CN111643506A - 一种奥氮平氟西汀复方胶囊制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种奥氮平氟西汀复方胶囊制剂及其制备方法，用于双向情感障碍的药物治疗，该复方制剂中包含有两种不同的微丸，分别为肠溶型含奥氮平的缓释微丸和胃溶型含氟西汀的缓释微丸；本发明所述的奥氮平氟西汀复方胶囊制剂依据奥氮平和氟西汀的不同体内药代动力学规律来组合不同比例，不同释放部位的两种微丸，完成不同规格产品的制备；实现快速起效，协同增效，减少服药次数的效果。

Description

一种奥氮平氟西汀复方胶囊制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种奥氮平氟西汀复方 胶囊制剂及其制备方法。

技术背景

抑郁症又称抑郁障碍，以显著而持久的心境低落为主要临床特 征，是心境障碍的主要类型。临床可见心境低落与其处境不相称，情 绪的消沉可以从闷闷不乐到悲痛欲绝，自卑抑郁，甚至悲观厌世，可 有自杀企图或行为；甚至发生木僵；部分病例有明显的焦虑和运动性 激越；严重者可出现幻觉、妄想等精神病性症状。每次发作持续至少 2周以上、长者甚或数年，多数病例有反复发作的倾向，每次发作大 多数可以缓解，部分可有残留症状或转为慢性。我国是全球抑郁症疾 病负担较为严重的国家之一。据世界卫生组织(WHO)的报告，中国 有超过5400万人患有抑郁症，占总人口的4.2％，而全人群患病率约 为4.4％。

双相抑郁属于抑郁症的一种，又称为双相情感障碍，是指患者既 有躁狂或轻躁狂发作，又有抑郁发作的一类情感障碍。目前治疗双相 抑郁的一线治疗方案为奥氮平与氟西汀联用。

奥氮平是一种新的非典型神经安定药，能与多巴胺受体、5-HT 受体和胆碱能受体结合，并具有拮抗作用。拮抗D2受体与治疗精神 分裂症的阳性症状有关；拮抗5-HT2A受体与治疗精神分裂症的阴性 症状有关。奥氮平不会发生粒性白细胞缺乏症，无迟发性障碍和严重 的精神抑制症状产生。口服吸收良好，食物对其吸收速率无影响，口 服后5～8小时可达到血浆峰浓度。主要在肝脏代谢，约75％的本品 以代谢物的形式从尿中排出。

氟西汀为临床广泛应用的选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRI)，可 选择性地抑制5-HT转运体，阻断突触前膜对5-HT的再摄取，延长和 增加5-HT的作用，从而产生抗抑郁作用。对肾上腺素能、组胺能、 胆碱能受体的亲和力低，作用较弱，因而产生的不良反应少。口服后 吸收良好，生物利用度70％，易通过血脑屏障，另有少量可分泌入乳 汁。在肝脏经CYP2D6代谢，生成去甲氟西汀，亦有抗抑郁作用。

CN1311681A公开的奥氮平氟西汀胶囊的制备方法是将奥氮平、 氟西汀与适宜的稀释剂如淀粉、微晶纤维素、果糖、甘露醇等直接混 合并充填入胶囊中。但是由于氟西汀的半衰期通常是奥氮平的一倍， 因此当不加区分的直接混合同时被人体吸收后，两者由于半衰期的不 同，不能很好的产生协同增效作用。

发明内容

针对上述不足，本发明提供一种奥氮平氟西汀复方胶囊制剂及其 制备方法，通过组合不同比例的，不同释放部位的两种微丸制剂，使 得两者在体内的半衰期达到同步，产生协同增效作用。

为了实现上述目的，本发明提供了如下的技术方案：

一种奥氮平氟西汀复方胶囊制剂,所述复方胶囊制剂中含有治疗 剂量的奥氮平微丸和氟西汀微丸；所述奥氮平微丸为肠溶型含药缓释 微丸；所述氟西汀微丸为胃溶型含药缓释微丸；所述奥氮平肠溶型含 药缓释微丸与氟西汀胃溶型含药缓释微丸的质量比为1∶2～5。优选 的，所述奥氮平肠溶型含药缓释微丸与氟西汀胃溶型含药缓释微丸的 质量比为1:3。

