PL196930B1 - Kompozycja mikrokulek, preparat do iniekcji zawierający tę kompozycję, strzykawka zawierająca ten preparat oraz zastosowanie kompozycji mikrokulek - Google Patents
Kompozycja mikrokulek, preparat do iniekcji zawierający tę kompozycję, strzykawka zawierająca ten preparat oraz zastosowanie kompozycji mikrokulekInfo
- Publication number
- PL196930B1 PL196930B1 PL350548A PL35054800A PL196930B1 PL 196930 B1 PL196930 B1 PL 196930B1 PL 350548 A PL350548 A PL 350548A PL 35054800 A PL35054800 A PL 35054800A PL 196930 B1 PL196930 B1 PL 196930B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- naltrexone
- microspheres
- poly
- weight
- heroin
- Prior art date
Links
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 title claims abstract description 126
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 title claims abstract description 122
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 title claims abstract description 122
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 86
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 title claims abstract description 27
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 title claims abstract description 27
- 238000002347 injection Methods 0.000 title description 15
- 239000007924 injection Substances 0.000 title description 15
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 title description 4
- 208000003698 Heroin Dependence Diseases 0.000 title 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 title 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 title 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 51
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 229920001244 Poly(D,L-lactide) Polymers 0.000 claims abstract description 24
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 claims abstract description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 9
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 9
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 8
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 8
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 8
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 2
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 abstract description 10
- JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 4511-42-6 Chemical compound C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 0.000 abstract description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 35
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 26
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 18
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 11
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 9
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 8
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 8
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 6
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 4
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 4
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 4
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 4
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 4
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 4
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- JLVNEHKORQFVQJ-PYIJOLGTSA-N 6alpha-Naltrexol Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@H]3O)CN2CC1CC1 JLVNEHKORQFVQJ-PYIJOLGTSA-N 0.000 description 3
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 3
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 3
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 3
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 3
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 3
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010063659 Aversion Diseases 0.000 description 1
- 206010071238 Binge Drinking Diseases 0.000 description 1
- NYNKCGWJPNZJMI-UHFFFAOYSA-N Clebopride malate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC(O)=O.COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NC1CC[NH+](CC=2C=CC=CC=2)CC1 NYNKCGWJPNZJMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 description 1
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 240000005578 Rivina humilis Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000003006 anti-agglomeration agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- 210000001217 buttock Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000009223 counseling Methods 0.000 description 1
- 230000000881 depressing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000835 electrochemical detection Methods 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000005308 flint glass Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000012806 monitoring device Methods 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001337 psychedelic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000013269 sustained drug release Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000003809 water extraction Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1. Kompozycja mikrokulek, znamienna tym, ze zawiera od 15 do 50% wagowych naltreksonu w postaci wolnej zasady, poli(D, L-laktyd) jako matryc e oraz poni zej oko lo 3% wagowych octanu etylu, zdolna do zapewnienia poziomu naltreksonu fizjologicznie skutecznego w zmniejszaniu u zywania heroiny i alkoholu po podaniu domiesniowym ssakowi przez 28 dni, przy czym co najmniej 90% wa- gowych kompozycji mikrokulek stanowi a mikrokulki o srednicy w zakresie 20-100 µm. 10. Kompozycja mikrokulek, znamienna tym, ze zawiera od 35 do 45% wagowych naltreksonu oraz matryc e poli(D, L-laktydow a), zdolna do uwalniania w organizmie cz lowieka podczas okresu czterotygodniowego od 10 do 40% na tydzie n ca lkowitej ilo sci uwolnionego naltreksonu, przy utrzy- maniu dawki terapeutycznej wynosz acej co najmniej oko lo 1 ng/ml w ci agu tego okresu czterotygo- dniowego. 18. Zastosowanie kompozycji mikrokulek okre slonej w zastrz. 1 do wytwarzania leku do zmniej- szania ilo sci za zywanej heroiny i/lub spo zywanego alkoholu przez osob e nadu zywaj ac a heroiny i/lub alkoholu. 19. Zastosowanie kompozycji mikrokulek okre slonej w zastrz. 10 do wytwarzania leku do zmniejszania ilo sci za zywanej heroiny i/lub spo zywanego alkoholu przez osob e nadu zywaj ac a heroiny i/lub alkoholu. PL PL PL
Description
| RZECZPOSPOLITA POLSKA | (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (21) Numer zgłoszenia: 350548 | (11) 196930 (13) B1 |
| (22) Data zgłoszenia: 08.04.2000 | (51) Int.Cl. A61K 31/485 (2006.01) | |
| (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: | A61K 9/16 (2006.01) | |
| 'F’ | 08.04.2000, PCT/US00/09438 | A61P 25/30 (2006.01) |
| Urząd Patentowy | (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: | |
| Rzeczypospolitej Polskiej | 19.10.2000, WO00/61147 PCT Gazette nr 42/00 |
Kompozycja mikrokulek, preparat do iniekcji zawierający tę kompozycję, strzykawka zawierająca ten preparat oraz zastosowanie kompozycji mikrokulek (73) Uprawniony z patentu:
(30) Pierwszeństwo:
09.04.1999,US,60/128,477
BROOKWOOD PHARMACEUTICALS, Inc, Birmingham,US (43) Zgłoszenie ogłoszono:
16.12.2002 BUP 26/02 (72) Twórca(y) wynalazku:
Thomas R. Tice,Birmingham,US
Jay K. Staas,Alabaster,US
Teresa M. Ferrell,Vestavia Hills,US (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
29.02.2008 WUP 02/08 (74) Pełnomocnik:
Łazewski Marek, ŁAZEWSKA I ŁAZEWSKI (57) 1. Kompozycja mikrokulek, znamienna tym, że zawiera od 15 do 50% wagowych naltreksonu w postaci wolnej zasady, poli(D, L-laktyd) jako matrycę oraz poniżej około 3% wagowych octanu etylu, zdolna do zapewnienia poziomu naltreksonu fizjologicznie skutecznego w zmniejszaniu używania heroiny i alkoholu po podaniu domięśniowym ssakowi przez 28 dni, przy czym co najmniej 90% wagowych kompozycji mikrokulek stanowią mikrokulki o średnicy w zakresie 20-100 μm.
10. Kompozycja mikrokulek, znamienna tym, że zawiera od 35 do 45% wagowych naltreksonu oraz matrycę poli(D, L-laktydową), zdolna do uwalniania w organizmie człowieka podczas okresu czterotygodniowego od 10 do 40% na tydzień całkowitej ilości uwolnionego naltreksonu, przy utrzymaniu dawki terapeutycznej wynoszącej co najmniej około 1 ng/ml w ciągu tego okresu czterotygodniowego.
18. Zastosowanie kompozycji mikrokulek określonej w zastrz. 1 do wytwarzania leku do zmniejszania ilości zażywanej heroiny i/lub spożywanego alkoholu przez osobę nadużywającą heroiny i/lub alkoholu.
19. Zastosowanie kompozycji mikrokulek określonej w zastrz. 10 do wytwarzania leku do zmniejszania ilości zażywanej heroiny i/lub spożywanego alkoholu przez osobę nadużywającą heroiny i/lub alkoholu.
PL 196 930 B1
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy kompozycji mikrokulek, preparatu do iniekcji zawierającego tę kompozycję, strzykawki zawierającej ten preparat oraz zastosowania kompozycji mikrokulek do zmniejszania ilości zażywanej heroiny i/lub spożywanego alkoholu przez osobę nadużywającą heroiny i/lub alkoholu.
Nadużywanie substancji jako choroba pozostaje ciężkim doświadczeniem dla społeczeństwa. W miarę, jak bardziej oczywiste stało się, że istnieje znaczący udział genetyczny przy stawaniu się osobą uzależnioną, coraz bardziej akceptowaną postawą stała się pomoc osobom uzależnionym w zakończeniu ich uzależnienia lub co najmniej w osiągnięciu poziomu, na którym taka osoba staje się funkcjonującym członkiem społeczeństwa, a nie traktowanie uzależnienia od substancji w kategoriach moralnych. Różne programy wprowadzono do realizacji w sektorze publicznym i prywatnym. W sektorze prywatnym istnieją takie organizacje, jak Anonimowi Alkoholicy i Anonimowi Narkomani, które odgrywają waż n ą rolę w jako podpora psychospoł eczna. Na dodatek istnieje wiele prywatnych klinik, których zadaniem jest dostarczanie zarówno podpory psychospołecznej, jak i wsparcia medycznego, z użyciem w pewnym stopniu ograniczonego zestawu dostępnych leków. W sferze publicznej istnieją rozległe programy, których celem jest zwrócenie uwagi młodych ludzi i rodziców na niebezpieczeństwo nadużywania substancji oraz zniechęcanie młodych ludzi do rozpoczęcia używania narkotyków. Istnieją również programy metadonowe, wspierane przede wszystkim przez sektor publiczny.
Liczba osób nadużywających substancje w Stanach Zjednoczonych Ameryki jest porażająca. Szacuje się, że około 15 milionów osób nadużywa alkoholu, około 1,3 miliona nadużywa kokainy w wielu jej postaciach, około 0,8 miliona, która nadużywa amfetamin i około 0,5-0,8 miliona, która nadużywa heroiny, poza osobami biorącymi inne środki, takie jak środki psychodeliczne. Usiłowania w zmniejszeniu liczby osób biorących substancje uzależniające i alkohol są kontynuowane, ale są stosunkowo nieskuteczne. U osób objętych programami, wskaźnik ponownego uzależnienia jest przygnębiający, tak że jedynie niewielki jest udział osób, które zostały objęte programem i wytrzymały w tych programach, i które pozostają czyste przez długi okres czasu po zakończeniu programu.
Jednym z podstawowych czynników powodującym brak wytrwania i nawroty jest zdyscyplinowanie. Powtarzająca się czynność, taka jak codzienne przyjmowanie pigułki, nie jest prostym sposobem, nawet jeśli osoba nie odczuwa nudności przy przyjmowaniu pigułki. W przypadku osoby nadużywającej substancji, u której może występować fizjologiczne i emocjonalne zapotrzebowanie na nadużywaną substancję, utrzymanie terapeutycznej rutyny jest zasadniczo trudniejsze. Techniki terapeutyczne, które wymagają wytrwałości od pacjenta, zmniejszają prawdopodobieństwo powodzenia terapii. W związku z tym bardzo ważne jest, aby można było zmniejszyć poziom zaangażowania pacjenta w terapii, zwłaszcza w takiej terapii, która może obejmować częste przestrzeganie harmonogramu, monitorowanie zdyscyplinowania i utrzymywanie konkretnego trybu.
W celu zmniejszenia zmiennoś ci zdyscyplinowania usił owano zastosować sposoby z przedł użonym uwalnianiem. Obejmują one pompy, plastry, postacie typu depotu itp. Gdy narzędzie uwalniające jest dostępne dla pacjenta, zawsze zaistnieje pokusa usunięcia narzędzia podczas epizodu głodu. Taka sytuacja, która może być oznaką siły woli, stwarza jednak możliwość, że pacjent ulegnie pokusom. Przez dostarczenie leku o powolnym uwalnianiu, który wprowadza się do organizmu, unika się pokusy, a lek uwalniany jest zgodnie z ustalonym schematem w ustalonym okresie czasu. Mogą to być wszczepialne pręciki, które wprowadza się chirurgicznie i które muszą być usuwane chirurgicznie, albo mikrokulki, które po wstrzyknięciu przeznaczone są do uwalniania leku w wydłużonym okresie czasu w kontrolowany sposób.
