CN115667235A - 用于治疗由毒蕈碱受体激活所缓解的障碍的组合物和方法 - Google Patents

Abstract

本文提供了一种在有需要的患者中治疗精神分裂症或与精神分裂症相关的疾病的方法。该方法包括经由滴定方案每天两次向该患者口服施用口服药物组合物，该口服药物组合物包含多个含呫诺美林或其盐的呫诺美林珠、以及多个含曲司氯胺盐的曲司氯胺珠，该滴定方案包括增加滴定该呫诺美林或其盐、以及该曲司氯胺盐。

Description

用于治疗由毒蕈碱受体激活所缓解的障碍的组合物和方法

本申请要求于2019年11月18日提交的美国临时专利申请序列号62/936,837的优先权权益，并且还要求于2020年5月27日提交的美国临时专利申请序列号63/030,780的优先权权益，将其披露内容各自出于所有目的通过援引以其整体并入。

本发明涉及组合物及其作为药物的用途，用于治疗人或动物受试者中由毒蕈碱受体激活所缓解的障碍。

精神分裂症影响约0.5％到1％的人口。该疾病的特征在于一系列症状，分为阳性症状(例如幻觉、妄想等)、阴性症状(例如社交孤立、快感缺乏等)和认知症状(例如无法处理信息、工作记忆差等)。患有精神分裂症的患者的生活质量会大大下降。由于许多因素(如自杀率增加)，他们的死亡率风险增加。对社会而言精神分裂症的代价很高，因为带着精神分裂症生活的人更有可能被监禁、无家可归或失业。

现有的精神分裂症治疗依赖多巴胺和血清素受体，如1952年发现的第一种抗精神病药氯丙嗪的情况。60多年来，相同的基本药理学一直是精神分裂症的护理标准。当前的抗精神病药仅对阳性症状有效，而未能治疗阴性和认知症状。阿尔茨海默病是另一个治疗领域。已证明开发新疗法极为困难，进入临床开发并获得市场批准的分子的成功率仅为0.4％。这些领域的患者迫切需要新的治疗，但开发一直非常困难，尽管全世界的科学家和药物开发人员付出了巨大的努力。

通过毒蕈碱激动剂激活毒蕈碱系统可治疗几种疾病，如精神分裂症、阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁症、运动障碍、药物成瘾、疼痛和神经退行性变，如τ蛋白病或共核蛋白病(synucleinopathies)。毒蕈碱胆碱能受体是具有五种不同受体亚型(M1-M5)的G蛋白偶联受体，其中的每一种在CNS中发现具有不同的组织分布。M1和M4亚型作为各种疾病的治疗靶标已引起人们的关注。例如，用于治疗双相抑郁的情绪稳定剂锂和丙戊酸可影响毒蕈碱系统，特别是通过M4亚型受体影响毒蕈碱系统。遗传证据直接将毒蕈碱系统与酒精成瘾联系起来。

在一项使用呫诺美林(对M1和M4亚型受体具有优先活性的毒蕈碱胆碱能受体激动剂)对精神分裂症患者进行的双盲安慰剂对照试验中，精神分裂症得到减轻。但是，由于还与脑外部的毒蕈碱受体结合，呫诺美林具有许多严重的副作用，包括胃肠(GI)副作用、心脏副作用和流涎过多。剂量受限的不良事件是问题性的，并且导致很高的中止率(包括一项26周的阿尔茨海默病研究的辍止率56％)，并最终导致了呫诺美林开发的中止。尽管早有希望，但呫诺美林的开发停滞了15年以上。许多公司进行了尝试但是并没有开发出针对CNS障碍的、避免这些不可接受的副作用的毒蕈碱受体激动剂，还没有这种激动剂进入市场。过去的开发工作集中在药物化学上，以开发更具耐受性的分子，典型地是选择M1和M4亚型而非M2和M3毒蕈碱受体亚型。但是，脑外部的M1和M4激活仍可能导致毒蕈碱相关的不耐受。在减轻由于外周毒蕈碱受体的激活引起的不良反应方面取得的进展很小。

在本领域中，仍然需要一种对呫诺美林具有更高耐受性的药物组合物，尤其是用于治疗认知和精神障碍。用组合物和方法描述和说明了以下实施例及其方面，这些组合物和方法是示例性和说明性的，而并不限制范围。在各种实施例中，已经减少或消除了上述问题中的一个或多个，同时其他实施例针对其他改善。

本文提供了一种在有需要的患者中治疗精神分裂症或与精神分裂症相关的疾病的方法，该方法包括：经由滴定方案每天两次向该患者口服施用口服药物组合物，该口服药物组合物包含多个含呫诺美林或其盐的呫诺美林珠、以及多个含曲司氯胺盐的曲司氯胺(trospium)珠，该滴定方案包括增加滴定该呫诺美林或其盐、以及该曲司氯胺盐。

还提供了一种在有需要的患者中治疗精神分裂症或与精神分裂症相关的疾病的方法，该方法包括经由滴定方案每天两次向该患者口服施用口服药物组合物，该口服药物组合物包含多个含呫诺美林或其盐的呫诺美林珠、以及多个含曲司氯胺盐的曲司氯胺珠，该滴定方案包括增加滴定该呫诺美林或其盐、以及该曲司氯胺盐直至施用相当于125mg呫诺美林游离碱的量和相当于30mg氯化曲司氯胺(trospium chloride)的量。

本披露内容进一步提供了一种在有需要的患者中治疗急性精神病的方法。该方法包括每天两次向该患者口服施用包含呫诺美林或其盐、以及曲司氯胺盐的口服药物组合物，以实现与安慰剂相比，阳性和阴性综合征量表(PANSS)总评分平均降低至少10分。

通过阅读以下详细说明，另外的方面和优点对于本领域普通技术人员将显而易见。尽管剂型、制备方法和治疗方法可以有各种形式的实施例，但是在理解本披露内容为说明性并且无意将本披露内容限制于本文所述的特定实施例的情况下，以下描述包括特定实施例。

附图说明

通过以下详细说明并结合附图，可以容易理解本披露内容，其中相同的参考数字符号表示相同的结构要素。附图提供了本披露内容的示例性实施例或方面，并且不限制本披露内容的范围。

图1描绘了对于KAR-003药代动力学群体的每天两次KarXT 50/20治疗队列，在第1天的呫诺美林药代动力学浓度平均值(±标准偏差)。

图2描绘了对于所有KAR-003药代动力学群体的队列，每天两次KarXT治疗，在第3天通过治疗的呫诺美林药代动力学浓度平均值(±标准偏差)。

图3描绘了对于KAR-003药代动力学群体的每天两次KarXT 100/20、125/40、和150/40治疗队列，在第7天通过治疗的呫诺美林药代动力学浓度平均值(±标准偏差)。

图4描绘了对于KAR-003药代动力学群体，通过治疗和随访的呫诺美林药代动力学浓度平均值(±标准偏差)。

图5描绘了对于KAR-003药代动力学群体，通过治疗的呫诺美林药代动力学谷浓度平均值(±标准偏差)。

图6描绘了对于KAR-003药代动力学群体的每天两次KarXT 50/20治疗队列，在第1天的曲司氯胺药代动力学浓度平均值(±标准偏差)。

图7描绘了对于KAR-003药代动力学群体，在第3天通过治疗的曲司氯胺药代动力学浓度平均值(±标准偏差)。

图8描绘了对于KAR-003药代动力学群体，在第7天通过治疗的曲司氯胺药代动力学浓度平均值(±标准偏差)。

图9描绘了对于KAR-003药代动力学群体，通过治疗和随访的曲司氯胺药代动力学浓度平均值(±标准偏差)。

图10描绘了对于KAR-003药代动力学群体，通过治疗和随访的曲司氯胺药代动力学谷浓度平均值(±标准偏差)。

图11描绘了KAR-004 II期研究的修饰的意向治疗(mITT)群体中受试者的总PANSS评分相对于按周计的时间较基线的变化(LS平均差)(***p<0.0001)。

图12描绘了KAR-004 II期研究的mITT群体中受试者的PANSS阳性子评分相对于按周计的时间较基线的变化(LS平均差)(***p<0.0001)。

图13描绘了KAR-004 II期研究的mITT群体中受试者的PANSS阴性子评分相对于按周计的时间较基线的变化(LS平均差)(*p<0.05，**p≤0.001)。

图14描绘了KAR-004 II期研究的mITT群体中受试者相对于随访天数的PANSSMarder因子评分。

图15描述了对于接受KarXT的患者(相对于接受安慰剂的患者)，在基线处临床总体印象-严重程度(CGI-S)的统计学上显著和临床上有意义的改善。

图16描述了对于接受KarXT的患者(相对于接受安慰剂的患者)，在第5周的终点处CGI-S的统计学上显著和临床有意义的改善。

图17描绘了在KarXT治疗的患者中与毒蕈碱受体激动相关的不良事件(恶心和呕吐)率随时间降低。

图18描绘了在KarXT治疗的患者中外周抗胆碱能不良事件(口干)率随时间降低。

图19描绘了按随访绘制的来自KarXT安全性群体的站立心率(搏动/min，bpm)的箱形图。

图20描绘了按随访绘制的来自KarXT安全性群体的直立性心率(orthostaticheart rate)(搏动/min，bpm)的箱形图。

图21描绘了按随访绘制的来自KarXT安全性群体的直立性舒张压(orthostaticdiastolic pressure)(mmHg)的箱形图。

图22描绘了按随访绘制的来自KarXT安全性群体的直立性收缩压(orthostaticsystolic pressure)(mmHg)的箱形图。

具体实施方式

由于外周胆碱能的副作用，毒蕈碱受体激动剂呫诺美林的早期开发被终止。本披露内容提供了具有溶解动力学的剂型，其对于两种活性成分具有更有效的治疗效果，对于氯化曲司氯胺具有增强的药代动力学，并且具有更大的剂量依从性。本披露内容还提供了具有不同强度或不同比率的两种活性成分的剂型。

本文提供了以下具体实施例：

实施例1：一种在有需要的患者中治疗精神分裂症或与精神分裂症相关的疾病的方法，该方法包括：经由滴定方案每天两次向该患者口服施用口服药物组合物，该口服药物组合物包含多个含呫诺美林或其盐的呫诺美林珠、以及多个含曲司氯胺盐的曲司氯胺珠，该滴定方案包括增加滴定该呫诺美林或其盐、以及该曲司氯胺盐。

实施例2：一种在有需要的患者中治疗精神分裂症或与精神分裂症相关的疾病的方法，该方法包括：每天两次向该患者口服施用口服药物组合物持续至少五周，该口服药物组合物包含多个含呫诺美林或其盐的呫诺美林珠、以及多个含曲司氯胺盐的曲司氯胺珠，其中至少一种在口服施用开始时发生的不良事件在治疗五周后减少至其治疗前水平。

实施例3：如实施例1或2所述的方法，其中该施用经由滴定方案进行，该滴定方案包括增加滴定该呫诺美林或其盐、以及该曲司氯胺盐，直至每天两次施用相当于125mg呫诺美林游离碱的量和相当于30mg氯化曲司氯胺的量。

实施例4：如实施例1或2所述的方法，其中该施用经由滴定方案进行，该滴定方案包括增加滴定该呫诺美林或其盐、以及该曲司氯胺盐，直至每天两次施用相当于150mg呫诺美林游离碱的量和相当于30mg氯化曲司氯胺的量。

实施例5：如实施例1或2所述的方法，其中该施用经由滴定方案进行，该滴定方案包括增加滴定该呫诺美林或其盐、以及该曲司氯胺盐，直至每天两次施用相当于175mg呫诺美林游离碱的量和相当于30mg氯化曲司氯胺的量。

实施例6：如实施例1或2所述的方法，其中该施用经由滴定方案进行，该滴定方案包括增加滴定该呫诺美林或其盐、以及该曲司氯胺盐，直至每天两次施用相当于175mg呫诺美林游离碱的量和相当于40mg氯化曲司氯胺的量。

实施例7：如前述实施例中任一项所述的方法，其中该患者诊断为精神分裂症。

实施例8：如前述实施例中任一项所述的方法，其中在施用该口服药物组合物之前，该患者具有4-7的临床总体印象严重程度量表(CGI-S)评分，并且在施用之后该患者具有等于1或2的CGI-S评分。

实施例9：如前述实施例中任一项所述的方法，其中将该呫诺美林或其盐以第一量施用第一时间段，然后将该第一量增加至第二量。

实施例10：如实施例9所述的方法，其中该第一量的呫诺美林或其盐相当于50mg呫诺美林游离碱。

实施例11：如实施例9或10所述的方法，其中该呫诺美林施用的第一时间段为1至5天。

实施例12：如实施例11所述的方法，其中该呫诺美林施用的第一时间段为2天。

实施例13：如实施例9至12中任一项所述的方法，其中该第二量的呫诺美林或其盐相当于100mg呫诺美林游离碱。

实施例14：如实施例9至13中任一项所述的方法，进一步包括将该呫诺美林或其盐以该第二量施用第二时间段，然后将该第二量增加至第三量。

实施例15：如实施例14所述的方法，其中呫诺美林施用的该第二时间段为三天至一周。

实施例16：如实施例14或15所述的方法，其中该第三量的呫诺美林或其盐相当于125mg呫诺美林游离碱。

实施例17：如前述实施例中任一项所述的方法，其中将该曲司氯胺盐以第一量施用第一时间段，并将该第一量增加至第二量。

实施例18：如实施例17所述的方法，其中该第一量的曲司氯胺盐相当于20mg氯化曲司氯胺。

实施例19：如实施例17或18所述的方法，其中曲司氯胺施用的该第一时间段为至少一周。

实施例20：如实施例15至17中任一项所述的方法，其中该第二量的曲司氯胺盐相当于30mg氯化曲司氯胺。

实施例21：如前述实施例中任一项所述的方法，在口服施用开始时发生的呕吐、恶心和口干中的至少一者在治疗五周后减少至其治疗前水平。

实施例22：如前述实施例中任一项所述的方法，其中施用该呫诺美林或其盐、以及该曲司氯胺盐而不引起心率增加超过约5次搏动/分钟。

实施例23：如前述实施例中任一项所述的方法，其中施用该呫诺美林或其盐、以及该曲司氯胺盐而不引起晕厥。

实施例24：如前述实施例中任一项所述的方法，其中施用该呫诺美林或其盐、以及该曲司氯胺盐而不引起舒张压变化超过约5mmHg。

实施例25：如前述实施例中任一项所述的方法，其中施用该呫诺美林或其盐、以及该曲司氯胺盐而不引起收缩压变化超过约5mmHg。

实施例26：如前述实施例中任一项所述的方法，其中施用该呫诺美林或其盐、以及该曲司氯胺盐而不导致严重不良事件。

实施例27：如前述实施例中任一项所述的方法，其中施用该呫诺美林或其盐、以及该曲司氯胺盐而不导致与心率相关的严重不良事件。

实施例28：如前述实施例中任一项所述的方法，其中施用该呫诺美林或其盐、以及该曲司氯胺盐而不导致与心率变化相关的严重不良事件。

实施例29：如前述实施例中任一项所述的方法，其中施用该呫诺美林或其盐、以及该曲司氯胺盐而不导致与血压相关的严重不良事件。

实施例30：如前述实施例中任一项所述的方法，其中施用该呫诺美林或其盐、以及该曲司氯胺盐而不导致与血压变化相关的严重不良事件。

实施例31：如前述实施例中任一项所述的方法，其中施用该呫诺美林或其盐、以及该曲司氯胺盐而不使肝功能测试(LFT)提高。

实施例32：如前述实施例中任一项所述的方法，其中在治疗五周后，与安慰剂相比，该患者的阳性和阴性综合征量表(PANSS)总评分降低至少10分。

实施例33：如前述实施例中任一项所述的方法，其中在治疗五周后，与安慰剂相比，该PANSS阳性子评分降低至少3分。

实施例34：如前述实施例中任一项所述的方法，其中在治疗五周后，与安慰剂相比，该PANSS阴性子评分降低至少2分。

实施例35：如前述实施例中任一项所述的方法，其中呫诺美林珠的尺寸是0.425mm至1.18mm。

实施例36：如前述实施例中任一项所述的方法，其中呫诺美林珠的尺寸是0.6mm至0.85mm。

实施例37：如前述实施例中任一项所述的方法，其中曲司氯胺珠的尺寸是0.425mm至1.18mm。

实施例38：如前述实施例中任一项所述的方法，其中曲司氯胺珠的尺寸是0.6mm至0.85mm。

实施例39：如前述实施例中任一项所述的方法，其中这些呫诺美林珠所含的呫诺美林游离碱是这些曲司氯胺珠所含的曲司氯胺盐的约2.5倍。

实施例40：如前述实施例中任一项所述的方法，在剂型进入水性溶液后的约前45分钟内，该多个呫诺美林珠和该多个曲司氯胺珠的溶出速率大于约95％。

实施例41：如实施例40所述的方法，在剂型进入水性溶液后的约前20分钟内，溶出速率大于约95％。

实施例42：如前述实施例中任一项所述的方法，其中该呫诺美林的盐是酒石酸呫诺美林。

实施例43：如实施例42所述的方法，其中这些呫诺美林珠包含30wt.％至80wt.％的酒石酸呫诺美林。

实施例44：如实施例43所述的方法，其中这些呫诺美林珠包含66wt.％的酒石酸呫诺美林。

实施例45：如前述实施例中任一项所述的方法，其中这些呫诺美林珠包含15wt.％至65wt.％的微晶纤维素。

实施例46：如实施例45所述的方法，其中这些呫诺美林珠包含33.5wt.％的微晶纤维素。

实施例47：如前述实施例中任一项所述的方法，其中这些呫诺美林珠包含0wt.％至2wt.％的滑石。

实施例48：如实施例46所述的方法，其中这些呫诺美林珠包含0.5wt.％的滑石。

实施例49：如前述实施例中任一项所述的方法，其中这些呫诺美林珠包含30wt.％至80wt.％的酒石酸呫诺美林、15wt.％至65wt.％的微晶纤维素和0wt.％至2wt.％的滑石。

实施例50：如实施例49所述的方法，其中这些呫诺美林珠包含66wt.％的酒石酸呫诺美林、33.5wt.％的微晶纤维素和0.5wt.％的滑石。

实施例51：如前述实施例中任一项所述的方法，其中该曲司氯胺盐是氯化曲司氯胺。

实施例52：如实施例51所述的方法，其中这些曲司氯胺珠包含8wt.％至35wt.％的氯化曲司氯胺。

实施例53：如实施例52所述的方法，其中这些曲司氯胺珠包含17.7wt.％的氯化曲司氯胺。

实施例54：如前述实施例中任一项所述的方法，其中这些曲司氯胺珠包含25wt.％至80wt.％的微晶纤维素。

实施例55：如实施例54所述的方法，其中这些曲司氯胺珠包含46.8wt.％的微晶纤维素。

实施例56：如前述实施例中任一项所述的方法，其中这些曲司氯胺珠包含15wt.％至70wt.％的乳糖一水合物。

实施例57：如实施例56所述的方法，其中这些曲司氯胺珠包含35wt.％的乳糖一水合物。

实施例58：如前述实施例中任一项所述的方法，其中这些曲司氯胺珠包含0wt.％至2wt.％的滑石。

实施例59：如实施例58所述的方法，其中这些曲司氯胺珠包含0.5wt.％的滑石。

实施例60：如前述实施例中任一项所述的方法，其中这些曲司氯胺珠包含8wt.％至35wt.％的氯化曲司氯胺、25wt.％至80wt.％的微晶纤维素、15wt.％至70wt.％的乳糖一水合物、和0wt.％至2wt.％的滑石。

