zkumavkách s přepážkou, • 4
v těchto zkumavkách se částice promíchají s roztokem a suspenze se ze zkumavky získá pomocí vysátí sterilní injekční stříkačkou. Obvykle by jehla neměla mít větší vnitřní průměr než 18 jednotek. Při vícečetném podávání pomocí injekcí, injekce mohou být dávány do téhož místa, do sousedního či vzdáleného místa aplikace.
Mikročástice se připraví mikronkapsulací, postup je popsaný v patentu US 5 407 609. Postup je založen na emulzi, což zahrnuje přípravu emulze obsahující kontinuální vodnou fázi (voda a povrchově aktivní či zahušťovací činidla) a hydrofobní dispergovanou fázi ( rozpouštědlo polymeru, polymer a léčivo). Krátce po vytvoření emulze se odstraní extrakcí do vodní fáze rozpouštědlo polymeru. Po vyextrahování dostatečného množství rozpouštědla dojde k ztuhnutí mikročástic, mikročástice se shromáždí na sítu a promyjí se tak, aby se odstranily zbývající povrchově aktivní látky z povrchu mikročástic. Mikročástice se potom usuší na vzduchu při pokojové teplotě, či se vysuší lyofilizaci nebo obvyklými sušícími procesy.
Pro přípravu zde zmíněných vlastních mikročástic dispergovaná fáze (organický roztok) obsahuje 1 až 10 hmotnostních % naltrexonu a okolo 1 až 20 % polymeru rozpuštěného v ethylacetátu.Kontinuální fáze je vodný roztok obsahující od 1 do 10 hmotnostních % polyvinylalkoholu a 1 až 7 hmotnostních % ethylacetátu. Extrakční fází je voda. Obecně, obsah naltrexonu se pohybuje od 20 do 50 hmotnostních % nad stanovené konečné množství naltrexonu v mikročásticích. Teploty jsou pokojové, pohybují se v rozsahu od 15 do 30 °C.
Po zakoncentrování a usušení mikročástic, tyto mohou být uchovávány za pokojové teploty, zvláště pak v rozsahu teplot od 0 do 20 °C v bezkyslíkatém a bezvodém prostředí, nebojsou rozděleny po alikvotech do vhodných nádob a sterilizovány. Mohou byt použity různé metody sterilizace,vhodnou metodou se jeví i strerilizace gama zářením.
Mikročástice lze připravit pomocí poměrně jednoduchého zařízení. Přístroj lze sestavit pomocí různých zásobních nádob obsahujících různé kapaliny, hadiček a pump, ventilů a homogenizátoru. Navíc do systému lze zapojit různé měřící přístroje, jako jsou průtokoměry, teplotní čidla, monitory velikosti částic, a tak dále. Organické rozpouštědlo se pumpuje první hadičkou, která vede do homogenizátoru. Podobně je vodný roztok (používaný jako kontinuální fáze) pumpován druhou hadicí vedoucí také do homogenizátoru. Pomocí kontroly průtokové rychlosti obou proudů jdoucích do homogenizátoru lze kontrolovat poměr obou proudů, stejně tak dobu zdržení v homogenizátoru. Odtok z homogenizátoru (olejová emulze ve vodě) se vypouští třetí hadicí, kterou protéká voda. Voda extrahuje polymer rozpuštěný v ethylacetátu z emulzních kapiček a tvoří mikročástice. Opět platí, že poměr průtokových •· · · ·· ·· · • · · · · · ♦ « · · · · • · · · · · · • ·· · ····· • · · · · · · ···· ··· ··· ·♦·· ·· ··· rychlostí kontroluje množství emulze a vody zavedené do třetí hadice. Délka třetí hadice a rychlost průtoku spojovaných proudů v první a druhé hadici kontroluje délku časového úseku extrakčního kroku s vodou. Mikročástice jsou potom roztříděny podle velikosti, děje se tak pomocí průchodu dvěma či více síty, které nepropustí mikročástice nad stanovený rámec velikosti.
Primární způsob aplikace uvedené látky je intramuskulámí injekce, lze však použít i subkutánní injekce. Aplikuje se normálně lidem závislým na návykových látkách, jako je alkohol a heroin, ale látka může být užita i pro další indikace, například, jako je obezita. Vhodné množství uvedeného přípravku přímo injekčně aplikováno do vhodného místa, například do hyžďového svalu. Potom se u subjektu sleduje koncentrace naltrexonu v plazmě, aby byla jistota, že se uvolňuje množství vhodné pro terapeutické užití, to znamená alespoň 1 ng/ml, ve výhodném provedení 2 ng/ml. Jestliže koncentrace v plazmě klesne pod terapeuticky účinnou hladinu, lze aplikovat následnou injekci, a tak lze tento proces opakovat po celou dobu léčení.
U lidí závislých na heroinu, se musí nejprve pacient detoxikovat pomocí celé řady způsobů, používájí se buprenorphin, clonidin, naltrexon a tak podobně, kontrola se provede naloxonem. Pozitivní odpověď na naloxon indikuje, že pacient nebyl kompletně detoxikován. Bylo také shledáno, že asi 10 % populace, která byla testována pomocí orálního podávání naltrexonu, vykazuje nepříznivou reakci, která může jedince vést k odmítnutí léčby, nebo vyloučení užití naltrexonu. Kromě toho byly uveřejněny zprávy o hepatotoxicitě, která byla výsledkem užívání vysokých dávek naltrexonu, s poukázáním na fakt, že přicházejí v úvahu vysoké dávky metabolitu, όβ-naltrexolu, který vykazuje hepatotoxické působení, takže pacient, který má částečně zasažená játra, to znamená například pacienti infikovaní žloutenkou typu C, mohou být vyloučeni z léčby .Na druhé straně, naltrexon byl shledán bezpečný při podávání léčiva v dávkách vyšších, než jsou podávány pacientovi. U alkoholiků bylo shledáno, že pacient neodpovídá nepříznivě na naltrexon, proto přípravek může být pacientovi injekčně aplikován. Dále bylo shledáno, že naltrexon slouží ke zvýšení kontroly u alkoholiků pro množství konzumovaného alkoholu a počtu flámů.
Užitím mikročástic s dlouhodobou uvolňovací kapacitou, která může dosáhnout dobu větší než 28 dní, ve výhodném provedení okolo 32 dnů, což pokrývá mnohočetné podávání, takže podáním injekcí v pravidelných časových intervalech, lze vyvolat zvyšující se vliv. Tímto způsobem lze aplikovat po první dávce nižší dávky, protože trvá uvolňování přípravku z mikročástic dříve injekčně podaných, ke kterým se přidává množství uvolňované z pozdějších injekcí mikročástic, nebo může být využíváno zvýšení hladin naltrexonu bez
| • · · | • ♦ · | • · · | ||
| • · | • · | • · · · | • · | • · |
| • • | • • · | • · • · | • · • · » | |
| • • · · · | • • · · | • · | • · • · | • · |
zvýšení množství mikročástic, které jsou aplikovány. Předpokládá se, že se lék bude uvolňovat z mikročástic do krve v množství 1 ng/ml, výhodněji pak v nadbytku 1,5 ng/ml krve, v ještě výhodnějším provedení 2 ng/ml krve po dobu více než 28 dní po injekční aplikaci, častěji potom alespoň 36 dní, ještě výhodněji alespoň 36 dní, nejvýhodněji alespoň 42 dní. Tímto způsobem se ochrana mnohonásobně zvýší, protože pacient je souvisle chráněn protektivní hladinou naltrexonu a lze připravit hladinu naltrexonu, která bude inhibovat odpověď na 50 mg dávku heroinu nebo ekvivalentní dávku různých drog, například fentanylu.
Následující příklad je zde uvedený pouze pro ilustraci a žádným způsobem neomezuje platnost vynálezu.
Příklad provedení vynálezu
Mikrokapsulační proces zahrnuje mikrokapsulaci provedenou extrakcí rozpouštědlem. Smíchají se nevodná báze, poly(D,L-laktid) a ethylacetát, zavedou se do připojeného homogenizátoru s vodou a povrchově aktivní látkou. Vytvoří se emulze, přidá se další voda a zahájí se extrakční proces. Produkt, mikročástice naltrexonu, se usuší lyofílizací ve skleničkách. Produkt se podrobí gama sterilizaci při expozici 2,5 Mrad a sleduje se prokázání biologické čistoty, sleduje se bakteriostáze a fungiostáze.
Vhodné množství sušených, naltrexonových mikročástic se odváží do prázdných 5 ml zkumavek, uzavře se gumovou zátkou, utěsní hliníkovou krytkou a zataví se do plastových sáčků. V tomto stavu lze částice převážet a sterilizovat. K resuspendaci mikročástic se použijí zkumavky obsahující 2 ml ředícího roztoku obsahují 0,5% karboxymetyl celulosu, 0,1% polysorbát 80 a 5% manitol. Suspenze se naplní do 3 ml injekčních stříkaček s jehlou o průměru 18. Intramuskulámí injekce se aplikují ihned, jakmile se mikročástice připraví.
Dávka je tvořena jednou nebo dvěma injekcemi o objemu 2 až 4 ml, ne více však, jak 4 ml vcelku.