Opracowano różne mikrokulki (lub mikroczastki) do różnych leków, spośród których kilka wytwarzanych jest w skali przemysłowej. Istnieje wiele ograniczeń w odniesieniu do zadowalających preparatów iniekcyjnych o powolnym uwalnianiu: uwalnianie leku musi następować w wydłużonym okresie czasu; w okresie leczenia poziom leku utrzymywany u pacjenta musi być poziomem skutecznym, bez osiągania jakiejkolwiek wartości niebezpiecznej; lek musi być uwalniany powoli, bez gwałtownego zrzucania zawartości leku; matryca polimerowa musi być biologicznie zgodna i zdolna do degradacji biologicznej; jakiekolwiek resztkowe zawartości związków chemicznych muszą być niższe od poziomów dopuszczalnych; mikrokulki muszą być małe i musi istnieć możliwość ich wprowadzania za pomocą strzykawki z igłą akceptowaną przez pacjenta;
PL 196 930 B1 wyniki muszą być powtarzalne, co wymaga, aby proces mógł być dokładnie kontrolowany i nie był nadmiernie wrażliwy na niewielkie zmiany warunków; preparat do iniekcji musi nadawać się do sterylizacji; poziomy powstających metabolitów muszą być dopuszczalne; a także muszą spełniać inne charakterystyki, które mogą być ogólne lub specyficzne dla leku. Właściwości mikrokulek są wrażliwe i zależą od właściwości leku i matrycy, a także od wyboru sposobu i warunków, w jakich mikrokulki wytwarza się, a następnie poddaje obróbce.
Krantzler i inni, Alcoholism: Clin and Exp Res 1998, 22: 1074-1079, donoszą o leczeniu alkoholików preparatem iniekcyjnym w postaci cząstek powoli uwalniających naltrekson. W laboratorium Reuninga przeprowadzono szereg badań dotyczących naltreksonu i jego zastosowania w postaci leku o powolnym uwalnianiu: Reuning i inni, NIDA Re: Monograph Series, styczeń 1976, (4), 43-5; Reuning i inni, J. Pharmacokinet Biopharm, sierpień 1983, 11(4), 369-87; Reuning i inni, Drug Metab Dispos listopad-grudzień 1989, 17(6), 583-9; MacGregor i inni, J. Pharm Pharmacol, styczeń 1983, 35(1), 38-42; Reuning i inni, NIDA Res Monograph Series, 1980, 28, 172-84. Patrz także Schwope i inni, NIDA Res Monograph Series, 1975 (4), 13-8; Yolles i inni, J Pharm Sci luty 1975, 64(2), 348-9; Thies, NIDA Res Monograph Series, 1975 (4), 19-20; Schwope i inni, NIDA Res Monograph Series, styczeń 1976, 4, 13-18; Chiang i inni, Clin Pharmacol Ther, listopad 1984, 36(5), 704-8; Pitt i inni, NIDA Res Monograph Series, 1981, 28, 232-53; Chiang i inni, Drug Alcohol Depend (Szwajcaria), wrzesień 1985, 16(1), 1-8; Yoburn i inni, J. Pharmacol Exp Ther, kwiecień 1986,237 (1), 126-130; Cha i Pitt, J Control Release, 1989, 8(3), 259-265; Yamaguchi i Anderson, J Control Release, 1992, 19(1-3), 299-314.
Zastosowanie naltreksonu w leczeniu alkoholizmu opisali O'Malley i inni, Psychiatric Annals, listopad 1995, 11, 681-688, a także w licznych innych publikacjach. Do stosownych opisów patentowych należą opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4568559, 4623588, 4897267 i 5486362. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5407609 opisano sposób przydatny w sposobie według wynalazku.
Zastosowanie polilaktydu do wytwarzania mikrokulek zawierających lek opisano w publikacji Benita i inni, J Pharm Sci, grudzień 1984, 73(12), 1271-4; Speniehauer i inni, ibid, sierpień 1986, 75(8), 750-5; Nihant i inni, ibid, październik 1994, 11(10), 1479-84.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest kompozycja mikrokulek cechująca się tym, że zawiera od 15 do 50% wagowych naltreksonu w postaci wolnej zasady, poli(D, L-laktyd) jako matrycę oraz poniżej około 3% wagowych octanu etylu, zdolna do zapewnienia poziomu naltreksonu fizjologicznie skutecznego w zmniejszaniu używania heroiny i alkoholu po podaniu domięśniowym ssakowi przez 28 dni, przy czym co najmniej 90% wagowych kompozycji mikrokulek stanowią mikrokulki o średnicy w zakresie 20-100 μ m.
W jednym z korzystnych wariantów realizacji kompozycja według wynalazku zawiera od 15 do 25% wagowych naltreksonu, zaś poli(D, L-laktyd) ma logarytmiczną liczbę lepkościową od 0,3 do 0,4 dl/g.
W innym korzystnym wariancie realizacji kompozycja wed ł ug wynalazku zawiera od 35 do 45% wagowych naltreksonu, zaś poli(D, L-laktyd) ma logarytmiczną liczbę lepkościową od 1,0 do 1,1 dl/g.
W kolejnym korzystnym wariancie realizacji kompozycji według wynalazku mikrokulki są pokryte mannitolem.
W następnym korzystnym wariancie realizacji kompozycji według wynalazku poli(D, L-laktyd) stosowany jako matryca stanowi mieszaninę poli(D, L-laktydów) różniących się logarytmiczną liczbą lepkościową.
W dalszym korzystnym wariancie realizacji kompozycja według wynalazku stanowi mieszaninę mikrokulek o różnej zawartości naltreksonu wyrażonej w % wagowych oraz poli(D, L-laktydów) różniących się logarytmiczną liczbą lepkościową.
W innym korzystnym wariancie realizacji kompozycja według wynalazku dodatkowo zawiera środek zwiększający lepkość. W szczególnie korzystnym wariancie realizacji kompozycji według wynalazku jako środek zwiększający lepkość zawiera karboksymetylocelulozę.
W jeszcze innym korzystnym wariancie realizacji kompozycja wedł ug wynalazku zawiera mikrokulki otrzymane przez wprowadzenie roztworu naltreksonu i poli(D, L-laktydu) w octanie etylu do wodnego roztworu poli(alkoholu winylowego) i wyodrębnienie otrzymanych mikrokulek przez octanu etylu wodą.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja mikrokulek cechująca się tym, że zawiera od 35 do 45% wagowych naltreksonu oraz matrycę poli(D, L-laktydową), zdolna do uwalniania w organizmie człowieka podczas okresu czterotygodniowego od 10 do 40% na tydzień całkowitej ilości uwolnionego naltreksonu, przy utrzymaniu dawki terapeutycznej wynoszącej co najmniej około 1 ng/ml
PL 196 930 B1 w ciągu tego okresu czterotygodniowego. W korzystnym wariancie realizacji kompozycji według wynalazku tylko w jednym tygodniu tego czterotygodniowego okresu uwalnia się więcej niż około 20% całkowitej ilości uwolnionego naltreksonu.
Przedmiotem wynalazku jest ponadto preparat do iniekcji zawierający kompozycję mikrokulek według wynalazku, karboksymetylocelulozę oraz mannitol.
Przedmiotem wynalazku jest również strzykawka, która zawiera preparat do iniekcji według wynalazku.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja mikrokulek według wynalazku do zastosowania jako lek, a także zastosowanie kompozycji mikrokulek według wynalazku do wytwarzania leku do zmniejszania ilości zażywanej heroiny i/lub spożywanego alkoholu przez osobę nadużywającą heroiny i/lub alkoholu.
Jak wspomniano powyżej, wynalazek dotyczy miedzy innymi przeznaczonych do iniekcji preparatów naltreksonu o powolnym uwalnianiu, zawierające terapeutycznie skuteczną ilość naltreksonu, uwalnianego w wydłużonym czasie, oraz matrycę polimerową z poli(D, L-laktydu). Średnica mikrokulek wynosi poniżej 100 μm, tak, że łatwo można je wstrzykiwać domięśniowo. Otrzymuje się różne profile uwalniania, w zależności od ciężaru cząsteczkowego polimeru, jednorodności ciężaru cząsteczkowego polimeru, wielkości matrycy mikrokulek i udziału wagowego naltreksonu. Mikrokulki wytwarza się drogą ekstrakcji rozpuszczalnikiem emulsji typu olej-w-wodzie, przy czym rozproszoną fazę olejową stanowi organiczny roztwór naltreksonu i polimeru.
Przeznaczone do iniekcji preparaty naltreksonu o powolnym uwalnianiu są przydatne w leczeniu alkoholików i osób uzależnionych od heroiny, a także innych wskazań, w których, jak to stwierdzono, naltrekson może być przydatny. Kompozycja według wynalazku składa się z małych sterylizowanych cząstek, mikrokulek, które mogą przechodzić przez igłę strzykawki i mogą być podawane domięśniowo i pozostawać w miejscu iniekcji przez dłuższy okres czasu, ciągle uwalniając i utrzymując terapeutycznie skuteczną ilość naltreksonu przez co najmniej 28 dni. Stwierdzono, że profil uwalniania jest zależny od ilości naltreksonu w mikrokulkach, zastosowania postaci wolnej zasady w porównaniu z postacią soli, oraz logarytmicznej liczby lepkościowej i jednorodności (rozkładu ciężaru cząsteczkowego) poli-(D, L-laktydu). Okazuje się, że profil uwalniania jest mniej zależny od warunków, w których prowadzi się proces mikrokapsułkowania, rozkładu wielkości cząstek, pod warunkiem, że kompozycja zawiera zasadniczo cząstki o wielkości w zakresie 20-100 μm, oraz od ilości zatrzymanego rozpuszczalnika polimeru, pod warunkiem, że ilość zatrzymanego rozpuszczalnika polimeru wynosi poniżej około 3% wagowych
Mikrokulki obserwowane metodą SEM (skaningowej mikroskopii elektronowej) są zasadniczo jednorodne, a lek jest rozproszony w całej matrycy. Mikrokulki zawierają mniej niż około 3% wagowych octanu etylu, rozpuszczalnika organicznego stosowanego do wytwarzania mikrokulek. Zawartość naltreksonu w mikrokulkach wynosi 5-50% wagowych i może zmieniać się w zależności od logarytmicznej liczby lepkościowej poli(D, L-laktydu) tworzącego polimerową matrycę mikrokulek. Logarytmiczna liczba lepkościowa polimeru wynosi około 0,3-1,2 dl/g (metoda z wiskozymetrem kapilarnym, chloroform, stężenie polimeru 0,5 g/dl, 30°C). Gdy logarytmiczna liczba lepkościowa matrycy wynosi około 0,3 - 0,4 dl/g, to zawartość naltreksonu będzie wynosić około 5-45% wagowych, zazwyczaj 10-40% wagowych, a przede wszystkim 10-30% wagowych. Gdy logarytmiczna liczba lepkościowa wynosi około 1,0-1,2 dl/g, zazwyczaj 1,0-1,1 dl/g, to zawartość naltreksonu będzie wynosić około 35-50% wagowych, zwykle 35-45% wagowych. Z reguły nie stosuje się polimerów o logarytmicznej liczbie lepkościowej w zakresie 0,45-0,95 dl/g. Stosować można mieszaniny polimerów i/lub mikrokulek, tak, aby dostarczyć żądaną ilość naltreksonu w żądanym okresie czasu. Tak np. przy mieszaniu dwóch polimerów (przed mikrokapsułkowaniem) o różnych wartościach logarytmicznej liczby lepkościowej, stosunek (w % wagowych) dwóch różnych polimerów może wynosić od 1:99 do 99:1, zazwyczaj od 10:90 do 90:10, przy czym polimer o niższej logarytmicznej liczbie lepkościowej (czyli polimer o niższym ciężarze cząsteczkowym) będzie zazwyczaj w mniejszej ilości niż polimer o wyższej logarytmicznej liczbie lepkościowej (czyli polimer o wyższym ciężarze cząsteczkowym). Podobnie mikrokulki z naltreksonem, wytworzone z polimeru o niskim ciężarze cząsteczkowym można mieszać z mikrokulkami wytworzonymi z polimeru o wyższym ciężarze cząsteczkowym, przy czym obciążenie lekiem (udział naltreksonu w % wagowych w preparacie mikrokulek) może zmieniać się przy mieszaniu dwóch lub większej liczby rodzajów mikrokulek. W przypadku preparatów zawierających dwa różne rodzaje mikrokulek, stosunek wagowy w mieszaninie może wynosić od 5:95 do 95:5, przy czym zawartość mikrokulek
PL 196 930 B1 wykonanych z polimeru o niższym ciężarze cząsteczkowym będzie zazwyczaj wynosić 10-65% wagowych.
