KR101446813B1 - 도파민 연관된 상태의 치료를 위한 이식체 - Google Patents

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스티븐 제이. 시겔
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뉴파쎄 인크.
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Abstract

본 발명은 도파민 변조성 화합물을 포함하는 생물분해성 이식체에 관한 것이다.
Figure R1020087027094
도파민 변조성 화합물, 도파민 연관된 상태, 생물분해성 이식체, 생물분해성 중합체, 소수성 코팅, 로피니롤, 파킨슨병.

Description

도파민 연관된 상태의 치료를 위한 이식체{IMPLANTS FOR THE TREATMENT OF DOPAMINE ASSOCIATED STATES}
본 출원은 그의 전체 내용이 본 명세서에 참고로 포함되어 있는, 2006년 4월 6일 출원된 미국 가출원 제 60/789,961 호를 우선권으로 주장한다.
파킨슨병은 중추신경계의 진행성인 퇴행성 질병이다. 파킨슨병이 발생할 위험은 연령에 따라 증가하며, 병에 걸린 개체는 통상적으로 40 세 이상의 성인이다. 파킨슨병은 세계의 모든 부분에서 나타나며, 미국에서만 100만 명 이상의 개체가 걸린다.
파킨슨병의 일차적인 원인은 알려지지 않았지만, 이것은 흑질의 도파민성 뉴론의 퇴행을 특징으로 한다. 흑질은 수의운동 조절을 도와주는 하부 뇌, 또는 뇌간의 일부분이다. 이들 뉴론의 상실에 기인하는 뇌에서의 도파민의 결핍은 관찰할 수 있는 질병 증상을 야기하는 것으로 믿어진다.
파킨슨병의 증상은 환자에 따라서 달라진다. 가장 공통적인 증상은 과소운동, 예를 들어, 수의 골격근의 증가된 경직을 특징으로 하는 강직이다. 추가의 증상에는 안정시 진전, 운동완서 (운동의 느림), 열등한 균형감, 및 보행 문제가 포함된다. 공통적인 이차적 증상에는 우울증, 수면장애, 현기증, 구부정한 자세, 치매, 및 언어, 호흡 및 연하에 있어서의 문제가 포함된다. 증상들은 점진적으로 나 빠지게 되며, 결국에는 사망하게 된다.
파킨슨병에 이용할 수 있는 외과적 치료방법에는 담창구 절제술, 뇌조직 이식, 및 뇌심부 자극술이 포함된다. 이러한 치료방법은 졸중, 시력 상실, 언어 및 연하 곤란, 및 착란의 통상적인 위험을 수반하는 명백하게 매우 침습성인 절차이다.
파킨슨병에 대한 다양한 화학요법적 치료방법을 또한 이용할 수 있다. 아마도 최고로 알려진 것은 도파민 전구체인 레보도파를 투여하는 것이다. 레보도파 투여는 증상의 극적인 개선을 제공할 수 있지만, 환자들은 오심 및 구토를 포함하는 심각한 부작용을 겪을 수 있다. 레보도파와 카비도파의 병용 투여는 상당히 개선된 것인데, 카비도파의 부가는 장, 간 및 다른 조직에서 레보도파의 대사를 억제함으로써 더 많은 레보도파가 뇌에 도달하도록 한다. 추가의 치료학적 접근방법은 로피니롤, 퍼골라이드 및 아포모르핀과 같은 도파민 아고니스트의 사용을 포함한다.
발명의 요약
본 발명은 적어도 부분적으로, 대상체를 도파민 연관된 상태에 대해서 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 대상체에게 생물분해성 이식체를 투여하는 것을 포함한다. 이식체는 도파민 연관된 상태의 치료를 위한 도파민 변조성 화합물의 유효량을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 도파민 변조성 화합물 및 생물분해성 중합체를 포함하는 생물분해성 이식체를 포함한다.
또한, 또 다른 구체예에서, 본 발명은 또한, 적어도 부분적으로 대상체에게서 도파민 변조성 화합물의 치료학적 혈장 수준을 유지시키는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 생물분해성 중합체와 도파민 변조성 화합물을 포함하는 이식체를, 화합물의 혈장 수준이 적어도 1일 동안 유지되도록 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 또한, 적어도 부분적으로 대상체를 파킨슨병에 대해서 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 파킨슨병을 치료하기 위한 로피니롤의 유효량을 포함하는 생물분해성 이식체를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 추가의 구체예에서, 본 발명은 또한, 로피니롤 및 생물분해성 중합체를 포함하는 생물분해성 이식체를 포함한다.
도 1은 85:15 PLGA (+) 및 100 PLA (x)의 코팅이 있는 40% 로피니롤/60% PLA 이식체의 방출패턴을 나타내는 그래프이다.
도 2는 30% PCL-L (저분자량 PCL) 및 30% PCL-M (중분자량 PCL)을 갖는 40% 로피니롤의 방출패턴을 나타내는 그래프이다.
한가지 구체예에서, 본 발명은 대상체를 도파민 연관된 상태에 대해서 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 대상체에게 도파민 변조성 화합물의 유효량을 포함하는 생물분해성 이식체를 투여하는 것을 포함한다.
용어 "도파민 연관된 상태"는 도파민 변조성 화합물의 투여에 의해서 치료될 수 있거나, 다른 식으로 도파민의 존재 또는 부재와 연관될 수 있는 상태를 포함한다. 도파민 연관된 상태의 예로는 파킨슨병, 주의력 결핍 장애 (ADD), 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 자폐증, 전반적 발달 장애 (PDD), 아스버거 증후군 (Asberger's syndrome), 독소-유도된 파킨슨증, 질병-유도된 파킨슨증, 발기 부전, 하지 불안 증후군, 및 고프로락틴혈증이 포함된다. 용어 "파킨슨증"은 개체가 파킨슨병의 증상과 유사한 증상을 나타내도록 유도할 수 있는 중추신경계의 손상으로 인한 상태를 포함한다. 파킨슨증은 예를 들어, 독소 노출, 예를 들어, 일산화탄소 또는 망간 중독 또는 MPTP 투여로 인하여, 또는 뇌염과 같은 질병 상태로 인하여 일어날 수 있다.
용어 "도파민 변조성(dopamine modulating) 화합물"에는 도파민 아고니스트 및 길항제 둘 다가 포함된다. 추가의 구체예에서, 도파민 변조성 화합물은 도파민 아고니스트이다. 도파민 아고니스트의 예로는 하나 또는 그 이상의 도파민 수용체 소집단에 결합하여 아고니스트로 치료되는 개체에서 유익한 치료학적 효과를 제공할 수 있는 화합물이 포함된다. 도파민 아고니스트는 적어도 도파민 수용체의 D2 소집단에 대한 아고니스트일 수 있으며, 또한 D1 및/또는 D3 수용체에 대한 아고니스트일 수도 있다. 본 발명의 도파민 변조성 화합물의 예로는 아포모르핀, 리슈라이드, 퍼골라이드, 브로모크립틴, 프라미펙솔, 4-알킬아미노-2(3H)-인돌론 화합물 (예를 들어, 로피니롤), 로티고틴, 도카르파민, 테르구라이드, 카베르골린, 레보도파, 스페라민, 로메르골린, 카르목시롤, 젤란도팜, 수마니롤, 시베나데트, 및 이들 도파민 아고니스트 중의 두 개 또는 그 이상의 조합물이 포함된다. 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 프로드럭, 및 대사산물도 또한 포함된다. 한가지 추가의 구체예에서, 도파민 아고니스트 화합물은 로피니롤이다.
