ES2218147T3 - Composiciones microesfericas inyectables a base de naltrexona y su utilizacion en la reduccion del consumo de heroina y alcohol. - Google Patents
Composiciones microesfericas inyectables a base de naltrexona y su utilizacion en la reduccion del consumo de heroina y alcohol.Info
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Abstract
Composición de una microesfera que comprende: (a) base libre de naltrexona del 15 al 50% en peso, (b) poli(D, L-láctido) como matriz, y (c) menos de un 3% en peso de acetato de etilo, siendo la composición capaz, siguiendo una administración intramuscular a un mamífero, de proporcionar un nivel de naltrexona fisiológicamente efectiva para reducir el consumo de heroína y alcohol durante un periodo de 28 días, en la que, como mínimo, un 90% en peso de dicha composición de microesfera consta de microesferas con un diámetro en el intervalo de 20 a 100 my-m.
Description
Composiciones microesféricas inyectables a base
de naltrexona y su utilización en la reducción del consumo de
heroína y alcohol.
La enfermedad por abuso de sustancias sigue
siendo un azote para la sociedad. Debido a la evidencia de que hay
una contribución genética sustancial para convertirse en adicto, el
ayudar a individuos adictos a acabar con su dependencia o, como
mínimo, conseguir un nivel de transformación para ser un miembro
funcional de la sociedad, en lugar de tratar el abuso de sustancias
como una cuestión moral, se ha convertido en una política cada vez
más aceptada. Varios programas se han puesto en marcha en los
sectores públicos y privados. En los sectores privados, hay
organizaciones, tales como Alcohólicos Anónimos y Narcóticos
Anónimos, que juegan un papel importante en el apoyo
psico-social. Además, existen muchas clínicas
privadas que sirven para proporcionar tanto apoyo
psico-social como medicinal, utilizando el
repertorio, de alguna manera limitado, de fármacos que se encuentran
disponibles. En el terreno público, existen extensos programas para
atraer la atención de la gente joven y de los padres sobre los
peligros del abuso de sustancias y disuadir a los jóvenes de
lanzarse al uso de las drogas. También, existen programas de
metadona, que son los apoyados principalmente por el público.
El número de sujetos que abusan de sustancias en
los Estados Unidos es bastante asombroso. Se estima que hay unos 15
millones de personas que abusan del alcohol, unos 1,3 millones que
abusan de la cocaína en sus diversas manifestaciones, unos 0,8
millones que abusan de las anfetaminas y de 0,5 a 0,8 millones que
abusan de la heroína, además del uso de otras drogas, tales como
drogas psicodélicas. Los esfuerzos para reducir el número de adictos
regulares del alcohol y las sustancias han sido continuos y
relativamente inútiles. Aquellos sujetos que se han sometido a
programas han tenido un pésimo registro de recaídas, de manera que
sólo una pequeña proporción de las personas que se someten al
programa y siguen en el programa permanecen limpias mucho tiempo
después de la conclusión del programa.
Un factor significativo en la falta de
seguimiento y recaída es la responsabilidad. Un acto repetitivo, tal
como tomar una pastilla diariamente, no es una cuestión fácil,
incluso allí donde el sujeto no tiene dudas sobre tomar la pastilla.
Con el abusador de sustancias, que puede tener necesidades
psicológicas y emocionales por la sustancia de la que se abusa, el
mantenimiento de una rutina terapéutica es sustancialmente más
difícil. Las técnicas terapéuticas, que requieren una perseverancia
por parte del sujeto, disminuyen la probabilidad de éxito del
tratamiento. Es por tanto de gran importancia el poder reducir el
nivel de participación del sujeto donde intervengan tratamientos
medicinales, particularmente tratamientos que puedan implicar una
organización frecuente, un control de responsabilidad, y un
mantenimiento de un régimen específico.
Para reducir las vicisitudes de la
responsabilidad, se han hecho esfuerzos para proporcionar
metodologías de liberación sostenida. Éstas han implicado la
utilización de bombas, parches, depósitos y similares. Allí donde el
instrumento de liberación es accesible al sujeto, siempre existe la
tentación de eliminar el instrumento durante un episodio de
ansiedad. Esta oportunidad, que puede ser indicativa de la fuerza de
voluntad, no obstante, pone al sujeto en el riesgo de sucumbir a la
tentación. Mediante el suministro de un medicamento de liberación
lenta, que se introduce en el interior del cuerpo, se evita la
tentación y el fármaco se libera de acuerdo con un programa
predeterminado durante un periodo de tiempo fijado. Uno puede tener
tubitos implantables, que se introducen quirúrgicamente y deben ser
extraídos quirúrgicamente o microesferas, que son inyectables y
están inventadas para liberar el fármaco durante un periodo extenso
de tiempo y de manera controlada.
Se han desarrollado varias microesferas (o
micropartículas) de liberación lenta para una serie de fármacos, de
las que varias se han comercializado. Hay muchas restricciones para
la formulación satisfactoria de un inyectable de liberación lenta:
la liberación del fármaco debe ser durante un periodo extenso de
tiempo; durante el periodo de tratamiento, el nivel de fármaco que
permanece en el sujeto debe tener un nivel efectivo, sin alcanzar en
ningún momento un nivel peligroso; el fármaco debe liberarse
lentamente evitando un volcado catastrófico del fármaco; la matriz
polimérica utilizada para las microesferas debe ser biocompatible y
biodegradable; cualquier residuo químico debe estar por debajo del
nivel máximo admitido; las microesferas deben ser pequeñas y capaces
de ser liberadas por una jeringuilla con una aguja que sea aceptable
para los pacientes; los resultados deben ser reproducibles, lo cual
requiere que el proceso pueda ser controlado con exactitud y no sea
demasiado sensible a pequeños cambios de las condiciones; la
formulación del inyectable debe ser capaz de ser esterilizada; los
metabolitos que se producen deben tener unos niveles aceptables; al
igual que otras características que pueden ser de carácter general o
específicas de un medicamento específico. Las propiedades de las
microesferas son muy sensibles a muchas propiedades del fármaco y la
matriz, al igual que la selección de los procesos y las condiciones
bajo las que se preparan las microesferas y posteriormente se
procesan.
