CN111588699B - 一种含有达那唑的药物组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及提供一种含有达那唑的固体药物组合物，所述固体药物组合物包括：达那唑和药学上可接受的载体，其中，所述组合物中达那唑的重量百分比为70％‑99％，所述的药学上可接受载体任选地选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、助流剂的任一种或其组合。本发明通过科学筛选和优化固体药物组合物的配方，一是提高达那唑含量，简化临床用药方案，显著改善患者服药的顺应性；二是显著改善片剂的硬度和脆碎度，改善产品品质；三是显著降低辅料可能导致的杂质限度控制等潜在问题，提高药物的使用安全性；四是提高药物的溶出度，使达那唑在人体能够最大程度吸收。

Description

一种含有达那唑的药物组合物及其应用

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种含有达那唑的药物组合物及其制备方法和其应用。

背景技术

子宫内膜异位症(endometriosis)指具有生长功能的子宫内膜(包括腺体和间质)出现在子宫腔被覆内膜以外的其他组织内，临床表现为卵巢囊肿、痛经和不孕等，严重影响患者生活质量。对于生育期女性，保守性手术是治疗卵巢子宫内膜异位症的最常用手段，但术后疾病复发率逐年升高，包括病灶和症状的复发。据文献统计，子宫内膜异位症保守性手术后1年的复发率在8％-10％，术后2年的复发率约20％，术后5年的累积复发率可达到40％-50％。

子宫内膜异位症是性激素依赖性疾病，体内低雌激素状态可以抑制子宫内膜生长，高孕激素状态可以引起内膜蜕膜化和萎缩。子宫内膜异位症保守手术后使用药物造成体内假绝经状态或假孕状态是治疗的作用基础，目前治疗药物分为口服避孕药类、促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)、孕激素类、雄激素类等。但各种药物对于预防复发均存在用药有效、停药复发的问题，短期用药不能降低术后的长期复发率。

达那唑为人工合成的一种甾体杂环化合物，即雄激素17a-乙炔睾丸酮的衍生物，为白色或乳白色结晶或结晶性粉末。临床上用于子宫内膜异位症的治疗，也可用于治疗纤维囊性乳腺病、自发性血小板减少性紫癜、遗传性血管性水肿、系统性红斑狼疮、男子女性性乳房、青春期性早熟。

达那唑化合物存在压缩成型性差的缺陷，造成其片剂的硬度、脆碎度不达标，稍经碰撞和摩擦就出现边缘残缺和麻面，不利于片剂的生产、运输和贮存带来不利影响。另外，达那唑在水中溶解性不佳，不易通过胃肠道吸收，口服生物利用度差，不利于药效的发挥。

为了解决上述问题，CN108785264A披露了一种达那唑片剂组合物，含有达那唑100mg，卵磷脂1.4-2.6mg，十二烷基硫酸钠1.2-1.8mg，乳糖36-64mg，低取代羟丙基甲基纤维素8-15mg，羧甲基淀粉钠4-8mg，硬脂酸镁1.0-1.8mg。然而，该组合物含有大量具有增溶性质的表面活性剂和亲水性辅料，一方面，达那唑的含量低，需反复多次服药，大大降低患者的服药顺应性。另一方面，大量辅料的应用还存在原辅料相容性、制剂稳定性、杂质限度控制等潜在问题，直接影响有效性和安全性。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种有效成分含量高、安全、有效、和成本更具优势的达那唑固体药物组合物以满足临床需求。

本发明的目的在于提供一种含有达那唑的固体药物组合物，所述固体药物组合物包括：达那唑和药学上可接受的载体，其中，所述组合物中达那唑的重量百分比为70％-99％，所述的药学上可接受载体任选地选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、助流剂的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述达那唑的重量百分比为70-75％。

本发明优选技术方案中，本发明的固体药物组合物可为本领域熟知的各种口服制剂，优选所述的口服固体制剂选自片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸、泡腾剂的任一种或其组合，优选为口腔崩解片。