Średnica powyżej około 90% wagowych, mikrokulek będzie wynosić około 20-100 μm, a mniej niż około 5% wagowych będzie mieć średnicę powyżej około 100 μm.
W celu zmniejszenia skłonności do aglomeracji mikrokulki można powlekać środkiem przeciwdziałającym aglomeracji, takim jak mannitol, który będzie stosowany w ilości poniżej około 10% wagowych, zwykle poniżej około 5% wagowych i może wynosić poniżej około 2% wagowych, w stosunku do mikrokulek.
Dogodnie mikrokulki uwalniają naltrekson w okresie co najmniej 4 tygodni, przy czym powierzchnia pod krzywą w monitorowaniu poziomu naltreksonu w osoczu ludzkim w każdym jednotygodniowym okresie wynosi mniej niż około 40% oraz co najmniej około 10%, korzystnie co najmniej około 12%. Zazwyczaj udział w każdym z co najmniej dwóch tygodni, korzystnie w każdym z co najmniej 3 tygodni wynosi nie więcej niż 25%, zwykle nie więcej niż 20%. Dogodnie co najmniej 75%, korzystnie co najmniej około 80%, ale nie więcej niż około 95% naltreksonu, mierzonego jako powierzchnia pod krzywą, uwalnia się w ciągu pierwszych 4 tygodni. Powierzchnię pod krzywą wyznacza się z użyciem standardowego programu komputerowego do obliczeń farmakokinetycznych, o nazwie WinNonlin Professional (wersja 2.1, Pharsight, Inc., Mountain View, CA).
Mikrokulki umieszcza się w odpowiednim nośniku, tak aby osiągnąć do podawania około 150-350 mg naltreksonu, zazwyczaj 250-350 mg naltreksonu, przede wszystkim 300±15 mg naltreksonu. Nośnikiem może być sterylna woda, roztwór soli buforowany fosforanem lub inny odpowiedni nośnik do podawania mikrokulek. Stosować można dodatki zmniejszające przyczepność mikrokulek, zmniejszenia przykrych odczuć somatycznych podczas iniekcji, zmniejszenia obrzęku, swędzenie, guzki lub inne oznaki przykrych odczuć somatycznych. Dogodnie mannitol można stosować w ilości około 2-10% wagowych w stosunku do nośnika, zwłaszcza 4-7% wagowych w stosunku do nośnika. Do innych farmaceutycznie dopuszczalnych dodatków należą niejonowe detergenty, np. Tween, polisorbat itp., które jeśli występują, stosowane są w ilości około 0,05-0,2% wagowych w stosunku do nośnika, środki zwiększające lepkość, np. karboksymetyloceluloza, w ilości około 0,1-1% wagowych w stosunku do nośnika, oraz inne odpowiednie dodatki, zależnie od potrzeb. Ilość nośnika będzie zazwyczaj wynosić około 1,5-5 ml, często 2-4 ml, a zwłaszcza 2-3 ml, przy czym mniejsze ilości mi dotyczą zazwyczaj wielokrotnych iniekcji, np. 2. Mikrokulki dysperguje się w nośniku bezpośrednio przez użyciem. Zazwyczaj mikrokulki będzie się przechowywać po sterylizacji w sterylnej fiolce z przegrodą, w której mikrokulki można zmieszać z nośnikiem, a następnie zassać do strzykawki. Zazwyczaj igła nie musi mieć średnicy wewnętrznej przekraczającej wymiar zbliżony do nr 18. W przypadku, gdy jedno podawanie obejmuje wiele iniekcji, można je wykonywać w jednym miejscu, w sąsiedztwie lub w odległych miejscach.
Mikrokulki wytwarza się sposobem mikrokapsułkowania, zasadniczo w sposób opisany w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5407609. Jest to sposób oparty na emulsji, który obejmuje wytwarzanie emulsji zawierającej ciągłą fazę wodną (wodę i środek powierzchniowo czynny i/lub środek zagęszczający) oraz hydrofobową fazę rozproszoną (rozpuszczalnik polimeru, polimer i lek). Wkrótce po wytworzeniu emulsji przeprowadza się ekstrakcję rozpuszczalnika polimeru do wodnej fazy ekstrakcyjnej. Po wyekstrahowaniu rozpuszczalnika polimeru w ilości wystarczającej do stwardnienia mikrokulek, mikrokulki zbiera się na sitach i przemywa się w celu usunięcia resztek środka powierzchniowo czynnego pozostającego na powierzchni mikrokulek. Mikrokulki suszy się następnie w temperaturze pokojowej lub suszy się sublimacyjnie lub w innym odpowiednim procesie suszenia.
Przy wytwarzaniu mikrokulek według wynalazku, faza rozproszona (roztwór organiczny) zawiera około 1-10% wagowych naltreksonu i około 1-20% wagowych polimeru rozpuszczonego w octanie etylu. Fazę ciągłą stanowi wodny roztwór około 1-10% wagowych poli(alkoholu winylowego) i 1-7% wagowych octanu etylu. Fazę ekstrakcyjną stanowi woda. Zazwyczaj ilość stosowanego naltreksonu jest o około 20-50% wagowych wyższa od ostatecznej ilości naltreksonu w mikrocząstkach. Proces można prowadzić w temperaturze otoczenia, zwykle w około 15-30°C.
Mikrokulki po zebraniu i wysuszeniu można przechowywać w temperaturze otoczenia, zwłaszcza w około 0-20°C, w środowisku wolnym od tlenu i wody, lub można je dzielić na porcje w odpowiednich pojemnikach i sterylizować. Zastosować można różne sposoby sterylizacji, przy czym dogodne jest promieniowanie.
PL 196 930 B1
Stosunkowo proste urządzenie można zastosować do wytwarzania mikrokulek. Stosując zasobniki do przechowywania różnych cieczy, rurociągi, pompy, zawory i homogenizatory, można łatwo zestawić instalację. Dodatkowo zastosować można różne urządzenia monitorujące, takie jak przepływomierze, monitory temperatury, monitory wielkości cząstek itp. Roztwór organiczny pompuje się do pierwszej rury, która prowadzi do homogenizatora. Podobnie roztwór wodny (który ma stanowić fazę ciągłą) pompuje się do drugiej rury, która również prowadzi do homogenizatora. Regulując szybkość przepływu dwóch strumieniu w rurach prowadzących do homogenizatora, można regulować stosunek dwóch strumieni, a także czas przebywania w homogenizatorze. Odciek z homogenizatora (emulsja olej w wodzie) odprowadza się trzecią rurą, przez którą przepływa woda. Woda ekstrahuje rozpuszczalnik polimeru, w octan etylu, z kropelek emulsji, w wyniku czego tworzą się mikrokulki. Również w tym przypadku stosunek szybkości przepływu strumienia reguluje ilość emulsji i wody wprowadzonej do trzeciej rury. Długość trzeciej rury i szybkość przepływu połączonych strumieni wpływa na czas przebywania w etapie ekstrakcji wodą. Mikrokulki segreguje się następnie pod względem wielkości przepuszczając je przez dwa lub większą liczbę sit, w celu odrzucenia mikrokulek poza wymaganym zakresem wielkości.
Podstawowym zastosowaniem preparatów według wynalazku są iniekcje domięśniowe, choć stosować można również iniekcje podskórne. Pacjentem będzie zazwyczaj osoba nadużywająca substancji, takich jak alkohol i heroina, z tym że kompozycje według wynalazku można również stosować w innych wskazaniach, takich jak otyłość. Odpowiednią ilość preparatu według wynalazku bezpośrednio wstrzykuje się w odpowiednie miejsce, np. w pośladek. Następnie u pacjenta monitoruje się stężenie naltreksonu w osoczu, aby upewnić się, czy ilość jest w przewidzianym zakresie terapeutycznym, co najmniej około 1 ng/ml, korzystnie co najmniej około 2 ng/ml. Gdy stężenie naltreksonu w osoczu spadnie poniżej poziomu terapeutycznego, można wykonać kolejną iniekcję i czynność tę powtarzać podczas całego procesu leczenia.
W przypadku osób uzależ nionych od heroiny, pacjent bę dzie zazwyczaj odtruwany dowolnym z szeregu różnych sposobów, z użyciem buprenorfiny, klonidyny, naltreksonu itp. i sprawdzany naloksonem. Odpowiedź na nalokson wskazuje, że pacjent nie został całkowicie odtruty. Stwierdzono również, że u około 10% przebadanych osób, którym podawano naltrekson doustnie, występują niepożądane problemy, które mogą być samoistnie rozwiązane lub które mogą wykluczyć stosowanie naltreksonu. Na dodatek istnieją pewne doniesienia o hepatotoksyczności występującej przy stosowaniu naltreksonu w dużych dawkach, wynikającej prawdopodobnie z hepatotoksyczności dużych dawek metabolitu, 6e-naltreksolu, tak że u osób z upośledzeniem wątroby, np. zakażone wirusem zapalenia wątroby C, terapia może być wykluczona. W innych przypadkach stwierdzono, że naltrekson może być bezpieczny w podawanych dawkach wyższych od dawek stosowanych w kompozycjach według wynalazku. W przypadku alkoholików, po stwierdzeniu, że pacjent nie reaguje w sposób niepożądany na naltrekson, można mu wstrzykiwać preparat według wynalazku. Stwierdzono, że naltrekson ułatwia kontrolę ilości alkoholu spożytego przez alkoholika i liczbę przypadków pijaństwa.