Krantzler y otros, Alcoholism: Clin and Exp Res
1998, 22:1074-1079 informan sobre el tratamiento de
alcohólicos mediante una formulación inyectable de partículas de
naltrexona de liberación lenta. Se llevaron a cabo diversos estudios
por el laboratorio de Reuning sobre la naltrexona y su uso en formas
de liberación lenta: Reuning y otros, NIDA Re: Monograph Series,
Enero 1976 (4) p43-5; Reuning y otros, J.
Pharmacokinet Biopharm, Agosto 1983, 11(4),
p369-87; Reuning y otros, Drug Metab Dispos
Noviembre-Diciembre 1989, 17(6)
p583-9; MacGregor y otros, J. Pharm Pharmacol, Enero
1983, 35(1) p38-42; Reuning y otros, NIDA Res
Monograph Series 1980, 28, p172-84. Ver también,
Schwope y otros, NIDA Res Monograph Series, 1975, (4),
p13-8; Yolles y otros, J Pharm Sci, Febrero 1975,
64(2) p348-9; Thies, NIDA Res Monograph
Series, 1975 (4), p19-20; Schwope y otros, NIDA Res
Monograph Series, enero 1976 4, p13-18; Chiang y
otros, Clin Pharmacol Ther Noviembre 1984, 36(5)
p704-8; Pitt y otros, NIDA Res Monograph Series
1981, 28, p232-53; Chiang y otros, Drug Alcohol
Depend (SWITZERLAND), Septiembre 1985, 16(1)
p1-8; Yoburn y otros, J. Pharmacol Exp Ther, Abril
1986, 237 (1) p126-130; Cha y Pitt, J. Control
Release, 1989, 8(3), p259-265; Yamaguchi y
Anderson, J. Control Release, 1992, 19(1-3),
p299-314.
El uso de la naltrexona en el tratamiento del
alcoholismo está descrita en O'Malley y otros, Psychiatric Annals,
Noviembre 1995, 11, p681-688, al igual que en otras
numerosas publicaciones.
Algunas patentes de interés incluyen las Patentes
U.S. Nos. 4568559; 4623588; 4897267; y 5486362. La Patente U.S. No.
5407609 describe un proceso aplicable al proceso de la presente
invención.
El uso de poliláctidos para la preparación del
fármaco con microesferas se describe en Benita y otros, J Pharm Sci,
diciembre 1984, 73(12) p1271-4; Speniehauer y
otros, J Pharm Sci, Agosto 1986, 75(8),
p750-5; y Nihant y otros, Octubre 1994,
11(10), p1479-84.
Se proporcionan formulaciones inyectables de
naltrexona de liberación lenta que comprenden una cantidad efectiva
terapéuticamente de naltrexona liberada durante un periodo extenso
de tiempo y una matriz que consiste en un polímero
poli(D,L-láctido). Las microesferas tienen un
diámetro inferior a 100 \mum y pueden ser fácilmente inyectadas
intramuscularmente. Se obtienen diferentes perfiles de liberación
dependiendo del peso molecular del polímero, la homogeneidad del
peso molecular del polímero, el tamaño de la matriz de las
microesferas, y el porcentaje en peso de naltrexona. Las
microesferas se preparan mediante una extracción del disolvente en
una emulsión de aceite en agua, siendo la fase de aceite dispersada
una disolución orgánica de naltrexona y el polímero.
Se proporcionan formulaciones inyectables de
naltrexona de liberación lenta para el uso en el tratamiento de
alcohólicos y adictos a la heroína y cualquier otra indicación para
la que la naltrexona se ha encontrado que es eficaz. Se proporcionan
pequeñas partículas esterilizadas, microesferas, que pueden pasar a
través de la aguja de una jeringuilla y pueden ser administradas
intramuscularmente y permanecen en el punto de inyección durante un
periodo extenso de tiempo, mientras se libera de manera continuada
manteniendo una cantidad efectiva terapéuticamente de naltrexona
durante como mínimo 28 días. Se encuentra que el perfil de
liberación es sensible a la cantidad de naltrexona en las
microesferas, al uso de una base libre en comparación con la sal y
la viscosidad inherente y la homogeneidad (perfil de peso molecular)
del poli(D,L-láctido). Parece ser que el
perfil de liberación es menos sensible a las condiciones bajo las
cuales se aplica el proceso de microencapsulación, la distribución
de tamaño de las microesferas, en tanto en cuanto, la composición
básicamente consista de partículas que varían de 20 a 100 \mum, y
la cantidad de polímero retenido, siempre y cuando, la cantidad de
disolvente del polímero esté por debajo de un 3% en peso.
Las microesferas, tal como se observa por SEM,
son sustancialmente uniformes con el fármaco dispersado por la
matriz. Las microesferas contienen menos de un 3% en peso de acetato
de etilo, el disolvente orgánico utilizado en la preparación de las
microesferas. El contenido de naltrexona en las microesferas va de
un 5 a un 50% en peso y puede variar sus márgenes dependiendo de la
viscosidad inherente del poli(D,L-láctido)
que forma la matriz polimérica de la microesfera. La viscosidad
inherente del polímero está comprendida entre 0,3 y 1,2 dl/g (Método
de viscometría capilar, cloroformo, concentración del polímero de
0,5 g/dl, 30ºC). Allí donde la matriz tenga una viscosidad inherente
comprendida entre 0,3 y 0,4 dl/g, la cantidad de naltrexona estará
comprendida entre un 5 y un 45% en peso, normalmente entre un 10 y
un 40% en peso, particularmente entre un 10 y un 30% en peso. En
cambio, si la viscosidad inherente está comprendida entre 1,0 y 1,2
dl/g, normalmente entre 1,0 y 1,1 dl/g, la cantidad de naltrexona
estará comprendida entre un 35 y un 50% en peso, normalmente entre
un 35 y un 45% en peso. Para la mayor parte, no se utilizarán
polímeros que tengan una viscosidad inherente comprendida entre 0,45
y 0,95 dl/g. Se pueden utilizar mezclas de polímeros y/o
microesferas para poder liberar la cantidad deseada de naltrexona
durante el periodo de tiempo deseado. Por tanto, cuando se mezclan
dos polímeros (previo a la microencapsulación) que tienen diferentes
viscosidades inherentes, el porcentaje en peso de los dos polímeros
puede variar de 1:99 a 99:1, más normalmente de 10:90 a 90:10, donde
el polímero con menor viscosidad inherente (es decir, el polímero de
menor peso molecular estará en menos cantidad que el polímero con
mayor viscosidad inherente (el polímero de mayor peso molecular)).