实施例61：如实施例60所述的方法，其中这些曲司氯胺珠包含17.7wt.％的氯化曲司氯胺、46.8wt.％的微晶纤维素、35wt.％的乳糖一水合物和0.5wt.％的滑石。

实施例62：如前述实施例中任一项所述的方法，其中该口服药物组合物进一步包含抗坏血酸。

实施例63：如实施例62所述的方法，其中该口服药物组合物包含0.2wt.％至1wt.％的抗坏血酸。

实施例64：如实施例63所述的方法，其中该口服药物组合物包含约0.5wt.％的抗坏血酸。

实施例65：如前述实施例中任一项所述的方法，其中该口服药物组合物进一步包含丁基化羟基甲苯。

实施例66：如实施例64所述的方法，其中该口服药物组合物包含0.01wt.％至0.1wt.％的丁基化羟基甲苯。

实施例67：如实施例66所述的方法，其中该口服药物组合物包含约0.05wt.％的丁基化羟基甲苯。

实施例68：如前述实施例中任一项所述的方法，其中该口服药物组合物进一步包含胶囊，该胶囊含有该多个呫诺美林珠和该多个曲司氯胺珠。

实施例69：一种在有需要的患者中治疗急性精神病的方法，该方法包括：每天两次向该患者口服施用包含呫诺美林或其盐、以及曲司氯胺盐的口服药物组合物，以实现与安慰剂相比，阳性和阴性综合征量表(PANSS)总评分平均降低至少10分。

实施例70：如实施例69所述的方法，其中实现PANNS总评分平均降低至少11.6分。

实施例71：如实施例69或70中任一项所述的方法，其中实现与安慰剂相比，PANSS阳性子评分平均降低至少3分。

实施例72：如实施例69至71中任一项所述的方法，其中实现与安慰剂相比，PANSS阴性子评分降低至少2分。

实施例73：如实施例69至72中任一项所述的方法，其中在约5周内实现PANSS评分的降低。

实施例74：如实施例69至73中任一项所述的方法，其中在施用该口服药物组合物之前，该患者具有4-7的临床总体印象严重程度量表(CGI-S)评分，并且在施用之后该患者具有等于1或2的CGI-S评分。

实施例75：如实施例69至74中任一项所述的方法，其中该患者诊断为精神分裂症。

实施例76：如实施例69至75中任一项所述的方法，其中该呫诺美林是酒石酸呫诺美林并且该曲司氯胺盐是氯化曲司氯胺。

实施例77：如实施例69至76中任一项所述的方法，至少一种在口服施用开始时发生的不良事件在治疗五周后减少至其治疗前水平。

实施例78：如实施例77所述的方法，其中至少一种不良事件选自呕吐、恶心和口干。

冠词“一个/种(a和an)”是指一个/种或多于一个/种(即，至少一个/种)该冠词的语法宾语。举例来说，“一个要素”意指一个要素或多于一个要素。

术语“包含(comprise和comprising)”是包容性的、开放的含义，意味着可以包括另外的要素。

术语“由……组成”将要素限制为指定的那些要素，但通常与之相关的杂质除外。

术语“基本上由……组成”限制指定的那些要素、以及不会实质性影响材料或步骤的基本和新颖特征的那些要素。

本文阐述的所有范围包括范围的所有可能的子集以及此类子集范围的任何组合。默认情况下，范围包括指定的端点，除非另有说明，否则在提供值的范围的情况下，该范围的上限和下限之间的每个中间值以及该指定范围内的任何其他指定的或中间的值涵盖在本披露内容中。这些较小范围的上限和下限可以独立地包括在较小范围内，并且也涵盖在本披露内容内，受制于该指定范围内任何明确排除的限制。在该指定范围包括一个或两个限制的情况下，排除那些所包括的限制中的一个或两个的范围也被认为是本披露内容的一部分。

术语“wt.％”是基于总重量的例如如上下文所述的核心、或肠溶包衣或总珠的重量百分比。除非另有说明，否则wt.％旨在描述基于干重的重量百分比(例如，对于干燥后的核心)。

术语“控释”定义为一种或多种药物的延长释放模式，以使药物在一段时间内释放。控释配制品的释放动力学导致药物的血清水平比静脉内注射后或立即释放口服剂型施用后在可能更长的一段时间内是可测量的。控释、缓释、持续释放、延长释放(extended-release、prolonged-release)和延迟释放具有相同的定义。

术语“包括”意指“包括但不限于”。“包括”和“包括但不限于”可互换使用。

术语“哺乳动物”是本领域已知的。示例性哺乳动物包括人、灵长类、牛、猪、犬、猫和啮齿动物(例如小鼠和大鼠)。

通过本主题方法治疗的“患者”、“受试者”或“宿主”是指人或非人哺乳动物。

术语“药学上可接受的载体”是本领域公认的。它是指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包囊材料，其参与携带或运输任何主题组合物或其组分从一个器官或身体的一部分到另一器官或身体的一部分。每个载体在与主题组合物及其组分相容且对患者无伤害的意义上必须是“可接受的”。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及药物配制品中采用的其他无毒相容性物质。

术语“药学上可接受的盐”或“盐”是本领域公认的。它是指由相对无毒的酸或碱制备的盐，该酸或碱包括无机酸和碱以及有机酸和碱，包括例如本披露内容的组合物中含有的那些。合适的无毒酸包括无机和有机酸，如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘液酸、硝酸、帕莫酸、泛酸、磷酸、糖精酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸等。

术语“治疗”是本领域公认的，并且是指治愈以及缓解任何病症或障碍的至少一种症状。

在禁止对人体实施的方法申请专利的管辖权方面，向人受试者“施用”组合物的含义应仅限于规定人受试者将通过任何技术(例如口服、吸入、局部应用、注射、插入等)自我施用的受控物质。旨在符合定义可专利主题的法律或法规的最广泛的合理解释。在不禁止对人体实施的方法申请专利的管辖权方面，“施用”组合物既包括对人体实施的方法，也包括前述活动。

术语“治疗剂”是本领域公认的，并且是指作为在受试者中局部或全身起作用的生物、生理或药理活性物质的任何化学部分。在众所周知的参考文献(如Merck Index[默克索引](第14版)、Physicians’Desk Reference[内科医师台参考](第64版)、和ThePharmacological Basis of Therapeutics[治疗剂的药理基础](第12版))中描述了治疗剂(也称为“药物”)的实例。这些治疗剂包括但不限于药物；维生素；矿物质补充剂；用于治疗、预防、诊断、治愈或减轻疾病或疾患的物质；影响身体结构或功能的物质，或在置于生理环境中后变得具有生物活性或更强活性的前药。

术语“心理疗法”是指非药理疗法。本领域技术人员使用涉及与患者的口头和其他交互的各种技术来影响积极的治疗结果。这样的技术包括但不限于行为疗法、认知疗法、心理动力疗法、精神分析疗法、团体疗法、家庭咨询、艺术疗法、音乐疗法、职业疗法、人文主义疗法、存在疗法、超个人疗法、以客户为中心的疗法(也称为以人为中心的疗法)、格式塔疗法(Gestalt therapy)、生物反馈疗法、理性情绪行为疗法、现实疗法、基于反应的疗法、沙盘游戏疗法、状态动态疗法、催眠和验证疗法。心理治疗可涉及两种或更多种技术的组合。治疗师可以根据每个患者的需求和患者的反应来选择和调整技术。

术语“毒蕈碱障碍”是指通过激活毒蕈碱系统而缓解的任何疾病或病症。这样的疾病包括直接激活毒蕈碱受体本身或抑制胆碱酯酶已产生治疗作用的疾病。

术语“与精神分裂症相关的疾病”和“与精神分裂症相关的障碍”包括但不限于分裂情感性障碍、精神病(包括急性精神病)、妄想障碍、与阿尔茨海默病相关的精神病、与帕金森病相关的精神病、精神病性抑郁症、双相障碍、精神病双相障碍、亨廷顿病、路易体痴呆症(Lewy Body dementia)或任何其他具有精神病特征的疾病。

“精神病”是指心理的异常状态，其导致难以确定真实与非真实。精神病的症状包括但不限于错误的信念(妄想)、看到或听到其他人看不到或听不到的东西(幻觉)、语无伦次、不合时宜的行为、睡眠问题、社交退缩、缺乏动力、以及难以进行日常活动。

“急性精神病”是指患者的精神病症状的快速或强烈发作，例如如在“急性短暂性精神障碍”(国际疾病分类-10)和“短暂精神病”(DSM-IV)中所定义的。在短暂的焦虑、失眠和混乱的预备时间段后，患有急性精神病的个体会出现结构快速变化的急骤妄想。急性精神病可包括急性精神病恶化，此时患者可能对幻觉或妄想做出反应。急性精神病持续时间很短，典型地为一至两周。

术语“激活剂”意指被描述为激动剂、部分激动剂、共激动剂、生理激动剂、增效剂、刺激剂、变构增效剂、正变构调节剂、变构激动剂的分子，或者直接或间接地增加受体活性或信号传导的分子。

术语“抑制剂”意指被描述为拮抗剂、部分拮抗剂、竞争性拮抗剂、非竞争性拮抗剂、不竞争性拮抗剂、沉默拮抗剂、反向激动剂、可逆性拮抗剂、生理性拮抗剂、不可逆性拮抗剂、抑制剂、可逆性抑制剂、不可逆性抑制剂、负变构调节剂、变构拮抗剂的分子，或直接或间接降低受体活性或信号传导的分子。

如本文所使用的，“不良事件”是与用本文所述的药物组合物治疗相关的任何不利的医学事件。“轻度不良事件”容易被受试者耐受，引起最小的不适，并且不会干扰日常活动。“中度不良事件”足以令人不适，干扰日常活动；可能需要干预。“严重不良事件”妨碍日常活动；通常需要治疗或其他干预。“重度不良事件”导致死亡；危及生命(它发生时有立即死于该事件的风险)；需要住院治疗或延长住院治疗时间；导致持续或严重的残疾/无行为能力；或导致先天性异常/残疾、癌症或药物过量。如果不良事件导致受试者进行正常生活功能的能力受到实质性或永久性破坏，则该不良事件是导致丧失行为能力的或致残的。

如本文所使用的，如果向患者施用不会导致不可接受的不良事件或不可接受的不良事件的组合的剂量，则该患者被称为“耐受”化合物的该剂量。本领域技术人员可以理解耐受力是主观指标、并且一个患者可以耐受的物质对于一个不同的患者可能不能耐受。例如，一个患者可能不能耐受头痛。相比之下，第二患者可认为头痛是可以耐受的，但不能耐受呕吐。对于第三患者，单独的头痛或单独的呕吐都是可以耐受的。尽管如此，该患者无法耐受头痛和呕吐的组合，即使头痛和呕吐各自的严重程度都低于单独经历时的严重程度。

术语“最大耐受剂量”意指患者可以服用的最大剂量的药物或治疗剂，而该患者不会经历无法耐受的副作用。最大耐受剂量典型地在临床试验中凭经验确定。

术语“毒蕈碱受体”是指结合神经递质乙酰胆碱的G蛋白连接的受体。迄今为止，已经鉴定出毒蕈碱受体的五个亚型。“M1”意指亚型一毒蕈碱受体。“M2”意指亚型二毒蕈碱受体。“M3”意指亚型三毒蕈碱受体。“M4”意指亚型四毒蕈碱受体。“M5”意指亚型五毒蕈碱受体。

术语“抗精神病药”是指减少精神病、幻觉或妄想的药物。抗精神病药包括但不限于氟哌啶醇、氟哌利多、氯丙嗪、氟奋乃静、奋乃静、丙氯拉嗪、硫利达嗪、三氟拉嗪、美索达嗪、哌氰嗪、普马嗪、三氟丙嗪、左旋甲丙嗪、异丙嗪、派迷清、氯普噻吨、三氟噻吨、替沃噻吨、珠氯噻醇、氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、齐拉西酮、氨磺必利、阿塞那平、帕潘立酮、佐替平、阿立哌唑、联苯芦诺和四苯喹嗪。

术语“抗焦虑药”是指减少焦虑、恐惧、惊慌或相关感觉的药物。这样的药物包括但不限于苯二氮卓类(例如，阿普唑仑、氯氮卓、氯硝西泮、氯拉卓酸、地西泮、劳拉西泮)、丁螺环酮、巴比妥类(例如，异戊巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥、苯巴比妥)和羟嗪。

术语“抗抑郁药”是指减轻抑郁症和相关病症(例如，心境障碍)的药物。这样的药物包括但不限于选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI，例如，西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林)、血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI，例如，去甲文拉法辛、度洛西汀、米那普仑(milnacipram)、文拉法辛)、米安舍林、米氮平、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如，阿托西汀、马吲哚、瑞波西汀、维洛沙秦)、安非他酮、噻奈普汀、阿戈美拉汀、三环抗抑郁药(例如，阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙咪嗪、曲米帕明、地昔帕明、去甲替林、普罗替林)、和单胺氧化酶抑制剂(例如，异唑肼、吗氯贝胺、苯乙肼、司来吉兰、反苯环丙胺)。

术语“镇静剂”或“镇定剂”是指诱发嗜睡、促进疲倦感或渴望入睡、或促进无意识状态的药物。这样的药物包括但不限于苯二氮卓类、巴比妥类(例如，异戊巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥、苯巴比妥)、右旋佐匹克隆、扎来普隆、唑吡坦、和佐匹克隆。

药物组合物

本文提供了一种口服药物组合物，该口服药物组合物包含多个含呫诺美林或其盐的呫诺美林珠；以及多个含曲司氯胺盐的曲司氯胺珠。在某些实施例中，曲司氯胺盐选自氯化曲司氯胺、溴化曲司氯胺、碘化曲司氯胺和糖精曲司氯胺(trospium saccharinate)。

在某些实施例中，多个呫诺美林珠具有包含呫诺美林或其盐的核心。在某些实施例中，多个曲司氯胺珠具有包含曲司氯胺盐的核心。

在某些实施例中，包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)的胶囊壳含有药珠的分开的群，这些药珠含有酒石酸呫诺美林或氯化曲司氯胺，其中这些药珠具有相当的尺寸，并以基本相似的速率迅速释放活性成分。胶囊壳在胃中溶解后，药珠可在胃中溶解或通过幽门瓣完整或部分完整地进入十二指肠。尽管如此，无论是溶解形式还是未溶解形式，两种药物的比率在胃肠道中都保持相对恒定，直到药物被吸收。

每种药珠的配制品均允许从两种活性成分以不同剂量范围实现基本相似的性能。这些活性成分以基本相似的速率释放到血清中或达到基本相似的T_最大。在某些实施例中，胶囊包含50mg作为酒石酸盐的呫诺美林和10mg氯化曲司氯胺。五十mg作为游离碱的呫诺美林对应于约76mg的酒石酸呫诺美林。

胶囊中药珠数量的差异增加了在这些珠释放并分散后，药珠比率不会保持基本恒定的可能性。因此，在某些实施例中，以较低的载药量配制了曲司氯胺珠。有效剂量的曲司氯胺和呫诺美林包含在大致相当数量的珠中。尽管在某些实施例中载药量有所不同，但曲司氯胺和呫诺美林珠以大致相似的速率释放。例如，如果使用美国药典(USP)溶解仪评估胶囊的溶解，则如在10min、20min或30min时，溶解的呫诺美林的百分比基本上相当于溶解的氯化曲司氯胺的百分比。

药物还可以包括一种或多种药学上可接受的盐。药物可以包括一种或多种药学上可接受的载体。药物可以口服施用。可以使用片剂、锭剂、液体、乳剂、混悬剂、滴剂、胶囊剂、囊片或凝胶帽和本领域技术人员已知的其他口服施用方法口服递送药物。

药物可以是呈立即释放药物的剂型。在可替代的实施例中，药物可以具有控释剂型。

药物可以呈使用本领域技术人员已知的其他控释配制方法的剂型。

在另一实施例中，药物与一种或多种疗法(包括心理疗法和药物)组合。治疗剂包括但不限于抗精神病药、抗焦虑药、抗抑郁药、镇静剂、镇定剂、镇痛药和本领域技术人员已知的其他药理干预。治疗剂可以属于一种以上药物的类别。例如，苯二氮卓类可以被认为是抗焦虑药、镇静剂和镇定剂。

珠/核心赋形剂

珠或核心可以包含一种或多种赋形剂。在一个实施例中，赋形剂包括一种或多种填充剂、粘合剂和表面活性剂。其他任选的成分包括但不限于助流剂、润滑剂、崩解剂、溶胀剂和抗氧化剂。呫诺美林或其药学上可接受的盐和曲司氯胺盐可以在同一药物内分开的基质中。

核心中的呫诺美林游离碱的量可以为至少10wt.％或至少15wt.％、或至少20wt.％、或至少25wt.％或至少30wt.％。例如，酒石酸呫诺美林的量可以为核心的至少50wt.％、或至少55wt.％、或至少60wt.％、或至少65wt.％、或至少70wt.％、或至少75wt.％、或至少80wt.％，或至少85wt.％，在约60wt.％至约90wt.％或约65wt.％至约85wt.％的范围内。应当理解，包括这些值作为端点的所有范围都是预期的，例如，至少约15wt.％至约90wt.％，约20wt.％至约85wt.％，约30wt.％至约85wt.％，或约50wt.％至约90wt.％。在某些实施例中，呫诺美林珠包含30wt.％至80wt.％的酒石酸呫诺美林，例如66wt.％的酒石酸呫诺美林。

核心中的曲司氯胺盐的量可以为至少10wt.％或至少15wt.％、或至少20wt.％、或至少25wt.％或至少30wt.％。例如，氯化曲司氯胺的量可以为核心的至少50wt.％、或至少55wt.％、或至少60wt.％、或至少65wt.％、或至少70wt.％、或至少75wt.％、或至少80wt.％，或至少85wt.％，在约60wt.％至约90wt.％或约65wt.％至约85wt.％的范围内。应当理解，包括这些值作为端点的所有范围都是预期的，例如，至少约15wt.％至约90wt.％，约20wt.％至约85wt.％，约30wt.％至约85wt.％，或约50wt.％至约90wt.％。在某些实施例中，曲司氯胺是氯化曲司氯胺。在某些实施例中，曲司氯胺珠包含8wt.％至35wt.％的氯化曲司氯胺，例如17.7wt.％的氯化曲司氯胺。

在另外的实施例中，基质包含聚合物，例如用于修饰基质中活性成分的释放谱。在另外的实施例中，聚合物包含水溶性聚合物。在另外的实施例中，水溶性聚合物选自Eudragit^TM RL、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、及其混合物。在另外的实施例中，聚合物包含水不溶性聚合物。在另外的实施例中，水不溶性聚合物选自Eudragit^TM RS、乙基纤维素、乙酸纤维素、丙酸纤维素、乙酸纤维素丙酸酯、乙酸纤维素丁酸酯、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、三乙酸纤维素、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸异丁酯)、聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸异癸酯)、聚(甲基丙烯酸月桂酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸异丙酯)、聚(丙烯酸异丁酯)、聚(丙烯酸十八烷基酯)、聚(乙烯)、低密度聚(乙烯)、高密度聚(乙烯)、聚(丙烯)、聚(对苯二甲酸乙二醇酯)、聚(乙烯基异丁醚)、聚(乙酸乙烯酯)、聚(氯乙烯)、聚氨酯、及其混合物。

