TW202400141A - ３－（（１ｒ，３ｒ）－１－（２，６－二氟－４－（（１－（３－氟丙基）四氫吖唉－３－基）胺基）苯基）－３－甲基－１，３，４，９－四氫－２ｈ－吡啶并［３，４－ｂ］吲哚－２－基）－２，２－二氟丙－１－醇酒石酸鹽之固體形式 - Google Patents
３－（（１ｒ，３ｒ）－１－（２，６－二氟－４－（（１－（３－氟丙基）四氫吖唉－３－基）胺基）苯基）－３－甲基－１，３，４，９－四氫－２ｈ－吡啶并［３，４－ｂ］吲哚－２－基）－２，２－二氟丙－１－醇酒石酸鹽之固體形式 Download PDFInfo
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Abstract
本發明涉及具有經改善粒徑分佈的吉瑞地群酒石酸鹽之結晶形式，以及製備其之方法、包含其之醫藥組成物及其用為藥物之用途。
Description
本發明涉及 3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)四氫吖唉-3-基)胺基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇酒石酸鹽之結晶形式，涉及包含該結晶形式之醫藥組成物，以及其製備之方法及其作為藥物用於治療癌症之用途。
雌激素受體 (ER) 係配位體活化之轉錄調節蛋白，其經由其與內源雌激素之相互作用來介導多種生物效應之誘導。內源雌激素包括 17β-雌二醇及雌酮。已發現 ER 具有兩種同種型，亦即 ER-α 及 ER-β。雌激素及雌激素受體與多種疾病或病況，諸如乳癌、肺癌、卵巢癌、大腸癌、前列腺癌、子宮內膜癌、子宮癌以及其他疾病或病況有關。ER-α 靶向劑在轉移性疾病及後天抗性背景中具有特定活性。其完整內容藉由引用併入本文的國際專利申請 WO2016097072 及 WO2019245974 揭示大量 ER-α 靶向劑，包括化合物 3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)四氫吖唉-3-基)胺基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇，該化合物具有推薦之 INN 吉瑞地群 (giredestrant) (WHO Drug Information，第 33 卷，第 4 期，2019，Proposed INN: List 122)，正在用於治療乳癌之臨床試驗中進行研究。
吉瑞地群
在其他鹽形式中，WO2019245974 揭示具有式 (I) 之吉瑞地群的酒石酸鹽及其某些結晶形式。
(I)
WO2019245974 中描述的式 (I) 酒石酸鹽之結晶形式中之一者為形式 B (下文稱為「形式 B」)。已經發現，該形式 B 表現出獨特的機械性態，這使得藉由機械壓縮對其進行加工非常困難。因此，在習用醫藥組成物之壓錠期間施加的機械壓縮通常導致 API 的部分分解 (參見實例 7 及 8)、顏色變化及結塊形成。避免在壓錠期間施加的有害壓縮力的一種方式為將 API 或包含其之醫藥組成物直接填充到膠囊中 (「直接封裝」)。然而，已經發現形式 B 不太適合膠囊調配物，因為它表現出不同批次之間的不均勻粒徑分佈 (如圖8 a) 至 c) 所示) 及低體積密度以及不佳之流動性 (參見實例 9)，這阻礙了工業規模的加工。
總之，形式 B 不太適合提供工業規模的錠劑及膠囊調配物。
因此，對於可以以工業規模配製為醫藥產品以投予患者的新形式之吉瑞地群存在高度未滿足的需求。
本發明之發明人已經開發一種製造吉瑞地群酒石酸鹽之結晶形式 B 的新方法 (參見實例 1 及 2)，該方法可靠且可重複地提供具有明顯之單峰粒徑分佈的該形式 B (圖 1)。令人驚訝的是，相較於根據 WO2019245974 中所述之程序製備的結晶形式 B，具有該新粒徑分佈的結晶形式 B 具有改進的流動特性及體積密度 (參見實例 9)，並且非常適用於提供膠囊調配物，從而克服了上文概述之問題。包含改進的原料藥之膠囊調配物可以便利地製備而無需製粒步驟，且無需使用粘合劑作為賦形劑。此外，與包含先前已知形式的吉瑞地群之調配物相比，本發明之膠囊調配物在其溶出型態方面具有較低的可變性，同時顯示出相似的釋放型態。
在第一態樣中，本發明提供式 (I) 之結晶 3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)四氫吖唉-3-基)胺基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇
(I)
其具有：
(i) X 射線粉末繞射圖譜，其包含在 11.49、12.54、19.16、19.42 或 24.67 [° 2θ ± 0.1° 2θ，Cu Kα 輻射] 處的峰；以及
(ii) 具有 D[v,10] = 20-54 µm 及 D[v,90] = 38-120 µm 之粒徑的單模態粒徑分佈。
在又一態樣中，本發明提供製造本發明之結晶形式的方法、包含該結晶形式的調配物以及在醫學療法中使用它們的方法。
定義
