JP2002541202A

JP2002541202A - 注入可能ナルトレキソン微細球体組成物、並びにヘロイン及びアルコールの摂取量を減少させるためのその使用

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Publication number: JP2002541202A
Application number: JP2000610480A
Authority: JP
Inventors: アール．タイス，トーマス; ケー．スタス，ジェイ; エム．ファーレル，テレサ
Original assignee: サザン・リサーチ・インスティテュート
Priority date: 1999-04-09
Filing date: 2000-04-08
Publication date: 2002-12-03
Anticipated expiration: 2020-04-08
Also published as: EA200101062A1; KR100621261B1; ES2218147T3; AU4220300A; EA004734B1; HUP0200838A2; DE60009477D1; ATE262906T1; DK1171132T3; NZ515359A; IL145802A; NO20014896D0; NO328647B1; DE60009477T2; EP1171132A1; HK1047245B; PT1171132E; MXPA01010185A; CN1210031C; HK1047245A1

Abstract

(57)【要約】注入可能徐放性ナルトレキソン配合物を提供する、この配合物は、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）及び少量の残留エチルアセテート中にナルトレキソンを含有している。組成物の筋肉注射によって、長期間にわたってナルトレキソンが制御された様式で放出される。この配合物は、ヘロイン中毒及びアルコール依存症の治療で使用して、乱用物質の摂取を減少させることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】［序論］発明の背景薬物乱用による疾病は社会的な問題である。中毒になるのにはかなりの遺伝的
な要因があることは比較的明らかになってきているので、薬物の乱用を道徳上の
問題として扱うのではなく、中毒の人を助けて、それらの人の依存を終わらせる
こと又は少なくとも社会の一員としての役割を行えるようにすることは、段々と
受け入れられる考えとなってきている。公的又は私的な施設において、様々なプ
ログラムが行われている。私的な分野では、そのような組織としてアルコール依
存症者自主治療協会（ＡｌｃｈｏｌｉｃｓＡｎｏｎｙｍｏｕｓ）及び麻薬依存
症者自主治療協会（ＮａｒｃｏｔｉｃｓＡｎｏｎｙｍｏｕｓ）があり、これら
は心理社会的支援の重要な役割を果たしている。更に多くの私的なクリニックが
あり、これらは、入手可能な何らかの制限された一連の薬剤を使用して、心理社
会定支援及び治療的支援の両方で重要な役割を担っている。公共の分野では、薬
物乱用の弊害に若い人及び両親を注目させ、また若い人が薬物を使用しないよう
にするために、費用のかかるプログラムを行っている。

【０００２】米国の薬物中毒者の数は、非常に恐ろしく、アルコールの乱用者の数は約１，
５００万人、コカイン類の乱用者は約１３０万人、アンフェタミンの乱用者は約
８０万人、ヘロインの乱用者は約５０〜８０万人であると見積もられている。こ
れに加えて、幻覚剤のような他の薬剤も使用されている。薬物及びアルコールの
常用者の数を減らす努力が継続して行われてきているが、その効果は比較的出て
いない。プログラムを行った人は残念ながら再発する人が多く、従ってプログラ
ムを開始し、プログラムの完了後に長期間にわたって薬物等の使用を止められる
人は少数である。

【０００３】継続性の欠如及び再発の１つの重要な要素は指示の遵守である。毎日錠剤を飲
むような反復的な行動は、錠剤を飲むことが被験者にとって面倒でなくても、簡
単ではない。乱用薬物を生理学的及び感情的に必要としていることがある薬物乱
用者では、治療手順を持続することは実質的に比較的困難である。被験者に忍耐
を要求する治療技術は、処置の成功率を低下させる。従って医療的処置を行うと
きに、被験者が関与する程度、特に頻繁な計画的な行為、指示の遵守、及び特定
の習慣の維持の要求を減少させることが非常に重要である。

【０００４】指示遵守の変化を減少させるために、持続放出法を使用する試みが行われてき
た。これらは、ポンプ、パッチ、デポット等に関する。被験者が放出具にふれら
れる場合、この放出具を除去したいという誘惑が常につきまとう。しかしながら
、意志力の表示でもあるこの機会には、被験者がこの誘惑に負ける危険性がある
。体内に埋め込まれる徐放性薬剤を提供することによって、この誘惑が避けられ
、所定の期間にわたって所定のスケジュールに従って薬剤が放出される。手術に
よって埋め込んで手術によって取り出さなければならない埋め込み可能棒状体、
又は注射可能で、所定の様式で長期間にわたって薬剤を放出するようにされてい
る微細球体が入手可能である。

【０００５】様々な徐放性微細球体（又は微細粒子）が、様々な薬剤のために研究されてき
ており、いくらかのものは商業化されている。満足な徐放性注入可能組成物には
多くのことが求められている。これは例えば、薬剤の放出を長期間にわたって行
わなければならないこと；処理の期間にわたって被験体中で薬剤の濃度を有効な
濃度に保ち、また危険な濃度に達しないようにしなければならないこと；最悪の
薬剤の急激な放出をもたらさずに、薬剤をゆっくりと放出しなければならないこ
と；微細球体のために使用されるポリマーマトリックスが生体適合性で生物分解
性でなければならないこと；全ての残留化学物質が、許容できる最大濃度未満で
あること；微細球体が小さく、被験体が許容できる針を有する注射器で投与でき
なければならないこと；結果が再現可能であり、プロセスを正確に制御でき、且
つ条件のわずかな変化に対して過度に感受性ではないこと；注入可能組成物が殺
菌できなければならないこと；生成される代謝物が許容される濃度であること；
並びに一般的な又は特定の医療に特定な特徴がある。微細球体の性質は、薬剤及
びマトリックスの多くの性質、並びに微細球体を調製し処理する条件及び方法の
選択に対して感受性である。

