EA045941B1 - Диспергируемая в полости рта единица дозирования, содержащая эстетрольный компонент - Google Patents
Диспергируемая в полости рта единица дозирования, содержащая эстетрольный компонент Download PDFInfo
- Publication number
- EA045941B1 EA045941B1 EA202090984 EA045941B1 EA 045941 B1 EA045941 B1 EA 045941B1 EA 202090984 EA202090984 EA 202090984 EA 045941 B1 EA045941 B1 EA 045941B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- esthetrol
- dosage unit
- granulating
- weight
- combinations
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 84
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 67
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 54
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 50
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 48
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 36
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 18
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 18
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 17
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 17
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 17
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 17
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 16
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 15
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 15
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims description 12
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 11
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 11
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 claims description 8
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 claims description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 7
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 6
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 claims description 6
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 6
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims description 6
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 claims description 5
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 5
- 229960004190 nomegestrol acetate Drugs 0.000 claims description 5
- IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N nomegestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N 0.000 claims description 5
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 claims description 5
- 229960001652 norethindrone acetate Drugs 0.000 claims description 5
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 5
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 5
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 5
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 claims description 4
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 claims description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 4
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 claims description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 4
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N dihydrospirorenone Natural products CC12CCC(C3(CCC(=O)C=C3C3CC33)C)C3C1C1CC1C21CCC(=O)O1 METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims description 3
- 229960004845 drospirenone Drugs 0.000 claims description 3
- METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N drospirenone Chemical compound C([C@]12[C@H]3C[C@H]3[C@H]3[C@H]4[C@@H]([C@]5(CCC(=O)C=C5[C@@H]5C[C@@H]54)C)CC[C@@]31C)CC(=O)O2 METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N 0.000 claims description 3
- SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N gestodene Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N 0.000 claims description 3
- 229960005352 gestodene Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004911 nomegestrol Drugs 0.000 claims description 3
- KZUIYQJTUIACIG-YBZCJVABSA-N nomegestrol Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 KZUIYQJTUIACIG-YBZCJVABSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000417 norgestimate Drugs 0.000 claims description 3
- KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N norgestimate Chemical compound O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229950008546 trimegestone Drugs 0.000 claims description 3
- JUNDJWOLDSCTFK-MTZCLOFQSA-N trimegestone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)[C@@H](O)C)(C)[C@@]1(C)CC2 JUNDJWOLDSCTFK-MTZCLOFQSA-N 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 claims description 2
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 claims description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 claims description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 claims description 2
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 claims description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 claims description 2
- 238000000748 compression moulding Methods 0.000 claims description 2
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 claims description 2
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003309 dienogest Drugs 0.000 claims description 2
- AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N dienogest Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@](CC3)(O)CC#N)CC3)C3=C21 AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004913 dydrogesterone Drugs 0.000 claims description 2
- JGMOKGBVKVMRFX-HQZYFCCVSA-N dydrogesterone Chemical compound C1=CC2=CC(=O)CC[C@@]2(C)[C@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 JGMOKGBVKVMRFX-HQZYFCCVSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229960002941 etonogestrel Drugs 0.000 claims description 2
- GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N etonogestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N 0.000 claims description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 claims description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 claims description 2
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 claims description 2
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 claims description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 42
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 13
- AJIPIJNNOJSSQC-NYLIRDPKSA-N estetrol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)[C@@H]4O)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AJIPIJNNOJSSQC-NYLIRDPKSA-N 0.000 description 13
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 13
- 229950009589 estetrol Drugs 0.000 description 12
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 10
- -1 estriol compound Chemical class 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 9
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 7
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 7
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 7
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 7
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 5
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 5
- 206010003693 Atrophic vulvovaginitis Diseases 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 4
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 4
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 4
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YSGQGNQWBLYHPE-CFUSNLFHSA-N (7r,8r,9s,10r,13s,14s,17s)-17-hydroxy-7,13-dimethyl-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@H](O)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@@H]3[C@H]21 YSGQGNQWBLYHPE-CFUSNLFHSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 3
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 3
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 3
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 3
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 17α-hydroxyprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 2
- ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 7,12-dimethyltetraphene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(C=CC=C1)C1=C2C ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 201000005085 Meconium Aspiration Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- CHNXZKVNWQUJIB-CEGNMAFCSA-N ethisterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 CHNXZKVNWQUJIB-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 2
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000004900 laundering Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N medroxyprogesterone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N 0.000 description 2
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- RWBRUCCWZPSBFC-RXRZZTMXSA-N (20S)-20-hydroxypregn-4-en-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](O)C)[C@@]1(C)CC2 RWBRUCCWZPSBFC-RXRZZTMXSA-N 0.000 description 1
- REHJTMDOJHAPJV-IVTQUDKZSA-N (6s,8r,9s,10r,13s,14s,17s)-17-hydroxy-6,10,13-trimethyl-17-prop-1-ynyl-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one;hydrate Chemical compound O.C1([C@@H](C)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@](C#CC)(O)[C@@]2(C)CC1 REHJTMDOJHAPJV-IVTQUDKZSA-N 0.000 description 1
- KXUGUWTUFUWYRS-UHFFFAOYSA-N 1-methylimidazole-4-sulfonyl chloride Chemical compound CN1C=NC(S(Cl)(=O)=O)=C1 KXUGUWTUFUWYRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 17alpha-methyltestosterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C)(O)C1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORGPUALGNXTPAW-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-n-(1-cyanocycloheptyl)benzamide Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C(=O)NC1(C#N)CCCCCC1 ORGPUALGNXTPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QADHLRWLCPCEKT-UHFFFAOYSA-N Androstenediol Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)O)C4C3CC=C21 QADHLRWLCPCEKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- JKQQZJHNUVDHKP-FQJIPJFPSA-N Flurogestone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O JKQQZJHNUVDHKP-FQJIPJFPSA-N 0.000 description 1
- BJJXHLWLUDYTGC-ANULTFPQSA-N Gestrinone Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](CC)([C@](CC3)(O)C#C)C=C3)C3=C21 BJJXHLWLUDYTGC-ANULTFPQSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101600111816 Homo sapiens Sex hormone-binding globulin (isoform 1) Proteins 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- YNVGQYHLRCDXFQ-XGXHKTLJSA-N Lynestrenol Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YNVGQYHLRCDXFQ-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- UDKABVSQKJNZBH-DWNQPYOZSA-N Melengestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(=C)[C@](OC(=O)C)(C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 UDKABVSQKJNZBH-DWNQPYOZSA-N 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N Methyltestosterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N 0.000 description 1
- 241000403354 Microplus Species 0.000 description 1
- ICTXHFFSOAJUMG-SLHNCBLASA-N Norethynodrel Chemical compound C1CC(=O)CC2=C1[C@H]1CC[C@](C)([C@](CC3)(O)C#C)[C@@H]3[C@@H]1CC2 ICTXHFFSOAJUMG-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- ZXSWTMLNIIZPET-ZOFHRBRSSA-N Normethandrolone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 ZXSWTMLNIIZPET-ZOFHRBRSSA-N 0.000 description 1
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 1
- RXXBBHGCAXVBES-XMUHMHRVSA-N Oranabol Chemical compound C1CC2=C(O)C(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 RXXBBHGCAXVBES-XMUHMHRVSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108010089417 Sex Hormone-Binding Globulin Proteins 0.000 description 1
- 102100030758 Sex hormone-binding globulin Human genes 0.000 description 1
- 102300044179 Sex hormone-binding globulin isoform 1 Human genes 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- LKAJKIOFIWVMDJ-IYRCEVNGSA-N Stanazolol Chemical compound C([C@@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(CC[C@@H]2[C@@]1(C)C1)C)(O)C)C2=C1C=NN2 LKAJKIOFIWVMDJ-IYRCEVNGSA-N 0.000 description 1
- PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N Testosterone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- ODZDZTOROXGJAV-IRWJKHRASA-N [(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] 4-butylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(CCCC)CCC1C(=O)O[C@@H]1[C@@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2CC1 ODZDZTOROXGJAV-IRWJKHRASA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- AHBKIEXBQNRDNL-FVCOMRFXSA-N algestone acetophenide Chemical compound C1([C@@]2(C)O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)C)=CC=CC=C1 AHBKIEXBQNRDNL-FVCOMRFXSA-N 0.000 description 1
- 229950006673 algestone acetophenide Drugs 0.000 description 1
- LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N ammonium dihydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].OP(O)([O-])=O LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- QADHLRWLCPCEKT-LOVVWNRFSA-N androst-5-ene-3beta,17beta-diol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 QADHLRWLCPCEKT-LOVVWNRFSA-N 0.000 description 1
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 1
- 229950009148 androstenediol Drugs 0.000 description 1
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000000708 anti-progestin effect Effects 0.000 description 1
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000037118 bone strength Effects 0.000 description 1
- 210000005178 buccal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 229950006690 dimethisterone Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960000445 ethisterone Drugs 0.000 description 1
- 229940012028 ethynodiol diacetate Drugs 0.000 description 1
- ONKUMRGIYFNPJW-KIEAKMPYSA-N ethynodiol diacetate Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(OC(C)=O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=C[C@@H](OC(=O)C)CC[C@@H]3[C@H]21 ONKUMRGIYFNPJW-KIEAKMPYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009477 fluid bed granulation Methods 0.000 description 1
- 229960001751 fluoxymesterone Drugs 0.000 description 1
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960004761 gestrinone Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229960002899 hydroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N isocaproic acid Chemical compound CC(C)CCC(O)=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960001910 lynestrenol Drugs 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229960000606 medrogestone Drugs 0.000 description 1
- HCFSGRMEEXUOSS-JXEXPEPMSA-N medrogestone Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(C)[C@@]1(C)CC2 HCFSGRMEEXUOSS-JXEXPEPMSA-N 0.000 description 1
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960004805 melengestrol Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- UXYRZJKIQKRJCF-TZPFWLJSSA-N mesterolone Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)[C@@H](C)CC(=O)C[C@@H]3CC[C@H]2[C@@H]2CC[C@H](O)[C@]21C UXYRZJKIQKRJCF-TZPFWLJSSA-N 0.000 description 1
- 229960005272 mesterolone Drugs 0.000 description 1
- 229960000270 methylestrenolone Drugs 0.000 description 1
- 229960001566 methyltestosterone Drugs 0.000 description 1
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 1
- 229960004719 nandrolone Drugs 0.000 description 1
- 229960001858 norethynodrel Drugs 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 229950008280 oxymesterone Drugs 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 description 1
- 229960001584 promegestone Drugs 0.000 description 1
- QFFCYTLOTYIJMR-XMGTWHOFSA-N promegestone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CC)(C)[C@@]1(C)CC2 QFFCYTLOTYIJMR-XMGTWHOFSA-N 0.000 description 1
- 229960004183 quingestanol Drugs 0.000 description 1
- PCJFRMOEZQQSAX-AIOSZGMZSA-N quingestanol Chemical compound C([C@@H]1[C@@H]([C@H]2CC3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@]4(O)C#C)C)C=C2C=C3OC1CCCC1 PCJFRMOEZQQSAX-AIOSZGMZSA-N 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229960002639 sildenafil citrate Drugs 0.000 description 1
- DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N sildenafil citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 238000012306 spectroscopic technique Methods 0.000 description 1
- 229960000912 stanozolol Drugs 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960003410 testosterone decanoate Drugs 0.000 description 1
- VOCBWIIFXDYGNZ-IXKNJLPQSA-N testosterone enanthate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCC)[C@@]1(C)CC2 VOCBWIIFXDYGNZ-IXKNJLPQSA-N 0.000 description 1
- 229960003484 testosterone enanthate Drugs 0.000 description 1
- 229960001712 testosterone propionate Drugs 0.000 description 1
- 229960000746 testosterone undecanoate Drugs 0.000 description 1
- UDSFVOAUHKGBEK-CNQKSJKFSA-N testosterone undecanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCCCCCC)[C@@]1(C)CC2 UDSFVOAUHKGBEK-CNQKSJKFSA-N 0.000 description 1
- 150000003515 testosterones Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- WZDGZWOAQTVYBX-XOINTXKNSA-N tibolone Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]3[C@@H]1[C@H](C)CC1=C2CCC(=O)C1 WZDGZWOAQTVYBX-XOINTXKNSA-N 0.000 description 1
- 229960001023 tibolone Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Description
Область изобретения
Изобретение относится к диспергируемой в полости рта твердой фармацевтической единице дозирования с массой от 30 до 1000 мг, которая содержит эстетрольный компонент в количестве по меньшей мере 0,1 мг, и указанный компонент выбран из эстетрола, сложных эфиров эстетрола и их комбинаций. Такая твердая единица дозирования состоит из:
эстетрольных частиц в количестве от 0,1 до 25 мас.%, содержащих по меньшей мере 80 мас.% эстетрольного компонента; и одного или нескольких фармацевтически приемлемых ингредиентов в количестве от 75 до 99,9 мас.%.
Настоящее изобретение также относится к способу получения вышеупомянутой твердой единицы дозирования.
Кроме того, изобретение относится к применению твердой единицы дозирования для терапевтического лечения, гормональной заместительной терапии у женщин и для контрацепции у женщин, и указанное применение включает сублингвальное, буккальное или сублабиальное введение этой твердой единицы дозирования.
Предпосылки создания изобретения
Эстетрол представляет собой человеческий стероид, который вырабатывается исключительно во время беременности в печени плода. Этот природный гормон был обнаружен в моче беременных женщин в 1965 г. в исследованиях Diczfalusy и его коллег. По своей структуре эстетрол является эстрогенным стероидом с четырьмя гидроксильными группами. Эстетрол синтезируется в печени плода из эстрадиола и эстриола посредством двух ферментов: 15а-гидроксилазы и 16а-гидроксилазы. После рождения печень новорожденного быстро теряет способность синтезировать эстетрол, поскольку эти два фермента больше не экспрессируются.
Эстетрол попадает в материнское циркуляторное русло через плаценту и обнаруживается в материнской моче уже на девятой неделе беременности. Во втором триместре беременности большое содержание эстетрола выявляют в материнской плазме, при этом концентрация неконъюгированного эстетрола постоянно возрастает приблизительно до 1 нг/мл (> 3 нмоль/л) в конце беременности. Физиологическая функция эстетрола до сих пор неизвестна. Достаточно широко изучено возможное использование эстетрола в качестве маркеров благополучия плода. Тем не менее, оказалось, что такое использование не целесообразно по причине большой изменчивости содержания эстетрола в материнской плазме во время беременности как для каждого индивида, так и между индивидами.
С 2001 года проводилось тщательное изучение эстетрола. Было обнаружено, что при пероральном введении человеку эстетрол обладает высокой и дозозависимой биодоступностью и продолжительным конечным периодом полувыведения, составляющим приблизительно 28 часов. Результаты исследования in vitro показали, что эстетрол с высокой селективностью связывается с рецепторами эстрогена, с предпочтительным связыванием с ERa-формой рецептора, в отличие от эстрогенов этинилэстрадиола и 17βэстрадиола. Дополнительно, в отличие от этинилэстрадиола и особенно в отличие от 17в-эстрадиола, эстетрол не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (SHBG) и не стимулируют выработку SHBG in vitro.
Свойства эстетрола также были исследованы in vivo в серии прогностических высокодостоверных фармакологических крысиных моделях. В этих моделях эстетрол проявляет эстрогенное действие на матку (и миометрий и эндометрий), влагалище, влияет на массу тела, костную массу, прочность костей, на овуляцию (ингибирование) и возникновение приливов. Все указанные эффекты эстетрола имеют зависимость от дозы с максимальным эффектом при сопоставимых уровнях дозы. К удивлению, было выявлено, что эстетрол предотвращает развитие опухоли в модели опухоли молочной железы, индуцированной диметилбензантраценом (ДМБА) в такой степени и на таком уровне дозы, которые аналогичны эффекту и дозе антиэстрогенного препарата тамоксифен и овариэктомии. Антиэстрогенный эффект эстетрола в присутствии 17β-эстрадиола также наблюдался в исследованиях in vitro с использованием раковых клеток молочной железы человека.
Буккальное, сублингвальное или сублабиальное введение эстетрола упоминается в ряде патентных заявок, в том числе в заявках WO 2002/094275, WO 2002/094276, WO 2002/094278 и WO 2003/018026. В этих публикациях не описаны содержащие эстетрол единицы дозирования для буккального, сублингвального или сублабиального введения.
В заявке WO 2010/033832 описана пероральная лекарственная форма, содержащая эстриольное соединение и фармацевтически приемлемый связующий материал, и при контакте со слюной в буккальной и/или сублингвальной полости из указанной пероральной лекарственной формы высвобождается по меньшей мере приблизительно 90% эстриольного соединения за период времени менее чем приблизительно 300 секунд.
В патенте США 2007/286829 описана пероральная твердая лекарственная форма с возможностью доставки этинилэстрадиола с улучшенной биодоступностью, при этом указанная твердая лекарственная форма содержит (I) приблизительно от 0,5 мкг приблизительно до 50 мкг этинилэстрадиола и (II) носи
- 1 045941 тель, усиливающий пероральную растворимость, с помощью которого достигается по меньшей мере 15%-ная абсорбция этинилэстрадиола через слизистую оболочку полости рта при пероральном введении пациенту указанной твердой лекарственной формы вместе с 2 унциями воды или меньше.
В патенте США 6117446 описана единица дозирования для буккального введения комбинации стероидных активных веществ, содержащая прессованную таблетку биоразлагаемого полимерного носителя и терапевтически эффективное количество андрогенного вещества, выбранного из тестостерона и его фармакологически приемлемых сложных эфиров, прогестина и эстрогена. В примерах описаны единицы дозирования для буккального применения, которые получают путем тщательного смешивания следующих компонентов: эстроген, прогестин, андрогены, полиэтиленоксид, карбомер и стеарат магния. Затем полученную смесь гранулируют путем грануляции с псевдоожиженным слоем и полученный таким образом гранулят прессуют в таблетки.
В ряде патентных публикаций были описаны содержащие эстетрол единицы дозирования для перорального применения.
В заявке WO 2002/094276 описана фармацевтическая композиция для применения в способе гормональной заместительной терапии, и указанный способ включает ведение нуждающемуся в таком лечении человеку эффективного количества эстетрола, при этом указанная композиция практически не содержит прогестаген или антипрогестин. В заявке WO 2002/094276 описано получение таблеток эстетрола с массой 185 мг, содержащих 1,5 мг эстетрола, на основе следующей композиции:
| мг | |
| Эстетрол | 1,5 |
| Поливинилпирролидон (Kollidon 25® ex BASF) | 12,5 |
| Лактоза | 135,795 |
| Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel РН 101 ®) | 26,25 |
| Глицерил пальмитостеарат (Precirol ®) | 2,775 |
| Безводный коллоидный диоксид кремния (Aerosil 200 ®) | 1, 0 |
| Кросповидон (Polyplasdone XL ®) | 4, 0 |
| Краситель | 0, 18 |
В заявке WO 2002/094275 описано применение эстетрола в способе повышения либидо у женщины, при этом указанный способ включает введение указанной женщине эффективного количества эстетрола. В качестве подходящего способа введения указано пероральное введение. В данной патентной заявке описана та же самая таблетка эстетрола, как и в заявке WO 2002/094276.