填充剂包括但不限于乳糖、蔗糖、葡萄糖、淀粉、微晶纤维素、超细纤维素、甘露糖醇、山梨糖醇、磷酸氢钙、硅酸铝、无定形二氧化硅、和氯化钠、淀粉和磷酸氢二钙二水合物。在一个实施例中，填充剂虽然可吸收水，但不溶于水。在一个实施例中，填充剂是滚圆助剂。滚圆助剂可以包括交聚维酮、角叉菜胶、壳聚糖、果胶酸、甘油酯、β-环糊精(β-CD)、纤维素衍生物、微晶纤维素、粉末状纤维素、polyplasdone交联聚维酮和聚环氧乙烷中的一种或多种。在一个实施例中，填充剂包括微晶纤维素。

在呫诺美林核心中的填充剂的量没有特别限制。在实施例中，填充剂(例如微晶纤维素)的量可以在约10wt.％至约70wt.％、或约16wt.％至约23wt.％的范围内，或至少19wt.％或至少19.5wt.％，例如约20wt.％。在某些实施例中，呫诺美林珠包含约15wt.％至约65wt.％的微晶纤维素，例如约15wt.％至约20wt.％、约20wt.％至约25wt.％、约25wt.％至约30wt.％、约30wt.％至约35wt.％、约35wt.％至约40wt.％、约40wt.％至约45wt.％、约45wt.％至约50wt.％、约50wt.％至约55wt.％、约55wt.％至约60wt.％或约60wt.％至约65wt.％。在某些实施例中，呫诺美林珠包含33.5wt.％的微晶纤维素。

在曲司氯胺核心中的填充剂的量没有特别限制。在实施例中，填充剂(例如微晶纤维素或乳糖)的量可以在约10wt.％至约80wt.％、或约16wt.％至约23wt.％的范围内，或至少19wt.％或至少19.5wt.％，例如约20wt.％。在某些实施例中，曲司氯胺珠包含25wt.％至80wt.％的微晶纤维素，例如约25wt.％至30wt.％、约30wt.％至35wt.％、约35wt.％至40wt.％、约40wt.％至45wt.％、约45wt.％至50wt.％、约50wt.％至55wt.％、约55wt.％至60wt.％、约60wt.％至65wt.％、约65wt.％至70wt.％、约70wt.％至75wt.％或约75wt.％至80wt.％。在某些实施例中，曲司氯胺珠包含46.8wt.％的微晶纤维素。

在某些实施例中，曲司氯胺珠包含15wt.％至70wt.％的乳糖一水合物，例如约15wt.％至20wt.％、约20wt.％至25wt.％、约25wt.％至30wt.％、约30wt.％至35wt.％、约35wt.％至40wt.％、约40wt.％至45wt.％、约45wt.％至50wt.％、约50wt.％至55wt.％、约55wt.％至60wt.％、约60wt.％至65wt.％或约65wt.％至70wt.％。在某些实施例中，曲司氯胺珠包含35wt.％的乳糖一水合物。

粘合剂包括但不限于纤维素醚、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、丙基纤维素、羟丙基纤维素、低取代的羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素，例如羟丙甲纤维素2910、Methocel^TM E)、羧甲基纤维素、淀粉、预胶化淀粉、阿拉伯胶、黄芪胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、微晶纤维素、和低级烷基取代的羟丙基纤维素。在一个实施例中，粘合剂选自湿粘合剂。在一个实施例中，粘合剂选自纤维素醚，例如羟丙甲纤维素。

在呫诺美林核心中的粘合剂的量没有特别限制。在实施例中，粘合剂(例如羟丙甲纤维素)的量可以在约1wt.％至约10wt.％、约2wt.％至约8wt.％或约4wt.％至约6wt.％的范围内，例如约5wt.％。

在曲司氯胺核心中的粘合剂的量没有特别限制。在实施例中，粘合剂(例如羟丙甲纤维素)的量可以在约1wt.％至约10wt.％、约2wt.％至约8wt.％或约4wt.％至约6wt.％的范围内，例如约5wt.％。

表面活性剂包括但不限于阴离子表面活性剂(包括月桂基硫酸钠、脱氧胆酸钠、磺基琥珀酸钠二辛酯和硬脂富马酸钠)、非离子表面活性剂(包括聚氧乙烯醚和聚山梨酯80)、以及阳离子表面活性剂(包括季铵化合物)。在一个实施例中，表面活性剂选自阴离子表面活性剂，例如月桂基硫酸钠。

表面活性剂(例如作为加工助剂)的量在呫诺美林核心中没有特别限制。在实施例中，表面活性剂(例如微晶纤维素)的量可以在约0.1wt.％至约1wt.％、约0.2wt.％至约0.8wt.％或约0.4wt.％至约0.6wt.％的范围内，例如约0.5wt.％。

表面活性剂(例如作为加工助剂)的量在曲司氯胺核心中没有特别限制。在实施例中，表面活性剂(例如月桂基硫酸钠)的量可以在约0.1wt.％至约1wt.％、约0.2wt.％至约0.8wt.％或约0.4wt.％至约0.6wt.％的范围内，例如约0.5wt.％。

崩解剂包括但不限于淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联聚乙烯吡咯烷酮和淀粉羟乙酸钠、低取代的羟丙基纤维素和羟丙基淀粉。

助流剂包括但不限于各种分子量的聚乙二醇、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硅酸钙、气相二氧化硅、碳酸镁、月桂基硫酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸、棕榈酸、鲸蜡醇、硬脂醇和滑石。

润滑剂包括但不限于硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸铝和硅化滑石。在某些实施例中，呫诺美林珠包含0wt.％至2wt.％的滑石，例如0.5wt.％的滑石。在某些实施例中，曲司氯胺珠包含0wt.％至2wt.％的滑石，例如0.5wt.％的滑石。

在某些实施例中，配制品进一步包含一种或多种抗氧化剂。药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；以及(3)金属螯合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。在某些实施例中，配制品包含少于1wt.％的抗氧化剂，如0.9wt.％、0.8wt.％、0.7wt.％、0.6wt.％、0.5wt.％、0.4wt.％、0.3wt.％、0.2wt.％、0.1wt.％、0.09wt.％、0.08wt.％、0.07wt.％、0.06wt.％、0.05wt.％、0.04wt.％、0.03wt.％、0.02wt.％或0.01wt.％。

在某些实施例中，口服药物组合物进一步包含抗坏血酸。在某些实施例中，口服药物组合物包含0.2wt.％至1wt.％的抗坏血酸。在某些实施例中，口服药物组合物包含约0.5wt.％的抗坏血酸。在某些实施例中，口服药物组合物进一步包含丁基化羟基甲苯。在某些实施例中，口服药物组合物包含0.01wt.％至0.1wt.％的丁基化羟基甲苯。在某些实施例中，口服药物组合物包含约0.05wt.％的丁基化羟基甲苯。在某些实施例中，配制品包含约0.05wt.％的BHT或0.5wt.％的抗坏血酸。在某些实施例中，抗氧化剂存在于呫诺美林核心或呫诺美林珠中。

在某些实施例中，呫诺美林珠包含30wt.％至80wt.％的酒石酸呫诺美林、15wt.％至65wt.％的微晶纤维素和0wt.％至2wt.％的滑石。在某些实施例中，曲司氯胺珠包含0.2wt.％至2wt.％的滑石，例如0.5wt.％的滑石。在某些实施例中，曲司氯胺珠包含8wt.％至35wt.％的氯化曲司氯胺、25wt.％至80wt.％的微晶纤维素、15wt.％至70wt.％的乳糖一水合物和0.2wt.％至2wt.％的滑石。

在某些实施例中，酒石酸呫诺美林药珠包含66wt.％的酒石酸呫诺美林、33.5wt.％的微晶纤维素和0.5wt.％的滑石。在某些实施例中，氯化曲司氯胺珠包含17.7wt.％的氯化曲司氯胺、46.8wt.％的微晶纤维素、35wt.％的乳糖一水合物和0.5wt.％的滑石。在该实例中，酒石酸呫诺美林珠所含的呫诺美林量是氯化曲司氯胺珠所含的氯化曲司氯胺的约2.5倍。

根据剂量要求，可以用不同量的酒石酸呫诺美林珠和氯化曲司氯胺珠制备胶囊。在各种实施例中，胶囊含有25mg呫诺美林和10mg氯化曲司氯胺、50mg呫诺美林和10mg氯化曲司氯胺、50mg呫诺美林和20mg氯化曲司氯胺、75mg呫诺美林和10mg氯化曲司氯胺、75mg呫诺美林和20mg氯化曲司氯胺、125mg呫诺美林和30mg氯化曲司氯胺、或125mg呫诺美林和40mg氯化曲司氯胺。在某些实施例中，胶囊含有25mg作为酒石酸呫诺美林的呫诺美林和10mg氯化曲司氯胺。在某些实施例中，胶囊含有50mg作为酒石酸呫诺美林的呫诺美林和10mg氯化曲司氯胺。在某些实施例中，胶囊含有50mg作为酒石酸呫诺美林的呫诺美林和20mg氯化曲司氯胺。在某些实施例中，胶囊含有75mg作为酒石酸呫诺美林的呫诺美林和10mg氯化曲司氯胺。在某些实施例中，胶囊含有75mg作为酒石酸呫诺美林的呫诺美林和20mg氯化曲司氯胺。在某些实施例中，胶囊含有125mg作为酒石酸呫诺美林的呫诺美林和20mg氯化曲司氯胺。在某些实施例中，胶囊含有125mg作为酒石酸呫诺美林的呫诺美林和40mg氯化曲司氯胺。在某些实施例中，胶囊含有150mg呫诺美林和20mg氯化曲司氯胺。在某些实施例中，胶囊含有150mg呫诺美林和30mg氯化曲司氯胺。在某些实施例中，胶囊含有150mg呫诺美林和40mg氯化曲司氯胺。在某些实施例中，胶囊含有175mg呫诺美林和20mg氯化曲司氯胺。在某些实施例中，胶囊含有175mg呫诺美林和30mg氯化曲司氯胺。在某些实施例中，胶囊含有175mg呫诺美林和40mg氯化曲司氯胺。

在另一实施例中，药物含有五毫克至700毫克的呫诺美林。在实施例中，药物含有25毫克至300毫克的呫诺美林。

在另一实施例中，药物含有一毫克至400毫克的氯化曲司氯胺。在实施例中，药物含有6.5毫克至200毫克的氯化曲司氯胺。

在一个实施例中，氯化曲司氯胺延长释放剂被用作药物中的氯化曲司氯胺。在另一实施例中，药物含有一毫克至400毫克的氯化曲司氯胺延长释放剂。在实施例中，药物含有6.5毫克至200毫克的氯化曲司氯胺延长释放剂。

在实施例中，药物含有75mg或225毫克的呫诺美林，并且同一药物含有20mg或40毫克的氯化曲司氯胺。在另一实施例中，药物含有75mg或225毫克的呫诺美林，并且待共同施用的不同药物含有20mg或40毫克的氯化曲司氯胺。

珠包衣

在其他实施例中，可以在珠上包被功能性或非功能性包衣，例如，美观性的、处理性的或稳定性的。在某些实施例中，珠可以用pH敏感的包衣包被，使得它们不溶解在胃的低pH中。非功能性包衣可以用于维持这些珠之间的化学分离或是出于装饰性原因。

在另外的实施例中，控释配制品包含半透性包衣。同一配制品中的呫诺美林和氯化曲司氯胺可以在不同的包衣中。在另一实施例中，在不同的配制品或给药媒介物中的呫诺美林和氯化曲司氯胺可以处于不同的包衣中。在另外的实施例中，半透性包衣包含聚合物。在另外的实施例中，控释配制品包含悬浮呫诺美林和氯化曲司氯胺的基质。

在某些实施例中，包衣厚度的分布可以基于经包衣的珠的总重量以包衣材料的重量增加来说明。因此，在一个实施例中，基于经包衣的珠的总重量，包衣厚度的分布为至少2％。在另一实施例中，包衣厚度的分布为至少3％。在另一实施例中，包衣厚度的分布为至少4％。在另一实施例中，包衣厚度的分布为至少5％。在另一实施例中，包衣厚度的分布为至少6％。在另一实施例中，包衣厚度的分布为至少7％。在另一实施例中，包衣厚度的分布为至少8％。在另一实施例中，包衣厚度的分布为至少9％。在另一实施例中，包衣厚度的分布为至少10％。在另一实施例中，包衣厚度的分布为至少11％。在另一实施例中，包衣厚度的分布为至少12％。在另一实施例中，包衣厚度的分布为至少13％。在另一实施例中，包衣厚度的分布为至少14％。

例如，不同的珠的包衣厚度差可以在基于经包衣的珠的总重量的+/-1％-7％范围内。基于经包衣的珠的重量，包衣厚度的分布可以在约2％至约14％，例如约3％至约13％、约4％至约12％、约5％至约11％、约6％至约10％、约7％至9％、约3％至14％、约4％至14％、约4％至13％或4％至约12％。

在一个实施例中，与其他剂型的呫诺美林或氯化曲司氯胺相比，口服给药时该剂型的吸收(曲线下面积，AUC)有利地增加。不受任何理论的束缚，吸收的增加受到表现出假延长释放谱的剂型的影响。假延长释放谱受一个或多个因素的影响，包括包衣厚度的分布(当存在时)、珠粒度的分布以及具有不规则珠形状的珠。例如，在其中珠具有包衣厚度的分布的实施例中，对于具有相对薄的包衣的珠，包衣在触发pH下相对快速地完全地溶解从而释放呫诺美林和/或氯化曲司氯胺组合物，而对于具有相对厚的包衣的珠，包衣需要花费更长的时间才能完全溶解并释放呫诺美林和/或氯化曲司氯胺组合物。在珠具有粒度分布和/或不规则珠形状的实施例中，珠的肠运输时间可由于珠尺寸和/或形状而变化，使得直到达到包衣溶解pH为止的运输时间是变化的，因此促成假延长释放谱。在另一实施例中，当在胶囊壳内或没有胶囊壳时口服施用时，剂型表现出基本相当(例如，生物等效)的C_最大和/或AUC特征。

在某些实施例中，剂型提供了逐步的和可预测的吸收曲线。在一个实施例中，当按口服给药时，剂型的T_最大在剂量至剂量基础上更稳定，因为珠是单独经包衣的。可预测的、一致的T_最大有利于实现更一致、持续的治疗效果。例如，包衣厚度的与工艺有关的变化或对包衣溶解的其他影响仅影响剂型中一部分的呫诺美林和氯化曲司氯胺。它们倾向于导致假延长释放行为。相比之下，包含呫诺美林和氯化曲司氯胺微球的经包衣的胶囊在胶囊之间在吸收时间方面表现出显著可变性。

在某些实施例中，口服药物组合物包含呫诺美林和/或其盐以及氯化曲司氯胺，用于在有需要的患者中治疗毒蕈碱障碍，其当施用给该有需要的患者时，该组合物足以提供体内血浆谱，该体内血浆谱包含2小时的呫诺美林中值T_最大和1小时的曲司氯胺中值T_最大。在某些实施例中，体内血浆谱进一步包含48.5至121.3pg/mL/mg的平均剂量归一化C_最大。在某些实施例中，体内血浆谱进一步包含156至375pg/mL/mg的曲司氯胺平均剂量归一化C最大。在某些实施例中，体内血浆谱进一步包含263至577hr·pg/mL/mg的呫诺美林平均剂量归一化AUC_0-12。在某些实施例中，体内血浆谱进一步包含881至2024hr·pg/mL/mg的曲司氯胺平均剂量归一化AUC_0-12。在某些实施例中，体内血浆谱进一步包含7850±3360pg/mL的曲司氯胺平均C_最大。在某些实施例中，体内血浆谱进一步包含41900±15500hr·pg/mL的平均AUC_0-12。

在另一实施例中，剂型表现出有利的储存稳定性，例如通过储存后存在的呫诺美林量和/或通过相关物质的总量来测量的。可以在典型的环境条件(例如25℃和60％相对湿度)下或在涉及温度和/或湿度升高的加速稳定性条件下储存后评估储存稳定性。

除非另有说明，否则预期剂型和方法包括以下进一步描述的另外任选的要素、特征和步骤(包括附图和实例中所示的那些)中的一种或多种的任何组合的实施例。提及珠及其特性同等适用于珠的集合(例如，多个这样的珠)。同样，提及核心及其特性同等适用于核心的集合(例如，多个这样的核心)。

肠溶(胃抗性)包衣材料(例如聚合物)可以是将在高于胃的pH水平(如pH大于4.5(如在小肠内))的肠液中溶解的材料，并因此允许活性物质在小肠区域中释放，并且基本上不在胃肠(GI)道的上部释放。在一个实施例中，肠溶材料在pH约4.5至约5.5的水性溶液中开始溶解。在另一实施例中，肠溶材料在pH约5的水性溶液中快速溶解。在另一实施例中，肠溶材料在pH约5.5的水性溶液中快速溶解。

例如，在剂型从胃中排空之前，pH敏感材料不会显著溶解。小肠的pH逐渐从约4.5增加至十二指肠球部的约6.5，再增加至小肠远端部分(回肠)的约7.2。为了提供对应于约3小时(例如2-3小时)的小肠运输时间的可预测的溶解并且允许其中可再现的释放，包衣应在十二指肠的pH范围内开始溶解，并在小肠的pH范围内继续溶解。因此，肠溶包衣的量(厚度)应在小肠(例如，近侧小肠和中段小肠)中在约三个小时的运输时间期间基本上溶解。

合适的肠溶(抗胃)材料包括但不限于交联聚乙烯吡咯烷酮；非交联聚乙烯吡咯烷酮；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、乙酸纤维素琥珀酸酯；乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、乙酸纤维素偏苯三酸酯；乙酸淀粉邻苯二甲酸酯；聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯；羧甲基纤维素；甲基纤维素邻苯二甲酸酯；甲基纤维素琥珀酸酯；邻苯二甲酸甲基纤维素琥珀酸酯；甲基纤维素邻苯二甲酸半酯；乙基纤维素琥珀酸酯；羧甲基酰胺；甲基丙烯酸钾二乙烯基苯共聚物；聚乙烯醇；聚氧乙二醇；聚乙二醇；海藻酸钠；半乳甘露聚糖；羧基聚亚甲基；羧甲基淀粉钠；丙烯酸和/或甲基丙烯酸与选自以下的单体的共聚物：甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸己酯、甲基丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸月桂酯、甲基丙烯酸苯酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸异丙酯、丙烯酸异丁酯、或丙烯酸十八烷基酯(例如Eudragit^TM-L和-S系列，包括L 100-55、L 30D-55、L 100、S 100、L 12.5、和S12.5，可从赢创工业公司(EvonikIndustries)获得)；聚乙酸乙烯酯；脂肪；油；蜡；脂肪醇；虫胶；玉米醇溶蛋白；麸质；丙烯酸乙酯-马来酸酐共聚物；马来酸酐-乙烯基甲基醚共聚物；苯乙烯-马来酸共聚物；2-乙基-己基-丙烯酸酯马来酸酐；巴豆酸-乙酸乙烯酯共聚物；谷氨酸/谷氨酸酯共聚物；羧甲基乙基纤维素甘油单辛酸酯；聚精氨酸；聚(乙烯)；聚(丙烯)；聚(环氧乙烷)；聚(对苯二甲酸乙二醇酯)；聚(乙烯基异丁醚)；聚(氯乙烯)；和聚氨酯。也可以使用肠溶材料的组合。在一个实施例中，肠溶材料在5.5及更高的pH下快速溶解，以提供在肠上部中的快速溶解。例如，肠溶材料可以选自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，以及甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。例如，肠溶聚合物是聚(甲基丙烯酸共丙烯酸乙酯)1:1(Eudragit^TM L 30 D-55和Eudragit^TM L 100-55)。