进一步的，上述奥氮平氟西汀复方胶囊制剂，所述的奥氮平肠溶 型含药缓释微丸是由奥氮平和药用辅料组成含药丸芯，再包肠溶衣制 成；其中，奥氮平的重量百分比为10～50％；所述的氟西汀胃溶型 含药缓释微丸是由氟西汀和药用辅料组成含药丸芯，再包胃溶衣制 成；其中，氟西汀的重量百分比为20～40％。优选的，奥氮平的重 量百分比为35％，肠溶包衣增重3％；所述氟西汀的重量百分比为30％， 胃溶包衣增重5％。

进一步的，上述奥氮平氟西汀复方胶囊制剂，所述奥氮平肠溶型 含药缓释微丸或氟西汀胃溶型含药缓释微丸的药用辅料选自淀粉、乳 糖、糊精、微晶纤维素、甲基纤维素、甘露醇、山梨醇、聚乙二醇、 聚维酮、丙烯酸树脂、硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、吐温、 泊洛沙姆中的一种或几种。

进一步的，上述奥氮平氟西汀复方胶囊制剂，所述奥氮平肠溶型 含药缓释微丸的肠溶衣材料选自虫胶、褐藻胶、苯二甲酸醋酸纤维素、 褐藻胶、聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯、丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素 酞酸酯、欧巴代中的一种或者多种。

进一步的，上述奥氮平氟西汀复方胶囊制剂，所述氟西汀胃溶型 含药缓释微丸的胃溶衣材料选自纤维素衍生物、聚维酮、丙烯酸树脂 类、聚乙烯乙醛二乙胺乙酯中的一种或几种。

进一步的，上述奥氮平氟西汀复方胶囊制剂，所述奥氮平肠溶型 含药缓释微丸的平均粒径范围为20目-60目；所述氟西汀胃溶型含 药缓释微丸的平均粒径范围为40-100目。优选的，所述奥氮平肠溶 型含药缓释微丸的平均粒径为40目；所述氟西汀胃溶型含药缓释微 丸的平均粒径为60目。

进一步的，上述奥氮平氟西汀复方胶囊制剂，所述奥氮平肠溶型 含药缓释微丸的制备方法包括如下步骤：将处方量的肠溶衣材料溶于 75％乙醇溶液中，制得5-10％的肠溶衣材料乙醇溶液；将奥氮平与药 用辅料微粉化，称取处方量，制成含药丸芯，将含药丸芯置于包衣造 粒机中，调节参数，喷5-10％的肠溶衣材料乙醇溶液，包衣完毕后取 出，于60±5℃干燥；包衣增重量≤5％。

上述步骤优选为：将处方量的肠溶衣材料溶于75％乙醇溶液中， 制得8％的肠溶衣材料乙醇溶液；将奥氮平与药用辅料微粉化，称取 处方量，制成含药丸芯，将含药丸芯置于包衣造粒机中，调节参数， 喷8％的肠溶衣材料乙醇溶液，包衣完毕后取出，于60℃干燥；包衣 增重量3％。

进一步的，上述奥氮平氟西汀复方胶囊制剂，所述氟西汀胃溶型 含药缓释微丸的制备方法包括如下步骤：将处方量的胃溶衣材料溶于 60％乙醇溶液中，制得10-15％的胃溶衣材料乙醇溶液；将氟西汀与药 用辅料微粉化，称取处方量，制成含药丸芯，将含药丸芯置于包衣造 粒机中，调节参数，喷10-15％的肠溶衣材料乙醇溶液，包衣完毕后 取出，于70±5℃干燥；包衣增重量≤8％。

上述步骤优选为：将处方量的胃溶衣材料溶于60％乙醇溶液中， 制得12％的胃溶衣材料乙醇溶液；将氟西汀与药用辅料微粉化，称取 处方量，制成含药丸芯，将含药丸芯置于包衣造粒机中，调节参数， 喷12％的肠溶衣材料乙醇溶液，包衣完毕后取出，于70℃干燥；包衣 增重量5％。