В заявке WO 2002/094279 описано применение эстетрола в качестве способа контрацепции у самок млекопитающих, и указанный способ включает пероральное введение указанного эстрогенного компонента и прогестагенного компонента самкам с репродуктивным потенциалом в количестве, эффективном для ингибирования овуляции. В указанной международной патентной заявке описана следующая композиция для таблетки эстетрола массой 185 мг:
| мг | |
| Эстетрол | 1,5 |
| Левоноргестрел | 0, 15 |
| Поливинилпирролидон (Kollidon 25® от фирмы BASF) | 13,5 |
| Лактоза | 135,645 |
| Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel РН 101 ®) | 26,25 |
| Глицерил пальмитостеарат (Precirol ®) | 2,775 |
| Безводный коллоидный диоксид кремния (Aerosil 200 ®) | 1, 0 |
| Кросповидон (Polyplasdone XL ®) | 4,0 |
| Краситель | 0, 18 |
В заявке WO 2003/041718 описано применение эстетрола в способе гормональной заместительной терапии у млекопитающих, и указанный способ включает пероральное введение эстетрольного и прогестагенного компонентов в организм млекопитающего в количестве, эффективном для профилактики или лечения симптомов гипоэстрогенемии. В данной патентной заявке описана та же самая таблетка эстетрола, как и в заявке WO 2002/094279.
- 2 045941
В заявке WO 2007/081206 описано применение эстетрола в способе лечения острого сосудистого расстройства у млекопитающего, и указанный способ включает пероральное введение указанному млекопитающему, при необходимости, эффективного количества эстетрола. В указанной патентной заявке описано получение твердых желатиновых капсул, содержащих 100 мг эстетрола и 25 мг силденафила цитрата в каждой капсуле.
В заявке WO 2008/156365 описано применение эстетрола в лечении синдрома аспирации мекония (MAS) у новорожденного, и указанное лечение включает введение эффективного количества эстрогена указанному новорожденному в течение 7 дней после родов. В этой международной патентной заявке описан суппозиторий для применения у новорожденных, содержащий по меньшей мере 1 мкг эстрогена, и указанный суппозиторий дополнительно отличается максимальным диаметром менее 10 мм и массой менее 0,5 г. Содержащееся в суппозитории вспомогательное вещество может иметь основу из липидного материала, который плавится при температуре тела или может иметь основу из гидрофильного компонента, который растворяется или разрушается при контакте с водой.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к диспергируемой в полости рта твердой фармацевтической единице дозирования, содержащей эстетрольный компонент. В водной среде эстетрол быстро высвобождается из единицы дозирования. Твердая единица дозирования проста в изготовлении и идеально подходит для сублингвального, буккального или сублабиального введения. Преимущество и сублингвального, и трансбуккального и сублабиального введения состоит в том, что эстетрольный компонент не должен проходить через пищеварительную систему и можно избежать влияния первого прохождения через печень. Кроме того, при таких способах введения обеспечивается быстрое начало действия.
Твердая единица дозирования согласно настоящему изобретению имеет массу в диапазоне от 30 до 1000 мг, содержит по меньшей мере 100 мкг эстетрольного компонента, выбранного из эстетрола, сложных эфиров эстетрола и их комбинаций, и состоит из:
эстетрольных частиц в количестве от 0,1 до 25 мас.%, содержащих по меньшей мере 80 мас.% эстетрольного компонента; и одного или нескольких фармацевтически приемлемых ингредиентов в количестве от 75 до 99,9 мас.%.
Эта твердая единица дозирования может быть получена способом, включающим:
получение эстетрольных частиц, содержащих эстетрольный компонент в количестве по меньшей мере 80 мас.% и имеющих объемный медианный диаметр от 2 мкм до 50 мкм;
смешивание эстетрольных частиц с одним или несколькими гранулирующими вспомогательными веществами для получения гранулируемой смеси;
смешивание гранулируемой смеси с гранулирующей жидкостью для получения эстетролсодержащих гранул, при этом указанная гранулирующая жидкость содержит жидкий растворитель в количестве по меньшей мере 60 мас.%;
удаление жидкого растворителя из эстетролсодержащих гранул для получения сухих эстетролсодержащих гранул;
необязательно, смешивание этих сухих гранул с одним или несколькими вспомогательными веществами для таблетирования; и формование сухих гранул или смеси из сухих гранул и одного или нескольких вспомогательных веществ для таблетирования в твердую единицу дозирования.
Быстрое и полное растворение эстетрольного компонента в слюне имеет важное значение для эффективной доставки указанного компонента твердой единицы дозирования путем сублингвального, буккального или сублабиального введения. Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что эстетрольный компонент быстро высвобождается и диспергируется в слюне и всасывается через слизистую оболочку полости рта, если этот компонент присутствует в твердой единице дозирования в виде очень мелких частиц.
Настоящее изобретение также относится к способу получения вышеупомянутой твердой единицы дозирования, при этом указанный способ включает следующие этапы:
получение эстетрольных частиц, содержащих эстетрольный компонент в количестве по меньшей мере 80 мас.%, выбранный из эстетрола, сложных эфиров эстетрола и их комбинаций, и указанные частицы имеют объемный медианный диаметр от 2 мкм до 50 мкм;
смешивание эстетрольных частиц с одним или несколькими гранулирующими вспомогательными веществами для получения гранулируемой смеси;
смешивание гранулируемой смеси с гранулирующей жидкостью для получения эстетролсодержащих гранул, при этом указанная гранулирующая жидкость содержит жидкий растворитель в количестве по меньшей мере 60 мас.%;
удаление жидкого растворителя из эстетролсодержащих гранул для получения сухих эстетролсодержащих гранул;
необязательно, смешивание этих сухих гранул с одним или несколькими вспомогательными веществами для таблетирования; и
- 3 045941 формование сухих гранул или смеси из сухих гранул и одного или нескольких вспомогательных веществ для таблетирования в твердую единицу дозирования.
Производство эстетролсодержащих гранул таким способом можно осуществлять подходящим образом, например, в грануляторе с высоким усилием сдвига, грануляторе с низким усилием сдвига или в грануляторе с псевдоожиженным слоем.
Краткое описание фигур
На фигуре показана схема способа производства, применяемого в примере 4.
Подробное описание изобретения
В первом аспекте настоящее изобретение относится к диспергируемой в полости рта твердой фармацевтической единице дозирования, имеющей массу от 30 до 1000 мг, и указанная единица дозирования состоит из:
эстетрольных частиц в количестве от 0,1 до 25 мас.%, содержащих эстетрольный компонент в количестве по меньшей мере 80 мас.%, выбранный из эстетрола, сложных эфиров эстетрола и их комбинаций; и одного или нескольких фармацевтически приемлемых ингредиентов в количестве от 75 до 99,9 мас.%;
при этом твердая единица дозирования содержит по меньшей мере 100 мкг эстетрольного компонента;
и при этом твердая единица дозирования может быть получена способом, включающим:
получение эстетрольных частиц, содержащих эстетрольный компонент в количестве по меньшей мере 80 мас.% и имеющих объемный медианный диаметр от 2 мкм до 50 мкм;
смешивание эстетрольных частиц с одним или несколькими гранулирующими вспомогательными веществами для получения гранулируемой смеси;
смешивание гранулируемой смеси с гранулирующей жидкостью для получения эстетролсодержащих гранул, при этом указанная гранулирующая жидкость содержит жидкий растворитель в количестве по меньшей мере 60 мас.%;
удаление жидкого растворителя из эстетролсодержащих гранул для получения сухих эстетролсодержащих гранул;
необязательно, смешивание этих сухих гранул с одним или несколькими вспомогательными веществами для таблетирования; и формование сухих гранул или смеси из сухих гранул и одного или нескольких вспомогательных веществ для таблетирования в твердую единицу дозирования.
Используемый в изобретении термин эстетрол относится к 1,3,5(10)-эстратриен-3,15а,16а,17тетролу или 15а-гидроксиэстриолу, а также к гидратам эстетрола, например, к эстетролу моногидрату.
Используемый в изобретении термин диспергируемая в полости рта единица дозирования относится к единицам дозирования, которая предназначены для быстрой дезинтеграции в ротовой полости при контакте со слюной и для распределения эстетрольного компонента в слюне, чтобы указанный компонент мог всасываться через слизистую оболочку ротовой полости.
Используемый в изобретении термин фармацевтически приемлемые ингредиенты включает в себя как фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, так и их фармацевтически активные ингредиенты, отличные от эстетрольного компонента, что дополнительно описано ниже.
Используемый в изобретении термин сублингвальный относится к фармакологическому пути введения, посредством которого эстетрольный компонент диффундирует в кровь через ткань под языком.
Используемый в изобретении термин буккальный относится к фармакологическому пути введения, посредством которого эстетрольный компонент диффундирует в кровь через ткань преддверия рта, внутренней области ротовой полости между покровами щеки (слизистая оболочка щеки) и зубами/деснами.
Используемый в изобретении термин сублабиальный относится к фармакологическому пути введения, посредством которого эстетрольный компонент размещается между губой и десной.
Используемый в изобретении термин гранулирование, если не указано иное, относится к способу, с помощью которого получают первичные частицы порошка, которые путем адгезии образуют более крупные, состоящие из множества частиц элементы, называемые гранулами.
Используемый в изобретении термин вспомогательное вещество для таблетирования относится к фармацевтически приемлемому вспомогательному веществу, которое может быть использовано при производстве твердых единиц дозирования, таких как таблетки.
Если не указано иное, все процентные значения, указанные в изобретении, относятся к процентному содержанию по массовой доле.
Примеры твердых единиц дозирования, охватываемых настоящим изобретением, включают таблетки, драже, пастилки и пленки. Согласно предпочтительному варианту осуществления, единица дозирования представляет собой таблетку, и наиболее предпочтительно представляет собой прессованную таб
- 4 045941 летку.
Масса твердой единицы дозирования обычно составляет от 40 до 500 мг, более предпочтительно от 50 до 300 мг, и наиболее предпочтительно от 70 до 150 мг.
Твердая единица дозирования предпочтительно содержит эстетрольный компонент в количестве по меньшей мере 1 мас.%, более предпочтительно от 2 до 25 мас.% и наиболее предпочтительно от 2,2 до 15 мас.%.