結合本發明之特定態樣、實施例或實例描述之特徵、整體、特性、化合物、化學部分或基團應理解為適用於本文所描述之任何其他態樣、實施例或實例，除非與之不相容。本說明書中所揭示之所有特徵 (包括任何隨附申請專利範圍、摘要及圖式) 及/或如此揭示之任何方法或程序之所有步驟可以任何組合形式組合，惟此類特徵及/或步驟中之至少一些相互排斥之組合除外。本發明不限於任何前述實施例之細節。本發明擴展至本說明書 (包括任何隨附申請專利範圍、摘要及圖式) 中所揭示之特徵之任何新穎特徵或任何新穎組合或擴展至如此揭示之任何方法或程序之步驟的任何新穎步驟或任何新穎組合。
如本文所使用，術語「形式 B」涉及如 WO2019245974 中所述之吉瑞地群酒石酸鹽 (式 (I)) 之結晶形式 B，亦即具有 X 射線粉末繞射圖譜，其包含在 11.49、12.54、19.16、19.42 或 24.67 [°2θ ± 0.1°2θ，Cu Kα 輻射] 處的峰。在一較佳實施例中，該結晶形式 B 具有包含表 1 中所概述之峰的 X 射線粉末繞射圖譜：
表 1：吉瑞地群酒石酸鹽之形式 B 的代表性 XRPD 峰
| 2-θ (º2θ) | d(Å) |
| 7.684 | 11.4966 |
| 11.491 | 7.6942 |
| 12.54 | 7.053 |
| 14.245 | 6.2123 |
| 15.303 | 5.7851 |
| 15.557 | 5.6912 |
| 16.014 | 5.5301 |
| 16.634 | 5.3252 |
| 17.371 | 5.1009 |
| 18.242 | 4.8593 |
| 19.163 | 4.6278 |
| 19.424 | 4.5662 |
| 19.892 | 4.4597 |
| 20.243 | 4.3833 |
| 21.817 | 4.0705 |
| 22.524 | 3.9442 |
| 22.996 | 3.8644 |
| 23.253 | 3.8223 |
| 23.573 | 3.7711 |
| 24.676 | 3.6049 |
| 25.073 | 3.5487 |
| 25.915 | 3.4353 |
本發明之結晶 3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)四氫吖唉-3-基)胺基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇酒石酸鹽的粒徑分佈係藉由雷射繞射進行分析，如 USP ＜429＞ 中關於粒徑之雷射繞射測量及歐洲藥典第 2.9.31 章雷射繞射粒徑分析中所述。實例 3 中給出所使用之設備及測量的細節。
如本文所用，術語「羥丙甲纖維素」、「HPMC」及「羥基丙基甲基纖維素」係指 2-羥基丙基纖維素甲基醚 (CAS 9004-65-3)，且可互換使用。
如本文所使用，術語「HDPE」係指高密度聚乙烯。
如本文所用，術語「填充劑」係指添加至醫藥組成物中以增加醫藥組成物之重量及/或尺寸的物質。醫藥上可接受之填充劑在 Remington’s Pharmaceutical Sciences 中有所描述，且在 Handbook of Pharmaceutical Excipients, Sheskey
等人，2017 中列出。填充劑之非限制性實例為澱粉 (例如，預糊化澱粉)、纖維素 (例如，微晶纖維素) 及乳糖 (例如，乳糖單水合物)。填充劑較佳但非限制性實例為纖維素及乳糖。
如本文所使用，術語「崩解劑」係指添加至醫藥組成物中以幫助分解 (崩解) (例如，在投予後) 並釋放活性成分 (諸如本文所述之形式 B) 的物質。醫藥上可接受之崩解劑在 Remington’s Pharmaceutical Sciences 中有所描述，且在 Handbook of Pharmaceutical Excipients, Sheskey
等人，2017 中列出。崩解劑之非限制性實例為低取代羥基丙基纖維素及交聯羧甲基纖維素鈉。崩解劑之較佳但非限制性實例為交聯羧甲基纖維素鈉。
如本文所使用，術語「潤滑劑」係指添加至醫藥組成物中以幫助降低粉末之顆粒對設備表面的粘附的物質。醫藥上可接受之潤滑劑在 Remington’s Pharmaceutical Sciences 中有所描述，且在 Handbook of Pharmaceutical Excipients, Sheskey
等人，2017 中列出。潤滑劑之非限制性實例為硬脂醯富馬酸鈉及硬脂酸鎂。潤滑劑之較佳但非限制性實例為硬脂酸鎂。
如本文所使用，術語「治療」意指病症、疾病或病況，或者與病症、疾病或病況相關的一種或多種症狀的全部或部分緩解；或此等症狀的進一步進展或惡化的減緩或停止；或緩解或消除該病症、疾病或病況本身的原因。在一個實施例中，該病症為癌症。
如本文所使用，術語「有效量」係指能夠治療本文所揭示之病症、疾病或病況或其症狀的本文所述之化合物的量。
如本文所使用，術語「患者」係指動物，諸如哺乳動物，包括，但不限於靈長類動物 (例如，人類)、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠、猴、雞、火雞、鵪鶉或天竺鼠等，在一個實施例中為哺乳動物，在另一實施例中為人類。在一個實施例中，個體是患有癌症或處於癌症風險下的人類。
