KR101766021B1 - 안정성이 증가된 카베르골린 함유 약제학적 조성물 - Google Patents

안정성이 증가된 카베르골린 함유 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 카베르골린 및 미결정셀룰로오스 또는 셀룰로오스 유도체 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 부형제를 포함하여 카베르골린의 안정성을 개선한 경구투여용 약제학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 경구투여용 약제학적 조성물은 카베르골린의 함량 및 약효 저하의 문제를 개선하여 약제의 성상 안정성, 함량 안정성을 향상시킬 수 있을 뿐만 아니라, 불순물로 인한 부작용도 경감할 수 있는 효과를 얻을 수 있다.
따라서 본 발명은 유용한 카베르골린 제제를 안정한 제형으로 제공할 수 있고, 약제의 장기간 보존 및 유통을 가능하게 하여 산업 상 유용하게 적용될 수 있다.

Description

안정성이 증가된 카베르골린 함유 약제학적 조성물{Pharmaceutical composition containing cabergoline having enhanced stability}
본 발명은 카베르골린 및 미결정셀룰로오스 또는 셀룰로오스 유도체 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 부형제를 포함하여 카베르골린의 안정성을 개선한 경구투여용 약제학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
프로락틴은 뇌하수체 전엽의 산호성세포에서 분비되는 호르몬의 일종으로, 루테오트로핀(luteotropin), 락토겐(lactogen), 황체자극 호르몬(luteotropic hormone, LTH), 유선자극호르몬(mammotropin), 최유자극호르몬(mamotropic hormone), 유방발육호르몬(mammogen) 등의 명칭으로도 불리는 호르몬이다. 상기 프로락틴은 198개의 아미노산으로 이루어진 하나의 폴리펩티드 사슬로 존재한다.
이러한 프로락틴은 유선의 발육, 유즙분비, 황체자극, 전립선과 정낭의 발육을 촉진시키는 역할을 한다.
프로락틴 분비는 시상하부에서 분비되는 프로락틴 방출인자와 프로락틴 방출억제 인자 등에 의해 조절된다. 시상하부 내의 활꼴 핵에 존재하는 뉴런으로부터 분비되는 도파민은 프로락틴의 분비를 억제한다. 반대로 티로트로핀 유리인자는 프로락틴의 분비를 활성화시킨다.
일반인의 정상 프로락틴 수치는 5 ~ 27 ng/mL이고, 이를 넘어서는 경우를 고프로락틴혈증이라 부르며, 수치의 기준에 따라 경증, 중등증, 중증 고프로락틴혈증으로 나뉜다. 경증 고프로락틴혈증은 프로락틴 30 ~ 50ng/mL; 증등증 고프로락틴혈증은 프로락틴 50 ~ 100ng/mL; 중증 고프로락틴혈증은 프로락틴 100 ng/mL 이상을 말한다.
프로락틴이 과다하게 분비되면 고프로락틴혈증을 일으켜 여성의 경우 골형성 억제에 의한 골다공증, 무배란성 불임, 월경양의 감소 등이 흔하게 발생하며, 드물게 무월경증, 월경불순이 발생할 수 있다. 남성의 경우 가장 흔한 증상은 성욕감퇴, 발기부전, 불임, 여성형 유방, 골다공증이고 여성에 비해 진단이 늦어지는 경우가 많기 때문에 시상하부의 크기증가로 두통이나 시력이상 등의 시신경 증상이 생기는 경우도 있다.
프로락틴 증가의 원인으로는 임신과 수유, 운동, 스트레스, 수면 등의 생리적인 원인에 의해서도 증가될 수 있으며 뇌하수체 병변(프로락틴종), 뇌하수체 수술, 다낭성난소증후군, 갑상선기능저하증과 같은 질환에 의해서도 수치가 증가한다. 또한 항정신병제제, 항우울제, 항구토제, 항히스타민제, 고혈압약 등과 같은 약물복용 중에도 수치가 높아질 가능성이 있다.
고프로락틴혈증 치료 약물로는 브로모크립틴(bromocriptine)으로 우리나라에서 가장 흔히 쓰이는 도파민제제이다. 상기 브로모크립틴은 프로락틴의 분비를 억제하고, 대개 2 ~ 6주 이내에 프로락틴 수치가 감소하는 효과를 나타낸다. 하지만 상기 브로모크립틴의 복용했을 시, 메스꺼움, 두통, 시야가 번쩍거리는 현상, 입이 마름, 변비 등의 부작용을 수반하기 때문에 이를 최소화하기 위해 용량을 점진적으로 증가시켜 복용하며, 반감기가 짧기 때문에 하루에 두 번 복용을 한다.
