JPH02117A - 活性物質放出用の埋込可能な生分解性組成物 - Google Patents

活性物質放出用の埋込可能な生分解性組成物

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JPH02117A
JPH02117A JP63253600A JP25360088A JPH02117A JP H02117 A JPH02117 A JP H02117A JP 63253600 A JP63253600 A JP 63253600A JP 25360088 A JP25360088 A JP 25360088A JP H02117 A JPH02117 A JP H02117A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 童栗上■肌凧分立 本発明は活性物質放出用の埋込み可能な（インブラント
可能な）生分解性組成物に関する。
災来伎歪 活性物質放出用の多くの埋込み可能なまたは注入可能な
組成物は従来技術から公知である。この種の組成物は活
性物質をかなり長期に亘って投与する必要がありまた経
口投与が不可能、信顛性がなくあるいは実際的でないと
きに使用するのが好ましい。ヒトでの使用以外に、動物
飼育用または動物疾患の治療用の非経口製剤は特に興味
ある。
薬物を飼料に添加することによって投与する通常の方法
は摂取する薬物量が十分に正確でないという重大な欠点
を有している。
の”しよ゛と　る 活性物質放出用の埋込み可能な組成物は次の条件を満足
しなければならない。
活性物質は長時間に亘って一定の速さで放出されねばな
らず、また埋込み物（インブラント）は活性物質が放出
された後処理することによって埋込み物を除去する必要
がないように合理的な間隔で分解されなければならない
。また、担体からの活性物質の放出を変化できるように
して放出速度を活性物質および特定の治療の両方に対し
て適合するようにできるならば有利である。
又肌（２）旦負 本発明の目的は活性物質をかなり長時間に亘って実質的
に一定の速さで放出し合理的な時間内で分解される活性
物質放出用の埋込み可能な生分解性組成物を提供するこ
とである。
光凱■血査 本発明の目的は一定量の添加剤を含有するポリＤ、Ｌ−
ラクチド系担体物質の埋込み物によって達成される。適
当な添加剤は１０重量％までの量の薬学上許容し得る溶
媒または可塑剤、好ましくは、酢酸エステル、および／
または６０重量％までの量の生分解性低分子量ポリマー
好ましくはポリ乳酸、および／または５０重量％までの
量のラクトースのような懸濁させた水溶性孔形成剤であ
る。
ポリ−Ｄ、Ｌ−ラクチドは広範囲の分子量に亘って公知
である。本発明による埋込み物においては、中位範囲の
分子量を有するタイプのポリ−Ｄ。
Ｌ−ラクチドが好ましく、これらは０．１５〜４．５の
固有粘度（２５℃、Ｃ＝　１００ｔｒｗ／　１００１ｎ
ｌｌでクロロホルム中で測定したとき）を有する。
好ましい実施態様においては、本発明による埋込み物の
担体物質はポリ−Ｄ、Ｌ−ラクチドからなる。
別の実施態様においては、本発明による埋込み物はポリ
−Ｄ、Ｌ−ラクチドとポリグリコライドとのコポリマー
からなるが、ポリマー中のクリコラドの割合は５０重量
％を越えるべきでない。
驚くべきことは、埋込み物の分解速度が一定含有量の酢
酸エステルまたはある種の他の生理学上許容し得る溶媒
、可塑剤または溶媒混合物によって制御でき、これらは
長期の貯蔵後でさえも上記ポリマー中に定量的に残存す
ることを見い出した。
この事実は極めて重要である、何故ならば、埋込み物は
一方で急速に十分に分解されなければならないが、他方
では、埋込み物の過度の急速分解は活性物質の制御され
てない放出をもたらすからである。酢酸エステルの含有