具有改進之粒徑分佈的吉瑞地群酒石酸鹽之結晶形式
B
在第一態樣中，本發明提供式 (I) 之結晶 3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)四氫吖唉-3-基)胺基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇
(I)
其具有：
(i) X 射線粉末繞射圖譜，其包含在 11.49、12.54、19.16、19.42 或 24.67 [°2θ ± 0.1° 2 [° 2θ ± 0.2° 2θ，Cu Kα 輻射] 處的峰；以及
(ii) 具有 D[v,10] = 20-54 µm 及 D[v,90] = 38-120 µm 之粒徑的單模態粒徑分佈。
在一個實施例中，該結晶形式具有單峰粒徑分佈，其中粒徑為 D[v,10] = 24-50 µm 且 D[v,90] = 45-100 µm。
在一個實施例中，該結晶形式具有單峰粒徑分佈，其中粒徑為 D[v,10] = 28-46 µm 且 D[v,90] = 50-90 µm。
在一特佳實施例中，該結晶形式具有單峰粒徑分佈，其中粒徑為 D[v,10] = 30-42 µm 且 D[v,90] = 56-84 µm。
在一特佳實施例中，該結晶形式具有單峰粒徑分佈，其中粒徑為 D[v,10] = 30-42 µm，D[v,50] = 40-60 µm 且 D[v,90] = 56-84 µm。
製造新形式的方法
如上所述，當藉由特定方法製備該結晶形式時，形成具有有利粒徑分佈的吉瑞地群酒石酸鹽之結晶形式 B。
因此，在又一態樣中，本發明提供一種製造本文所述之吉瑞地群酒石酸鹽之結晶形式的方法，該方法包含以下步驟：
a) 提供 3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)四氫吖唉-3-基)胺基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟-丙-1-醇 (「游離鹼」) 在有機溶劑中之溶液；
b1) 在 15℃ 至 30℃ 將步驟 a) 之溶液添加至酒石酸在有機溶劑中之溶液；或
b2) 在 15℃ 至 30℃ 將酒石酸在有機溶劑中之溶液添加至步驟 a) 之溶液。
在一個實施例中，用於本發明之方法的該有機溶劑為乙醇。
在一個實施例中，本發明之方法進一步包含：
c) 將從 b1) 或 b2) 獲得的懸浮液在 15℃ 至 30℃ 攪拌至少 8 小時。
在一個實施例中，本發明之方法的步驟 b1)、b2) 及 c) 中的溫度保持在 20℃ 至 25℃。
在一較佳實施例中，本發明之方法的步驟 b1)、b2) 及 c) 中的溫度保持在 20℃。
在一個實施例中，本發明之方法的步驟 a) 中所提供的溶液中游離鹼之濃度為約 13%-w/w 至 19%-w/w。
在一個實施例中，本發明之方法的步驟 b1) 或 b2) 中所使用的溶液中酒石酸之濃度為約 8%-w/w 至 12%-w/w。
在本發明之方法的一個實施例中，步驟 b1) 包含：
b1a) 將步驟 a) 之溶液之第一部分添加至酒石酸在有機溶劑中之溶液；
b1b) 接種如請求項 1 之式 (I) 結晶化合物至步驟 b1a) 之該溶液中；以及
b1c) 將步驟 a) 之溶液之剩餘部分添加至步驟 b1b) 之混合物；且
步驟 b2) 包含：
b2a) 將酒石酸在有機溶劑中之溶液之第一部分添加至步驟 a) 之溶液；
b2b) 接種如請求項 1 之式 (I) 結晶化合物至步驟 b2a) 之該溶液中；以及
b2c) 將酒石酸在有機溶劑中之溶液之第二部分添加至步驟 b2b) 之混合物。
在本發明之方法的一個實施例中：
(i) 步驟 b1a) 中的步驟 a) 之溶液之該第一部分相當於步驟 a) 之該溶液的總量的約 10% 至 30%；以及
(ii) 步驟 b2a) 中的酒石酸在有機溶劑中之溶液之該第一部分相當於步驟 b2) 中所使用的酒石酸在有機溶劑中之溶液的總量的約 20% 至 30%。
在一個態樣中，本發明提供當藉由本文所述之方法獲得時的如本文中所述之式 (I) 結晶化合物。
醫藥組成物
在一個態樣中，本發明提供用於口服投予的醫藥組成物，其包含如本文所述之式 (I) 結晶化合物以及選自填充劑、崩解劑及潤滑劑的一種或多種醫藥上可接受之賦形劑。
在一個實施例中，根據本發明之醫藥組成物包含如本文所述之式 (I) 結晶化合物以及一種或多種填充劑、崩解劑及潤滑劑。
在一個實施例中，根據本發明之醫藥組成物包含如本文所述之式 (I) 結晶化合物以及：
(i) 第一填充劑；
(ii) 第二填充劑；
(iii) 崩解劑；以及
(iv) 潤滑劑。
在一較佳的實施例中：
(i) 該第一填充劑為微晶纖維素；
(ii) 該第二填充劑為乳糖單水合物；
(iii) 該崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉；且
