TWI556819B - 苯達莫司汀（ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ）之口服劑量型及其醫療用途 - Google Patents

苯達莫司汀（ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ）之口服劑量型及其醫療用途 Download PDF

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Description

苯達莫司汀(bendamustine)之口服劑量型及其醫療用途
本發明關於包含苯達莫司汀或其藥學上可接受之酯、鹽或溶劑化物之口服劑量型及其治療用途。
苯達莫司汀(4-[5-[雙(2-氯乙基)胺基]-1-甲基苯並咪唑-2-基]丁酸，一種氮芥)為具有雙官能烷基化活性之烷化劑。它對應於下列式(I)：
苯達莫司汀顯示出與其他烷化劑無任何交叉抗性，此可提供化療優勢給予已接受烷化劑治療之患者。
苯達莫司汀最初係在德意志民主共和國(GDR)合成。該苯達莫司汀鹽酸鹽為1971年至1992年之商品Cytostasan中的活性成分。自那時起，其已在德國以商品名利伯莫司汀(Ribomustin)銷售，並已廣泛用於治療慢性淋巴細胞性白血病、非何杰金氏淋巴瘤及多發性骨髓瘤。
市場上銷售之產品含有苯達莫司汀鹽酸鹽之凍乾粉末，其係以注射用水重構成來產生濃縮液。接著，以0.9%氯化鈉水溶液稀釋之，以產生用於輸注之最後溶液。此最終溶液係在約30至60分鐘之期間內經由靜脈輸注投予患者。
苯達莫司汀之雙-2-氯乙基胺基團在水中水解導致藥效降低並形成雜質(B. Maas et al.(1994) in Pharmazie 49: 775-777)。因此，必須在將凍乾粉末重構成後立即投藥，此通常係在醫院中或至少在醫療監督下進行。此外，據報導，重構成是有困難的。其可能需要超過30分鐘。再者，對負責之醫護人員而言以2步驟方法重構成產品是繁瑣且費時的。
Preiss，等人(1985年)在Pharmazie 40:782-784中比較7位患者分別經由靜脈注射投服和口服4.2-5.5毫克/公斤之劑量後，血漿中之苯達莫司汀鹽酸鹽的藥物動力學。從市售之Cytostasan產品製備的靜脈輸注液係在3分鐘內注入，而同等劑量之口服藥物係以含有25毫克苯達莫司汀鹽酸鹽之膠囊形式服用。患者所服用之膠囊數量在10-14間變化，其絕對口服劑量為250-350毫克。口服後1小時內可偵測到最大血漿水準。計算出之平均口服生物利用度為57%，其範圍在25%至94%之間，表示個體間之變異性大(%CV=44%)。Preiss等人在稍後之文件中發表類似研究，其個體間之變異性甚至更大(25%-121%)(Z. Klin. Med. 44(1989): 125-129)。
Weber(1991)(Pharmazie 46(8): 589-591)研究苯達莫司汀鹽酸鹽在B6D2F1-小鼠中的生物利用度並發現從胃腸道中吸收藥物並不完全，僅可產生約40%之生物利用度。
US 2006/0128777 A1中描述用於治療癌症之方法，其特點為死亡抗性細胞及通常含有苯達莫司汀之組成物。這些組成物包括為膠囊、片劑、丸劑、粉末或顆粒形式之口服劑量型，其中該活性化合物可與至少一種惰性賦形劑(諸如蔗糖、乳糖或澱粉)混合。然而，其中並未例證特殊組成物。
苯達莫司汀鹽酸鹽僅少量溶於pH值為2.0之水中且僅稍微或極微量地溶於一些有機溶劑中。然而，在乙醇和甲醇中可觀察到良好之溶解度。因此，如Preiss等人及韋伯之研究，口服苯達莫司汀組成物之生物利用度很差且個體間之差異性大並不奇怪。
鑑於市售之靜脈注射配方一旦以水重構成後的穩定性問題，以及為了改善患者之依從性，長期以來吾人對於容易投予患者、可提供良好之生物利用度且在個體間與個體內並無大差異性的包含苯達莫司汀之穩定劑量型一直存在著需求。對於其中之苯達莫司汀可被完全吸收或至少在胃中能高度擴大吸收，從而避免或減少苯達莫司汀在小腸或大腸中降解的醫藥組成物亦有需要。