용어 "4-알킬아미노-2(3H)-인돌론 화합물"은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
Figure 112008076625222-pct00001
상기 식에서,
R은 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알케닐아미노, 디알케닐아미노, N-알킬-N-알케닐아미노, 벤질아미노, 디벤질아미노, 아릴알킬아미노 또는 디아릴알킬아미노이며;
R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
n은 1, 2 또는 3이다.
추가의 구체예에서, R은 4-하이드록시펜에틸아미노 또는 디-(4-하이드록시펜에틸아미노)이다. 또 다른 추가의 구체예에서, R은 아미노, 디-n-프로필아미노, n-프로필-n-부틸아미노 또는 4-하이드록시펜에틸아미노이다. 구체예에서, R1, R2 및 R3는 각각 저급 알킬 (예를 들어, 1-6 개의 탄소)이다. 또 다른 추가의 구체예 에서, R1, R2 및 R3는 각각 수소이다. 또한, 또 다른 추가의 구체예에서, n은 2이다. 한가지 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 4-(2-디-n-프로필아미노에틸)-2(3H)-인돌론 ("로피니롤") 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이다.
용어 "저급 알킬"은 R의 각각의 알킬의 경우에는 1-6 개의 탄소 (바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸), 및 R1, R2 및 R3 각각에 대해서는 1-4 개의 탄소 (바람직하게는 메틸)를 갖는 분지쇄 및 직쇄 기를 포함한다.
도파민 변조성 화합물의 약제학적으로 허용되는 산부가염도 또한 본 발명의 일부분이다. 염은 본 기술분야에 잘 알려져 있는 방법에 의해서 제조되며, 무기 또는 유기산 둘 다, 예를 들어, 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 파모산, 석신산, 비스메틸렌살리실산, 메탄 설폰산, 에탄 디설폰산, 아세트산, 옥살산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠설폰산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 사이클로헥실설팜산, 인산 및 질산에 의해서 형성된다. 할로겐화수소산 염이 편리하게 사용될 수 있다.
알킬화된 생성물은 R이 아미노 또는 이급 아미노인 화학식 I의 모 아미노 화합물의 알킬화에 의해서 제조될 수 있다. 예를 들어, R이 이급 또는 삼급 아미노인 경우의 화학식 I의 N-알킬화된 생성물은 팔라듐 또는 백금 촉매 상에서의 촉매적 수소화 조건 하에, 또는 R이 디메틸아미노인 경우에는 포름알데히드-포름산을 사용하는 것과 같은 환원조건 하에서 1 또는 2 몰 당량의 알데히드를 사용하는 환 원적 알킬화에 의해서 편리하게 제조된다.
산 결합제의 존재 하에서 알릴 또는 벤질 할라이드를 사용하는 것과 같은 N-알킬화는 온화한 표준조건 하에서 사용될 수 있다. 환 내의 아미도 수소를 보호하는 것은 또한, 본 기술분야에서 공지된 바와 같이 필요에 따라 알킬화 중에 사용될 수 있다. 인돌론 환의 1 또는 3-위치에서 알킬 치환체는 부틸 리튬을 사용하는 것과 같이 환 위치에서 리티오 유도체를 형성시키고, 이어서 저급 알킬 할라이드, 특히 알킬 요오다이드와 반응시킴으로써 도입된다.
용어 "이식체"는 하나 또는 그 이상의 구획으로 이루어진, 외과적으로 이식가능한 장치를 포함한다. 구획은 이식체가 그의 예정된 기능을 수행하도록 허용하는 어떤 크기의 것이라도 될 수 있다. 한가지 구체예에서, 구획 및/또는 이식체는 대상체로부터 제거할 수 있다. 또 다른 구체예에서, 이식체는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 그 이상의 분리된 구획으로 이루어진다. 또 다른 구체예에서, 구획은 막대 형태일 수 있다. 추가의 구체예에서, 이식체는 생체적합성 및/또는 생물분해성 중합체로 이루어진다. 바람직하게는, 이식체는 도파민 변조성 화합물이 대상체에서 치료학적 수준으로 방출되는 경우에 시간에 걸쳐서 제거될 수 있다. 구획들은 막대, 원반, 초승달, 원뿔, 구체, 또는 이식체가 그의 예정된 기능을 수행하도록 허용하는 그 밖의 다른 어떤 형상으로도 성형될 수 있다. 한가지 구체예에서, 구획은 육안으로 보인다 (예를 들어, 직경이 적어도 1 ㎜). 추가의 구체예에서, 구획은 막대의 형상이다. 또 다른 추가의 구체예에서, 구획의 직경은 직경 약 0.5 내지 약 5 ㎜ 및 길이 약 0.5 ㎝ 내지 약 10 ㎝이다. 또 다른 추가의 구체 예에서, 구획의 직경은 직경 약 0.5 내지 약 5 ㎜ 및 길이 약 0.5 ㎝ 내지 약 5 ㎝이다. 또 다른 추가의 구체예에서, 구획은 직경 약 1 ㎜ 내지 약 3 ㎜ 및 길이 약 1 ㎝ 내지 약 3 ㎝이다.
특정의 구체예에서, 용어 "이식체"는 또한 미립자를 포함한다. 미립자는 구체 형상의 입자이지만, 때때로 미립자는 불규칙적인 형상일 수도 있다. 미립자는 크기가 서브미크론 내지 1 ㎜ 또는 그 미만으로 변화할 수 있다. 추가의 구체예에서, 미립자는 1-500 미크론, 더욱 바람직하게는 25-180 미크론이며, 대상체에 대한 미립자의 투여가 표준 게이지의 바늘을 사용하여 수행될 수 있도록 제조된다.
미립자는 대상체에 대해 일정하거나 파동적인 방식으로 약물을 방출하고, 반복적인 주사의 필요성을 배제하는 단일 투여로 대상체에게 투여될 수 있다. 미립자는 다상적 방식 (multiphasic manner)으로 및/또는 상이한 약제를 상이한 시간에 대상체에게 제공하거나 약제의 혼합물을 동시에 제공하는 방식으로 대상체에 대한 도파민 변조성 화합물의 송달을 제공하도록 크기별로 또는 유형별로 혼합시킬 수 있다.
미립자는 미립자를 생산할 수 있는 어떤 방법에 의해서나 제조될 수 있다. 한가지 제조방법은 미국 특허 제 4,389,330호에 기술된 것이다. 이 방법에서는, 화합물을 적절한 용매에 용해 또는 분산시킨다. 중합체 매트릭스를 화합물-함유 매질에 그의 원하는 부하량에 비례하는 양으로 첨가한다. 임의로, 미립자 생성물의 모든 성분을 용매 매질 내에서 함께 블렌딩할 수 있다.