量は１０％までであり得、増加量の酢酸エステルはポリ
＝Ｄ、Ｌ−ラクチドの分解を促進する。埋込み物の約１
２０日の分解後の３〜６０日の半減寿命に相応する活性
物質の放出が好ましい。個々の場合においては、当然、
短い放出および分解速度が有利である。
驚くべきことに、酢酸エステルの添加は埋込み物の分解
速度に影響するが活性物質の放出には有意の影響を与え
ないことを見い出した。
本発明の目的に適する酢酸エステルはメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル
、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、５ｅｃ−ペンチル
、イソペンチル、およびｔｅｒｔ−ペンチルエステルの
ような酢酸のアルキルエステルである。酢酸エチルが特
に好ましい。
他の実施態様においては、本発明による埋込み物は、例
えば、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｄ−乳酸）、ポリ　（
Ｄ、　　Ｌ−乳酸）、ポリ　（グリコール酸）、ポリ　
（Ｌ−乳酸−コーグリコール酸）、ポ’Ｊ　　（Ｄ＝乳
酸−コーグリコール酸）およびポリ（Ｄ、　　Ｌ−乳酸
−コーグリコール酸）のような低分子ポリマーも含有し
得る。ポリ　（Ｌ−乳酸）およびポ！Ｊ　　（Ｄ、　　
Ｌ−乳酸）が好ましい。分子量（末端基の滴定により測
定したときの）は５００〜５．０００好、ましくは１５
００〜２５００の範囲にある。これらの物質の添加は、
独自であるいは酢酸エステルと組合せて添加したとき、
埋込み物の分解速度を制御可能にする。
活性物質の放出速度は種々の方法：ａ）ラクトース等の
ような孔形成剤を添加することにより、ｂ）活性物質の
状態（溶解、懸濁、粒度）により、あるいはＣ）担体が
とり得る形状（モノリシック、多分散、ラミネート）に
よって影響され得る。
担体物質の分解速度に影響する化合物以外に、本発明に
よる埋込み物は活性物質の放出制御を可能にする孔形成
剤の形の物質をも含有している。
本発明による適当な孔形成剤には、例えば、水溶性の薬
学上許容し得る単ＩＰｉ類および二ｔｌ！類である。
ラクトースが好ましいが、タルコース、フラクトース、
キシロース、ガラクトース、サクロース、マルトース、
サッカロース、並びにマンニトール、キシリトールおよ
びソルビトールのような関連化合物も適している。他の
適当な賦形剤はナトリウム、カリウムまたはマグネシウ
ムの乳酸塩、グリコール酸塩またはコハク酸塩のような
塩類である。
担体物質からの活性物質の急速および即時放出（埋込み
物が埋込まれるとすぐの）は上記孔形成剤の放出速度が
活性物質の放出速度よりも極めて大きい場合に得られる
。例えば、孔形成剤例えばラクトースが良好な溶解性お
よび小粒度を有する場合が相当する。
活性物質の抑制された放出は孔形成剤の溶解性が活性物
質の溶解性よりも極めて小さい場合に得られ、これは孔
形成剤が貧弱な水溶性を有する場合に生ずる。活性物質
の遅延された放出は活性物質の直線状放出曲線を長期間
の投与においてさえも容易に得ることを確実にする。
上述した各パラメーターを用いて、個々に制御可能な放
出速度および分解速度を有する埋込み物を調製すること
ができる。
本発明によるモノリシック（単一化）埋込み物はロッド
または管状部材の形で埋込みまたは注入し得る。ロッド
は有利には注射針またはトロカールによって埋込むこと
ができるような寸法を有する。ロッドは、例えば、約３
　ｃｍの長さと約２．８１１の直径を有する。
以下に述べるような態様が好ましい： Ａ）固形ロッド Ｂ）ロール仕上げフィルム Ｃ）封入ロッド Ｄ）管状部材 Ｅ）封入管状部材 本発明による埋込み物はすべてラミネート構造を有し得