또 다른 고프로락틴혈증 치료제로 카베르골린이 있으며, 브로모크립틴에 비해 메스꺼움, 두통, 시야가 번쩍거리는 현상, 입이 마름, 변비 등의 부작용이 덜한 약물로 알려져 있으나, 임산부에게는 안전성의 문제로 사용할 수 없고, 반감기가 길다는 특성을 가진다.
상기 카베르골린은 미국특허 제4,526,892호에 기재되어 있으며, 동일 문헌에서 청구된 화합물 1((6-알릴에르골린-8베타-일)-카보닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸우레아의 일반명이다. 또한, 카베르골린 분자의 합성은 문헌[참조: Eur. J. Med. Chem., 24, 421, (1989)]에 보고되어 있다.
또한, 카베르골린은 아마이드 그룹을 포함하는 구조적 특성으로 인해 화학적으로 불안정하고, 빛과 습기에 매우 민감하여 쉽게 변성되는 경향이 있다. 따라서 카베르골린의 안정성을 확보하기 위해 적합한 부형제를 사용하는 것이 요구된다.
의약 제형을 제조할 때, 주성분만으로 타정을 하거나 캡슐을 충진하는 것은 어려운 바, 약제에 적당한 굳기나 형상을 주거나, 주성분의 양이 적은 경우 일정 용량, 중량을 주어 취급하기 쉬운 크기로 하기 위하여 부형제를 첨가하는 것이 일반적이며, 부형제는 치료 효과를 방해하지 않는다.
그러나 카베르골린을 경구 투여가 가능한 정제나 캡슐 제형으로 할 경우, 제형의 안정성이 낮아 공기, 수분, 빛 등에 의해 쉽게 불순물이 생성되어 인체에 유해한 작용을 나타낼 수 있고 실제 유효성분의 함량이 감소되는 문제가 있다.
이에 본 발명자들은 상기 카베르골린 제형의 안정성 문제를 해결하고자 연구, 노력한 결과, 미결정셀룰로오스 또는 셀룰로오스 유도체 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 부형제를 카베르골린과 혼합하여 제제화하면 안정성이 개선된 경구 투여용 약제를 제조할 수 있음을 발견함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명은 카베르골린과 미결정셀룰로오스 또는 셀룰로오스 유도체 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 부형제를 포함하여 안정성이 개선된 경구투여용 약제학적 조성물 및 이의 제조방법을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
본 발명은 카베르골린 및 미결정셀룰로오스 또는 셀룰로오스 유도체 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 약제학적 조성물을 그 특징으로 한다.
또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 셀룰로오스 유도체가 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 에틸메틸셀룰로오스, 에틸프로필셀룰로오스, 이소프로필셀룰로오스, 부틸셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 벤질셀룰로오스 및 시아노에틸셀룰로오스 중에서 선택되는 것을 그 특징으로 한다.
또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 카베르골린과 부형제가 1 : 1 ~ 800 의 중량비로 포함하는 것을 그 특징으로 한다.
또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 전분글리콜산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨 및 크로스포비돈 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 붕해제가 포함하는 것을 그 특징으로 한다.
또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 스테아르산마그네슘, 글리세릴베헤네이트, 콜로이드성이산화규소, 탤크, 스테아린산 및 소디움스테아릴푸마레이트 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 활택제를 포함하는 것을 그 특징으로 한다.
또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 고프로락틴혈증의 치료 또는 예방에 사용되는 것을 특징으로 한다.
한편 본 발명은,
카베르골린과, 미결정셀룰로오스 또는 셀룰로오스 유도체 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 부형제를 혼합하여 1차 혼합물을 얻는 단계; 및
상기 1차 혼합물을 붕해제 및 활택제와 혼합하여 2차 혼합물을 얻는 단계를 포함하는 경구투여용 약제학적 조성물의 제조방법을 또 다른 특징으로 한다.
또한, 본 발명의 약제학적 조성물의 제조방법은 상기 카베르골린과 부형제는 1 : 1 ~ 800의 중량비로 혼합하는 것을 그 특징으로 한다.