사용될 수 있는 화합물 및 중합체 매트릭스 물질에 대한 용매에는 아세톤과 같은 유기 용매; 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 방향족 탄화수소 화합물, 할로겐화 방향족 탄화수소 화합물; 사이클릭 에테르; 벤질 알콜과 같은 알콜; 에틸 아세테이트 등이 포함된다.
용어 "생물분해성"은 신체의 과정에 의해서 신체에 의해서 쉽게 처리될 수 있는 생성물로 분해하며, 유리하게는 신체 내에 축적되지 않는 중합체를 포함하는 이식체를 포함한다. 생물분해의 생성물은 또한, 중합체 매트릭스가 신체와 생체적합성이어야 한다는 동일한 의미로 신체와 생체적합성이어야 한다. 생물분해성 중합체의 적합한 예에는 폴리(글리콜산), 폴리-D,L-락트산, 폴리-L-락트산 (PLA), 전술한 것들의 코폴리머 (예를 들어, PLGA, 예를 들어, 85:15 PLGA, 75:25 PLGA, 50:50 PLGA 등), 폴리(지방족 카복실산), 코폴리옥살레이트, 폴리카프로락톤 (PCL), 폴리디옥소논, 폴리(오르토 카보네이트), 폴리(아세탈), 폴리(락트산-카프로락톤), 폴리오르토에스테르, 폴리(글리콜산-카프로락톤), 폴리안하이드라이드, 및 알부민, 카제인, 및 글리세롤 모노- 및 디스테아레이트와 같은 왁스 등을 포함하는 천연 중합체가 포함된다. 더욱이, 일부의 중합체는 또한, 알킬 캡 (caps)과 같은 말단 캡 변형에 의해서 변형될 수도 있다. 이러한 말단 캡은 각각의 내용이 본 명세서에 참고로 포함되는 문헌 [Journal of Controlled Release 52 (1998) 53-62 및 Journal of Controlled Release 67 (200) 281-292]에 기술되어 있다.
추가의 구체예에서, 중합체는 이것이 이온성 상호작용을 통해서 도파민 변조성 화합물과 상호작용하도록 선택된다. 이들 상호작용은 하전되거나 이온적으로 활성인 도파민 변조성 화합물의 방출을 지연시킬 수 있다. 예를 들어, 로피니롤 HCl과 같이 양으로 하전된 도파민 변조성 화합물은 음으로 하전된 중합체와 상호작용할 수 있다.
한가지 구체예에서, 이식체는 생체적합성인 중합체로 이루어진다. 용어 "생체적합성"은 인체에 비독성이며, 발암성이 없고, 체조직에서 염증을 크게 유도하지 않는 중합체를 포함한다.
한가지 구체예에서, 중합체는 폴리락타이드, 또는 디(폴리락타이드-코-글리콜라이드)와 같은 폴리락타이드를 포함하는 공중합체를 포함한다. 이러한 생물분해성 중합체의 예로는 30 내지 100% 폴리락타이드 및 0 내지 70% 폴리글리콜라이드를 포함하는 것이 포함된다. 공중합체 및 도파민 변조성 화합물은 용매 주조 (solvent casting) 및 압축 성형을 통해서 이식체로 제작될 수 있다. 구체예로는 개개 중합체 및 화합물을 유기 용매에 용해시키고, 용매가 증발하는 온도에서 중합체-화합물 혼합물의 완전한 건조가 이루어지는 시간 동안 용매 주조한다. 완전한 건조는 용매 주조를 시작할 때 및 용매 주조의 종료 시에 물질을 평량하여 모든 용매가 증발한 것을 확실하게 함으로써 평가될 수 있다. "약물 덤핑 (dumping)"을 야기할 수 있는 고농도의 도파민 변조성 화합물의 육안적 영역이 발생하는 것을 피하도록 균일한 혼합물을 형성하는데 주의를 기울여야 하는 것에 주목해야 한다.
추가의 구체예에서, 본 발명의 이식체는 하나 또는 그 이상의 소수성 중합체를 포함할 수 있는 소수성 코팅을 더 포함할 수 있다. 이러한 소수성 중합체의 예로는 PLGA (85:15 PLGA, 75:25 PLGA, 50:50 PLGA 등을 포함하나, 이들로 제한되지는 않음), 폴리카프로락톤 (PCL), PLA, 에틸셀룰로즈, 및 이들의 조합물 및 코폴리 머 (PLGA-co-PCL 및 PLA-co-PCL을 포함하나, 이들로 제한되지는 않음)가 포함된다. 추가의 구체예에서, 소수성 중합체는 이식체의 수투과성을 감소시키고, 도파민 변조성 화합물의 방출을 느리게 하도록 선택된다. 소수성 코팅은 중합체의 용액 (예를 들어, 10% PLA 용액)에 이식체를 침지 코팅 (dip coating)함으로써 이식체에 적용될 수 있다. 또 다른 추가의 구체예에서, 소수성 코팅은 약물이 초기에 폭발적 방출 (예를 들어, 첫째 날 또는 주에 투여되는 약물의 양이 이식한 지 2 또는 3 주 후의 약물의 방출율보다 상당히 더 크다 (예를 들어, 약 50% 이상, 약 75% 또는 그 이상, 약 100% 또는 그 이상, 약 200% 또는 그 이상, 또는 약 500% 또는 그 이상))하도록 하기보다는 점진적으로 송달되도록 선택된다.
도파민 변조성 화합물 농도는 방출기간에 따라 이식체 내에서 약 5% 내지 약 95%, 약 10% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 60%, 또는 약 30% 내지 약 50%의 범위일 수 있다. 추가의 구체예에서, 도파민 변조성 화합물 농도는 약 20% 또는 약 40%이다.
추가의 구체예에서, 이식체는 이식체 내의 도파민 변조성 화합물을 1일에 약 0.05%, 약 0.1%, 약 0.5%, 약 1%, 약 1.5%, 약 2%, 약 3%, 약 3.5%, 약 4%, 약 4.5%, 약 5%, 약 5.5%, 약 6%, 약 7%, 약 7.5%, 약 8%, 약 8.5%, 약 9%, 약 9.5% 또는 약 10%를 방출한다.
용어 "대상체"는 도파민 관련된 상태를 앓을 수 있는 (또는 현재 앓고 있는) 동물 (예를 들어, 포유동물, 예를 들어, 고양이, 개, 말, 돼지, 소, 양, 설치류, 토끼, 다람쥐, 곰, 영장류 (예를 들어, 침팬지, 고릴라 및 인간))을 포함한다. 이 것은 또한, 형질전환된 동물 모델을 포함한다. 추가의 구체예에서, 대상체는 파킨슨병 또는 질병 또는 독소 유도된 파킨슨증을 앓고 있는 인간이다.