De forma similar, las microesferas de naltrexona fabricadas a partir
de un polímero de bajo peso molecular se pueden mezclar con
microesferas fabricadas a partir de un polímero de mayor peso
molecular, en las que la cantidad de fármaco (porcentaje en peso de
naltrexona en la formulación de la microesfera) puede variar hasta
como tener 2 o más microesferas mezcladas juntas. Con dos
formulaciones de microesferas diferentes, la mezcla tendrá una
proporción en peso comprendida entre 5:95 y 95:5, en la que las
microesferas de naltrexona fabricadas a partir de un polímero de
menor peso molecular estarán normalmente presentes en un porcentaje
en peso del 10 al 65%.
\newpage
Más de un 90% en peso de las microesferas tendrán
un diámetro comprendido entre 20 y 100 \mum y menos de un 5% en
peso tendrán un diámetro mayor de 100 \mum.
Para reducir la aglomeración, las microesferas se
pueden recubrir con un agente antiaglomerante, tal como manitol, que
se utilizará en menos de un 10% en peso, normalmente menos de un 5%
en peso y puede ser menor de un 2% en peso de las microesferas.
Deseablemente, las microesferas liberan
naltrexona durante un periodo de, como mínimo, 4 semanas, donde el
área bajo la curva en el control del nivel de plasma de naltrexona
en sujetos humanos, es menor de un 40% en cualquier periodo de una
semana y, como mínimo, un 10%, preferiblemente, como mínimo, un 12%.
Generalmente, la proporción en, como mínimo, dos de las semanas,
preferiblemente 3 de las semanas, no es mayor de un 25%, normalmente
no mayor de un 20%. Deseablemente, como mínimo, un 75%,
preferiblemente, como mínimo, un 80% y no más de un 95% de
naltrexona, tal como se determina por el área bajo la curva, se
libera en las primeras 4 semanas. El área bajo la curva se determina
mediante un programa informático estándar de farmacocinética
titulado WinNonlin Professional (versión 2.1, Pharsigth, Inc.
Mountain View, CA).
Las microesferas se formulan en un vehículo
apropiado para proporcionar de 150 a 350 mg de naltrexona,
normalmente de 250 a 350 mg de naltrexona, en particular 300 \pm
15 mg de naltrexona, para una administración. El vehículo puede ser
agua estéril, salino tamponado de fosfato, u otro vehículo
convencional para la administración de microesferas. Se pueden
añadir aditivos para reducir la adhesión de las microesferas,
disminuir el malestar por la inyección, reducir el edema, el picor,
hinchazones o cualquier otra molestia. Convenientemente, se puede
añadir manitol de un 2 a un 10% en peso del vehículo,
particularmente de un 4 a un 7% en peso del vehículo. Otros aditivos
aceptables fisiológicamente pueden incluir detergentes no iónicos,
como por ejemplo Tween, polisorbato, etc., y si está presente, lo
estará de un 0,05 a un 0,2% en peso del vehículo, agentes
aumentadores de la viscosidad, como por ejemplo
carboximetilcelulosa, en el intervalo de un 0,1 a un 1% en peso del
vehículo, y otros aditivos convencionales que sean adecuados. La
cantidad de vehículo se encontrará siempre en el intervalo de 1,5 a
5 ml, normalmente de 2 a 4 ml, particularmente de 2 a 3 ml, donde
las cantidades más bajas generalmente implicarán inyecciones
múltiples, como por ejemplo, 2. Las microesferas se dispersan en el
vehículo inmediatamente antes de usar. Generalmente, las
microesferas se almacenarán, tras la esterilización, en un vial
estéril con un septum, donde las microesferas se pueden mezclar con
el vehículo y posteriormente ser introducidas en una jeringuilla.
Normalmente, la aguja no tendrá un diámetro interior mayor de un
calibre 18. Con inyecciones múltiples por administración, éstas
pueden ser en el mismo lugar, adyacentes o en puntos ya
utilizados.
Las microesferas se preparan mediante un proceso
de microencapsulación, básicamente, como se describe en la Patente
U.S. No. 5.407.609. El proceso, es un proceso basado en la emulsión
que implica la preparación de una emulsión que consta de una fase
continua acuosa (agua y un tensoactivo y/o agente espesante) y una
fase dispersa hidrofóbica (disolvente del polímero, polímero y
fármaco). Poco después de la formación de la emulsión, se extrae el
disolvente del polímero a una fase de extracción acuosa. Después de
extraer una cantidad suficiente de disolvente del polímero para
endurecer las microesferas, éstas se recogen en un tamiz y se lavan
para eliminar cualquier resto de tensoactivo de la superficie de las
microesferas. Las microesferas se secan al aire a temperatura
ambiente, o se secan por liofilización o por cualquier otro proceso
de secado adecuado.
Para la preparación de las microesferas del
sujeto, la fase dispersa (solución orgánica) contiene de un 1 a un
10% en peso de naltrexona y de un 1 a un 20% en peso de polímero
disuelto en acetato de etilo. La fase continua es una solución
acuosa de un 1 a un 10% en peso de poli(vinil alcohol) y de
un 1 a un 7% en peso de acetato de etilo. La fase de extracción es
agua. Generalmente, la cantidad de naltrexona empleada será de un 20
a un 50% en peso en exceso de la cantidad final de naltrexona en las
micropartículas. Las temperaturas pueden ser la ambiente,
generalmente de 15 a 30ºC.
Después de recoger y secar las microesferas,
éstas se pueden almacenar a temperatura ambiente, particularmente en
el intervalo de 0 a 20ºC en un ambiente libre de oxígeno y agua o se
dividen en alícuotas en recipientes adecuados y esterilizados. Se
pueden utilizar varios métodos de esterilización, siendo la
radiación gamma conveniente.