、また、例えば、次の方法によって製造し得る。
活性物質を例えば溶媒としての酢酸エチルにより溶解し
たポリマー中に懸濁させ、これと本発明による各添加剤
を混合する。必要ならば、他の薬理学上のアジュバント
を上記の活性物質および添加剤に加えて溶解ポリマー中
に添加してもよい。
懸濁液は次いである表面上に注いで乾燥させてフィルム
を形成する。乾燥条件は所望残留量の一般には１〜７％
の量の溶媒がポリマー中に残存するように選定する。乾
燥フィルムは３０〜１０００μｍ好ましくは約１００μ
ｍの層厚を有する。これらのフィルムを製造する装置お
よび方法は当業者にとって公知であり、これ以上の説明
は必要ないであろう。乾燥工程をある程度の注意を払っ
て（温度、真空度および湿度の変化を小さく、ゆっくり
）実施してフィルムが平坦になるようにすることは云う
までもないことである。
多層フィルムもポリマー溶液（活性物質を含有または含
有しない）を再適用することによって得ることができる
。
フィルムを乾燥させたのち、所望の長さに切断する。
タイプＢのロッドはロール仕上げした１種以上の単層ま
たは多層ポリマーフィルムからなる。
本発明によるタイプＢの埋込み物はまた活性物質含有フ
ィルムからも製造できる、ただし、フィルム厚は実質的
に薄くて一般に３０〜５００μｍ好ましくは７０〜９０
μｍである。乾燥後、フィルムを切断しロール仕上げし
て約３龍までの所望直径のロッドとし、これを所望の長
さに切断する。
ロッドは中心が空間を有するようにロール仕上げする。
タイプＢのラミネートにおいては、数層のフィルムを互
いに重ね合せること好ましくは数層のフィルムを互いに
注ぎ、その後、ロール仕上げしてロッドを形成すること
も可能である。数層のフィルム層を組合せることにより
、複数の活性物質を容易に組合せることができ、また種
々の濃度の活性物質を含有する複数層も形成できる。個
々の層は異なる放出速度を有し得る。
交互層配列同様に、ロール仕上げコアを形成し次いでそ
の外面に追加の層を適用することもできる。
異なる放出特性を有するフィルム層を使用することによ
って、所定の時間順序において種々の活性物質を放出す
る埋込み物を製造することができる。フィルム層のすべ
てが活性物質を含む必要は必ずしもない。
本発明によるタイプＢの埋込み物を製造する場合、各フ
ィルムはロール仕上げするときに比較的高含有量の残留
溶媒（約１０％）を有すべきである。これにより、フィ
ルムがもろくなるのを防止する。ロール仕上げしたのち
、ロッドをもう一度乾燥工程に供して所望含有量の残留
溶媒を達成する。
タイプＣ，ＤおよびＥの埋込み物は活性物質、およびポ
リ乳酸のような添加剤、トリアセチンのような可塑剤ま
たはラクトースのような孔形成剤を必要に応じて含有す
ポリマーまたはコポリマーとの粒状物を押出または注入
成型することによって有利に製造できる。
封入形ＣおよびＥからの活性物質の放出は使用する構成
による種々の形で起る。形状Ｃの封入口ラドのコア中の
懸濁状の活性物質は、例えば、ラクトースの溶出によっ
て生ずるケーシング中の孔を通って拡散する。従って、
臨界的な放出要因はケーシングの充填度合およびラクト
ースの粒度である。
活性物質を含有する固形コアを含み“多孔質”のケーシ
ングで取り巻れているタイプＣの封入形との比較では、
タイプＥの埋込み物は活性物質を含有する中空円筒物（
チューブ）からなり、その外表面は活性物質に対して不
透過性のさや内に封入されている。
形状已においては、チューブ状部材中に懸濁させた活性
物質は、ケーシングが孔を含まず不透過性である場合体
内の空間（チューブ）中に放出し得るのみである。この
系においては、チャンネル、即ち、拡散通路は、時間の
経過につれて長くなり、１つのセグメント中の活性物質
の量によって調整され、そのセグメントは円筒状物の軸