본 발명의 경구투여용 약제학적 조성물은 카베르골린의 함량 및 약효 저하의 문제를 개선하여 약제의 성상 안정성, 함량 안정성을 향상시킬 수 있을 뿐만 아니라, 불순물로 인한 부작용도 경감할 수 있는 효과를 얻을 수 있다.
따라서 본 발명은 유용한 카베르골린 제제를 안정한 제형으로 제공할 수 있고, 약제의 장기간 보존 및 유통을 가능하게 하여 산업 상 유용하게 적용될 수 있다.
도 1은 실시예 및 비교예의 정제를 40℃ , 70 %RH 조건에서 2개월간 보관하여 가속 순도 안정성을 비교한 그래프이다.
이하, 본 발명의 안정성이 향상된 카베르골린 함유 경구투여용 약제학적 조성물을 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 카베르골린 제제의 안정성을 확보하기 위하여 미결정셀룰로오스 또는 셀룰로오스 유도체 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 부형제를 혼합한 경구투여용 약제학적 조성물을 특징으로 하며, 상기 카베르골린은 약학적으로 허용되는 그의 염을 포함한다.
상기 셀룰로오스 유도체는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 에틸메틸셀룰로오스, 에틸프로필셀룰로오스, 이소프로필셀룰로오스, 부틸셀룰로오스, 벤질셀룰로오스 및 시아노에틸셀룰로오스 중에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 화합물을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 히드록시메틸셀룰로오스, 이소프로필셀룰로오스를 사용하는 것이 좋다.
상기 카베르골린과 부형제가 1 : 1 ~ 800 의 중량비로 사용되는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 1 : 5 ~ 400 의 중량비, 가장 바람직하게는 1 : 10 ~ 200의 중량비로 사용하는 것이 좋다. 상기 부형제가 한정된 범위 미만으로 사용되면 부형제가 카베르골린의 불안전성을 차단하는데 충분하지 못하고, 한정된 범위를 초과하여 사용되면 활성 성분인 카베르골린의 함량 균일성에 문제가 발생할 수 있다.
또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 카베르골린의 수화, 산화 등의 화학적 반응을 지연하여 취약한 안정성을 향상시키기 위하여 붕해제, 활택제를 포함할 수 있다.
상기 붕해제로는 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 전분글리콜산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨 및 크로스포비돈 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상이 사용될 수 있고, 상기 카베르골린과 붕해제가 1 : 1 ~ 20 의 중량비로 포함되는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 2 ~ 10 중량비로 포함되는 것이 좋다.
상기 활택제로는 스테아르산마그네슘, 글리세릴베헤네이트, 콜로이드성이산화규소, 탤크, 스테아린산 및 소디움스테아릴푸마레이트 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상이 사용될 수 있고, 상기 카베르골린과 활택제가 1 : 0.1 ~ 10 의 중량비로 포함되는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 0.5 ~ 5 의 중량비로 포함되는 것이 좋다.
본 발명의 약제학적 조성물은 고프로락틴혈증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있으며, 상기 약제학적 조성물의 투여량은 제제화 방법, 투여 경로, 환자의 연령, 체중, 성별, 증세의 경중, 식이, 배설속도, 감응성 등에 따라 조절될 수 있으나, 일반적인 성인의 경우 바람직하게는 0.001 ~ 0.020 mg/kg 의 범위에서 복용하는 것이 좋다.
또한, 본 발명의 약제학적 조성물의 제형은 경구 투여가 가능하다면 특별하게 제한되지 아니하나, 바람직하게는 정제, 캡슐제, 액제, 현탁액제, 유제, 겔제, 과립제, 산제, 환제 등으로 제조될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 정제, 경질캡슐제, 연질캡슐제로 제조되는 것이 좋다.
한편 본 발명은, 안정성이 향상된 경구투여용 약제학적 조성물을 제조하는 방법은 다음과 같다.
먼저, 카베르골린과, 미결정셀룰로오스 또는 셀룰로오스 유도체 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 부형제를 혼합하여 1차 혼합물을 얻는다.
이 때, 상기 카베르골린과 부형제가 1 : 1 ~ 800의 중량비로 혼합하는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 1 : 5 ~ 400의 중량비, 가장 바람직하게는 1 : 10 ~ 200의 중량비로 혼합하는 것이 좋다
다음, 상기 1차 혼합물을 붕해제 및 활택제와 혼합하여 2차 혼합물을 얻는다.