一个多个肠溶包衣的其他合适的实例包括蜂蜡和单硬脂酸甘油酯；蜂蜡、虫胶和纤维素；以及鲸蜡醇、乳香脂和虫胶，以及虫胶和硬脂酸；聚乙酸乙烯酯和乙基纤维素；以及聚甲基丙烯酸酯的中性共聚物(Eudragit^TM L 30D)；甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，或含有金属硬脂酸酯的聚甲基丙烯酸酯的中性共聚物。这样的包衣包含脂肪和脂肪酸、虫胶和虫胶衍生物以及纤维素酸邻苯二甲酸酯的混合物，例如具有游离羧基成分的那些。

如本领域所知，可以将一种或多种增塑剂添加到肠溶聚合物中，以提高其柔韧性并降低脆性。合适的增塑剂包括例如柠檬酸丁酯、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇(PEG，如PEG6000)、柠檬酸乙酰三乙酯和三醋精。在一个实施例中，增塑剂是柠檬酸三乙酯。尽管一些肠溶材料是柔性的并且不需要增塑剂，但是较脆的聚合物(例如Eudragit^TM L/S类型，Eudragit^TM RL/RS和Eudragit^TM FS 30 D)受益于增塑剂，例如，基于干聚合物质量，其范围为5wt.％至30wt.％，约8wt.％至约12wt.％柠檬酸三乙酯与聚(甲基丙烯酸共丙烯酸乙酯)1:1。

在某些实施例中，如本领域所知，肠溶包衣包含一种或多种抗粘剂(防粘剂)，以降低膜的粘性并防止结块。合适的抗粘剂包括但不限于滑石、单硬脂酸甘油酯、气相二氧化硅(例如Aerosil^TM 200)、沉淀二氧化硅(例如Sipernat^TM PQ)和硬脂酸镁。抗粘剂可以以任何合适的量使用，例如基于干聚合物质量范围为约10wt.％至100wt.％、约10wt.％至约50wt.％、约10wt.％至约30wt.％、或约15wt.％和约30wt.％。例如，在一个实施例中，基于干聚合物质量，范围为15wt.％至约30wt.％。

如本领域所知，还可以将一种或多种表面活性剂添加到肠溶包衣混合物中，以提高底物的润湿性和/或稳定悬浮液。表面活性剂包括聚山梨酯80、脱水山梨糖醇单油酸酯和十二烷基硫酸钠、以及本文所述的其他表面活性剂。

任何合适的方法都可以形成肠溶包衣。包衣方法包括锅包衣、流化床包衣和干式包衣(例如，热干式包衣和静电干式包衣)。使用溶剂的锅包衣和流化床包衣是公认的方法。在液体包衣中，将肠溶材料和任选的赋形剂(例如颜料、增塑剂、抗粘剂)在有机溶剂或水中混合以形成溶液或分散液。将包衣溶液或分散液在锅包衣机或流化床干燥器中喷雾成固体剂型，并通过热空气干燥。例如，在Wurster流化床包衣方法中，从流化床设备的底部喷雾包衣流体。可替代地，通过顶部喷雾来施加包衣流体。在某些实施例中，施加切向喷雾。

施加的肠溶材料的量足以达到希望的耐酸性和释放特征。例如，在一个实施例中，肠溶包衣的量满足对于延迟释放剂型的USP<711>要求(USP 36-NF 31)，从而在2小时后在0.1N HCl中释放不到10.0wt.％的药物。在某些实施例中，配制品在20分钟内在pH 6.8缓冲溶液中例如使用USP 36-NF 31第<711>节的溶解方法释放至少80％的活性成分。

在一个实施例中，肠溶包衣的存在量的范围为约10％至40％，或25％至约35％(如通过与未包衣的颗粒核心相比的重量增加所测量的)，或基于未包衣的颗粒核心的重量，范围为约25％至约31％重量增加、约27％至约31％重量增加、或约28.5％至约31％重量增加。

配制品可以包括其中放置珠的胶囊壳。软胶囊壳和硬胶囊壳是已知的。在一个实施例中，胶囊壳是硬胶囊壳，例如明胶胶囊壳或植物基硬胶囊壳。在某些实施例中，胶囊壳包含一种或多种本文所述的肠溶包衣。在加速储存期间，明胶胶囊可能会塌陷。因此，在某些实施例中，配制品可以包括羟丙基甲基纤维素胶囊壳。

因此，例如，将上述各种特征组合在一起的一个实施例包括药物剂型，该药物剂型包含多个呫诺美林珠，这些珠包含核心(该核心包含酒石酸呫诺美林、填充剂(任选地微晶纤维素)、粘合剂(任选地羟丙甲纤维素))和围绕该核心的肠溶包衣(任选地Eudragit^TM L30 D-55)，其中该多个珠的粒径分布范围为约0.7mm至约2.5mm，其中基于珠核心的重量，该肠溶包衣的范围为约20％至约40％，并且其中这些珠置于胶囊壳中。

珠的尺寸和形状

该多个珠具有粒度分布。该多个珠具有珠形状。当存在时，该多个珠具有包衣厚度的分布。

具有粒度分布的珠示出表现出有利的药代动力学。不受任何理论的束缚，预期药代动力学受到具有核心尺寸分布的多个珠的影响。

在一个实施例中，珠的粒度范围为约0.4mm至约1.2mm，例如约0.4mm至约0.5mm、约0.5mm至约0.6mm、约0.6mm至约0.7mm、约0.7mm至约0.8mm、约0.8mm至约0.9mm、约0.9mm至约1.0mm、约1.0mm至约1.1mm或约1.1mm至约1.2mm。在某些实施例中，呫诺美林珠的尺寸为约0.425mm至约1.18mm。在某些实施例中，呫诺美林珠的尺寸为约0.6mm至约0.85mm。在某些实施例中，曲司氯胺珠的尺寸为约0.425mm至约1.18mm。在某些实施例中，曲司氯胺珠的尺寸为约0.6mm至约0.85mm。

珠或珠混合物能以例如悬浮液使用，灌装到胶囊中，压制成片剂或灌装到小袋中。可以将一种或多种类型的修饰释放珠混合并包囊，或洒在受试者的食物上使用。在某些实施例中，口服固体剂型可以是这些形式中的任一种。在某些实施例中，剂型是胶囊。

随着珠的粒度变得太小，活性成分含量的可变性就会增加。随着粒度变得太大，珠太大，以至于药品标记为不能经由洒落(例如在苹果酱或其他软性食品(如果冻)上)和吞咽不咀嚼施用，或经由肠内饲管施用。同样，随着粒度的增加，较大的颗粒比较小的颗粒被更多地包衣，导致比较小的颗粒低的相对测定值。需要相对更多的珠来满足每个胶囊的标记强度。用足够大的颗粒灌装胶囊壳以满足每个胶囊的标记强度变得困难或不可能(例如灌装0号胶囊至75mg的呫诺美林游离碱强度)。

在一个实施例中，例如，用包囊机将珠配制成胶囊。各种胶囊尺寸可以适应目标配制品的强度和灌装重量。对于灌装重量范围为约15mg至约630mg，胶囊尺寸范围为00至5。

可以将珠分选(例如，经由筛分)成希望的粒度。在某些实施例中，粒度范围是上述关于核心的任何粒度范围或组合。在一个实施例中，粒度范围与未经包衣的核心的粒度范围相同。例如，可以对珠进行筛分，以使按重量计5％或更少的珠核心保留在#12目(1.68mm)筛网上，并且按重量计10％或更少穿过#20目(0.84mm)筛网。

制备方法

提供了一种制备口服药物组合物的方法，该方法包括将包含多个含呫诺美林或其药学上可接受的盐的呫诺美林珠的珠与多个含曲司氯胺盐(如氯化曲司氯胺)的曲司氯胺珠混合。在某些实施例中，该方法进一步包括将混合的珠配制成胶囊。

本文还披露了一种制备剂型的方法，该方法包括用肠溶聚合物包被包含呫诺美林或其药学上可接受的盐和赋形剂的核心以形成肠溶包衣，并用肠溶聚合物包被包含氯化曲司氯胺或其药学上可接受的盐和赋形剂的核心以形成肠溶包衣。任选地，核心可以通过湿法制粒法形成。任选地，在肠溶包衣之前，以及任选地在肠溶包衣之后，将药珠分选(例如，经由筛分)至希望的粒度范围。

这些药珠可以通过不同的方法制成，包括但不限于将挤出的湿物质滚圆并在流化床中包被惰性核心球。在某些实施例中，珠通过挤出和滚圆制备。

珠经配制可自由流动并与现代包囊设备相容。在一些实施例中，将珠共混以形成均匀的混合物，该混合物可以在单个阶段中灌装到胶囊中。在其他实施例中，使用两阶段胶囊灌装机将珠分别灌装到胶囊中。

任何合适的方法可以形成包含呫诺美林或其药学上可接受的盐的核心。在一个实施例中，通过将呫诺美林或其药学上可接受的盐与赋形剂的混合物制粒并研磨至希望的粒度范围来形成核心。在另一实施例中，可以通过将呫诺美林或其药学上可接受的盐与赋形剂的混合物挤出并且滚圆来形成核心。

任何合适的方法可以形成包含氯化曲司氯胺或其药学上可接受的盐的核心。在一个实施例中，通过将氯化曲司氯胺或其药学上可接受的盐与赋形剂的混合物制粒并研磨至希望的粒度范围来形成核心。在另一实施例中，可以通过将氯化曲司氯胺或其药学上可接受的盐与赋形剂的混合物挤出并且滚圆来形成核心。

制粒方法可以包括流化床制粒、湿法制粒、热熔制粒和喷雾凝结。其他方法包括打块(slugging)和辊压。首先将要制粒的混合物干共混。干共混的干成分可以在挤出前与水混合。

将呫诺美林或其药学上可接受的盐和氯化曲司氯胺与赋形剂的混合物进行挤出和滚圆，提供了希望的核心，其具有如本文所述的粒度分布和一种或多种其他希望的特性。在某些实施例中，较短的加工时间可以导致更稳定的产物。例如，减少滚圆减少了摩擦和相关的热，减少产品暴露在空气中的时间(潮湿时和/或包装前)减少了氧化。另一方面，通过挤出和滚圆的快速加工可导致质量差的产物，例如，使得大部分的珠核心落在希望的粒度范围之外。滚圆助剂吸收的水分(随时间而发生)影响珠的滚圆特征。

相应地，在一个实施例中，制粒混合物的水分含量在干燥之前范围为约20wt.％至约40wt.％，例如25wt.％至约35wt.％、约28wt.％至约32wt.％、至少约28wt.％、至少约28.5、约20wt.％至约40wt.％、约25wt.％至约35wt.％、约27wt.％至约31wt.％或约28.5wt.％至约31wt.％。

在某些实施例中，可以在挤出之前将湿物质保持，以允许滚圆助剂与制粒流体一起溶胀。保持时间可以是至少15分钟，如至少30分钟、至少45分钟或至少60分钟。在某些实施例中，保持时间的范围是约15分钟至约120分钟，例如约30至100分钟，或60至90分钟。

如上有关核心所述，该方法可包括以下步骤：在任选的包衣之前将核心分选(例如通过筛分)，以将颗粒保留在预定的尺寸范围内，例如尺寸范围是约0.7mm至约2.8mm，例如约0.7mm至约2.5mm、约0.8mm至约1.7mm，或本文描述的任何范围。

如上有关珠所述，该方法可包括以下步骤：在任选的包衣之后将珠分选(例如通过筛分)，以将颗粒保留在尺寸范围内，例如尺寸范围是约0.7mm至约2.8mm，例如约0.7mm至约2.5mm、或约0.8mm至约1.7mm，或本文描述的任何范围。

在挤出和滚圆方法中，可以单独使用以下任选的特征，或者以其一种或多种组合使用。水可以是制粒剂。微晶纤维素可以在核心中作为滚圆助剂。羟丙甲纤维素可以作为粘合剂包括在核心中。挤出筛网尺寸可以为1.0mm。滚圆机的摩擦板可以是交叉斜线化的。滚圆机的摩擦板可以用至少约3mm、或大于约3mm、或至小约4mm、或大于约4mm、或范围在约3mm至约7mm，或约5mm的方格线进行交叉斜线化。滚圆时间可以小于约5分钟、或小于约4分钟、或小于约3分钟、或小于约2分钟、或多达1分钟。滚圆化的颗粒可以包括非球形颗粒(即不规则形状)，例如其很大一部分，例如其至少约20wt.％、至少约30wt.％、至少约40wt.％、至少约50wt.％、至少约60wt.％或至少约70wt.％。

在某些实施例中，药物组合物与干燥剂一起储存，该干燥剂例如药物级的硅胶，结晶铝硅酸钠、铝硅酸钾或铝硅酸钙，胶体二氧化硅，无水硫酸钙等。

在某些实施例中，药物组合物与氧气吸收剂一起储存。

在某些实施例中，药物组合物在干燥的惰性气体(如氮气、氦气、氩气、氖气、氙气、氪气、或其混合物)下储存。

在某些实施例中，药物组合物在与外部环境空气相比的减压下储存。

在某些实施例中，药物组合物在降低的温度(例如，在冷藏温度(例如2℃至8℃))下储存。在某些实施例中，与在25℃下储存时相比，药物组合物以具有更少的杂质(如杂质A)的方式储存。

在某些实施例中，在将口服药物组合物分发给受试者之前，该药物组合物由制造商、分销商、药房或医院在约2℃至约8℃的温度下储存。在某些实施例中，在将口服药物组合物分发给受试者之后，该药物组合物在约20℃至约25℃的温度下储存。

还提供了一种稳定本文所述的药物剂型或组合物的方法，该方法包括将该剂型储存在约2℃至约8℃的温度下。

在某些实施例中，一种用于制备包含呫诺美林珠的药物剂型的方法包括形成包含酒石酸呫诺美林和赋形剂(任选地微晶纤维素)的湿物质(其水分含量范围为约20wt.％至约40wt.％)，挤出并滚圆该包含酒石酸呫诺美林和赋形剂的湿物质以制成核心，将这些核心分选到目标粒度范围(任选地约0.7mm至约2.5mm)，用聚合物包被经分选的核心以形成包含核心和包衣的珠，并将这些珠颗粒分选到目标粒度范围(任选地约0.7mm至约2.5mm)。

在某些实施例中，一种用于制备包含曲司氯胺珠的药物剂型的方法包括形成包含氯化曲司氯胺和赋形剂(任选地微晶纤维素)的湿物质(其水分含量范围为约20wt.％至约40wt.％)，挤出、滚圆并干燥该包含氯化曲司氯胺和赋形剂的湿物质以制成核心，将这些核心分选到目标粒度范围(任选地约0.7mm至约2.5mm)，用聚合物包被经分选的核心以形成包含核心和包衣的珠，并将这些珠颗粒分选到目标粒度范围(任选地约0.7mm至约2.5mm)。

纯度

还提供了化合物3-[(4-己氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基]-5-羟基-1-甲基吡啶-1-鎓。

还提供了一种药物组合物，该药物组合物包含呫诺美林和/或其盐以及少于0.5wt.％的3-[(4-己氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基]-5-羟基-1-甲基吡啶-1-鎓(杂质A)。在某些实施例中，药物组合物包含少于0.30wt.％的杂质A，例如少于0.25wt.％、少于0.20wt.％、少于0.15wt.％、少于0.14wt.％或少于0.1wt.％。还提供了一种药物组合物，该药物组合物包含呫诺美林和/或其盐以及少于0.15wt.％的3-[(4-己氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基]-5-羟基-1-甲基吡啶-1-鎓(杂质A)。

还提供了一种口服药物组合物，其包含多个呫诺美林珠，该多个呫诺美林珠包含呫诺美林或其盐和少于0.5wt.％的3-[(4-己氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基]-5-羟基-1-甲基吡啶-1-鎓；以及多个含曲司氯胺盐的曲司氯胺珠。还提供了一种口服药物组合物，其包含多个呫诺美林珠，该多个呫诺美林珠包含呫诺美林或其盐和少于0.15wt.％的3-[(4-己氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基]-5-羟基-1-甲基吡啶-1-鎓；以及多个含曲司氯胺盐的曲司氯胺珠。

在某些实施例中，在40℃和75％相对湿度下将药物组合物储存至少3个月后，药物组合物包含少于0.5wt.％的杂质A。

在某些实施例中，本文提供的药物组合物中的总杂质按重量计不多于约5％、按重量计不多于约4％、按重量计不多于约3％、按重量计不多于约2.5％、按重量计不多于约2％、按重量计不多于约1.5％、按重量计不多于约1％、按重量计不多于约0.5％、或按重量计不多于约0.1％。

治疗方法

进一步提供了一种激活生物样品中毒蕈碱受体的方法，该方法包括使该生物样品与本文所述的任何口服药物组合物接触。还提供了一种在有需要的受试者中治疗通过激活毒蕈碱受体所缓解的障碍的方法，该方法包括向有需要的受试者施用本文所述的任何口服药物组合物。

虽然M1和M4毒蕈碱受体激活剂被认为是精神分裂症的有效治疗，但位于脑外部的毒蕈碱受体的激活却导致了副作用，使临床无法使用呫诺美林。例如，在I期和后续试验中，毒蕈碱激动剂呫诺美林具有不可接受的胃肠(GI)和其他副作用，这些副作用与毒蕈碱受体在人体末梢区域的结合有关。通过将呫诺美林与氯化曲司氯胺组合，可以达到希望的治疗效果，同时减少或消除了激活位于脑外部的毒蕈碱受体的副作用。

毒蕈碱激活剂呫诺美林的耐受性可通过与毒蕈碱拮抗剂氯化曲司氯胺共同施用来提高。施用呫诺美林时观察到的最常见不良事件是恶心、呕吐、腹泻、出汗过多和流涎过多(所谓的胆碱能不良事件)。施用氯化曲司氯胺时观察到的最常见抗胆碱能不良事件是口干(口干燥症)。所披露的组合物降低了人中这些不良事件的发生率，从而证明了提高的呫诺美林耐受性。在某些实施例中，在治疗至少4周后，胆碱能或抗胆碱能不良事件的发生在统计学上无法与安慰剂对照相区别。在某些实施例中，在治疗至少4周后，恶心、呕吐和口干中的至少一者以与未治疗患者大约相同的比率发生。在某些实施例中，至少一种在口服施用开始时发生的不良事件在治疗五周后减少至其治疗前水平。

在一个实施例中，呫诺美林与氯化曲司氯胺组合治疗动物。在另外的实施例中，动物是哺乳动物。在实施例中，哺乳动物是人。

在一个实施例中，氯化曲司氯胺减少了与呫诺美林相关的副作用。此类副作用包括但不限于GI副作用、心脏副作用、出汗过多和流涎过多。当呫诺美林由于其副作用无法在临床上使用时，曲司氯胺与呫诺美林一起使用允许在临床上使用呫诺美林。在另一实施例中，氯化曲司氯胺与呫诺美林一起使用允许呫诺美林获得比呫诺美林原本所能达到的更高的最大耐受剂量。

各种时间和资源密集型方法都证明了呫诺美林和氯化曲司氯胺的组合功效。例如，动物模型证明了新治疗剂对精神分裂症的功效，包括药理模型(例如氯胺酮模型)和遗传模型(例如DISC1小鼠)。同样，动物模型(包括啮齿动物、狗和非人灵长类动物)证明了药理学药剂的副作用特征。动物模型是人的实验替代品，但可能会有人与动物之间生理差异方面的缺陷，并且可能对于人实验(特别是对中枢神经系统障碍)的预测能力有限。可替代地，可以在人的对照临床试验中尝试所披露的组合。基于患者自我报告的标准措施可以被本领域技术人员用来评估各种副作用，如GI不适。作为另一实例，本领域技术人员可以使用客观的生理测量(例如，EKG)。还开发了一套评估精神分裂症症状的标准措施，包括简要精神病评定量表(BPRS)、阳性和阴性综合征量表(PANSS)和临床总体印象(CGI)。典型地，临床试验是双盲的，一组患者接受无活性的安慰剂，而另一组患者接受主动干预。