Количество эстетрольного компонента, содержащегося в твердой единице дозирования, предпочтительно находится в диапазоне от 0,3 до 100 мг, более предпочтительно от 0,5 до 40 мг и наиболее предпочтительно от 1 до 20 мг.
Эстетрольный компонент согласно настоящему изобретению предпочтительно выбран из группы, состоящей из эстетрола, сложных эфиров эстетрола, при этом атом водорода по меньшей мере одной из гидроксильных групп замещен на ацильный углеводородный радикал карбоновой, сульфоновой кислоты или сульфаминовой кислоты, имеющий от 1 до 25 атомов углерода; и их комбинаций. Еще более предпочтительно, если эстетрольный компонент представляет собой эстетрол (в том числе гидраты эстетрола). Наиболее предпочтительно, если содержащийся в единице дозирования эстетрольный компонент представляет собой моногидрат эстетрола.
Размер частиц эстетрола в твердой единице дозирования должен быть подходящим для достижения достаточной абсорбции эстетрольного компонента после сублингвального, трансбуккального или сублабиального введения. Эстетрольные частицы в твердой единице дозирования и (независимо) эстетрольные частицы, используемые при изготовлении твердой единицы дозирования, предпочтительно имеют объемный медианный диаметр в диапазоне от 3 мкм до 35 мкм, более предпочтительно в диапазоне от 4 мкм до 25 мкм, и наиболее предпочтительно в диапазоне от 5 мкм до 15 мкм.
Эстетрольные частицы в твердой единице дозирования и (независимо) эстетрольные частицы, используемых при изготовлении твердой единицы дозирования, предпочтительно содержат не более чем ограниченное количество частиц, при этом размер частиц превышает 60 мкм. Предпочтительно, чтобы не более 10 об.% эстетрольных частиц имели размер более 60 мкм (D90), более предпочтительно, чтобы не более 5 об.% эстетрольных частиц имели размер частиц более 60 мкм (D95). Еще более предпочтительно, чтобы не более 10 об.% эстетрольных частиц имели размер более 40 мкм (D90), более предпочтительно, чтобы не более 5 об.% эстетрольных частиц имели размер частиц более 40 мкм (D95).
Распределение по размеру эстетрольных частиц и частиц из других материалов, используемых в способе по изобретению, можно определять с помощью лазерной дифракции подходящим образом. Распределение эстетрольных частиц по размерам частиц в твердой единице дозирования можно определять подходящим образом с помощью спектроскопических технологий, например, комбинационного (Рамановского) рассеяния.
Преимущество твердой единицы дозирования по настоящему изобретению состоит в быстром высвобождении эстетрольного компонента при введении единицы дозирования в полость рта и контакте со слюной. Скорость высвобождения эстетрольного компонента из единицы дозирования можно определять подходящим образом с помощью теста на растворимость, описанного в разделе примеров, или теста на распадаемость в соответствии с Европейской фармакопеей Ph. Eur. 2.9.1 (Распадаемость таблеток и капсул) и Фармакопеей США USP <701> (Распадаемость), которые также описаны в разделе примеров. При испытании на вышеупомянутую растворимость из твердой единицы дозирования по настоящему изобретению обычно через 5 минут высвобождается по меньшей мере 50%, более предпочтительно по меньшей мере 70%, и наиболее предпочтительно по меньшей мере 80% эстетрольного компонента. Обычно при испытании на вышеупомянутую распадаемость твердая единица дозирования по настоящему изобретению разрушается в течение менее чем 5 минут, более предпочтительно в течение менее 2 минут, еще более предпочтительно, если дезинтеграция происходит менее чем за 1,5 минуты, еще более предпочтительно в течение менее 1 минуты, еще более предпочтительно в течение менее 45 секунд, и наиболее предпочтительно в течение менее 30 секунд.
Эстетрольные частицы, используемые в твердой единице дозирования и в способе по изобретению, предпочтительно содержат эстетрольный компонент в количестве по меньшей мере 90 мас.%, более предпочтительно, по меньшей мере 95 мас.%, эстетрольного компонента, и наиболее предпочтительно, по меньшей мере 99 мас.%, эстетрольного компонента. Кроме эстетрольного компонента, эстетрольные частицы могут подходящим образом содержать фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, которые способствуют дисперсии единицы дозирования, и растворению и абсорбции эстетрольного компонента. Примеры таких вспомогательных веществ включают поверхностно-активные вещества, сорастворители, усилитель абсорбции, супердезинтегрирующие вещества и буферные вещества.
Эстетрольные частицы в единице дозирования обычно составляют от 0,5 до 20 мас.%. Более предпочтительно, количество эстетрольных частиц в единице дозирования составляет от 1 до 18 мас.%, наиболее предпочтительно от 5 до 15 мас.%.
Твердая единица дозирования по настоящему изобретению предпочтительно содержит от 50 до 99,8 мас.%, водорастворимых углеводов, выбранных из мальтозы, фруктозы, сахарозы, лактозы, глюкозы, галактозы, трегалозы, ксилита, сорбита, эритрита, мальтита, маннита, изомальта и их комбинаций. Более
- 5 045941 предпочтительные водорастворимые углеводы выбраны из лактозы, маннита, эритрита и их комбинации. Еще более предпочтительный водорастворимый углевод выбран из маннита, эритрита и их комбинации. Наиболее предпочтительным водорастворимым углеводом является маннит.
Водорастворимый углевод в единице дозирования предпочтительно присутствует в кристаллической форме. Согласно другому предпочтительному варианту осуществления, в единице дозирования содержится от 0,1 до 15 мас.%, более предпочтительно от 0,2 до 10 мас.% и наиболее предпочтительно от 1 до 5 мас.%, дезинтегрирующего вещества, выбранного из модифицированных крахмалов (например, натриевой соли карбоксиметилкрахмала), сшитого поливинилпирролидона, сшитой кармеллозы и их комбинации.
Эстетрольные частицы присутствуют в твердой единице дозирования по настоящему изобретению в качестве компонента гранул, в которых дополнительно содержится одно или несколько гранулирующих вспомогательных веществ. В пероральной единице дозирования сухие эстетролсодержащие гранулы обычно составляют от 20 до 99,9 мас.%. Более предпочтительно, доля этих гранул от массы пероральной единицы дозирования составляет от 50 до 99,8 мас.%, наиболее предпочтительно от 60 до 99,7%.
Обычно сухие эстетролсодержащие гранулы, в которых содержатся эстетрольные частицы, имеют объемный медианный диаметр от 100 до 4000 мкм, более предпочтительно от 150 до 1000 мкм, и наиболее предпочтительно от 200 до 600 мкм.
Сухие эстетролсодержащие гранулы обычно содержат одно или несколько гранулирующих вспомогательных веществ в количестве от 70 до 95 мас.%, и эстетрольный компонент в количестве от 5 до 30 мас.%. Более предпочтительно, если упомянутые гранулы содержат от 75 до 90 мас.% одного или нескольких гранулирующих вспомогательных веществ и от 10 до 25 мас.% эстетрольного компонента.
Другие гранулирующие вспомогательные вещества, которые можно подходящим образом вводить в состав эстетролсодержащих гранул, включают водорастворимые углеводы, разбавители/наполнители (например, соли кальция, микрокристаллическую целлюлозу), связующие вещества, дезинтегрирующие вещества, мукоадгезивные вещества, ароматизаторы, красители, вещества, способствующие скольжению, смазывающие вещества и их комбинации.
Сухие эстетролсодержащие гранулы предпочтительно содержат водорастворимые углеводы в количестве по меньшей мере 20 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 35 мас.%, и наиболее предпочтительно по меньшей мере 45 мас.%, как указано выше.
Сухие эстетролсодержащие гранулы предпочтительно содержат по меньшей мере 30%, более предпочтительно по меньшей мере 40% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 50% водорастворимых углеводов по отношению к массе одного или нескольких гранулирующих вспомогательных веществ.
Сухие эстетролсодержащие гранулы обычно содержат связующее вещество в количестве от 0 до 20 мас.%, как указано выше. Более предпочтительно, упомянутые гранулы содержат от 0,1 до 15 мас.%, и более предпочтительно от 0,2 до 10 мас.%, связующего вещества.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления, сухие эстетролсодержащие гранулы содержат дезинтегрирующее вещество в количестве от 0,1 до 20 мас.%, более предпочтительно от 0,2 до 10 мас.%, как указано выше.
Кроме сухих эстетролсодержащих гранул, твердая единица дозирования по настоящему изобретению может подходящим образом содержать от 0,1 до 80 мас.%, более предпочтительно от 0,2 до 50 мас.%, и наиболее предпочтительно от 0,3 до 40 мас.%, вспомогательных веществ для таблетирования, выбранных из лактозы, маннита, ксилита, микрокристаллической целлюлозы, крахмала, натрийкроскармеллозы, поливинилпирролидона и их комбинаций. Согласно одному из особенно предпочтительных вариантов осуществления вспомогательные вещества для таблетирования содержат по меньшей мере 50 мас.% маннита. Согласно другому предпочтительному варианту осуществления, вспомогательные вещества для таблетирования содержат по меньшей мере 50 мас.%, лактозы.