【０００６】従来技術の簡単な説明Ｋｒａｎｔｚｌｅｒ等のＡｌｃｏｈｏｌｉｓｍ：ＣｌｉｎａｎｄＥｘｐ
Ｒｅｓ１９９８，２２：ｐ．１０７４〜１０７９は、徐放性ナルトレキソン（
ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ）粒子注入可能配合物でのアルコール依存症の治療を報告
している。Ｒｅｕｎｉｎｇｓ研究所によって、ナルトレキソン及び徐放性の形で
のその使用に関して多くの研究がなされてきた。これについては以下の文献があ
る：Reuning等のNIDA Re : Monograph Series、1976年1月、(4) p43〜5 ; Reuni
ng等のJ. Pharmacokinet Biopharm、1983年8月、(4)、p369〜87 ; Reuning等のD
rug Metab Dispos、1989年11〜12月、17 (6) p583〜9 ; MacGregor等のJ. Pharm
Pharmacol、1983年1月、35 (1) p38〜42 ; Reuning等のNIDA Res Monograph Se
ries、1980年、28、p172〜84。また、Schwope等のNIDA Res Monograph Series、
1975年、(4)、p13〜8 ; Yolles等のJ Pharm Sci、1975年2月、64 (2) p348〜9 ;
ThiesのNIDA Res Monograph Series、1975年 (4)、p19〜20 ; Schwope等のNIDA
Res Monograph Series、1976年１月 4、p13〜18 ; Chiang等のClin Pharmacol
Ther、1984年11月、36 (5) p704〜8 ; Pitt等のNIDA Res Monograph Series、19
81年、28、p232〜53 ; Chiang等のDrug Alcohol Depend (スイス国)、1985年7月
16 (1) p1〜8 ; Yoburn等のJ. Pharmacol Exp Ther、1986年4月、237 (1) p126-
130 ; Cha及びPittのJ. Control Release、1989年、8 (3)、p259〜265 ; ヤマグ
チ及びAndersonのJ. Control Release、1992年、19 (1〜3)、p299〜314を参照。

【０００７】アルコール依存症の治療でのナルトレキソンの使用は、Ｏ＝Ｍａｌｌｅｙ等の
ＰｓｙｃｈｉａｔｒｉｃＡｎｎａｌｓ、１９９５年１１月、１１、ｐ．６８１
〜６８８、及び他の多くの文献で説明されている。

【０００８】関連のある特許明細書としては、米国特許第４，５６８，５５９号、同第４，
６２３，５８８号、同第４，８９７，２６７号、及び同第５，４８６，３６２号
明細書を挙げることができる。米国特許第５，４０７，６０９号明細書では、本
発明で使用される方法に適用可能な方法が説明されている。

【０００９】薬剤含有微細球体の調製でのポリラクチドの使用は、Ｂｅｎｉｔａ等のＪＰ
ｈａｒｍＳｃｉ、１９８４年１２月、７３（１２）、ｐ．１２７１〜４；Ｓｐ
ｅｎｉｅｈａｕｅｒ等のｉｂｉｄ、１９８６年８月、７５（８）、ｐ．７５０〜
５；及びＮｉｈａｎｔ等、１９９４年１０月、１１（１０）、ｐ．１４７９〜８
４で説明されている。

【００１０】［発明の概略］注入可能な徐放性ナルトレキソン配合物を提供する。これは、長期間にわたっ
て放出される治療に有効的な量のナルトレキソン及びポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）
ポリマーからなるマトリックスを含んでいる。微細球体は、直径が１００μｍ未
満であり、容易に筋肉注射することができる。ポリマーの分子量、ポリマーの分
子重量均質性、微細球体のマトリックスサイズ、及びナルトレキソンの重量分率
に依存して、異なる放出特性が得られる。微細球体は水中油タイプのエマルショ
ンの溶媒抽出によって調製される。ここで分散油相は、ナルトレキソンとポリマ
ーとの有機溶液である。

【００１１】［特定の態様の説明］アルコール依存症及びヘロイン中毒、並びにナルトレキソンが有効であること
が分かっているそのような他の徴候の治療で使用するために、注入可能な徐放性
ナルトレキソン配合物を提供する。小さい殺菌された粒子、微細球体を提供する
。これは、注射器の針を通ること及び筋肉内に投与することができ、また長期間
にわたって注入箇所に維持させて、少なくとも２８日間にわたって、治療に関し
て有効な量のナルトレキソンを連続的に放出及び維持することができる。放出特
性は、微細球体中のナルトレキソンの量、塩を含有しない基材の使用、並びにポ
リ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）の内部粘度及び均一性（分子量分布）に感受性であるこ
とが分かっている。放出分布は、マイクロカプセル化プロセスを行う条件、組成
物が実質的に２０〜１００μｍの粒子からなっている場合の微細球体のサイズ分
布、及びポリマー溶媒の量が約３ｗｔ％未満である場合の保持されているポリマ
ー溶媒の量に対しては比較的感受性でないと考えられる。

【００１２】ＳＥＭによって観察される微細球体は、マトリックスに分散している薬剤に関
して実質的に均一である。微細球体は約３ｗｔ％未満のエチルアセテートを含有
する。ここでエチルアセテートは微細球体の調製で使用される有機溶媒である。
微細球体中のナルトレキソンの含有率は５〜５０ｗｔ％であり、これは、微細球
体のポリマーマトリックスを作っているポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）の内部粘度に
依存して変化してよい。ポリマーの内部粘度は、約０．３〜１．２ｄｌ／ｇの範
囲である（キャピラリー粘度測定法、クロロホルム、ポリマー濃度０．５ｇ／ｄ
ｌ、３０℃）。マトリックスの内部粘度が約０．３〜０．４ｄｌ／ｇである場合
、ナルトレキソンの量は約５〜４５ｗｔ％、通常１０〜４０ｗｔ％、特に１０〜
３０ｗｔ％である。これに対して、内部粘度が約１．０〜１．２ｄｌ／ｇ、通常
１．０〜１．１ｄｌ／ｇである場合、ナルトレキソンの量は約３５〜５０ｗｔ％
、通常３５〜４５ｗｔ％である。たいていの場合、内部粘度が０．４５〜０．９
５ｄｌ／ｇのポリマーは使用されない。ポリマー及び／又は微細球体の混合物を
使用して、所望の期間にわたって所望の量のナルトレキソンを投与することがで
きる。従って、異なる内部粘度の２種類のポリマーを混合する場合（マイクロカ
プセル化の前に）、２種類の異なるポリマーの重量分率は、１：９９〜９９：１
、より一般的には１０：９０〜９０：１０の範囲でよく、ここでは内部粘度が比
較的小さいポリマー（すなわち分子量が比較的小さいポリマー）が、内部粘度が
比較的大きいポリマー（分子量が比較的大きいポリマー）よりも少量である。同
様に、低分子量ポリマーでできているナルトレキソン微細球体を、高分子量ポリ
マーでできている微細球体と混合することができる。ここでは、混合される２又
はそれよりも多い種類の微細球体で、薬剤含有量（微細球体配合物中のナルトレ
キソンの重量分率）が異なっていてよい。２種類の異なる微細球体配合物では、
混合物の重量比は５：９５〜９５：５であり、ここでは比較的低分子量のポリマ
ーでできた微細球体が通常、約１０〜６５ｗｔ％の量で存在する。