阳性和阴性综合征量表(PANSS)是用于测量精神分裂症患者的症状严重程度的医学量表。该名称是指如由美国精神病学协会(American Psychiatric Association)定义的两种类型的精神分裂症症状：阳性症状和阴性症状，阳性症状是指正常功能的过度或扭曲(例如，幻觉和妄想)，阴性症状代表正常功能的减少或丧失。这些可能会丧失的功能中一些功能包括正常的思考、行动、区分幻想与现实的能力、以及正确表达情绪的能力。

PANSS是约45至50分钟的相对简短的面谈。面谈者必须经过培训以达到标准化的可靠性水平。基于面谈和家庭成员或主要护理医院工作人员的报告，对患者在三个类别中的30种不同症状进行1至7的评级。PANSS的第一个类别是阳性量表，包括7个项目(最低评分＝7，最高评分＝49)：妄想、概念混乱、幻觉、兴奋、夸大、猜疑/迫害、和敌意。第二个类别是阴性量表，包括7个项目(最低评分＝7，最高评分＝49)：情感迟钝、情绪退缩、情感交流障碍、被动型/冷漠型社交退缩、抽象思维困难、谈话缺乏自发性和流畅性、刻板思维。第三个类别是一般精神病理学量表，包括16个项目(最低评分＝16，最高评分＝112)：关注躯体化、焦虑、自罪感、紧张、装相和作态、抑郁、运动迟缓、不合作、不寻常思维内容、定向障碍、注意障碍、缺乏判断和自知力、意志障碍、冲动控制障碍、先占观念、主动回避社交。

PANSS Marder因子评分是五个阴性量表和两个一般量表的总和(N1.情感迟钝；N2.情绪退缩；N3.情感交流障碍；N4.被动型/冷漠型社交退缩；N6.缺乏自发性；G7.运动迟缓；以及G16.主动回避社交)。如果患者有PANSS评估的记录，但缺失这些项目中的任一项，则将继续使用之前的评估中该单独项目的最后一个未缺失的评分。如果在特定的随访中缺失超过30％的项目，则不计算相应的阳性评分。它在分析中被处理为缺失数据。

因为每个项目给出的最低评分是1而不是0，所以患者的PANSS总评分不能低于30。可以分别给出阳性项目、阴性项目和一般精神病理学的子评分。可能的最高总评分是210。在PANSS量表的原始出版物中，对101个成年精神分裂症患者(20-68岁)的情况进行了评级。他们的平均评分是：阳性量表18.20、阴性量表21.01、和一般精神病理学37.74。这些受试者的平均PANSS总评分为76.95。

在某些实施例中，例如，在治疗五周后，受试者的阳性和阴性综合征量表(PANSS)总评分比安慰剂降低至少10分。在某些实施例中，例如，在治疗五周后，PANSS阳性子评分比安慰剂降低至少3分。在某些实施例中，例如，在治疗五周后，PANSS阴性子评分比安慰剂降低至少2分。

用于评估患者的另一量表是临床总体印象-严重程度量表(CGI-S)。该7分量表要求临床医生相对于临床医生对具有相同诊断的患者的经验对评估时患者疾患的严重程度进行评定。可能的评定是：(1)正常，完全没有疾病；(2)边缘性精神疾病；(3)轻度疾病，(4)中度疾病；(5)明显疾病；(6)严重疾病，和(7)在病情最严重的患者之列。在精神分裂症患者中，相对于更客观的PANSS评分，CGI-S的变化遵循一致的模式。

在施用披露的组合之前，患者可以具有一到十四天的导入时间段，在此期间，单独给予导入期氯化曲司氯胺。在一个实施例中，在施用呫诺美林之前施用氯化曲司氯胺一个或多个剂量时间段，以在体内积累氯化曲司氯胺，或者为了使氯化曲司氯胺达到或接近稳态暴露水平。氯化曲司氯胺的这种积累或较高暴露水平增加脑外部毒蕈碱受体的阻断，并减少施用呫诺美林时的不良事件。在另一实施例中，氯化曲司氯胺在呫诺美林之前施用一天或更多天。

在施用披露的组合之前，患者可以中止任何先前使用的抗精神病药物。在一些实施例中，患者将中止这样的药物至少一周，如两周。在一些实施例中，患者不中止任何先前使用的这样的抗精神病药物，并且披露的组合与此类药物共同施用。

在一个实施例中，在24小时时间段期间向患者施用呫诺美林和氯化曲司氯胺6次。在另一实施例中，在24小时时间段期间向患者施用呫诺美林和氯化曲司氯胺5次。在另一实施例中，在24小时时间段期间向患者施用呫诺美林和氯化曲司氯胺4次。在实施例中，在24小时时间段期间向患者施用呫诺美林和氯化曲司氯胺3次。在另一实施例中，在24小时时间段期间向患者施用呫诺美林和氯化曲司氯胺两次。在另一实施例中，在24小时时间段期间向患者施用呫诺美林和氯化曲司氯胺一次。

在一个实施例中，氯化曲司氯胺的延长释放配制品与呫诺美林组合使用。在另一实施例中，在24小时时间段期间向患者施用氯化曲司氯胺延长释放剂一次至五次。在实施例中，在24小时时间段期间施用氯化曲司氯胺延长释放剂一次至三次。在另一实施例中，在24小时时间段期间使用从五毫克到400毫克的氯化曲司氯胺延长释放剂。在实施例中，在24小时时间段期间使用从20毫克到200毫克的氯化曲司氯胺延长释放剂。

在一个实施例中，在24小时时间段中向患者施用225mg呫诺美林和40mg氯化曲司氯胺。在另一实施例中，在24小时时间段中向患者施用100mg呫诺美林和20mg氯化曲司氯胺。在另一实施例中，在24小时时间段中向患者施用125mg呫诺美林和20mg氯化曲司氯胺。在另一实施例中，在24小时时间段中向患者施用125mg呫诺美林和30mg氯化曲司氯胺。在另一实施例中，在24小时时间段中向患者施用125mg呫诺美林和40mg氯化曲司氯胺。在另一实施例中，在24小时时间段中向患者施用200mg呫诺美林和40mg氯化曲司氯胺。在另一实施例中，在24小时时间段中向患者施用200mg呫诺美林和80mg氯化曲司氯胺。在另一实施例中，在24小时时间段中向患者施用250mg呫诺美林和60mg氯化曲司氯胺。在另一实施例中，在24小时时间段中向患者施用250mg呫诺美林和80mg氯化曲司氯胺。在另一实施例中，在24小时时间段中向患者施用300mg呫诺美林和40mg氯化曲司氯胺。在另一实施例中，在24小时时间段中向患者施用300mg呫诺美林和60mg氯化曲司氯胺。在另一实施例中，在24小时时间段中向患者施用300mg呫诺美林和80mg氯化曲司氯胺。在另一实施例中，在24小时时间段中向患者施用350mg呫诺美林和40mg氯化曲司氯胺。在另一实施例中，在24小时时间段中向患者施用350mg呫诺美林和60mg氯化曲司氯胺。在另一实施例中，在24小时时间段中向患者施用350mg呫诺美林和80mg氯化曲司氯胺。

治疗可以更小剂量开始。此后，可以以小的增量增加剂量，直到达到治疗效果和副作用之间的平衡。当治疗受试者时，可以通过在治疗时间段期间的预定时间测量一个或多个相关指标来监测患者的健康。可以根据这种监测来调整治疗，包括组成、量、施用和配制品次数。可以定期重新评估患者，以通过测量相同的参数来确定改善。可以基于这些重新评估来对施用的披露的组合物以及可能地对施用时间进行调整。

提供了一种在有需要的患者中治疗精神分裂症或与精神分裂症相关的疾病的方法，该方法包括：经由滴定方案每天两次向该患者口服施用口服药物组合物，该口服药物组合物包含多个含呫诺美林或其盐的呫诺美林珠、以及多个含曲司氯胺盐的曲司氯胺珠，该滴定方案包括增加滴定该呫诺美林或其盐、以及该曲司氯胺盐。

还提供了一种在有需要的患者中治疗精神分裂症或与精神分裂症相关的疾病的方法，该方法包括：经由滴定方案每天两次口服施用口服药物组合物，该口服药物组合物包含多个含呫诺美林或其盐的呫诺美林珠、以及多个含曲司氯胺盐的曲司氯胺珠，该滴定方案包括增加滴定该呫诺美林或其盐、以及该曲司氯胺盐直至施用相当于125mg呫诺美林游离碱的量和相当于30mg氯化曲司氯胺的量。

在某些实施例中，将呫诺美林或其盐以第一量施用第一时间段，然后将该第一量增加至第二量。在某些实施例中，该第一量的呫诺美林相当于50mg呫诺美林游离碱。在某些实施例中，该呫诺美林施用的第一时间段为1至5天，如2天。在某些实施例中，该第二量的呫诺美林相当于100mg呫诺美林游离碱。

在某些实施例中，该方法进一步包括将该呫诺美林或其盐以第二量施用第二时间段，然后将该第二量增加至第三量。在某些实施例中，呫诺美林施用的第二时间段为三天至一周。在某些实施例中，该第三量的呫诺美林相当于125mg呫诺美林游离碱。

在某些实施例中，将曲司氯胺盐以第一量施用第一时间段，并将该第一量增加至第二量。在某些实施例中，该第一量的曲司氯胺盐相当于20mg氯化曲司氯胺。在某些实施例中，曲司氯胺施用的第一时间段为至少一周。在某些实施例中，该第二量的曲司氯胺盐相当于30mg氯化曲司氯胺。

在某些实施例中，如果患者不耐受较高剂量的呫诺美林或其盐、以及曲司氯胺盐，则减少向该患者施用的呫诺美林或其盐、以及曲司氯胺盐的量。

在某些实施例中，施用呫诺美林或其盐、以及曲司氯胺盐而不导致严重不良事件。

“血压”是指循环血液对血管壁的压力。该压力大部分是由心脏通过循环系统泵送血液导致的。在没有进一步说明的情况下使用时，“血压”通常是指全身循环的大动脉中的压力。血压通常以收缩压(一次心跳期间的最大值)相对于舒张压(两次心跳之间的最小值)表示，并以高于周围大气压力的毫米汞柱(mmHg)测量。成人的正常静息血压为约120mmHg(16kPa)收缩压和80mmHg(11kPa)舒张压，缩写为“120/80mmHg”。

与血压相关的不良事件涉及影响收缩压或舒张压、或收缩压或舒张压变化的不利的医学事件，包括高血压、低血压和晕厥(昏厥)。在某些实施例中，施用呫诺美林或其盐、以及曲司氯胺盐而不引起舒张压变化超过约5mmHg。在某些实施例中，施用呫诺美林或其盐、以及曲司氯胺盐而不引起收缩压变化超过约5mmHg。在某些实施例中，施用呫诺美林或其盐、以及曲司氯胺盐而不导致与血压相关的严重不良事件。在某些实施例中，施用呫诺美林或其盐、以及曲司氯胺盐而不导致与血压变化相关的严重不良事件。

“心率”是指按每分钟心脏收缩(搏动)次数(bpm)测量的心跳速度。它通常等于或接近在任何外周点处测量的脉搏。美国心脏协会指出，成人正常静息心率为60-100bpm。心动过速是一种快速心率，定义为静息时高于100bpm。心动过缓是一种缓慢心率，定义为静息时低于60bpm，睡眠期间除外，此时心跳缓慢、心率为40-50bpm左右，这是常见的并且是正常的。当心脏以无规律的方式搏动时，则被称为心律失常。

与心率相关的不良事件涉及不利的医学事件，包括心动过速、心动过缓和心律失常。在某些实施例中，施用呫诺美林或其盐、以及曲司氯胺盐而不导致与心率相关的严重不良事件。在某些实施例中，施用呫诺美林或其盐、以及曲司氯胺盐而不导致与心率变化相关的严重不良事件。

肝功能测试(LFT或LF)也称为肝组套(hepatic panel)，是提供有关患者的肝脏状态信息的多组血液测试。这些测试包括凝血酶原时间(PT/INR)、aPTT、白蛋白、胆红素(直接和间接)、肝脏转氨酶天冬氨酸转氨酶(AST或SGOT)、丙氨酸转氨酶(ALT或SGPT)等。测试患者血液样品的功能性(例如，白蛋白)、完整性(例如，转氨酶)和与胆道相关的情况(γ-谷氨酰转移酶和碱性磷酸酶)。

在某些实施例中，施用呫诺美林或其盐、以及曲司氯胺盐而不使肝功能测试(LFT)提高。在某些实施例中，施用呫诺美林或其盐、以及曲司氯胺盐而不引起LFT升高。在一些实施例中，肝功能测试选自凝血酶原时间(PT/INR)、aPTT、白蛋白、胆红素(直接和间接)、肝脏转氨酶天冬氨酸转氨酶(AST或SGOT)、和丙氨酸转氨酶(ALT或SGPT)。在一些实施例中，施用呫诺美林或其盐、以及曲司氯胺盐而不使ALT、AST、Alk phos、或胆红素中的至少一者提高。在一些实施例中，施用呫诺美林或其盐、以及曲司氯胺盐而不使ALT、AST、Alk phos、或胆红素提高。

本披露内容进一步提供了一种在有需要的患者中治疗急性精神病的方法。该方法包括每天两次向该患者口服施用口服药物组合物，该口服药物组合物包含呫诺美林或其盐、以及曲司氯胺盐。

在某些实施例中，实现PANNS总评分平均降低至少约11.6分。在某些实施例中，实现与安慰剂相比，PANSS阳性子评分平均降低至少3分。在某些实施例中，实现与安慰剂相比，PANSS阴性子评分降低至少2分。在某些实施例中，在约5周内实现PANSS评分的降低。在某些实施例中，在施用口服药物组合物之前，患者具有4-7的临床总体印象严重程度量表(CGI-S)评分。

在某些实施例中，患者诊断为精神分裂症。在某些实施例中，患者患有急性精神病。在某些实施例中，患者患有与阿尔茨海默病相关的精神病。在某些实施例中，患者患有分裂情感性障碍。在某些实施例中，患者患有精神病。在某些实施例中，患者患有妄想性障碍。在某些实施例中，患者患有与帕金森病相关的精神病。在某些实施例中，患者患有精神病性抑郁症。在某些实施例中，患者患有双相障碍。在某些实施例中，患者患有伴有精神病的双相障碍。在某些实施例中，患者患有亨廷顿病。在某些实施例中，患者患有路易体痴呆症。

在某些实施例中，患者先前施用过一种或多种抗精神病药。在某些实施例中，患者对这种施用应答不足。在某些实施例中，患者具有治疗抗性。

在某些实施例中，患者是成人。在某些实施例中，患者是例如年龄大于65岁的老年人。在某些实施例中，该患者患有痴呆相关的精神病。

实例

提供以下实例用于说明，并且无意限制本披露内容的范围。

实例1-立即释放珠

制备了酒石酸呫诺美林(表1)和氯化曲司氯胺(表2)的珠。

表1：无滑石的酒石酸呫诺美林(66％)珠

成分	％w/w(干燥基重)	g/批次
			酒石酸呫诺美林	66	99
微晶纤维素	34	51
			净化水*	(30)	(45)
总计：	100	150

*在干燥期间去除。

表2：无滑石的氯化曲司氯胺(17.7％)珠

成分	％w/w(干燥基重)	g/批次
			氯化曲司氯胺	17.7	17.7
微晶纤维素	35	35
			乳糖一水合物	47.3	47.3
净化水*	(45)	(45)
			总计：	100	100

*在干燥期间去除。

使用配备457-μm圆孔筛网、0.2英寸垫片的Quadro Comil型号197以1625rpm将粉末筛分，并在Hobart低剪切混合器/造粒机(N-50型)中以60rpm的固定速度混合2min。干共混步骤是任选的，因为共混均匀性是由随后的湿法制粒驱动的。用手通过40目(425μm)筛来筛选珠。

在Hobart中进行了润湿。使用Cole-Parmer蠕动泵添加水。加水率(水量/给予时间)是过程变量。

使用LCI Multi Granulator MG-55以30rpm(轴速度)将湿物质通过多孔筛网(圆顶配置)单螺杆挤出机挤出。润湿后将湿物质直接挤出。保持时间、轴速度和挤出速率(负载)是过程变量。

将挤出物放入配备2.0mm摩擦板的LCI Marumerizer(滚圆机)QJ-230T中。将挤出物以不同的板速度滚圆总共不超过4分钟。滚圆速度和时间是过程变量。

使用Aeromatic^TM Strea-1流化床在入口温度60℃下干燥珠，直到获得的水含量不超过3％。珠在60℃下几分钟后熔化，因此在30℃下干燥珠。

使用HR83型梅特勒-托利多(Mettler Toledo)卤素水分分析仪通过干燥失重(LOD)对水含量进行重量分析评价。将珠在105℃下加热直至重量损失率在60秒内降至小于或等于0.0％。

表3：挤出/滚圆加工参数

实例2-扩大立即释放珠配制品

将有和无滑石的实例1的珠进行扩大(表4-7)。挤出/滚圆加工参数如表8中所示。

表4：无滑石的酒石酸呫诺美林(66％)珠

成分	％w/w(干燥基重)	g/批次
			酒石酸呫诺美林	66	660
微晶纤维素	34	340
			净化水*	(24)	(240)
总计：	100	1000

*在干燥期间去除。

表5：有滑石的酒石酸呫诺美林(66％)珠

缩写：Ph.Eur＝欧洲药典，USP＝美国药典

*-在加工期间蒸发，因此不包括在总重量中

表6：无滑石的氯化曲司氯胺(17.7％)珠

成分	％w/w(干燥基重)	g/批次
			氯化曲司氯胺	17.7	88.7
微晶纤维素	35	175.0
			乳糖一水合物	47.3	236.3
净化水*	(59)	(295)
			总计：	100	500

*在干燥期间去除。

表7：有滑石的氯化曲司氯胺(17.7％)珠

缩写：NF＝国家处方集，Ph.Eur＝欧洲药典，USP＝美国药典。*-在加工期间蒸发

表8：挤出/滚圆加工参数

实例3-胶囊稳定性和溶解测试

将包含多个含呫诺美林或其盐的呫诺美林珠、以及多个含曲司氯胺盐的曲司氯胺珠的口服药物组合物称为“KarXT”。KarXT可以配制成多种剂量强度，例如，如以下所示例：KarXT 50/10、KarXT 50/20、和KarXT 75/20，其中斜线之前的数字是组合物中的呫诺美林游离碱(X)的毫克数，并且斜线之后的数字是组合物中的氯化曲司氯胺(T)的毫克数。

通过称量珠并手动灌装到HPMC胶囊中来产生胶囊。使用Accofil^TM胶囊灌装机手动将珠包囊，其中将与滑石(0.5％)预混合的珠分别地/一个接一个地灌装在胶囊中，如表19所示。

表9：呫诺美林/氯化曲司氯胺胶囊的组成。成分以毫克/胶囊列出。

干燥后，通过摇晃5min通过16目(1.18mm)和40目(0.425mm)的筛网来筛选珠。保留尺寸在筛1.18mm和0.425mm之间的珠用于进一步分析。

使用带有反向散射电子检测器(BES)的JSM-6010LV InTouchScope^TM(日本电子株式会社(JEOL Ltd)，东京，日本)显微镜，通过扫描电子显微镜(SEM)检查珠的形态和表面特征。使用双面碳导电带将样品放在金属桩上。在低真空(60Pa)和30倍放大倍率下以20kV的加速电压获得图像。