용어 "치료된", "치료하는" 또는 "치료"는 도파민 연관된 상태의 치료학적 및/또는 예방적 치료를 포함한다. 치료는 도파민 연관된 상태에 의해서 연관되거나 야기되는 적어도 하나의 증상을 감소시키거나 완화시키는 것을 포함한다. 예를 들어, 치료는 도파민 연관된 상태의 한가지 또는 몇 가지 증상의 감소 또는 완전한 근절일 수 있다.
용어 도파민 변조성 화합물의 "유효량"은 대상체에서 도파민 연관된 상태를 치료하거나 예방하는, 예를 들어, 대상체에서 도파민 연관된 상태의 다양한 형태학적 및 체세포적 증상을 예방하는데 필요하거나 충분한 양이다. 유효량은 대상체의 크기 및 체중, 병의 유형, 또는 특정의 도파민 변조성 화합물과 같은 인자들에 따라서 달라질 수 있다. 예를 들어, 도파민 변조성 화합물의 선택은 얼마만큼이 유효량을 구성하는지에 영향을 미칠 수 있다.
용어 "유효량"은 또한, 원하는 치료학적 결과, 예를 들어, 파킨슨병과 같은 도파민 연관된 상태의 증상을 감소시키고/시키거나 특발성 파킨슨병 또는 독소- 또는 질병-유도된 파킨슨증에 대한 만성적 도파민성 치료법, 또는 유익한 치료방법을 수행하는 환자에 대해서 치료학적 유효성 (기간에 관하여), 즉 발기 부전, 하지 불안 증후군 또는 고프로락틴혈증과 같은 도파민 아고니스트로 치료할 수 있는 상태의 유해하거나 바람직하지 않은 증상의 감소 또는 완화의 기간을 증가시키는데 효과적인 수준 또는 양을 제공할 수 있는 도파민 변조성 화합물의 양을 포함한다. 파킨슨병 또는 파킨슨증의 치료의 경우에, 유효성은 종종 예를 들어, 만성적 레보도파 투여와 같은 특정의 파킨슨병 치료 레지멘과 연관된 온-오프 ("on"/"off") 변동의 감소와 연관된다. 특정의 대상체에 대해서 "치료학적으로 효과적인" 양은 대상체의 연령, 체중, 생리기능, 및/또는 치료할 특정의 증상 또는 상태와 같은 인자들에 따라서 좌우될 수 있으며, 의료 전문가에 의해서 확인될 수 있다.
추가의 구체예에서, 도파민 변조성 화합물의 유효량은 약 0.5 내지 약 100 ng/㎖, 약 0.5 내지 약 90 ng/㎖, 약 0.5 내지 약 80 ng/㎖, 약 0.5 내지 약 70 ng/㎖, 약 0.5 내지 약 60 ng/㎖, 약 0.5 내지 약 50 ng/㎖, 1 ng/㎖ 내지 약 40 ng/㎖, 약 1 ng/㎖ 내지 약 30 ng/㎖, 약 1 ng/㎖ 내지 약 20 ng/㎖, 1 ng/㎖ 내지 약 15 ng/㎖, 또는 약 2.5 ng/㎖ 내지 약 10 ng/㎖의 도파민 변조성 화합물의 혈장 농도를 달성하는데 필요한 양이다. 추가의 구체예에서, 유효량은 전술한 혈장 농도를 적어도 1일 또는 그 이상, 1 주 또는 그 이상, 2 주 또는 그 이상, 3 주 또는 그 이상, 4 주 또는 그 이상, 6 주 또는 그 이상, 2 개월 또는 그 이상, 3 개월 또는 그 이상, 4 개월 또는 그 이상, 5 개월 또는 그 이상, 6 개월 또는 그 이상, 7 개월 또는 그 이상, 8 개월 또는 그 이상, 9 개월 또는 그 이상, 10 개월 또는 그 이상, 11 개월 또는 그 이상, 12 개월 또는 그 이상, 또는 1 년 또는 그 이상에 걸쳐서 유지시키는데 효과적이다.
용어 "투여하는"은 이식체 (또는 그의 구획)를 대상체에게 외과적으로 투여하거나, 이식하거나, 삽입하거나, 주사하는 것을 포함한다. 이식체 (또는 구획)는 피하 근육 내에 위치시킬 수 있거나, 이식체가 그의 의도된 기능을 수행하도록 허 용하는 또 다른 신체 위치에 위치시킬 수 있다. 일반적으로, 이식체 (또는 구획)는 대상체의 상완, 등 또는 복부를 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 부위에 피하 이식함으로써 투여된다. 투여를 위한 그 밖의 다른 적합한 부위는 의료 전문가에 의해서 쉽게 결정될 수 있다. 다수의 이식체 또는 구획을 투여하여 치료를 위해서 원하는 투약량을 달성할 수도 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 도파민 변조성 화합물 및 생물분해성 중합체를 포함하는 생물분해성 이식체에 관한 것이다. 추가의 구체예에서, 이 이식체는 파킨슨병과 같은 도파민 연관된 상태를 치료하기 위한 도파민 변조성 화합물의 유효량을 포함한다.
추가의 구체예에서, 도파민 변조성 화합물은 이식체 내에 화합물의 유효 혈장 수준을 유지시키는데 효과적인 양으로 존재한다. 추가의 구체예에서, 유효 혈장 수준은 적어도 1일, 1 주, 1 개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 6 개월, 7 개월, 8 개월, 9 개월, 10 개월, 11 개월 또는 그 이상 동안 적어도 1 ng/㎖이다. 추가의 구체예에서, 도파민 변조성 화합물의 혈장 수준은 약 1 ng/㎖ 내지 약 100 ng/㎖, 약 1 ng/㎖ 내지 약 90 ng/㎖, 약 1 ng/㎖ 내지 약 80 ng/㎖, 약 1 ng/㎖ 내지 약 70 ng/㎖, 약 1 ng/㎖ 내지 약 60 ng/㎖, 약 1 ng/㎖ 내지 약 50 ng/㎖, 약 1 ng/㎖ 내지 약 40 ng/㎖, 약 1 ng/㎖ 내지 약 30 ng/㎖, 약 1 ng/㎖ 내지 약 20 ng/㎖, 또는 약 1 ng/㎖ 내지 약 10 ng/㎖이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 또한, 대상체에게서 도파민 변조성 화합물의 유효 혈장 수준을 유지시키는 방법을 포함한다. 이 방법은 생물분해성 중합체와 도파민 변조성 화합물을 포함하는 이식체를, 상기 화합물의 혈장 수준이 적어도 1일 동안 유지되도록 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 추가의 구체예에서, 유효량은 약 1 ng/㎖ 내지 약 100 ng/㎖, 약 1 ng/㎖ 내지 약 90 ng/㎖, 약 1 ng/㎖ 내지 약 80 ng/㎖, 약 1 ng/㎖ 내지 약 70 ng/㎖, 약 1 ng/㎖ 내지 약 60 ng/㎖, 약 1 ng/㎖ 내지 약 50 ng/㎖, 약 1 ng/㎖ 내지 약 40 ng/㎖, 약 1 ng/㎖ 내지 약 30 ng/㎖, 약 1 ng/㎖ 내지 약 20 ng/㎖, 또는 약 1 ng/㎖ 내지 약 10 ng/㎖이다. 또 다른 구체예에서, 혈장 수준은 적어도 1일, 1 주, 1 개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 6 개월, 7 개월, 8 개월, 9 개월, 10 개월, 11 개월 또는 그 이상 동안 유지된다.