상기 2차 혼합물을 타정하여 정제화하거나, 충진하여 캡슐로 제조할 수 있으며, 기타 제형은 당업자에게 널리 알려진 방법을 통하여 제조될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 구체적으로 설명하겠는바, 다음 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 ~ 5 : 카베르골린 및 미결정셀룰로오스를 포함하는 정제
카베르골린과 미결정셀룰로오스를 각각 32 mesh 체과를 통해 정립한 다음, 상기 정립된 카베르골린과 미결정셀룰로오스를 5 분간 균질하게 혼합하여 1차 혼합물을 제조하였다.
상기 1차 혼합물과 전분글리콜산나트륨을 함께 5분간 혼합한 후, 스테아르산마그네슘을 넣고 다시 5분간 혼합하여 2차 혼합물을 제조한 후, 상기 2차 혼합물을 80 mg의 장방형 정제로 타정하였다.
상기 정제의 제조에 사용된 성분 및 조성은 하기 표 1에 나타내었다.
원료명(mg) 실시예
1		 실시예
2		 실시예
3		 실시예
4		 실시예
5
카베르골린 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
미결정셀룰로오스 17 29.5 44.5 64.5 74.5
유당수화물 59.2 46.7 31.7 11.7 1.7
전분글리콜산나트륨 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5
스테아르산마그네슘 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8
실시예 6 ~ 14 : 카베르골린 및 셀룰로오스 유도체를 포함하는 정제
미결정셀룰로오스 대신 셀룰로오스 유도체를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1 ~ 5와 동일하게 정제를 제조하였고, 상기 정제의 제조에 사용된 성분 및 조성은 하기 표 2에 나타내었다.
원료명(mg) 실시예
6		 실시예
7		 실시예
8		 실시예
9		 실시예
10		 실시예
11		 실시예
12		 실시예
13		 실시예
14
카베르골린 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
히드록시메틸셀룰로오스 17 - - - - - - - -
히드록시에틸셀룰로오스 - 17 - - - - - - -
히드록시프로필셀룰로오스 - - 17 - - - - - -
카르복시메틸셀룰로오스 - - - 17 - - - - -
메틸셀룰로오스 - - - - 17 - - - -
에틸셀룰로오스 - - - - - 17 - - -
에틸메틸셀룰로오스 - - - - - - 17 - -
이소프로필셀룰로오스 - - - - - - - 17 -
벤질셀룰로오스 - - - - - - - - 17
유당수화물 59.2 59.2 59.2 59.2 59.2 59.2 59.2 59.2 59.2
전분글리콜산나트륨 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5
스테아르산마그네슘 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8
비교예 1 ~ 5 : 카베르골린 및 옥수수전분을 포함하는 정제
미결정셀룰로오스 대신 옥수수전분을 사용하여 1차 혼합물을 제조하는 것을 제외하고는 실시예 1 ~ 5 와 동일하게 정제를 제조하였고, 상기 정제의 제조에 사용된 성분 및 조성은 하기 표 3에 나타내었다.
원료명(mg) 비교예
1		 비교예
2		 비교예
3		 비교예
4		 비교예
5
카베르골린 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
옥수수전분 17 29.5 44.5 64.5 74.5
유당수화물 59.2 46.7 31.7 11.7 1.7
전분글리콜산나트륨 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5
스테아르산마그네슘 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8
비교예 6 ~ 10 : 카베르골린 및 무수인산수소칼슘을 포함하는 정제
미결정셀룰로오스 대신 무수인산수소칼슘을 사용하여 1차 혼합물을 제조하는 것을 제외하고는 실시예 1 ~ 5 와 동일하게 정제를 제조하였고, 상기 정제의 제조에 사용된 성분 및 조성은 하기 표 4에 나타내었다.
원료명(mg) 비교예
6		 비교예
7		 비교예
8		 비교예
9		 비교예
10
카베르골린 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
무수인산수소칼슘 17 29.5 44.5 64.5 74.5
유당수화물 59.2 46.7 31.7 11.7 1.7
전분글리콜산나트륨 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5
스테아르산마그네슘 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8
실험예 1 : 가속 함량안정성 시험
상기 정제의 물리화학적 안정성을 평가하기 위해, 하기와 같은 가속 함량안정성 시험을 실시하였다.