Kontrolovalo se rozdělení velikostí a to tak, že 90 objemových % každé dávky bylo větší než 40 pm a menších než 90 pm. V pokuse in vitro uvolňování byly definovány charakteristiky uvolňování a to jako % uvolnění během prvních 72 hodin při 37 °C.
Popis mikrokapsulace naltrexonu je podán v následujícím textu.
Krok 1: Roztok polymeru o koncentraci 2,5 hmotnostních % se připravil smícháním ethylacetátu s poly(D,L-laktidem) o nízké molekulové hmotnosti v bioreaktoru o obsahu 8 1 vybaveném ·· · · ·· ·· · • · ·· ·· · · · · ·· • · · · * · · • · · · · · · · · • · · · · · · ···· ··· ··· ···· ·· ···
PTFE-potaženým míchacím zařízením. K úplnému rozpuštění polymeruje potřeba nejméně 4 hodin. Byla měřena váha roztoku polymeru v nádobě bioreaktoru a bylo-li to třeba, přidal se do roztoku další ethylacetat, čímž se roztok vrátil na požadovanou hmotnost.
Krok 2: Roztok o koncentraci 2 hmotnostní % polyvinylalkoholu (PVA) se připravil smícháním PVA ve sterilní vodě, ve třech až čtyřech dávkách za stálého míchání při teplotě 90 °C. Každá dávka se potom nechala vychladnout při pokojové teplotě a dodala se voda, aby se nahradily ztráty zapříčiněné odpařováním. Po provedení testu integrity pomocí filtrace se naplnilo 200 1 zažízení Millipak 200-liter a roztok se přefiltroval a rozdělil do nádob bioreaktorů po 36 1. Nádoby bioreaktoru s obsahem byly potom zváženy a do roztoku PVA se přidal roztok ethylacetátu v koncentraci 2,5 hmotnostních % . Směs byla pomocí PTEE potažených vrtulí míchacího zařízení míchána po dobu nejméně 30 minut.
Krok 3 : Na každých 15 gm připravoveného produktu léku bylo potřeba přidat nejméně 8 litrů vody a směs byla přenesena do 50 galonových nerezových tanků, zakryta a zde uchovávána.
Krok 4: Dispergovaná fáze roztoku naltrexonu se připravila přidáním naltrexonu k roztoku polymeru za stálého míchání .Roztok se míchal po dobu nejméně jedné hodiny, dokud se naltrexon nerozpustil.
Krok 5: Při sestavení zařízení pro provedení kontinuální mikrokapsulace se všechny složky, to znamená disperzní fáze, kontinuální fáze a extrakční fáze a pumpy kalibrovaly na určitou průtokovou rychlost, například 25 gm/min, 125 gm/min a 2000 gm/min, tímto způsobem se připravila sloučenina 1 (F-l). Tryska pro zavedení disperzní fáze se promyla roztokem disperzní fáze a nastavily se parametry průtokové rychlosti na pumpě dodávající disperzní fázi. Potom se spustila pumpa dodávající extrakční fázi a tato přiváděná extrakční fáze se zbavila bublin. Poté se zapojila pumpa přivádějící kontinuální fázi a do extrakční hadice se začalo přivádět PVA. Potom doško k zapojení homogenizátoru a rychlost otáček byla nastavena v rozsahu 650 + 20 rpm. Následně se otevřel jehlový ventil přivádějící disperzní fázi a spustila se pumpa přivádějící disperzní fázi. Tím byl zajištěn přítok disperzní fáze do komory homogenizátoru, kde byl již roztok PVA. Toto je vlastní začátek celého procesu. Po homogenizaci emulze vytéká z homogenizční linky a vtéká do extrakční linky, která je naplněna protékající vodou, která extrahuje ethylacetát z mikročástic.
Suspenze mikročástic ve vodě se potom shromažďuje do nerezových nádob o obsahu 50 galonů , vybavených motorovým mícháním a míchací vrtulí. Mikročástice se míchají při otáčkách 500 +_ 50 rpm dokud se tank nenaplní na 25 až 50 %. Za užití odstředivé pumpy se suspenze mikročástic poté nechá projít filtračním zařízením RBF-12 Vorti-Sieve, které se φφ φ · ·· ·· · • · · φ φ · φ φ · φ φ φ φ φ φ · φ · · φ φφ φ φφφ·· φ φ φ φ φ φ φ φφφφ φφφ φφφ φφφφ φφ φφφ skládá ze série oscilujících sít majících hustotu 125 pm a 20 pm. Jestliže se síta ucpou, jsou odstraněna a nahradí se novou sadou čistých sít. Síta s velikostí pórů 20 pm se potom promývají vodou v 80 galonovém nerezovém promývacím tanku a látkaje zde za stálého míchání ponechána do té doby, než se shromáždí zbytek dávky. Po přidání poslední dávky disperzní fáze do homogenizátoru se pumpa dodávající disperzní fázi vypne a uzavře se jehlový ventil umožňující přítok disperzní fáze. Toto je konečná fáze přípravy jedné dávky. Konečné množství disperzní fáze se potom homogenizuje, extrahuje a filtruje přes síta. Síta se potom promyjí vodou, která je přes ně pumpována po dobu 10 minut, tímto způsobem se promyjí mikročástice. Mikročástice na sítu o velikosti pórů 20 μπι jsou potom vymývány do 80 galonového nerezového promývacího tanku, kde jsou nepřetržitě míchány za užití otáček 500 +_ 50 rpm po dobu minimálně 3 hodin. Za užití odstředivé pumpy se suspenze mikročástic poté nechá projít filtračním zařízením RBF-12 Vorti-Sieve, které se skládá ze série oscilujících sít majících hustotu 125 pm a 20 μπι. Mikročástice zachycené na sítu o velikosti pórů 20 μπι se potom přenesou do sběrného tanku, kde jsou promývány vodou. Mikročástice se naředí vodou, čímž se vytvoří 15% suspenze pevných částic, koncentrace se určí na základě odhadovaného výtěžku. Suspenze se za stálého míchání rozdělí do jednolitrových lyofilizačních láhví, a to tak, že každá láhev obsahuje odhadem asi 20 gm mikročástic. Po lyofilizaci se mikročástice suší na sítu o velikosti pórů 125 μπι. Mikročástice se potom zváží a rozdělí do hnědě zbarvených skleněných lahviček.
Lahvičky jsou potom zazátkovány, utěsněny a zabaleny do plastových sáčků se silikagelem užitým jako sušidlo. Sáčky jsou skladovány při teplotě v rozmezí 2 až 8 °C. Jestliže mikročástice splňují dříve definovaná kriteria pro přijetí, to znamená množství léčiva, rozdělení podle velikosti částic, teoretického výtěžku a zbytkového ethylacetátu, jsou potom baleny v jednotlivých dávkách do 5 ml ampulí z flintového skla. Ampule jsou potom uzavřeny gumovou zátkou potaženou PTFE, utěsněny hliníkovým krytem, označeny a zalepeny do jednotlivých plastových sáčků.
Návod popisující detailní postup přípravy a složení uvedených souprav je dán v následujícím textu:
1. Pomocí jehly č. 18 nasajte 2,0 ml ředícího roztoku do 3 ml injekční stříkačky a potom obsah vypustěte do lahvičky s mikročásticemi. Použitou injekční stříkačku a jehlu vyhoďte.
4 » 4* 44 4 • · · · 4 4 4 4 · Λ · ·
4 4 4 · · · • · · 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 «44
4444 444 444 4444 44 444
2. Lahvičku řádně protřepávejte po dobu 30 s, aby se resuspendovaly mikročástice.
3. Na novou injekční 3 ml stříkačku dejte novou injekční jehlu o velikosti 18.
4. Nasajte suspenzi mikročástic do injekční stříkačky, lahvičku otočte dnem vzhůru.
5. Vypustěte mikročástice zpět do lahvičky.
6. Tento krok opakujte 4 až 5-krát.
7. Vyhoďte použitou stříkačku a jehlu.
8. Opět vložte na novou injekční stříkačku jehlu č. 18.
9. Nasajte suspenzi mikročástic do injekční stříkačky, lahvičku otočte dnem vzhůru. Vytáhněte jehlu ven z lahvičky.
10. Ze suspense odstraňte bublinky vzduchu a podejte dávku tak rychle, aby nedošlo k opětné sedimentaci mikročástic.
Následující tabulka udává specifické parametry pro přípravu mikročástic a vlastnosti a užití mikročástic in vitro a in vivo. V in vivo pokusech byly psům podány injekčně intramuskulámě pomocí jehly č. 18 dva mililitry roztoku obsahující mikročástice o hmotnosti uvedené v tabulce. V uvedených časových úsecích byly vzorky plazmy vyšetřeny na přítomnost naltrexonu. V pokusech in vitro byly mikročástice rozpuštěny v 0,01 M fosfátovém pufru pH 7,4 při 37 °C a v uvedených časových úsecích byla určována zbytková hladina naltrexonu v částicích.