Твердая единица дозирования может содержать, помимо эстетрольного компонента, один или несколько других фармацевтически активных ингредиентов. Примеры таких других фармацевтически активных ингредиентов включают стероидные гормоны. Твердая единица дозирования по настоящему изобретению предпочтительно содержит от 0,05 до 10 мг, более предпочтительно от 0,1 до 5 мг одного или нескольких прогестагенов, предпочтительно, содержит один или несколько прогестагенов, выбранных из следующих соединений: прогестерон, левоноргестрел, норгестимат, норэтистерон, норэтистерон ацетат (NETA), дидрогестерон, дроспиренон, 3-бета-гидроксидезогестрел, 3-кетодезогестрел (= этоногестрел), 17-деацетил норгестимат, 19-норпрогестерон, ацетоксипрегненолон, аллилэстренол, анагестон, хлормадинон, ципротерон, демегестон, дезогестрел, диеногест, дигидрогестерон, диметистерон, этистерон, этинодиол диацетат, фторгестон ацетат, гастринон, гестоден, гестринон, гидроксиметилпрогестерон, гидроксипрогестерон, линестренол (= линоэстренол), медрогестон, медроксипрогестерон, мегестрол, меленгестрол, несторон, номегестрол, номегестрол-ацетат (NOMAC), норэтиндрон (= норэтистерон), норэтинодрел, норгестрел (включает D-норгестрел и DL-норгестрел), норгестриенон, норметистерон, прогестерон, квингестанол, (17альфа)-17-гидрокси-11-метилен-19-норпрегна-4,15-диен-20-ин-3-он, тиболон, тримегестон, альгестон ацетофенид, несторон, промегестон, сложные эфиры 17гидроксипрогестерона, 19-нор-17-гидроксипрогестерон, 17альфа-этинил-тестостерон, 17альфа
- 6 045941 этинилэстрадиол-19 -нор-тестостерон, d-17 бета-ацетокси-13 бета-этил-17 альфа-этинилэстрадиол-гон-4-ен3-он оксим и пролекарства указанных соединений. Предпочтительно, если один или несколько прогестагенов, используемых согласно настоящему изобретению, выбраны из группы, состоящей из прогестерона, дезогестрела, этоногестрела, гестодена, диеногеста, левоноргестрела, норгестимата, норэтистерона, норэтистерон-ацетата (NETA), номегестрола, номегестрола-ацетата (NOMAC), дроспиренона, тримегестона, несторона и дидрогестерона.
Твердая единица дозирования согласно настоящему изобретению предпочтительно содержит от 0,05 до 100 мг, более предпочтительно от 0,1 до 50 мг одного или нескольких андрогенов, предпочтительно один или несколько андрогенов, выбранных из следующих соединений: тестостерон, дегидроэпиандростерон (ДГЭА), ДГЭА-сульфат (ДГЭА-С), сложные эфиры тестостерона (например, тестостерона ундеканоат, тестостерона пропионат, тестостерона фенилпропионат, тестостерона изогексаноат, тестостерона энантат, тестостерона буканат, тестостерона деканоат, тестостерона буциклат), метилтестостерон, местеролон, станозолол, андростендион, дигидротестостерон, андростендиол, метонолол, флюоксиместерон, оксиместерон, метандростенолол, MENT (7альфа-метил-19-нортестостерон) и пролекарства указанных соединений. Наиболее предпочтительно, если один или несколько андрогенов выбраны из группы, состоящей из тестостерона, ДГЭА и MENT.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению вышеуказанной твердой единицы дозирования для терапевтического лечения, для гормональной заместительной терапии у женщин или контрацепции у женщин, и указанное применение включает сублингвальное, буккальное или сублабиальное введение этой единицы дозирования. Примеры терапевтического лечения, для которого подходящим образом можно применять твердую единицу дозирования по настоящему изобретению, включают лечение остеопороза и терапию прикрытия эстрогенами при эндометриозе, раке молочной железы или раке предстательной железы. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления твердая единица дозирования применяется для гормональной заместительной терапии у женщин или для женской контрацепции. Наиболее предпочтительно, твердая единица дозирования применяется для гормональной заместительной терапии у женщин, в частности, для лечения вульвовагинальной атрофии и/или вазомоторных симптомов.
Использование твердой единицы дозирования для терапевтического лечения, для гормональной заместительной терапии у женщин или контрацепции у женщин обычно включает сублингвальное, буккальное или сублабиальное введение единицы дозирования с целью достижения дозы эстетрольного компонента по меньшей мере 0,1 мг, более предпочтительно от 0,5 до 100 мг и наиболее предпочтительно от 1 до 40 мг.
Для лечения вульвовагинальной атрофии единицу дозирования предпочтительно вводят в количестве, достаточном для достижения дозы эстетрольного компонента по меньшей мере 0,1 мг. Более предпочтительно, вводимая единица дозирования содержит эстетрольный компонент в количестве по меньшей мере 0,5 мг, наиболее предпочтительно по меньшей мере 1 мг. При лечении вульвовагинальной атрофии единицу дозирования предпочтительно вводят в таком количестве, чтобы получить дозу эстетрольного компонента не более 50 мг, более предпочтительно не более чем 20 мг, и наиболее предпочтительно не более чем 10 мг.
Для лечения вазомоторных симптомов единицу дозирования предпочтительно вводят в количестве, достаточном для достижения дозы эстетрольного компонента по меньшей мере 0,2 мг. Более предпочтительно, при введении единицы дозирования получают количество эстетрольного компонента по меньшей мере 1 мг, наиболее предпочтительно по меньшей мере 2 мг. При лечении вазомоторных симптомов единицу дозирования предпочтительно вводят в таком количестве, чтобы получить дозу эстетрольного компонента не более 100 мг, более предпочтительно не более чем 40 мг и наиболее предпочтительно не более чем 20 мг.
Обычно упомянутые виды применения твердой единица дозирования включают введение единицы дозирования один раз в день в течение периода по меньшей мере 1 неделю, более предпочтительно по меньшей мере в течение 2 недель. В течение этих периодов твердую единицу дозирования предпочтительно вводят таким образом, чтобы суточная доза эстетрольного компонента составляла по меньшей мере 0,05 мг, более предпочтительно от 0,1 до 40 мг и наиболее предпочтительно от 0,2 до 20 мг.
Для лечения вульвовагинальной атрофии единицу дозирования предпочтительно вводят для достижения суточной дозы эстетрольного компонента по меньшей мере 0,1 мг. Более предпочтительно, если единицу дозирования вводят для достижения суточной дозы эстетрольного компонента от 0,5 до 20 мг, и наиболее предпочтительная суточная доза эстетрольного компонента составляет от 1 до 10 мг.
Для лечения вазомоторных симптомов единицу дозирования предпочтительно вводят для достижения суточной дозы эстетрольного компонента по меньшей мере 0,2 мг. Более предпочтительно, если единицу дозирования вводят для достижения суточной дозы эстетрольного компонента от 1 до 40 мг, и наиболее предпочтительная суточная доза эстетрольного компонента составляет от 2 до 20 мг.
Еще в одном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения твердой единицы дозирования, описанной в изобретении выше, при этом указанный способ включает следующие этапы:
получение эстетрольных частиц, содержащих эстетрольный компонент в количестве по меньшей
- 7 045941 мере 80 мас.%, выбранный из эстетрола, сложных эфиров эстетрола и их комбинаций, и объемный медианный диаметр указанных частиц составляет от 2 мкм до 50 мкм;
смешивание эстетрольных частиц с одним или несколькими гранулирующими вспомогательными веществами для получения гранулируемой смеси;
смешивание гранулируемой смеси для с гранулирующей жидкостью для получения эстетролсодержащих гранул, при этом указанная гранулирующая жидкость содержит жидкий растворитель в количестве по меньшей мере 60 мас.%;
удаление жидкого растворителя из эстетролсодержащих гранул для получения сухих эстетролсодержащих гранул;
необязательно, смешивание этих сухих гранул с одним или несколькими вспомогательными веществами для таблетирования; и формование сухих гранул или смеси из сухих гранул и одного или нескольких вспомогательных веществ для таблетирования в твердую единицу дозирования.
В способе по изобретению гранулируемую смесь предпочтительно получают путем объединения эстетрольных частиц с одним или несколькими гранулирующими вспомогательными веществами в массовом соотношении, которое находится в диапазоне от 1:2 до 1:1000, более предпочтительно в диапазоне от 1:3 до 1:100, и наиболее предпочтительно в диапазоне от 1:4 до 1:10.
Одно или несколько гранулирующих вспомогательных веществ, используемых для приготовления гранулируемой смеси, предпочтительно включает водорастворимый углевод, как указано выше. Предпочтительно количество указанного водорастворимого углевода составляет по меньшей мере 50 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 60 мас.%, и наиболее предпочтительно по меньшей мере 80% от массы одного или нескольких гранулирующих вспомогательных веществ.
Одно или несколько гранулирующих вспомогательных веществ в гранулируемой смеси предпочтительно включает связующее вещество в количестве от 0,1 до 20 мас.%, более предпочтительно от 0,15 до 10 мас.%, и наиболее предпочтительно от 0,2 до 5,0 мас.%, как указано выше; все процентные значения рассчитываются по массе гранулируемой смеси.
Одно или несколько гранулирующих вспомогательных веществ в гранулируемой смеси может подходящим образом включать дезинтегрирующее вещество, как указано выше. Предпочтительно, количество этого дезинтегрирующего вещества составляет от 0,1 до 2 0 мас.%, более предпочтительно от 0,2 до 10% от массы гранулируемой смеси.
Эстетролсодержащие гранулы предпочтительно получают путем смешивания гранулируемой смеси с гранулирующей жидкостью в массовом соотношении, которое находится в диапазоне от 0,5:1 до 20:1. Еще более предпочтительно, если гранулируемая смесь и гранулирующая жидкость смешаны в массовом соотношении, которое находится в диапазоне от 0,8:1 до 12:1, еще более предпочтительный диапазон составляет от 1:1 до 10:1, и наиболее предпочтительный диапазон составляет от 1,5:1 до 5:1. Вышеуказанное массовое соотношение рассчитывается, исходя из общего количества гранулируемой смеси и гранулирующей жидкости, используемого при изготовлении сухих эстетролсодержащих гранул.