使用振实密度测试仪(JV 1000，科普利科学公司(Copley Scientific))，使用USP<616>方法一式两份确定堆积密度(bulk density)和振实密度(tapped density)。从已知质量的粉末样品在刻度量筒中的体积测量堆积密度。通过机械敲击量筒直到体积不再变化来测量振实密度。

粉末流动特性使用卡尔可压缩性指数(Carr’s Compressibility Index)和豪斯纳比率(Hausner ratio)进行评估。两者均使用堆积密度和振实密度的测量值得出。卡尔可压缩性指数(CI)是在拟合到以下等式时使用堆积密度和振实密度数据来计算的：可压缩性指数＝(振实密度-堆积密度)/振实密度x 100％。豪斯纳比率(H)计算为振实密度与堆积密度的比率。分析胶囊的外观、测定、相关物质、水含量和溶解。

珠进一步的尺寸在0.6mm与0.85mm之间。一些珠表现出相似的形态学特性。其他一些珠中的修饰降低了珠的密度，并导致粗糙的表面和球形度的损失。酒石酸呫诺美林66％珠和氯化曲司氯胺17.7％珠在30倍放大下的扫描电子显微镜(SEM)图像显示，这些珠的尺寸在0.6mm与0.85mm之间。这些珠用于呫诺美林/曲司氯胺胶囊中。珠的粒度分布(PSD)通过机械筛分来确定。如表10所示，两种API的大多数珠的尺寸在0.425mm与1.18mm之间。

表10：珠的通过机械筛分的粒度分布

表11显示了在0.425mm与1.18mm筛之间收集的珠的密度和流动特性。酒石酸呫诺美林和氯化曲司氯胺IR珠显示出不同的密度和流动特性，这在混合珠系统时可能至关重要。

表11：0.425-1.18mm珠的密度和流动特性

表12中的分析显示出以下方面的良好结果：50mg的呫诺美林和20mg的氯化曲司氯胺胶囊的测定和相关物质、以及水分含量。表13中的数据显示，在储存稳定性研究期间保留了这些属性。表14中提供了50mg的呫诺美林和10mg的氯化曲司氯胺胶囊的类似数据。表15和表16提供了这两种剂型的溶解数据。

表12：分析结果

表13：KarXT 50/20的稳定性

表14：KarXT 50/20的溶解

表15：KarXT 50/10的测定和相关物质

表16：KarXT 50/10的溶解

后续测试显示，硬壳胶囊中的KarXT 50/10、50/20和75/20在25℃/60％RH下稳定至少12个月。根据可获得的数据，建议在25℃/60％RH下货架期为15个月。

溶解结果显示，这两种化合物快速释放，这可以增加它们的生物利用度。尽管这两种珠配制品之间的组成存在显著差异，但它们仍以相当的速率释放。呫诺美林和氯化曲司氯胺都具有较低的生物利用度，而快速释放可通过压倒可饱和的过程来增加生物利用度，这些过程会限制吸收到大循环中。

在组合药品的稳定性研究期间，观察到未知的呫诺美林杂质，其相对保留时间为约1.09。在测试期间，对于50mg呫诺美林/10mg氯化曲司氯胺药品在三个月的时间点处以及对于其他三个组合产品在初始时间点处初次观察到了杂质，其两者同时发生。杂质峰随时间和随储存温度的升高而增加。在本研究之前尚未观察到该杂质。

初步研究表明RRT 1.09杂质为3-[(4-己氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基]-5-羟基-1-甲基吡啶-1-鎓(C₁₄H₂₀N₃O₂S⁺，MW＝294.1271Da)：

RRT 1.09杂质是化合物V(C₁₄H₂₀N₃OS⁺，MW＝278.1322Da)的羟基化形式，它是呫诺美林合成中的具有负诱变潜能的倒数第二个中间体：

为减少杂质的存在，降低了药品的储存温度。在包装期间，用氩气冲洗瓶子，以最大程度减少顶部空间的氧气。在某些实施例中，将呫诺美林珠配制品与抗氧化剂(如0.5wt.％的抗坏血酸或0.05wt.％的BHT)一起配制。

实例4-呫诺美林和氯化曲司氯胺的组合的KAR-001 I期研究

在正常的健康志愿者中，以单独施用呫诺美林与呫诺美林和氯化曲司氯胺一起施用相比，进行了I期、双盲、随机、多剂量先导研究。这项研究的主要目的是(1)评估以下的安全性和耐受性：施用每天225mg呫诺美林和每天40mg氯化曲司氯胺持续7天，相比于每天施用225mg单独的呫诺美林持续7天；以及(2)确定向每天225mg呫诺美林(75mg TID)添加每天40mg曲司氯胺(20mg BID)经7天相比于每天225mg单独的呫诺美林是否显著降低外周胆碱能副作用(恶心、腹泻、呕吐、出汗、流涎过多)。表17列出了这项研究的参数。

表17：KAR-001研究的参数

将总共七十名研究受试者随机分配，并且其中68个研究受试者在第3天(即呫诺美林施用的第一天)接受了至少一项评估。表18列出了研究受试者的人口统计学。

表18：KAR-001研究受试者的人口统计学

使用呫诺美林的最常见不良事件是恶心、呕吐、腹泻、出汗过多和流涎过多的所谓胆碱能不良事件。在这项研究中，氯化曲司氯胺与呫诺美林共同施用与跟安慰剂共同施用的呫诺美林相比，导致胆碱能不良事件的发生率降低了43％(具有统计学显著性(p＝0.016))。在该研究的呫诺美林+安慰剂组中，63％的受试者报告了至少一个胆碱能不良事件，相比之下，在该研究的呫诺美林+氯化曲司氯胺组中，仅34％的受试者报告了这种事件。

进一步地，在该研究中，与施用呫诺美林+安慰剂的受试者中的发生率相比，施用呫诺美林+氯化曲司氯胺的受试者中的每个类型的单独胆碱能不良事件的发生率也降低。出汗的发生率的降低本身具有统计学显著性，在呫诺美林+氯化曲司氯胺组中发生率为20.0％，而在呫诺美林+安慰剂组中为48.5％，降低了59％(p＝0.013)。

该研究中的呫诺美林+氯化曲司氯胺组的总体胆碱能不良事件发生率与在两天的磨合时间段期间使用安慰剂+安慰剂的受试者中报告的32％发生率非常相似。尽管在研究的不同时间段期间未出现这两个数据点，但胆碱能不良事件发生率与安慰剂相当的事实表明，氯化曲司氯胺使得不良事件减少43％可能已经接近在这项研究中可能的最大减少。

表19显示了该研究的可评价群体中胆碱能不良事件的发生率和数量如下，其中所有p值基于卡方检验，带有*标记的那些除外，其是基于费舍尔(Fishers)精确检验。

表19：胆碱能不良事件

在心率、静息血压、直立性血压或心电图(ECG)参数(包括QT)方面，治疗组之间无有意义的差异。两个治疗组中的一小部分受试者的心率和直立性血压变化都有短暂的增加，这可促成那些受试者的晕厥和姿势性眩晕。两个受试者(均在单独的呫诺美林组)经历了晕厥。呫诺美林+曲司氯胺组中直立性不良事件的发生率是单独的呫诺美林组受试者的约一半。在呫诺美林+曲司氯胺组中，只有一个受试者因有关血压的、治疗紧急的不良事件而中止。

除了评价添加氯化曲司氯胺是否能提高呫诺美林的耐受性外，该研究还提供了有关呫诺美林+氯化曲司氯胺的总体安全性和耐受性的数据。表20显示对组合的耐受性良好，没有重度不良事件和危急的不良事件，并且大多数不良事件是轻度的。

表20：耐受性

这项研究的耐受性谱允许将来进行呫诺美林和氯化曲司氯胺的组合研究。

实例5-KarXT(呫诺美林+曲司氯胺组合配制品)的KAR-003 I期研究

这项研究是一项1期、随机、多剂量、适应性设计的住院研究，以评估KarXT在18至60岁的正常健康志愿者中的安全性和耐受性。受试者签署了知情同意书，并在第-21至-1天接受了筛查评估。在完成所有筛查评估后，受试者在第0天返回研究诊所进行基线安全性评估并入组该研究。他们在每个队列中以3:1随机分配到两个治疗组之一：KarXT或安慰剂。将受试者分配到4个队列(队列1、2、3或4)中的1个。

在第1到第7天以BID施用研究药物。在所有队列中均使用了呫诺美林和曲司氯胺的组合剂量配制品。所有队列均从KarXT 50/20 BID的2天导入开始(对于随机分配至积极治疗的受试者)；在2天的导入时间段后，非盲药剂师根据受试者的随机分配将研究药物分发给每个受试者，进行5天的指定队列给药，总共治疗7天。在整个研究过程中施用匹配的安慰剂以维持盲态。对于队列2至4，将前哨组引入研究。由数据安全评价小组(DSEG)对其进行安全性和耐受性监测，以便在对队列的其余受试者给药之前，建议的队列的约30％已接受治疗并进行了安全性评估。受试者和研究诊所人员对治疗是盲的。剂量选择委员会(DSC)是非盲的以决定后续治疗组的剂量。

在第1、3和7天抽取系列血液样品用于呫诺美林和曲司氯胺的PK评估。以常规间隔采集更多的血液，用于监测呫诺美林和曲司氯胺的谷浓度以及临床实验室评估。在第1天，收集唾液量两次。在第1天在给药前测量唾液量，然后在每天的大约同一时间在第1天至第7天每天(下午)测量，以避免昼夜变化。其他评估包括瞳孔大小测量和布里斯托尔(Bristol)粪便量表评估。受试者在整个治疗期间(7天)都留在研究诊所中。在第8天进行安全性评估后，受试者从研究诊所中出院，并要求在施用研究药物后约14天返回以进行最终安全性评估。

在研究期间，在每个队列中的KarXT 50/20 BID(针对随机分配到积极治疗的受试者)的2天导入后，受试者如下给药：

·在队列1中，受试者完成第3到7天的KarXT 100/20 BID(200mg的呫诺美林+40mg曲司氯胺的每日总剂量(TDD))或安慰剂给药。

·在队列2中，前哨组(第2a组)在第4天早晨剂量后中止给药。队列2中受试者的剂量为KarXT 150/20 BID(300mg的呫诺美林+40mg曲司氯胺的TDD)或安慰剂。队列2的给药中止(根据观察到的耐受性问题的DSEG决定)。由于DSC确定用KarXT 150/20 BID进行的队列2的进一步给药不太可能被良好耐受到足以保证为临床群体进一步开发这种剂量组合，因此该研究对队列3前哨组(第3a组)给药。

·在队列3中，前哨组(第3a组)完成第3到7天的KarXT 150/40 BID(300mg呫诺美林+80mg曲司氯胺的TDD)或安慰剂给药。队列3中的第二组(第3b组)在第5天早晨剂量后中止给药。

·在队列4中，前哨组(第4a组)、第二组(第4b组)和其余组(第4c组)完成第3到7天的KarXT 125/40 BID(250mg呫诺美林+80mg曲司氯胺的TDD)或安慰剂给药。

计划了九十六个受试者，筛查了248个受试者，随机分配了69个受试者，51个受试者完成了研究，以及18个受试者中止了研究。群体包括筛查时年龄在18至60岁的男性和女性健康受试者，他们的体重指数为18至40kg/m²。如果受试者在筛查前6个月内有需要进行治疗的肠易激综合征或严重便秘病史，则将其排除在研究之外。如果受试者有会损害受试者安全性或研究者认为损害研究结果有效性的任何疾病或病症的病史或存在任何此类疾病或病症，包括精神病或神经性疾病，那么也将其排除在研究之外。表21总结了按治疗组的人口统计学和基线特征。安全性群体和PK群体之间的人口统计学和基线特征是一致的。

表21：按治疗组的人口统计学和基线特征总结-安全性群体

在早晨剂量之前的第1、3和7天，以及在早晨剂量之后的1、2、3、4、6、8、10和12小时，从每个队列的所有受试者中收集系列血液样品用于评估呫诺美林和曲司氯胺的PK。下面列出的PK参数是通过标准的非房室方法从单独的呫诺美林和曲司氯胺浓度-时间曲线计算的。计算C_最大和浓度-时间曲线(AUC)值下面积的剂量归一化参数。在研究期间，在早晨剂量之前的第2、4、5和6天以及第8天出院前，收集了另外的血液样品用于监测呫诺美林和曲司氯胺的谷浓度。

安全性评价包括自发报告的不良事件、ECG、实验室评估、生命体征、唾液量评估、布里斯托尔粪便量表、瞳孔大小和身体检查。描述性统计量(n、平均值、标准偏差、中值、最小值和最大值)总结了治疗组的连续数据。生成了几何平均值(GM)、几何百分比变异系数(CV％)、四分位数或箱形图。尽管没有进行正式的统计，但计数和频率对分类测量进行了列表。

除非另有说明，否则治疗组总结如下：KarXT 50/20 BID(仅针对不良事件和第1天PK总结)、KarXT 100/20 BID、KarXT 125/40 BID、KarXT 150/20 BID、KarXT 150/40 BID、和安慰剂(空

+胶囊和

所有队列安慰剂组进行组合)。安全性评价基于报告的不良事件、ECG、实验室评估和生命体征。还对唾液量、布里斯托尔粪便量表和瞳孔大小进行了探索性分析。

在所有剂量下口服施用KAR-003配制品后，呫诺美林被良好吸收到全身循环中。在所有治疗组和研究日的中值时间为2小时时，观察到呫诺美林的峰值浓度。

在治疗组之间以及全部研究日中，呫诺美林的中值t_1/2值相似，这表明t_1/2不是剂量依赖性的。中值t_1/2范围为3.4到5.8小时。

在第3天GM呫诺美林暴露不呈剂量比例地从100增加至150mg(当与20mg曲司氯胺一起施用呫诺美林时)或从125增加至150mg(当与40mg曲司氯胺一起施用时)。与KarXT125/40相比，用KarXT 150/40治疗后观察到的较低的呫诺美林暴露。当将150mg的呫诺美林剂量与20mg和40mg的曲司氯胺一起施用时，第3天的GM呫诺美林暴露(C_最大，AUC_0-最后和AUC_0-12hr)相似。在第7天，将呫诺美林与40mg曲司氯胺一起施用时，GM呫诺美林暴露呈略大于剂量比例地从125mg增加至150mg。

在用KarXT 100/20 BID和KarXT 125/40 BID治疗后，从第3天至第7天，在血浆中有最少的乃至无呫诺美林积累；但是，在完成研究的4个受试者中，有3个受试者在施用KarXT 150/40 BID后有积累。KarXT 150/40 BID组的平均积累比率是366.2％(RAUC)和445.4％(RC_最大)。

实例6-与KAR-001相比，KAR-003的呫诺美林药代动力学

KAR-001(75mg呫诺美林TID±20mg曲司氯胺BID)与来自KAR-003的KarXT 100/20BID组之间的呫诺美林GM暴露的比较表明KAR-003的C_最大值和AUC_0-6hr(KAR-003)或AUC_0-tau(KAR-001)值(第3天和第7天)大于来自KAR-001的对应暴露(第3天和第9天)。在两项研究和两天(对于KAR-001是第3天和第9天，对于KAR-003是第3天和第7天)中，均在2小时观察到中值T_最大。这些数据表明，KarXT配制品增强呫诺美林暴露。

在所有剂量下口服施用KarXT配制品后，曲司氯胺被吸收到全身循环中。在所有治疗组和研究日的中值时间为1.0小时时，观察到曲司氯胺的峰值浓度。

在第3天，治疗组之间的曲司氯胺的中值t_1/2值相似，值范围是4.1至4.8小时。在第7天，对于KarXT 100/20 BID(4.9小时)和KarXT 125/40 BID(4.5小时)治疗，中值t_1/2值相似，但对于KarXT 150/40 BID组(7.1小时)则稍长。

当与150mg的呫诺美林一起施用时，第3天的GM曲司氯胺暴露呈略低于剂量比例地从20mg增加至40mg。当将20mg BID剂量的曲司氯胺与100mg BID呫诺美林一起施用时，相比于与150mg BID呫诺美林一起，第3天的GM曲司氯胺暴露(C_最大，AUC_0-最后和AUC_0-12hr)更大。当40mg曲司氯胺BID剂量与125mg呫诺美林BID和150mg呫诺美林BID一起给予时，第3天的GM曲司氯胺暴露相似。

施用KarXT 100/20 BID、KarXT 125/40 BID和KarXT 150/40 BID后，从第3天到第7天，在血浆中曲司氯胺不积累。对于KarXT 100/20 BID组，从第1天到第7天曲司氯胺在血浆中积累。平均第7天/第1天积累比率为348.7％(RAUC)和379.9％(RC_最大)。

KAR-001与来自KAR-003的KarXT 100/20 BID组之间的曲司氯胺GM暴露的比较显示来自KAR-003的C_最大和AUC_0-12hr值在两天(对于KAR-001是第3天和第9天，并且对于KAR-003是第3天和第7天)大于来自KAR-001的对应暴露。在两项研究中在两天均观察到曲司氯胺的中值T_最大是1.0小时。这些数据表明，KarXT配制品增强曲司氯胺暴露。

KAR-003的所有队列均从KarXT 50/20 BID的2天导入时间段开始(对于随机分配至KarXT的受试者)。图1呈现了呫诺美林PK浓度平均值(±SD)，并且表22汇总了PK群体的所有队列的KarXT 50/20 BID治疗第1天的呫诺美林PK参数。在第1天施用第一剂量的呫诺美林之前收集的样品没有显示出可测量的呫诺美林浓度。在第1天的早晨剂量施用后至12小时，所有时间点的呫诺美林浓度都是可定量的(>50pg/mL)。

表22：KarXT 50/20 BID在第1天的呫诺美林PK参数(所有队列)

特征	n	统计
			C<sub>最大</sub>(pg/mL)	53	1972.3(131.8)
T<sub>最大</sub>(h)	53	2.0(1.0、8.0)
			t<sub>1/2</sub>(h)	48	3.4(2.0、4.6)
AUC<sub>0-最后</sub>(h*pg/mL)	53	10775.5(102.2)
			AUC<sub>0-12hr</sub>(h*pg/mL)	52	10810.3(103.5)
AUC<sub>0-inf</sub>(h*pg/mL)	48	12836.1(97.7)

图2呈现了PK群体在第3天通过治疗产生的呫诺美林PK浓度平均值(±SD)，并且表23总结了这些参数。对于所有队列，在第3天施用研究药物的早晨剂量之前以及在第3天早晨剂量施用后至12小时的所有时间点的样品中呫诺美林的浓度是可定量的，除了一个受试者以外，其在给药后12小时处的呫诺美林血浆浓度<50.0pg/mL。跨四个治疗组，受试者之间的可变性范围对于T_最大是23.7％至58.2％(CV％)，对于C_最大是79.8％至136.3％(几何CV％)，对于t_1/2是21.6％至26.3％(CV％)，并且对于AUC_0-12hr是77.1％至96.1％(几何CV％)。对于KarXT 100/20 BID、KarXT 125/40 BID、KarXT 150/20 BID和KarXT 150/40 BID组，第3天的呫诺美林中值T_最大是2小时。跨四个治疗组，单个T_最大值的范围是1.0至6.0小时。与先前的研究KAR-001(其中消除阶段尚未良好表征)相比，t_1/2在53个受试者中的51位中被估计。跨四个治疗组，第3天的呫诺美林中值t_1/2在数值上相似。中值t_1/2范围为3.4到4.3小时。跨四个治疗组，单个t_1/2值的范围是2.4至8.6小时。