Dzięki mikrokulkom o zdolności długookresowego uwalniania, to znaczy przez ponad 28 dni, zwłaszcza przez ponad około 32 dni, można planować podawanie tak, że wykonując iniekcje okresowo osiąga się efekt addytywny. W ten sposób po pierwszej dawce można podawać mniejsze dawki, gdyż następuje kontynuacja uwalniania z uprzednio wstrzykniętych mikrokulek, do którego dodaje się uwalnianie z ostatnio wstrzykniętych mikrokulek, albo też można osiągnąć zwiększenie poziomów naltreksonu bez zwiększania podawanej ilości mikrokulek, przez stosowanie mikrokulek, które mogą kontynuować uwalnianie z poziomem przekraczającym 1 ng/ml we krwi, korzystnie przekraczającym
1,5 ng/ml we krwi, korzystniej przekraczającym 2 ng/ml we krwi, przez ponad około 28 po iniekcji, często przez co najmniej około 36 dni, częściej przez co najmniej około 42 dni. Dzięki temu ochrona jest znacznie wzmocniona, gdyż pacjent jest stale chroniony ochronną dawką naltreksonu i można osiągnąć poziomy naltreksonu, które będą hamować odpowiedź na prowokującą dawkę 50 mg heroiny lub równoważną dawkę innego narkotyku, np. fentanylu.
Poniższe przykłady podano w celu zilustrowania, a nie ograniczenia wynalazku.
Proces mikrokapsułkowania obejmuje mikrokapsułkowanie na drodze ekstrakcji rozpuszczalnikiem. Naltrekson w postaci bezwodnej zasady, poli(D, L-laktyd) i octan etylu łączy się i dodaje do homogenizatora o działaniu ciągłym, wraz z wodą i środkiem powierzchniowo czynnym. Otrzymuje się emulsję, do której dodaje się więcej wody w celu zainicjowania procesu ekstrakcji. Produkt, mikrokulki
PL 196 930 B1 z naltreksonem, suszy się drogą liofilizacji w słojach. Przeprowadza się sterylizację promieniowaniem z ekspozycją 2,5. Bada i monitoruje się obciążenie biologiczne, bakteriostazę i fungistazę.
Odpowiednią ilość wysuszonych mikrokulek naltreksonu odważa się do pustych fiolek 5 ml, które zatyka się korkami gumowymi, uszczelnia się uszczelkami z aluminium i szczelnie zamyka się w torebkach foliowych do transportu i sterylizacji. Fiolkę z 2 ml rozcieńczalnika, zawierającego 0,5% karboksymetylocelulozy, 0,1% polisorbatu 80 i 5% mannitolu stosuje się do ponownego zdyspergowania mikrokulek. Zawiesinę zasysa się do 3 ml strzykawki z igłą nr 18. Iniekcję domięśniową wykonuje się natychmiast, aby zapobiec opadnięciu mikrokulek. Procedura może obejmować jedną lub dwie iniekcje po 2-4 ml, przy czym całkowita objętość zwykle wynosi nie więcej niż 4 ml.
Rozkład wielkości reguluje się tak, aby 90% objętościowych każdej partii stanowiły cząstki o wielkości > 40 μm i < 90 μm. Charakterystykę uwalniania in vitro określa się jako % uwolnionej substancji w ciągu pierwszych 72 godzin w 37°C.
W poniższych sekcjach przedstawiono opis mikrokapsułkowania naltreksonu.
Etap 1: Roztwór polimeru o stężeniu 2,5% wag. przygotowuje się przez zmieszanie octanu etylu z poli(D, L-laktydem) o niskim ciężarze cząsteczkowym, w 8 litrowym bioreaktorze, wyposażonym w pręt mieszający pokryty PTFE. Całkowite rozpuszczenie polimeru wymaga co najmniej 4 godzin. Roztwór polimeru wraz z kolbą waży się i w razie potrzeby dodaje się więcej octanu etylu, aby ponownie doprowadzić roztwór do wymaganej wagi.
Etap 2: Roztwór poli(alkoholu winylowego) (PVA) o stężeniu 2% wagowych przygotowuje się przez zmieszanie PVA ze sterylną wodą, w 3-4 partiach i miesza się w 90°C. Każda partię pozostawia się następnie do ostygnięcia do temperatury pokojowej i dodaje się w wody w celu uzupełnienia strat związanych z odparowaniem. Po wykonaniu wstępnego testu szczelności 200 litrowej jednostki filtracyjnej Millipak roztwory sączy się i zbiera w 36-litrowym bioreaktorze. Kolbę i jej zawartość waży się i do roztworu PVA dodaje się 2,5% wagowych octanu etylu i roztwór miesza się wirnikiem z PTFE, napędzanym silnikiem, przez co najmniej 30 minut.
Etap 3: Na każde 15 g wytwarzanego leku co najmniej 8 litrów wody przenosi się do 50 galonowego zbiornika ze stali nierdzewnej, przykrywa się i przechowuje.
Etap 4: Roztwór z rozproszoną fazą naltreksonu przygotowuje się przez dodanie naltreksonu do roztworu polimeru w trakcie mieszania. Roztwór miesza się przez co najmniej 1 godzinę aż do rozpuszczenia naltreksonu.
Etap 5: W celu nastawienia aparatury do ciągłego mikrokapsułkowania, pompy fazy rozproszonej, fazy ciągłej i fazy ekstrakcyjnej nastawia się na określoną szybkość przepływu, np. odpowiednio 25 g/minutę, 125 g/minutę i 2000 g/minutę, przy wytwarzaniu preparatu F-1. Iglicę zaworu fazy rozproszonej zalewa się następnie roztworem fazy rozproszonej i szybkość podawania pompy fazy rozproszonej potwierdza się za pomocą regulatora bocznikowego. Z kolei uruchamia się pompę fazy ekstrakcyjnej, przewody ekstrakcyjne napełnia się i uwalnia od pęcherzyków gazu. Następnie włącza się pompę fazy ciągłej, w wyniku czego PVA zaczyna wpływać do przewodu ekstrakcyjnego. Z kolei uruchamia się homogenizator i nastawia się szybkość mieszania na 650 ± 20 obrotów/minutę. Otwiera się zawór iglicowy fazy rozproszonej i uruchamia się pompę fazy rozproszonej, aby umożliwić dopływ roztworu fazy rozproszonej do komory homogenizatora wraz z roztworem PVA. Jest to początek wytwarzania partii. Po homogenizacji emulsja wypływa z homogenizatora o działaniu ciągłym do przewodu ekstrakcyjnego, przez który przepływa woda, która wyekstrahowuje octan etylu z mikrokulek.
Wodną zawiesinę mikrokulek zbiera się następnie w 50-galonowym (ok. 227,3 l) odbieralniku ze stali nierdzewnej, wyposażonym w silnik mieszadła z wirnikiem. Mikrokulki miesza się z szybkością 500 ± 50 obrotów/minutę do osiągnięcia stopnia wypełnienia zbiornika 25-50%. Mieszaninę mikrokulek przepuszcza się następnie przez zestaw sit wibracyjnych RBF-12 Vorti-Sieve, zawierający kolejno sita 125 μm i 20 μm, za pomocą pompy odśrodkowej. Jeśli sita zatkają się, wyjmuje się je i zastępuje nowym zestawem czystych sit. Pozostałość na sicie 20 μm spłukuje się następnie wodą do 80-galonowego (ok. 363,7 l) zbiornika na kąpiel przemywającą, wykonanego ze stali nierdzewnej, i miesza się w sposób ciągły zbierając równocześnie resztę partii. Po wprowadzeniu całości roztworu fazy rozproszonej do homogenizatora pompę fazy rozproszonej wyłącza się i zawór iglicowy fazy rozproszonej zamyka się. Jest to koniec wytwarzania partii. Następnie końcową część roztworu fazy rozproszonej homogenizuje się, poddaje ekstrakcji i sączy przez sita.
Wodę pompuje się przez sita przez 10 minut, w celu przemycia mikrokulek. Mikrokulki na sicie 20 um spłukuje się następnie do 80 galonowego zbiornika na kąpiel przemywającą, wykonanego ze stali
PL 196 930 B1 nierdzewnej, miesza się w sposób ciągły z szybkością 500 ± 50 obrotów/minutę przez co najmniej 3 godziny. Mikrokulki przepuszcza się następnie przez kolejny zestaw sit wibracyjnych RBF-12 Vorti-Sieve, zawierający kolejno sita 125 μm i 20 μm, za pomocą pompy odśrodkowej. Mikrokulki na sicie 20 μm przenosi się do odbieralnika przez spłukiwanie wodą. Mikrokulki rozcieńcza się wodą do otrzymania zawiesiny o zawartości części stałych 15%, w oparciu o przewidywaną wydajność. W trakcie ciągłego mieszania zawiesinę rozdziela się do jednolitrowych kolb do liofilizacji, tak, że każda kolba zawiera około 20 g mikrokulek. Po liofilizacji mikrokulki przesiewa się na sucho przez sito 125 μm. Mikrokulki waży się i umieszcza w butelkach ze szkła o barwie bursztynowej.
Butelki zamyka się, uszczelnia i pakuje w torebki z tworzywa sztucznego, zawierające żel krzemionkowy jako środek suszący. Torebki przechowuje się w temperaturze 2-8°C.
Po stwierdzeniu, że mikrokulki spełniają wstępnie ustalone kryteria dopuszczalności, w odniesieniu do obciążenia rdzenia lekiem, rozkładu wielkości, wydajności teoretycznej i resztkowej zawartości octanu etylu, pakuje się je w ilości odpowiadającej pojedynczym dawkom, do 5 ml fiolek ze szkła flint. Fiolki zamyka się następnie gumowymi korkami powleczonymi PTFE, uszczelnia otwartymi od góry uszczelnieniami aluminiowymi, znakuje i szczelnie pakuje pojedynczo w poduszeczki z folii.
Poniżej podano wskazówki szczegółowo opisujące składniki zestawu i sposób postępowania.
1. Za pomocą igły nr 18, zassać 2,0 ml rozcieńczalnika do 3 ml strzykawki i wtłoczyć do fiolki zawierającej mikrokulki. Igłę i strzykawkę wyrzucić.
