DK175252B1

DK175252B1 - Implanterbart biologisk nedbrydeligt system til frigivelse af biologisk virksomme stoffer

Info

Publication number: DK175252B1
Application number: DK198805615A
Authority: DK
Inventors: Bernd Zierenberg; Herbert Stricker; Otto Kern; Michel Mikhail; Guenter Entenmann
Original assignee: Boehringer Ingelheim Kg
Priority date: 1987-10-09
Filing date: 1988-10-07
Publication date: 2004-07-19
Also published as: ATE101035T1; PH30236A; FI884604A0; NO884474L; CA1333770C; JPH02117A; JP2763303B2; ZA887535B; PT88703A; PT88703B; EP0311065B1; IE883040L; DK561588A; FI884604A; NZ226514A; IE62505B1; NO176304B; FI100302B; NO884474D0; ES2061589T3

Description

i DK 175252 B1

Opfindelsen angår et implanterbart biologisk nedbrydeligt system til frigivelse af biologisk virksomme stoffer.

Fra den kendte teknik kendes talrige systemer 5 til frigivelse af virksomme stoffer, der er implanter-eller injicerbare. Sådanne systemer foretrækkes når et virksomt stof skal indgives over en længere periode, og når en peroral anvendelse ikke er mulig, pålidelig eller hensigtsmæssig. Udover en anvendelse til mennes-10 ker er parenterale anvendelsesformer til dyreopdræt eller terapi af dyresygdomme af særlig interesse. Den traditionelle dosering af lægemidler ved blanding med fodret har den alvorlige ulempe, at den den optagne lægemiddelmængde ikke er tilfredsstillende nøjagtig.

15 Implanterbare systemer til frigivelse af virksomme stoffer bør opfylde de følgende kriterier:

Det virksomme stof bør afgives over en længere periode med samme hastighed, implantatet bør nedbrydes over en passende periode, således at en operativ fjer-20 nelse af implantatet efter frigivelse af det virksomme stof bortfalder. Yderligere er det fordelagtigt at bærerens frigivelse af virksomt stof kan varieres, således at frigørelseshastigheden kan tilpasses både det virksomme stof og terapien.

25 Det er den nærværende opfindelses opgave at til vejebringe et implanterbart, biologisk nedbrydeligt system til frigivelse af virksomme stoffer, der frigiver det virksomme stof over en længere periode ved næsten uforanderlig hastighed og nedbrydes indenfor et 30 forsvarligt tidsrum.

Opgaven løses ved hjælp af et implantat af et bæremateriale på basis af poly-D,L-lactid med definerede mængder tilsætningsstoffer. Egnede tilsætningsstof-

I DK 175252 B1 I

i 2 I

I fer er farmakologisk acceptable eddikesyreestere i en I

I andel på op til 10%, og/eller en biologisk nedbrydelig I

I polymælkesyre i en andel på op til 60%, og/eller su- I

I spenderede vandopløselige poredannere, som f.eks. lac- I

5 tose i en andel på op til 50 vægt%. I

I Der kendes poly-D,L-lactider inden for et bredt I

molekylvægtsområde. Til implantatet ifølge opfindelsen I

I foretrækkes de middelmolekylære poly-D,L-lactid-typer, I

I der har en indre viskositet mellem 0,15 og 4,5 (målt i I

I 10 chloroform ved 25eC, c = 100 mg/100 ml). I

I X en foretrukket udførelsesform består bære- I

I materialet i implantatet ifølge opfindelsen af I

I poly-D,L-lactid. I

I I en anden udførelsesform består implantatet I

I 15 ifølge opfindelsen af en copolymer af poly-D,L-lactid I

I og polyglycolid, idet copolymerisatets indhold af gly- I

I colider dog ikke bør overskride 50 vægt%. I

I Det blev overraskende fundet, at implantatets I

nedbrydningshastighed kunne styres ved hjælp af et I

I 20 defineret indhold af eddikesyreester, som forbliver I

I kvantitativt i polymeren også ved længere tids opbeva- I

I ring. Dette er af afgørende betydning, eftersom implan- I

tatet på den ene side skal nedbrydes tilstrækkelig hur- I

I tigt, medens på den anden side en for hurtig nedbryd- I

I 25 ning af implantatet bevirker en ukontrolleret frigivel- I

I se af det virksomme stof. Indholdet af eddikesyreester I

I kan andrage op til 10%, idet en stigende andel af eddi- I

I kesyreester forøger nedbrydningen af poly-D,L-lactider. - I

I En frigivelse af det virksomme stof svarende til hal- I

I 30 veringstider på mellem 3 og 60 dage og en derfra begyn- I

I dende nedbrydning af implantatet Indenfor ca. 120 dage I

I er gunstig. I enkelte tilfælde kan kortere frigivnings- I

I og nedbrydningshastigheder naturligvis også være for- I

I delagtige. I

DK 175252 B1 3

Det blev overraskende fundet at tilsætningen af eddikesyreester har indflydelse på nedbrydningen af implantatet, men at det ikke har nogen nævneværdig indflydelse på frigivelsen af det virksomme stof.