からの距離が長い程大きい。
ここで第１２図は、本発明の実施態様Ｅの断面図を示す
。
この場合の重要な放出要因は、ポリマー分解および充填
度板外にチューブ状埋込み物の長さおよび内径のような
寸法である。タイプＥの埋込み物の場合にも、活性物質
に対して不透過性であるケーシングは生分解性ポリマー
、好ましくはポリＤ、Ｌ−ラクチドからなることは言う
までもない。
そのようにして形成された埋込み物の大きな利点は活性
物質が実質的に直線の形で放出されることである。
このタイプの埋込み物も前述のフィルムによって調製で
き、外側フィルムは活性物質を含まない活性物質に対し
て不透過性の層からなっている。
“溶媒法”により調製された埋込み物（タイプＡおよび
Ｂ）が押出し部材と異なる分解特性を有すること、即ち
、押出し部材が同じポリマー組成を有するにもかかわら
ず緩慢に分解することは従来から見い出されていた（第
１図参照）。この差異は一定の高含有量の残留溶媒が押
出し中の比較的高温のために達成できないという事実に
基づいている。
押出または注入成型により製造する本発明による活性物
質放出系（埋込み物）は０．１５〜１．０の固有粘度を
有するポリ−Ｄ、Ｌ−ラクチドによって有利に製造でき
る。低粘度（η−０，１５）のポリマーは１００°Ｃ以
下の温度においてさえも加工でき、これは添加した薬物
への熱応力において有利である。
低粘度ポリ＝Ｄ、Ｌ−ラクチドから調製した埋込み物は
活性物質をより急速に放出するだけでなく高粘度（０，
３以上）を有する場合よりも埋込み物のより速い分解を
示し、これは埋込み物が場合によってはわずか１０週間
で分解し得ることを意味している。
低粘度ポリ−Ｄ、Ｌ−ラクチドは高粘度ポリＤ、Ｌ−ラ
クチドから部分加水分解より生成できる。
本発明による埋込み物からの活性物質の放出は活性物質
は含まないが活性物質に対して透過性である低粘度ポリ
−Ｄ、Ｌ−ラクチドの追加のコーティングによって遅延
させ得る。これは活性物質が埋込み後すぐに最初の相中
で速く放出し過ぎるのを防止する。
適当な活性物質はポリマー中で懸濁形で存在するもの、
特に、ベース物質の塩酸塩または臭酸塩のような水溶性
塩の形である。クレンブテロール塩酸塩が特に好ましい
。
さらにまた、獣医学の分野においては、以下に挙げる物
質および化合物の群が本発明による埋込み物において使
用できる。
一分娩誘発用のグルココルチコイド類、例えば、デクサ
メタソン、ベータメタソン、フルメタソン、およびこれ
らのエステルおよび誘導体；熱同調用または熱および発
情抑制用のゲスヌーゲン類； 呼吸系疾患の予防および治療用、流産および出産防止用
、生長促進用および代謝促進用のβ２−アドレナリン剤
、例えば、クレンブヌロール、エチル４　　（２−ｔｅ
ｒｔ−ブチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）−２−シ
アノ６−フルオロ−フェニルカルバメートヒドロクロリ
ド、α−［（（３−（１−ベンズイミダゾリル）−１，
１−ジメチルプロピル］−アミノ］−メチル−２−フル
オロ−４−ヒドロキシ−ベンジルアルコールメタンスル
ホネートモノハイドレート、■−（４−アミノ−３−シ
アノフェニル）−２−イソプロピルアミノエタノール； −ＭＭＡの予防用、運搬ストレス低減用のβ−阻害剤；
消化系疾患用、低血糖症治療用および鎮静用のα２−ア
ドレナリン剤（例えば、クロニジン、２−　（２−ブロ
モ−６−フルオロ−フェニルイミノツーイミダゾリジン
）；鎮静用のプロチゾラムのようなベンゾジアゼピンお
よびその誘導体； 一抗炎症治療用の抗催炎剤、例えば、メロ千シカム； 生産増強用のソマトトロピンおよび他のペプチドホルモ
ン類； 反すう中の移動刺激用のエンドルフィン類；−生長促進
用のステロイドホルモン（天然および合成品）、例えば