Se puede utilizar un aparato relativamente simple
para fabricar las microesferas. Utilizando recipientes de
almacenamiento para contener diferentes líquidos, tubos, bombas,
válvulas y un homogeneizador, el sistema es fácil de montar. Además,
se pueden incluir varios dispositivos de control, tales como
flujómetros, controladores de temperatura, controladores del tamaño
de partícula, etc. La solución orgánica se introduce en un primer
tubo, que se ajusta al homogeneizador. De la misma manera, la
solución acuosa (será la fase continua) se introduce en un segundo
tubo que también se ajusta al homogeneizador. Mediante el control
del caudal de las dos corrientes en los tubos conectados al
homogenizador, se puede controlar la proporción de las dos
corrientes, así como el tiempo de residencia en el homogeneizador.
El efluyente del homogeneizador (una emulsión de aceite en agua)
sale a través de un tercer tubo que contiene agua circulante. El
agua extrae el acetato de etilo del disolvente del polímero de las
gotitas de la emulsión para formar las microesferas. De nuevo, la
proporción de los caudales controla la cantidad de emulsión y agua
introducida en el tercer tubo. La longitud del tercer tubo y el
caudal de las corrientes combinadas controlan el tiempo de
residencia en el paso de la extracción con agua. A continuación, se
separan las microesferas por tamaño al hacerlas pasar a través de 2
o más tamices, que rechazan las microesferas con tamaño fuera del
intervalo de tamaños deseados.
La aplicación primaria para las formulaciones en
sujetos es como inyectables intramusculares, aunque también se
pueden utilizar inyecciones subcutáneas. El sujeto normalmente será
un abusador de sustancias, tales como el alcohol y la heroína, pero
las composiciones del sujeto se pueden utilizar para otras
indicaciones, tales como la obesidad. La cantidad apropiada de
formulación del sujeto se inyecta directamente en un lugar adecuado,
como por ejemplo los glúteos. A partir de este momento, se puede
controlar al sujeto mediante la concentración en plasma de
naltrexona para asegurar que la cantidad se encuentra en el
intervalo terapéutico de, como mínimo, 1 ng/ml, preferiblemente,
como mínimo, 2 ng/ml. Cuando la concentración en plasma de
naltrexona cae por debajo del intervalo terapéutico, se puede
efectuar una posterior inyección y repetir este proceso durante el
periodo de tratamiento.
Para los adictos a la heroína, el sujeto
normalmente se desintoxicará por alguno de los diferentes métodos,
utilizando buprenorfina, clonidina, naltexona, etc. y comprobando
con naloxona. Una respuesta a la naloxona indica que el sujeto no se
ha desintoxicado completamente. También se encuentra que un 10% de
la población que se ha sometido a naltrexona oral, tiene reacciones
adversas, que se pueden solucionar por sí mismas o excluir el uso de
la naltrexona. Además, ha habido algunos informes de hepatoxicidad
debido al uso de naltrexona en dosis altas, con el peligro de altas
dosis del metabolito, 6\beta-naltrexol que es
hepatotóxico, de manera que, los sujetos con hígados delicados, como
por ejemplo sujetos infectados con hepatitis C, se pueden excluir
del tratamiento. Por otro lado, se ha encontrado que la naltrexona
es segura en niveles administrados en exceso de los niveles
empleados con las composiciones del sujeto. Con alcohólicos, una vez
se ha determinado que el sujeto no responde adversamente a la
naltrexona, la formulación del sujeto se puede inyectar al sujeto.
Se encuentra que la naltrexona sirve para mejorar el control del
alcohólico en la cantidad de alcohol consumido y el número de
borracheras.
Por el hecho de tener microesferas que tienen una
capacidad de liberación a largo término, es decir, más de 28 días,
particularmente más de 32 días, se puede regular la administración,
de manera que administrando inyecciones de una manera periódica, se
obtiene un efecto aditivo. De esta forma, se pueden administrar
dosis más pequeñas tras la primera dosis porque continúa habiendo
liberación de las microesferas de la inyección previa, a la que se
añade la liberación por parte de las microesferas administradas en
último término, o se puede disfrutar de mejores niveles de la
naltrexona sin incrementar la cantidad de microesferas que se
administran. Las microesferas pueden continuar liberando en niveles
en exceso de 1 ng/ml en sangre, preferiblemente en exceso de 1,5
ng/ml en sangre, más preferiblemente en exceso de 2 ng/ml en sangre,
en tiempos mayores a 28 días después de la inyección,
frecuentemente, como mínimo, 36 días, y más frecuentemente, como
mínimo, 42 días. De esta manera, se mejora ampliamente la
protección, ya que el sujeto está permanentemente protegido con un
nivel protector de naltrexona y se pueden proporcionar niveles de
naltrexona que inhibirán la respuesta a dosis amenazantes de 50 mg
de heroína o una dosis equivalente de un fármaco diferente, como por
ejemplo fentanil.
Los siguientes ejemplos se ofrecen para ilustrar
y no para limitar.
El proceso de microencapsulación implica una
microencapsulación mediante la extracción del disolvente. Se
combinan una base anhidra de naltrexona,
poli(D,L-láctido) y acetato de etilo y se
añaden a un homogeneizador en línea con agua y tensoactivo. Se
produce una emulsión, se añade agua adicional y se inicia el proceso
de extracción. El producto, microesferas de naltrexona, se seca por
liofilización en jarras. Se utiliza una esterilización gamma con una
exposición de 2,5 Mrad, y se controla la biocarga, la bacteriostasis
y la fungistasis.
Se pesan las cantidades adecuadas de microesferas
de naltrexona secas en unos viales vacíos de 5 cc, cerrados con
tapones de goma, sellados con precinto de aluminio y sellados en
bolsas de papel de aluminio para su transporte y esterilización. Se
usa un vial que contenga 2 ml de diluyente que consta de 0,5% de
carboximetilcelulosa, 0,1% de polisorbato 80 y un 5% de manitol,
para resuspender las microesferas. La suspensión se introduce en una
jeringuilla de 3 cc con una aguja de calibre 18. Se administra la
inyección intramuscular inmediatamente para prevenir la
estabilización de las microesferas. La inyección puede constar de
una o dos inyecciones de 2 a 4 ml, normalmente no más de un total de
4 ml.