| Dávka č. | Pes ID. | Nanesný naltrexon, cílová hmotnostní % | Nanesný naltrexon, skutečná hmotnostní % | ř ----- Účinnost kapsulace % | Tepota °C | Viskozita vlastního polymeru dl/g | Průměrná velikost částic pm |
| 92 | 2062-HM | 50 | 38,3 | 77 | 1,07 | 57,76 | |
| 2067-HM | |||||||
| 2073-IM | |||||||
| 142 | 2063-JM | 50 | 42.5 | 85 | 1,07 | 44,36 | |
| 2066-JM | |||||||
| 2070-KM | |||||||
| 118 | 2065-FM | 60 | 49.0 | 82 | 22 | 1,07 | 39.78 |
• 9
9» »
•
9999 • · ·· <9 9 9
9
999 • ·
9
| 2072-FM | |||||||||
| 2075-GM | |||||||||
| Kontinuální fáze byla při pokojové teplotě 22 °C; voda nasycená 3 % ethylacetátem | |||||||||
| Dávka č. | Dávka naltrexonu mg | Dávka mikročástic | Rozpouštědlo ml | Naltrexon v plazmě ng/ml) (h) | |||||
| 1 h | 2h | 4h | 8h | 24 h | 48 h | ||||
| 92 | 165 | 430,8 | 1,8 | 6,8 | 2,79 | 1,82 | 0,73 | 0,82 | 0,81 |
| 147 | 383,8 | 1,8 | 6,33 | 4,14 | 2,34 | 0,64 | 0,86 | ||
| 202,5 | 528,7 | 1,7 | 9,66 | 5,28 | 2,41 | 0,89 | 1,13 | 0,61 | |
| 142 | 135 | 317,6 | 1,8 | 6,22 | 4,14 | 2,27 | 0,67 | 1,24 | 1,23 |
| 165 | 388,2 | 1,8 | 5,19 | 3,5 | 2,33 | 0,68 | 0,72 | 1,04 | |
| 191,3 | 566,5 | 1,7 | 17,28 | 8,79 | 3,21 | 1,35 | 1,02 | 0,84 | |
| 118 | 165 | 336,7 | 1,8 | 1 5,56 | 7,39 | 1,25 | 1,81 | 1,8 | |
| 133,5 | 272,4 | 1,9 | 7,6 | 4,04 | 1,77 | 0,79 | 0,71 | 0,9 | |
| 225 | 459,2 | 1,8 | 13,2 | 6,62 | 3,2 | 1,02 | 1,41 | 1,28 |
| Dávka ě. | Naltrexon v plazmě | |||||||
| 3 den | 7 den | 11 den | 14 den | 18 den | 21 den | 29 den | 35 den | |
| 92 | 1,17 | 24,95 | 5,14 | 3,99 | 3,27 | 3,63 | 1,38 | 0,7 |
| 0,62 | 18,04 | 11,13 | 7,22 | 4,87 | 3,42 | 1,8 | 1,SS | |
| 1,29 | 40,1 | 17,71 | 7,74 | 4,43 | 4,2 | 1,26 | NA | |
| 142 | 1,55 | 30,35 | 7,7 | 2,79 | 1,74 | 1,31 | 0,99 | 0,86 |
| 1,03 | 23,3 | 5,82 | 2,38 | 2,1 | 2,15 | 1,46 | 0,87 | |
| 1,14 | 32,27 | 11,98 | 2,73 | 7,18 | 5,74 | 1,8 | NA | |
| 118 | 2,44 | 45,3 | 7,17 | 4,65 | 1,22 | 0,48 | BQL | |
| 1,02 | 28,4 | 1,98 | 0,71 | BQL | ||||
| 2,21 | 35,01 | 5,63 | 2,07 | 1,44 | 0,54 | BQL | ||
| BQL = pod | iranicí kvantitavního určení |
• ·
Analýza hladin naltrexonu v krvi psů: Analýza naltrexonu v plazmě psů byla vyvinuta za užití HPLC a elektrochemické detekce. Těmito postupy byla analyzována plazma psa bez naltrexonu (slepý pokus), stejně tak plazma psů s vysokou hladinou naltrexonu. Po extrakci vzorku nebyly během měření ve vzorcích plazmy zjištěny žádné endogenní sloučeniny, které by interferovaly s určením naltrexonu a interních standardů. Postup byl charakterizován na linearitu, přesnost, preciznost a citlivost. Rozsah linearity měření se pohyboval od 0,5 do 10 ng/ml naltrexonu v psí plazmě. Přesnost byla velmi vysoká, procentuální rozdíl mezi teoretickými a zpětně vypočítanými koncentracemi standardu byl menší než 15 %. Limit pro nejnižší koncentraci naltrexonu, kterou bylo možno zjistit, byl 0,5 ng/ml. Pomocí tohoto postupu byly vyhodnoceny všechny farmakokinetické studie vzorků u psů.
Psi byly podrobeni působení podání fentanylu, aby se zjistilo, zda podání fentanylu interferuje s nalterxonem. U hladin cirkulujícího naltrexonu, které byly nižší než <0,2 ng/ml, bylo pozorováno ovlivnění dýchání psů při koncentracích 0,0; 0,02 a 0,04 mg/kg fentanylu. Byl-li použit fentanyl intravenosně, fentanyl způsobil u psů, kteří byli při vědomí, stejné EEG deprese jako 0,5 až 8mg/kg.morfínu. Byly užito podávání série dávek opiátu a týdně byly potom vyhodnocovány zvyšující se dávky opiátu nutné k vyvolání minimální odpovědi u neléčených kontrol. Tyto zjištěné koncentrace opiátu byly potom podávány psům, kteří byli ošetřeni naltrexonem ve formě umožňující jeho pomalé uvolňování. Po podání opiátu byly měřeny čtyři parametry, které byly vybrány pro monitorování; averze na bolest; ostražitost; rychlost respirace a průměr zomice.Každá následná podaná dávka fentanylu vyžadovala vyšší dávku pro kontrolní psi, aby u nich bylo dosaženo hladiny ostražitosti 5. První dávka fentanylu byla 50 pg a potom každý následný týden byly dávky následující: 60, 70,110,150, 180,220,240, a 280 pg.
Výsledky získané pro sloučeninu F-l jsou shmutyu v následující tabulce:
□ • ·
| 3 44 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | |||||||||||||||||||||
| 3 .X | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | |||||||||||||||||||||
| > | > | G | 7? | 73 | 73 | 73 | ||||||||||||||||||||
| c | *3 | 3 | >o | xt> | *L> | >O | XU | |||||||||||||||||||
| o | 73 | 73 | > | > | > | > | > | |||||||||||||||||||
| o | o | O | O | O | O | |||||||||||||||||||||
| o | 3 | C | G | G | G | G | G | |||||||||||||||||||
| c | Í3 c | 73 | 73 | 73 | 73 | 73 | ||||||||||||||||||||
| 73 | *3 | O | O | O | O | O | ||||||||||||||||||||
| O | J3 | £ | '3 | *3 | '3 | xe | 44 | μ4 | -3 | |||||||||||||||||
| 43 | ·*—» | •4—» | 3 | 3 | 3 | 3 | O | D | 3 | |||||||||||||||||
| r | G O | G D | 44 | Ή | g | 44 | 44 | g | Ή | 3 | 3 | Ή | ||||||||||||||
| X | 43 | o | _O | '3 | £ | ,ο | ^3 | *•3 | '3 | |||||||||||||||||
| terini | itásu | oidu | itásu | oidu | lny b | lný b | 3 § 44 | oid | kana | *2 o | lný b | lný b | kana | oid | kana | oid | stečn; | Částečrr | kana | |||||||
| 3 a, o | 4) | >N p | G Q | >N p | G ς | G P | G P | CZ) N | opi | N | Ή Q | G P | G O | N | opi | Ň | 1 opi | -a O | (Λ N | |||||||
| ‘5? | w | Q | Q | + | 4- | Q | Q | 4- | 4- | 4- | o | Q | ||||||||||||||
| Q | ový | CZ) o fa | Q | Q | ||||||||||||||||||||||
| Od | ri | o I-. fa | ||||||||||||||||||||||||
| £ | Ohýl | refle | + | 4- | 4- | 4- | + | 4- | 4- | + | + | + | + | + | + | |||||||||||
| ΓΜ | ||||||||||||||||||||||||||
| H | CZ) O | |||||||||||||||||||||||||
| Q | > | 3 | »d | rO | co | •D | •D | ro | CD | CD | CD | 3· | 3 | <D | ||||||||||||
| >4 | XZ) | tni | rO | ro | ||||||||||||||||||||||
| •2 | s | o | ||||||||||||||||||||||||
| G | N | M | ||||||||||||||||||||||||
| > | ||||||||||||||||||||||||||
| > | ||||||||||||||||||||||||||
| 3 | m | ΓΌ | fO | co | CO | fO | ro | co | ro | ro | ro | ro | ro | |||||||||||||
| CD | Ol | |||||||||||||||||||||||||
| > | M | |||||||||||||||||||||||||
| 42 | Gl | |||||||||||||||||||||||||
| Q | ||||||||||||||||||||||||||
| g fa | 4> 4) | 08 | 08 | O | o | 08 | 08 | 08 | CM | 08 | 00 | 08 | CM | 08 | ||||||||||||
| CD | E | O | O | F— | O | O | O | f-1 | O | O | O | ,-1 | O | |||||||||||||
| > | a | ε o | o | |||||||||||||||||||||||
| > | N | fa | ||||||||||||||||||||||||
| F-l | ikost | Prd | CM | CM | O | CM | CM | O | o | 3 | CM | O | O | CM | CM | |||||||||||
| 3 | 1—1 | 1—1 | 1—. | r—< | i—1 | i—1 | ,—t | 1— | 1—1 | 1-M | 1—< | i—i | ||||||||||||||
| O -S | > | ε O | ||||||||||||||||||||||||
| c | ||||||||||||||||||||||||||
| <u | ||||||||||||||||||||||||||
| >Q | ||||||||||||||||||||||||||
| 3 | 3 | |||||||||||||||||||||||||
| O | 73 | |||||||||||||||||||||||||
| _O | ’ω | |||||||||||||||||||||||||
| s | G | o | ||||||||||||||||||||||||
| & | O | ε | ||||||||||||||||||||||||
| 3 4) | £ | 3 | CD | |||||||||||||||||||||||
| XJ | > | 73 | O | o | o | O | i< | CD | O | O | O | |||||||||||||||
| '4) | -3 | O | o | O | O | 1—1 | 1—1 | F—t | 00 | C- | 00 | 00 | <D | |||||||||||||
| ε •3 | 73 | ,O | r*· | r* | r-* | C | 4— | F— | P— | f-H | ||||||||||||||||