(iv) 該潤滑劑為硬脂酸鎂。
在一個實施例中：
(i) 該第一填充劑之重量佔組成物之總重量的 33±1%；
(ii) 該第二填充劑之重量佔組成物之總重量的 10±1%；
(iii) 該崩解劑之重量佔組成物之總重量的 5±1%；
(iv) 該潤滑劑之重量佔組成物之總重量的 0.5±1%；且
(v) 該式 (I) 結晶化合物之重量佔組成物之總重量的 51.5±1%。
在一較佳實施例中，根據本發明之醫藥組成物包含 38.62 mg (相當於 30 mg 之「游離鹼」) 的該式 (I) 化合物。
在一個態樣中，本發明提供一種包含本文所述之醫藥組成物的用於口服投予的膠囊。
在一個實施例中，該膠囊由羥丙甲纖維素製成。
在一特佳實施例中，根據本發明之醫藥組成物為：
| 組分 | 功能 | 每單位劑量的量 (重量單位/膠囊) |
| 吉瑞地群酒石酸鹽 | 活性成分 | 38.620 mg (相當於 30 mg 之游離鹼) |
| 微晶纖維素 | 填充劑 | 24.755 mg |
| 乳糖單水合物 | 填充劑 | 7.500 mg |
| 交聯羧甲基纖維素鈉 | 崩解劑 | 3.750 mg |
| 硬脂酸鎂 | 潤滑劑 | 0.375 mg |
| 目標膠囊填充重量 | 75.000 mg | |
| HPMC 膠囊尺寸 3 | 膠囊殼 | 47.000 mg |
| 總膠囊重量 | 122.000 mg |
醫藥組成物的製造方法
本發明進一步提供一種製造如本文所述之醫藥組成物之方法。特定而言，本發明提供一種製造根據圖 2 之醫藥組成物之方法。
在一個態樣中，本發明提供一種製備如本文所述之醫藥組成物之方法，該方法包含：
a) 將本文所述之式 (I) 結晶化合物與第一填充劑組合並摻合；
b) 篩分步驟 a) 中獲得的摻合物；
c) 將第二填充劑及崩解劑添加至步驟 b) 中獲得的摻合物；
d) 篩分步驟 c) 中獲得的摻合物；
e) 篩分潤滑劑；
f) 將來自步驟 e) 之經篩分的潤滑劑添加至步驟 d) 中獲得的摻合物；以及
g) 摻合步驟 f) 中獲得的混合物。
在一個實施例中，步驟 b) 及 d) 中的該篩分係使用錐形磨進行。
在一個實施例中，步驟 e) 中的該篩分係使用具有 0.5-1.0 mm 之網眼尺寸的篩子進行。
在一個實施例中，製備本發明之醫藥組成之方法進一步包含：
(h) 將步驟 g) 中獲得的最終摻合物轉移至膠囊中。
用途
本發明之一特定態樣涉及用為藥物的如上所定義之結晶形式 B。
本發明之又一態樣涉及如本文所定義之結晶形式 B 以及涉及包含該結晶形式之醫藥組成物，用於治療癌症。
在又一態樣中，本發明提供一種用於治療患有癌症之患者之該癌症的方法，該方法包含向癌症患者投予有效量之本文所述之結晶形式 B 或本文所述之醫藥組成物。
在又一態樣中，本發明提供如本文所定義之結晶形式 B 以及本文所述之醫藥組成物在治療患有癌症之患者的該癌症之方法中的用途。
在又一態樣中，本發明提供如本文所定義之結晶形式 B 在製造用於治療患有癌症之患者的該癌症之藥物中的用途。
在一個實施例中，該癌症係選自肺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、前列腺癌、子宮癌或乳癌。
在一較佳實施例中，該癌症為乳癌。
在一個實施例中，該癌症為選自激素受體陽性乳癌、HER2 陽性乳癌及三陰性乳癌之乳癌。
在一個實施例中，該癌症為選自 HER2 陰性、HER2 陽性乳癌及三陰性乳癌之乳癌。
在一個實施例中，該癌症為轉移性乳癌。
在一個實施例中，本發明之化合物或醫藥組成物係作為輔助療法之組分投予。
在一個實施例中，本發明之化合物或醫藥組成物係作為新輔助療法之組分投予。
在一個實施例中，該癌症為 0 期、I 期、II 期、III 期 或 IV 期乳癌。
在一個實施例中，患者先前已用一種或多種抗癌劑或放射療法進行治療。
在一個實施例中，患者在用本發明之形式 B 治療之前已進行手術。
在一個實施例中，本發明之形式 B 與放射療法、激素療法或抗癌劑中之一者或多者組合投予。
在一個實施例中，本發明之形式 B 與一種或多種抗癌劑組合投予。
在一個實施例中，該抗癌劑係選自多柔比星 (doxorubicin)、聚乙二醇化脂質體多柔比星、表柔比星 (epirubicin)、紫杉醇、白蛋白結合紫杉醇、多西他賽 (docetaxel)、5-氟尿嘧啶、環磷醯胺、順鉑、卡鉑、長春瑞濱 (vinorelbine)、卡培他濱 (capecitabine)、吉西他濱 (gemcitabine)、伊沙匹隆 (ixabepilone)、艾瑞布林 (eribulin)、奧拉帕尼 (olaparib)、胺甲喋呤、阿那曲唑 (anastrozole)、伊析美斯坦、托瑞米芬 (toremifene)、利妥唑 (letrozole)、他莫昔芬 (tamoxifen)、4-羥基他莫昔芬、雷洛昔芬 (raloxifene)、屈洛昔芬 (droloxifene)、曲沃昔芬 (trioxifene)、可莫昔芬 (keoxifene)、氟他胺 (ftutamide)、尼魯米特 (nilutamide)、比卡魯胺 (bicalutamide)、拉帕替尼 (lapatinib)、長春鹼、戈舍瑞林 (goserelin)、柳培林 (leuprolide)、聚乙二醇非格司亭 (pegfilgrastim)、非格司亭 (filgrastim,) 或維奈托克 (filgrastim)，