进一步的，上述奥氮平氟西汀复方胶囊制剂的制备方法，所述制 备方法包括将奥氮平肠溶型含药缓释微丸和氟西汀胃溶型含药缓释 微丸根据产品规格按比例充填入明胶胶囊；所述明胶胶囊中含有80％ 的明胶，5％维生素C和2％的二氧化钛以及剩余量的剩余量的符合药 用胶囊材料的原料。

进一步的，上述奥氮平氟西汀复方胶囊制剂的制备方法在制备改 善/治疗双向情感障碍药物中的应用。

上述方案表明，本发明至少具有以下有益效果：本发明克服了现 有技术中奥氮平氟西汀复方制剂中由于奥氮平和氟西汀半衰期不同 而造成的协同效果的下降，通过组合不同比例的，不同释放部位的两 种微丸制剂，使得两者在体内的半衰期达到同步，增强其协调增效作 用。同时，依据本发明公开的方法制备的奥氮平氟西汀复方胶囊在药 物的含量、均匀度、溶出度、有关物质、水分方面均优于药典的规定， 具有广泛的应用前景。

附图说明

附图1为实施例1所述的奥氮平氟西汀复方胶囊的体外溶出度曲线；

附图2为实施例2所述的奥氮平氟西汀复方胶囊的体外溶出度曲线；

附图3为实施例3所述的奥氮平氟西汀复方胶囊的体外溶出度曲线；

附图4为对比例市售SYMBYAX片的体内血药浓度曲线；

附图5为实施例2所述的奥氮平氟西汀复方胶囊的体内血药浓度曲 线。

具体实施方式

下面将通过几个具体实施例，进一步阐明本发明，这些实施例只 是为了说明问题，并不是一种限制。

实施例1

制备例

按以下表1的处方分别制备100g的奥氮平微丸和100g的氟西汀 微丸，所述奥氮平肠溶型含药缓释微丸的制备方法包括如下步骤： 将处方量的肠溶衣材料溶于75％乙醇溶液中，制得5％的肠溶衣材料乙 醇溶液；将奥氮平与药用辅料微粉化，称取处方量，制成含药丸芯， 将含药丸芯置于包衣造粒机中，调节参数，喷5％的肠溶衣材料乙醇 溶液，包衣，完毕后，取出，于55℃干燥；包衣增重量2％，平均粒 径20目。

所述氟西汀胃溶型含药缓释微丸的制备方法包括如下步骤：将处 方量的胃溶衣材料溶于60％乙醇溶液中，制得10％的胃溶衣材料乙醇 溶液；将氟西汀与药用辅料微粉化，称取处方量，制成含药丸芯，将 含药丸芯置于包衣造粒机中，调节参数，喷10％的肠溶衣材料乙醇溶 液，包衣，完毕后，取出，于65℃干燥；包衣增重量3％，平均粒径 40目。

将上述奥氮平肠溶型含药缓释微丸和氟西汀胃溶型含药缓释微 丸根据产品规格按奥氮平20mg,氟西汀40mg的规格比例充填入明胶 胶囊；所述明胶胶囊中含有80％的明胶，5％维生素C和2％的二氧化钛 以及剩余量的其他符合药用胶囊材料。

表1实施例1处方量

实施例2

制备例

按以下表2的处方分别制备100g的奥氮平微丸和100g的氟西汀 微丸，所述奥氮平肠溶型含药缓释微丸的制备方法包括如下步骤： 将处方量的肠溶衣材料溶于75％乙醇溶液中，制得8％的肠溶衣材料乙 醇溶液；将奥氮平与药用辅料微粉化，称取处方量，制成含药丸芯， 将含药丸芯置于包衣造粒机中，调节参数，喷8％的肠溶衣材料乙醇 溶液，包衣，完毕后，取出，于60℃干燥；包衣增重量3％，平均粒 径40目。

所述氟西汀胃溶型含药缓释微丸的制备方法包括如下步骤：将处 方量的胃溶衣材料溶于60％乙醇溶液中，制得12％的胃溶衣材料乙醇 溶液；将氟西汀与药用辅料微粉化，称取处方量，制成含药丸芯，将 含药丸芯置于包衣造粒机中，调节参数，喷12％的肠溶衣材料乙醇溶 液，包衣，完毕后，取出，于70℃干燥；包衣增重量5％，平均粒径 60目。