본 발명은 또한, 본 발명의 생물분해성 이식체와 함께 제2 약제를 투여하는 것을 포함한다. 제2 약제는 도파민 연관된 상태의 치료의 유효성을 증진 또는 증가시키고/시키거나, 생물분해성 이식체의 투여 부위에서의 염증을 감소시키거나, 도파민 변조성 화합물의 산화반응을 방지하거나 지연시키는 모든 약제일 수 있다. 예를 들어, 스테로이드 (예를 들어, 덱사메타손, 트리암시놀론, 베타메타손, 클로베타솔, 코르티손, 하이드로코르티손, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염) 또는 비스테로이드성 소염제 ("NSAID"), 예를 들어, 디클로페낙 칼륨, 디클로페낙 나트륨, 미소프로스톨과 디클로페낙 나트륨, 디플루니살, 에토돌락, 페노프로펜 칼슘, 플루비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 메클로페나메이트 나트륨, 메페남산, 멜록시캄, 나부메톤, 나프록센, 나프록센 나트륨, 옥사프로진, 피록시캄, 술린닥, 톨메틴, COX-2 억제제 (예를 들어, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕 시브), 아세틸화 살리실레이트 (예를 들어, 아스피린), 비아세틸화 살리실레이트 (예를 들어, 콜린, 마그네슘, 및 나트륨 살리실레이트, 살리실레이트))와 같은 소염제, 및/또는 항히스타민제 (예를 들어, 로라타딘 ("LT"), 아스테미졸, 세트리진 디하이드로클로라이드, 클로르페니라민, 덱소클로르페니라민, 디펜하이드라민, 메브하이드롤린 나파디실레이트, 페니라민 말리에이트, 프로메타진 또는 터페나딘)일 수 있다. 제2 약제는 투여 부위에서의 국소 염증을 방지하거나 감소시키기 위해서 생물분해성 이식체 내에 캅셀화될 수 있다. 제2 약제는 또한, 약제가 그들의 의도된 기능을 수행하도록 허용하는 어떤 경로로나 대상체에게 별도로 투여될 수도 있다. 제2 약제는 경구, 비경구, 국소, 피하, 설하 등으로 투여될 수 있다. 모든 제2 약제 또는 이들의 조합물은 또한 도파민 변조성 화합물과 동일한 이식체(들) 내에 포함될 수 있거나, 대신으로 도파민 변조성 화합물을 포함하지 않는 하나 또는 그 이상의 별개의 이식체 또는 그의 구획 내에 포함될 수 있다. 항산화제, 예를 들어, 아스코르브산, 나트륨 메타비설파이트, 글루타치온을 이식체 또는 그의 구획의 제조, 저장 및/또는 투여 중에 도파민 변조성 화합물이 산화하는 것을 방지하거나 감소시키기 위해서 도파민 변조성 화합물과 동일한 이식체 또는 그의 구획 내에 포함시킬 수 있다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 또한, 파킨슨병을 치료하기 위한 로피니롤의 유효량을 포함하는 생물분해성 이식체를 대상체에게 투여하는 것을 포함하여, 대상체를 파킨슨병에 대해서 치료하는 방법을 포함한다.
또 다른 추가의 구체예에서, 본 발명은 또한, 로피니롤 및 생물분해성 중합 체를 포함하는 생물분해성 이식체에 관한 것이다.
이식체 (및 그의 구획)는 본 기술분야에서 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 60-80℃의 가공온도에서 점성 액체인 중합체 (예를 들어, 폴리카프로락톤 등)로 이루어진 이식체의 경우에는, 중합체를 오븐, 오일 배스 (oil bath)에서, 또는 본 기술분야에서 공지된 또 다른 방법에 의해서 용융시키고, 도파민 변조성 화합물을 전기 믹서를 사용하여 용융된 중합체 내에 혼합시킨다. 그 후, 도파민 변조성 화합물과 중합체의 균질한 혼합물을 주형에 붓고/붓거나, 압축 성형 및/또는 압출시킴으로써 이식체로 형성시킨다.
가공온도에서 유동시키는데 압력이 필요한 중합체로 이루어진 이식체 (또는 그의 구획)의 경우에는, 도파민 변조성 화합물 및 중합체를, 약물과 중합체를 압출시키기 전에 가열하고 반죽하는 단일 또는 트윈 스크류 (twin screw) 믹서/압출기에서 용융 혼합시킨다. 그 후, 이식체는 압출을 단독으로, 또는 압축 성형과 함께 이용함으로써 형성된다. 이식체는 추가로, 소수성 중합체 용액으로 침지 코팅할 수 있다.
도파민 변조성 화합물의 약제학적으로 허용되는 산부가염도 또한, 본 발명의 일부분이다. 이 염은 본 기술분야에서 잘 공지된 방법에 의해서 제조되며, 무기 또는 유기산 둘 다, 예를 들어, 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 파모산, 석신산, 비스메틸렌살리실산, 메탄 설폰산, 에탄 디설폰산, 아세트산, 옥살산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠설폰산, 염산, 브 롬화수소산, 황산, 사이클로헥실설팜산, 인산 및 질산에 의해서 형성된다. 할로겐화수소산 염이 편리하게 사용될 수 있다.
용어 "알킬"은 직쇄 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등), 분지쇄 알킬기 (이소프로필, tert-부틸, 이소부틸 등), 사이클로알킬 (알리사이클릭)기 (사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸), 알킬 치환된 사이클로알킬기, 및 사이클로알킬 치환된 알킬기를 포함하는 포화된 지방족 기를 포함한다. 용어 알킬은 추가로, 탄화수소 골격의 하나 또는 그 이상의 탄소를 치환시키는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 더 포함할 수 있는 알킬기를 포함한다. 특정의 구체예에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 그의 골격 내에 6 개 또는 그 미만의 탄소 원자 (예를 들어, 직쇄의 경우는 C1-C6, 분지쇄의 경우는 C3-C6), 더욱 바람직하게는 4 개 또는 그 미만의 탄소 원자를 갖는다. 마찬가지로, 바람직한 사이클로알킬은 그의 환 구조 내에 3-8 개의 탄소 원자를 가지며, 더욱 바람직하게는 환 구조 내에 5 또는 6 개의 탄소를 갖는다. 용어 C1-C6은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기를 포함한다.