5 Som eddikesyreestere i opfindelsen betragtes alkylestere af eddikesyre, som f.eks. methyl-, ethyl-, n-propyl-, iso-propyl-, n-butyl-, iso-butyl-, tert.-butyl-, n-pentyl-, see.-pentyl-, iso-pentyl og tert.-pentylester. Særlig foretrukket er eddikesyreethyl-10 esteren, der også betegnes eddikeester.

I en yderligere udførelsesform kan implantatet ifølge opfindelsen også indeholde lavmolekylære polymere, som f.eks. poly(L-mælkesyre), poly(D-mælke-syre), poly(D,L-mælkesyre), poly(glycolsyre), poly-15 (L-mælkesyre-co-glycolsyre), poly(D-mælkesyre-co- glycolsyre), poly(D,L-mælkesyre-co-glycolsyre).

Poly(L-mælkesyre) og poly(D,L-mælkesyre) foretrækkes. Molekylvægtene (bestemt ved hjælp af endegruppetitrering) ligger fra 500-5.000, fortrinsvis fra 20 1.500-2.500.

Tilsætningsstofferne muliggør i sig selv eller i kombination med en eddikesyreester ligeledes en styring af implantatets nedbrydningshastighed.

En påvirkning af systemet til frigivelse 25 af virksomme stoffer kan foretages på forskellige måder:

I DK 175252 B1 I

I I

I a) tilsætning af en poredanner, som f.eks. lactose I

I og andre, I

I b) det virksomme stofs tilstand (opløst suspende- I

I ret, partikelstørrelse), I

I 5 c) den oparbejdede form af bæreren (monolitisk, I

I polydispergeret, opbygget i lag). I

I Udover forbindelser, der har indflydelse på I

I nedbrydningshastigheden af bærematerialet, indeholder I

I 10 implantatet ifølge opfindelsen også stoffer i form af I

I poredannere, der muliggør en styring af frigivelsen I

I af virksomt stof. Egnede poredannere ifølge opfindelsen I

I er eksempelvis vandopløselige farmaceutisk acceptable I

I monosaccharider og disaccharider. Lactose foretrækkes, I

I 15 egnede er imidlertid også glucose, fructose, xylose, I

I galactose, sucrose, maltose, saccharose og beslægtede I

I forbindelser som mannitol, xylitol og sorbitol. Andre I

I egnede hjælpestoffer er salte som lactat, glycolat I

I eller succinat af natrium, kalium eller magnesium. I

I 20 Der opnås en hurtig frigivelse af det aktive I

I stof fra bærematerialet fra begyndelsen af (efter I

I implantering), når poredannerens frigivelseshastighed I

I er meget større end det aktive stofs. Dette er eksem- I

I pelvis tilfælde ved god opløselighed og lille partikel- I

I 25 størrelse af poredanneren, f.eks. lactose. I

I Der opnås en forsinket forøget frigivelse af det I

I aktive stof, når opløseligheden af poredanneren er me- I

I get mindre end det virksomme stofs: Således eksempelvis I

I ved dårlig vandopløselighed af poredanneren. Ved den I

I 30 forsinkede forøgede frigivelse af det aktive stof I

I opnås, at det lineære frigivelsesforløb af det aktive I

I stof også sikres ved anvendelse over et længere tids- I

I rum. I

DK 175252 B1 5 ved udnyttelse af de beskrevne parametre kan der fremstilles Implantater, der udviser såvel individuel indstillelig frigivelseshastighed som nedbrydningshastighed.

5 Det monolitiske implantant ifølge opfindelsen kan injiceres eller implanteres i form af små stave eller slangeformede legemer. De små stave dimensioneres hensigtsmæssigt således, at de kan implanteres ved hjælp af en injektionsnål eller en trokar. Eksempelvis 10 andrager længden af en lille stav ca. 3 cm og diameteren ca. 2,8 mm.

De efterfølgende beskrevne udførelsesformer foretrækkes: 15 A) små massive stave B) rullede film C) små beklædte stave D) slangeformige legemer E) beklædte slangeformige legemer.

20

Alle udførelsesformer af implantatet ifølge opfindelsen kan opbygges af flere lag, og de kan eksempelvis fremstilles efter den følgende fremgangsmåde.

I den opløste polymer, eksempelvis med eddike-25 ester som opløsningsmiddel, suspenderes det biologisk virksomme stof, og tilsætningsstofferne ifølge opfindelsen iblandes. Hvis det ønskes, kan den opløste polymer tilsættes yderligere farmaceutiske hjælpestoffer ud over det virksomme stof og tilsætningsstofferne.