表23：第3天通过治疗产生的呫诺美林PK参数

当对KarXT进行BID施用时，由于在不改变曲司氯胺剂量(20mg)情况下将呫诺美林剂量从100mg(队列1)增加至150mg(队列2)，对于呫诺美林而言，第3天剂量归一化的GM暴露(剂量归一化的GM C_最大和剂量归一化的GM AUC_0-最后和AUC_0-12hr)降低。类似地，由于在不改变曲司氯胺剂量(40mg)情况下将呫诺美林剂量从125mg(队列4)增加至150mg(队列3)，对于呫诺美林而言，第3天剂量归一化的GM暴露稍微降低(即，与用KarXT 125/40 BID进行治疗相比，用KarXT 150/40 BID治疗后的呫诺美林暴露更低)。150mg呫诺美林BID与20mg或40mg曲司氯胺BID施用后的呫诺美林暴露的比较显示，对于呫诺美林而言，第3天的GM、C_最大、AUC_0-最后和AUC_0-12hr相似。

图3呈现了PK群体在第7天通过治疗产生的呫诺美林PK浓度平均值(±SD)，并且表24总结了这些参数。对于KarXT 100/20 BID、KarXT 125/40 BID和KarXT 150/40 BID组，在第7天施用研究药物的早晨剂量之前以及在第7天早晨剂量后至12小时的所有时间点收集的样品中呫诺美林浓度是可定量的。跨KarXT 100/20 BID、KarXT 150/40 BID和KarXT125/40 BID组，受试者之间的可变性范围对于T_最大是38.3％至47.9％(CV％)，对于C_最大是81.4％至106.8％(几何CV％)，对于t_1/2是15.4％至42.1％(CV％)，并且对于AUC_0-12hr是45.2％至71.2％(几何CV％)。对于KarXT 100/20 BID、KarXT 125/40 BID和KarXT 150/40BID组，第7天的呫诺美林中值T_最大是2.0小时。跨KarXT 100/20 BID、KarXT 150/40 BID和KarXT 125/40 BID组，单个T_最大值的范围是0.0到6.0小时。对于KarXT 100/20 BID、KarXT125/40 BID和KarXT 150/40 BID组，第7天的呫诺美林中值t_1/2在数值上相似。呫诺美林的中值t_1/2范围是4.6到5.8小时。跨KarXT 100/20 BID、KarXT 150/40 BID和KarXT 125/40BID组，单个t_1/2值的范围是3.6到14.0小时。

表24：第7天通过治疗产生的呫诺美林PK参数

当对KarXT进行BID施用时，由于在不改变曲司氯胺剂量(40mg)情况下将呫诺美林剂量从125mg(队列4)增加至150mg(队列3)，对于呫诺美林而言，第7天剂量归一化的GM暴露(剂量归一化的GM C_最大、AUC_0-最后和AUC_0-12hr)增加。

表25总结了通过PK群体的治疗的呫诺美林PK积累比率(第7天/第3天)。根据用KarXT 100/20 BID(队列1)和KarXT 125/40 BID(队列4)治疗后的呫诺美林平均积累比率，从第3天到第7天在血浆中积累最少的乃至无呫诺美林。KarXT 100/20 BID组的平均积累比率是133.4％(RAUC)和130.5％(RC_max)，并且KarXT 125/40 BID组的平均积累比率是143.9％(RAUC)和151.0％(RC_最大)。与第3天相比，KarXT 100/20 BID组中只有一个受试者在第7天显示较低暴露。相比之下，KarXT 150/40 BID组中完成研究的四个受试者中的三个中呫诺美林中度积累。KarXT 150/40 BID组中的另一个受试者在第3天和第7天显示相似的暴露。KarXT 150/40BID组的平均积累比率是366.2％(RAUC)和445.4％(RC_最大)。

表25：通过治疗产生的呫诺美林PK积累比率(第7天/第3天)

图4比较了PK群体通过治疗和随访(天)的呫诺美林PK浓度平均值(±SD)-时间曲线。图5呈现了PK群体通过治疗的呫诺美林PK谷浓度平均值(±SD)。未评估达到稳态。

KAR-001(75mg呫诺美林TID±20mg曲司氯胺BID)(表23)与来自KAR-003的KarXT100/20 BID组(表21)之间的呫诺美林GM暴露的比较表明KarXT 100/20 BID组(KAR-003)在第3天的C_最大值和AUC_0-6hr(KAR-003)或AUC_0-tau(从0到6小时的AUC)值(KAR-001)值比第3天来自KAR-001的对应暴露高约2.3到2.6倍。

来自KAR-003的KarXT 100/20 BID组的第7天GM暴露(表22)与来自单独的呫诺美林的第9天暴露以及来自KAR-001的呫诺美林+曲司氯胺暴露(表23)的比较表明KarXT 100/20 BID组(KAR-003)在第7天的值比来自KAR-001第9天的对应暴露高约1.4到1.8倍。在KAR-003的第3天和第7天(表22)以及KAR-001的第3天和第9天(表23)，中值T_最大是2.0小时。这些数据表明，KAR-003配制品提供了足够的暴露和PK特性。

表26总结了对于PK群体，KarXT 100/20 BID组在第3天和第7天的KAR-003呫诺美林PK参数的子集。表27呈现了对于PK群体，KAR-001的治疗在第3天和第9天的KAR-001呫诺美林PK参数的子集的总结。

表26：KarXT 100/20 BID在第3天和第7天的呫诺美林PK参数的子集

表27：KAR-001在第3天和第9天的呫诺美林PK参数的子集

图6呈现了对于PK群体，KarXT 50/20 BID治疗(所有队列)在第1天的曲司氯胺PK浓度平均值(±SD)，并且表28总结了这些参数。在第1天施用第一剂量的曲司氯胺之前收集的样品没有显示出可测量的曲司氯胺浓度。在第1天的早晨剂量施用后至12小时，所有时间点的曲司氯胺浓度都是可定量的(>20pg/mL)。

表28：KarXT 50/20 BID在第1天的曲司氯胺PK参数(所有队列)

图7呈现了PK群体在第3天通过治疗产生的曲司氯胺PK浓度平均值(±SD)，并且表29总结了这些参数。对于所有治疗组，在第3天施用研究药物的早晨剂量之前以及在第3天早晨剂量施用后至12小时的所有时间点收集的样品中曲司氯胺的浓度是可定量的，除了一个受试者外，其在给药后12小时处的曲司氯胺血浆浓度<20.0pg/mL。跨四个治疗组，受试者之间的可变性范围对于T_最大是0.0％至83.0％(CV％)，对于C_最大是54.8％至80.7％(几何CV％)，对于t_1/2是9.1％至34.0％(CV％)，并且对于AUC_0-12hr是59.0％至67.6％(几何CV％)。

表29：第3天通过治疗产生的曲司氯胺PK参数

对于KarXT 100/20 BID、KarXT 125/40 BID、KarXT 150/20 BID和KarXT 150/40BID组，第3天的曲司氯胺中值T_最大是1.0小时。跨4个治疗组，单个T_最大值的范围是1.0至6.0小时。跨4个治疗组，在第3天的曲司氯胺中值t_1/2在数值上相似；中值t_1/2的范围是4.1到4.8小时。跨4个治疗组，单个t_1/2值的范围是2.8至9.0小时。

当对KarXT进行BID施用时，由于在不改变呫诺美林剂量(150mg)情况下将曲司氯胺剂量从20mg(队列2)增加至40mg(队列3)，对于曲司氯胺而言，第3天剂量归一化的GM暴露增加。施用20mg曲司氯胺BID和100mg(队列1)或150mg(队列2)呫诺美林BID后在第3天的曲司氯胺暴露的比较表明相比于与150mg呫诺美林BID一起，当将20mg BID剂量的曲司氯胺与100mg呫诺美林BID一起施用时曲司氯胺的GM C_最大、AUC_0-最后和AUC_0-12hr更大。

类似地，施用40mg曲司氯胺BID和125mg(队列4)或150mg(队列3)呫诺美林BID后的曲司氯胺暴露的比较表明当在第3天与125和150mg的呫诺美林BID一起施用曲司氯胺时曲司氯胺的GM C_最大、AUC0-_最后和AUC0-12hr大体相似。

图8呈现了PK群体在第7天通过治疗产生的曲司氯胺PK浓度平均值(±SD)，并且表30总结了这些参数。对于KarXT 100/20 BID、KarXT 125/40 BID和KarXT 150/40 BID组，在第7天施用研究药物的早晨剂量之前以及在第7天早晨剂量后至12小时的所有时间点收集的样品中曲司氯胺的浓度是可定量的。跨KarXT 100/20 BID、KarXT 150/40 BID和KarXT125/40 BID组，受试者之间的可变性范围对于T_最大是0.0％至86.3％(CV％)，对于C_最大是51.2％至93.8％(几何CV％)，对于t_1/2是23.0％至44.5％(CV％)，并且对于AUC_0-12hr是59.4％至76.7％(几何CV％)。

表30：第7天通过治疗产生的曲司氯胺PK参数

对于KarXT 100/20 BID、KarXT 125/40 BID和KarXT 150/40 BID治疗，第7天的曲司氯胺中值T_最大是1.0小时。跨KarXT 100/20 BID、KarXT 150/40 BID和KarXT 125/40 BID组，单个T_最大值的范围是0.0到6.0小时。

对于KarXT 100/20 BID(4.9小时)和KarXT 125/40 BID(4.5小时)组，第7天的曲司氯胺中值t_1/2相似。KarXT 150/40 BID组的中值t_1/2是7.1小时。跨KarXT 100/20 BID、KarXT 150/40 BID和KarXT 125/40 BID组，单个t_1/2值的范围是3.1到11.9小时。

如在第3天观察到的，施用40mg曲司氯胺BID和125mg(队列4)或150mg(队列3)呫诺美林BID后的第7天曲司氯胺暴露的比较表明当与125和150mg的呫诺美林BID一起施用曲司氯胺时曲司氯胺的GM C_最大、AUC_0-最后和AUC_0-12hr相似。

表31总结了PK群体通过治疗的曲司氯胺PK积累比率(第7天/第3天；第7天/第1天)。根据平均曲司氯胺PK积累比率，在施用KarXT 100/20 BID(队列1)后第3天至第7天，曲司氯胺在血浆中积累最少，在施用KarXT 125/40 BID(队列4)和KarXT 150/40 BID(队列3)后很少积累或没有积累。与KarXT 100/20 BID组中第3天相比，在第7天两个受试者显示更低暴露。

在第3天到第7天，KarXT 125/40 BID和KarXT 150/20 BID组的受试者之间的积累比率变化很大。平均积累比率范围对于RAUC是从108.6％到141.4％，并且对于RC_最大是从111.0％到135.8％。对于KarXT 100/20 BID组，从第1天到第7天曲司氯胺在血浆中中度积累。与第1天相比，除一个受试者外，所有受试者在第7天显示更高的曲司氯胺暴露。平均积累比率对于RAUC是348.7％，并且对于RC_最大是379.9％。不能排除呫诺美林剂量增加(从第3天开始的50mg BID到100mg BID)对曲司氯胺的PK和生物利用度的可能影响，因为这促成了从第1天到第7天的暴露增加。

表31：通过治疗产生的曲司氯胺PK积累比率(第7天/第3天；第7天/第1天)

图9比较了PK群体通过治疗和随访(天)的曲司氯胺PK浓度平均值(±SD)-时间曲线。图10呈现了PK群体通过治疗和随访(天)的曲司氯胺PK谷浓度平均值(±SD)。未评估达到稳态。

实例7-与KAR-001相比，KAR-003的曲司氯胺药代动力学

KAR-001(无先前治疗的第一剂量的单独的曲司氯胺)(表33)的第1天和KAR-003(无先前治疗的第一剂量的呫诺美林+曲司氯胺)(表32)的第1天的曲司氯胺GM暴露的比较显示来自KAR-003的曲司氯胺暴露比从KAR-001获得的那些高约2.1到2.5倍。尽管研究之间第3天的GM暴露的比较并不是头对头比较(在KAR-003研究的第3天才开始呫诺美林给药)，但向受试者施用的曲司氯胺剂量数和每日剂量是相同的。KAR-003的第3天GM曲司氯胺暴露(表32)也比从KAR-001获得的那些(表33)高约2.4至3.3倍。来自KAR-003的KarXT 100/20BID队列(队列1)的第7天GM暴露(表32)与来自KAR-001的呫诺美林+曲司氯胺组的第9天暴露(表33)的比较表明暴露再次比从KAR-001获得的那些更高(高大约3.5至4.3倍)。

对于KAR-003，KarXT 100/20 BID组在第3天和第7天并且对于KAR-001，呫诺美林+曲司氯胺组在第3天和第9天的曲司氯胺中值T_最大是1.0小时。与单独的曲司氯胺的组(KAR-001)在第1天的曲司氯胺中值T_最大为3.0小时相比，KarXT 50/20 BID组(KAR-003)在第1天的曲司氯胺中值T_最大较低(1.0小时)。

表32总结了对于PK群体，KarXT 50/20 BID治疗(所有队列)在第1天以及KarXT100/20 BID治疗在第3天和第7天的KAR-003曲司氯胺PK参数的子集。表33总结了对于PK群体，单独的曲司氯胺治疗在第1天以及呫诺美林+曲司氯胺治疗在第3天和第9天的KAR-001曲司氯胺PK参数的子集。

表32：KarXT 50/20 BID(所有队列)在第1天以及KarXT 100/20 BID在第3天和第7天的KAR-003曲司氯胺PK参数的子集

表33：KAR-001在第1、3和9天的曲司氯胺PK参数的子集

表34按系统器官类别(SOC)列出了胆碱能TEAE的发生率和在KAR-001研究中对于安全性群体的优选项。胆碱能TEAE的总体受试者发生率在KAR-001中的呫诺美林+曲司氯胺组(12个[34.3％]受试者)、KarXT 100/20 BID组(7个[38.9％]受试者)和KarXT 125/40BID组(6个[33.3％]受试者)之间相似。

表34：按系统器官类别的KAR-001胆碱能治疗紧急的不良事件的发生率和优选项-安全性群体

与KarXT 100/20 BID和KarXT 125/40 BID组相比，KAR-001中的呫诺美林+曲司氯胺组中唾液分泌过多、多汗和腹泻的受试者发生率较高。唾液分泌过多发生在KAR-001的呫诺美林+曲司氯胺组的25.7％的受试者中、KarXT 100/20 BID组的5.6％的受试者中，并且KarXT 125/40 BID组无受试者发生唾液分泌过多。多汗发生在KAR-001的呫诺美林+曲司氯胺组的20.0％的受试者中、KarXT 100/20 BID组的5.6％的受试者中、以及KarXT 125/40BID组的11.1％的受试者中。腹泻发生在KAR-001的呫诺美林+曲司氯胺组的5.7％的受试者中，并且KarXT 100/20 BID组或KarXT 125/40 BID组中无受试者发生腹泻。

对于恶心和呕吐，与KarXT 100/20 BID和KarXT 125/40 BID组相比，KAR-001中的呫诺美林+曲司氯胺组没有显示出其他明显的趋势。恶心发生在KAR-001的呫诺美林+曲司氯胺组的17.1％的受试者中以及每个KarXT 100/20 BID和KarXT 125/40 BID组的22.2％的受试者中。呕吐发生在KAR-001的呫诺美林+曲司氯胺组的5.7％的受试者中、KarXT 100/20 BID组的27.8％的受试者中、以及KarXT 125/40 BID组的5.6％的受试者中。

在所有剂量下口服施用KAR-003配制品后，呫诺美林和曲司氯胺被吸收到全身循环中。PK结果表明，呫诺美林和曲司氯胺都没有有意义地影响另一药物的PK行为。与将两种化合物分开给药的KAR-001相比，KAR-003配制品提供了增强的呫诺美林和曲司氯胺血液水平。

KarXT配制品情况下未报告新的安全性信号。所有TEAE的严重程度均为轻度或中度，无SAE或死亡。与KAR-003中的KarXT 100/20 BID和KarXT 125/40 BID组相比，KAR-001中的呫诺美林+曲司氯胺组中受试者的唾液分泌过多、多汗和腹泻发生率较高。

实例8-KAR-004 II期研究

这项II期、随机、双盲、安慰剂对照的住院研究旨在评估KarXT(呫诺美林和曲司氯胺的固定组合)相比于安慰剂在降低诊断为精神分裂症的成人住院患者的阳性和阴性综合征量表(PANSS)总评分方面的功效。五个次要目标是评估KarXT在DSM-5诊断为精神分裂症的成人住院患者中的总体安全性和耐受性、评估用KarXT相比于安慰剂治疗的受试者自发报告的不良事件(AE)、评估用KarXT相比于安慰剂治疗的受试者自发报告的胆碱能症状、评估用KarXT相比于安慰剂治疗的受试者的直立性生命体征、以及评估用KarXT相比于安慰剂治疗的受试者的ECG参数。

总研究持续时间长达7周，包括7天的筛查阶段(如有必要，允许筛查阶段延长长达7天)和5周的治疗时间段。受试者以1:1的比率随机分配到KarXT组或安慰剂组。II期研究的关键纳入和排除标准显示在表35中。入组患者的人口统计学和基线特征显示在表36中。

表35：关键纳入和排除标准

表36：入组患者的人口统计学和基线特征

	安慰剂(n＝92)	KarXT(n＝90)
			平均年龄(岁)	41.6	43.4
性别，男(％)	74	80
			种族(％白人/％非白人)	19/81	22/78

该研究采用灵活剂量的两组试验，以1:1随机分配到KarXT或安慰剂，治疗时间段为五周：

-第1-2天：50/20 KarXT BID(50mg呫诺美林/20mg曲司氯胺)

-第3-7天：100/20 KarXT BID

-第8-35天：100/20 KarXT BID，任选增加至125/30 KarXT BID；滴定仅基于耐受性。

主要终点是第5周时PANSS总评分较基线相比于安慰剂的变化。其他终点包括CGI、PANSS阳性和阴性子量表、PANSS Marder因子、认知成套测试(cognitive battery)等。CGI-S应答者定义为CGI-S评分等于1或2的受试者。CGI-S无应答者定义为CGI-S量表等于3至7的受试者。在筛查和基线随访时要求受试者的CGI-S评分≥4。CGI-S评分图例的评定：1为正常，2为边缘性疾病，3为轻度疾病，4为中度疾病，5为明显疾病，6为严重疾病，并且7为极度疾病。安全性终点包括监测自发性不良事件、直立性生命体征(仰卧和站立2分钟后)、血压(收缩压和舒张压)和心率(搏动/分钟)、临床实验室评价(血液学、临床化学、凝血、尿液分析和药物筛查)、12导联ECG、身体检查、以及用哥伦比亚自杀严重程度评定量表(C-SSRS)评定自杀意念。

意向治疗(ITT)群体包含被随机分配到该研究的所有受试者。安全性群体包含接受至少一剂研究药物的所有受试者。安全性群体用于安全性终点的所有分析。修饰的意向治疗(mITT)群体包含随机分配、接受至少一剂研究药物、并具有基线和至少一项基线后PANSS评估的所有受试者。mITT群体用于功效终点的所有分析。PK群体包含接受至少一剂研究药物并具有至少一个可测量的PK浓度的所有受试者。如果发现任何受试者在给药方面不依从、数据不完整或有其他潜在地干扰药代动力学谱的临床事件，则确定将其排除在PK分析之外。完成者群体包含在随访9时具有有效PANSS总评分的所有mITT受试者。完成者群体用于主要功效终点的敏感性分析。符合方案(PP)群体包含随机分配、接受至少一剂研究药物、具有基线和至少一项基线后PANSS评估、并且没有重大方案偏离的所有受试者。PP群体用于主要功效终点的敏感性分析。根据随机分配的治疗对所有受试者进行分析。