더구나, 용어 알킬은 "비치환된 알킬" 및 "치환된 알킬" 둘 다를 포함하며, 이들 중의 치환된 알킬은 탄화수소 골격의 하나 또는 그 이상의 탄소 상의 수소를 치환시키는 치환체를 갖는 알킬 잔기를 의미한다. 이러한 치환체는 예를 들어, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 하이드록실, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 카복실레이트, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보 닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 알킬티오카보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 및 알킬아릴아미노를 포함), 아실아미노 (알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 카바모일 및 우레이도를 포함), 아미디노, 이미노, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 포함한다. 사이클로알킬은 예를 들어, 상술한 치환체에 의해서 더 치환될 수 있다. "알킬아릴" 또는 "아릴알킬" 잔기는 아릴에 의해서 치환된 알킬 (예를 들어, 페닐메틸 (벤질))이다. 용어 "알킬"은 또한, 천연 및 비천연 아미노산의 측쇄를 포함한다.
용어 "아릴"은 0 내지 4 개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5- 및 6-원 단일-환 방향족 기를 포함하는 기, 예를 들어, 벤젠, 페닐, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등을 포함한다. 더욱이, 용어 "아릴"은 멀티사이클릭 아릴기, 예를 들어, 트리사이클릭, 비사이클릭, 예를 들어, 나프탈렌, 벤즈옥사졸, 벤조디옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 벤조티오펜, 메틸렌디옥소페닐, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 나프티리딘, 인돌, 벤조푸란, 퓨린, 벤조푸란, 데아자퓨린 또는 인돌리진을 포함한다. 환 구조 내에 헤테로원자를 갖는 이들 아릴기는 또한, "아릴 헤테로사이클", "헤테로사이클", "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"으로 언급될 수도 있다. 방향족 환은 상술한 바와 같은 치환체, 예를 들어, 할로겐, 하 이드록실, 알콕시, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 카복실레이트, 알킬카보닐, 알킬아미노카보닐, 아릴알킬아미노카보닐, 알케닐아미노카보닐, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 아릴알킬카보닐, 알케닐카보닐, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬티오카보닐, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 및 알킬아릴아미노를 포함), 아실아미노 (알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 카바모일 및 우레이도를 포함), 아미디노, 이미노, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기에 의해서 하나 또는 그 이상의 환 위치에서 치환될 수 있다. 아릴기는 또한, 방향족이 아닌 지환족 또는 헤테로사이클릭 환과 융합되거나 가교되어 폴리사이클 (예를 들어, 테트랄린)을 형성하도록 할 수도 있다.
용어 "알케닐"은 길이 및 존재 가능한 치환체에 있어서 상술한 알킬과 유사하지만, 적어도 하나의 이중결합을 함유하는 불포화된 지방족 기를 포함한다.
예를 들어, 용어 "알케닐"은 직쇄 알케닐기 (예를 들어, 에틸레닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐 등), 분지쇄 알케닐기, 사이클로알케닐 (지환족)기 (사이클로프로페닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐), 알킬 또는 알케닐 치환된 사이클로알케닐기, 및 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 치환된 알케닐기를 포함한다. 용어 알케닐은 추가로, 탄화수소 골격의 하나 또는 그 이상의 탄소를 대체하는 산소, 질 소, 황 또는 인 원자를 포함하는 알케닐기를 포함한다. 특정의 구체예에서, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기는 그의 골격 내에 6 개 또는 그 미만의 탄소 원자 (예를 들어, 직쇄의 경우는 C2-C6, 분지쇄의 경우는 C3-C6)를 갖는다. 마찬가지로, 사이클로알케닐기는 그의 환 구조 내에 3-8 개의 탄소 원자를 가질 수 있으며, 더욱 바람직하게는 환 구조 내에 5 또는 6 개의 탄소를 갖는다. 용어 C2-C6은 2 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐기를 포함한다.
더구나, 용어 알케닐은 "비치환된 알케닐" 및 "치환된 알케닐" 둘 다를 포함하며, 이들 중의 치환된 알케닐은 탄화수소 골격의 하나 또는 그 이상의 탄소 상의 수소를 치환시키는 치환체를 갖는 알케닐 잔기를 의미한다. 이러한 치환체는 예를 들어, 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 하이드록실, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 카복실레이트, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 알킬티오카보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 및 알킬아릴아미노를 포함), 아실아미노 (알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 카바모일 및 우레이도를 포함), 아미디노, 이미노, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 포함할 수 있다.
용어 "알키닐"은 길이 및 존재 가능한 치환체에 있어서 상술한 알킬과 유사하지만, 적어도 하나의 삼중결합을 함유하는 불포화된 지방족 기를 포함한다.
예를 들어, 용어 "알키닐"은 직쇄 알키닐기 (예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐 등), 분지쇄 알키닐기, 및 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 치환된 알키닐기를 포함한다. 용어 알키닐은 추가로, 탄화수소 골격의 하나 또는 그 이상의 탄소를 치환시키는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 포함하는 알키닐기를 포함한다. 특정의 구체예에서, 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기는 그의 골격 내에 6 개 또는 그 미만의 탄소 원자 (예를 들어, 직쇄의 경우는 C2-C6, 분지쇄의 경우는 C3-C6)를 갖는다. 용어 C2-C6은 2 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐기를 포함한다.
더구나, 용어 알키닐은 "비치환된 알키닐" 및 "치환된 알키닐" 둘 다를 포함하며, 이들 중의 치환된 알키닐은 탄화수소 골격의 하나 또는 그 이상의 탄소 상의 수소를 치환시키는 치환체를 갖는 알키닐 잔기를 의미한다. 이러한 치환체는 예를 들어, 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 하이드록실, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 카복실레이트, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 알킬티오카보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 및 알킬아릴아미노를 포함), 아실아미노 (알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 카바모일 및 우레이도를 포함), 아 미디노, 이미노, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 포함할 수 있다.
탄소의 수를 다른 식으로 명시하지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 것으로 "저급 알킬"은 상기 정의한 바와 같지만, 그의 골격 구조 내에 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미한다. "저급 알케닐" 및 "저급 알키닐"은 예를 들어, 2-5 개의 탄소 원자의 쇄 길이를 갖는다.
용어 "알콕시"는 산소 원자에 공유적으로 연결된, 치환 및 비치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐기를 포함한다. 알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 프로폭시, 부톡시 및 펜톡시기가 포함된다. 치환된 알콕시기의 예로는 할로겐화 알콕시기가 포함된다. 알콕시기는 알케닐, 알키닐, 할로겐, 하이드록실, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 카복실레이트, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 알킬티오카보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 및 알킬아릴아미노를 포함), 아실아미노 (알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 카바모일 및 우레이도를 포함), 아미디노, 이미노, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향 족 또는 헤테로방향족 잔기와 같은 기에 의해서 치환될 수 있다. 할로겐 치환된 알콕시기의 예로는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시, 트리클로메톡시 등이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
용어 "아민" 또는 "아미노"는 질소 원자가 적어도 하나의 탄소 또는 헤테로원자에 공유적으로 결합되어 있는 화합물을 포함한다. 용어 "알킬아미노"는 질소가 적어도 하나의 추가의 알킬기에 결합된 기 및 화합물을 포함한다. 용어 "디알킬아미노"는 질소 원자가 적어도 두 개의 추가의 알킬기에 결합된 기를 포함한다. 용어 "아릴아미노" 및 "디아릴아미노"는 질소가 각각 적어도 1 또는 2 개의 아릴기가 결합된 기를 포함한다.