、オエストラジオール、プロゲステロン、およびトレン
ボロンのようなそのエステルおよび合成誘導体； −アベルメクチンのような内部および外部寄生虫制御用
の抗寄生虫剤； エリレフリンまたはピモベンダンのような心臓用および
循環系用物質； 本発明による埋込み物はホルモン投与用特に避妊用また
は細胞増殖抑止剤（ｃｙｔｏｓｔａｔｉｃｓ）として、
ヒトの医薬用に有利に使用できる。
全身的および局所的な作用の両方を有する活性物質を使
用することができる。
本発明による埋込み物の使用の好ましい分野は局所的が
ん治療である。
実施± 次の実施例において、本発明をより具体的に説明する。
各実施例においては、次の各ポリマーを用いた。
使用したポリマー物質： Ｄ、　　Ｌ−ポリラクチドＩ ［ｖｌ　＝１．０（１００ｎ＋ｊり　　＝ＭＷ”　　＝
１２３．０００Ｄ、Ｌ−ポリラクチド■ ［η］　＝２．２（１００ｍｊｌ’）　　＝ＭＷ＝３０
０．０００Ｄ、　（−ポリラクチドＩＩＩ　　　ＭＷ＝
１１，５００Ｄ、　　Ｌ−ポリ乳酸（ＭＷ＝２０００）
η＝固有粘度 ＊　ガス相クロマトグラフィにより測定＜Ｓ準：ポリス
チレン） 実施例１ （ポリマー分解の要因：加工方法、立体規則度、分子量
） ２５ｇのり、　Ｌ−ポリラクチドＩを７５ｇの酢酸エチ
ル中に溶解しドクターブレードを用いて平滑表面上に拡
げてフィルムを形成させた。少なくとも２４時間の乾燥
後、これを２５０μｍ厚の多層フィルムが形成されるま
で２回または３回繰返した。次いで、フィルムを真空中
で先ず２３℃で次いで４０℃で所定の残留溶媒含有量が
得られるまで乾燥させ、３　Ｘ　’１．５　ｃｍ片に切
断しロールに成形した（　３　ｃｍ長、２．８　ｃｍ直
径）。
溶媒法により調製した埋込み物は、押出しによって得ら
れた埋込み物とは、例えば、バッファー溶液中の分子量
（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｍａｓｓ）の低下において異な
る特徴を有している、即ち、溶媒法による埋込み物はよ
り急速に有利に分解する（第１図）。
ポリマーの立体規則度（タクチシティ）は分子量または
固有粘度〔η〕よりも分解速度においてより大きい役割
を示す（第２図）。４ｙ　　ビトロでの分解速度が不ｌ
　堕値と良好に相応することは第３図で示している。
量における有意の減少は旦　旦本および不ノビトロの両
方において約７０日後、即ち、固有粘度が〔η）　０．
３　（１００ｍｊ！／ｇ）の値まで低下した後に起る（
第４図参照）。
ヒツジ、ラットおよびマウスへの埋込み物の投与は観察
期間（１４０日まで）中何ら特別の反応を生じない、即
ち、埋込み物は局所的に良好に耐容性である（第１表）
。
溶媒法を用いる代りに、相対的に構成した成型品もポリ
マー、活性物質および添加剤との粒子の押出しくケーシ
ングを有するコア）によって形成できる。
実施例２ （ポリマー分解の要因：酢酸エチルの残留含有量、ポリ
乳酸の添加） フィルムの多層ロールを実施例１に記載したようにして
調製したが、バッチＩにおいては５０％のＤ，Ｌ−ポリ
ラクチドをＤ，Ｌ−ポリ乳酸（分子量２０００）によっ
て置き替えた。
第５図は水性媒体中での分子量の低下が４または７％の
残留酢酸エチル含有量では促進されるが１％の含有量で
は促進されないことを示している。
５０％のＤ，Ｌ−ポリ乳酸の添加はこの点において極め
て著しい効果を有している。
量の減少は実施例１で記載したような分子量の低下と関
係している（第６図）。
実施例３ （物質の放出要因二基質の構造） ２５ｇのＤ，Ｌ−ポリラクチドＩＩ（（η〕＝２．２　
（１００ｎｌ／ｇ）　）を７５ｇの酢酸エチルに溶解し
、５．０ｇのメトトレキサート（ＭＴＸ）（粘度３０μ
ｍ≦×≦６０μｍ）をその中に懸濁させ、３層フィルム