30 Herefter hældes suspensionen ud på en flade og tørres til en film. Hertil er tørringsbetingelserne indstillet således, at det ønskede restindhold af opløsningsmiddel i polymeren, i almindelighed mellem 1 og 7%,

I DK 175252 B1 I

I I

fremkommer. De tørrede film har en lagtykkelse på I

I mellem 30 og 1000 μ, fortrinsvis ca. 100 μ. Apparater I

I og fremgangsmåde til fremstilling af sådanne film I

I er kendt for fagmanden og behøver ikke yderligere I

I 5 redegørelse. Det er en selvfølge at tørringsprocessen I

I skal foretages med en vis omhyggelighed (langsomt, I

I med ringe temperatur- og vakuum-fugtighedssvingninger), I

I således at filmen bliver plan. I

I Flerlagsfilm kan opnås ved igen at anbringe en I

I 10 polymeropløsning (med eller uden aktivt stof). I

I Efter tørring af filmen skæres den til små stave I

I med den ønskede længde. I

I De små stave af typen B består af en eller flere I

I sammenrullede enkelt- eller flerlagspolymerfilm. I

I 15 Implantatet af type B ifølge opfindelsen frem- I

I stilles ligeledes af film, der indeholder virksomt I

stof, idet filmtykkelsen dog er væsentlig mindre, i I

I almindelighed mellem 30 og 500 ym, fortrinsvis mellem I

70-90 ym. Efter tørringen bliver filmene skåret og I

I 20 rullet til små stave med de ønskede diametre, indtil I

ca. 3 mm, hvorefter de skæres af i den ønskede længde. I

I De små stave kan rulles således at kernen indeholder I

I et hulrum. Ved laminatet af typen B kan flere film også I

I lægges eller fortrinsvis hældes ud over hinanden, I

I 25 hvorefter de rulles til en lille stav. Ved kombination I

I af flere filmlag kan virksomme stoffer kombineres på en I

I simpel måde, og der kan fremstilles lag med forskellig I

I koncentration af virksomme stoffer. De enkelte lag kan I

I også udvise forskellige frigivelseshastigheder. I

I 30 Udover en skiftende rækkefølge af lagene er I

I det også muligt først at danne en rullet kerne og de- I

I refter påføre yderligere filmlag udenpå. I

Ved anvendelsen af filmlag med forskellig fri- I

I givelseskarakteristik kan der med et implantat også I

7 DK 175252 B1 afgives forskellige virksomme stoffer i tidsmæssig forudbestemt rækkefølge. Det er ikke umiddelbart nødvendigt at alle filmlag indebolder virksomme stoffer.

5 Ved fremstillingen af implantattypen B ifølge opfindelsen bør filmene have et relativt højt indhold af restopløsningsmiddel (ca. 10%), når de rulles. Herved undgås af filmene bliver sprøde. Den færdigrullede lille stav underkastes derefter endnu en tørringsproces 10 for at indstille restopløsningsmidlet til det ønskede indhold.

Implantater af typerne C, D og E fremstilles fordelagtigt ved extrudering eller sprøjtestøbning af granulater af virksomt stof og polymer eller 15 copolymer, eventuelt med tilsætningsstoffer, som f.eks. polymælkesyre, en blødgører, som f.eks. triacetin, eller en poredanner, som f.eks. lactose.

Virkstoffrigivelsen ved de beklædte udførelsesformer C og E sker på grund af deres konstruktion på 20 forskellige måder. Det suspenderede aktive stof i kernen i den lille beklædte stav med formen C diffunderer gennem porer i beklædningen, der opstår ved opløsning af f.eks. lactose. Afgørende frigivelsesfaktorer er således beklædningens belastningsgrad og 25 partikelstørrelsen af lactose.

I modsætning til de beklædte former af typen C, der indeholder en massiv kerne af aktivt stof og er omgivet af en "porøs" kappe, består implantaterne af formen E af en hul cylinder (slange), der indeholder 30 virksomt stof, hvis overflade er beklædt med en for virksomt stof uigennemtrængelig kappe.