本发明的优选技术方案中，所述崩解剂的重量百分比为3％-8％，优选为4-5％。

本发明的优选技术方案中，所述崩解剂选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、低取代羟丙甲纤维素、交联羧甲纤维素钠和交联聚乙烯吡咯烷酮的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述交联聚乙烯吡咯烷酮选自聚乙烯吡咯烷酮XL、聚乙烯吡咯烷酮XL-10的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述稀释剂的重量百分比为10％-35％，优选为18-20％。

本发明的优选技术方案中，所述稀释剂选自微晶纤维素、甘露醇、乳糖和无水磷酸氢钙的任一种或其组合，优选为乳糖。

本发明的优选技术方案中，所述润滑剂的重量百分比为0.1％-1％，优选为0.4％-0.9％。

本发明的优选技术方案中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸富马酸钠、微粉硅胶的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述助流剂的重量百分比为1％-5％，优选为1.1-1.4％。

本发明的优选技术方案中，所述助流剂选自硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯、滑石粉、二氧化硅的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述二氧化硅选自水合二氧化硅、轻质硅酸酐、胶态二氧化硅的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述固体药物组合物基本上不含表面活性剂，优选的，所述固体药物组合物中表面活性剂的含量低于0.1％。

本发明的优选技术方案中，所述药物组合物的崩解时限小于60s，优选小于45s。

本发明的优选技术方案中，所述固体药物组合物中任选地含有药学上可接受载体选自防腐剂、矫味剂、缓冲剂的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述防腐剂选自苯酚、苯甲醇、苯乙醇、对羟基苯甲酸甲或其乙酯、对羟基甲酸丙或其丁酯的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述矫味剂选自阿斯巴坦、三氯蔗糖、甜菊苷、果糖、葡萄糖、蜂蜜、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述缓冲剂选自醋酸、醋酸钠、三氟乙酸、三氯乙酸、磷酸、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、硫酸、柠檬酸的任一种或其组合。

本发明的另一目的在于提供达含有达那唑的固体药物组合物用于制备治疗子宫内膜异位症的药物中的应用。

本发明的另一目的在于提供一种含有达那唑的固体药物组合物的联用方式，所述联用方式将固体药物组合物与内美通、孕三烯酮、促性腺激素释放激素类似物或激动剂、口服避孕药物中的任一种或其组合联合使用。

除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。

与现有技术相比，本发明具有下述有益的技术效果：

1、本发明首次制备得到含有达那唑的口腔崩解片，在口腔内遇到唾液就能够迅速溶解，便于患者吞咽，服用方便，显著提高患者的服药顺应性；

2、本发明通过科学筛选和优化固体药物组合物的配方，一是提高达那唑含量，简化临床用药方案，显著改善患者服药的顺应性，降低药品成本。二是显著改善片剂的硬度和脆碎度，解决稍经碰撞和摩擦就出现边缘残缺和麻面的缺陷，改善产品品质；三是显著降低辅料可能导致的杂质限度控制等潜在问题，提高药物的使用安全性；四是提高药物的溶出度，使达那唑在人体能够最大程度吸收，疗效一致性与可靠性高，有助于避免耐药性的产生。

具体实施方式

以下对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明权利要求保护的范围。

实施例1-3达那唑口腔崩解片的制备

达那唑口腔崩解片组成见表1，其制备方法如下：

达那唑过100目筛，其他辅料过80目筛；称取处方量的达那唑，与处方量的卵磷脂、十二烷基硫酸钠、羧甲基淀粉钠、胶态二氧化硅、交联聚乙烯吡咯烷酮XL-10(内)，用45％乙醇湿润制软材；将上述混合物，加入处方量的乳糖、低取代羟丙基甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮XL-10(外)，混匀，用45％乙醇湿润制软材，整粒；过40目筛；加入处方量的硬脂酸镁，压片，即得。