を０．８０の層厚により実施例１と同様にして形成した
が、ポリマーの上部層および下部層は活性物質を含まな
かった。７％の残留溶媒含有量が得られたのち、この多
層フィルムを実施例１と異なりＩ　Ｘ　Ｉ　Ｘ　１０　
ｍｍのストリップに切断した。
この種の埋込み物からは、ＭＴＸは、インビボおよびイ
ンヒドロの両方において、１０〜約６０日の期間で６３
μｇ／日の一定の速度でポリマー量の何ら有意の減少な
しで放出される（第７図）。
実施例４ （物質の放出要因：ラクトースの添加）８．８ｇのＤ，
Ｌ−ポリラクチドＩＩ（（η〕＝２．２　（１００ｎｌ
／ｇ）　）を４５ｇの酢酸エチルに溶解し、２．７ｇの
クレンブテロール、ＨＣ７！（２０μｍ≦×≦５３μｌ
１１）をその中に懸濁させ、３層フィルムを実施例１に
おけるようにして調製した。バッチしにおいては、追加
の２５重量％のラクトース（１〜５μｍ）をポリマー溶
液中に中央層用に懸濁させた。第８図はラクトースの添
加が水性媒体中でクレンブテロールの放出を促進し、か
くして放出を制御する方法を与えることを示している。
実施例５ （物質の放出要因：ポリ乳酸の添加） 実施例４の３層型フィルムロールＬをＤ，Ｌ−ポリラク
チド■の２５％をり、　　Ｌポリ乳酸（分子量２０００
）で置き替えて同様にして調製した調製物と比較した。
水性媒体中でのクレンブテロールの放出はポリ乳酸の添
加により大いに促進されたが、１〜４％範囲の残留酢酸
エチル含有量は放出特性に効果を有さなかった。
従って、ポリ乳酸はラクトース同様に放出を制御する添
加剤として使用できる。
実施例６ （物質の放出要因二基質の構造）（実施態様Ｅ）活性物
質を含まないり、　　Ｌ−ポリラクチド■、および３重
量部のり、　Ｌ−ポリラクチド■と１重量部のクレンブ
テロール（塩酸塩、２０〜５３μｍ）を９０℃（塊状温
度）で加工して２重壁チューブを形成した（これは適当
な押出機を用いであるいは注入成型により実施できる）
。次の寸法を有する形状Ｅの埋込み物（実施例６により
調製した）はポリマー分解および活性物質の放出につい
てのインビトロ試験に用いた：長さ１０ｍｍ、中央空間
直径２　ａｍ、全体直径５　ｍｍ、活性物質を含まず不
透過性の外側ケーシング壁厚０；　５　ｎ＋、活性物質
含有内側チューブ壁厚１．０龍。
第１０図は約７０日の半減寿命を有するポリマー量の実
質的な直線状分解を示し、一方、第１１図はクレンブテ
ロールの実質的直線状放出を示す。
【図面の簡単な説明】
第１図はポリラクチド埋込み物の分子量の低下を示すグ
ラフである。 第２図はポリラクチド埋込み物の分子量の低下を示すグ
ラフである。 第３図はＤ，Ｌ−ポリラクチド埋込み物の分子量の低下
を示すグラフである。 第４図はポリラクチド埋込み物の量の減少を示すグラフ
である。 第５図はポリラクチド埋込み物の分子量の低下を示すグ
ラフである。 第６図はＤ，Ｌ−ポリラクチド埋込み物の量の減少を示
すグラフである。 第７図はポリラクチド埋込み物からのメトトレキサー）
　（ＭＴＸ）の放出を示すグラフである。 第８図はＤ，Ｌ−ポリラクチド埋込み物からのクレンブ
テロールの放出を示すグラフである。 第９図はＤ，Ｌ−ポリラクチド埋込み物からのクレンブ
テロールの放出を示すグラフである。 第１０図はポリラクチド埋込み物の量の減少を示すグラ
フである。 第１１図はり、　　Ｌ−ポリラクチド埋込み物からのク
レンブテロールの放出を示すグラフである。 第１２図は本発明による実施態様Ｅの断面図を示す。 図面の浄書（内容に変更なし） 〔η〕＝固有粘度 インビトロでの試験条件二等張リン酸バフファー；ｐＨ
７、４；　３７℃ 八：Ｄ、Ｌ−ポリラクチドＩのロール仕上げロッド（溶
媒法） Ｉ３：Ｄ、Ｌ−ポリラクチド１の押出円筒状物Ｃ二Ｄ，
Ｌ−ポリラクチドＩ扮末 虹 Ｋｍ　製ｈ　：　多Ｆフィルムロール、パッチＤＡ、投