가속 안정성 시험은 상기 실시예의 정제를 유리병으로 포장하여 초기 함량시험 및 가속 안정성시험기에 넣은 후, 40℃ , 75 %RH 조건에서 2개월 후의 함량 변화를 측정하였다.
초기 및 2개월 후, 정제 20개를 분쇄하고, 카베르골린 2.5mg 을 취하여 10 mL 용량 플라스크에 넣고, 이동상을 소량 넣어 카베르골린을 완전히 녹인 용액을 0.45 μm 멤브레인 여과지로 여과한 액을 검액으로 하였다.
한편, 카베르골린 표준품 25 mg을 상기 이동상에 녹여 100 mL로 하여 표준액으로 하였다.
상기 검액 및 표준액 100 μL을 하기 조건의 액체크로마토그래프법에 따라 시험하여, 각 액의 피크면적 AT 및 AS를 구하고, 다음의 계산식에 따라 카베르골린의 함량을 구하였다.
[조건]
칼럼 : 4.0 mm × 250 mm인 스테인레스관에 10 μm의 옥타데실실릴화한 실리카겔을 충전
이동상 : Acetonitrile : pH2.0 제1인산칼륨수용액 (부피비 4:21)
유량 : 1.3 mL/min
시료주입량 : 100 μL
칼럼온도 : 30 ℃
검출기 : 자외부흡광광도계(파장 280 nm)
[수학식 1]
카베르골린의 함량(%)
Figure 112015066274746-pat00001
AT : 검액 중 카베르골린의 피크면적
AS : 표준액 중 카베르골린의 피크면적
상기 수학식 1에 따라 계산된 각 정제의 카베르골린 함량을 하기 표 5에 나타내었다. 함량 안정성의 변화를 육안으로 쉽게 판별하기 위하여 초기 함량(%)을 100%로 표시하여 비교하였다.
함량
(%)		 실시예
1		 실시예
2		 실시예
3		 실시예
4		 실시예
5		 실시예
6		 실시예
7		 실시예
8		 실시예
9		 실시예
10
초기 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0
2개월 후 99.7 99.4 100.0 98.9 99.8 99.2 99.9 99.1 99.5 99.7
함량
(%)		 실시예
11		 실시예
12		 실시예
13		 실시예
14
초기 100.0 100.0 100.0 100.0
2개월 후 99.7 99.0 99.8 99.6
함량
(%)		 비교예
1		 비교예
2		 비교예
3		 비교예
4		 비교예
5		 비교예
6		 비교예
7		 비교예
8		 비교예
9		 비교예
10
초기 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0
2개월 후 87.6 87.2 86.7 96.3 85.9 88.1 87.7 86.8 86.5 85.4
상기 표 5에서 보는 바와 같이, 부형제로 미결정셀룰로오스 또는 셀룰로오스 유도체를 사용한 실시예의 정제는 카베르골린의 함량 저하가 나타나지 않은 바, 유효 성분의 안정성을 확보할 수 있음을 확인할 수 있었다.
실험예 2 : 중량편차 시험
각 실시예 및 비교예의 정제 20 개의 질량을 정밀하게 측정하며, 평균 질량과 개개 질량의의 편차를 알기 위한 중량편차를 계산하였으며, 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
시료명 실시예
1		 실시예
2		 실시예
3		 실시예
4		 실시예
5		 실시예
6		 실시예
7		 실시예
8		 실시예
9		 실시예
10
평균중량
(mg)		 80.1 80 80.3 80.2 80 80.1 80 80.3 80.2 80
중량편차
(%)		 0.37 0.28 0.42 0.31 0.43 0.3 0.21 0.28 0.33 0.22
시료명 실시예
11		 실시예
12		 실시예
13		 실시예
14
평균중량
(mg)		 80.5 80 80.1 80.2
중량편차
(%)		 0.34 0.23 0.31 0.26
시료명 비교예
1		 비교예
2		 비교예
3		 비교예
4		 비교예
5		 비교예
6		 비교예
7		 비교예
8		 비교예
9		 비교예
10
평균중량
(mg)		 80.8 81 81.2 80.7 80.5 81 81.1 80.9 81.2 81
중량편차
(%)		 0.74 0.92 1.13 0.68 0.73 0.89 1.02 1.09 1.16 1.84
상기 표 6에서 보는 바와 같이, 부형제로 미결정셀룰로오스 또는 셀룰로오스 유도체를 사용한 실시예의 정제는 평균질량과 개개 질량과의 편차가 적은 바, 제제의 균일성이 향상됨을 확인할 수 있었다.