【００１３】微細球体の約９０ｗｔ％超の直径が、約２０〜１００μｍであり、約５ｗｔ％
未満の直径が約１００μｍ超である。

【００１４】凝集を減少させるために、微細球体に、マンニトールのような凝集防止剤をコ
ーティングすることができる。これは微細球体の約１０ｗｔ％未満、通常は約５
ｗｔ％未満の量で使用し、約２ｗｔ％未満の量で使用することもできる。

【００１５】望ましくは、少なくとも４週間にわたって微細球体がナルトレキソンを放出す
る。ここでは、被験体中のナルトレキソンの血しょう濃度監視において、曲線の
下の面積が、任意の１週間で約４０％未満で、少なくとも約１０％、好ましくは
少なくとも約１２％である。一般に、少なくとも２つの週、好ましくは３つの週
における割合が、約２５％以下、一般に２０％以下である。望ましくは曲線の下
側の面積によって測定したときに、少なくとも約７５％、好ましくは少なくとも
約８０％で、約９５％以下のナルトレキソンが、初めの４週間で放出される。曲
線の下側の面積は、標準の薬物動力学コンピュータープログラムＷｉｎＮｏｎｌ
ｉｎＰｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ（Ｖｅｒ．２．１、カルフォルニア州マウンテ
ンビューのＰｈａｒｓｉｇｈｔ社）によって決定できる。

【００１６】微細球体を適当なビヒクル中に配合して、約１５０〜３５０ｍｇ、通常２５０
〜３５０ｍｇ、特に３００±１５ｍｇのナルトレキソンを投与のために提供する
。このビヒクルは殺菌水、ホスフェート緩衝塩水、又は微細球体を投与するため
の他の従来のビヒクルでよい。添加剤を存在させて、微細球体の付着を減少させ
ること、注入の際の不快感を最少化すること、又は水腫、かゆみ、刺激若しくは
他の不快感を減少させることができる。ビヒクルの約２〜１０ｗｔ％、特に４〜
７ｗｔ％のマンニトールを存在させることが便利なことがある。他の生理学的に
許容できる添加剤としては、非イオン性浄化剤、例えばＴｗｅｅｎ、ポリソルベ
ート等を挙げることができ、存在する場合、これらはビヒクルの約０．０５〜０
．２ｗｔ％の量で存在し、粘性促進剤、例えばカルボキシメチルセルロースは、
ビヒクルの約０．１〜１ｗｔ％の量で存在し、また適当な場合には他の従来の添
加剤も存在していてよい。ビヒクルの量は一般に、約１．５〜５ｍｌ、通常２〜
４ｍｌ、特に２〜３ｍｌであり、ここで比較的少ない量は一般に複数回、例えば
２回の注入に関連する。微細球体は、使用の直前にビヒクル中に分散させる。一
般に微細球体は、隔膜を有する殺菌瓶に殺菌の後で貯蔵し、ここで微細球体をビ
ヒクルと混合し、その後でシリンジで抜き出すことができる。一般に、針の内径
は、約１８ゲージ以下である。一回の投与で複数の注入を行う場合、注入を同じ
場所隣接する場所又は離れた場所に行うことができる。

【００１７】実質的に米国特許第５，４０７，６０９号明細書で説明されているマイクロカ
プセル化プロセスによって、微細球体を調製する。このプロセスはエマルション
に基づくプロセスであり、連続水相（水と界面活性剤及び／又は増粘剤）及び疎
水性分散相（ポリマー溶媒、ポリマー及び薬剤）を含むエマルションの調製に関
する。エマルション調製の直後に、ポリマー溶媒を水性抽出相に抽出する。十分
な量のポリマー溶媒を抽出して微細球体を硬化させた後で、微細球体をふるいに
集めて洗浄し、微細球体の表面に残っている全ての界面活性剤を除去する。その
後で微細球体を、室温での空気乾燥、凍結乾燥、又は他の便利な乾燥方法によっ
て乾燥させる。

【００１８】目的の微細球体の調製のために、分散相（有機相）は、エチルアセテート中に
溶解した約１〜２０ｗｔ％のポリマー及び約１〜１０ｗｔ％のナルトレキソンを
含有している。連続相は、ポリ（ビニルアルコール）が約１〜１０ｗｔ％でエチ
ルアセテートが１〜７ｗｔ％の水溶液である。抽出相は水である。一般に、使用
されるナルトレキソンの量は、最終的な微細球体中のナルトレキソンの量に対し
て、約２０〜５０ｗｔ％過剰な量である。温度は周囲温度でよく、一般に約１５
〜３０℃である。

【００１９】微細球体を回収して乾燥させた後で、周囲温度、特に約０〜２０℃の温度の酸
素及び水を含まない雰囲気において貯蔵すること、又はアリコートに分けて適当
な容器に入れて殺菌することができる。様々な殺菌方法が使用でき、ガンマ線放
射が便利である。