| .§ | O | T | T, | Ti | T | Τ» | T | T | Ti | T | Ti | Ti | Ti | |||||||||||||
| G | 73 | jS | § | § | § | tan | tan | s | tan | tan | ta | |||||||||||||||
| 3 | G | <s | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | |||||||||||
| O | O | O | O | O | O | O | O | 4> | 4> | 4) | 4> | 4) | ||||||||||||||
| G 3 | Q | Pí | li. | G | G | G | fi. | G | Hl | G | G | G | μ< | G | ||||||||||||
| O *G | ||||||||||||||||||||||||||
| O | CM | CM | ||||||||||||||||||||||||
| Q | 1—í | 1—< | 00 | 00 | 1—H | 1—1 | ||||||||||||||||||||
| š | v Ή | . | T—1 | CD | CD | |||||||||||||||||||||
| 3 ΧΛ | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | ||||||||||||||||||||
| O | O | o | O | O | O | |||||||||||||||||||||
| c | Γ-* | r- | h- | r~ | 3 | 3 | ||||||||||||||||||||
| ‘3 | (Λ |—i | CO | co | ro | co | ID | «D | |||||||||||||||||||
| >O ti | 3 | 3 | 3 *—s | 3 P—j | CD *-» | CD t—> | ||||||||||||||||||||
| 73 O | 3 | |||||||||||||||||||||||||
| G | G | |||||||||||||||||||||||||
| JU | O | r-K | o | O | ro | o | O | ro | O | r- | 00 | F-M | ||||||||||||||
| Ό | CM | ro | CM | O | CM | ro | CM | o | CM | ro | o | F-F | CM | |||||||||||||
| 3 CZ) £ | ID | CD | ID | CD | »D | cd | <D | CD | •D | <D | •D | CD | •D | |||||||||||||
| Ό | <N | cm | CM | cm | CM | CM | CM | cm | <N | CM | CM | CM | ||||||||||||||
| ~c3 CZ) | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | |||||||||||||||||||
| 73 | O | O | O | O | O | O | P | |||||||||||||||||||
| 4) | G | 43 | 43 | u. | 43 | Í3 | 43 | |||||||||||||||||||
| (Z) | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | |||||||||||||||||||
| £ | O | O | ť—* | O | O | ►—4 | — | O | O | *7* | 3 | O | ||||||||||||||
| k | i= | £a | fa | JX | fa | X | G | fa— |
| ppioid | Získana úplná odpověď na | Ppioid | Částečný blok | Částečný blok | Získana úplná odpověď na | opioid | Získana úplná odpověď na 1 | opioid | Minimální blok | Minimální blok | a úplná odpověď na | Částečný blok | Minimální blok | a úplná odpověď na | a úplná odpověď na | Částečný blok | A4 2 “χΟ G Kí Sí +-» 43 o | G G tO >SÍ O •s o ‘G -S G | ia úplná odpověď na | Částečný blok | Částečný blok | |||||
| § ·% N | opioid | 1 t/5 N | opioid | J co N | opioid | § (Λ N | opioid | 1 CZ5 SL | opioid | |||||||||||||||||
| O | + | + | 1 | Q | Q | t | o | 1 | Q | + | + | + | + | |||||||||||||
| Q | tt | |||||||||||||||||||||||||
| + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | ||||||||||
| + | ||||||||||||||||||||||||||
| ID | Tť | CO | «D | ID | G- | G | ID | -G- | co | »D | ID | G | co | ID | ID | G | 04 | |||||||||
| CO | co | co | CO | CO | co | co | CO | co | ro | CO | CO | co | co | CO | CO | co | CO | |||||||||
| OS | 00 | 04 | ||||||||||||||||||||||||
| 00 | Os | O | O | Os | o | o | Os | oo | Os | OS | Os | Os | Os | o | o | <—-i | ||||||||||
| O | O | O | o | o | O | O | o | O | o | 1“4 | ||||||||||||||||
| 04 | o | 04 | o | o | 04 | |||||||||||||||||||||
| os | O | o4 | O | 04 | 04 | 04 | o | O | »— | O | o | ,...., | ||||||||||||||
| o | ||||||||||||||||||||||||||
| ID | ||||||||||||||||||||||||||
| o | o | O | ID | ID | O | O | O | o | o | O | o | o | O | θ' | ID | o | O | |||||||||
| •D | V) | *D | 04 | «—< | 04 | 04 | ID | G | G“ | 00 | 00 | 00 | 00 | 00 | o- | 00 | 00 | |||||||||
| 1—1 | 4-1 | T—1 | 04 | 04 | 04 | 04 | 04 | 04 | 04 | 04 | 04 | 04 | 04 | —i | i—· | --< | »—1 | |||||||||
| xo c | >> | ř* | řo C | >» C | £ | >> G | ío G | O* | Γ* | řo G | řo | G | s· | >> | xO | |||||||||||
| B | .«í | G | g | g | G | 3 | 3 | 3 | -3 | § | G | s | R | R | R | |||||||||||
| c | c | c | c | c | c | G | G | G | G | G | G | G | G | G | G | G | G | |||||||||
| o | o | OJ | o | <υ | sí | sí | o | sí | Sí | Sí | Sí | sí | Sí | Sí | Sí | Sí | Sí | |||||||||
| kh | Pí | Pí | Pí | Pí | m | Pí | Pí | Pí | Pí | Pí | Pí | bi | Pí | Pí | P- | |||||||||||
| ID | ID | OS | Os | sO | s£> | CO | co | ID | »D | |||||||||||||||||
| T-“» | i—· | T—« | t—t | 04 | O4 | co | co | »D | ID | |||||||||||||||||
| ť-H | [ | ID | ID | ID | vo | ID | ID | |||||||||||||||||||
| o· | •3- | rř | G* | Tt | G1 | G | ||||||||||||||||||||
| o | O | O | O | O | O | O | O | O | O | |||||||||||||||||
| r- | r- | Tt | rt | G“ | G | G | G | 1 [-1 | r-. | |||||||||||||||||
| ro | CO | ID | ID | ID | ID | VO | ID | CO | co | |||||||||||||||||
| Tt | *D | ID | ID | *D | *D | ID | ||||||||||||||||||||
| *—> | ·—» | *-1 | -GX | Ι-» | >—s | |||||||||||||||||||||
| o | O | co | O | O- | 00 | o. | 00 | O | r~ | 00 | ||||||||||||||||
| co | 04 | O | 04 | co | O | 1-4 | 04 | c> | 04 | co | o | t—1 | O | o | co | |||||||||||
| »d | •D | ID | ID | ID | •D | ID | •D | Ό | ID | CO | »D | •D | ID | co | 04 | |||||||||||
| CM | CM | CM | 04 | 04 | oq | CM | CM | °M | <M | n | CM | CM | CM | ID | ID | Ό | ||||||||||
| G | cd | cd | G | g | O | .CM G | ..CM — G | 04 | 04 | |||||||||||||||||
| O | O | o | O | o | O | O | O | |||||||||||||||||||
| b | b | b | t-l | b | b | b | ||||||||||||||||||||
| e | c | g | G | C | G | G | G | |||||||||||||||||||
| o | T | o | o | »—1 | O | 1—* | T—4 | O | O | (—4 | O | O | G | G* | ||||||||||||
| -fa- | já | Al | P4 | _ | Pí | pu, |
| 1a úplná odpověď na | Získana úplná odpověď na | opioid | Částečný blok | Částečný blok | Získana úplná odpověď na | opioid | pástečný blok | Částečný blok | a úplná odpověď na | a úplná odpověď na | Částečný blok | Minimální blok | |||
| 1 </) N | opioid | 3 M | opioid | 1 | opioid | ||||||||||
| 1 | + | 1 | 1 | + | + | Q | + | O | |||||||
| + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | |||||
| OD | m | IT) | •o | Vb | Ό* | «Cb | |||||||||
| CO | co | co | co | CO | CO | co | CO | co | co | ||||||
| O | Ob | O | Ob | Ob | Os | Ob | 00 | O | |||||||
| o | <o | O | O | O | o | o | |||||||||
| CM | o | O | Ό- | CM | o | CM | o | o | CM | ||||||
| «—· | CM | ||||||||||||||
| •Λ | O | o | O | o | O | O | o | o | O | ||||||
| CM | «—< | CM | CM | »n | T}· | 'ď | 00 | 00 | 00 | 00 | |||||
| CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | |||||
| Λ | r | r | Λ | r\ | r. | r. | r. | Λ | |||||||
| >> | >> | Ě“ | ř* | >» | ÍO | >. | ?*> | >» c | |||||||
| s | js | 53 | B | s | |||||||||||
| c | C | c | c | c | a | c | c | a | a | c | |||||
| <u | o | <υ | o | <υ | <D | 1) | o | o | u | ||||||
| PH | b, | íh | PH | b, | PH | PH | PH | Ph | PH | U-, | |||||
| co | co | O | O | r- | C- | ||||||||||
| bp | r- | C“ | r- | r·* | |||||||||||
| »»< | |||||||||||||||
| rř | Tt | rt | ”4* | rř | Tt | ||||||||||
| O | O | o | O | O | O | ||||||||||
| c- | r~ | r- | r- | r- | |||||||||||
| co | co | CO | co | co | co | ||||||||||
| Tt | ''d- | M* | |||||||||||||
| 1“> | ►—> | 1-¾ | |||||||||||||
| o | O | co | O | CO | o | O | CO | ||||||||
| CM | CO | CM | o | CM | CM | O | CM | co | CM | O | |||||
| •n | »/Ί | *n | •n | Vb | vh | oo | uo | vb | vb | vb | |||||
| CM | cm | ΓΜ | ΓΜ | cm | CM | cm | ΓΜ | CM | CM | ||||||
| cd | od | oj | |||||||||||||
| p | 6 | O | O | o | |||||||||||
| b | b | b | b | b | |||||||||||
| c | c | c | c | c | |||||||||||
| o | o | Τ' | o | »— | o | o | *1 | ||||||||
| hL | βη | b, | PH | !4 | ώ |
Poznámky: 1 Kontrola: označuje kontrolní psy, kteří nebyli ošetřeni naltrexonem.