La distribución del tamaño se controla de manera
que el 90% en volumen de cada lote es > 40 \mum y < 90
\mum. In vitro, las características de la liberación se
definen mediante el % liberado durante las primeras 72 horas a
37ºC.
Se incluye una descripción de la
microencapsulación de la naltrexona en las siguientes secciones.
Paso
1
Se prepara una solución al 2,5% en peso de
polímero mezclando acetato de etilo con
poli(D,L-láctido), peso molecular bajo, en un
matraz biorreactor de 8 litros equipado con una vara de agitar
recubierta de PTFE. Se requiere un mínimo de 4 horas para disolver
completamente el polímero. Se mide el peso de la solución de
polímero y su matraz y, si es necesario, se le añade acetato de
etilo adicional para devolver a la solución su peso deseado.
Paso
2
Se prepara una solución al 2% en peso de
poli(vinil alcohol) (PVA) mezclando PVA en agua estéril, en 3
ó 4 lotes, y agitando a 90ºC. A continuación, se deja enfriar cada
lote a temperatura ambiente y se añade agua para ajustar la pérdida
por evaporación. Después de completar satisfactoriamente una prueba
de integridad de prefiltro de una unidad Millipak
200-litros, las soluciones se filtran y se juntan en
un matraz biorreactor de 36 litros. A continuación, se pesa el
matraz y su contenido, se añade un 2,5% en peso de acetato de etilo
a la solución de PVA y un motor conducido por impulsores de PTFE
agita la solución durante un mínimo de 30 minutos.
Paso
3
Por cada 15 g de producto farmacéutico producido,
se transfiere un mínimo de 8 litros de agua a un recipiente de acero
inoxidable de 50 galones, se tapa y se almacena.
Paso
4
Se prepara la solución de fase dispersa de
naltrexona añadiendo naltrexona a la solución de polímero con
agitación. La solución se agita durante un mínimo de 1 hora hasta
que se disuelve la naltrexona.
Paso
5
Para establecer el equipo de microencapsulación
continua, se calibran la fase dispersa, la fase continua y la fase
de extracción y las bombas, hasta un caudal específico, por ejemplo,
25 g/min, 125 g/min, y 2000 g/min, respectivamente, para preparar la
formulación F-1. La aguja de la fase de dispersión
se imprima con la solución de la fase de dispersión y se confirma
que el caudal de la bomba de la fase de dispersión en un ajuste
bypass. Se pone en marcha entonces la bomba de la fase de extracción
y las líneas de extracción se llenan y se eliminan las burbujas. Se
conecta la bomba de la fase continua y se permite la entrada de PVA
en los tubos de extracción. Se conecta el homogeneizador y se ajusta
a una velocidad de agitación de 650 \pm 20 rpm. La válvula de la
aguja de la fase de dispersión se abre y se conecta la bomba de la
fase de dispersión para permitir que la solución de la fase de
dispersión fluya hacia el interior de la cámara del homogeneizador
con la solución de PVA. Éste es el inicio del proceso por lotes.
Tras la homogeneización, la emulsión sale del homogeneizador en
línea y se introduce en la línea de extracción que contiene agua
circulante, que extrae acetato de etilo de las microesferas.
A continuación, se recoge la suspensión acuosa de
las microesferas en un recipiente de acero inoxidable de 50 galones,
equipado con un motor de agitación y un impulsor. Las microesferas
se agitan a 550 \pm 50 rpm hasta que el recipiente está lleno del
25 al 50%. La suspensión de microesferas se pasa a continuación a
través de un RBF-12 Vorti-Sieve de
cubierta de tamiz oscilante que contiene tamices en serie de
125-\mum y 20-\mum, utilizando
una bomba centrífuga. Si los tamices se saturan, éstos se retiran y
se reemplazan por una nueva serie de tamices libres. El tamiz de
20-\mum se aclara con agua en un recipiente de
lavado de acero inoxidable de 80 galones y se agita continuamente
mientras el resto se recoge. Después de pasar la última de las
soluciones de la fase de dispersión por el homogeneizador, se para
la bomba de la fase de dispersión y se bloquea la válvula de la
aguja de la fase de dispersión. Éste es el final del proceso por
lotes. A continuación, se homogeniza la cantidad final de la
solución de la fase de dispersión, se extrae y se filtra a través de
los tamices.
A continuación, se bombea agua a través de los
tamices durante 10 minutos para lavar las microesferas. Las
microesferas del tamiz de 20-\mum se aclaran en un
recipiente de lavado de acero inoxidable de 80 galones y se agita
continuamente a 550 \pm 50 rpm durante un mínimo de 3 horas. Las
microesferas se pasan a continuación a través de otro
RBF-12 Vorti-Sieve de cubierta de
tamiz oscilante que contiene tamices en serie de
125-\mum y 20-\mum, utilizando
una bomba centrífuga. Las microesferas del tamiz de
20-\mum se transfieren a un recipiente de recogida
mediante el aclarado con agua. Las microesferas se diluyen en agua
para conseguir una suspensión de sólidos al 15% basado en un
rendimiento estimado. La suspensión se agita continuamente mientras
de divide el contenido en unos matraces de liofilización de un
litro, de tal manera que cada matraz contiene unos 20 g de
microesferas. Tras la liofilización, las microesferas se tamizan en
seco a través de un tamiz de 125-\mum. Se pesan
las microesferas y se distribuyen en botellas de cristal ámbar.
Las botellas se tapan, se sellan y se empaquetan
en bolsas de plástico con desecante de gel de sílice. Las bolsas se
almacenan a temperaturas de 2 a 8ºC.
Después de que las microesferas pasen los
criterios de aceptación predefinidos para carga central,
distribución de tamaño, rendimiento teórico y acetato de etilo
residual, se empaquetan, en dosis individuales, en viales de vidrio
flint de 5 cc. Los viales se tapan con tapones de goma con
recubrimiento de PTFE, se sellan con precintos de aluminio dejando
la parte superior abierta, se etiquetan y se sellan en bolsas de
papel de aluminio individuales.