실험예 3 : 경도 및 마손도 시험
일정한 크기의 강도를 정제에 가하여, 정제가 지탱하는 강도를 측정하는 시험을 경도시험기(Pharmatest, Germany)로 진행하였다. 또한 정제를 회전운동(25회전/분)을 4분 동안 진행하여, 정제가 일정한 높이에서 반복적으로 낙하하도록 한 후, 정제의 무게를 달아 얼마나 정제가 마손이 되었는지를 시험하였으며, 그 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
시료명 실시예
1		 실시예
2		 실시예
3		 실시예
4		 실시예
5		 실시예
6		 실시예
7		 실시예
8		 실시예
9		 실시예
10
경도(Kp) 6.2 6.4 6 6.1 6 6 6.4 6 6.1 6.3
마손도(%) 0.1 0.1 0.2 0.1 0.2 0.3 0.2 0.2 0.1 0.1
캡핑유무 무 무 무 무 무 무 무 무 무 무
시료명 실시예
11		 실시예
12		 실시예
13		 실시예
14
경도(Kp) 6 6.2 6.3 6.5
마손도(%) 0.2 0.2 0.1 0.2
캡핑유무 무 무 무 무
시료명 비교예
1		 비교예
2		 비교예
3		 비교예
4		 비교예
5		 비교예
6		 비교예
7		 비교예
8		 비교예
9		 비교예
10
경도(Kp) 3.2 3 3.1 2.8 2.9 3.3 2.9 3 2.8 2.6
마손도(%) 0.6 0.6 0.6 0.8 0.7 0.6 0.7 0.6 0.8 0.7
캡핑유무 유 유 유 유 유 유 유 유 유 유
상기 표 7에서 보는 바와 같이, 부형제로 미결정셀룰로오스 또는 셀룰로오스 유도체를 사용한 실시예의 정제는 상대적으로 낮은 마손도를 나타내고, 우수한 물리적 강도를 나타내며, 캡핑(capping) 현상이 발생하지 않아 생산성의 향성을 기대할 수 있다.
실험예 4 : 붕해도 시험
6개의 시험관 각각에 정제 1정씩을 규정하는 시험기를 사용하여 시험액 속에서 상하이동에 의한 교반상태에서 눈으로 관찰하여 규정시간 안에 붕해하는가를 확인하는 시험을 진행하였고, 그 결과를 하기 표 8에 나타내었다. 단, 이것은 제제중의 유효성분이 완전히 용해하는가를 확인하는 시험법이 아니다.
붕해도 실시예
1		 실시예
2		 실시예
3		 실시예
4		 실시예
5		 실시예
6		 실시예
7		 실시예
8		 실시예
9		 실시예
10
시간(분) 4 3 4 5 4 4 5 3 3 4
붕해도 실시예
11		 실시예
12		 실시예
13		 실시예
14
시간(분) 4 3 5 4
붕해도 비교예
1		 비교예
2		 비교예
3		 비교예
4		 비교예
5		 비교예
6		 비교예
7		 비교예
8		 비교예
9		 비교예
10
시간(분) 6 6 7 7 8 7 8 8 7 8
상기 표 8에서 보는 바와 같이, 부형제로 미결정셀룰로오스 또는 셀룰로오스 유도체를 사용한 실시예의 정제는 상대적으로 짧은 시간 안에 붕해가 이루어진 바, 시험액에 대한 저항성이 작음을 확인할 수 있다.
실험예 5 : 가속순도안정성 시험
상기 정제의 물리화학적 안정성을 평가하기 위하여, 하기와 같은 가속순도안정성 시험을 실시하였다.
순도시험은 정제의 제조공정에서 수반될 수 있는 불순물 분석을 진행하였고 순도가 높을수록 그 물리적 성질은 일정하며, 화학조성도의 순도가 우수함이 결정된다.