与：インビボ、ヒツジ、Ｓ、Ｃ。 Ｂ、インビトロ、試験条件二等張すン酸ハソファー；ｐ
Ｈ７，４；　３７°Ｃ インビトロでの試験条件二等張リン酸バッファー；ｐＨ
７，４ｉ　３７℃ 調製物：ポリラクチドのロール仕上げロッド（溶液法） Ａ：Ｄ、Ｌ−ポリラクチド１１７％酢酸エチル、Ｔｇ＝
２６℃Ｄ：Ｄ、Ｌ−ポリラクチド■；７％酢酸エチル、
Ｔｇ＝３０°ＣＥＥＬ−ポリラクチド；７％酢酸エチル
、Ｍｐ＝１７２℃（比較例） 量 （■） ０　　２０　　４０　　６０　８０　１００　１２０　
１ＬＯ（日） Ｆｉｇ、４：ポリラクチド押込み物の量の減少８周製物
：Ｉ）、Ｌ−ポリラクチドフィルムのロール（〔η）　
　＝２．１９　　（１００ｎ＋／！／ｇ）　）　　；へ
ソチＤ Ａ、インビトロ試験条件二等張すン酸ハソファー；ｐＨ
７、４；　３７°Ｃ Ｂ、投与：インビトロ、ヒツジ、Ｓ、Ｃ。 ５０１ｏｏ（日） Ｆｉ６．５：ポリラクチドの分子量の低下インビトロで
の試験条件二等張リン酸バッファー：ｐＨ７，４；　３
７℃ 調製物：フィルムのロール（溶液法） 八：Ｄ、Ｌ−ポリラクチド１５７％酢酸エチル；　Ｔｇ
　＝　２６℃Ｆ：Ｄ、Ｌ−ポリラクチド■；１％酢酸エ
チル；Ｔｇ　＝　４８℃Ｇ：Ｄ、Ｌ−ポリラクチドＩ；
４％酢酸エチル；Ｔｇ＝３５℃１にＤ、Ｌ−ポリラクチ
ドｎｅｔ％酢酸エチル；Ｔｇ　＝　５２℃１：Ｄ、Ｌ−
ポリラクチド■＋５０％ポリ乳酸（Ｄ、Ｌ）；１％酢酸
エチル、Ｔｇ冨３０℃ ＭＴＸ含有澄（■） 調製物：Ｄ＋Ｌ−ポリラクチドの多層ロッド（（７７）
　＝２．２　（１００ｎ＋４２／ｇ）　）Ａ、投与：ラ
ソト、脳内 Ｂ、インビトロ条件二等張リン酸バッファー；ｐｌ＋７
．４　　；　　３７°Ｃ ポリマー量 （％） （日） Ｆｉｇ、　６　：　Ｄ、Ｌ−ポリラクチド埋込み物の量
の減少インビトロ試験条件二等張リン酸バッファー；ｐ
１１７．４％；３７℃ ＝周製物：フィルムのロール（ン容ン夜法）＾：Ｄ、Ｌ
−ポリラクチドＩ；７％酢酸エチル；　Ｔｇ　＝　２６
℃Ｆ：Ｄ、Ｌ−ポリラクチド１．１％酢酸エチル：Ｔｇ
　＝　４８℃ＣＯＤルーポリラクチドｌ；１％酢酸エチ
ル；Ｔｇ　＝　３５℃１１：Ｄ、Ｌ−ポリラクチド■；
１％酢酸エチル；Ｔｇ＝５２℃１：Ｄ、Ｌ−ポリラクチ
ド■÷５０％ポリ乳酸１％酢酸エチル；Ｔｇ＝３０°Ｃ クレンブテロール含有量（％） （ロ） インビトＬ７試験条件：等張リン酸バフファー；ｐＨ７
，４；３７℃ｊＰ］製物二３１５７４７１／ムロ−）し
く（η１−２．２（１００＋ｎｌ／ｇ））２３．５重量
％のクレンブテロール、ＩＩ（ｌト４％の酢酸エチル含
有 ラクトース（重量９Ａ） 工土区　　　　匿主豆　　　工１歴 ＫＯ００ Ｌ　　０　　　　　　２５％　　　０ クレンブテロール含有量 （％） （日） インビトロ試験条件−等張リン酸バフファー；ｐｌ＋７
．４；３７℃調製物： ０重量％のラクトースと２３．５重量％のクレンブテロ
ール、 ＋１ｉを含有する３層 フィルムロール、［１，Ｌ−ポリラクチド■〔η〕 ＝　２．２（１００ｍ　ｌ　／ｇ）） 添加剤： Ｌ　： ４％酢酸エチル Ｍ：１％酢酸エチル Ｎｉ１％酢酸エヂル＋２５％ Ｄ、Ｌ−乳酸 クレンブテロール含有量 （％） 鋼製物：Ｄ、シーポリラクチド■の２重壁チューブ状埋
込み物 （実施例６参照） インビトロ試験条件：等張リン酸バッファー；ｐｌ＋７
．４ｉ ３７℃ ポリマー量 （％） （日） 状埋込み物 （実施例６参照） インビトロ試験条件二等張リン酸バッファー；ｐＨ７，
４； ３７℃ Ｆｉｇ、１２： ：不透過性ケーシング ：活性物質粒子 ：キャビティ−

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、ポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチド系担体物質とその中に含有