2. Wstrząsać energicznie fiolkę przez 30 s w celu zdyspergowania mikrokulek.
3. Nałożyć nową igłę nr 18 na nową 3 ml strzykawkę.
4. Nabrać zawiesinę mikrokulek do strzykawki, odwracając fiolkę.
5. Wtłoczyć ponownie mikrokulki do fiolki.
6. Powtórzyć etapy 4 i 5 jeszcze dwa razy.
7. Wyrzucić igłę i strzykawkę.
8. Nałożyć nową igłę nr 18 na nową 3 ml strzykawkę.
9. Nabrać zawiesinę mikrokulek do strzykawki, odwracając fiolkę. Wyciągnąć igłę z fiolki.
10. Usunąć pęcherzyki z zawiesiny i wstrzyknąć dawkę możliwie jak najszybciej, aby zapobiec osadzeniu się mikrokulek.
W poniższych tabelach 1, 2 i 3 podano konkretne parametry wytwarzania mikrokulek oraz właściwości mikrokulek i ich zachowanie się in vitro i in vivo. W teście in vivo psom wstrzykiwano domięśniowo, za pomocą igły nr 18 około 2 ml roztworu zawierającego mikrokulki, w ilości podanej w tabeli. W podanych przedziałach czasowych monitorowano poziom naltreksonu osoczu. W teście in vitro mikrokulki trzymano w 0,01 M buforze fosforanowym, pH 7,4 w 37°C i zawartość resztkowego naltreksonu w mikrokulkach oznaczano w podanych przedziałach czasowych.
T a b e l a 1
| Partia nr | Oznaczenie psa | Docelowe obciążenie naltreksonem, % wagowe | Rzeczywiste obciążenie naltreksonem, % wagowe | Wydajność kapsułkowania, % | Temperatura, °C | Logarytmiczna liczba lepkościowa polimeru, dl/g | Średnia wielkość cząstek, μιτι |
| 92 | 2062-HM | 50 | 38,3 | 77 | 1,07 | 57,76 | |
| 2067-HM | |||||||
| 2073-IM | |||||||
| 142 | 2063-JM | 50 | 42,5 | 85 | 1,07 | 44,36 | |
| 2066-JM | |||||||
| 2070-KM | |||||||
| 118a | 2065-FM | 60 | 49,0 | 82 | 22 | 1,07 | 39,78 |
| 2072-FM | |||||||
| 2075-GM | |||||||
| a Ciągła faza występowała w temperaturze pokojowej (22°C) przy stosowaniu wody nasyconej 3% octanu etylu |
PL 196 930 B1
T a b e l a 2
| Partia nr | Dawka naltreksonu, mg | Dawka mikrokulek | Nośnik, ml | Naltrekson w osoczu, (ng/ml) (godziny) | |||||
| 1h | 2h | 4h | 8h | 24 h | 48 h | ||||
| 92 | 165 | 430,8 | 1,8 | 6,8 | 2,79 | 1,82 | 0,73 | 0,82 | 0,81 |
| 147 | 383,8 | 1,8 | 6,33 | 4,14 | 2,34 | 0,64 | 0,86 | ||
| 202,5 | 528,7 | 1,7 | 9,66 | 5,28 | 2,41 | 0,89 | 1,13 | 0,61 | |
| 142 | 135 | 317,6 | 1,8 | 6,22 | 4,14 | 2,27 | 0,67 | 1,24 | 1,23 |
| 165 | 388,2 | 1,8 | 5,19 | 3,5 | 2,33 | 0,68 | 0,72 | 1,04 | |
| 191,3 | 566,5 | 1,7 | 17,28 | 8,79 | 3,21 | 1,35 | 1,02 | 0,84 | |
| 118 | 165 | 336,7 | 1,8 | 15,56 | 7,39 | 1,25 | 1,81 | 1,8 | |
| 133,5 | 272,4 | 1,9 | 7,6 | 4,04 | 1,77 | 0,79 | 0,71 | 0,9 | |
| 225 | 459,2 | 1,8 | 13,02 | 6,62 | 3,2 | 1,02 | 1,41 | 1,28 |
T a b e l a 3
| Partia nr | Naltrekson w osoczu, (ng/ml) | |||||||
| 3 dni | 7 dni | 11 dni | 14 dni | 18 dni | 21 dni | 29 dni | 35 dni | |
| 92 | 1,17 | 24,95 | 5,14 | 3,99 | 3,27 | 3,63 | 1,38 | 0,7 |
| 0,62 | 18,04 | 11,13 | 7,22 | 4,87 | 3,42 | 1,8 | 1,55 | |
| 1,29 | 40,1 | 17,71 | 7,74 | 4,43 | 4,2 | 1,26 | NA | |
| 142 | 1,55 | 30,35 | 7,7 | 2,79 | 1,74 | 1,31 | 0,99 | 0,86 |
| 1,03 | 23,3 | 5,82 | 2,38 | 2,1 | 2,15 | 1,46 | 0,87 | |
| 1,14 | 32,27 | 11,98 | 2,73 | 7,18 | 5,74 | 1,8 | NA | |
| 118e | 2,44 | 45,3 | 7,17 | 4,65 | 1,22 | 0,48 | BQL | |
| 1,02 | 28,4 | 1,98 | 0,71 | BQL | ||||
| 2,21 | 35,01 | 5,63 | 2,07 | 1,44 | 0,54 | BQL | ||
| BQL = poniżej poziomu oznaczania ilościowego |
Analiza poziomów we krwi psów.
Zawartość naltreksonu osoczu psów oznaczano metodą HPLC i elektrochemiczną detekcją. Analizowano również osocze psów kontrolnych jako ślepą próbę, jak również osocze impulsowane. Po ekstrakcji próbki osocze nie zawierało żadnych endogennych związków, zakłócających oznaczanie naltreksonu i wzorca wewnętrznego. Metodę charakteryzowano pod względem liniowości, dokładności, precyzji i czułości. Liniowy zakres metody obejmował stężenia 0,5-10 ng/ml naltreksonu w osoczu psa. Precyzja była wysoka, a procentowa różnica pomiędzy teoretycznym i wstecznie wyliczanym stężeniem wzorców wynosiła poniżej 15%. Dolna granica wykrywalności wynosiła 0,5 ng/ml. Wszystkie pobrane od psów próbki do badań farmakokinetycznych oceniano z użyciem tej metody.
Psy prowokowano fentanylem w celu określenia, czy odpowiedź na prowokowanie fentanylem była stępiana przez naltrekson. Przy poziomie naltreksonu w krążeniu < 0,2 ng/ml, wpływ na oddychanie psów obserwowano przy 0,01, 0,02 i 0,04 mg fentanylu na kg. Przy stosowaniu dożylnie fentanyl wywołuje takie same tłumienie w EEG, jak dawka 0,5-8 mg morfiny/kg u świadomych psów. Stosowano kolejne prowokacje opiatem i wzrastające dawki opiatu niezbędne do wywołania minimalnej odpowiedzi u nie leczonych psów kontrolnych oznaczano co tydzień. Oznaczone dawki podawano następnie psom leczonym preparatem o powolnym uwalnianiu naltreksonu. Przy prowokacji opiatem mierzono 4 parametry wybrane do monitorowania: awersja na ból; czujność; szybkość oddychania i ś rednicę ź renicy. Każ de kolejne podawanie fentanylu wymagał o wyż szych dawek u psów kontrol10
PL 196 930 B1 nych w celu osiągnięcia poziomu czujności. Pierwsza dawka fentanylu wynosiła 50 μg, a w kolejnych tygodniach dawki wynosiły 60, 70, 110, 150, 180, 220, 240 i 280 μg. Zestawienie wyników dla preparatu F-1 przedstawiono poniżej w tabeli 4:
PL 196 930 B1
| nięta pełna reakcja opioa | 1 O cd ’E? o μι 1 P, a 4>i 3. 03 i | częściowe blokowanie | częściowe blokowanie | osiągnięta pełna reakcja opio- idowa | .nięta pełna reakcja opio- a | σ/ęściowc blokowanie | częściowe blokowanie | ;nięta pełna reakcja opio- a | 1 o i cd i | minimalne blokowanie | minimalne blokowanie | |||||
| osiągnięta pełń | idowa | |||||||||||||||
| o | i T3 | osiąg | idów | osiąg | o Ό | |||||||||||
| O | o | |||||||||||||||
| Q | Q | + | Q | Q | Q | + | + | t | 1 | Q | Q | |||||
| + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | |||||
| iZT | MO | MO | 'd- | co | vo | mo | ||||||||||
| m | m | cn | co | co | co | co | co | co | co | CO | ro | |||||
| O\ | 00, | O\ | CM, | oo, | o. | o | ©„ | S· | o. | ©_ | ||||||
| o | θ' | o | o | <o | f—( | ’—1 | o | |||||||||
| CM | o. | o | cm, | CS | o, | ©„ | CM | |||||||||
| r—< | r—( | © | ł-H | ł·”1 | 1-H | r-H | ||||||||||
| νχ | o | O | o | o | o | MO | mo | O | ||||||||
| r-. | r- | 00 | o | m | MO | MO | mo | CS | F™4 | CM | o | |||||
| oo | T—* | r—1 | oo | ,—4 | 1—4 | CS | CS | CS | cs | |||||||
| 1-^ | ł—( | Ł | CM | |||||||||||||
| t | >1 | any | i | any | any | any | any | any | Ί | |||||||
| & | 8 | 8 | fi | 8 | 13 | sś | 8 | |||||||||
| pp | pp | pp | Pp | PP | PP | Pp | Pp | PP | pp | fp | fŁ, | |||||
| CS | CM | mo | mo | © | CTs | |||||||||||
| ł—< | 1—^ | i—4 | ||||||||||||||
| trs | W~> | |||||||||||||||
| rr | tT | **t | Tl | mo | MO | |||||||||||
| o | O | o | o | s | ||||||||||||
| 4 | 4 | f! | l> | 4 | ||||||||||||
| <n | ir> | co | co | *A | mo | |||||||||||
| Tf | mo | MO | ||||||||||||||
| ·—» | ►—) | h-a | Η-» | »—i | ||||||||||||
| O | r- | 00 | 1-H | o | o | co | o | r- | OO | |||||||
| cM | CC | o | CM | co | CS | O | CM | co | © | |||||||
| ΜΊ | 1Γ) | in | wo | MO | mo | MO | mo | MO | mo | mo | ||||||
| CM | CS | CM | CM | es | CS | CS | CS | CS | CS | CS | CS | |||||
| I | I | rolny | rolny | rolny | rolny | |||||||||||
| i | B | 1“^ | 1—4 | 5 | n | ł-H | 1“H | g | 8 | |||||||
| 2 | 2 | fi | fi | w | ¢2 | fi | fi | 2 | « | fi | fi |
PL 196 930 B1 cd.tabeli 4
| osiągnięta pełna reakcja opioidowa | .g 25 | minimalne blokowanie | osiągnięta pełna reakcja opio- idowa | osiągnięta pełna reakcja opio- idowa | częściowe blokowanie | częściowe blokowanie | osiągnięta pełna reakcja opio- idowa | osiągnięta pełna reakcja opio- idowa | częściowe blokowanie | częściowe blokowanie | osiągnięta pełna reakcja opio- idowa |
| 1 | O | 1 | 1 | Q | + | 5 | + | + | 1 | ||
| + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + |
| cn | ic | m | CS | ||||||||
| CO | en | cn | fC | ||||||||
| & | 0,8 | 6‘0 | s | £ | £ | 6‘0 | 0,8 | CD | |||
| n | O ł-^ | 1—t | o r-M | 1,0' | CD | O | CS^ i—H | cs^ | |||
| Fentanyl, 250 | f | Fentanyl, 240 | Fentanyl, 280 | Fentanyl, 280 | Fentanyl, 280 | Fentanyl, 280 | Fentanyl, 187,5 | Fentanyl, 175 | Fentanyl, 180 | [Fentanyl, 180 | Fentanyl, 225 |
| 26 | 26 | 33 | cn ΓΠ | <n | 55 | ||||||
| J554-045 | J554-045 | £ | J554-045 | J437-041 | J437-041 | ||||||
| 2521 | 2507 | 2518 | 2521 | 2530 | 2507 | 2518 | 2521 | 2530 | 2520 | 2503 | 2521 |
| 1 1 | T—4 | ł-H ώ | Kontrolny | Kontrolny | F-l | ώ | f W | Kontrolny | 1 | 1 | Kontrolny |
PL 196 930 B1
Badania przedstawione poniżej w tabeli 5 przeprowadzono na ludziach, w celu ustalenia reakcji na różne procedury podawania, oraz profilu uwalniania naltreksonu dla szeregu różnych preparatów.