表1实施例1-3达那唑片剂组成

组成(mg)	实施例1	实施例2	实施例3
				达那唑	200.0	100.0	100.0
交联聚乙烯吡咯烷酮XL-10(内)	3.8	3.8	0
				胶态二氧化硅	3.1	3.1	0
卵磷脂	0	0	1.8
				十二烷基硫酸钠	0	0	1.5
低取代羟丙基甲基纤维素	3	3	12
				羧甲基淀粉钠	0	0	6
45％乙醇	适量	适量	适量
				交联聚乙烯吡咯烷酮XL-10(外)	5.0	5.0	0
乳糖	52.0	52.0	52.0
				硬脂酸镁	1.5	1.5	1.5

实施例4-6片剂性能和溶出度考察

1.片剂性能考察

考察实施例1-3片剂性能，结果见表2。

表2实施例1-3片剂性能

由表2结果可知，与实施例3相比，实施例1-2制得的片剂的颗粒均匀，流动性良好，片面光洁无裂纹，硬度和脆碎度得到明显改善，受到摩擦或振动时不易发生碎片、顶裂或破裂，且在45s能够完全崩解。

2.溶出度测定

取本品，照溶出度与释放度测定法(通则0931第二法)，以0.lmol/L盐酸溶液-异丙醇(3:2)l000mL为溶出介质，转速为每分钟80转，经30分钟时，取溶液25mL滤过，精密量取续滤液适量，用溶出介质定量稀释制成每lmL中约含达那唑20哗的溶液；另取达那唑对照品，精密称定，加溶出介质溶解并定量稀释制成每lmL中约含20μg溶液。取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法(通则0401)，在286nm的波长处分别测定吸光度。

溶出度结果见表3。

表3累积溶出度考察结果(n＝8)

时间(分钟)	10	30	60
				实施例1	77.31	90.67	99.43
实施例2	75.23	89.42	97.18
				实施例3	70.84	85.45	93.34

由表3结果可知，实施例1-3片剂均表现出良好的溶出性能，其中，实施例1和实施例2片剂溶出性能更加优越。

3.处方稳定性考察

考察实施例1-3制得的制剂在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月，分别于第1、3、6个月取样品，按照中国药典高效液相色谱法(附录ⅤD)测定达那唑和总杂含量。

(1)色谱条件与系统适用性试验

用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-甲醇-水(4:4:3)为流动相；检测波长为270nm。取达那唑、杂质对照品各适量配制成含达那唑2mg/mL,杂质2μg/mL的混合溶液，供试品溶液配制供试品适量用溶液(50％乙腈)溶解并稀释制成2mg/mL的供试品溶液。理论板数按达那唑峰计算应不低于2500。

(2)测定法

取10μL注入液相色谱仪，流速1.0mL/min。按外标法以峰面积计算，结果见表4。

表4实施例1-3片剂稳定性考察

由表4结果可知，与实施例3相比，实施例1-2片剂温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置1、3、6个月后样品重量变化较小，有关物质未见明显增加，提高患者的安全性，减少了安全隐患。

以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明权利要求保护的范围。

Claims (2)

1.一种达那唑口腔崩解片，其特征在于，所述达那唑口腔崩解片的组成为达那唑200mg，交联聚乙烯吡咯烷酮XL-108.8mg，胶态二氧化硅3.1mg，低取代羟丙基甲基纤维素3mg，乳糖52mg，硬脂酸镁1.5mg，45％乙醇适量；所述达那唑口腔崩解片的制备方法如下：达那唑过100目筛，其他辅料过80目筛，称取200mg达那唑与3.1mg胶态二氧化硅、3.8mg交联聚乙烯吡咯烷酮XL-10，用45％乙醇湿润制软材；将所得混合物，加入52mg乳糖、3mg低取代羟丙基甲基纤维素、5mg交联聚乙烯吡咯烷酮XL-10，混匀，用45％乙醇湿润制软材，整粒，过40目筛，加入1.5mg硬脂酸镁，压片即得；所述达那唑口腔崩解片的崩解时限小于45s。

2.根据权利要求1所述的达那唑口腔崩解片用于制备治疗子宫内膜异位症的药物中的应用。