在一個實施例中，該等抗癌劑係選自 AKT 抑制劑、CDK4/6 抑制劑、PARP 抑制劑及芳香酶抑制劑。
在一個實施例中，該抗癌劑為阿貝西尼 (abemaciclib)、瑞博西尼 (ribociclib) 或帕博西尼 (palbociclib)。
在一個實施例中，該抗癌劑為阿貝西尼。
在一個實施例中，該抗癌劑為瑞博西尼。
在一個實施例中，該抗癌劑為帕博西尼。
在一個實施例中，該抗癌劑為 ipatasertib。
在一個實施例中，該抗癌劑為依維莫司 (everolimus) 或氟維司群 (fulvestrant)。
在一個實施例中，該抗癌劑為恩美曲妥珠單抗 (ado-trastuzumab emtansine)、曲妥珠單抗 (trastuzumab)、帕妥珠單抗 (pertuzumab) 或阿特珠單抗 (atezolizumab)。
在一個實施例中，該抗癌劑為阿倫單抗 (alemtuzumab)、貝伐單抗 (bevacizumab)、西妥昔單抗 (cetuximab)、帕尼單抗 (panitumumab)、利妥昔單抗 (rituximab)、托西莫單抗 (tositumomab) 或其組合。
實例
提供以下實例以說明本發明。其等不應被視為限制本發明的範圍，而僅為其等的代表。
實例
1 –
結晶吉瑞地群酒石酸鹽的製造
在環境溫度將 3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)四氫吖唉-3-基)胺基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟-丙-1-醇酒石酸鹽 (9.0 kg 粗品，如從 WO2019245974，實例 8，[0550] 中所述之方法所獲得，13.4 mol，1.0 當量，後文稱為「酒石酸鹽」)
懸浮於甲基三級丁基醚 (TBME) 中。在環境溫度添加 5%-w/w 氫氧化鈉水溶液 (22.4 kg，28 mol NaOH，2.1 當量) 以提供 3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)四氫吖唉-3-基)胺基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟-丙-1-醇 (後文稱為「游離鹼」) 之溶液。棄去水相；有機相用水洗滌以去除鹽並經由炭過濾。隨後，藉由真空蒸餾進行從 TBME 到 EtOH 之溶劑更換。在溶劑交換結束時，游離鹼於 EtOH 中之最終濃度經調節為 18%-w/w。在 20℃ 至 25℃ 將 20% 的該溶液添加至酒石酸 (2.1 kg，14.0 mol，1.1 當量) 於乙醇 (17.9 kg) 中之溶液中。將所得溶液用酒石酸鹽進行接種，然後在 20℃ 至 25℃ 添加最終量之乙醇游離鹼溶液。將所得懸浮液在 20℃ 至 25℃ 攪拌約 10 小時。過濾懸浮液，濾餅用乙醇洗滌兩次 (每次 9 kg)，並在 50℃
在真空 (10 mbar)
中乾燥越夜。獲得淡黃色固體狀酒石酸鹽 (8.5 kg，94% 產率)。
實例
2 –
結晶吉瑞地群酒石酸鹽的製造
在環境溫度將 3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)四氫吖唉-3-基)胺基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟-丙-1-醇酒石酸鹽 (5.5 kg 粗品，如從 WO2019245974，實例 8，[0550] 中所述之方法所獲得，8.2 mol，1.0 當量，後文稱為「酒石酸鹽」)
懸浮於甲基三級丁基醚 (TBME) 中。在環境溫度添加 5%-w/w 氫氧化鈉水溶液 (2.1 當量，13.8 kg，17.2 mol NaOH) 以提供 3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)四氫吖唉-3-基)胺基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟-丙-1-醇 (後文稱為「游離鹼」) 之溶液。棄去水相；有機相用水洗滌兩次並經由炭過濾。隨後，藉由真空蒸餾進行從 TBME 到 EtOH 之溶劑更換。在溶劑交換結束時，游離鹼於 EtOH 中之最終濃度經調節為 16 %-w/w。
平行地，在環境溫度製備酒石酸 (1.3 kg，8.7 mol，1.1 當量) 於乙醇 (12.0 kg) 中之乙醇溶液。在 20℃ 至 25℃ 將 25% 的該溶液添加至上述游離鹼溶液中。將所得溶液用酒石酸鹽進行接種，然後在 20℃ 至 25℃ 添加最終量之酒石酸乙醇溶液。將所得懸浮液在 20℃ 至 25℃ 攪拌至少 8 小時。然後，最終懸浮液視情況經濕磨以控制過大附聚物 (如果有) 的數量。過濾懸浮液，濾餅用乙醇洗滌兩次 (每次 2 kg)，並在 50℃