Biodostępność u ludzi i bezpieczeństwo ochotników
Tryb dawkowania (mg mikrokapsułkowanego naltreksonu w objętości nośnika 2 lub 4 m)
PL 196 930 B1
T a b e l a 5
| Grupa | ||||||
| Preparat | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| F-1 | 150 mg/ 2 ml | 300 mg 2x2 ml | 300 mg w 4 ml | - | 300 mg 2x2 ml | - |
| F-2 | 150 mg/ 2 ml | 150 mg/ 2 ml | - | - | - | - |
| F-3 | 150 mg/ 2 ml | 150 mg/ 2 ml | - | - | - | - |
| F-4 | 150 mg/ 2 ml | 150 mg/ 2 ml | - | 300 mg w 4 ml | - | - |
| F-1' | - | - | - | - | - | 150 mg/ 2 ml |
Mikrokulki otrzymano w sposób opisany powyżej zgodnie z normami FDA do stosowania u ludzi. Wszystkie reagenty i produkty analizowano, aby upewnić się, że partie miały właściwy skład, nie były pirogeniczne i mogły być stosowane u ludzi. Naltrekson i 6e-naltreksol u pacjentów oznaczano metodą HPLC/MS. Nalokson stosowano jako wzorzec wewnętrzny, a próbki osocza ekstrahowano eterem etylowym. W okresie 4 dni wyznaczano 5 krzywych wzorcowych. Wyznaczano powtarzalność w ciągu dnia i między dniami, stabilność przy ponownej iniekcji, stabilność w warunkach laboratorium, stabilność przy zamrażaniu/odmrażaniu, stabilność w stanie zamrożonym i stabilność przy przechowywaniu przez okres do 4 dni w -20°C. Ustalono, że liniowość w przypadku naltreksonu przypada w obszarze 0,50-50 ng/ml, a w przypadku 6''-naltreksolu w obszarze 2-100 ng/ml. Granice oznaczeń ilościowych dla naltreksonu i 6^-naltreksolu wynosiły odpowiednio 0,50 ng/ml i 2,0 ng/ml. Zbadano również precyzję/dokładność i specyficzność.
Zastosowano 6 preparatów o następującym oznaczeniu i składzie:
F-1 Poli(D, L-laktyd) (lepkość istotna 0,37 dl/g) jako polimer z obciążeniem docelowym 25% (obciążeniem rzeczywistym 17 ± 3%) naltreksonu
F-1' Poli(D, L-laktyd) (lepkość istotna 0,37 dl/g) jako polimer z obciążeniem docelowym 50% (obciążeniem rzeczywistym 38%) naltreksonu
F-2 Poli(D, L-laktyd) (lepkość istotna 1,07 dl/g) jako polimer z obciążeniem docelowym 50% (obciążeniem rzeczywistym 40±3%) naltreksonu
F-3 Mieszanina 50:50 mikrokulek F-1 i F-2 (wagowo w odniesieniu do naltreksonu)
F-4 Mieszanina 90:10 poli(D, L-laktydu) stosowanego odpowiednio w F-1 i F-2, z obciążeniem docelowym 50% (obciążeniem rzeczywistym 40±3%) naltreksonu
Rozkład wielkości był taki, że 90% objętościowych każdej partii stanowiły cząstki o wielkości > 50 um i < 70 um.
Analiza poziomów we krwi z próbek klinicznych.
Poziom naltreksonu i 6e-naltreksolu w ludzkim osoczu oznaczano metodą HPLC/MS. Nalokson stosowano jako wzorzec wewnętrzny, a próbki osocza ekstrahowano eterem etylowym. W okresie 4 dni wyznaczano 5 krzywych wzorcowych. Wyznaczano powtarzalność w ciągu dnia i między dniami, stabilność przy ponownej iniekcji, stabilność w warunkach laboratorium, stabilność przy zamrażaniu/odmrażaniu, stabilność w stanie zamrożonym i stabilność przy przechowywaniu przez okres do 4 dni w -20°C. Ustalono, że liniowość w przypadku naltreksonu przypada w obszarze 0,50-50 ng/ml, a w przypadku 6e-naltreksolu w obszarze 2-100 ng/ml. Granice oznaczeń ilościowych dla naltreksonu i 6e-naltreksolu wynosiły odpowiednio 0,50 ng/ml i 2,0 ng/ml. Zbadano również precyzję/dokładność i specyficzność. Wszystkie próbki kliniczne pobrane od ludzi do badań farmakokinetycznych oceniano z użyciem tej metody.
Analiza danych AUC dla preparatu F-1' oparta była na ekstrapolacji wyników AUC dla pojedynczych 50 mg tabletek podawanych w jednym dniu do wartości oczekiwanej w przypadku, gdyby podawano 1 tabletkę dziennie w ciągu 31 dni. Porównano to z wartościami AUC dla grupy 5 osobników (grupa 3), którym podano 300 mg mikrokapsułkowanego naltreksonu w preparacie mikrokulek F-1', w postaci pojedynczej iniekcji dawki 4 ml, co zapewniało osiągnięcie stężenia w osoczu dającego się zmierzyć w ciągu 31 dni.
Poniżej w tabeli 6 zestawiono średnie wartości AUC dla naltreksonu i 6e-naltreksolu, z porównaniem podawania doustnego i F-1.
PL 196 930 B1
T a b e l a 6 Leczenie grupy 3
| Wszystkie grupy Tabletka (50 mg) | F1 Grupa 3 F-1 (300 mg) w 4 ml | Stosunek F-1/Tabletki | |||
| AUC0-24 godziny | AUC0-32 dni | AUC0-32 dni | % odchylenia | ||
| (ekstrapolowana) | |||||
| [pg-L'1-h] | [pg-L'1-h] | [pg-L-1-h] | |||
| naltrekson | |||||
| średnia | 27,8 | 888,0 | 1051,6 | 118,3 | 1,18 |
| minimum | 4,5 | 144,8 | 419,8 | 2,90 | |
| maksimum | 99,2 | 3173,0 | 2384,29 | 0,75 | |
| 6p-naltreksol | |||||
| średnia | 610,1 | 19521,9 | 3663,9 | 18,8 | 0,47 |
| minimum | 402,4 | 12876,8 | 1202,7 | 0,09 | |
| maksimum | 985,0 | 31521,2 | 9240,9 | 0,29 |
Naltrekson
Średni stosunek wynosi 1,18 (zakres 0,75-2,9)
6p-Naltreksol
Średni stosunek wynosi 0,17 (zakres 0,09-0,29)
Wyniki wskazują, że ekspozycja na aktywny składnik naltreksonu jest prawdopodobnie porównywalna przy podawaniu 50 mg tabletek przez 1 miesiąc i 300 mg mikrokapsułkowanego naltreksonu podawanego drogą domięśniowej iniekcji preparatu mikrokapsułkowego F-1' raz w miesiącu.
Ogólne parametry farmakokinetyczne dla preparatu F-1' i tabletek zestawiono w poniższej tabeli 7:
T a b e l a 7
Zestawienie parametrów farmakokinetycznych - wartości średnie □ odchylenie standardowe
| F-1' | Tabletki | |||
| 300 mg IM | 50 mg doustnie | |||
| NAL | 6-pMETAB | NAL | 6-PMETAB | |
| Tmax, godziny | 106,8 ± 147,5 | 380 ± 266,6 | 1,3 ± 0,7 | 1,4 ± 0,7 |
| Cmax | 6,1 ± 4,6 | 15,6 ± 14,2 | 7,7 ± 6,5 | 69,8 ± 27,2 |
| Tlast, godziny | 768 ± 0 | 768 ± 0 | 8,9 ± 4,8 | 24,0 ± 0 |
| Clast | 0,71 ± 0,32 | 2,82 ± 1,38 | 0,97 ± 0,46 | 12,07 ± 5,32 |
| AUC0-LAST | 1051,6 ± 792,6 | 3663,9 ± 3196 | 27,8 ± 22,5 | 610,1 ± 151,4 |
Parametry farmakokinetyczne dla poszczególnych pacjentów, którym podawano preparat F-1, zestawiono poniżej w tabeli 8:
T a b e l a 8
Preparat mikrokulkowy F-1 (dane z naltreksonem)
| 150 mg naltreksonu w 2 ml nośnika | 300 mg naltreksonu w 2 x 2 ml nośnika | 300 mg naltreksonu w 4 ml nośnika | |||||
| Cmax, ng/ml | 1,8 | 7,9 | 3,5 | 3,5 | 14,1 | 6,1 | 3,3 |
| Tmax, godz. | 504 | 31,2 | 4 | 1 | 312 | 216 | 1 |
| Cdzień 31, ng/ml | 0,7 | 0,4 | 0,7 | 0,9 | 0,8 | 0,2 | 1,0 |
PL 196 930 B1
Ogólne stężenie w osoczu w przypadku preparatu F-1' wykazuje początkowe maksimum w okresie pomiędzy 1 i 4 godziną i drugie maksimum w tygodniach 2-3. Jest prawdopodobne, że pierwszy pik dotyczy naltreksonu na powierzchni mikrokulek lub w jej sąsiedztwie, łatwo dostępnego po iniekcji. Po wstrzyknięciu mikrokulki chłoną płyny, które tworzą pory, przez które naltrekson rozpuszcza się, co zapewnia ciągłe dostarczanie leku. Drugi pik w tygodniach 2-3 odzwierciedla biodegradację mikrokulek i prawdopodobieństwo, że początkowa masa ulega rozpadowi z utworzeniem większej odsłoniętej powierzchni naltreksonu w miejscu wykonania depotu, z przejściowym wzrostem stężenia naltreksonu w osoczu. Ciągłe uwalnianie naltreksonu w okresie 1 miesiąca po podaniu utrzymuje siłę napędową leki z miejsca wstrzyknięcia depotu przez prąd krwi do receptora opioidowego. Ta siła napędowa będzie zapewniać blokadę receptora przez jednomiesięczny okres dozowania.