【００２０】比較的単純な装置を使用して、微細球体を製造することができる。様々な液体
を保持する貯蔵容器、管路、ポンプ、弁及び均一化機を使用して、容易に装置を
組み立てることができる。更に様々な監視装置、例えば流量計、温度計、粒度監
視装置等を具備させることができる。有機溶媒を、均一化機に取り付けられた第
１の管路に送出する。同様に、水溶液（連続相にするもの）を、均一化機に取り
付けられた第２の管路に送出する。均一化機に接続された管路内のこれら２つの
流れの流量を制御して、これら２つの流れの比、及び均一化機での滞留時間を制
御できる。均一化機からの流出物（水中油型エマルション）を、水が流れている
第３の管路に送る。この水は、エマルション滴からポリマーの溶媒であるエチル
アセテートを抽出して、微細球体を作る。また、流量比を制御して、第３の管路
に導入されるエマルションと水の量を制御する。第３の管路の長さ及び組み合わ
された流れの流量を制御して、水による抽出工程の滞留時間を制御する。微細球
体は２又はそれよりも多いふるいに通すことによって、大きさによって分類する
。これは、所望の大きさの範囲外の微細球体をなくす。

【００２１】目的とする配合物の第１の用途は、筋肉内注入可能なものであるが、皮下注射
することもできるものである。対象者は通常、アルコール及びヘロインのような
薬物の乱用者であるが、この組成物は、肥満のような他の症状にも使用できる。
適当な量の目的とする組成物を、大臀筋のような便利な場所に直接に注入する。
その後、ナルトレキソン血しょう濃度に関して被験体を監視して、この量が、少
なくとも約１ｎｇ／ｍｌ、好ましくは少なくとも約２ｎｇ／ｍｌの治療に有効な
量であることを確認できる。ナルトレキソン血しょう濃度が、治療に有効な量よ
りも少なくなったら、次の注入を行うことができ、治療期間の間にこの処置を繰
り返すことができる。

【００２２】ヘロイン中毒の場合には、ブプレノルフィン、クロニジン、ナルトレキソン等
を使用し、ナロキソンで確認する様々な方法のうちの１つで、通常は対象者の中
毒を治療する。ナロキソンへの反応は、被験体の中毒が完全に治療されていない
ことを示す。経口投与ナルトレキソンで試験した人の約１０％が、好ましくない
反応を示すことも分かっている。この好ましくない反応によって、ナルトレキソ
ンの使用を止めてしまうこと又は使用を受け付けない場合がある。更に、多量の
ナルトレキソンの使用が肝臓毒性を有し、また多量の代謝物質６β−ナルトレキ
ソールが肝臓毒性有し、それによって肝臓に問題のある被験体、例えばＣ型肝炎
を患っている被験体ではこの治療を行えないことがあることも報告されている。
しかしながら、ナルトレキソンは、この組成物で使用される濃度を超える投与濃
度で安全であることが分かっている。アルコール中毒の場合には、被験体がナル
トレキソンに対して好ましくない反応を示さないことが分かったら、この組成物
を被験体に注入できる。ナルトレキソンは、摂取されるアルコールの量及び暴飲
の回数に関して、アルコール中毒者の抑制を促進する役割を果たすことが分かっ
ている。

【００２３】長期間、すなわち２８日超、特に約３２日超にわたって放出する能力を有する
微細球体を使用することによって、投与を重ねることが可能になり、それによっ
て定期的に注入を行って、追加の効果を得ることができる。この様式では、初め
の投与の後では比較的少量を投与することができる。これは、後から投与した微
細球体からの放出に加えて、先に注入した微細球体からの放出を継続して得られ
ることによる。あるいは、投与される微細球体の量を増加させずに、増加したナ
ルトレキソン濃度を利用できる。注入後約２８日超よりも経過した後、頻繁に少
なくとも約３６日、より頻繁に少なくとも約４２日経過した後で、血液中におい
て１ｎｇ／ｍｌを超える濃度、好ましくは１．５ｎｇ／ｍｌを超える濃度、より
好ましくは２ｎｇ／ｍｌを超える濃度で、継続して放出することができる微細球
体を提供する。この様式では、被験者が連続的に保護濃度のナルトレキソンで保
護され、またヘロイン５０ｍｇの投与又はフェンタニールのような薬剤の等価量
の投与への反応を抑制するナルトレキソン濃度を提供できるので、保護かかなり
促進される。

【００２４】以下の例は説明のためのものであり、限定をするものではない。

【００２５】［例］マイクロカプセル化プロセスは、溶媒抽出によるマイクロカプセル化に関する
。ナルトレキソンの無水物基材であるポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）及びエチルアセ
テートを組み合わせて、水及び界面活性剤を伴う直列均一化機に加えた。エマル
ションを作り、追加の水を加えて抽出プロセスを開始する。生成物であるナルト
レキソン微細球体を、容器内での凍結乾燥によって乾燥した。２．５Ｍｒａｄの
ガンマ線による殺菌を行い、生物量、静菌作用及び静真菌作用を監視した。

【００２６】適当な量の乾燥したナルトレキソン微細球体を計量して、空の５ｃｃ瓶に入れ
、ゴム栓で閉じ、アルミニウムシールで密封し、そして輸送及び殺菌のためのフ
ィルムの袋に密封した。０．５％のカルボキシメチルセルロース、０．１％のポ
リソルベート８０及び５％のマンニトールを含有する２ｍｌの希釈剤が入った瓶
を使用して、微細球体を再び懸濁させる。このサスペンションを、１８ゲージの
針を有する３ｃｃのシリンジに入れる。すぐに筋肉注射を行って、微細球体が沈
降するのを防いだ。注入は、２〜４ｍｌの１又は２回の注入を含むことができ、
通常は合計で４ｍｌ以下である。

【００２７】粒度分布は、それぞれのバッチの９０体積％が４０μｍ超で９０μｍ未満であ
るように制御する。生体外放出特性は、３７℃において初めの７２時間で放出さ
れる％として定義される。

【００２８】ナルトレキソンのマイクロカプセル化は以下の工程を含む。

【００２９】工程１：ＰＴＦＥでコーティングされた撹拌シャフトを具備している８リットルバイオ
リアクターフラスコ中で、低分子量のポリ（Ｄ．Ｌ−ラクチド）とエチルアセテ
ートとを混合することによって、ポリマーの２．５ｗｔ％溶液を調製する。ポリ
マーを完全に溶解させるためには少なくとも４時間が必要である。ポリマー溶液
及びフラスコの重量を測定し、必要であれば、更なるエチルエチルアセテートを
加えて、溶液を所望の重量に戻す。