Ved formen E kan det i det slangeformede legeme suspenderede virksomme stof - når kappen er porerig I DK 175252 B1 I 8

I og uigennemtrængelig - kun frigives i legemets I

(slangens) hulrum. I dette system bliver de med tiden I

I forlængede kanaler, dvs. diffusionsstrækninger, kompen- I

I seret ved mængden af virksomt stof i et segment, der I

I 5 bliver større jo større afstanden til cylinderaksen er I

I (se fig. 1). I

I Udover polymernedbrydningen og belastnings- I

I graden er de bestemmende frigivelsesfaktorer i dette I

I tilfælde dimensioneringen, som f.eks. længden og den I

I 10 indre diameter af det slangeformede implantat. Det er I

I en selvfølge, at den for virksomme stoffer uigennem- I

I trængelige kappe ved implantaterne med formen E ligele- I

I des består af en biologisk nedbrydelig polymer, for- I

trinsvis et poly-D,L-laktid. En væsentlig fordel ved I

I 15 det således udviklede implantat er, at frigivelsen I

I af biologisk virksomt stof sker næsten lineært. I

I Implantater af denne type kan fremstilles på I

I basis af de tidligere beskrevne film, idet den ydre I

I film består af et for virksomme stoffer uigennemtrænge- I

I 20 ligt lag, der ikke indeholder virksomme stoffer. I

I De hidtidige resultater viser, at de ifølge I

I "fremgangsmåden med opløsningsmiddel" fremstillede im- I

I plantater (type A og B) udviser et andet nedbrydnings- I

I forløb end extrudaterne, dvs. extrudaterne nedbrydes I

I 25 langsommere ved den samme polymersammensætning (se fig. I

I 2). Forskellen består deri, at der på grund af den re- I

I lativ høje temperatur ved extruderingen ikke kan ind- I

I stilles et fastlagt højt indhold af restopløsningsmid- I

I del. I

30 Systemer til frigivelse af virksomme stoffer I

I ifølge opfindelsen (implantater), der fremstilles ved I

I extruderings- eller sprøjtestøbningsmetoder, kan hen- I

I sigtsmæssigt fremstilles på basis af et poly-D,L-lactid I

DK 175252 B1 9 med en indre viskositet på mellem 0,15 og 1,0. Polymer med lav viskositet (η = 0,15) kan allerede bearbejdes under 100°C, hvilket virker fordelagtigt på den termiske belastning af de iblandede lægemidler.

5 Implantater, der er fremstillet af et poly-D,L- lactid med lav viskositet, udviser såvel en hurtig fri-givning af det virksomme stof som også en hurtig nedbrydning af implantatet, på samme måde som det er tilfældet ved højere viskositeter (> 0,3), således at et 1(5 implantat om ønsket allerede kan være nedbrudt efter 10 uger.

Poly-D,L-lactider med lav viskositet kan fremstilles ved partiel hydrolyse fra poly-D,L-lactider med højere viskositet.

15 Prigivningen af de virksomme stoffer fra implan taterne ifølge opfindelsen kan forsinkes ved hjælp af en yderligere belægning af lavmolekylær polyD,L-lactid, der ikke indeholder noget virksomt stof men er gennem-trængeligt for virksomt stof. Herved forhindres, at 20 der sker en for hurtig frigivelse af det virksomme stof i begyndelsesfasen efter implanteringen.

Egnede virksomme stoffer er sådanne, der foreligger i polymeren i suspenderet form. Særligt egnede er f.eks. de vandopløselige saltformer af baser, som 25 f.eks. hydrochlorider eller hydrobromider. Clenbuterol-hydrochlorid er særligt egnet.

Yderligere kan de herefter nævnte stofgrupper og forbindelser anvendes indenfor veterinærmedicinen i implantaterne ifølge opfindelsen.

I DK 175252 B1 I

I 10 I

I - glucokortikoider til fødselsinduktion, f.eks. I

I dexamethason, betamethason, flumethason, deres I

I estere og derivater, I

I - gestagener til brunsttidssynkronisering, brunst- I

I 5 og løbetidsundertrykkelse, I

I - p2-adrenergika til terapi og forebygning af I

I respirationssygdomme, til forhindring af abort I

I og fødsel, til vækstfremmelse og påvirkning af I

I stofskiftet, som f.eks. clenbuterol, 4-(2-tert.- I

I 10 butylamino-l-hydroxyethyl)-2-cyano-6-fluor- I

I phenylcarbaminsyreethylester-hydrochlorid, I

I a-[[[3-(l-benzimidazolyl)-l,l-dimethylpropyl]- I

I amino]-methyl]-2,-fluor-4-hydroxy-benzylalkohol- I

I methansulfanat monohydrat, l-(4-amino-3- I

I 15 cyanophenyl)-2-iso-propylaminoethanol, I

I - β-blokkerende stoffer til MMA-forebygning, til I

I reducering af transport-stress, a2-adrenergika I

I mod enteritiske sygdomme og til behandling af I

I hypoglykæmiske tilstande, samt til sedation I

I 20 (f.eks. clonidin, 2-[2-brom-6-fluorphenyl- I

I imino]imidazolidin, I

I - benzodiazepiner og derivater, som f.eks. bro- I

I tizolam,til sedation, I

I - antiphlogistika til antiinflammatorisk terapi, I

I 25 som f.eks. meloxicam, I

I - somatotropin og andre peptidhormoner til yde- I

I evneforbedring, I

I - endorphin til stimulering af vom-motorikken, I

I - steroidhormoner (naturlige og syntetiske) til I

I 30 vækstfremmelse, f.eks. østradiol, progesteron I

I og deres estere og syntetiske derivater som I

I f.eks. trenbolon, I

11 DK 175252 B1 antiparasitika til bekæmpelse af endo- og entoparasiter, som f.eks. avermectin, hjerte- og kredsløbsaktive stoffer, som f.eks etilefrin eller pimobendan.