A continuación se proporciona una guía que
describe la preparación detallada y los componentes de los kits.
- 1.
- Utilizando una aguja de calibre 18, se introducen 2,0 cc de diluyente en una jeringuilla de 3 cc y se expulsa a un vial que contiene microesferas. Se desecha la aguja y la jeringuilla.
- 2.
- Se agita el vial vigorosamente durante 30 segundos para suspender las microesferas.
- 3.
- Se coloca una nueva aguja de calibre 18 en una nueva jeringuilla de 3 cc.
- 4.
- Se introduce la suspensión de microesferas en la jeringuilla mientras se invierte el vial.
- 5.
- Se expulsan las microesferas de nuevo al vial.
- 6.
- Se repiten los pasos 4 y 5 dos veces más.
- 7.
- Se desecha la aguja y la jeringuilla.
- 8.
- Se coloca una nueva aguja de calibre 18 en una nueva jeringuilla de 3 cc.
- 9.
- Se introduce la suspensión de microesferas en la jeringuilla mientras se invierte el vial. Se retira la aguja del vial.
- 10.
- Se eliminan las burbujas de aire de la suspensión y se administra la dosis tan pronto como sea posible para evitar la estabilización de las microesferas.
La siguiente tabla muestra parámetros específicos
para la preparación de las microesferas y las propiedades y
actuaciones de las microesferas in vitro e in vivo. En
el estudio in vivo, se inyectaron perros intramuscularmente
con una aguja de calibre 18 con unos 2 ml de solución que contenían
microesferas con el peso indicado en la tabla. Se controló la
naltrexona en el plasma en los tiempos indicados. Para el estudio
in vitro, se mantuvieron las microesferas en un tampón
fosfato 0,01 M, pH 7,4 y 37ºC y se determinaron las cantidades
residuales de naltrexona en las microesferas en los tiempos
indicados.
Análisis de los niveles de sangre en perros.....
Se desarrolló un análisis para la naltrexona en plasma de perro
utilizando HPLC y detección electroquímica. Se evaluó un blanco de
plasma de perro, así como plasma fortificado. Ninguno de los
componentes endógenos presentes en el plasma, tras una extracción de
la muestra, interfiere en la determinación de naltrexona y del
patrón interno. El método se caracterizó por su linealidad,
exactitud, precisión y sensibilidad. El intervalo lineal del método
se extiende de 0,5 a 10 ng/ml de naltrexona en el plasma de perro.
La precisión es elevada con una diferencia porcentual entre la
concentración de patrones teórica y la calculada anteriormente de
menos de un 15%. El límite inferior de detección es de 0,5 ng/ml.
Todas las muestras del estudio farmacocinético en perros se
evaluaron usando este método.
Se pusieron a prueba los perros con fentanil para
determinar si la respuesta a la amenaza del fetanil despuntaba por
la naltrexona. A niveles circulantes de naltrexona < 0,2 ng/ml,
se observaron efectos en la respiración canina a 0,01, 0,02 y 0,04
mg/kg de fentanil. Cuando se usa intravenosamente, el fentanil
produce la misma depresión EEG que 0,5-8 mg/kg de
morfina en perros conscientes. Se usaron sucesivas pruebas con
opiata y se identificaron semanalmente las crecientes dosis de
opiata necesaria para producir una mínima respuesta en perros de
control no tratados. A continuación, se dio la dosis identificada a
los perros tratados con naltrexona de liberación lenta. Tras la
prueba de la opiata, se midieron los cuatro parámetros seleccionados
para el control: aversión al dolor, estado de alerta, velocidad de
respiración y diámetro de la pupila. Cada tratamiento sucesivo con
fentanil requirió mayores dosis para que los perros de control
alcanzaran un nivel 5 de estado de alerta. La primera dosis de
fentanil fue de 50 \mug y cada semana las dosis sucesivas fueron
60, 70, 110, 150, 180, 220, 240 y 280 \mug.
Los datos para la formulación F-1
pueden resumirse en la siguiente tabla:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
El siguiente estudio utilizó sujetos humanos para
determinar su respuesta a los diferentes protocolos para la
administración y el perfil de liberación de naltrexona de un número
de formulaciones diferentes.
Se prepararon las microesferas como se describió
anteriormente de acuerdo con las normas FDA para el uso humano.
Todos los reactivos y productos se analizaron para asegurar que los
lotes tuvieran la composición correcta, no fueran pirogénicos y
pudieran ser usados en humanos. Se analizaron la naltrexona y el
6\beta-naltrexol en pacientes utilizando HPLC/MS.
Se utilizó la naloxona como patrón interno y se extrajeron muestras
de plasma en etil éter. Se ensayaron 5 curvas patrones durante un
periodo de 4 días. Se determinaron la reproducibilidad entre días y
en el mismo día, la estabilidad de la reinyección, estabilidad de
benchtop, estabilidad de congelación/deshielo, estabilidad de
refrigeración y estabilidad de almacenaje de hasta 4 días a -20ºC.
Se estableció la linealidad para la naltrexona entre 0,50 y 50
ng/ml, y para el 6\beta-naltrexol, entre 2 y 100
ng/ml. Los límites de cuantificación para la naltrexona y el
6\beta-naltrexol fueron 0,50 ng/ml y 2,0 ng/ml,
respectivamente. También se midieron la precisión/exactitud y la
especificidad.
Las seis formulaciones utilizadas tuvieron las
siguientes designaciones y composiciones:
- F-1
- Polímero poli(D,L-láctido) (viscosidad inherente de 0,37 dl/g) con un 25% de carga objetivo (carga real de 17 \pm 3%) de naltrexona.
- F-1'
- Polímero poli(D,L-láctido) (viscosidad inherente de 0,37 dl/g) con un 50% de carga objetivo (carga real de 38%) de naltrexona.
- F-2
- Polímero poli(D,L-láctido) (viscosidad inherente de 1,07 dl/g) con un 50% de carga objetivo (carga real de 40 \pm 3%) de naltrexona.