将上述奥氮平肠溶型含药缓释微丸和氟西汀胃溶型含药缓释微 丸根据产品规格按奥氮平20mg,氟西汀60mg的规格比例充填入明胶 胶囊；所述明胶胶囊中含有80％的明胶，5％维生素C和2％的二氧化钛 以及剩余量的其他符合药用胶囊材料。

表2实施例2处方量

实施例3

制备例

按以下表2的处方分别制备100g的奥氮平微丸和300g的氟西汀 微丸，所述奥氮平肠溶型含药缓释微丸的制备方法包括如下步骤： 将处方量的肠溶衣材料溶于75％乙醇溶液中，制得8％的肠溶衣材料乙 醇溶液；将奥氮平与药用辅料微粉化，称取处方量，制成含药丸芯， 将含药丸芯置于包衣造粒机中，调节参数，喷8％的肠溶衣材料乙醇 溶液，包衣，完毕后，取出，于60℃干燥；包衣增重量5％，平均粒 径60目。

所述氟西汀胃溶型含药缓释微丸的制备方法包括如下步骤：将处 方量的胃溶衣材料溶于60％乙醇溶液中，制得12％的胃溶衣材料乙醇 溶液；将氟西汀与药用辅料微粉化，称取处方量，制成含药丸芯，将 含药丸芯置于包衣造粒机中，调节参数，喷12％的肠溶衣材料乙醇溶 液，包衣，完毕后，取出，于70℃干燥；包衣增重量8％，平均粒径 100目。

将上述奥氮平肠溶型含药缓释微丸和氟西汀胃溶型含药缓释微 丸根据产品规格按奥氮平20mg,氟西汀100mg的规格比例充填入明胶 胶囊；所述明胶胶囊中含有80％的明胶，5％维生素C和2％的二氧化钛 以及剩余量的其他符合药用胶囊材料。

表3实施例3处方量

实施例4

测试例

将实施例1～3制得的的奥氮平氟西汀复方胶囊制剂按USP41、 《中国药典》2015版(四部)考察产品质量，与对比产品SYMBYAX (已上市产品)进行比较结果如下表4所示：

表4质量测试

由上表可得出结论，依据本发明公开的方法制备的奥氮平氟西汀 复方胶囊制剂在两种活性药物的含量、均匀度、溶出度、有关物质、 水分方面均优于药典的规定。产品的杂质和水分控制显著由于参比制 剂，具有良好的应用前景。

实施例5

体外释放实验：

采用《中国药典2005版二部附录XC溶出度测定法第一法的装置， 取实施例1-3所制得的奥氮平氟西汀复方胶囊制剂，以1000mL含30％ 异丙醇pH为1.0的盐酸溶液为释放介质，转速为每分钟100转，分 别于一定时间取样5mL，同时补加相同温度、相同体积的溶出介质， 所取样品立即滤过，取续滤液测定。4小时取样完毕后，立即用NaOH 调pH为6.8；8小时取样完毕后，立即向溶出液中加入氢氧化钠， 调pH为7.4，依次于不同时间点取样。其释放结果见图1-3。

结论：体外释放试验结果表明，本奥氮平氟西汀复方胶囊中的奥 氮平与氟西汀的释放曲线接近，释放比较完全，预计在体内可实现每 日1次的缓释效果。

实施例6

体内释放实验

6只beagle犬，体重14-18kg。采用拉丁方实验设计，按体重随 机分为AB组，每组3只。分别于早晨8点口服给予A组1片市售 SYMBYAX片(规格：奥氮平/氟西汀＝12mg/50mg)；B组给予1粒实施例 2所述奥氮平氟西汀复方胶囊；给药前取空白血，给药后分别于10、 20、30、40小时动物前肢取血2.5ml，测定血药浓度。不同制剂的血 药浓度-时间曲线见图4对应A组和图5对应B组。由血药浓度曲线 可知，本奥氮平氟西汀复方胶囊中的奥氮平与氟西汀的释放曲线相比 于对比例SYMBYAX更为接近，峰值浓度持续时间更长，释放比较完全， 预计可以实现较好的协同增效，在体内可实现每日1次的缓释效果。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领 域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出 若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种奥氮平氟西汀复方胶囊制剂,其特征在于,所述复方胶囊制剂中含有治疗剂量的奥氮平微丸和氟西汀微丸；所述奥氮平微丸为肠溶型含药缓释微丸；所述氟西汀微丸为胃溶型含药缓释微丸；所述奥氮平肠溶型含药缓释微丸与氟西汀胃溶型含药缓释微丸的质量比为1∶2～5。