5 Implantaterne ifølge opfindelsen kan fordel agtigt anvendes indenfor det humanmedicineske område til indgivning af hormoner, fortrinsvis til svangerskabsforebygning eller cytostatika.

Der kan anvendes virksomme stoffer, der har så-10 vel en systemisk som en lokal virkning.

Et foretrukket anvendelsesområde af implantatet ifølge opfindelsen er den lokale kræftterapi.

Opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af eksempler og de på baggrund heraf udarbejdede tegninger 15 hvori:

Fig. 1 viser et tværsnit af udførelsesformen E ifølge opfindelsen.

Fig. 2 viser molmasseformindskelse 20 ([η] = grænseviskositet) af polylactid-implan- tater under in vitro forsøgsbetingelser: isotonisk phosphatpuffer, pH 7,4 og 37°C. 1 a: Rullede stave af D,L-polylactid I ifølge op løsningsmiddelfremgangsmåden .

B: Ekstruderet cylinder af D,L-polylactid I.

C: D,L-polylactid I-pulver.

I DK 175252 B1 I

I 12 I

I Pig. 3 viser molmasseformindskelse ([η] = grænsevisko- I

I siteten) af polylactid-implantater under in I

I vitro forsøgsbetingelser: isotonisk phosphat- I

I puffer, pH 7,4 og 37°C. I

I 5 Form: Rullede stave af polylactid (opløsningsmiddel- I

I fremgangsmåden). I

I A: D,L-polylactid I; 7% eddikeester, Tg = 26eC. I

I D: D,L-polylactid II; 7% eddikeester, Tg = 30eC. I

I E: L-polylactid; 7% eddikeester, smp. 172°C I

ίο I

I Fig. 4 viser molmasseformindskelse ([η] = grænsevisko- I

I siteten) af D,L-polylactid-implantater. I

I Form: Rullede flerlagsfilm, portion D. I

I A: In vivo, får, subkutan. I

I 15 I

I B: In vitro, forsøgsbetingelser: isotonisk phos- I

I phat-puffer, pH 7,4 og 37°C. I

I Fig. 5 viser molmasseformindskelse ([η] = grænse- I

I 20 viskositeten) af polylactid-implantater. I

I Form: Filmruller af D,L-polylactid ([η] = 2,19 (100 I

I ml/g)); portion D. I

I A: In vitro forsøgsbetingelser: isotonisk phosphat- I

I 25 puffer, pH 7,4 og 37eC. I

I B: In vivo, får subkutan. I

13 DK 175252 B1

Fig. 6 viser molmasseformindskelse ([η] = grænseviskositeten) af polylactid-implantater under in vitro forsøgsbetingelser: isotonisk phosphat-puffer, pH 7,4 og 37°C.

5 Form: Filmruller fremstillet ifølge fremgangsmåden med opløsningsmiddel.

A: D,L-polylactid I ; 7% eddikeester; Tg = 26°C.

F: D,L-polylactid I ; 1% eddikeester; Tg = 48°C.

10 G: D,L-polylactid I ; 4% eddikeester; Tg = 35°C.

H: D,L-polylactid il; 1% eddikeester; Tg = 52°C.

I: D,L-polylactid II + 50% polymælkesyre (D,L); 1% eddikeester; Tg = 30°C.

15

Fig. 7 viser masseformindskelse ([η] = grænseviskositeten) af polylactid-implantater under in vitro forsøgsbetingelser: isotonisk phosphat-puffer, pH 7,4 og 37°C.

20 Form: Filmruller ifølge opløsningsmiddelfremgangsmåden.

A: D,L-polylactid I ; 7% eddikeester; Tg = 26eC.

F: D,L-polylactid I ; 1% eddikeester; Tg = 48°C.

G: D,L-polylactid I ; 4% eddikeester; Tg = 35°C.

25 H: D,L-polylactid II; 1% eddikeester; Tg = 52°C.

I: D,L-polylactid II + 50% polymælkesyre (D,L); 1% eddikeester; Tg = 30eC.