在真空 (10 mbar)
中乾燥越夜。獲得淡黃色固體狀酒石酸鹽 (5.0 kg，91% 產率)。
實例
3 –
粒徑分佈
(PSD)
測量的一般程序
為進行測量，使用來自英國馬爾文 (Malvern, UK) 的 Malvern MasterSizer 3000 設備，該設備與英國馬爾文的液體分散單元 Hydro MV® 偶合。將從實例 1 或 2 獲得的結晶吉瑞地群酒石酸鹽分散在由工業級正庚烷與不飽和之 0.2% w/w.-% Span 85 (山梨醇三油酸酯，例如 Fluka/Sigma 目錄號 85549 或等效物) 組成的分散介質中。
程序：將結晶吉瑞地群酒石酸鹽直接添加至 Hydro MV 分散單元中並在 2500 rpm 下攪拌以達到合適的光學濃度 (在 5% 與 25% 光學濃度之間)。
測量：根據使用手冊，使用上述雷射繞射儀測量測試分散並確定累積體積分散。在攪拌 2 分鐘後進行測量。使用 Fraunhofer 近似進行粒子直徑計算，粒子類型為不透明粒子且分析模型為一般用途。背景及測量持續時間設置為 30 秒。
一次測量三個獨立樣品。從累積分佈中評估在 10%、50% 及 90% (x10、x50 及 x90) 百分位之過細值的體積平均粒徑分佈。
所得粒徑分佈如圖 1 中所示。
實例
4 –
製備膠囊調配物的一般程序
包含根據本發明之式 (I) 結晶化合物的膠囊調配物如圖 2 之流程圖中所述並遵循以下詳細程序來製備。
步驟 1a：將吉瑞地群酒石酸鹽及微晶纖維素於一個容器中組合並摻合。
步驟 1b：使用錐形磨機篩分摻合物 1a。
步驟 1c：將乳糖單水合物及交聯羧甲基纖維素鈉添加至摻合物 1b 中並摻合。
步驟 1d：使用錐形磨機篩分摻合物 1c。
步驟 2：將硬脂酸鎂通過篩孔尺寸為 0.5 mm (0.5-1.0 mm) 的篩子過篩，添加至來自步驟 1d 的摻合物中並摻合。
步驟 3：將最終摻合物轉移至空的 3 號 HPMC 膠囊中。
步驟 4：將膠囊包裝在帶有乾燥劑的 HDPE 瓶中。
實例 5 – 30 mg 膠囊調配物
調配物中使用的全部賦形劑皆為藥典 (Ph. Eur. 及/或 USP/NF) 級。
| 組分 | 功能 | 每單位劑量的量 (重量單位/膠囊) |
| 式 (I) 結晶化合物 | 活性成分 | 38.620 mg (相當於 30 mg 之游離鹼) |
| 微晶纖維素 | 填充劑 | 24.755 mg |
| 乳糖單水合物 | 填充劑 | 7.500 mg |
| 交聯羧甲基纖維素鈉 | 崩解劑 | 3.750 mg |
| 硬脂酸鎂 | 潤滑劑 | 0.375 mg |
| 目標膠囊填充重量 | 75.000 mg | |
| HPMC 膠囊尺寸 3 | 膠囊殼 | 47.000 mg |
| 總膠囊重量 | 122.000 mg |
參考例
6 –
替代性膠囊調配物
亦提供一種用於口服投予的膠囊調配物，其由與實例 5 之膠囊調配物相同的成分組成，但羥丙甲纖維素除外。調配物中使用的全部賦形劑皆為藥典 (Ph. Eur. 及/或 USP/NF) 級。膠囊調配物之劑量強度較佳為 30 mg (游離鹼當量)。
參考例
6 –
速釋錠劑調配物
亦提供一種口服速釋錠劑調配物，其由吉瑞地群酒石酸鹽、微晶纖維素、乳糖、交聯羧甲基纖維素鈉、膠狀二氧化矽及硬脂酸鎂組成。調配物中使用的全部賦形劑皆為藥典 (Ph. Eur. 及/或 USP/NF) 級。膠囊調配物之劑量強度較佳為 50 mg 或 10 mg (游離鹼當量)。
實例
7 - API
的穩定性資料
研究了壓縮對於 API 降解的效應。將未經壓縮之 API (原樣純 API 粉末) 及經壓縮之 API (緊湊型) 樣品在 60℃/11%RH 條件下老化，其中容器開放達 1 個月。樣品藉由 HPLC 進行分析。圖 4 顯示在 60℃/11%RH 下儲存達 4 週的樣品中觀察到的在 RRT=0.58 處之雜質的水平。在 RRT=0.58 處，在未經壓縮及經壓縮之 API 樣品中皆觀察到雜質之增長，在壓縮樣品中觀察到更快的增長速率。結果表明，與未經壓縮之樣品相比，經壓縮之樣品中的降解產物的水平增加更顯著，表明 API 對於壓縮力具備敏感性。
實例
8 - 100 mg
膠囊劑及錠劑調配物的穩定性資料
縮寫：
RRT： 相對滯留時間
RH： 相對濕度
FBG 流化床製粒
RC 碾壓
藥品 藥品
在初始點、1 個月、3 個月及 6 個月時，藉由 HPLC 監測膠囊及錠劑調配物的化學穩定性。穩定性資料列於表 2 至 4 中。在 30℃/65%RH、40℃/75%RH 及 60℃/11%RH 下儲存達 6 個月的穩定性樣品中觀察到的在 RRT=0.60 及 RRT=0.73 處之膠囊及錠劑調配物之雜質概況分別如圖 5、6 及 7 中所示。在 30℃/65%RH 及 40℃/75%RH 下，觀察到全部樣品在 RRT=0.60 處之雜質線性增長，但 FBG 膠囊的增長速度最慢。在相同儲存條件下，在 RRT=0.73 處之雜質生長速度不如在 RRT=0.60 處之雜質快。膠囊的增長速度似乎比錠劑慢。在 60℃/11%RH 的條件下，除 RC 錠劑外，在 RRT=0.60 處之雜質增長在 3 個月後趨於平穩。在 RRT=0.73 處之雜質在此條件下繼續增長，而對於 FBG 膠囊則開始趨於平穩。