F-l: označuje psy, kterým byl podán naltrexon v dávce 15 mg/kg naltrexonových mikročástic, označených Sloučenina F-l.
Klíč k označení: Stupnice stavu vzrušivosti. 1 nervózní, znepokojený nepokojný bdělý, stojící
3,5 může stát, ale preferuje sedění mátožný, ale sedící o
Klíč k označení: Stupnice ohýbačových reflexů. + pozitivní reflex D potlačený reflex - bez reflexu
V další studii byli sledováni lidští dobrovolnici a byla určována jejich odpověď na různé protokoly podávání a uvolňování naltrexonu, který byl podáván v různých lékových formách.
Sledování dostupnosti a bezpečnosti schématu dávkování u lidských dobrovolníků (dávky jsou uvedeny v mg mikrokapsulovaného naltrexonu ve 2 či 4 ml injekčního media)
Skupina
| Sloučenina | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| F-l | 150 mg/ 2 ml | 300 mg 2 x 2 ml | 300 mg ve 4 ml | 300 mg 2 x 2 ml | ||
| F-2 | 150 mg/ 2 ml | 150 mg/2ml | ||||
| F-3 | 150 mg/ 2 ml | 150mg/2ml | - | - | - | |
| F-4 | 150 mg/ 2 ml | 150 mg/ 2ml | 300 mg ve 4 ml | |||
| F-l’ | - | - | - | - | - | 150 mg /2ml |
·
Mikročástice byly připraveny postupem popsaným výše v souladu s FDA standardy pro lidskou potřebu. Všechny reaktanty a produkty byly analyzovány, aby se potvrdilo, že jednotlivé dávky mají správné složení, nejsou pyrogenní a mohou být užity pro lidi.
Jak naltrexon, tak i 6β - naltrexol byly analyzovány u pacientů pomocí HPLC/MS. Jako interní standard byl použit naloxon a vzorky plazmy byly extrahovány do ethyléteru. Bylo analyzováno pět standardních křivek v časovém úseku 4 dnů. Byla určena reprodukovatelnost mezi jednotlivými dny a během jednoho dne, stabilita při opakování injekčního podávání, stabilita v laboratorních podmínkách, stabilita při opakovaném mrznutí a tání, stabilita pro mražení a skladování po dobu až 4 dnů při - 20 °C. Byla stanovena oblast linearity, pro naltrexon mezi 0,50 a 50 ng/ml a pro 6β - naltrexol mezi 2 a 100 ng/ml.
Hraniční hodnoty pro kvantifikaci byly stanoveny následovně: pro naltrexon a 6β - naltrexol mezi 0,50 ng/ml a 2,0 ng/ml. Dále byla zjišťována přesnost a specifita.
Bylo užito šest sloučenin, které měly následující označení a složení:
F-l Poly(D,L-laktid) (vlastní viskozita 0,37dl/g) polymer s 25% cílovou maximální možností vazby ( skutečné procento vazby naltrexonu bylo 17,3 %)
F-l' Poly(D,L-laktid) (vlastní viskozita 0,37dl/g) polymer s 50% cílovou maximální možností vazby ( skutečné procento vazby naltrexonu bylo 38 %)
F-2 Poly(D,L-laktid) (vlastní viskozita 1,07 dl/g) polymer s 50 % cílovou maximální možností vazby ( skutečné procento vazby naltrexonu bylo 40 +_ 3 %)
F-3 Kombinace mikročástic typu F-l a F-2 v poměru 50: 50 (podle hmotnosti naltrexonu)
F-4 Kombinace poly(D,L-laktidu), jaká byla užita ve sloučeninách F-l nebo F-2 s 50% cílovou maximální vazebnou kapacitou (skutečné procento vazby naltrexonu bylo 40 + 3%)
Rozdělení velikostí částic bylo takové, že 90 objemových % každé dávky bylo v rozmezí > 50 pm a < 70 pm.
Analýza hladiny naltrexonu v klinických vzorcích krve
Byla vyvinuta HPLC/MS analýza naltrexonu a 6β - naltrexolu v lidské plazmě. Jako vnitřní standard byl použit naloxon a vzorky plazmy byly extrahovány ethyleterem. Bylo analyzováno pět standardních křivek v časovém úseku 4 dnů. Byla určena
• · · • · • · · · * reprodukovatelnost mezi jednotlivými dny a během jednoho dne, stabilita při opakování injekčního podávání, stabilita v laboratorních podmínkách, stabilita při opakovaném mrznutí a tání, stabilita pro mražení a skladování po dobu až 4 dnů při - 20 °C. Byla stanovena oblast linearity, pro naltrexon mezi 0,50 a 50 ng/ml a pro 6β - naltrexol mezi 2 a 100 ng/ml.
Hraniční hodnoty pro kvantifikaci byly stanoveny následovně: pro naltrexon a 6β - naltrexol mezi 0,50 ng/ml a 2,0 ng/ml. Dále byla zjišťována přesnost a specifita. Tímto postupem byly vyhodnoceny všechny klinické vzorky.
Výzkum UAC dat pro sloučeninu F-Γ byl založen na extrapolaci AUC dat získaných pro dávky odpovídající jedné 50 mg podávané v jednom dnu, kdy se předpokládá, že se denně podávala pouze jedna tableta po dobu 31 dnů. Pokus s naltrexonem byl založen na AUC hodnotách skupiny skládající se z 5 subjektů (skupina 3), které obdržely 300 mg naltrexonu vázaného na mikročásticích (sloučenina F-l') ve čtyřech jednotlivých injekcích, kdy data udávající koncentraci v plazmě se měřila po dobu 31 dnů.
Průměrné hodnoty AUC pro naltrexon a 6β - naltrexol jsou uvedeny v následující tabulce ve srovnání s orálním podáváním F-l.
Skupina 3:
Všechny skupiny Tablety (50 mg)
F1 Poměr skupina 3 F-l /tablety
F-l(300 mg) ve 4 ml
| AUC 0-24 h | AUCo-32d | AUC 0-32 d | % dev | ||
| (extrapolováno) | |||||
| (μβ-ΐ’Ά) | (pgTLh) | (Pgl‘-h) | |||
| Naltrexon | |||||
| průměr | 27,8 | 888,0 | 1051,6 | 118,3 | 1,18 |
| minimum | 4,5 | 144,8 | 419,8 | 2,90 | |
| maximum | 99,2 | 3173,0 | 2384,29 | 0,75 | |
| 6β - naltrexol | |||||
| průměr | 610,1 | 19521,9 | 3663,9 | 18,8 | 0,47 |
| minimum | 402,4 | 12876,8 | 1202,7 | 0,09 | |
| maximum | 985,0 | 31521,2 | 9240,9 | 0,29 |
Naltrexon
Průměrný poměr je 1,18 (rozsah 0,75 až 2,9);
6β - naltrexol
Průměrný poměr je 0,17 (rozsah 0,09 až 0,29);
Data ukazují, že co se týká účinku aktivní části naltrexonu, je srovnatelné podávání 50 mg tablety denně po dobu jednoho měsíce a jedné dávky 300-mg mikrokapsulovaného naltrexonu podaného jako jedna intramuskulámí injekce mikročástic sloučeniny F-Γ jednou měsíčně.