I DK 175252 B1 I 14

I Fig. Θ viser methotrexatfrlgivning (MTX) fra poly- I

lactid-implantater. I

I Form: Flerlags-stave af D,L-polylactid ([η] = 2,2 I

I 100 ml/g)). I

I A: Anvendelse: rotte, intracerebral. I

I B: In vitro betingelser: isotonisk phosphatpuffer, I

I pH 7,4 og 37°C.

I Fig. 9 viser clenbuterol-frigivning fra D,L-poly- I

I 10 lactid-implantater under in vitro forsøgsbe- I

I tingelser: isotonisk phosphatpuffer, pH 7,4 og I

I 37°C.

I Form: 3-lags filmruller ([η] = 2,2 (100 ml/g)) med I

I 23,5 vægt% clenbuterol.HCl og 4% eddikeester. I

I 15

I Lactoseindhold (vægt%) I

I 1. lag 2. lag 3. lag I

I K 0 o o

LO 25% 0 I

I 20

I Fig. 10 viser clenbuterol-frigivning fra D,L-poly- I

I lactid-implantater under in vitro forsøgs- I

I betingelser: isotonisk phosphatpuffer, pH 7,4 I

I og 37°C.

I 25 Form: 3-lags filmruller med 10 vægt% lactose og 23,5 I

I vægt% clenbuterol.HCl; D,L-polylactid II I

I ([η] = 2,2 (100 ml/g)). I

I Tilsætninger: L: 4% eddikeester. I

I M: 1% eddikeester. I

I 30 N: 1% eddikeester + 25% D,L-polymælke- I

I syre. I

DK 175252 B1 15

Pig. 11 viser masseformindskelsen af polylactid- implantater under in vitro forsøgsbetingelser: isotonisk phosphatpuffer, pH 7,4 og 37°C.

Form: Dobbeltvægget slangeformet implantat af D,L- 5 polylactid III (jfr. eksempel 6).

Pig. 12 viser clenbuterolfrigivning fra D,L-poly-lactid-implantater under in vitro forsøgsbetingelser: isotonisk phosphat-puffer, pH 10 7,4 og 37°C.

Form: Dobbeltvægget slangeformet implantat af D,L- polylactid III (jfr. eksempel 6).

I eksemplerne anvendes de følgende polymere.

15 I polymermaterialerne anvendes: D,L-polylactid I [η] =1,0 (100 ml/g = MV1 = 123.000 D,L-polylactid II [η] = 2,2 " = MV = 300.000 D,L-polylactid III MV = 11.500 D,L-polymælkesyre (MV = 2000) 20 η = grænseviskositet (indre viskositet) bestemt ved gasfasechromatografi (standard: polystyren).

25

Eksempel 1 (Polymernedbrydningsfaktorer: Forarbej dningsfrem gangsmåde, takticitet, molmasse).

25 g D, L-polylact id I opløstes i 75 g eddikee-30 ster og blev trukket ud til en film på en glat overflade ved hjælp af en rakel. Efter tørring i mindst 24 timer blev dette gentaget 2 eller 3 gange, indtil der var fremkommet en flerlagsfilm på 250 μ's tykkelse.

I DK 175252 B1 I

I 16 I

I Efterfølgende blev filmen tørret først ved 23 "C, deref- I

I ter ved 40°C under vakuum til et forudbestemt rest- I

indhold af opløsningsmiddel, skåret i stykker på 3 x I

I 2,5 cm og formet til ruller (længde 3 cm, 0 2,8 mm). I

I 5 Hvad angår molmasseformindskelse i en puffer- I

I opløsning udviste de ifølge fremgangsmåden med opløs- I

I ningsmiddel fremstillede implantater et andet forhold I

I end f.eks. de ved extrudering fremstillede implanta- I

I ter, dvs. de blev fortrinsvis nedbrudt hurtigere I

I 10 (fig. 2). Polymerens takticitet spiller en større rolle I

I ved nedbrydningshastigheden end den molære masse eller I

I grænseviskositeten [η] (fig. 3). Pig. 4 viser at I

I in vitro nedbrydningshastigheden stemmer overens med I

I i vivo værdier. I

I 15 Efter ca. 70 dage, dvs. efter at grænseviskosi- I

I teten er faldet til en værdi på [η] 0,3 (100 ml/g) I

I begynder en signifikant masseformindskelse både I

I in vivo og in vitro (se fig. 5). I

Ved anvendelsen af implantaterne hos får, rotte I

I 20 og mus blev der ikke fundet nogle særlige reaktioner I

I i observationstidsrummet (indtil 140 dage), dvs. I

I der var en god lokal forligelighed af implantaterne I

I (tab. l). I

I Fremfor ved hjælp fremgangsmåden med opløsnings- I

I 25 middel kan tilsvarende opbyggede stykker også fremstil- I

les ved extrudering (kerne med kappe) af granulater af I

I polymer, virksomme stoffer og tilsætningsstoffer. I

DK 175252 B1 17

Eksempel 2 (Polymernedbrydningsfaktorer: Eddikeesterrest-indhold, polymælkesyretilsætning).