穩定性結果指示膠囊在化學上似乎比錠劑更穩定，其中 FBG 膠囊表現最好，其次為 RC 膠囊。從 FBG 錠劑及 RC 錠劑觀察到在 RRT = 0.60 處之雜質的可比生長速率，並且明顯快於彼等從膠囊中觀察到者。因此，壓縮力對 DP 降解的影響與先前關於 API 的發現相一致 (參見實例 7)。總之，在 DP 製造期間施加的壓縮力愈高，DP 降解發生的速度愈快。
表
2 – 100 mg
膠囊及錠劑
(FBG
及
RC)
的
1
個月純度結果
表
3 – 100 mg
膠囊及錠劑
(FBG
及
RC)
的
3
個月純度結果
表
4 – 100 mg
膠囊及錠劑
(FBG
及
RC)
的
6
個月純度結果
實例
9 –
改進的可製造性
下表說明根據本發明之方法製備的結晶 API (批次「BS2008SA02」) 的經改進之可製造性特性。E1 批次係根據 WO2019245974 中所述之方法製備。
圖 1 描繪根據本發明之式 (I) 結晶化合物的粒徑分佈 (PSD)。
圖 2 描繪製造根據本發明之醫藥組成物的方法之流程圖。
圖 3 描繪最終摻合物的篩分級分中之 API 含量，該摻合物含有本發明之式 (I) 結晶化合物作為 API (「GPV0137」) 或含有 WO2019245974 中揭示之品質之式 (I) 化合物 (「GMP0492」) 作為 API。
圖 4 描繪在 60℃/11%RH 下儲存達 4 週的 API 穩定性樣品 (未經壓縮與經壓縮) 中觀察到的雜質圖，其中 RRT=0.58。
圖 5 描繪在 30℃/65%RH 下儲存達 6 個月的穩定性樣品中觀察到的雜質圖，其中 RRT=0.60 (左) 及 RRT=0.73 (右)。
圖 6 描繪在 40°C/75%RH 下儲存達 6 個月的穩定性樣品中觀察到的雜質圖，其中 RRT=0.60 (左) 及 RRT=0.73 (右)。
圖 7 描繪在 60°C/11%RH 下儲存達 6 個月的穩定性樣品中觀察到的雜質圖，其中 RRT=0.60 (左) 及 RRT=0.73 (右)。
圖 8 a) 描繪藉由 WO2019245974 中所述之方法獲得的 API 批次「A」的粒徑分佈 (相較於 WO2019245974 之圖 9C)。
圖 8 b) 描繪藉由 API 批次「A」之再結晶獲得的 API 批次「B」的粒徑分佈。
圖 8 c) 描繪藉由 API 批次「A」之再結晶獲得的 API 批次「C」的粒徑分佈。
Claims (30)
- 一種式 (I) 之結晶 3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)四氫吖唉-3-基)胺基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇酒石酸鹽， (I) 其具有： (i) X 射線粉末繞射圖譜，其包含在 11.49、12.54、19.16、19.42 或 24.67 [° 2θ ± 0.1° 2θ，Cu Kα 輻射] 處的峰；以及 (ii) 具有 D[v,10] = 20-54 µm 及 D[v,90] = 38-120 µm 之粒徑的單模態 (mono modal) 粒徑分佈。
- 一種用於製造如請求項 1 之式 (I) 結晶化合物之方法，該方法包含以下步驟： a) 提供 3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)四氫吖唉-3-基)胺基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟-丙-1-醇 (「游離鹼」) 在有機溶劑中之溶液； b1) 在 15℃ 至 30℃ 將步驟 a) 之該溶液添加至酒石酸在有機溶劑中之溶液；或 b2) 在 15℃ 至 30℃ 將酒石酸在有機溶劑中之溶液添加至步驟 a) 之該溶液。
- 如請求項 2 之用於製造之方法，其中該有機溶劑為乙醇。
- 如請求項 2 或 3 中任一項之用於製造之方法，其進一步包含： c) 將從 b1) 或 b2) 獲得的懸浮液在 15℃ 至 30℃ 攪拌至少 8 小時。
- 如請求項 2 至 4 中任一項之用於製造之方法，其中步驟 b1)、b2) 及 c) 中的溫度係維持在 20℃ 至 25℃。
- 如請求項 5 之用於製造之方法，其中步驟 b1)、b2) 及 c) 中的該溫度係維持在 20℃。
- 如請求項 2 至 6 中任一項之用於製造之方法，其中步驟 a) 中提供的該溶液中的該游離鹼之濃度為約 13%-w/w 至 19%-w/w。
- 如請求項 2 至 7 中任一項之用於製造之方法，其中步驟 b1) 或 b2) 中使用的該溶液中的酒石酸之濃度為約 8%-w/w 至 12%-w/w。