Badanie danych dotyczących powierzchni pod krzywą dla preparatu F-1' na nieprzerwane uwalnianie leku w ciągu 1 miesiąca i stosunkowo porównywalną ekspozycję naltreksonu, jak w przypadku wstrzyknięcia dawki 300 mg raz w miesiącu lub podawania doustnej dawki 50 mg raz dziennie.
Wyniki można zinterpretować w następujący sposób. Wartość AUC po podaniu pojedynczej tabletki 50 mg ekstrapolowano do 32 dni przy założeniu, że zwykła dawka w leczeniu uzależnień wynosi 50 mg/dzień. Dodatkowo założono, że nie istnieją różnice pomiędzy farmakokinetycznymi profilami naltreksonu i jego metabolitu po zastosowaniu pojedynczej dawki i dawek wielokrotnych, co wykazały wcześniejsze badania kliniczne. Po wstrzyknięciu F-1', AUCO-32 dni jest podobne jak przy 32 dziennych doustnych dawkach 50 mg. Ekspozycja na metabolit przy dawkach doustnych jest 22-krotnie wyższa niż ekspozycja naltreksonu. Stosunek ekspozycji na metabolit/naltrekson wynosi 3,5 w przypadku F-1'. Test po podaniu doustnym wynosi średnio 8,9 godziny. W przypadku preparatów o przedłużonym uwalnianiu, naltrekson jest stale obecny w osoczu w skutecznym zakresie stężeń. Dodatkowe dane przedstawiono w poniższej tabeli 9.
T a b e l a 9
| AUC0-31 dn Vs AUCc-inf | |||||
| Preparat mikrokulek | Liczba osobników | Dawka, mg naltreksonu | AUC0-31 dni [pg-L1-h] | AUC0-inf [pg-L-1-h] | Stosunek, % |
| F-1 | 11 | 300 | 1160±689 | 1712 ± 462 | 67 |
| F-2 | 2 | 150 | 970 | 1002 | 97 |
| F-3 | 2 | 150 | 471 | 623 | 76 |
| F-4 | 5 | 300 | 1632±213 | 1982 ±194 | 82 |
| F-1' | 5 | 150 | 750 ± 294 | 868±215 | 86 |
Z powyższej tabeli wynika, że uwalnianie naltreksonu w okresie 31 dni jest w znacznym stopniu proporcjonalne do wstrzykniętej na początku ilości naltreksonu.
Z powyższych rezultatów w sposób oczywisty wynika, że można zapewnić długookresowe dostarczanie naltreksonu in vivo w fizjologicznie skutecznym stężeniu. W ten sposób można uniknąć problemów ze zdyscyplinowaniem, związanych z codziennym przyjmowaniem pigułki. Unika się monitorowania w celu ustalenia, czy pacjent wziął codzienną pigułkę. Pacjent może lepiej poradzić sobie z problemem nadużywania substancji, zdając sobie sprawę, że będzie zachowana lepsza kontrola w przypadku alkoholizmu, oraz że nie osiągnie się żądanej euforii zapewnianej przez heroinę. Porada może być skuteczniejsza, gdyż pacjent będzie zniechęcany do brania heroiny, a w przypadku alkoholizmu będzie bardziej zdolny do zadowolenia się mniejszymi drinkami. W ten sposób pacjenci staną się zdolni do działania i spełniania swych obowiązków rodzinnych i społecznych.
Powoli uwalniany naltrekson według wynalazku zmniejsza obawy w odniesieniu do hepatotoksyczności, związane z metabolitem, 6e-naltreksolem. Dzięki uniknięciu metabolizmu pierwszego przejścia występującego w przypadku dziennej dawki i utrzymywaniu stałego powolnego uwalniania naltreksonu, poziom 6e-naltreksolu zmniejsza się. Ponadto unika się wysokiego metabolizmu pierwszego przejścia wynikającego z wysokiego wyjściowego stężenia naltreksonu przy codziennym braniu tabletki. Podawać trzeba mniej naltreksonu, co zmniejsza ilość leku niezbędną do podtrzymania pacjenta przez miesiąc.
PL 196 930 B1
Claims (19)
- Zastrzeżenia patentowe1. Kompozycja mikrokulek, znamienna tym, że zawiera od 15 do 50% wagowych naltreksonu w postaci wolnej zasady, poli(D, L-laktyd) jako matrycę oraz poniżej około 3% wagowych octanu etylu, zdolna do zapewnienia poziomu naltreksonu fizjologicznie skutecznego w zmniejszaniu używania heroiny i alkoholu po podaniu domięśniowym ssakowi przez 28 dni, przy czym co najmniej 90% wagowych kompozycji mikrokulek stanowią mikrokulki o średnicy w zakresie 20-100 ąm.
- 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera od 15 do 25% wagowych naltreksonu, zaś poli(D, L-laktyd) ma logarytmiczną liczbę lepkościową od 0,3 do 0,4 dl/g.
- 3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera od 35 do 45% wagowych naltreksonu, zaś poli(D, L-laktyd) ma logarytmiczną liczbę lepkościową od 1,0 do 1,1 dl/g.
- 4. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że mikrokulki są pokryte mannitolem.
- 5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że poli(D, L-laktyd) stosowany jako matryca stanowi mieszaninę poli(D, L-laktydów) różniących się logarytmiczną liczbą lepkościową.
- 6. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że stanowi mieszaninę mikrokulek o różnej zawartości naltreksonu wyrażonej w % wagowych oraz poli(D, L-laktydów) różniących się logarytmiczną liczbą lepkościową.
- 7. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że dodatkowo zawiera środek zwiększający lepkość.
- 8. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że jako środek zwiększający lepkość zawiera karboksymetylocelulozę.
- 9. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera mikrokulki otrzymane przez wprowadzenie roztworu naltreksonu i poli(D, L-laktydu) w octanie etylu do wodnego roztworu poli(alkoholu winylowego) i wyodrębnienie otrzymanych mikrokulek przez octanu etylu wodą.
- 10. Kompozycja mikrokulek, znamienna tym, że zawiera od 35 do 45% wagowych naltreksonu oraz matrycę poli(D, L-laktydową), zdolna do uwalniania w organizmie człowieka podczas okresu czterotygodniowego od 10 do 40% na tydzień całkowitej ilości uwolnionego naltreksonu, przy utrzymaniu dawki terapeutycznej wynoszącej co najmniej około 1 ng/ml w ciągu tego okresu czterotygodniowego.
- 11. Kompozycja według zastrz. 10, znamienna tym, że tylko w jednym tygodniu tego czterotygodniowego okresu uwalnia się więcej niż około 20% całkowitej ilości uwolnionego naltreksonu.
- 12. Preparat do iniekcji, znamienny tym, że zawiera kompozycję mikrokulek określoną w zastrz. 1, karboksymetylocelulozę oraz mannitol.
- 13. Preparat do iniekcji, znamienny tym, że zawiera kompozycję mikrokulek określoną w zastrz. 10, karboksymetylocelulozę oraz mannitol.
- 14. Strzykawka, znamienna tym, że zawiera preparat do iniekcji określony w zastrzeżeniu 12.
- 15. Strzykawka, znamienna tym, że zawiera preparat do iniekcji określony w zastrzeżeniu 13.
- 16. Kompozycja mikrokulek określona w zastrz. 1 do zastosowania jako lek.
- 17. Kompozycja mikrokulek określona w zastrz. 10 do zastosowania jako lek.
- 18. Zastosowanie kompozycji mikrokulek określonej w zastrz. 1 do wytwarzania leku do zmniejszania ilości zażywanej heroiny i/lub spożywanego alkoholu przez osobę nadużywającą heroiny i/lub alkoholu.
- 19. Zastosowanie kompozycji mikrokulek określonej w zastrz. 10 do wytwarzania leku do zmniejszania ilości zażywanej heroiny i/lub spożywanego alkoholu przez osobę nadużywającą heroiny i/lub alkoholu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12847799P | 1999-04-09 | 1999-04-09 | |
| PCT/US2000/009438 WO2000061147A1 (en) | 1999-04-09 | 2000-04-08 | Injectable naltrexone microsphere compositions and their use in reducing consumption of heroin and alcohol |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL350548A1 PL350548A1 (en) | 2002-12-16 |
| PL196930B1 true PL196930B1 (pl) | 2008-02-29 |
Family
ID=22435553
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL350548A PL196930B1 (pl) | 1999-04-09 | 2000-04-08 | Kompozycja mikrokulek, preparat do iniekcji zawierający tę kompozycję, strzykawka zawierająca ten preparat oraz zastosowanie kompozycji mikrokulek |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6306425B1 (pl) |
| EP (1) | EP1171132B1 (pl) |
| JP (2) | JP4995371B2 (pl) |
| KR (1) | KR100621261B1 (pl) |
| CN (1) | CN1210031C (pl) |
| AT (1) | ATE262906T1 (pl) |
| AU (1) | AU780852B2 (pl) |
| BR (1) | BR0009639A (pl) |
| CA (1) | CA2369302C (pl) |
| CZ (1) | CZ20013636A3 (pl) |
| DE (1) | DE60009477T2 (pl) |
| DK (1) | DK1171132T3 (pl) |
| EA (1) | EA004734B1 (pl) |
| ES (1) | ES2218147T3 (pl) |
| HK (1) | HK1047245B (pl) |
| HU (1) | HUP0200838A3 (pl) |
| IL (2) | IL145802A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA01010185A (pl) |
| NO (1) | NO328647B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ515359A (pl) |
| PL (1) | PL196930B1 (pl) |
| PT (1) | PT1171132E (pl) |
| TR (1) | TR200102880T2 (pl) |
| UA (1) | UA79921C2 (pl) |
| WO (1) | WO2000061147A1 (pl) |
Families Citing this family (52)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6194006B1 (en) * | 1998-12-30 | 2001-02-27 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Preparation of microparticles having a selected release profile |
| US6610317B2 (en) | 1999-05-27 | 2003-08-26 | Acusphere, Inc. | Porous paclitaxel matrices and methods of manufacture thereof |
| US7919119B2 (en) | 1999-05-27 | 2011-04-05 | Acusphere, Inc. | Porous drug matrices and methods of manufacture thereof |
| AU2001223396A1 (en) * | 2000-02-01 | 2001-08-14 | Disetronic Licensing Ag | Container and device for administering a substance |
| US6264987B1 (en) * | 2000-05-19 | 2001-07-24 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Method for preparing microparticles having a selected polymer molecular weight |
| US6495164B1 (en) * | 2000-05-25 | 2002-12-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I | Preparation of injectable suspensions having improved injectability |
| ATE376832T1 (de) | 2001-07-06 | 2007-11-15 | Penwest Pharmaceuticals Co | Verzögert freisetzende formulierungen von oxymorphon |
| US8329216B2 (en) | 2001-07-06 | 2012-12-11 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Oxymorphone controlled release formulations |
| CA2452871C (en) | 2001-07-06 | 2011-10-04 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Oxymorphone controlled release formulations |
| US7462366B2 (en) | 2002-03-29 | 2008-12-09 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Drug delivery particle |
| US7041320B1 (en) | 2002-05-31 | 2006-05-09 | Biotek, Inc. | High drug loaded injectable microparticle compositions and methods of treating opioid drug dependence |
| US7157102B1 (en) | 2002-05-31 | 2007-01-02 | Biotek, Inc. | Multi-layered microcapsules and method of preparing same |
| US6972291B2 (en) * | 2002-07-02 | 2005-12-06 | Bernstein Richard K | Method for reducing food intake |
| US7842377B2 (en) * | 2003-08-08 | 2010-11-30 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Porous polymeric particle comprising polyvinyl alcohol and having interior to surface porosity-gradient |