Flerlagsfilmruller blev fremstillet, som be-5 skrevet i eksempel 1, idet 50% af D,L-polylactidet blev erstattet med D,L-polymælkesyre (molmasse 2000) i tilfælde med portion 1.

Fig. 6 viser at molmasseformindskelsen i vandigt medium blev foreget ved hjælp af 4 eller 7% eddikesyre-10 esterrestindhold, imidlertid ikke ved hjælp af 1%. I denne forbindelse virker tilsætningen af 50% D,L-polymælkesyre meget udpræget.

Masseformindskelsen forholder sig til molmasseformindskelsen som beskrevet i eksempel 1 (fig. 7).

15

Eksempel 3 (Stoffrigivelsesfaktor: Bæreopbygning).

25 g D,L-polylactid II( [η] = 2,2 (100 ml/g)) opløstes i 75 g eddikeester, 5,0 g methotrexat (MTX), 20 partikelstørrelse (30 ym = X = 60 ym) suspenderedes deri, og der fremstilledes tredobbelte film med en lagtykkelse på 0,80 mm analogt med eksempel 1, idet det øverste og nederste polymerlag var fri for virksomme stoffer. Efter at opløsningsmiddelrestindholdet 25 på 7% var nået, blev f lerlagsf ilmen skåret i stave på 1x1x10 mm, i modsætning til i eksempel 1.

Fra sådanne implantater frigives MTX såvel in vivo som også in vitro ved en konstant hastighed på 63 yg/dag over en periode på fra 10 til ca. 60 30 dage, uden at polymermassen aftager signifikant (fig. 8).

I DK 175252 B1 I

I 18 I

I Eksempel 4 I

I (Stoffrigivelsesfaktor: Lactosetilsætning). I

I 8,8 g D,L-polylactid II ([η] = 2,2 (100 ml/g)) I

I opløstes i 45 g eddikeester, og 2,7 g clenbuterol. I

I 5 HCl (20 p = x = 53 pm) suspenderedes heri, og der frem- · I

I stilledes en tredobbelt film svarende til eksempel 1. I

I I tilfældet med portionen L suspenderedes yderligere I

I 25 vægt% lactose (1-5 pm) i polymeropløsningen til I

I det mellemste lag. I

I 10 Fig. 9 viser at clenbuterolfrigivningen i van- I

I digt medium kan forøges og dermed styres ved hjælp af I

I lactosetilsætningen. I

I Eksempel 5 I

I 15 (Stoffrigivelsesfaktor: Polymælkesyretilsætning). I

I Den tredobbelte rullede film L fra eksempel 4 I

I blev sammenlignet med et analogt fremstillet præparat, I

I hvori 25% af D,L-polylactidet II var erstattet med I

I D,L-polymælkesyre (molmasse 2000). I

I 20 Mens clenbuterolfrigivelsen i vandigt medium I

I blev stærkt forøget ved hjælp af polymælkesyretil- I

I sætningen, var eddikesyreesterindholdet i området fra I

I 1-4% uden effekt på frigivelsesforholdet I

I Polymælkesyre kan således anvendes som en I

I 25 frigivelsesstyrende tilsætning ligesom lactose. I

I Eksempel 6 I

I (Stoffrigivelsesfaktor: Bæreopbygning). I

I (Udførelsesform E). I

I 30 D,L-polylactid III uden virksomt stof og et I

I smeltegranulat af 3 vægtdele D,L-polylactid III og en I

I vægtdel clenbuterol (hydrochlorid, 20-53 pm) forarbej- I

I dedes ved 90°C (massetemperatur) til en dobbeltvægget I

19 DK 175252 B1 slange (det er muligt både ved hjælp af en egnet extruder og ved hjælp af sprøjtestøbeteknik). Et implantat af udførelsesformen E - fremstillet ifølge eksempel 6 -med de følgende dimensioner anvendtes til in vitro for-5 søg i forbindelse med polymernedbrydning og frigivelse af virksomme stoffer: længde 10 mm; hulrum: diameter 2 mm; ydre diameter: 5 mm; ydre kappe: fri for virksomme stoffer, uigennemtrængelig; vægtykkelse: 0,5 mm; indre slange: med virksomt stof, vægtykkelse: 1,0 mm.

10 Fig. li beskriver den næsten lineære polymer- massenedbrydning in vitro med en halveringstid på ca.

70 dage, fig. 12 viser den næsten lineære clenbuterol-frigivelse.