為了解決上述問題，本發明者進行詳細的研究。他們終於成功取得根據本發明之穩定的醫藥組成物。這些組成物適合口服且包含苯達莫司汀或其作為活性成分之藥學上可接受之酯、鹽或溶劑化物，以及至少一種藥學上可接受之賦形劑，該組成物除了具備良好的穩定性外，在酸性介質中亦有很好之溶出曲線、良好之生物利用度及治療上可接受之個體間和個體內變異。
[發明之詳細描述]
本發明關於一種用於口服之醫藥組成物，其包含作為活性成分之苯達莫司汀或其藥學上可接受之酯、鹽或溶劑化物以及藥學上可接受之賦形劑，且該醫藥組成物顯示出根據歐洲藥典，在500毫升pH值為1.5之溶解介質中以攪棒裝置在50 rpm下攪拌測量時，至少60%之苯達莫司汀在20分鐘內溶解，至少70%之苯達莫司汀在40分鐘內溶解且至少80%之苯達莫司汀在60分鐘內溶解，其中該藥學上可接受之賦形劑為藥學上可接受之非離子性表面活性劑或藥學上可接受之醣類，該非離子性表面活性劑係選自聚乙氧基化之蓖麻油或其衍生物以及環氧乙烷和環氧丙烷之嵌段共聚物，該藥學上可接受之醣類係選自一或多種單醣、雙醣、寡醣、環形寡糖、多醣及醣醇，其中該活性成分對該醣類賦形劑之重量比係在1：1-5之範圍內。
於第一體系中，本發明關於用於口服之醫藥組成物，其包含作為活性成分之苯達莫司汀或其藥學上可接受之酯、鹽或溶劑化物以及藥學上可接受的賦形劑，該藥學上可接受之賦形劑為選自下列群組之非離子性表面活性劑之：聚乙氧基化之蓖麻油或其衍生物以及環氧乙烷和環氧丙烷之嵌段共聚物。
本發明之第一體系的一種體系為一種醫藥組成物，其包含苯達莫司汀或其藥學上可接受之酯、鹽或溶劑化物以及藥學上可接受之賦形劑，該藥學上可接受之賦形劑為選自下列群組之非離子性表面活性劑：聚乙氧基化之蓖麻油或其衍生物以及環氧乙烷和環氧丙烷之嵌段共聚物，其中該組成物適合經由包含在硬膠囊中用於口服。
本發明之第一體系中的另一體系為硬膠囊形式之用於口服的固態劑量型醫藥組成物，該組成物包含苯達莫司汀或其藥學上可接受之酯、鹽或溶劑化物以及藥學上可接受之賦形劑，該藥學上可接受之賦形劑係選自下列群組：聚乙氧基化之蓖麻油或其衍生物以及環氧乙烷和環氧丙烷之嵌段共聚物，較佳地，其係選自聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯(macrogol glycerol hydroxystearate)、聚乙二醇(polyoxyl)-35-蓖麻油及環氧乙烷/環氧丙烷嵌段共聚物(普朗尼克(Pluronic)L44 NF或泊洛沙姆(Poloxamer)124)，其中使用該特定之非離子性表面活性劑時，根據歐洲藥典在500毫升pH值為1.5之溶解介質中以攪棒裝置在50 rpm下攪拌測量時可產生攪拌20分鐘後至少60%苯達莫司汀溶解，攪拌40分鐘後至少70%溶解，攪拌60分鐘後至少80%溶解的溶出曲線，較佳地，攪拌10分鐘後有至少60%之苯達莫司汀溶解，20分鐘後有至少70%溶解，30分鐘後有至少80%溶解。
該第一體系之較佳體系為一種硬膠囊形式之用於口服的固體劑量型醫藥組成物，該組成物包含苯達莫司汀鹽酸鹽及為聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯之藥學上可接受之賦形劑，其中根據歐洲藥典，在500毫升pH值為1.5之溶解介質中以攪棒裝置在50 rpm下攪拌測量時，使用該特定之非離子性表面活性劑可使至少60%之苯達莫司汀在10分鐘後溶解，至少70%之苯達莫司汀在20分鐘後溶解且至少80%之苯達莫司汀在30分鐘後溶解。
在第二體系中，本發明關於一種醫藥組成物，其包含作為活性成分之苯達莫司汀或其藥學上可接受的酯、鹽或溶劑化物以及至少一種選自下列群組之藥學上可接受之賦形劑：單醣、雙醣、寡醣、環形寡糖、多醣及醣醇。較佳地，該活性成分對賦形劑之重量比係在1：1-5之範圍內，較佳為1：2-5，更佳為選自1：5或1：2之比例。