Эстетролсодержащие гранулы предпочтительно получают путем смешивания гранулируемой смеси с гранулирующей жидкостью в грануляторе с высоким усилием сдвига, грануляторе с низким усилием сдвига или в грануляторе с псевдоожиженным слоем. Наиболее предпочтительным является изготовление гранул в грануляторе с низким усилием сдвига. Гранулирующая жидкость, используемая в настоящем способе, предпочтительно содержит полярный растворитель в количестве по меньшей мере 60 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 80 мас.%, и наиболее предпочтительно по меньшей мере 90 мас.%, и указанный растворитель выбран из воды, метанола, этанола, изопропанола, ацетона и их комбинаций.
Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления, гранулирующая жидкость содержит полярные растворители в количестве по меньшей мере 60 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 80 мас.%, и наиболее предпочтительно по меньшей мере 90 мас.%, и указанные растворители выбраны из воды, этанола и их комбинаций. Используемый в гранулирующей жидкости полярный растворитель предпочтительно содержит по меньшей мере 80 мас.%, воды, более предпочтительно по меньшей мере 90 мас.% воды.
Используемая в способе по изобретению гранулирующая жидкость может подходящим образом содержать другие вспомогательные вещества, отличные от жидкого растворителя. Примеры таких дополнительных вспомогательных веществ включают связующие вещества, дезинтегрирующие вещества, мукоадгезивные вещества, красители, вкусовые добавки и их комбинации.
Гранулирующая жидкость предпочтительно содержит связующее вещество в количестве от 0,5 до 40 мас.%, более предпочтительно от 1 до 25 мас.%, и наиболее предпочтительно от 2 до 20 мас.%, при этом связующее вещество выбрано из следующего: производные целлюлозы, крахмал и производные крахмала (например, предварительно желатинизированный крахмал), поливиниловый спирт (ПВС), поливинилпирролидон (ПВП), агар, желатин, гуаровая камедь, гуммиарабик, альгинат, полиэтиленгликоль (ПЭГ), глюкоза, сахароза, сорбит и их комбинации. Используемое в способе по изобретению связующее вещество предпочтительно выбрано из производных целлюлозы, предварительно желатинизированного
- 8 045941 крахмала, поливинилпирролидона и их комбинаций.
Примеры производных целлюлозы, которые могут быть использованы в единице дозирования в качестве связующего вещества, включают гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу и их комбинации.
В способе настоящего изобретения жидкий растворитель предпочтительно удаляют после завершения смешивания гранулируемой смеси с гранулирующей жидкостью. В предпочтительном варианте применяют пониженное давление (например, менее 200 мбар), чтобы облегчить удаление жидкого растворителя в ходе изготовления эстетролсодержащих гранул. Обычно жидкий растворитель удаляют при повышенной температуре (например, > 50°С).
Сухие эстетролсодержащие гранулы, полученные способом по изобретению, обычно имеют объемный медианный диаметр в диапазоне от 100 до 4000 мкм. Более предпочтительно, объемный медианный диаметр этих гранул находится в диапазоне от 200 до 1000 мкм, наиболее предпочтительно в диапазоне от 200 до 600 мкм.
Примеры одного или нескольких вспомогательных веществ для таблетирования, которые необязательно объединяют с сухими эстетролсодержащими гранулами перед формовкой твердой единицы дозирования, включают лактозу, маннит, ксилит, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, натрийкроскармеллозу, поливинилпирролидон и их комбинацию.
Согласно способу по изобретению, сухие эстетролсодержащие гранулы предпочтительно смешивают с одним или несколькими вспомогательными веществами для таблетирования в массовом соотношении, которое находится в диапазоне от 1:4 до 9:1, более предпочтительно в диапазоне от 1:2,5 до 3:1 и наиболее предпочтительный диапазон составляет от 1:1,5 до 1,5:1.
Согласно способу по изобретению, твердую единицу дозирования можно подходящим образом формовать путем прямого прессования или компрессионного формования. Наиболее предпочтительным способом является получение твердой единицы дозирования путем прямого прессования.
Упаковка твердых единиц дозирования, полученных способом по изобретению, может быть разной. Предпочтительным способом является блистерная упаковка единиц дозирования, содержащая по меньшей мере 14 единиц дозирования.
Изобретение дополнительно проиллюстрировано с помощью следующих примеров, не ограничивающих объем изобретения.
Примеры
Испытание на растворимость
Описанный ниже тест на растворимость может быть использован для изучения характера растворения диспергируемых в полости рта единиц дозирования.
Устройство для теста на растворимость лопастной и корзиночный тестер на растворимость Vankel VK 7010 или VK 7025, автоматический пробоотборник VK 8000, сосуды для теста на растворимость объемом 1000 мл и пористые микронные фильтры (35-контактные).
Среда растворения
9000 мл деминерализованной воды переносят в мерную колбу объемом 10000 мл.
Добавляют 68,05 г KH2PO4 и 8,96 г NaOH и перемешивают раствор до полного растворения.
Смешивают раствор и при необходимости доводят уровень рН до 6,8 с помощью NaOH или фосфорной кислоты, и доводят до объема путем добавления деминерализованной воды.
Методика определения растворимости
Вносят 900 мл среды растворения в каждый сосуд лопастного устройства.
Собирают устройство, нагревают среду до температуры 37± 0,5°С и удаляют термометр.
Помещают одну таблетку на дно каждого из шести сосудов перед началом вращения лопастей.
Немедленно запускают вращение лопастей.
Используют скорость перемешивания 50 оборотов в минуту.
Отбирают пробы по 5 мл из сосудов через 5, 10, 20, 30, 45, 60, 75 и 90 минут после растворения для получения полного профиля растворения. Забирают образец из положения посередине между поверхностью среды растворения и верхней поверхностью лопасти мешалки и не менее 10 мм от стенки сосуда. Не добавляют свежую среду растворения для замещения удаленного объема растворения.
Концентрации эстетрола в образцах определяют с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с использованием стоковых растворов эстетрола в качестве эталона.
Приготовление подвижной фазы (МР) фосфатного буфера
Вносят 1,15 г NH4H2PO4 (10 мМ) в 1000 мл деминерализованной воды, растворяют его и доводят уровень рН до 3,0 с помощью фосфорной кислоты.
Устройство для ВЭЖХ модуль для разделения Alliance 2695 Separations, состоящий из системы доставки четырехкомпонентного растворителя, инжектора переменного объема, автоматического пробоотборника с регулируемой температурой, колоночного термостата и детектора с фотодиодной матрицей 2996 (все от фирмы Waters);
- 9 045941 аналитическая колонка: симметрия С18, 3,9x150 мм, dp=5 мкм (все от фирмы Waters);
предохранительная колонка: защитная колонка С18, 4x3 мм (Phenomenex);
расход: 1,0 мл/мин;
обнаружение: УФ, длина волны 280 нм;
температура колонки: 30°С;
температура автоматического пробоотборника: 10°С;
объем впрыска: 100 мкл;
время работы: 12 мин.
Градиент элюирования
| Время (мин) | Ацетонитрил (%) | Фосфатный буфер (%) |
| 0 | 20 | 80 |
| 9 | 75 | 25 |
| 10 | 20 | 80 |
| 12 | 20 | 80 |
Испытания на растворимость проводились в трех повторах.
Измерение размера частиц
Распределение размера частиц эстетрола моногидрата выполняли с помощью лазерного анализатора размера частиц Malvern Mastersizer MicroPlus.
Получение дисперсионной среды:
В колбу отвешивали 1 г эстетрола моногидрата и 1 г сорбитантриолеата.
Добавляли 1 литр n-гексана и перемешивали в течение по меньшей мере 1 часа при комнатной температуре.
Фильтровали через фильтр 0,45 мкм.
Приготовление образца:
Помещали 100 мг образца в химический стакан объемом 25 мл.
Добавляли несколько капель дисперсионной среды.
Тщательно перемешивали стеклянной палочкой для получения надлежащей суспензии порошка.
Добавляли 10 мл дисперсионной среды.
Выполняли анализ с помощью устройства для дисперсионного анализа при скорости 3000-3500 оборотов в минуту.
Анализ:
Измерения размера частиц проводили три раза с использованием одной и той же дисперсии. Окончательный результат получали в виде усредненного значения результатов трех определений.
Пример 1
Сублингвальные таблетки получают с помощью описанной ниже методики.
Гранулируемую смесь, композиция которой указана в табл. 1, получают путем сухого смешивания ингредиентов.
Таблица 1
| Ингредиенты | % масс. |
| Измельченный эстетрол1 | 25 |
| Маннит | 40 |
| Лактоза | 35 |
1 D (v; 0,5)=приблизительно 15 мкм
Гранулирующую жидкость, композиция которой указана в таблице 2, получают путем диспергирования прежелатинизированного крахмала в воде.
Таблица 2
| Ингредиенты | % масс. |
| Прежелатинизированный крахмал | 2 |
| Очищенная вода | 98 |
Гранулируемую смесь гранулируют в грануляторе с высоким усилием сдвига при постепенном добавлении водной гранулирующей жидкости. Общее количество добавленной гранулирующей жидкости составляет 25% от массы гранулируемой смеси.
Полученный таким образом гранулят подвергают сушке в вакуумной сушильной печи при 40°С и затем просеивают через сито 500 мкм.
Смесь для таблетирования, композиция которой указана в табл. 3, получают путем перемешивания
- 10 045941 сухого гранулята с вспомогательными веществами в течение 15 минут (за исключением стеарата магния). После добавления стеарата магния перемешивание продолжают в течение дополнительных 5 минут.
Таблица 3
| Ингредиенты | % масс. |
| Гранулированный эстетрол | 50 |
| Лактоза | 10 |
| Ludiflash ® 2 | 38,5 |
| Стеарат магния | 1,5 |
2 Смесь маннита (90 мас.%), кросповидона (5 мас.%) и поливинилацетата (5 мас.%).
Смесь для таблетирования прессуют в круглые таблетки массой 80 мг и диаметром 6,5 мм. Содержание эстетрола в этих таблетках составляет 10 мг.
Пример 2
Сублингвальные таблетки получают с помощью описанной ниже методики.