I DK 175252 B1

I 20 I

I Tabel I I

Implantaternes patologi og histologi I

I Diagnoser I

I 5 indtil ca. 60 dage: Era ca. 100 dage: I

I Let kapseldannelse, Let ardannelse, I

I let betændelse, ingen betændelse I

I sædvanlig eller andre I

I makrofagdannelse diagnoser I

I 10 I

I Art Ind- spredt I

I 15 giyning celledetritus I

I subkutan, Normal reaktion I

I bag >a

I øret I

I 20

I Mus subkutan Normal reaktion I

I hals j* I

I ' subkutan Normal reaktion I

I ryggen I

I Rotte I

I intra- . Normal reaktion ja I

I 30 cecebil I intra- Normal reaktion ja

I tumoral, I

I ryggen I

Claims

1. Implanterbart, biologisk nedbrydeligt system til frigivelse af virksomme stoffer, bestående af et bæremateriale på basis af poly-D,L-lactid og et deri Indarbejdet virksomt stof samt eventuelt farmaceutiske 5 hjælpstoffer, kendetegnet ved, at bærematerialet indeholder fastlagte mængder af tilsætningsstoffer i form af poredannende midler samt op til ca. 10 vægt% eddikesyreester og/eller polymælkesyre.

2. System til frigivelse af virksomme stoffer 10 ifølge krav l, kendetegnet ved, at bærematerialet består af et copolymerisat af D,L-lactid og glycolid, idet glycolidandelen ikke overskrider 50 vægt%.

3. System til frigivelse af virksomme stoffer 15 ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at bærematerialet indeholder op til 10 vægt% eddikesyreester.

4. System til frigivelse af virksomme stoffer ifølge et vilkårligt af kravene 1-3, kendeteg- 20. e t ved, at bærematerialet indeholder lavmolekylær polymælkesyre og/eller lactose.

5. System til frigivelse af virksomme stoffer ifølge et vilkårligt af kravene 1-4, kendetegnet ved, at det foreligger i form af en lille stav, 25 eventuelt med opbygning i flere lag.

6. System til frigivelse af virksomme stoffer ifølge krav 5, kendetegnet ved, at det består af mindst én til en lille stav oprullet film, der eventuelt består af flere lag.

7. System til frigivelse af virksomme stoffer ifølge krav 5, kendetegnet ved, at det I DK 175252 B1 I I 22 I I består af en oprullet film, der indeholder flere I I lag med forskellig sammensætning. I

8. System til frigivelse af virksomme stoffer I I ifølge krav 5, kendetegnet ved, at den lille I I 5 stav med eventuelle kappelag er fremstillet ved I I extrudering. I

9. Implanterbart, biologisk nedbrydeligt system I I til frigivelse af virksomme stoffer ifølge et vilkår- I I ligt af kravene 1-4, kendetegnet ved, at det I I 10 består af en hul cylinder (slange) med det virksomme I I stof og et ydre for virksomt stof, uigennemtrængeligt I I hylster, således at det virksomme stof frigives gennem I I cylinderens hulrum. I

10. Fremgangsmåde til fremstilling af et system I I 15 til frigivelse af virksomme stoffer ifølge et vilkår- I I ligt af kravene 1-7, kendetegnet ved, I I at man I I hælder polymeropløsningen, der indeholder virksomt I I stof og tilsætningsstoffer, ud til en film, I I 20 tørrer filmen og I I derefter skærer filmen ud i passende små stave. I

11. Fremgangsmåde til fremstilling af et system I I til frigivelse af virksomme stoffer ifølge et vilkår- I I ligt af kravene 1-7, kendetegnet ved, I I 25 at man I I hælder polymeropløsningen, der indeholder biologisk I I virksomt stof og tilsætningsstoffer, ud til en film, I I tørrer filmen til et restopløsningsmiddelindhold på I I ca. 10%, I I 30 eventuelt hælder yderligere filmlag på og tørrer dem, I I ruller filmen til små stave og I I derefter tørrer de små stave således, at det ønskede I I restopløsningsmiddelindhold opnås. I DK 175252 B1

12. Fremgangsmåde ifølge krav 10 eller 11 til fremstilling af et system til frigivelse af virksomme stoffer ifølge krav 7, kendetegnet ved, at mindst to film med forskellig sammensætning rulles 5 til en lille stav.

13. Fremgangsmåde til fremstilling af et system til frigivelse af virksomme stoffer ifølge et af kravene 1-5, 8 eller 9, kendetegnet ved, at et granulat bestående af polymeren, det virksomme stof og 10 tilsætningsstofferne extruderes i form af eventuelt kappebeklædte små slanger eller små stave, der derefter afskæres i den ønskede længde.

14. Anvendelse af et implantat ifølge et vilkårligt af kravene 1-9 indenfor veterinærmedicinen.

15. Implantat ifølge et vilkårligt af kravene 1-9, kendetegnet ved, at det indeholder et hormon eller et cytostatikum som det virksomme stof.