ITT群体的人口统计学显示在表37中。治疗组之间没有显著差异。

表37：mITT群体的关键人口统计学和基线特征

	安慰剂(n＝87)	KarXT(n＝83)
			平均年龄(岁)	41.8±10.0	43.7±10.0
性别，男(％)	73.6	80.7
			种族(％非白人)	80.4	77.1
平均基线PANSS评分	96.6±8.4	97.3±9.3
			平均基线PANSS阳性评分	26.3±3.3	26.3±3.4
平均基线PANSS阴性评分	22.9±4.6	22.5±4.3
			平均基线PANSS Marder阴性评分	22.4±5.1	22.3±4.6
平均基线CGI-S评分	4.9±0.6	5.0±0.5

正负值是平均值±SD

对于主要终点，相比于安慰剂，KarXT治疗组在PANSS总评分方面表现出临床上有意义且统计学上显著的改善(图11)。与安慰剂相比，受试者在第5周改善了11.6分(p<0.0001)。统计学分离发生在每个评估时间点处。科恩d效应量(Cohen’s d effect size)为0.75。从历史上看，针对当前用作护理标准的抗精神病药，PANSS总评分小至5分的变化已被确定为有效。

对于次要终点，相比于安慰剂，KarXT治疗组在PANSS阳性总子评分方面表现出临床上有意义且统计学上显著的改善(图12)。与安慰剂相比，受试者在第5周改善了3.2分(p<0.0001)。统计学分离发生在每个评估时间点处。

相比于安慰剂，KarXT治疗组还在PANSS阴性总和方面表现出临床上有意义且统计学上显著的改善(图13)。与安慰剂相比，受试者在第5周改善了2.3分(p<0.001)。统计学分离发生在每个评估时间点处。图14描绘了KAR-004 II期研究的mITT群体中受试者相对于随访天数的PANSS Marder因子评分。

此外，CGI-S以与PANSS一致的模式显示出非常显著的改善。使用Mann-WhitneyWilcoxon检验对KarXT相比于安慰剂进行的非参数比较显示，CGI-S评分相比基线发生移动(p<0.001)。在基线处，KarXT与安慰剂相比，评分为5或6的患者的百分比为84％相比于80％(图15)。在终点处，KarXT与安慰剂相比，评分评定为5-7的患者的百分比为33％相比于60％，并且KarXT与安慰剂相比，评定为轻度疾病或更好(评分评定为1、2或3)的患者的百分比为37％相比于11％(图16)。统计学分离发生在每个评估时间点(第2、4和5周)处。

总体而言，KarXT是安全且耐受性良好的。KarXT的总体中止率(20％)与安慰剂(21％)相似。KarXT和安慰剂组因治疗紧急的不良事件(TEAE)而中止的数目相等(每组中n＝2)。KarXT的剂量递增率高，与安慰剂相似：91％的KarXT受试者递增至125/30 KarXT(相比于安慰剂的97％)，4％的受试者递减至100/20 KarXT剂量(相比于安慰剂的1％)。

相比于安慰剂的43％，KarXT的总体不良事件率为54％(表38)：

表38：研究过程中的不良事件

值是患者的数目(百分比)。SAE＝重度不良事件，GGT＝γ-谷氨酰转移酶

最常见的不良事件是便秘、恶心、口干、消化不良和呕吐。这些不良事件代表了由呫诺美林引起的事件和由曲司氯胺引起的事件的平衡。例如，单独的呫诺美林会导致出汗、恶心、呕吐、腹泻和流涎过多、以及静态平衡位(orthostasis)和晕厥。曲司氯胺导致便秘、口干和胃部不适。与早期的呫诺美林试验不同，没有报告或观察到出汗。

在整个研究过程中，大多数与KarXT治疗相关的最常见的胆碱能/抗胆碱能不良事件减少了。特别地，KarXT组(灰色条)中胆碱能不良事件(在图17中显示的恶心和呕吐)和抗胆碱能不良事件(口干，在图18中显示)的比率一致地减少。到第5周的终点，KarXT的恶心、呕吐和口干的比率与安慰剂组的比率在统计学上无法区分。KarXT组的便秘率显示出较小的下降趋势(数据未显示)。黑色条代表整个研究中安慰剂组的对应AE率。

KarXT治疗组没有晕厥。平均静息直立性和站立心率仅相比于安慰剂增加4.4bpm(图19和20)。与先前的研究相比，对心率的影响明显降低，并且趋于消退。直立性收缩压或舒张压没有平均变化(图21和22)。直立性测量与站立测量之间没有明显的姿势性影响。

嗜睡、增重和锥体束外症状/静坐不能与安慰剂相似。Barnes静坐不能量表、Simpson-Angus量表、或异常不自主运动量表中未观察到显著变化。这些是当前护理标准下典型地观察到的不良事件。这些不良事件在KarXT治疗中没有表现出来。

LFT中的肝酶与安慰剂相当(表39)。两个经KarXT治疗的患者具有升高的GGT(>2XULN)，一个经安慰剂治疗的患者具有升高的ALT(>3X ULN)、AST(>3X ULN)和GGT(>2X ULN)。特别地，一个受试者因LFT中存在的γ-谷氨酰转移酶(GGT)升高而中止。

表39：研究过程中的不良事件

实验室测试	安慰剂(n＝90)	KarXT(n＝89)
			ALT-U/L	2.1±32.4	2.8±16.2
AST-U/L	-0.5±16.9	-0.4±10.9
			Alk phos-U/L	-1.7±14.5	-0.6±15.3
GGT-U/L	2.1±26.0	1.5±34.1
			胆红素-mmol/L	-0.3±4.3	-0.4±3.2

正负值是平均值±SD；缩写：ALT＝丙氨酸氨基转移酶；AST＝天冬氨酸氨基转移酶；Alk phos＝碱性磷酸酶；GGT＝γ-谷氨酰转移酶。

记录了KarXT的一个重度不良事件——患者因精神病恶化而中止并寻求医院护理。尽管该事件符合法规对重度不良事件的技术定义，但精神病是由精神分裂症引起的，而不是由KarXT引起的。患者并不是因为KarXT施用引起的症状而退出。因此，该结果反映了KarXT对一个患者缺乏功效，而不是药物引起的耐受性缺乏带来了新的症状。

这项2期研究显示，KarXT在住院精神分裂症患者中具有强大的抗精神病功效和有利的安全性/耐受性。KarXT在主要功效测量(PANSS总和)和五个次要结果测量中的四个上显示出与安慰剂组的早期(2周)和持续(整5周)分离。安全性谱与先前用KarXT组合进行的工作一致。除一种治疗紧急的不良事件外，所有不良事件均被评定为轻度或中度。在整个研究过程中，大多数胆碱能和抗胆碱能不良事件减少到与安慰剂组在统计学上无法区分的水平。

给出前述描述仅是为了清楚理解，并且不应由此理解任何不必要的限制，因为在本披露内容范围内的修改对于本领域普通技术人员而言是显而易见的。在整个说明书中，当组合物被描述为包括组分或材料时，除非另外说明，否则预期组合物也可以基本上由所列举的组分或材料的任何组合组成或由其组成。同样，在将方法描述为包括步骤的情况下，除非另有说明，否则预期这些方法也可以基本上由所列举的步骤的任何组合组成或由其组成。本文说明性地披露的本披露内容可适当地在不存在本文未具体披露的任何要素或步骤的情况下实践。

本文披露的方法的实践及其各个步骤可以手动和/或借助电子设备或由电子设备提供的自动化来执行。尽管已经参考实施例描述了方法，但是本领域普通技术人员将容易理解，可以使用执行与这些方法相关的动作的其他方式。例如，除非另有说明，否则可以改变各个步骤的顺序而不背离该方法的范围或精神。此外，一些单独的步骤可以组合、省略或进一步细分为另外的步骤。

应当理解，为清楚起见，在单独的实施例的上下文中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施例中组合提供。相反，为简洁起见，在单个实施例的上下文中描述的本发明的各种特征也可以单独地或以任何合适的子组合来提供。关于由本文所述的通用化学式中包含的变量所表示的化学基团的实施例的所有组合都被本发明明确地涵盖，就好像每个组合都被单独地明确陈述一样，其程度是这样的组合涵盖稳定的化合物(即可以分离、表征和测试生物学活性的化合物)。此外，在本发明中还具体涵盖了描述这样的变量的实施例中列出的化学基团的所有子组合，以及本文所述的用途和医学适应症的所有子组合，就像化学基团的每个子组合以及用途和医学适应症的子组合在本文中被单独地和明确地陈述。

本文引用的所有专利、出版物和参考文献均特此通过援引完整并入。在本披露内容与并入的专利、出版物和参考文献之间发生冲突的情况下，以本披露内容为准。

Claims (78)

1.一种在有需要的患者中治疗精神分裂症或与精神分裂症相关的疾病的方法，该方法包括：经由滴定方案每天两次向该患者口服施用口服药物组合物，该口服药物组合物包含多个含呫诺美林或其盐的呫诺美林珠、以及多个含曲司氯胺盐的曲司氯胺珠，该滴定方案包括增加滴定该呫诺美林或其盐、以及该曲司氯胺盐。

2.一种在有需要的患者中治疗精神分裂症或与精神分裂症相关的疾病的方法，该方法包括：每天两次向该患者口服施用口服药物组合物持续至少五周，该口服药物组合物包含多个含呫诺美林或其盐的呫诺美林珠、以及多个含曲司氯胺盐的曲司氯胺珠，其中至少一种在口服施用开始时发生的不良事件在治疗五周后减少至其治疗前水平。

3.如权利要求1或2所述的方法，其中该施用经由滴定方案进行，该滴定方案包括增加滴定该呫诺美林或其盐、以及该曲司氯胺盐，直至每天两次施用相当于125mg呫诺美林游离碱的量和相当于30mg氯化曲司氯胺的量。

4.如权利要求1或2所述的方法，其中该施用经由滴定方案进行，该滴定方案包括增加滴定该呫诺美林或其盐、以及该曲司氯胺盐，直至每天两次施用相当于150mg呫诺美林游离碱的量和相当于30mg氯化曲司氯胺的量。

5.如权利要求1或2所述的方法，其中该施用经由滴定方案进行，该滴定方案包括增加滴定该呫诺美林或其盐、以及该曲司氯胺盐，直至每天两次施用相当于175mg呫诺美林游离碱的量和相当于30mg氯化曲司氯胺的量。

6.如权利要求1或2所述的方法，其中该施用经由滴定方案进行，该滴定方案包括增加滴定该呫诺美林或其盐、以及该曲司氯胺盐，直至每天两次施用相当于175mg呫诺美林游离碱的量和相当于40mg氯化曲司氯胺的量。

7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该患者诊断为精神分裂症。

8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在施用该口服药物组合物之前，该患者具有4-7的临床总体印象严重程度量表(CGI-S)评分，并且在施用之后该患者具有等于1或2的CGI-S评分。

9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中将该呫诺美林或其盐以第一量施用第一时间段，然后将该第一量增加至第二量。

10.如权利要求9所述的方法，其中该第一量的呫诺美林或其盐相当于50mg呫诺美林游离碱。

11.如权利要求9或10所述的方法，其中该呫诺美林施用的第一时间段为1至5天。

12.如权利要求11所述的方法，其中该呫诺美林施用的第一时间段为2天。

13.如权利要求9至12中任一项所述的方法，其中该第二量的呫诺美林或其盐相当于100mg呫诺美林游离碱。

14.如权利要求9至13中任一项所述的方法，该方法进一步包括将该呫诺美林或其盐以该第二量施用第二时间段，然后将该第二量增加至第三量。

15.如权利要求14所述的方法，其中呫诺美林施用的该第二时间段为三天至一周。

16.如权利要求14或15所述的方法，其中该第三量的呫诺美林或其盐相当于125mg呫诺美林游离碱。

17.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中将该曲司氯胺盐以第一量施用第一时间段，并将该第一量增加至第二量。

18.如权利要求17所述的方法，其中该第一量的曲司氯胺盐相当于20mg氯化曲司氯胺。

19.如权利要求17或18所述的方法，其中曲司氯胺施用的该第一时间段为至少一周。

20.如权利要求15至17中任一项所述的方法，其中该第二量的曲司氯胺盐相当于30mg氯化曲司氯胺。

21.如前述权利要求中任一项所述的方法，在口服施用开始时发生的呕吐、恶心和口干中的至少一者在治疗五周后减少至其治疗前水平。

22.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中施用该呫诺美林或其盐、以及该曲司氯胺盐而不引起心率增加超过约5次搏动/分钟。

23.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中施用该呫诺美林或其盐、以及该曲司氯胺盐而不引起晕厥。

24.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中施用该呫诺美林或其盐、以及该曲司氯胺盐而不引起舒张压变化超过约5mmHg。

25.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中施用该呫诺美林或其盐、以及该曲司氯胺盐而不引起收缩压变化超过约5mmHg。

26.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中施用该呫诺美林或其盐、以及该曲司氯胺盐而不导致严重不良事件。

27.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中施用该呫诺美林或其盐、以及该曲司氯胺盐而不导致与心率相关的严重不良事件。

28.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中施用该呫诺美林或其盐、以及该曲司氯胺盐而不导致与心率变化相关的严重不良事件。

29.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中施用该呫诺美林或其盐、以及该曲司氯胺盐而不导致与血压相关的严重不良事件。

30.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中施用该呫诺美林或其盐、以及该曲司氯胺盐而不导致与血压变化相关的严重不良事件。

31.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中施用该呫诺美林或其盐、以及该曲司氯胺盐而不使肝功能测试(LFT)提高。

32.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在治疗五周后，与安慰剂相比，该患者的阳性和阴性综合征量表(PANSS)总评分降低至少10分。

33.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在治疗五周后，与安慰剂相比，该PANSS阳性子评分降低至少3分。

34.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在治疗五周后，与安慰剂相比，该PANSS阴性子评分降低至少2分。

35.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中这些呫诺美林珠的尺寸为0.425mm至1.18mm。

36.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中这些呫诺美林珠的尺寸为0.6mm至0.85mm。

37.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中这些曲司氯胺珠的尺寸为0.425mm至1.18mm。

38.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中这些曲司氯胺珠的尺寸为0.6mm至0.85mm。

39.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中这些呫诺美林珠所含的呫诺美林游离碱是这些曲司氯胺珠所含的曲司氯胺盐的约2.5倍。

40.如前述权利要求中任一项所述的方法，在剂型进入水性溶液后的约前45分钟内，该多个呫诺美林珠和该多个曲司氯胺珠的溶出速率大于约95％。

41.如权利要求40所述的方法，在剂型进入水性溶液后的约前20分钟内，溶出速率大于约95％。

42.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该呫诺美林的盐是酒石酸呫诺美林。

43.如权利要求42所述的方法，其中这些呫诺美林珠包含30wt.％至80wt.％的酒石酸呫诺美林。

44.如权利要求43任一项所述的方法，其中这些呫诺美林珠包含66wt.％的酒石酸呫诺美林。

45.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中这些呫诺美林珠包含15wt.％至65wt.％的微晶纤维素。

46.如权利要求45所述的方法，其中这些呫诺美林珠包含33.5wt.％的微晶纤维素。

47.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中这些呫诺美林珠包含0wt.％至2wt.％的滑石。

48.如权利要求46所述的方法，其中这些呫诺美林珠包含0.5wt.％的滑石。

49.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中这些呫诺美林珠包含30wt.％至80wt.％的酒石酸呫诺美林、15wt.％至65wt.％的微晶纤维素和0wt.％至2wt.％的滑石。

50.如权利要求49所述的方法，其中这些呫诺美林珠包含66wt.％的酒石酸呫诺美林、33.5wt.％的微晶纤维素和0.5wt.％的滑石。

51.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该曲司氯胺盐是氯化曲司氯胺。

52.如权利要求51所述的方法，其中这些曲司氯胺珠包含8wt.％至35wt.％的氯化曲司氯胺。

53.如权利要求52所述的方法，其中这些曲司氯胺珠包含17.7wt.％的氯化曲司氯胺。

54.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中这些曲司氯胺珠包含25wt.％至80wt.％的微晶纤维素。

55.如权利要求54所述的方法，其中这些曲司氯胺珠包含46.8wt.％的微晶纤维素。

56.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中这些曲司氯胺珠包含15wt.％至70wt.％的乳糖一水合物。

57.如权利要求56所述的方法，其中这些曲司氯胺珠包含35wt.％的乳糖一水合物。

58.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中这些曲司氯胺珠包含0wt.％至2wt.％的滑石。

59.如权利要求58所述的方法，其中这些曲司氯胺珠包含0.5wt.％的滑石。

60.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中这些曲司氯胺珠包含8wt.％至35wt.％的氯化曲司氯胺、25wt.％至80wt.％的微晶纤维素、15wt.％至70wt.％的乳糖一水合物、和0wt.％至2wt.％的滑石。

61.如权利要求60所述的方法，其中这些曲司氯胺珠包含17.7wt.％的氯化曲司氯胺、46.8wt.％的微晶纤维素、35wt.％的乳糖一水合物和0.5wt.％的滑石。

62.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该口服药物组合物进一步包含抗坏血酸。

63.如权利要求62所述的方法，其中该口服药物组合物包含0.2wt.％至1wt.％的抗坏血酸。

64.如权利要求63所述的方法，其中该口服药物组合物包含约0.5wt.％的抗坏血酸。

65.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该口服药物组合物进一步包含丁基化羟基甲苯。

66.如权利要求64所述的方法，其中该口服药物组合物包含0.01wt.％至0.1wt.％的丁基化羟基甲苯。

67.如权利要求66所述的方法，其中该口服药物组合物包含约0.05wt.％的丁基化羟基甲苯。

68.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该口服药物组合物进一步包含胶囊，该胶囊含有该多个呫诺美林珠和该多个曲司氯胺珠。

69.一种在有需要的患者中治疗急性精神病的方法，该方法包括：每天两次向该患者口服施用包含呫诺美林或其盐、以及曲司氯胺盐的口服药物组合物，以实现与安慰剂相比，阳性和阴性综合征量表(PANSS)总评分平均降低至少10分。

70.如权利要求69所述的方法，其中实现PANNS总评分平均降低至少11.6分。

71.如权利要求69或70中任一项所述的方法，其中实现与安慰剂相比，PANSS阳性子评分平均降低至少3分。

72.如权利要求69至71中任一项所述的方法，其中实现与安慰剂相比，PANSS阴性子评分降低至少2分。

73.如权利要求69至72中任一项所述的方法，其中在约5周内实现PANSS评分的降低。

74.如权利要求69至73中任一项所述的方法，其中在施用该口服药物组合物之前，该患者具有4-7的临床总体印象严重程度量表(CGI-S)评分，并且在施用之后该患者具有等于1或2的CGI-S评分。

75.如权利要求69至74中任一项所述的方法，其中该患者诊断为精神分裂症。

76.如权利要求69至75中任一项所述的方法，其中该呫诺美林是酒石酸呫诺美林并且该曲司氯胺盐是氯化曲司氯胺。

77.如权利要求69至76中任一项所述的方法，至少一种在口服施用开始时发生的不良事件在治疗五周后减少至其治疗前水平。

78.如权利要求77所述的方法，其中至少一种不良事件选自呕吐、恶心和口干。

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