Гранулируемую смесь, композиция которой указана в табл. 4, получают путем сухого смешивания ингредиентов.
Таблица 4
| Ингредиенты | % масс. |
| Измельченный эстетрол1 | 25 |
| Лактоза | 75 |
Гранулируемую смесь гранулируют в грануляторе с низким усилием сдвига при постепенном добавлении гранулирующей жидкости. Общее количество добавленной гранулирующей жидкости составляет 25% от массы гранулируемой смеси.
Полученный таким образом гранулят высушивают в грануляторе с низким усилием сдвига при 40°С и затем просеивают через сито 500 мкм.
Смесь для таблетирования, композиция которой указана в табл. 6, получают путем перемешивания сухого гранулята с вспомогательными веществами в течение 15 минут (за исключением стеарата магния). После добавления стеарата магния перемешивание продолжают в течение дополнительных 5 минут.
Таблица 6
| Ингредиенты | % масс. |
| Гранулированный эстетрол | 50 |
| Маннит | 43,5 |
| Кросповидон | 5 |
| Стеарат магния | 1,5 |
Смесь для таблетирования прессуют в круглые таблетки массой 80 мг и диаметром 6,5 мм. Содержание эстетрола в этих таблетках составляет приблизительно 10 мг.
Пример 3
Сублингвальные таблетки получают с помощью описанной ниже методики.
Гранулируемую смесь, композиция которой указана в табл. 7, получают путем сухого смешивания ингредиентов.
Таблица 7
| Ингредиенты | % масс. |
| Измельченный эстетрол1 | 25 |
| Лактоза | 75 |
1 D (v; 0,5)=приблизительно 15 мкм
Гранулирующую жидкость, композиция которой указана в таблице 8, получают путем диспергирования гидроксипропилцеллюлозы (ГПЦ) в воде.
Таблица 8
| Ингредиенты | % масс. |
| Гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ) | 2 |
| Очищенная вода | 97 |
- 11 045941
Гранулируемую смесь гранулируют в грануляторе с псевдоожиженным слоем с постепенным добавлением гранулирующей жидкости. Общее количество добавленной гранулирующей жидкости составляет 35% от массы гранулируемой смеси.
Полученный таким образом гранулят высушивают в грануляторе с псевдоожиженным слоем при 50°С, после чего просеивают через сито 500 мкм.
Смесь для таблетирования, композиция которой указана в табл. 9, получают путем перемешивания сухого гранулята с вспомогательными веществами, согласно табл. 9, в течение 15 минут (за исключением стеарата магния). После добавления стеарата магния перемешивание продолжают в течение дополнительных 5 минут.
Таблица 9
| Ингредиенты | % масс. |
| Гранулированный эстетрол | 50 |
| Маннит | 43,5 |
| Натрия крахмалгликолят | 5 |
| Стеарат магния | 1,5 |
Смесь для таблетирования прессуют в круглые таблетки массой 80 мг и диаметром 6,5 мм. Содержание эстетрола в этих таблетках составляет приблизительно 10 мг.
Пример 4
Семь разных наборов сублингвальных таблеток (композиции А -G) получают в соответствии с описанной ниже методикой, показанной на фиг. 1.
Было запланировано следующее содержание эстетрола в одной таблетке: 100 мкг для композиции А, 250 мг для композиции В, 7,5 мг для композиции С, 1 мг для композиции D и 10 мг для композиций Е, F и G.
Были запланированы следующие показатели массы для таблеток: 30 мг для композиций А и С, 1000 мг для композиций В и D, и 80 мг для композиций Е, F и G.
Эстетрол смешивают с частью основного разбавителя и просеивают через сито 800 мкм. Все другие вспомогательные вещества также просеивают через сито 800 мкм.
Получают раствор связующего вещества из 10% ПВП (поливинилпирролидон) в деминерализованной воде (концентрация ПВП в растворе связующего вещества, используемого для композиций В, С и F составляет 15%). Гранулирование начинают с добавления связующего раствора к сухой смеси, состоящей из внутригранулярных вспомогательных веществ (вес партии составляет ± 100 грамм). После 30 секунд перемешивания образуется гранулят, затем добавляют чистую деминерализованную воду до момента образования подходящего гранулята (что выявляют визуально, общая продолжительность гранулирования составляет 1 минуту).
Гранулят подвергают сушке в течение ночи в вакуумной печи при 40°С, а затем измельчают с помощью сита 800 мкм. Полученную таким образом смесь перемешивают в течение 15 минут с внегранулярными вспомогательными веществами (за исключением стеарата магния). В конце добавляют стеарат магния и перемешивают в течение 3 минут.
Осуществляют прессование с использованием таблеточной машины с одним пуансоном, снабженной соответствующими пуансонами (пуансон 5 мм для таблетки 30 мг (A и С), пуансон 6 мм для таблетки 80 мг (Е, F и G) и пуансон 15 мм для таблетки 1000 мг (В и D)).
Время распадаемости подсчитывали в соответствии с известным протоколом, описанным в Европейской фармакопее Ph. Eur. 2.9.1 (Распадаемость таблеток и капсул), и согласно Фармакопее США USP <701> (Распадаемость) с использованием в качестве жидкости воды согласно спецификации.
Твердость измеряли в соответствии с известным протоколом, описанным в Ph. Eur. 2.9.8 (Сопротивление таблеток раздавливанию).
С окончательными композициями и соответствующими результатами для таблеток можно ознакомиться в табл. 10 и 11 ниже.
В ходе экспериментов не было обнаружено каких-либо проблем, сыпучесть смеси была хорошей и прилипание не наблюдалось.
- 12 045941
Таблица 10 - подробное описание композиций, мас.%.
| Композиция № | А | В | С | D | Е | F | G |
| Внутри гранулы | |||||||
| Измельченный эстетрол 1 | 0,33 | 24,92 | 25,00 | 0,10 | 12,49 | 12,48 | 12,49 |
| Маннит | 91,17 | 65,89 | 65,49 | 91,90 | 79,25 | 18,99 | |
| поливинилпирролидон (ПВП) | 2,00 | 2,99 | 3,00 | 2,00 | 2,01 | 1,46 | |
| Прежелатинизированный крахмал | 1,01 | ||||||
| Кросповидон | 4,01 | 4,00 | 4,00 | 4,00 | 4,00 | ||
| Лактоза | 17,51 | 36, 04 | |||||
| Деминерализованная вода (на 100 г гранулируемой смеси) | 22 | 26 | 26 | 23 | 19 | 16 | 24 |
| Вне гранулы | |||||||
| Кросповидон | 0,99 | 1,10 | 1,00 | 1,01 | 0,99 | 5,00 | |
| Лактоза | 10,01 | ||||||
| Ludiflash ® 2 | 38,49 | ||||||
| Маннит | 43,49 | ||||||
| Стеарат магния | 1,49 | 1,10 | 1,50 | 0,99 | 1,25 | 1,50 | 1,52 |
1 D (v; 0,5)=15 мкм 2 Смесь маннита (90 мас.%), кросповидона (5 мас.%) и поливинилацетата (5 мас.%).
Таблица 11 - экспериментально определенные свойства таблеток
| Тест (средний результат от 6 образцов) | Время распадаемости | Твердость | Масса |
| Композиция № | (мин:сек) | (N) | (мг) |
| А | 0 : 39 | 14, 17 | 28,2 |
| В | 1: 44 | 85, 85 | 1058,6 |
| С | 1: 05 | 28,46 | 30, 1 |
| D | 0 : 40 | 66, 74 | 1048,9 |
| Е | 0 : 32 | 29,70 | 78,9 |
| F | 0 : 41 | 30, 97 | 82,2 |
| G | 0 : 33 | 22, 69 | 78, 1 |
Можно отметить, что конечная масса всех полученных таблеток была близка к их целевой массе, и время распадаемости было очень коротким, даже для самых больших таблеток массой в 1 г, в соответствии с предполагаемым подъязычным, буккальным или сублабиальным путем введения для этих таблеток. Твердость всех таблеток также была в очень приемлемом диапазоне.
Пример 5
Рандомизированное открытое перекрестное фармакокинетическое двухэтапное исследование проводят для сравнения биодоступности эстетрола в дозе 10 мг при сублингвальном введении в одной таб
- 13 045941 летке 80 мг (имеющей ту же композицию, что и таблетки, описанные в примере 4, композиция Е) с биодоступностью при пероральном введении эстетрола, входящего в состав таблетки 83 мг, содержащей 10 мг эстетрола. Эти таблетки принимались сублингвально и перорально здоровыми женщинамидобровольцами натощак.
Десять здоровых женщин были отобраны, исходя из следующих критериев: возраст от 45 до 65 лет (включительно), некурящие или курильщики в прошлом (по меньшей мере за 6 месяцев до введения), индекс массы тела (ИМТ)=от 18,5 до 30 кг/м2 (включительно на момент скрининга).
В начале первого и второго этапа исследования в период между 07:00 и 07:28 утра 5 женщин получали одну дозу сублингвальной композиции эстетрола путем введения одной таблетки эстетрола (масса таблетки 80 мг; 10 мг эстетрола), и 5 женщин получали одну пероральную дозу пероральной композиции эстетрола путем введения одной таблетки эстетрола (масса таблетки 83 мг, 10 мг эстетрола), запивая ее водой в объеме 200 мл.
Испытуемые должны были воздерживаться от приема пищи в течение по меньшей мере 10 часов до приема таблетки и по меньшей мере в течение 4 часов после приема. Употребление воды или напитков не допускалось в течение 1 часа до приема таблетки. Испытуемые получали 200 мл воды за 1 час перед приемом таблетки и через 2 часа после приема. Испытуемые могли свободно пить воду и фруктовый чай через 4 часа после приема таблетки. Стандартизированное питание предоставлялось за 10,5 часов перед приемом таблетки и через 4, 6, 9 и 13 часов после приема таблетки.