용어 "아미드" 또는 "아미노카보닐"은 카보닐 또는 티오카보닐기의 탄소에 결합된 질소 원자를 함유하는 화합물 또는 잔기를 포함한다. 이 용어는 카보닐기에 결합된 아미노기에 결합된 알킬, 알케닐, 아릴 또는 알키닐기를 포함하는 "알크아미노카보닐" 또는 "알킬아미노카보닐" 기를 포함한다. 이것은 카보닐 또는 티오카보닐기의 탄소에 결합된 아미노기에 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 잔기를 포함하는 아릴아미노카보닐기를 포함한다. 용어 "알킬아미노카보닐", "알케닐아미노카보닐", "알키닐아미노카보닐", "아릴아미노카보닐", "알킬카보닐아미노", "알케닐카보닐아미노", "알키닐카보닐아미노", 및 "아릴카보닐아미노"는 용어 "아미드"에 포함된다. 아미드는 또한 우레아기 (아미노카보닐아미노) 및 카바메이트 (옥시카보닐아미노)를 포함한다.
용어 "하이드록시" 또는 "하이드록실"은 -OH 또는 -O-를 갖는 기를 포함한다.
용어 "할로겐"은 불소, 브롬, 염소, 요오드 등을 포함한다. 용어 "과할로겐화"는 일반적으로, 모든 수소가 할로겐 원자에 의해서 치환된 잔기를 나타낸다.
용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외의 모든 원소의 원자를 포함한다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소, 황 및 인이다.
용어 "사이클릭"은 포화 또는 불포화된 방향족 또는 비-방향족 환 잔기를 포함한다. 포화된 사이클릭 잔기의 예에는 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 사이클로헥실, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 등이 포함된다.
실시예 1: 이식체 제작
이식체는 용매 주조 및 압축 성형을 통해서 제작한다. 4 가지의 중합체, 즉 100% 폴리락타이드 (PLA), 85% 폴리락타이드와 15% 폴리글리콜라이드 (85:15 PLGA), 65% 폴리락타이드와 35% 폴리글리콜라이드 (65:35 PLGA), 및 50% 폴리락타이드와 50% 폴리글리콜라이드 (50:50 PLGA)가 단독으로 또는 조합된 방출 시스템으로 1-5 개월의 기간 동안 제공된다. 각각의 코폴리머는 락타이드 대 글리콜라이드의 비 및 생성된 분자의 분자량에 의해서 결정되는 독특한 분해기간을 갖는다. 폴리카프로락톤 (PCL) 및/또는 폴리락타이드 (PLA)의 추가의 중합체가 마우스에서의 생체내 시험을 위해서 사용된다. 각각의 중합체 및 로피니롤을 DMF (디메틸포름아 미드) 또는 DMSO (디메틸설폭사이드)에 용해시키고, 150℃에서 혼합시키면서 용매 주조한 후에 14일까지의 기간 동안 더 증발시킨다. 용매 주조 물질을 80℃ 및 25,000 psi에서 압축 성형한다 (밀도 1.1±0.10 그람/㏄).
실시예 2: 시험관내 시험
각각의 이식체를 일정한 운동 하에 37℃에서 0.5 내지 1.0 리터의 포스페이트 완충된 식염수 (PBS)(pH 7.4) 중에 넣는다. 로피니롤의 양은 UV 분광분석, HPLC/UV 또는 GCMS에 의해서 측정한다. 각각의 시험은 시간의 경과에 따른 용액 내에서의 로피니롤의 안정성을 평가하기 위해서 100 ng/㎖ 로피니롤 표준품 및 중합체만으로 만들어진 이식체의 음성 대조군을 포함한다. 시험은 또한 동일한 절차를 사용하여 pH 2.0 내지 6.4에서 반복한다.
실시예 3: 시험관내 시험
100% PLA 이식체는 이식체를 셰이커 테이블 (shaker table) 상에서 37℃에서 PBS (pH 7.0)를 함유하는 깨끗한 호박색 유리병에 넣어서 평가하였다. 모든 샘플 이식체는 전체 약물 방출 (부하량에 따라서 약 5 또는 10 ㎎)이 침지 상태를 발생시키는 용해 한도 (예를 들어, 10-20 ㎎/200 ㎖ = 0.05-0.10 ㎎/㎖ = 수성 매질 중에서 로피니롤의 1% 용해도 미만) 이하로 유지되도록 디자인되었다. 샘플을 3 주일 동안은 매일 (M-F), 그 후에는 1 주일에 3 회 (MWF) 분리하였다. 모든 시험 셋트는 96 웰 플레이트에서 수행했으며, 양성 대조군 용액, 매치된 중합체를 함유하는 음성 대조군, 및 공 식염수 병을 포함하였다. 시험은 제조자의 UV 분광분석 정량화 소프트웨어를 사용하여 각각의 샘플 포인트에서 표준곡선에 따라 수행되었다. 데이타는 정확히 50 ㎎의 이식체 20% (10 ㎎ API)가 0.05 ㎎/㎖의 이론적 최대 농도를 제공할 수 있도록 200 ㎖의 용액 중의 농도에 대해서 그래프화한다.
도 1은 85:15 PLGA (+) 및 100 PLA (x)의 코팅이 있는 40% 로피니롤/60% PLA 이식체의 방출패턴을 나타내는 그래프이다. PLA 코팅을 갖는 PLA 이식체는 1일에 약 3%의 약물을 방출한 것으로 밝혀졌다. 이것은 초기 기간 중에 명백한 폭발적 방출이 없는 약 1 개월의 송달기간에 상응한다.
도 2는 30% PCL-L (저분자량 PCL) 및 30% PCL-M (중분자량 PCL)을 갖는 40% 로피니롤의 방출패턴을 나타내는 그래프이다. 또한, 이 그래프는 시험하기 전에 표면 로피니롤을 제거하기 위한 세척 또는 PCL-M 또는 PGLA에 의한 코팅의 효과를 나타낸다. 이식체는 상술한 방법을 사용하여 제작하였으며, 용융 혼합절차를 사용하여 PCL-M 및 PCL-L 블렌드에 의해 40% 약물 부하량을 혼입시켰다.
PGLA 및 PCL-M 코팅은 둘 다 초기의 폭발적 방출을 지연시켰으며, 9-10 개월 제제 (PCL-M 코팅)의 경우에는 1일에 0.3%, 또는 6 개월 제제 (PLGA 코팅)의 경우에는 1일에 0.4%의 송달을 할 수 있는 이식체를 생산한 것으로 확인되었다.
실시예 4: 생체내 설치류 시험
이식체는 또한 마우스에서 시험하였다 (n=16). 동물은 모든 시험에서 12:12 명:암 주기로 유지시켰으며, 절차는 명주기 중에 수행하였다.
마우스를 이소푸란 (5% 유도, 1% 유지)에 의해서 마취시킨다. 동물의 배측면 상의 피부에 0.1 내지 1-㎝ 절개부위를 만들고, 이식체를 진피와 근육 사이에 배치한다. 이식체의 제거는 동일한 마취 및 절개에 이은 이식체 회수에 의해서 수 행된다.