| US20040109886A1 (en) * | 2002-08-27 | 2004-06-10 | Larry Rigby | Methods and apparatus for transdermal delivery of abusable drugs with a deterrent agent |
| US8012454B2 (en) | 2002-08-30 | 2011-09-06 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| US7883490B2 (en) | 2002-10-23 | 2011-02-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Mixing and delivery of therapeutic compositions |
| US7637900B2 (en) * | 2003-03-13 | 2009-12-29 | Cheryl Burgess | Methods of administering a material into a patient for dermal enhancement |
| US7279579B2 (en) * | 2003-06-04 | 2007-10-09 | Alkermes, Inc. | Polymorphic forms of naltrexone |
| US6987111B2 (en) | 2003-08-06 | 2006-01-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Ii | Aripiprazole, olanzapine and haloperidol pamoate salts |
| US20050031713A1 (en) * | 2003-08-06 | 2005-02-10 | Elliot Ehrich | Methods for administering active agents to CYP3A4 sensitive patients |
| US7976823B2 (en) | 2003-08-29 | 2011-07-12 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Ferromagnetic particles and methods |
| BRPI0414907A (pt) * | 2003-09-30 | 2006-11-07 | Acusphere Inc | formulações farmacêuticas com liberação sustentada injetáveis, orais ou tópicas |
| US7901770B2 (en) | 2003-11-04 | 2011-03-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolic compositions |
| DK2351555T3 (en) * | 2004-02-23 | 2017-01-23 | Euro Celtique Sa | Abuse-safe transdermal opioid delivery device |
| US7736671B2 (en) | 2004-03-02 | 2010-06-15 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| US20050245461A1 (en) * | 2004-03-19 | 2005-11-03 | Elliot Ehrich | Methods for treating alcoholism |
| US8173176B2 (en) | 2004-03-30 | 2012-05-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| US7919499B2 (en) * | 2004-04-22 | 2011-04-05 | Alkermes, Inc. | Naltrexone long acting formulations and methods of use |
| US7311861B2 (en) | 2004-06-01 | 2007-12-25 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| US7858183B2 (en) | 2005-03-02 | 2010-12-28 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Particles |
| US7727555B2 (en) | 2005-03-02 | 2010-06-01 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Particles |
| US7963287B2 (en) | 2005-04-28 | 2011-06-21 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Tissue-treatment methods |
| CN1872063B (zh) * | 2005-06-03 | 2011-01-26 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 纳美芬或其盐的长效注射用微球或组合物及其制备方法 |
| US9463426B2 (en) | 2005-06-24 | 2016-10-11 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Methods and systems for coating particles |
| US7947368B2 (en) | 2005-12-21 | 2011-05-24 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Block copolymer particles |
| EP1810714A1 (de) * | 2006-01-19 | 2007-07-25 | Holger Lars Hermann | Verwendung einer Kombination von Heroin und Naloxon zur Drogensubstitution |
| US8883817B2 (en) * | 2007-10-18 | 2014-11-11 | Aiko Biotechnology | Combination analgesic employing opioid and neutral antagonist |
| US8748448B2 (en) | 2007-10-18 | 2014-06-10 | Aiko Biotechnology | Combination analgesic employing opioid agonist and neutral antagonist |
| EP2219612A4 (en) | 2007-12-17 | 2013-10-30 | Paladin Labs Inc | CONTROLLED RELEASE FORMULATION AVOIDING IMPROPER USES |
| EP2367541B1 (en) | 2008-12-16 | 2014-07-16 | Paladin Labs Inc. | Misuse preventative, controlled release formulation |
| US20100196436A1 (en) * | 2009-01-30 | 2010-08-05 | Gooberman Lance L | Implants containing disulfiram and an anti-inflammatory agent |
| US8791093B2 (en) * | 2009-05-29 | 2014-07-29 | Lance L. Gooberman | Pharmaceutical delivery systems for treatment of substance abuse and other addictions |
| MX339408B (es) * | 2010-03-09 | 2016-05-24 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Composiciones farmaceuticas entericas resistentes al alcohol. |
| RU2476209C1 (ru) * | 2012-02-29 | 2013-02-27 | Станислав Анатольевич Кедик | Имплантируемое лекарственное средство на основе налтрексона для лечения пациентов, зависимых от алкоголя или опиатов |
| JP2016527308A (ja) | 2013-08-06 | 2016-09-08 | ドン クック ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | エンテカビル微小球及びこれを含む非経口投与用医薬組成物 |
| WO2016013993A1 (en) * | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Imuneks Farma Llac Sanayi Ve Ticaret A.Ş. | Stable preservative free ophthalmic formulations of opioid antagonists |
| KR102639578B1 (ko) | 2018-10-15 | 2024-02-21 | 주식회사 종근당 | 주사 가능한 장기-지속형 날트렉손 마이크로입자 조성물 |
| GR1009871B (el) * | 2019-07-30 | 2020-11-12 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει μικροσφαιριδια ναλτρεξονης και μεθοδος παρασκευης αυτου |
| US20210059943A1 (en) * | 2019-09-04 | 2021-03-04 | Buffalo Pacific LLC | Systems and methods addressing multiple aspects to provide a comprehensive recovery program for addictions, chronic conditions and diseases |
| CA3208374A1 (en) * | 2021-03-09 | 2022-09-15 | Ju Hee Kim | Sustained formulation for prevention or treatment of autoimmune disease containing naltrexone and method using same |
| WO2023090922A1 (ko) * | 2021-11-18 | 2023-05-25 | (주)인벤티지랩 | 날트렉손을 포함하는 서방성 주사용 조성물 및 이의 제조 방법 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3887699A (en) | 1969-03-24 | 1975-06-03 | Seymour Yolles | Biodegradable polymeric article for dispensing drugs |
| US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
| US4623588A (en) | 1984-02-06 | 1986-11-18 | Biotek, Inc. | Controlled release composite core coated microparticles |
| US4568559A (en) | 1984-02-06 | 1986-02-04 | Biotek, Inc. | Composite core coated microparticles and process of preparing same |
| US4981696A (en) | 1986-12-22 | 1991-01-01 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Polylactide compositions |
| DE3710175A1 (de) | 1987-02-12 | 1988-08-25 | Hoechst Ag | Mehrteilige implantierbare arzneizubereitung mit langzeitwirkung |
| FR2618674B1 (fr) | 1987-07-30 | 1990-06-15 | Ire Celltarg Sa | Microparticules comportant un polymere biodegradable controlant la liberation d'un principe actif antimalarique, compositions pharmaceutiques en comprenant et procede de preparation |
| US4897268A (en) | 1987-08-03 | 1990-01-30 | Southern Research Institute | Drug delivery system and method of making the same |
| DE3734223A1 (de) * | 1987-10-09 | 1989-04-20 | Boehringer Ingelheim Kg | Implantierbares, biologisch abbaubares wirkstofffreigabesystem |
| JP2670680B2 (ja) | 1988-02-24 | 1997-10-29 | 株式会社ビーエムジー | 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法 |
| US4902515A (en) * | 1988-04-28 | 1990-02-20 | E. I. Dupont De Nemours And Company | Polylactide compositions |
| AU5741590A (en) | 1989-05-04 | 1990-11-29 | Southern Research Institute | Improved encapsulation process and products therefrom |
| US5486362A (en) * | 1991-05-07 | 1996-01-23 | Dynagen, Inc. | Controlled, sustained release delivery system for treating drug dependency |
| AU2605592A (en) * | 1991-10-15 | 1993-04-22 | Atrix Laboratories, Inc. | Polymeric compositions useful as controlled release implants |
| US5736152A (en) * | 1995-10-27 | 1998-04-07 | Atrix Laboratories, Inc. | Non-polymeric sustained release delivery system |
| CA2290788A1 (en) * | 1997-05-20 | 1998-11-26 | Suchitra Krishnan-Sarin | Substance dependence treatment using opiate antagonists and serotonin compounds |
| JPH11269094A (ja) * | 1998-01-16 | 1999-10-05 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放性組成物、その製造法および用途 |
-
2000
- 2000-04-07 US US09/545,064 patent/US6306425B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-08 DK DK00921946T patent/DK1171132T3/da active
- 2000-04-08 PT PT00921946T patent/PT1171132E/pt unknown
- 2000-04-08 ES ES00921946T patent/ES2218147T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-08 CA CA002369302A patent/CA2369302C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-08 DE DE60009477T patent/DE60009477T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-08 TR TR2001/02880T patent/TR200102880T2/xx unknown
- 2000-04-08 HU HU0200838A patent/HUP0200838A3/hu unknown
- 2000-04-08 AT AT00921946T patent/ATE262906T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-08 IL IL14580200A patent/IL145802A0/xx active IP Right Grant
- 2000-04-08 NZ NZ515359A patent/NZ515359A/xx unknown
- 2000-04-08 EP EP00921946A patent/EP1171132B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-08 AU AU42203/00A patent/AU780852B2/en not_active Ceased
- 2000-04-08 MX MXPA01010185A patent/MXPA01010185A/es active IP Right Grant
- 2000-04-08 BR BR0009639-3A patent/BR0009639A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-04-08 JP JP2000610480A patent/JP4995371B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-08 WO PCT/US2000/009438 patent/WO2000061147A1/en active IP Right Grant
- 2000-04-08 KR KR1020017012866A patent/KR100621261B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-04-08 PL PL350548A patent/PL196930B1/pl unknown
- 2000-04-08 CZ CZ20013636A patent/CZ20013636A3/cs unknown
- 2000-04-08 CN CNB008085684A patent/CN1210031C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-08 EA EA200101062A patent/EA004734B1/ru active IP Right Revival
- 2000-08-04 UA UA2001117615A patent/UA79921C2/uk unknown
-
2001
- 2001-10-05 IL IL145802A patent/IL145802A/en unknown
- 2001-10-08 NO NO20014896A patent/NO328647B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-12-10 HK HK02108954.5A patent/HK1047245B/zh not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-11-02 JP JP2009252183A patent/JP2010031036A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL196930B1 (pl) | Kompozycja mikrokulek, preparat do iniekcji zawierający tę kompozycję, strzykawka zawierająca ten preparat oraz zastosowanie kompozycji mikrokulek | |
| ES2230154T3 (es) | Composiciones inyectables de buprenorfina y su utilizacion para reduccion del consumo de heroina y alcohol. | |
| CA2990387A1 (en) | Formulations for mitigating opioid overdose and methods of making and using the same | |
| US20060235038A1 (en) | Novel therapeutic uses for nalmefene | |
| EP1555023A2 (en) | Injectable buprenorphine microparticle compositions and their use | |
| Lin | Buprenorphine microspheres: Formulations, dissolution, and subcutaneous absorption |