【００３０】工程２：３〜４バッチで、殺菌水中においてポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）を混
合し、９０℃で撹拌することによって、２ｗｔ％のＰＶＡ溶液を調製する。それ
ぞれのバッチを室温まで冷却し、その後で水を加えて蒸発損失を調節する。Ｍｉ
ｌｌｉｐａｋ２００リットル装置のろ過前強度試験がうまく行われた後で、溶液
をろ過して３６リットルのバイオリアクターフラスコに溜める。このフラスコ及
びその内容物を計量し、２．５ｗｔ％のエチルアセテートをＰＶＡ溶液に加えて
、モーター駆動ＰＴＦＥインペラーで少なくとも３０分間にわたって溶液を撹拌
する。

【００３１】工程３：製造される薬剤生成物１５ｇ毎に、少なくとも８リットルの水を５０ガロンス
テンレス鋼タンクに入れて、蓋をして貯蔵した。

【００３２】工程４：撹拌しながらポリマー溶液にナルトレキソンを加えることによって、ナルトレ
キソン分散相溶液を調製する。この溶液を少なくとも１時間にわたって撹拌して
、ナルトレキソンを溶解させる。

【００３３】工程５：連続マイクロカプセル化装置を用意するために、分散相、連続相及び抽出相、
並びにポンプを、特定の流量、例えばそれぞれ２５ｇ／分、１２５ｇ／分及び２
，０００ｇ／分のために較正して、配合物Ｆ−１を調製する。分散相針に分散相
溶液を供給し、分散相ポンプ流量をバイパス設定で確認する。抽出相ポンプを始
動させて、抽出ラインを満たして泡がないようにする。連続相ポンプを始動させ
て、ＰＶＡが抽出管路に流入するようにする。均一化機を始動させて、撹拌速度
を６５０±２０ｒｐｍに設定する。分散相針の弁を開放し、分散相ポンプを始動
させて、分散相溶液を、ＰＶＡ溶液を保持している均一化容器に流入させる。こ
れはバッチ操作の始まりである。均一化の後で、エマルションを直列均一化機か
ら流出させ、微細球体からエチルアセテートを抽出する流水を保持している抽出
ラインに入れる。

【００３４】微細球体の水性サスペンションを、撹拌モーター及びインペラーを具備する５
０ガロンのステンレス鋼保持タンクに集める。タンクが２５〜５０％まで満たさ
れるまで、微細球体を５００±５０ｒｐｍで撹拌する。微細球体サスペンション
を、遠心ポンプを使用して、１２５μｍ及び２０μｍの一連のふるいを有するＲ
ＢＦ−１２Ｖｏｒｔｉ−Ｓｉｅｖｅ振動ふるいデッキに通す。ふるいが目詰ま
りしたら、それらを除去して新しい１連の清浄なふるいで置き換える。その後、
２０μｍふるいを水すすいで、８０ガロンステンレス鋼洗浄タンクに入れ、残り
の試料を回収している間、連続的に撹拌した。最後の分散相溶液を均一化機に通
した後で、分散相ポンプを停止させ、分散相針の弁を閉じる。これがバッチ操作
の終わりである。最終的な量の分散相溶液を均一化し、抽出し、ふるいを通して
ろ過する。

【００３５】その後、１０分間にわたってふるいに水を送って、微細球体を洗浄する。２０
μｍふるい上の微細球体をすすいで、８０ガロンのステンレス鋼洗浄タンクにい
れ、少なくとも３時間にわたって５００±５０ｒｐｍで連続的に撹拌する。遠心
ポンプを使用して、微細球体を、一連の１２５μｍ及び２０μｍふるいを有する
他のＲＢＦ−１２Ｖｏｒｔｉ−Ｓｉｅｖｅ振動ふるいに通す。２０μｍふるい
上の微細球体を水ですすいで、回収容器に移す。見積もられる収率に基づいて微
細球体を水で希釈して、固体含有率が１５％のサスペンションを作る。サスペン
ションを連続的に撹拌しながら、１リットルの凍結乾燥フラスコに分け、それぞ
れのフラスコが、見積もられた量で２０ｇの微細球体を含むようにする。凍結乾
燥の後で、１２５μｍふるいに通して微細球体を乾燥ふるい分けする。その後、
微細球体を計量して、コハク色のガラスボトルに分ける。

【００３６】このボトルに蓋をし、密封し、シリカゲル乾燥剤と共にプラスチックバックに
入れる。このバックは２〜８℃で貯蔵する。

【００３７】微細球体が、コア含有量、粒度分布、理論収率及び残留エチルアセテートに関
して、所定の許容基準に適合した後で、これらを１投与量として５ｃｃのフリン
トガラス瓶に入れる。この容器は、ＰＴＦＥでコーティングされたゴム栓で蓋を
し、上が開いたアルミニウムシールで密封し、ラベルを付け、そして個別のフィ
ルム袋内で密封する。

【００３８】調製の細部及び用具の説明を以下に挙げる。１．１８ゲージ針を使用して、２．０ｃｃの希釈剤を３ｃｃのシリンジに入れ
、微細球体を保持している瓶に注入する。この針及びシリンジは廃棄する。２．瓶を３０秒間にわたって激しく振盪して、微細球体を懸濁させる。３．新しい３ｃｃのシリンジに新しい１８ゲージの針を取り付ける。４．瓶を逆さにしながら、微細球体サスペンションをシリンジに吸入する。５．微細球体を出して瓶に戻す。６．工程４及び５を更に２回繰り返す。７．この針及びシリンジを廃棄する。８．新しい３ｃｃのシリンジに新しい１８ゲージの針を取り付ける。９．瓶を逆さにしながら、微細球体サスペンションをシリンジに吸入する。瓶
から針を引き抜く。１０．サスペンションから気泡を除去し、可能な限りすぐに投与して、微細球
体の沈降を防ぐ。