    させた活性物質とからなり、必要に応じて製薬上の賦形
    剤を含有する活性物質放出用の埋込み可能な生分解性組
    成物において、 上記担体物質が孔形成剤の形態で生理学上無害な溶媒ま
    たは可塑剤および／または低分子量ポリ乳酸を約１０重
    量％以下の量で含有することを特徴とする上記組成物。 ２、担体物質がＤ，Ｌ−ラクチドとグリコライドのコポ
    リマーからなり、そのグリコライドの含有量が５０重量
    ％を越えないことを特徴とする請求項１記載の活性物質
    放出用組成物。 ３、担体物質が酢酸エステルを１０重量％以下の量で含
    有することを特徴とする請求項１または２記載の活性物
    質放出用組成物。 ４、担体物質が低分子量ポリ乳酸および／またはラクト
    ースを含有することを特徴とする請求項１ないし３のい
    ずれか１項記載の活性物質放出用組成物。 ５、ロッドの形、必要に応じて多層型構造のロッドの形
    を有することを特徴とする請求項１ないし４のいずれか
    １項記載の活性物質放出用組成物。 ６、ロール仕上げしてロッドを形成した少なくとも１つ
    の、多層型でもよい、フィルムからなることを特徴とす
    る請求項５記載の活性物質放出用組成物。 ７、種々の組成の多層ロール仕上げフィルムからなるこ
    とを特徴とする請求項５記載の活性物質放出用組成物。 ８、ロッドが押出によって形成され、必要に応じて外側
    層を有することを特徴とする請求項５記載の活性物質放
    出用組成物。 ９、活性物質を含有する中空の円筒状物（チューブ）お
    よび活性物質に対して不透過性の外側ケーシングとから
    なり、活性物質を円筒状物のキャビティーを通して放出
    することを特徴とする請求項１ないし４のいずれか１項
    記載の活性物質放出用の埋込み可能な生分解性組成物。 １０、活性物質および添加剤を含有する前記ポリマーの
    溶液を注ぎ出してフィルムを形成し、乾燥させ、次いで
    フィルムを適当なストリップに切断することを特徴とす
    る請求項１ないし７項のいずれか１項記載の活性物質放
    出用組成物の製造方法。 １１、活性物質および添加剤を含有する前記ポリマーの
    溶液を注ぎ出してフィルムを形成し、残留溶媒含有量約
    １０％まで乾燥させ、必要に応じて、さらなるフィルム
    層を適用して乾燥させ、フィルムをロール仕上げしてロ
    ッドを形成し、次いでこのロッドを乾燥させて所望の残
    留溶媒含有量を達成することを特徴とする請求項１ない
    し７のいずれか１項記載の活性物質放出用組成物の製造
    方法。 １２、異なる組成の少なくとも２つのフィルムをロール
    仕上げしてロッドを形成することを特徴とする請求項７
    記載の活性物質放出用組成物の製造のための請求項１０
    または１１記載の方法。 １３、前記ポリマー、活性物質および添加剤とからなる
    粒状物を必要に応じて封入したチューブまたはロッドの
    形に押出加工し、次いでこれらのチューブまたはロッド
    を所望の長さに切断することを特徴とする請求項１ない
    し５、８または９のいずれか１項記載の活性物質放出用
    組成物の製造方法。 １４、請求項１ないし９のいずれか１項記載の埋込み物
    の動物用医薬としての使用。 １５、活性物質としてホルモンまたは細胞増殖抑止剤を
    含有することを特徴とする請求項１ないし９のいずれか
    １項記載の埋込み物。 １６、薬物組成物を投与するための請求項１ないし９の
    いずれか１項記載の埋込み物の使用。
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