- 如請求項 2 至 8 中任一項之用於製造之方法，其中： 步驟 b1) 包含： b1a) 將步驟 a) 之該溶液之第一部分添加至酒石酸在有機溶劑中之溶液； b1b) 接種如請求項 1 之式 (I) 結晶化合物至步驟 b1a) 之該溶液中；以及 b1c) 將步驟 a) 之該溶液之剩餘部分添加至步驟 b1b) 之混合物；且 步驟 b2) 包含： b2a) 將酒石酸在有機溶劑中之溶液之第一部分添加至步驟 a) 之該溶液； b2b) 接種如請求項 1 之式 (I) 結晶化合物至步驟 b2a) 之該溶液中；以及 b2c) 將酒石酸在有機溶劑中之溶液之第二部分添加至步驟 b2b) 之混合物。
- 如請求項 9 之用於製造之方法，其中： (i) 步驟 b1a) 中的步驟 a) 之該溶液之該第一部分相當於步驟 a) 之該溶液的總量的約 10% 至 30%；以及 (ii) 步驟 b2a) 中的酒石酸在有機溶劑中之該溶液之該第一部分相當於步驟 b2) 中使用的酒石酸在有機溶劑中之該溶液的總量的約 20% 至 30%。
- 如請求項 1 之式 (I) 結晶化合物，其係藉由如請求項 2 至 10 中任一項之方法獲得。
- 一種用於口服投予之醫藥組成物，其包含如請求項 1 或 11 之式 (I) 結晶化合物及一種或多種選自填充劑、崩解劑及潤滑劑的醫藥上可接受之賦形劑。
- 如請求項 12 之醫藥組成物，其包含如請求項 1 或 11 之式 (I) 結晶化合物及一種或多種填充劑、崩解劑及潤滑劑。
- 如請求項 12 之醫藥組成物，其中該醫藥上可接受之賦形劑包含： (i) 第一填充劑； (ii) 第二填充劑； (iii) 崩解劑；以及 (iv) 潤滑劑。
- 如請求項 14 之醫藥組成物，其中： (i) 該第一填充劑為微晶纖維素； (ii) 該第二填充劑為乳糖單水合物； (iii) 該崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉 (croscarmellose sodium)；且 (iv) 該潤滑劑為硬脂酸鎂。
- 如請求項 14 或 15 中任一項之醫藥組成物，其中： (i) 該第一填充劑之重量佔該組成物之總重量的 33±1%； (ii) 該第二填充劑之重量佔該組成物之總重量的 10±1%； (iii) 該崩解劑之重量佔該組成物之總重量的 5±1%； (iv) 該潤滑劑之重量佔該組成物之總重量的 0.5±1%；且 (v) 該式 (I) 結晶化合物之重量佔該組成物之總重量的 51.5±1%。
- 如請求項 12 至 16 中任一項之醫藥組成物，其中該式 (I) 化合物係以 38.62 mg (相當於 30 mg 之該「游離鹼」) 之量存在。
- 一種用於口服投予之膠囊，其含有如請求項 12 至 17 中任一項之醫藥組成物。
- 如請求項 18 之膠囊，其中該膠囊係由羥丙基甲基纖維素 (hypromellose) 製成。
- 如請求項 12 至 17 中任一項之醫藥組成物，其為：
組分 功能 每單位劑量的量 (重量單位/膠囊) 吉瑞地群酒石酸鹽 (Giredestrant Tartrate) 活性成分 38.620 mg (相當於 30 mg 之該游離鹼) 微晶纖維素 填充劑 24.755 mg 乳糖單水合物 填充劑 7.500 mg 交聯羧甲基纖維素鈉 崩解劑 3.750 mg 硬脂酸鎂 潤滑劑 0.375 mg 目標膠囊填充重量 75.000 mg HPMC 膠囊尺寸 3 膠囊殼 47.000 mg 總膠囊重量 122.000 mg - 一種製備如請求項 12 至 20 中任一項之醫藥組成物之方法，其包含： a) 將如請求項 1 或 11 之式 (I) 結晶化合物與第一填充劑組合並摻合； b) 篩分步驟 a) 中獲得的摻合物； c) 將第二填充劑及崩解劑添加至步驟 b) 中獲得的該摻合物； d) 篩分步驟 c) 中獲得的該摻合物； e) 篩分潤滑劑； f) 將來自步驟 e) 之經篩分的潤滑劑添加至步驟 d) 中獲得的該摻合物；以及 g) 摻合步驟 f) 中獲得的混合物。
- 如請求項 21 之方法，其中步驟 b) 及 d) 中的該篩分係使用錐形磨進行。
- 如請求項 21 或 22 中任一項之方法，其中步驟 e) 中的該篩分係使用具有 0.5 mm 至 1.0 mm 之篩孔尺寸的篩子進行。
- 如請求項 21 至 23 中任一項之方法，其進一步包含： (h) 將步驟 g) 中獲得的最終摻合物轉移至膠囊中。
- 如請求項 1 或 11 之化合物，其用為藥物。
- 一種治療患有癌症之患者的該癌症之方法，該方法包含向癌症患者投予有效量之如請求項 1 或 11 之化合物或如請求項 12 至 20 中任一項之醫藥組成物。
- 如請求項 1 或 11 之化合物或如請求項 12 至 20 中任一項之醫藥組成物，其用在如請求項 26 之方法中。
- 一種如請求項 1 或 11 之化合物或如請求項 12 至 20 中任一項之醫藥組成物在如請求項 26 之方法中之用途。
- 一種如請求項 1 或 11 之化合物在製造藥物中之用途，該藥物用於治療患有癌症之患者的該癌症。
- 如前文所述之本發明。 ***
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