Последовательность событий, происходивших в течение первого и второго этапа, показана в табл. 12:
Таблица 12
| Событие | |
| Первый этап | |
| День 1 | Соблюдение режима с 19:00 |
| День 2 | Введение, взятие образцов крови и мочи, соблюдение режима |
| День 3 | Процедура выхода, соблюдение режима до 8 утра |
| Дни 4-8 | Повторные обращения |
| Дни 9-13 | Период отмывания |
| Второй этап | |
| День 14 | Соблюдение режима с 19:00 |
| День 15 | Введение, взятие образцов крови и мочи, соблюдение режима |
| День 16 | Процедура выхода, соблюдение режима до 8 утра |
| Дни 17-21 | Повторные обращения |
| Дни 22-26 | Период отмывания |
| День 27 | Введение прогестина |
| День 28 | Телефонный звонок, проверка теста на прогестин |
График отбора образцов крови и мочи, используемый в этом исследовании, приведен в табл. 13.
- 14 045941
Таблица 13
| Взятие | Взятие крови (4 мл) проводят до введения таблетки |
| образцов крови | (0), и затем через 0:10, 0:15, 0:20, 0:25, 0:30, 0:35, 0:40, 0:45, 0:50, 0:55, 1:00, 1:10, 1:20, 1:30, 2, 3, 4, 6, 10, 16, 24, 48, 72, 96, 120, 144 часа после введения. Общее количество образцов крови на каждом этапе составляет 27. |
| Взятие | Сбор мочи проводится до введения таблетки и через |
| образцов мочи | 2, 4, 8, 12, 24, 48, 72, 96, 120 и 144 часа после введения. Общее количество образцов мочи на каждом этапе составляет 11. |
Концентрацию эстетрола в собранных образцах крови определяют с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии в сочетании с тандемной масс-спектрометрией (ВЭЖХ-МС/МС). Концентрации глюкоуронидизированного эстетрола (D-кольцо) в образцах мочи также определяется с помощью ВЭЖХ-МС/МС.
Результаты этих анализов показывают, что биодоступность эстетрола при сублингвальном введении сравнима или даже превосходит биодоступность пероральной формы эстетрола. Кроме того, полученные данные свидетельствуют о том, что при сублингвальном введении эстетрола наблюдается более ранняя биологическая доступность по сравнению с пероральной формой эстетрола. Эстетрол для сублингвального применения оказывает меньшее влияние на функциональные показатели печени.
Claims (28)
1. Твердая фармацевтическая единица дозирования, имеющая массу в диапазоне от 30 до 1000 мг, где указанная единица дозирования состоит из:
эстетрольных частиц в количестве от 0,1 до 25 мас.%, имеющих объемный медианный диаметр от 2 мкм до 50 мкм и содержащих эстетрольный компонент в количестве, по меньшей мере, 90 мас.%, выбранный из эстетрола, сложных эфиров эстетрола и их комбинаций; и одного или нескольких фармацевтически приемлемых ингредиентов в количестве от 75 до 99,9 мас.%, содержащих прогестаген, выбранный из группы, состоящей из: прогестерона, дезогестрела, этоногестрела, гестодена, диеногеста, левоноргестрела, норгестимата, норэтистерона, норэтистерон-ацетата (НЭТА), номегестрола, номегестрола-ацетата (NOMAC), дроспиренона, тримегестона, несторонона и дидрогестерона; и где твердая единица дозирования содержит по меньшей мере 10-20 мг эстетрольного компонента.
2. Единица дозирования по п.1, где указанный прогестаген представляет собой 0,05-10 мг дроспиренона.
3. Единица дозирования по п.1, при этом масса единицы дозирования составляет от 40 до 500 мг.
4. Единица дозирования по любому из пп.1-3, при этом единица дозирования содержит эстетрольный компонент в количестве от 0,5 до 25 мас.%.
5. Единица дозирования по любому из предшествующих пунктов, в которой эстетрольным компонентом является эстетрол.
6. Единица дозирования по любому из предшествующих пунктов, в которой эстетрольные частицы имеют объемный медианный диаметр от 3 до 35 мкм.
7. Единица дозирования по любому из предшествующих пунктов, при этом единица дозирования содержит от 50 до 99,8 мас.% водорастворимого углевода, выбранного из мальтозы, фруктозы, сахарозы, лактозы, глюкозы, галактозы, трегалозы, ксилита, сорбита, эритрита, мальтита, маннита, изомальта и их комбинаций.
8. Единица дозирования по п.7, при этом единица дозирования содержит маннит в количестве по меньшей мере 20 мас.%.
9. Единица дозирования по любому из предшествующих пунктов, при этом единица дозирования содержит от 0,1 до 20 мас.% дезинтегрирующего вещества, выбранного из модифицированных крахмалов, сшитого поливинилпирролидона, сшитой кармеллозы и их комбинаций.
10. Применение твердой единицы дозирования по любому из предшествующих пунктов для терапевтического лечения или для гормональной заместительной терапии у женщин.
11. Применение по п.10, при этом указанное применение включает однократное ежедневное введе
- 15 045941 ние в течение, по меньшей мере, 1 недели.
12. Способ контрацепции у женщин, при этом указанный способ включает сублингвальное, буккальное или сублабиальное введение единицы дозирования по любому из пп.1-9.
13. Способ по п.12, где указанный способ включает однократное ежедневное введение в течение, по меньшей мере, 1 недели.
14. Способ получения твердой единицы дозирования по любому из пп.1-9, где указанный способ включает следующие этапы:
получение эстетрольных частиц, содержащих, по меньшей мере, 90 мас.% эстетрольного компонента, выбранного из эстетрола, эфиров эстетрола и их комбинаций, и имеющих объемный медианный диаметр от 2 мкм до 50 мкм;
смешивание эстетрольных частиц с одним или несколькими гранулирующими вспомогательными веществами для получения гранулируемой смеси;
смешивание гранулируемой смеси с гранулирующей жидкостью для получения эстетролсодержащих гранул, при этом указанная гранулирующая жидкость содержит, по меньшей мере, 60 мас.%, жидкого растворителя;
удаление жидкого растворителя из эстетролсодержащих гранул для получения сухих эстетролсодержащих гранул;
смешивание этих сухих гранул с одним или несколькими вспомогательными веществами для таблетирования; и формование смеси из сухих гранул и одного или нескольких вспомогательных веществ для таблетирования в твердую единицу дозирования.
15. Способ по п.14, в котором эстетрольные частицы имеют объемный медианный диаметр от 3 до 35 мкм.
16. Способ по п.14 или 15, в котором гранулируемая смесь содержит от 0,1 до 20 мас.% дезинтегрирующего вещества, выбранного из модифицированных крахмалов, сшитого ПВП, кросскармеллозы и их комбинаций.
17. Способ по любому из пп.14-16, в котором гранулируемую смесь получают путем объединения эстетрольных частиц с одним или несколькими гранулирующими вспомогательными веществами в массовом соотношении, которое находится в диапазоне от 1:4 до 1:1000.
18. Способ по любому из пп.14-17, в котором эстетролсодержащие гранулы получают путем смешивания гранулируемой смеси с гранулирующей жидкостью в массовом соотношении, которое находится в диапазоне от 0,5:1 до 20:1.
19. Способ по любому из пп.14-18, в котором эстетролсодержащие гранулы получают смешиванием гранулируемой смеси с гранулирующей жидкостью в грануляторе с высоким усилием сдвига, грануляторе с низким усилием сдвига или в грануляторе с псевдоожиженным слоем.
20. Способ по любому из пп.14-19, в котором гранулирующая жидкость содержит, по меньшей мере, 60 мас.% полярного растворителя, выбранного из воды, метанола, этанола, изопропанола, ацетона и их комбинаций.
21. Способ по п.20, в котором гранулирующая жидкость содержит, по меньшей мере, 60 мас.% полярных растворителей, выбранных из воды, этанола и их комбинаций.
22. Способ по п.20 или 21, в котором полярный растворитель содержит, по меньшей мере, 80 мас.% воды.
23. Способ по любому из пп.14-22, в котором гранулирующая жидкость содержит от 0,5 до 40 мас.% связующего вещества, при этом указанное связующее вещество выбрано из производных целлюлозы, крахмала и производных крахмала, поливинилового спирта, поливинилпирролидона, агара, желатина, гуаровой камеди, гуммиарабика, альгината, полиэтиленгликоля, глюкозы, сахарозы, сорбита и их комбинаций.
24. Способ по п.23, в котором связующее вещество выбрано из производных целлюлозы, предварительно желатинированного крахмала, поливинилпирролидона и их комбинаций.
25. Способ по п.23 или 24, в котором производные целлюлозы выбраны из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы и их комбинаций.
26. Способ по любому из пп.14-25, в котором сухие эстетролсодержащие гранулы имеют объемный медианный диаметр в диапазоне от 100 до 4000 мкм.
27. Способ по любому из пп.14-26, в котором одно или несколько вспомогательных веществ для таблетирования включает лактозу, маннит, ксилит, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, натрий кроскармеллозу, поливинилпирролидон и их комбинации.
28. Способ по любому из пп.14-27, в котором твердую единицу дозирования формуют путем прямого прессования или компрессионного формования.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP15172767.4 | 2015-06-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA045941B1 true EA045941B1 (ru) | 2024-01-22 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11793760B2 (en) | Orodispersible dosage unit containing an estetrol component | |
| US9987287B2 (en) | Orally disintegrating solid dosage unit containing an estetrol component | |
| US10888518B2 (en) | Orodispersible tablet containing estetrol | |
| US10894014B2 (en) | Orodispersible tablet containing Estetrol | |
| EA035651B1 (ru) | Диспергируемая в полости рта единица дозирования, содержащая эстетрольный компонент | |
| EA045941B1 (ru) | Диспергируемая в полости рта единица дозирования, содержащая эстетрольный компонент | |
| OA18470A (en) | Orodispersible dosage unit containing an estetrol component |