로피니롤 이식체의 생물활성은 마우스에서 평가한다. 마우스에게 85:15 PLGA, 65:35 PLGA, 50:50 PLGA 또는 PCL 단독으로, 또는 35% 내지 45% 로피니롤과 함께 제조된 이식체를 투여하여 이동에 대한 이식체의 영향을 평가하였다. 이식한 지 약 2, 4, 6, 8, 10 및 12 주일 후에, 전체 횡단한 거리를 30-분의 기간에 걸쳐서 평가한다. 이식체는 6 또는 12 주일에 제거하며, 동물은 혈청 수준을 평가하기 위해서 희생시킨다.
동등성
본 기술분야에서 숙련된 전문가는 단지 일상적인 실험을 사용하여 본 명세서에 기술된 특정의 절차에 상응하는 다수의 등가물을 인식하거나, 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 본 발명의 범주 내의 것으로 간주되며, 이하의 특허청구범위에 의해서 포함된다. 본 출원 전체에 걸쳐서 인용된 모든 문헌, 특허 및 특허출원의 내용은 이에 의해서 참고로 포함되는 것이다. 이들 특허, 출원 및 그 밖의 다른 문헌의 적절한 성분, 과정 및 방법은 본 발명 및 그의 구체예를 위해서 선택될 수 있다.

Claims (59)

  1. 생체적합성 및/또는 생물분해성 중합체, 및 유효량의 도파민 아고니스트를 포함하고, 소수성 코팅을 포함하는, 대상체를 도파민 연관된 상태에 대해서 치료하는데 사용하기 위한 생물분해성 이식체로서,
    상기 도파민 아고니스트가 아포모르핀, 리슈라이드, 퍼골라이드, 브로모크립틴, 프라미펙솔, 로티고틴, 도카르파민, 테르구라이드, 카베르골린, 레보도파, 스페라민, 로메르골린, 카르목시롤, 젤란도팜, 수마니롤, 시베나데트, 4-알킬아미노-2(3H)-인돌론 화합물 또는 이들의 조합물이고,
    상기 도파민 연관된 상태가 파킨슨병, 주의력 결핍 장애 (ADD), 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 자폐증, 전반적 발달 장애 (PDD), 아스버거 증후군, 독소-유도된 파킨슨증, 질병-유도된 파킨슨증, 발기 부전, 하지 불안 증후군, 또는 고프로락틴혈증인 이식체.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 상기 도파민 연관된 상태가 파킨슨병인 이식체.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서, 상기 4-알킬아미노-2(3H)-인돌론 화합물이 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 이식체:
    <화학식 I>
    Figure 112014013459810-pct00002
    상기 식에서,
    R은 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알케닐아미노, 디알케닐아미노, N-알킬-N-알케닐아미노, 벤질아미노, 디벤질아미노, 아릴알킬아미노 또는 디아릴알킬아미노이며;
    R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
    n은 1, 2 또는 3이다.
  7. 제6항에 있어서, 상기 도파민 아고니스트가 로피니롤인 이식체.
  8. 제1항에 있어서, 상기 도파민 아고니스트가 이식체의 5w/w％ 내지 50w/w％ 범위의 농도로 존재하는 것인 이식체.
  9. 제1항에 있어서, 상기 중합체가 폴리(글리콜산), 폴리-D,L-락트산, 폴리-L-락트산 (PLA), 전술한 것들의 코폴리머, 폴리(지방족 카복실산), 코폴리옥살레이트, 폴리카프로락톤, 폴리디옥소논, 폴리(오르토 카보네이트), 폴리(아세탈), 폴리(락트산-카프로락톤), 폴리오르토에스테르, 폴리(글리콜산-카프로락톤), 폴리안하이드라이드, 천연 중합체 또는 이들의 혼합물인 이식체.
  10. 제1항에 있어서, 상기 중합체가 하전되는 것인 이식체.
  11. 제1항에 있어서, 상기 이식체가 한 개 이상의 구획을 포함하는 것인 이식체.
  12. 제1항에 있어서, 파킨슨병의 적어도 하나의 증상이 치료되는 것인 이식체.
  13. 제1항에 있어서, 상기 소수성 코팅이 PLA인 이식체.
  14. 제9항에 있어서, 상기 중합체가 PLA인 이식체.
  15. 도파민 아고니스트 및 생물분해성 중합체를 포함하고, 소수성 코팅을 포함하는 생물분해성 이식체로서,
    상기 도파민 아고니스트가 아포모르핀, 리슈라이드, 퍼골라이드, 브로모크립틴, 프라미펙솔, 로티고틴, 도카르파민, 테르구라이드, 카베르골린, 레보도파, 스페라민, 로메르골린, 카르목시롤, 젤란도팜, 수마니롤, 시베나데트, 4-알킬아미노-2(3H)-인돌론 화합물 또는 이들의 조합물인 이식체.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 제15항에 있어서, 상기 4-알킬아미노-2(3H)-인돌론 화합물이 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 이식체:
    <화학식 I>
    Figure 112014013459810-pct00003
    상기 식에서,
    R은 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알케닐아미노, 디알케닐아미노, N-알킬-N-알케닐아미노, 벤질아미노, 디벤질아미노, 아릴알킬아미노 또는 디아릴알킬아미노이며;
    R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
    n은 1, 2 또는 3이다.
  19. 제18항에 있어서, 상기 도파민 아고니스트가 로피니롤인 이식체.
  20. 제15항에 있어서, 상기 중합체가 폴리(글리콜산), 폴리-D,L-락트산, 폴리-L-락트산 (PLA), 전술한 것들의 코폴리머, 폴리(지방족 카복실산), 코폴리옥살레이트, 폴리카프로락톤, 폴리디옥소논, 폴리(오르토 카보네이트), 폴리(아세탈), 폴리(락트산-카프로락톤), 폴리오르토에스테르, 폴리(글리콜산-카프로락톤), 폴리안하이드라이드, 천연 중합체 또는 이들의 혼합물인 이식체.
  21. 제15항에 있어서, 상기 도파민 아고니스트가 대상체를 도파민 연관된 상태에 대해서 치료하는데 효과적인 양으로 존재하며, 상기 도파민 연관된 상태는 파킨슨병, 주의력 결핍 장애 (ADD), 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 자폐증, 전반적 발달 장애 (PDD), 아스버거 증후군, 독소-유도된 파킨슨증, 질병-유도된 파킨슨증, 발기 부전, 하지 불안 증후군, 또는 고프로락틴혈증인 이식체.
  22. 제15항에 있어서, 상기 도파민 아고니스트가 이식체의 5w/w％ 내지 50w/w％ 범위의 농도로 존재하는 것인 이식체.
  23. 제15항에 있어서, 상기 소수성 코팅이 PLA인 이식체.
  24. 제20항에 있어서, 상기 중합체가 PLA인 이식체.
  25. 제15항에 있어서, 상기 이식체가 용융 혼합 절차를 사용하여 제조되는 것인 이식체.
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