- F-3
- Combinación 50:50 de microesferas F-1 y F-2 (por peso de naltrexona).
- F-4
- Combinación 90:10 de poli(D,L-láctido) como el que se usa en F-1 y F-2, respectivamente, con un 50% de carga objetivo (carga real de 40 \pm 3%) de naltrexona.
La distribución del tamaño fue tal que el 90% en
volumen de cada lote es > 50 \mum y < 70 \mum.
Análisis de los niveles de sangre en muestras
clínicas..... Se desarrolló un análisis para la naltrexona y el
6\beta-naltrexol en plasma humano utilizando
HPLC/MS. Se utilizó la naloxona como patrón interno y se extrajeron
muestras de plasma en etil éter. Se ensayaron 5 curvas patrones
durante un periodo de 4 días. Se determinaron la reproducibilidad
entre días y en el mismo día, la estabilidad de la reinyección,
estabilidad de benchtop, estabilidad de congelación/deshielo,
estabilidad de refrigeración y estabilidad de almacenaje de hasta 4
días a -20ºC. Se estableció la linealidad para la naltrexona entre
0,50 y 50 ng/ml, y para el 6\beta-naltrexol, entre
2 y 100 ng/ml. Los límites de cuantificación para la naltrexona y
el 6\beta-naltrexol fueron 0,50 ng/ml y 2,0 ng/ml,
respectivamente. También se midieron la precisión/exactitud y la
especificidad. Todas las muestras de estudio farmacocinético clínico
humano se evaluaron usando este método.
El examen de los datos AUC para la formulación
F-1' se basó en la extrapolación de los datos AUC de
dosis de comprimidos individuales de 50 mg en un día, a los
esperados si un comprimido se hubiera tomado diariamente durante un
periodo de 31 días. Esto se contrastó con los valores AUC del grupo
de 5 sujetos (Grupo 3) que recibieron 300 mg de naltrexona
microencapsulada en microesferas de Formulación F-1'
en una inyección individual de 4 ml con datos de concentración de
plasma medidas durante 31 días.
Los niveles medios AUC para la naltrexona y el
6\beta-naltrexol se tabulan a continuación
comparando oral versus F-1.
\newpage
Tratamiento grupo
3.
La proporción media es 1,18 (intervalo de 0,75 a
2,9).
La proporción media es 0,17 (intervalo de 0,09 a
0,29).
Los datos indican que la exposición a la fracción
de naltrexona activa es probable de ser comparable si se toman
diariamente comprimidos de 50 mg durante un mes o 300 mg de
naltrexona microencapsulada por una inyección intramuscular de
microesferas de formulación F-1' una vez al mes.
El conjunto de parámetros farmacocinéticos de la
formulación F-1' y de los comprimidos están
resumidos en la siguiente tabla:
Resumen de los parámetros farmacocinéticos,
media \pm
SD
Los parámetros farmacocinéticos para los sujetos
individuales que recibieron F-1 se resumen a
continuación:
\newpage
Microesfera de formulación F-1
(datos de
naltrexona)
El conjunto de concentraciones de plasma de
F-1' muestran un máximo inicial entre una y cuatro
horas y un segundo máximo durante la semana 2-3. Es
probable que el pico inicial refleje la naltrexona sobre o cerca de
la superficie de las microesferas fácilmente disponible tras la
inyección. Una vez inyectadas las microesferas se empapan de fluidos
que forman unos poros a través de los que la naltrexona se disuelve
para mantener la continua liberación de fármaco. El segundo de los
picos durante las semanas 2-3 es un reflejo de la
biodegradación de las microesferas y la probabilidad de que la masa
inicial se está desintegrando creando así una mayor área de
superficie de naltrexona expuesta en el lugar depositado con un
incremento temporal de la concentración en plasma de naltrexona. La
continua liberación de naltrexona durante el intervalo de un mes
desde la dosificación mantiene la fuerza conductora del fármaco
desde el punto de inyección, a través del flujo sanguíneo, hasta el
receptor de opiáceos. Esta fuerza conductora asegurará el bloqueo
del receptor durante el intervalo de dosificación de un mes.
El examen de los datos del Área Bajo la Curva
(AUC) para la Formulación F-1' indica la continua
liberación de fármaco durante un mes y la exposición justamente
comparable de naltrexona si se toma una inyección de 300 mg una vez
al mes o 50 mg oralmente una vez al día.
Los datos se pueden caracterizar de la siguiente
manera. El AUC tras un comprimido individual de 50 mg se extrapoló a
32 días de acuerdo con la suposición de que la dosis normal en la
terapia de adicción es de 50 mg/día. Adicionalmente, se utiliza la
suposición de que no hay diferencia entre los perfiles
farmacocinéticos de la naltrexona y su metabolito tras dosis
individuales y múltiples, como se demostró en estudios clínicos
previos. Tras la inyección de F-1', el AUC
0-32 días es similar al de las dosis de 50 mg orales
después del día 32. La exposición del metabolito tras las dosis
orales es 22 veces más alta que la exposición de la naltrexona. La
proporción de la exposición metabolito/naltrexona es de 3,5 para
F-1'. El T_{último} tras la dosis oral tiene un
promedio de 8,9 horas. Con las formulaciones de liberación
sostenida, existe una constante presencia de naltrexona en plasma en
el intervalo de concentración efectiva.
En la siguiente tabla y en las figuras
acompañantes se muestran datos adicionales.
La tabla anterior muestra que la liberación de
naltrexona durante el periodo de 31 días es la de mayor proporción
de la cantidad total de naltrexona inicialmente inyectada.
De los resultados anteriores, es evidente que un
suministro de naltrexona a largo plazo en una concentración efectiva
fisiológicamente se puede proporcionar in vivo. De esta
manera, se pueden evitar los problemas de responsabilidad asociados
con el requerimiento de tomar una pastilla diaria. Se obvia el
control para determinar si el sujeto se ha tomado la pastilla
diariamente. El sujeto es más capaz de tratar el problema del abuso
de sustancias, siendo consciente de que el sujeto tiene mejor
control en el caso del alcoholismo y no obtendrá la euforia deseada
de la heroína. Se puede realizar un asesoramiento más efectivo, ya
que el sujeto se sentirá disuadido de tomar heroína y en el caso del
alcoholismo, será más capaz de enfrentarse a tomar sólo unas copas.