【００３９】以下の表は、微細球体の調製に関する特定のパラメータを示し、生体外及び生
体内での微細球体の性質及び性能を示す。生体内での試験では、表に示す重量で
微細球体を含有する約２ｍｌの溶液を、１８ゲージの針で筋肉注射によって犬に
注入した。示している時間で、ナルトレキソンに関して血しょうを監視した。生
体外試験では、３７℃でｐＨ７．４の０．０１Ｍのホスフェート緩衝剤中に微細
球体を保持し、微細球体中の残留ナルトレキソンを示している時間で測定した。

【００４０】

【表１】

【００４１】

【表２】

【００４２】

【表３】

【００４３】犬の血中濃度に関する解析ＨＰＬＣ及び電気化学検知を使用して、犬の血しょう中におけるナルトレキソ
ンの解析を行った。標準対照の犬の血しょう及び試験した犬の血しょうを評価し
た。試料を抽出した後で、ナルトレキソン及び内部標準の測定を妨げる内因性の
化合物は血しょう中に存在しなかった。この方法は、直線性、正確さ、精度及び
感受性で特徴付けられた。この方法の線形性の範囲は、犬血しょう中のナルトレ
キソンで０．５〜１０ｎｇ／ｍＬである。標準の逆算濃度と理論濃度との差が１
５％未満であるときに、精度が高い。検知の下限は０．５ｎｇ／ｍＬである。犬
の全ての薬物動力学的な試験試料は、この方法を使用して試験した。

【００４４】フェンタニールに関して犬を試験して、フェンタニールに対する反応がナルト
レキソンによって鈍くなるかを調べた。ナルトレキソンが０．２ｎｇ／ｍｌ未満
の循環濃度では、犬の呼吸への効果は、０．０１、０．０２及び０．０４ｍｇ／
ｋｇのフェンタニールで観察された。静脈注射で使用した場合、意識のある犬で
は、フェンタニールは、０．５〜８ｍｇ／ｋｇのモルヒネと同じ脳電図うつ状態
をもたらした。続いてアヘン剤での試験を行って、標準対照の犬に最少の反応を
もたらすのに必要とされるアヘン剤の量の増加を、週毎に測定した。この測定さ
れた投与量を、徐放性のナルトレキソンで処置した犬に与えた。このアヘン剤の
試験では、４つのパラメータを測定した。これら４つのパラメータは、痛みに対
する嫌悪性、注意力、呼吸速度及び瞳孔直径である。フェンタニールでのこれら
一連の処置は、注意力レベル５に達するために、標準対照の犬で段々と多量の投
与を必要とした。初めのフェンタニール投与量は５０μｇで、それぞれの週で投
与量は連続的に、６０、７０、１１０、１５０、１８０、２２０、２４０及び２
８０μｇとなった。

【００４５】組成物Ｆ−１でのデータを以下にまとめている。

【００４６】

【表４】注：犬のタイプ^１の標準対照は、ナルトレキソンで処置していない標準対照の犬を
示す。犬のタイプ^１のＦ−１は、１５ｍｇ／ｋｇのナルトレキソン微細球体、つ
まり配合物Ｆ−１を投与した犬を示す。注意力^２の尺度は、１が興奮、２が活動的、３が覚醒（立っている）、３．５
が立っていることはできるが座りたがる、４が眠気を催しているが座っている、
５が横たわっている状態を示している。屈筋反射^３の尺度は、＋が明らかな反射、Ｄが鈍い反射、−が無反射を示して
いる。

【００４７】

【表５】注：犬のタイプ^１の標準対照は、ナルトレキソンで処置していない標準対照の犬を
示す。犬のタイプ^１のＦ−１は、１５ｍｇ／ｋｇのナルトレキソン微細球体、つ
まり組成物Ｆ−１を投与した犬を示す。注意力^２の尺度は、１が興奮、２が活動的、３が覚醒（立っている）、３．５
が立っていることはできるが座りたがる、４が眠気を催しているが座っている、
５が横たわっている状態を示している。屈筋反射^３の尺度は、＋が明らかな反射、Ｄが鈍い反射、−が無反射を示して
いる。

【００４８】次の研究では人間の被験体で、複数の異なる配合物でのナルトレキソン放出特
性及び異なる投与プロトコルに対する反応を調べた。

【００４９】

【表６】

【００５０】人で使用するためのＦＤＡ標準に従って、上述のようにして微細球体を調製し
た。全ての反応体及び生成物を解析して、パッチの組成が適当であり、発熱性で
なく、且つ人体で使用できることを確かめた。ＨＰＬＣ／ＭＳを使用して、被験
者の体内のナルトレキソンと６β−ナルトレキソールの両方について解析した。
ナロキソンを内標準として使用して、エチルエーテル中で血しょう試料を抽出し
た。４日間にわたって、５つの標準曲線を分析した。日毎の又は同日の再現性、
再注入安定性、卓上安定性、凍結／解凍安定性、冷却安定性、及び−２０℃で４
日間までの貯蔵安定性を測定した。０．５０〜５０ｎｇ／ｍＬのナルトレキソン
及び２〜１００ｎｇ／ｍＬの６β−ナルトレキソールで、直線性が得られた。ナ
ルトレキソン及び６β−ナルトレキソールの測定限界は、それぞれ０．５０ｎｇ
／ｍＬ及び２．０ｎｇ／ｍＬであった。精度／正確さ及び特殊性も測定した。

【００５１】使用した６つの組成物の組成及び特徴は以下に示している。Ｆ−１：目標含有率２５％（実際の含有率１７±３％）のナルトレキソンを
伴うポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（内部粘度０．３７ｄｌ／ｇ）ポリマー。Ｆ−１’：目標含有率５０％（実際の含有率３８％）のナルトレキソンを伴う
ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（内部粘度０．３７ｄｌ／ｇ）ポリマー。Ｆ−２：目標含有率５０％（実際の含有率４０±３％）のナルトレキソンを
伴うポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（内部粘度１．０７ｄｌ／ｇ）ポリマー。Ｆ−３：Ｆ−１及びＦ−２の微細球体が５０：５０の組み合わせ（ナルトレ
キソンの重量による）。Ｆ−４：目標含有率５０％（実際の含有率４０±３％）のナルトレキソンを
伴うそれぞれＦ−１及びＦ−２で使用されるポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）の９０：
１０の組み合わせ。粒度分布は、それぞれのパッチの９０体積％が５０μｍ超で７０μｍ未満であ
る粒度分布ある。