가속순도안정성 시험은 상기 실시예와 비교예의 정제를 유리병으로 포장하여 초기 순도시험 및 가속안정성시험기에 넣은 후, 40℃ , 75 %RH 조건에서 2개월 후의 순도를 측정하였다.
초기 및 2개월 후, 정제 20개를 분쇄하고, 카베르골린 2.5mg 을 취하여 10 mL 용량 플라스크에 넣고, 이동상을 소량 넣어 카베르골린을 완전히 녹인 용액을 0.45 μm 멤브레인 여과지로 여과한 액을 검액으로 하였다.
한편, resolution solution 20μL를 가지고 위의 조건으로 시험을 하여 시스템적합성을 판단하게 되는데 상기 resolution solution은 카베르골린 50mg에 0.1M-NaOH 10mL를 넣고 15분간 초음파 추출하였다. 이 액 1mL을 취하여 0.1M-HCl 1mL을 넣고 이동상으로 10mL로 하였다.
한편, 카베르골린 50mg에 0.1M-NaOH 10mL를 넣고 15분간 초음파 추출하고, 이 액 1mL을 취하여 0.1M-HCl 1mL을 넣고 이동상에 녹인 10mL를 표준액으로 하였다.
상기 검액 및 표준액 100 μL을 하기 조건의 액체크로마토그래프법에 따라 시험하여, 각 액의 피크면적을 구하고, 다음의 계산식에 따라 총 유연물질의 양을 구하였다.
[조건]
칼럼 : 4.0 mm × 250 mm인 스테인레스관에 10 μm의 옥타데실실릴화한 실리카겔을 충전
이동상 : Acetonitrile : pH2.0 제1인산칼륨수용액 (부피비 4:21)
유량 : 1.3 mL/min
시료주입량 : 100 μL
칼럼온도 : 30 ℃
검출기 : 자외부흡광광도계(파장 280 nm)
[수학식 2]
유연물질의 함량(%)
=
Figure 112015066274746-pat00002
상기 수학식 2에 따라 초기 대비 2개월 후 계산된 각 시료의 총 유연물질의 증가량을 하기 표 9에 나타내었다.
시료명 실시예
1		 실시예
2		 실시예
3		 실시예
4		 실시예
5		 실시예
6		 실시예
7		 실시예
8		 실시예
9		 실시예
10
총 유연물질
(%)		 0.32 0.28 0.23 0.31 0.27 0.21 0.3 0.33 0.32 0.27
시료명 실시예
11		 실시예
12		 실시예
13		 실시예
14
총 유연물질
(%)		 0.25 0.32 0.22 0.26
시료명 비교예
1		 비교예
2		 비교예
3		 비교예
4		 비교예
5		 비교예
6		 비교예
7		 비교예
8		 비교예
9		 비교예
10
총 유연물질
(%)		 0.89 0.97 0.83 0.85 0.79 0.88 0.91 0.67 0.78 0.86
상기 표 9에서 보는 바와 같이, 부형제로 미결정셀룰로오스 또는 셀룰로오스 유도체를 사용한 실시예의 정제는 상대적으로 미지의 불순물의 검출이 거의 되지 않았고, 순도가 높게 나타남을 확인할 수 있었다.
이상에서는 본 발명의 실시예를 중심으로 설명하였으나, 이는 예시적인 것에 불과하며, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 기술자라면 이로부터 다양한 변형 및 균등한 타 실시예가 가능하다는 점을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명의 진정한 기술적 보호범위는 이하에 기재되는 특허청구범위에 의해서 판단되어야 할 것이다.

Claims (8)

  1. 카베르골린과, 미결정셀룰로오스를 정립한 다음, 1 : 5 ~ 200의 중량비로 혼합하여 1차 혼합물을 얻는 단계;
    상기 1차 혼합물을 붕해제 및 활택제와 혼합하여 2차 혼합물을 얻는 단계 및
    상기 2차 혼합물을 타정하여 정제화하는 단계를 포함하고,
    상기 붕해제는 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 전분글리콜산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨 및 크로스포비돈 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상인 것을 특징으로 하는 경구투여용 약제학적 조성물의 제조방법.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 활택제는 스테아르산마그네슘, 글리세릴베헤네이트, 콜로이드성이산화규소, 탤크, 스테아린산 및 소디움스테아릴푸마레이트 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상인 것을 특징으로 하는 경구투여용 약제학적 조성물의 제조방법.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
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