Farmakokinetické parametry pro F-l ’ sloučeninu a tablety jsou shrnuty v následující tabulce;
Souhrn ± SD farmakokinetických parametrů F-l
300 mg IM
Tablety mg perorálně
| NAL | 6-β METAB | NAL | 6-β METAB | |
| Tmax h | 106,8 ±147,5 | 380 ±266,6 | 1.3 ±0,7 | 1,4 ±0,7 |
| Cmax | 6,1 ± 4,6 | 15,6 ±14,2 | 7,7_±_6,5 | 69,8 ±27,2 |
| T LAST, h | 768 ±0 | 768_±0 | 8,9 ±4,8 | 24,0 ± 0 |
| Clast | 0,71 ±0,32 | 2,82 ±1,38 | 0,97±J),46 | 12,7 ±5,32 |
| AUC ο-LAST | 1051,6 ±792,6 | 3663,9 ±3196 | 27,8 ±22,5 | 610,1 ±151,4 |
Farmakokinetické parametry pro jednotlivé subjekty, kterým byla podávána F-l jsou shrnuty níže;
Data pro naltrexon (sloučenina vázaná na mikročástice -Fl)
150 mg naltrexonu ve 2 ml nosiče
300 mg naltrexonu ve2x 2 ml nosiče
300 mg naltrexonu ve 4 ml nosiče • · • · · · · · ·
| C max, ng/ml | 1,8 | 7,9 | 3,5 | 3,5 | 14,1 | 6,1 | 3,3 |
| T max, h | 504 | 31,2 | 4 | 1 | 312 | 216 | 1 |
| c den 31, ng/ml | 0,7 | 0,4 | 0,7 | 0,9 | 0,8 | 0,2 | 1,0 |
Souhrne vzato, počáteční maximum koncentrace F-l' ve vzorcích plazmy se objevilo za 1 až 4 hodiny a druhé maximum během 2 až 3 týdne. Je pravděpodobné, že počáteční vrchol odráží naltrexon vázaný na povrchu, či blízko povrchu mikročástic, který se uvolní ihned po injekci. Jednou injekčně aplikované mikročástice nasávají z okolí kapaliny, které tvoří póry jimiž se rozpouštěný naltrexon dostává do oběhu a zaručeje se tak kontinuální dodávka léku. Druhý vrchol, který se objevuje kolem 2 až 3 týdne, odpovídá biodegradaci mikročástic a existuje jistá pravděpodobnost, že počáteční hmota se desintegruje a desintegrací se vytváří větší povrch, z něhož se může uvolňovat deponovaný naltrexon a dočasně tak zvyšovat koncentraci v plazmě. Souvislé uvolňování naltrexonu v jednoměsíčních intervalech následujících po podání umožňuje řídit sílu léku z místa, kde byl deponován inkjekcí, krevním řečištěm k receptorům pro opioidy.Toto řízené působení zajistí blokaci receptoru po dobu jednoho měsíce.
Prozkoumání oblasti pod křivkou dat (AUC) pro sloučeninu F-l' prokazuje kontinuální uvolňování léčiva po dobu jednoho měsíce a toto působení je zcela srovnatelné pro podávání 300 mg naltrexonu pomocí injekce jednou měsíčně nebo 50 mg jednou denně.
Tato data mohou být charakterizována následovně: AUC po podání jedné 50 mg tablety byla extrapolována na dobu 32 dnů na základě předpokladu, že obvyklá dávka při terapii závislosti na drogách je 50 mg/den. Kromě tohoto předpokladu, byl učiněn ještě předpoklad, že není rozdíl mezi farmakokinetickými profily naltrexonu a jeho metabolitů po jedné a více dávkách tak, jak to bylo prokázáno v předchozích klinických studiích. Po injekci sloučeniny F-l', AUC o-32dní je podobná závislosti, která se získá po 32 dnech podávání 50 mg denních perorálních dávek. Hladina metabolitů získaná po podávání perorálních dávek je 22 krát vyšší než hladina metabolitů po podání naltrexonu. Poměr pro hladiny metabolit/ naltrexonu je pro F-l' = 3,5. T íastpo podání orálních dávek je v průměru 8,9 h. Sloučeniny s podporovaným postupným uvolňováním zajistí v plazmě účinný rozsah koncentrací. Další data jsou uvedena v následující tabulce.
AUC o-3i VS AUC o-i„f
9999 999
| Typ mikročástic | Početjedinců | Dávka, mg naltrexonu | AUC 0-31 d pg.lÁh | AUC M.f Hg.r'.h | Poměr % |
| F-l | 11 | 300 | 1160 ±689 | 1712 ±.462 | 67 |
| F-2 | 2 | 150 | 979 | 1002 | 97 |
| F-3 | 2 | 150 | 471 | 623 | 76 |
| F-4 | 5 | 300 | 1632 + 213 | 1982 ± 194 | 82 |
| F-l' | 5 | 150 | 750 ±294 | 868 ±215 | 86 |
Výše uvedené tabulky ukazují uvolňování naltrexonu v průběhu časového úseku 31 dní. Z tabulky vyplývá, že během tohoto období se uvolní hlavní část injekčně podaného naltrexonu..
Z výše uvedených výsledků dále vyplývá, že dlouhodobou dodávku naltrexonu ve fyziologicky účinné koncentraci lze uskutečnit in vivo. Touto cestou se obejdou problémy spojené s požadavkem na nutnost denního užívání tablet. Také odpadá nutnost denní kontroly, zda léčený subjekt tabletu užil, či ne. Z tohoto důvodu se také pacient lépe vyrovnává s problémem drogové závislosti, protože šije vědom lepší kontroly v případě alkoholismu a také se nedostaví očekávaný pocit euforie v případě užití heroinu. Také lze daleko efektivněji organizovat poradenskou službu, protože pacient nemá chuť vzít si další dávku heroinu a v případě alkoholismu vystačí s požitím menšího počtu alkoholických nápojů. Z tohoto důvodu jsou pacienti schopni funkce a jsou schopni plnit i své povinnosti v rodinách a společnosti.
Pomalé uvolňování naltrexonu podle vynálezu snižuje dopady spojené s jatemí toxicitou metabolitu όβ-naltrexolu. Tímto způsobem se totiž pacient vyhne vysokému prvotnímu zatížení metabolismu při příjmu denní dávky a je udržována konstantní nízká dodávka naltrexonu, čímž se sníží hladiny 6p-naltrexolu. Největší ovlivnění metabolismu pochází z počáteční vysoké koncentrace naltrexonu po požití tablety, čemuž se patentovaným postupem zabrání. Nižší požadavky na množství aplikovaného naltrexonu vyústí v redukci množství léku požadovaného pro udržení hladiny u lidského subjektu po dobu jednoho měsíce.
Všechny publikace a patentové přihlášky týkající se této problematiky jsou zahrnuty v uvedených literárních odkazech v celém svém rozsahu; jednotlivé publikace nebo patentové přihlášky jsou specificky a jednotlivě označeny v uvedených referencích.
Výše detailně popsaný vynález, jak je známo odborníkům v daném oboru, může být pozměněn mnoha způsoby a mohou v jeho rámci být provedeny modifikace, aniž by se porušila jeho hlavní myšlenka nebo rozsah uvedených patentových nároků.
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Mikročásticí)vý prostředek, obsahující volnou bázi naltrexonu v množství pohybujícím se v rozsahu od 15 do 50 hmotnostních %, poly(D,L-laktid) jako matrici a méně než 3 hmotnostní % ethylacetátu, který je schopný zajistit fyziologicky účinnou hladinu naltrexonu k redukci spotřeby heroinu a alkoholu, je-li podáván intramuskulámě savcům po dobu delší než 28 dní. Alespoň 90 hmotnostních % zmíněného mikročásticového prostředku obsahuje mikročástice mající průměr v rozsahu od 20 do 100 pm.
- 2. Mikročásticový prostředek podle nároku 1, v němž se naltrexon vyskytuje v množství v rozsahu od 15 do 25 hmotnostních % a uvedený poly(D,L-laktid) má vlastní viskozitu v rozsahu mezi 0,3 až 0,4 dl/g.
- 3. Mikročásticový prostředek podle nároku 1, v němž se naltrexon vyskytuje v množství v rozsahu od 35 do 45 hmotnostních % a uvedený poly(D,L-laktid) má vlastní viskozitu v rozsahu mezi 1,0 až 1,1 dl/g.
- 4. Mikročásticový prostředek podle nároku 1, kde mikročástice jsou potaženy manitolem.
- 5. Mikročásticový prostředek podle nároku 1, kde poly(D,L-laktid) je směsí poly(D,Llaktidu) o rozdílné vlastní viskozitě.
- 6. Mikročásticový prostředek podle nároku 1, kde prostředek je směsí mikročástic, které se liší alespoň buď v hmotnostním % naltrexonu, nebo poly(D,L-laktidu) o různé vlastní viskozitě.
- 7. Mikročásticový prostředek podle nároku 1, kde mikročástice jsou připraveny zavedením roztoku naltrexonu a poly(D,L-laktidu) v ethylacetátu do vodného roztoku polyvinylalkoholu, z něhož se potom vznikající částice izolují extrakcí ethylacetátu vodou.