2.根据权利要求1所述的一种奥氮平氟西汀复方胶囊制剂,其特征在于，所述的奥氮平肠溶型含药缓释微丸是由奥氮平和药用辅料组成含药丸芯，再包肠溶衣制成，其中奥氮平的重量百分比为10～50％；所述的氟西汀胃溶型含药缓释微丸是由氟西汀和药用辅料组成含药丸芯，再包胃溶衣制成，其中氟西汀的重量百分比为20～40％。

3.根据权利要求2所述一种奥氮平氟西汀复方胶囊制剂,其特征在于，所述奥氮平肠溶型含药缓释微丸或氟西汀胃溶型含药缓释微丸的药用辅料选自淀粉、乳糖、糊精、微晶纤维素、甲基纤维素、甘露醇、山梨醇、聚乙二醇、聚维酮、丙烯酸树脂、硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、吐温、泊洛沙姆中的一种或几种。

4.根据权利要求2所述一种奥氮平氟西汀复方胶囊制剂,其特征在于，所述奥氮平肠溶型含药缓释微丸的肠溶衣材料选自虫胶、褐藻胶、苯二甲酸醋酸纤维素、褐藻胶、聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯、丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、欧巴代中的一种或者多种。

5.根据权利要求2所述一种奥氮平氟西汀复方胶囊制剂,其特征在于，所述氟西汀胃溶型含药缓释微丸的胃溶衣材料选自纤维素衍生物、聚维酮、丙烯酸树脂类、聚乙烯乙醛二乙胺乙酯中的一种或几种。

6.根据权利要求2所述的一种奥氮平氟西汀复方胶囊制剂,其特征在于，所述奥氮平肠溶型含药缓释微丸的平均粒径范围为20目-60目；所述氟西汀胃溶型含药缓释微丸的平均粒径范围为40-100目。

7.根据权利要求4所述的一种奥氮平氟西汀复方胶囊制剂,其特征在于，所述奥氮平肠溶型含药缓释微丸的制备方法包括如下步骤：将处方量的肠溶衣材料溶于75％乙醇溶液中，制得5-10％的肠溶衣材料乙醇溶液；将奥氮平与药用辅料微粉化，称取处方量，制成含药丸芯，将含药丸芯置于包衣造粒机中，调节参数，喷5-10％的肠溶衣材料乙醇溶液，包衣完毕后取出，于60±5℃干燥；包衣增重量≤5％。

8.根据权利要求5所述的一种奥氮平氟西汀复方胶囊制剂,其特征在于，所述氟西汀胃溶型含药缓释微丸的制备方法包括如下步骤：将处方量的胃溶衣材料溶于60％乙醇溶液中，制得10-15％的胃溶衣材料乙醇溶液；将氟西汀与药用辅料微粉化，称取处方量，制成含药丸芯，将含药丸芯置于包衣造粒机中，调节参数，喷10-15％的肠溶衣材料乙醇溶液，包衣完毕后取出，于70±5℃干燥；包衣增重量≤8％。

9.如权利要求1-8任一项所述的奥氮平氟西汀复方胶囊制剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：将奥氮平肠溶型含药缓释微丸和氟西汀胃溶型含药缓释微丸根据产品规格按比例充填入明胶胶囊；所述明胶胶囊中含有80％的明胶，5％维生素C和2％的二氧化钛以及剩余量的符合药用胶囊材料的原料。

10.如权利要求9所述的奥氮平氟西汀复方胶囊制剂的制备方法在制备改善/治疗双向情感障碍药物中的应用。

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