De esta manera, los sujetos podrán llevar a cabo y cumplir con sus
obligaciones con sus familias y la sociedad.
De acuerdo con esta invención, la naltrexona de
liberación lenta reduce la preocupación por la hepatotoxicidad
asociada con el metabolito 6\beta-naltrexol. Los
niveles de 6\beta-naltrexol se reducen cuando se
evita el primer paso del metabolismo con una dosis diaria y se
mantiene un suministro constante inferior de naltrexona. Además,
tomando un comprimido diario, se evita el primer paso del
metabolismo que resulta de la alta concentración inicial de
naltrexona. Se necesita administrar menos cantidad de naltrexona,
reduciendo así la cantidad de fármaco requerido para el
mantenimiento del sujeto humano durante el periodo de un mes.
Todas las publicaciones y aplicaciones de
patentes mencionadas en esta especificación están aquí incorporadas
por referencia en la misma extensión que si cada publicación
individual o aplicación de patente estuviera específicamente e
individualmente indicada para ser incorporada por referencia.
Estando ya totalmente descrita la invención,
parecerá obvio, para alguien con conocimiento ordinario en el tema,
que se pueden hacer muchos cambios y modificaciones sin salir del
espíritu o el ámbito de las reivindicaciones adjuntas.
Claims (19)
1. Composición de una microesfera que
comprende:
- (a)
- base libre de naltrexona del 15 al 50% en peso,
- (b)
- poli(D,L-láctido) como matriz, y
- (c)
- menos de un 3% en peso de acetato de etilo,
siendo la composición capaz, siguiendo una
administración intramuscular a un mamífero, de proporcionar un nivel
de naltrexona fisiológicamente efectiva para reducir el consumo de
heroína y alcohol durante un periodo de 28
días,
en la que, como mínimo, un 90% en peso de dicha
composición de microesfera consta de microesferas con un diámetro en
el intervalo de 20 a 100 \mum.
2. Composición, según la reivindicación 1, en la
que la composición comprende de un 15 a un 25% en peso de la
naltrexona (a) y el poli(D,L-láctido) (b)
tiene una viscosidad inherente de 0,3 a 0,4 dl/g.
3. Composición, según la reivindicación 1, en la
que la composición comprende de un 35 a un 45% en peso de la
naltrexona (a) y el poli(D,L-láctido) (b)
tiene una viscosidad inherente de 1,0 a 1,1 dl/g.
4. Composición, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en la que dichas microesferas están
recubiertas con manitol.
5. Composición, según las reivindicaciones 1 ó 4,
en la que dicho poli(D,L-láctido) es una
mezcla de poli(D,L-láctido) de diferentes
viscosidades inherentes.
6. Composición, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en la que dicha composición es una mezcla de
microesferas que difieren en el % en peso de naltrexona y/o
poli(D,L-láctido) de diferentes viscosidades
inherentes.
7. Composición, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, que además consta de un agente aumentador de
la viscosidad.
8. Composición, según la reivindicación 7, en la
que dicho agente aumentador de la viscosidad es
carboximetilcelulosa.
9. Composición, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en la que dichas microesferas se preparan
mediante la introducción de una solución, en acetato de etilo, de
los ya dichos naltrexona y poli(D,L-láctido)
en una solución acuosa de poli(vinil alcohol), y el
aislamiento de las microesferas resultantes mediante la extracción
del acetato de etilo con agua.
10. Composición de microesfera que comprende:
- (a)
- naltrexona del 35 al 45% en peso; y
- (b)
- una matriz de poli(D,L-láctido),
siendo la composición capaz de liberar en un
sujeto humano, durante un periodo de 4 semanas, de un 10 a un 40%
por semana del total de naltrexona liberada, mientras se mantiene
una dosis terapéutica de, como mínimo, 1 ng/ml durante dicho periodo
de 4
semanas.
11. Composición, según la reivindicación 10, en
la que sólo durante una de las 4 semanas de dicho periodo, la
liberación de naltrexona es mayor de un 20% del total de naltrexona
liberada.
12. Formulación para inyección que comprende:
- (a)
- una composición de microesferas, según cualquiera de las reivindicaciones precedentes,
- (b)
- carboximetilcelulosa, y
- (c)
- manitol
13. Jeringuilla que comprende una composición
según la reivindicación 12.
14. Método de microencapsulación de naltrexona
con poli(D,L-láctido) para formar
microesferas de poli(D,L-láctido) de
naltrexona. Dicho método comprende:
- (i)
- preparar una solución de polímero que comprende de un 1 a un 20% de poli(D,L-láctido)y de un 1 a un 10% en peso de base libre de naltrexona en acetato de etilo,
- (ii)
- preparar una solución de un 1 a un 10% de poli(vinil alcohol) y de un 1 a un 7% de acetato de etilo en agua para formar una fase continua de poli(vinil alcohol).
- (iii)
- combinar dicha solución de polímero con dicha fase continua de poli(vinil alcohol) de manera que se obtiene una emulsión que contiene microgotitas que comprenden naltrexona, poli(D,L-láctido) y acetato de etilo, y
- (iv)
- contactar dicha emulsión con una fase acuosa de extracción por la que se obtienen dichas microesferas de poli(D,L-láctido) naltrexona.
15. Método, según la reivindicación 14, que
además comprende la separación de dichas microesferas de
poli(D,L-láctido) naltrexona de dicha fase
acuosa de extracción.
16. Composición de microesferas, según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 12, para el uso terapéutico.
17. Uso de la composición de microesferas, según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la preparación de un
medicamento para reducir el consumo de heroína y/o alcohol por un
sujeto que abusa normalmente de uno de ellos.
18. Kit que comprende la composición de
microesferas, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en un
vial.
19. Kit, según la reivindicación 18, que además
comprende, en un vial separado, un diluyente que comprende, como
minimo, uno de los compuestos siguientes: polisorbato, manitol y
carboximetilcelulosa.
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