- 8. Mikročásticový prostředek obsahující 35 až 45 hmotnostních % naltrexonu a poly(D,Llaktidové) matrice, schopný uvolňovat v lidském těle v časovém úseku přibližně čtyř •· · · ·♦ ·· · • I ·« 99 9 9 9 9 99 • 9 9 9 9 ··
- 9 99 9 99999 • 9 · · 9 9 99999 9 9'· 999 9999 99 999 týdnů od 10 do 40 % celkového množství uvolňovaného naltrexonu při zachování terapeutické dávky alespoň 1 ng/ml během čtyřtýdenní periody.9. Mikročásticový prostředek podle nároku 8, kdy se pouze během jediného týdne z uvedené čtyřtýdenní periody, uvolní více než 20 % celkového uvolňovaného množství naltrexonu.
- 10. Forma vhodná pro injekční podávání obsahující mikročásticový prostředek podle nároku 1 a 8, karboxymethylcelulosu a manitol.
- 11. Injekční stříkačka obsahující prostředek podle nároku 10.
- 12. Způsob redukce spotřeby heroinu a alkoholu u lidí závislých buď na heroinu, či alkoholu, vyznačující se tím, že se podává intramuskulámě účinná dávka mikročásticového prostředku podle nároku 1, v množství inhibujícím spotřebu heroinu a alkoholu, čímž dochází k redukci spotřeby heroinu nebo alkoholu.
- 13. Způsob podle nároku 12vyznačující se tím, že podávaná dávka obsahuje vzorek od 2 do 4 ml.
- 14. Způsob redukce spotřeby heroinu a alkoholu u lidí závislých buď na heroinu, či alkoholu, vyznačující se tím, že se podává účinná dávka mikročásticového prostředku podle nároku 1, kdy z této kompozice pokračuje uvolňování naltrexonu v účinné dávce alespoň po dobu delší než 28 dní; dříve než klesne hladina naltreonu pod účinnou dávku, dojde k podání druhé dávky zmíněného mikročásticového prostředku, kdy se kombinací původní dávky a druhé podané dávky vytvoří účinná dávka naltrexonu pro dalších alespoň 28 dnů; opakováním zmíněného podávání se docílí uvolňování naltrexonu, jak z původně podaného mikročásticového prostředku, tak z další podané dávky mikročásticového prostředku, čímž se zachová určená účinná dávka naltrexonu.
- 15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že podávaná dávka obsahuje vzorek od 2 do 4 ml.• ·« · »··»« • · » · « · · ··»< ··« 111·.«« ·· «.··
- 16. Způsob redukce spotřeby heroinu a alkoholu u lidí závislých buď na heroinu, či alkoholu, vyznačující se tím, že se podává intramuskulámě účinná dávka mikročásticového prostředku podle nároku 8, v množství inhibujícím spotřebu heroinu a alkoholu, čímž dochází k redukci spotřeby heroinu nebo alkoholu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12847799P | 1999-04-09 | 1999-04-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20013636A3 true CZ20013636A3 (cs) | 2002-03-13 |
Family
ID=22435553
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20013636A CZ20013636A3 (cs) | 1999-04-09 | 2000-04-08 | Mikročásticový prostředek obsahující volnou bázi naltrexonu, forma vhodná pro injekční podávání, injekční stříkačka obsahující prostředek, způsob redukce spotřeby heroinu a alkoholu |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6306425B1 (cs) |
| EP (1) | EP1171132B1 (cs) |
| JP (2) | JP4995371B2 (cs) |
| KR (1) | KR100621261B1 (cs) |
| CN (1) | CN1210031C (cs) |
| AT (1) | ATE262906T1 (cs) |
| AU (1) | AU780852B2 (cs) |
| BR (1) | BR0009639A (cs) |
| CA (1) | CA2369302C (cs) |
| CZ (1) | CZ20013636A3 (cs) |
| DE (1) | DE60009477T2 (cs) |
| DK (1) | DK1171132T3 (cs) |
| EA (1) | EA004734B1 (cs) |
| ES (1) | ES2218147T3 (cs) |
| HK (1) | HK1047245B (cs) |
| HU (1) | HUP0200838A3 (cs) |
| IL (2) | IL145802A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA01010185A (cs) |
| NO (1) | NO328647B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ515359A (cs) |
| PL (1) | PL196930B1 (cs) |
| PT (1) | PT1171132E (cs) |
| TR (1) | TR200102880T2 (cs) |
| UA (1) | UA79921C2 (cs) |
| WO (1) | WO2000061147A1 (cs) |
Families Citing this family (59)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6194006B1 (en) * | 1998-12-30 | 2001-02-27 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Preparation of microparticles having a selected release profile |
| US6610317B2 (en) | 1999-05-27 | 2003-08-26 | Acusphere, Inc. | Porous paclitaxel matrices and methods of manufacture thereof |
| US7919119B2 (en) | 1999-05-27 | 2011-04-05 | Acusphere, Inc. | Porous drug matrices and methods of manufacture thereof |
| AU2001223396A1 (en) * | 2000-02-01 | 2001-08-14 | Disetronic Licensing Ag | Container and device for administering a substance |
| US6264987B1 (en) * | 2000-05-19 | 2001-07-24 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Method for preparing microparticles having a selected polymer molecular weight |
| US6495164B1 (en) * | 2000-05-25 | 2002-12-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I | Preparation of injectable suspensions having improved injectability |
| EP1404333A1 (en) | 2001-07-06 | 2004-04-07 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Oxymorphone controlled release formulations |
| WO2003004033A1 (en) | 2001-07-06 | 2003-01-16 | Penwest Pharmaceuticals Company | Sustained release formulations of oxymorphone |
| US8329216B2 (en) | 2001-07-06 | 2012-12-11 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Oxymorphone controlled release formulations |
| US7131997B2 (en) | 2002-03-29 | 2006-11-07 | Scimed Life Systems, Inc. | Tissue treatment |
| US7462366B2 (en) | 2002-03-29 | 2008-12-09 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Drug delivery particle |
| US7094369B2 (en) | 2002-03-29 | 2006-08-22 | Scimed Life Systems, Inc. | Processes for manufacturing polymeric microspheres |
| US7053134B2 (en) | 2002-04-04 | 2006-05-30 | Scimed Life Systems, Inc. | Forming a chemically cross-linked particle of a desired shape and diameter |
| US7157102B1 (en) | 2002-05-31 | 2007-01-02 | Biotek, Inc. | Multi-layered microcapsules and method of preparing same |
| US7041320B1 (en) | 2002-05-31 | 2006-05-09 | Biotek, Inc. | High drug loaded injectable microparticle compositions and methods of treating opioid drug dependence |
| US6972291B2 (en) * | 2002-07-02 | 2005-12-06 | Bernstein Richard K | Method for reducing food intake |
| US7449236B2 (en) | 2002-08-09 | 2008-11-11 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Porous polymeric particle comprising polyvinyl alcohol and having interior to surface porosity-gradient |
| US7842377B2 (en) * | 2003-08-08 | 2010-11-30 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Porous polymeric particle comprising polyvinyl alcohol and having interior to surface porosity-gradient |
| US20040109886A1 (en) * | 2002-08-27 | 2004-06-10 | Larry Rigby | Methods and apparatus for transdermal delivery of abusable drugs with a deterrent agent |
| US8012454B2 (en) | 2002-08-30 | 2011-09-06 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| US7588825B2 (en) | 2002-10-23 | 2009-09-15 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolic compositions |
| US7883490B2 (en) | 2002-10-23 | 2011-02-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Mixing and delivery of therapeutic compositions |
| WO2004082459A2 (en) * | 2003-03-13 | 2004-09-30 | Burgess Cheryl M | Methods of administering a material into a patient for dermal enhancement |
| US7279579B2 (en) * | 2003-06-04 | 2007-10-09 | Alkermes, Inc. | Polymorphic forms of naltrexone |
| US6987111B2 (en) * | 2003-08-06 | 2006-01-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Ii | Aripiprazole, olanzapine and haloperidol pamoate salts |
| US20050031713A1 (en) * | 2003-08-06 | 2005-02-10 | Elliot Ehrich | Methods for administering active agents to CYP3A4 sensitive patients |
| US7976823B2 (en) | 2003-08-29 | 2011-07-12 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Ferromagnetic particles and methods |
| BRPI0414907A (pt) * | 2003-09-30 | 2006-11-07 | Acusphere Inc | formulações farmacêuticas com liberação sustentada injetáveis, orais ou tópicas |
| US7901770B2 (en) | 2003-11-04 | 2011-03-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolic compositions |
| PT2351555T (pt) * | 2004-02-23 | 2016-11-29 | Euro Celtique Sa | Dispositivo para a administração transdérmica de opióides resistente ao abuso |
| US7736671B2 (en) | 2004-03-02 | 2010-06-15 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| US20050245461A1 (en) * | 2004-03-19 | 2005-11-03 | Elliot Ehrich | Methods for treating alcoholism |
| US8173176B2 (en) | 2004-03-30 | 2012-05-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| US7919499B2 (en) * | 2004-04-22 | 2011-04-05 | Alkermes, Inc. | Naltrexone long acting formulations and methods of use |
| US7311861B2 (en) | 2004-06-01 | 2007-12-25 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| US7727555B2 (en) | 2005-03-02 | 2010-06-01 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Particles |