【００５２】臨床試料からの血中濃度解析人間の血しょう中のナルトレキソン及び６β−ナルトレキソールの解析を、Ｈ
ＰＬＣ／ＭＳを使用して行った。ナロキソンを内標準として使用して、エチルエ
ーテル中で血しょう試料を抽出した。４日間にわたって、５つの標準曲線を分析
した。日毎の又は同日の再現性、再注入安定性、卓上安定性、凍結／解凍安定性
、冷却安定性、及び−２０℃で４日間までの貯蔵安定性を測定した。０．５０〜
５０ｎｇ／ｍＬのナルトレキソン及び２〜１００ｎｇ／ｍＬの６β−ナルトレキ
ソールで、線形性が得られた。ナルトレキソン及び６β−ナルトレキソールの測
定限界は、それぞれ０．５０ｎｇ／ｍＬ及び２．０ｎｇ／ｍＬであった。精度／
正確さ及び特殊性も測定した。人間による全ての臨床薬物動力学の試験は、この
方法を使用して評価した。

【００５３】配合物Ｆ−１’でのＡＵＣデータの試験は、１日に投与される５０ｍｇの１つ
の錠剤から得られるＡＵＣデータを、１つの錠剤を３１日間にわたって毎日使用
した場合にまで外挿した結果に基づいている。これを、５人の被験者のグループ
（グループ３）で得られるＡＵＣの値と比較した。ここでこのグループ３は、４
ｍｌでの一回の注入で微細球体配合物Ｆ−１’の３００ｍｇのマイクロカプセル
化ナルトレキソンを投与されており、３１日間にわたって血しょう濃度を測定し
ている。

【００５４】経口投与とＦ−１配合物とでの、ナルトレキソン及び６β−ナルトレキソール
の平均ＡＵＣ濃度を以下に示している。

【００５５】

【表７】

【００５６】ナルトレキソン平均比は１．１８（０．７５〜２．９の範囲）である。

【００５７】６β−ナルトレキソール平均比は０．１７（０．０９〜０．２９の範囲）である。

【００５８】このデータは、活性ナルトレキソン成分への露出が、毎日５０ｍｇの錠剤を１
ヶ月間にわたって飲むのと、１ヶ月に一回微細球体配合物Ｆ−１’を筋肉注射し
て１回に３００ｍｇのマイクロカプセル化ナルトレキソンを注入するのとで同様
であることを示している。

【００５９】Ｆ−１’配合物及び錠剤の全体の薬物動力学パラメータを、以下の表にまとめ
ている。

【００６０】

【表８】ここで、ＮＡＬはナルトレキソン、６−βＭＥＴＡＢは６β−ナルトレキソール
代謝物である。

【００６１】Ｆ−１で処置した個々の被験者についての薬物動力学パラメータを以下にまと
めている。

【００６２】

【表９】

【００６３】Ｆ−１’での血しょう濃度の全てが、１〜４時間の間の初期最大値及び２〜３
週間の間の第２の最大値を示している。初期のピークは、注入したときに微細球
体の表面又はその近くのナルトレキソンが容易に利用されることを反映している
と考えられる。注入されると、微細球体は流体を吸収し、これがナルトレキソン
が通る気孔を形成して薬剤の連続的な供給を維持する。２〜３週間の間の第２の
ピークは、微細球体の生物分解を反映しており、初期の塊が分解されて、蓄積さ
れた箇所において露出されるナルトレキソンの表面積を比較的大きくし、ナルト
レキソン血しょう濃度を一時的に高くしていると考えられる。投与後１ヶ月の間
のナルトレキソンの連続的な放出は、蓄積されている注入箇所から血流を通して
オピオイド受容体に達する薬剤の推進力を維持する。この推進力は、１ヶ月の投
与間隔にわたって受容体を遮断することを確実にする。

【００６４】配合物Ｆ−１’の曲線データの下の面積の試験は、１ヶ月間にわたる薬剤の連
続的な放出が行われること、及び１ヶ月に１度３００ｍｇの注入を行うこと又は
毎日５０ｍｇを経口投与することによるナルトレキソンの作用がかなり同様であ
ることを示している。

【００６５】このデータは以下のように特徴付けることができる。１つの５０ｍｇ錠剤を摂
取した後のＡＵＣを、３２日まで外挿した。これは、中毒の治療での通常投与量
が５０ｍｇ／日であるという仮定に基づいている。更に、従来の臨床的な研究で
示されているように、１回の投与と複数回の投与の後でのナルトレキソンの薬物
動力学的分布及び代謝が異なっていないとする仮定を使用した。Ｆ−１’を注入
した後のＡＵＣ_{０〜３２ｄａｙ}は、毎日５０ｍｇを３２日間にわたって経口投与
した場合のそれと同じである。経口投与の後の代謝物露出は、ナルトレキソン露
出よりも２２倍大きい。代謝物／ナルトレキソン露出の比はＦ−１’では３．５
であり、経口投与の後のＴ_ｌａｓｔは平均で８．９時間である。持続放出性配合
物では、有効な濃度範囲で、血しょう中に一定の割合のナルトレキソンが存在し
ている。

【００６６】追加のデータを、下記の表及び数値で示す。

【表１０】

【００６７】この表は、３１日間にわたるナルトレキソンの放出量が、最初に注入された全
ナルトレキソンの大部分にあたることを示す。

【００６８】この結果から、生理学的に有効な量での長期間のナルトレキソンの供給が生体
中で可能であることが明らかである。これによれば、毎日錠剤を飲む要求に関す
る指示遵守の問題を避けられる。また、これによれば、対象者が毎日錠剤を飲ん
でいるかを監視することが不要になる。対象者は薬物乱用の問題に取りかかりや
すくなり、アルコール依存症の場合には対象者が抑制をしやすくなり、またヘロ
インから所望の幸福感を得なくなる。対象者はヘロインを使用する気を失い、ま
たアルコール依存症の場合には比較的少量の飲酒で我慢できるので、相談がより
効果的に行える。この様式では、対象者は、その家族及び社会に対する役割及び
義務を果たすことができる。