| US7858183B2 (en) | 2005-03-02 | 2010-12-28 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Particles |
| US7963287B2 (en) | 2005-04-28 | 2011-06-21 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Tissue-treatment methods |
| CN1872063B (zh) * | 2005-06-03 | 2011-01-26 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 纳美芬或其盐的长效注射用微球或组合物及其制备方法 |
| US9463426B2 (en) | 2005-06-24 | 2016-10-11 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Methods and systems for coating particles |
| US7501179B2 (en) | 2005-12-21 | 2009-03-10 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Block copolymer particles |
| US7947368B2 (en) | 2005-12-21 | 2011-05-24 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Block copolymer particles |
| EP1810714A1 (de) * | 2006-01-19 | 2007-07-25 | Holger Lars Hermann | Verwendung einer Kombination von Heroin und Naloxon zur Drogensubstitution |
| RU2310449C1 (ru) * | 2006-05-17 | 2007-11-20 | Руслан Геннадьевич Нервалев | Способ лечения опиоидной и/или алкогольной зависимости |
| US8748448B2 (en) | 2007-10-18 | 2014-06-10 | Aiko Biotechnology | Combination analgesic employing opioid agonist and neutral antagonist |
| WO2009051824A2 (en) * | 2007-10-18 | 2009-04-23 | Aiko Biotechnology | Combination analgesic employing opioid and neutral antagonist |
| CN101969930A (zh) | 2007-12-17 | 2011-02-09 | 莱博法姆公司 | 防滥用控制释放制剂 |
| EP2367541B1 (en) | 2008-12-16 | 2014-07-16 | Paladin Labs Inc. | Misuse preventative, controlled release formulation |
| US20100196436A1 (en) * | 2009-01-30 | 2010-08-05 | Gooberman Lance L | Implants containing disulfiram and an anti-inflammatory agent |
| US8791093B2 (en) * | 2009-05-29 | 2014-07-29 | Lance L. Gooberman | Pharmaceutical delivery systems for treatment of substance abuse and other addictions |
| SG183993A1 (en) * | 2010-03-09 | 2012-10-30 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Alcohol resistant enteric pharmaceutical compositions |
| RU2476209C1 (ru) * | 2012-02-29 | 2013-02-27 | Станислав Анатольевич Кедик | Имплантируемое лекарственное средство на основе налтрексона для лечения пациентов, зависимых от алкоголя или опиатов |
| EP3031449A4 (en) | 2013-08-06 | 2017-05-10 | Dong Kook Pharm. Co., Ltd | Entecavir microspheres and pharmaceutical composition for parenteral administration containing same |
| WO2016013993A1 (en) * | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Imuneks Farma Llac Sanayi Ve Ticaret A.Ş. | Stable preservative free ophthalmic formulations of opioid antagonists |
| CN113164395A (zh) | 2018-10-15 | 2021-07-23 | 株式会社钟根堂 | 注射用长效纳屈酮微粒组合物 |
| GR1009871B (el) * | 2019-07-30 | 2020-11-12 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει μικροσφαιριδια ναλτρεξονης και μεθοδος παρασκευης αυτου |
| US20210059943A1 (en) * | 2019-09-04 | 2021-03-04 | Buffalo Pacific LLC | Systems and methods addressing multiple aspects to provide a comprehensive recovery program for addictions, chronic conditions and diseases |
| EP4282406A4 (en) * | 2021-03-09 | 2024-12-04 | Inventage Lab Inc. | SUSTAINED RELEASE FORMULATION FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF AN AUTOIMMUNE DISEASE CONTAINING LOW DOSE NALTREXONE AND METHOD USING SAID FORMULATION |
| AU2022394933B2 (en) * | 2021-11-18 | 2026-01-29 | Inventage Lab Inc. | Sustained-release injectable composition containing naltrexone and method for preparing same |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3887699A (en) | 1969-03-24 | 1975-06-03 | Seymour Yolles | Biodegradable polymeric article for dispensing drugs |
| US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
| US4623588A (en) | 1984-02-06 | 1986-11-18 | Biotek, Inc. | Controlled release composite core coated microparticles |
| US4568559A (en) | 1984-02-06 | 1986-02-04 | Biotek, Inc. | Composite core coated microparticles and process of preparing same |
| US4981696A (en) | 1986-12-22 | 1991-01-01 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Polylactide compositions |
| DE3710175A1 (de) | 1987-02-12 | 1988-08-25 | Hoechst Ag | Mehrteilige implantierbare arzneizubereitung mit langzeitwirkung |
| FR2618674B1 (fr) | 1987-07-30 | 1990-06-15 | Ire Celltarg Sa | Microparticules comportant un polymere biodegradable controlant la liberation d'un principe actif antimalarique, compositions pharmaceutiques en comprenant et procede de preparation |
| US4897268A (en) | 1987-08-03 | 1990-01-30 | Southern Research Institute | Drug delivery system and method of making the same |
| DE3734223A1 (de) * | 1987-10-09 | 1989-04-20 | Boehringer Ingelheim Kg | Implantierbares, biologisch abbaubares wirkstofffreigabesystem |
| JP2670680B2 (ja) | 1988-02-24 | 1997-10-29 | 株式会社ビーエムジー | 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法 |
| US4902515A (en) | 1988-04-28 | 1990-02-20 | E. I. Dupont De Nemours And Company | Polylactide compositions |
| ES2084698T5 (es) | 1989-05-04 | 2005-03-01 | Southern Research Institute | Procedimiento de encapsulacion. |
| US5486362A (en) * | 1991-05-07 | 1996-01-23 | Dynagen, Inc. | Controlled, sustained release delivery system for treating drug dependency |
| AU2605592A (en) * | 1991-10-15 | 1993-04-22 | Atrix Laboratories, Inc. | Polymeric compositions useful as controlled release implants |
| US5736152A (en) * | 1995-10-27 | 1998-04-07 | Atrix Laboratories, Inc. | Non-polymeric sustained release delivery system |
| EP1011671A1 (en) * | 1997-05-20 | 2000-06-28 | Yale University | Substance dependence treatment using opiate antagonists and serotonin compounds |
| JPH11269094A (ja) * | 1998-01-16 | 1999-10-05 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放性組成物、その製造法および用途 |
-
2000
- 2000-04-07 US US09/545,064 patent/US6306425B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-08 CZ CZ20013636A patent/CZ20013636A3/cs unknown
- 2000-04-08 DE DE60009477T patent/DE60009477T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-08 HU HU0200838A patent/HUP0200838A3/hu unknown
- 2000-04-08 KR KR1020017012866A patent/KR100621261B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-08 CN CNB008085684A patent/CN1210031C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-08 CA CA002369302A patent/CA2369302C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-08 EA EA200101062A patent/EA004734B1/ru active IP Right Revival
- 2000-04-08 DK DK00921946T patent/DK1171132T3/da active
- 2000-04-08 TR TR2001/02880T patent/TR200102880T2/xx unknown
- 2000-04-08 NZ NZ515359A patent/NZ515359A/xx unknown
- 2000-04-08 EP EP00921946A patent/EP1171132B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-08 IL IL14580200A patent/IL145802A0/xx active IP Right Grant
- 2000-04-08 PT PT00921946T patent/PT1171132E/pt unknown
- 2000-04-08 WO PCT/US2000/009438 patent/WO2000061147A1/en not_active Ceased
- 2000-04-08 JP JP2000610480A patent/JP4995371B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-08 BR BR0009639-3A patent/BR0009639A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-04-08 PL PL350548A patent/PL196930B1/pl unknown
- 2000-04-08 MX MXPA01010185A patent/MXPA01010185A/es active IP Right Grant
- 2000-04-08 AT AT00921946T patent/ATE262906T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-08 ES ES00921946T patent/ES2218147T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-08 AU AU42203/00A patent/AU780852B2/en not_active Ceased
- 2000-04-08 HK HK02108954.5A patent/HK1047245B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-08-04 UA UA2001117615A patent/UA79921C2/uk unknown
-
2001
- 2001-10-05 IL IL145802A patent/IL145802A/en unknown
- 2001-10-08 NO NO20014896A patent/NO328647B1/no not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-11-02 JP JP2009252183A patent/JP2010031036A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20013636A3 (cs) | Mikročásticový prostředek obsahující volnou bázi naltrexonu, forma vhodná pro injekční podávání, injekční stříkačka obsahující prostředek, způsob redukce spotřeby heroinu a alkoholu | |
| CN100387228C (zh) | 可注射的美沙酮、部分类鸦片激动剂或类鸦片拮抗剂微粒组合物及其用途 | |
| US5075341A (en) | Treatment for cocaine abuse | |
| CN102133171A (zh) | 延缓释放阿立哌唑的可注射组合物 | |
| US4678809A (en) | Injectable fomulations of disulfiram for the treatment of alcoholism | |
| CA2990387A1 (en) | Formulations for mitigating opioid overdose and methods of making and using the same | |
| US20060235038A1 (en) | Novel therapeutic uses for nalmefene | |
| EP1555023A2 (en) | Injectable buprenorphine microparticle compositions and their use | |
| HK1078031A (en) | Injectable buprenorphine microparticle compositions and their use |