【００６９】本発明の徐放性ナルトレキソンは、６β−ナルトレキソール代謝物に関する肝
臓毒性の問題を減少させる。毎日の投与による大きい初期の代謝を避けること及
び一定の比較的少ないナルトレキソン供給量を維持することによって、６β−ナ
ルトレキソールの濃度が減少する。また、毎日錠剤を摂取する場合の高い初期ナ
ルトレキソン濃度に起因する大きい初期代謝が避けられる。ナルトレキソンの必
要量が減少し、１ヶ月間にわたって人体で維持するのに必要とされる薬剤の量が
減少する。

【００７０】本明細書で言及した全文献及び特許明細書は、個々の文献又は特許明細書を特
に及び個々に参照して本明細書の記載に含めるとの同じ程度に、ここで参照して
本明細書の記載に含める。

【００７１】本発明は完全に説明されており、特許請求の範囲で示される本発明の範囲及び
本発明の本質の範囲内で、当業者には多くの変更及び変形が明らかである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 47/34 Ａ６１Ｋ 47/34 47/38 47/38 Ａ６１Ｐ 25/32 Ａ６１Ｐ 25/32 25/36 25/36 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ファーレル，テレサエム．アメリカ合衆国，アラバマ 35226，ベスタビアヒルズ，パデンドライブ 608 Ｆターム(参考） 4C076 AA64 AA67 AA94 BB15 CC01 DD45 DD67 EE06 EE24 EE32 FF16 FF31 FF68 4C086 AA01 AA02 CB23 MA03 MA05 MA38 MA67 NA12 ZA08 ZC39

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】マトリックスとしてナルトレキソンを含有しない基材である
１５〜５０ｗｔ％のポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）と、約３ｗｔ％未満のエチルアセ
テートと、を含有している微細球体組成物であって、ほ乳類に筋肉注射して投与
したときに２８日を超える期間にわたって、生理学的に有効な濃度のナルトレキ
ソンを提供してヘロイン及びアルコールの摂取を減少させることができ、またこ
の微細球体組成物の少なくとも９０ｗｔ％の直径が２０〜１００μｍである、微
細球体組成物。
【請求項２】前記ナルトレキソンが１５〜２５ｗｔ％の量で存在し、前記
ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）の内部粘度が約０．３〜０．４ｄｌ／ｇである、請求
項１に記載の微細球体組成物。
【請求項３】前記ナルトレキソンが３５〜４５ｗｔ％の量で存在し、前記
ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）の内部粘度が約１．０〜１．１ｄｌ／ｇである、請求
項１に記載の微細球体組成物。
【請求項４】前記微細球体がマンニトールでコーティングされている、請
求項１に記載の微細球体組成物。
【請求項５】前記ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）が、異なる内部粘度のポリ（
Ｄ，Ｌ−ラクチド）の混合物である、請求項１に記載の微細球体組成物。
【請求項６】ナルトレキソンのｗｔ％又はポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）の内
部粘度に関して異なる微細球体の混合物である、請求項１に記載の微細球体組成
物。
【請求項７】前記ナルトレキソン及びポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）のエチル
アセテート溶液を、ポリ（ビニルアルコール）の水溶液に導入し、水でエチルア
セテートを抽出することによって得られる微細球体を分離することによって前記
微細球体が調製されている、請求項１に記載の微細球体組成物。
【請求項８】３５〜４５ｗｔ％のナルトレキソン及びポリ（Ｄ，Ｌ−ラク
チド）マトリックスを含む微細球体組成物であって、４週間を超える期間にわた
って少なくとも約１ｎｇ／ｍｌの治療力のある供与量を維持しながら、放出され
る全ナルトレキソンの約１０〜４０％のナルトレキソンを４週間を超える期間に
わたって、１週間当たりに被験者の体内で放出することができる、微細球体組成
物。
【請求項９】放出される全ナルトレキソンの約２０％超が放出されるのが
、前記４週間の期間のうちの１週間のみである、請求項８に記載の微細球体組成
物。
【請求項１０】請求項１〜８に記載の微細球体組成物、カルボキシメチル
セルロース、及びマンニトールを含有する、注入配合物。
【請求項１１】請求項１０に記載の組成物を保持しているシリンジ。
【請求項１２】ヘロイン及びアルコールの摂取を抑制する量の、有効量の
請求項１に記載の微細球体組成物を筋肉注射で投与し、それによってヘロイン及
び／又はアルコールの摂取量を減少させること、を含む、ヘロイン及びアルコールの少なくとも一方の乱用者によるヘロイン及び
アルコールの摂取量を減少させる方法。
【請求項１３】前記投与が２〜４ｍｌの投与を含む、請求項１２に記載の
方法。
【請求項１４】少なくとも有効供与量で２８日間を超える期間にわたって
ナルトレキソンを継続して放出する、有効供与量の請求項１に記載の微細球体組
成物を投与すること；ナルトレキソン濃度が有効供与量未満に低下する前に、前記微細球体組成物の
２回目の投与を行って、前記初めの有効量供与とこの２日目の有効量投与の組み
合わせが、更に少なくとも２８日間の期間にわたって有効供与量のナルトレキソ
ンを提供すること；並びに前記投与を反復して、先に投与された前記微細球体組成物と後で投与された微
細球体組成物との両方からナルトレキソンを放出させて、有効供与量のナルトレ
キソンを維持すること；を含む、ヘロイン及びアルコールの少なくとも一方乱用者によるヘロイン及びア
ルコールの摂取量を減少させる方法。
【請求項１５】前記投与が２〜４ｍｌの投与を含む、請求項１４に記載の
方法。
【請求項１６】ヘロイン及びアルコールの摂取を抑制する量の、有効供与
量の請求項８に記載の微細球体組成物を筋肉注射によって投与し、それによって
ヘロイン及び／又はアルコールの摂取量を減少させること、を含む、ヘロイン及びアルコールの少なくとも一方の乱用者によるヘロイン及び
アルコールの摂取量を減少させる方法。