於本發明之第二體系的一種體系中，本發明關於用於口服之固態劑量型醫藥組成物，該組成物包含作為活性成分之苯達莫司汀或其藥學上可接受的酯、鹽或溶劑化物以及至少一種藥學上可接受之賦形劑，該藥學上可接受之賦形劑為選自下列群組之藥學上可接受之醣：單醣、雙醣、寡醣、環形寡糖、多醣及醣醇，其中該活性成分對賦形劑之重量比係在1：1之範圍內。
本發明之第二體系的另一體系係關於適合口服之固態劑量型醫藥組成物，該組成物包含作為活性成分之苯達莫司汀或其藥學上可接受的酯、鹽或溶劑化物以及至少一種藥學上可接受之賦形劑，該藥學上可接受之賦形劑為選自一或多種單醣、雙醣、寡醣、環形寡糖、多醣及醣醇之藥學上可接受之醣，其中該活性成分對該醣賦形劑之重量比係在1：2-5之範圍內且該組成物顯示出根據歐洲藥典，在500毫升pH值為1.5之溶解介質中以攪棒裝置在50 rpm下攪拌測量時，至少60%之苯達莫司汀在20分鐘內溶解，至少70%之苯達莫司汀在40分鐘內溶解且至少80%之苯達莫司汀在60分鐘內溶解。
上述第二體系範圍內之其他較佳體系為其中該藥學上可接受之醣係選自一或多種單糖、雙糖及寡糖的醫藥組成物，其中該活性成分對該醣賦形劑之重量比係在1：2-5之範圍內且該組成物顯示出根據歐洲藥典，在500毫升pH值為1.5之溶解介質中以攪棒裝置在50 rpm下攪拌測量時，至少60%之苯達莫司汀在20分鐘內溶解，至少70%之苯達莫司汀在40分鐘內溶解且至少80%之苯達莫司汀在60分鐘內溶解。
本發明係基於意外發現該具有特定且令人滿意之溶出曲線的穩定之苯達莫司汀組成物可經由在醫藥組成物中納入某些非離子性表面活性劑或某些醣類或糖醇來取得。現已發現，若在包含作為活性成分之苯達莫司汀或其藥學上可接受的酯、鹽或溶劑化物的醫藥組成物中使用選自下列群組之藥學上可接受之非離子性表面活性劑作為賦形劑，則可取得在穩定性及降解產物、溶解、生物利用度及生物利用度變異性降低方面之變化形廓特別有利的組成物：聚乙氧基化之蓖麻油或其衍生物以及環氧乙烷和環氧丙烷之嵌段共聚物，宜選自聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯、聚乙二醇-35-蓖麻油及環氧乙烷/環氧丙烷嵌段共聚物(普朗尼克L44 NF或泊洛沙姆124)。在包含苯達莫司汀之組成物中納入上述非離子性表面活性劑所產生之溶出曲線為根據歐洲藥典，在500毫升pH值為1.5之溶解介質中以攪棒裝置在50 rpm下攪拌測量時，至少有60%之苯達莫司汀在20分鐘內溶解，至少有70%之苯達莫司汀在40分鐘內溶解且至少有80%之苯達莫司汀在60分鐘內溶解，較佳地，至少有60%之苯達莫司汀在10分鐘後溶解，至少有70%之苯達莫司汀在20分鐘後溶解且至少有80%之苯達莫司汀在30分鐘後溶解。
現已進一步發現若包含苯達莫司汀或其藥學上可接受之酯、鹽或溶劑化物作為其活性成分之醫藥組成物中係使用選自一或多種單醣、雙醣、寡醣、環形寡糖、多醣或醣醇(宜選自一或多種單糖、雙糖或寡糖)之藥學上可接受之醣類作為賦形劑，則可取得具有在穩定性、壓片性能、溶解及形成雜質方面特別有利之變化形廓的組成物。以上述醣類產生之組成物顯示出根據歐洲藥典，在500毫升pH值為1.5之溶解介質中以攪棒裝置在50 rpm下攪拌測量時，至少有60%之苯達莫司汀在20分鐘內溶解，至少有70%之苯達莫司汀在40分鐘內溶解且至少有80%之苯達莫司汀在60分鐘內溶解。
在本發明之第二體系的上述範圍內，任何一或多種單糖、雙糖、寡糖、環形寡醣、多醣及糖醇之組合均可使用。
尤其是，現已發現考慮穩定性及溶解度時，特殊醣類與醫藥組成物之特別有利的變化形廓有關。根據本發明之第二體系的組成物之較佳醣類有無水右旋糖、右旋糖單水合物、乳糖醇單水合物、海藻糖、山梨糖醇、赤蘚糖醇、麥芽糖單水合物、甘露醇、乳糖酐、乳糖單水合物、麥芽糖醇、木糖醇、蔗糖、蔗糖97%+麥芽糊精3%、β-環糊精、D-棉子糖五水合物、D-松三糖單水合物及微晶型纖維素。根據本發明之醫藥組成物顯示出良好之壓片特性、快速溶解及藥學上可接受之穩定性。
上述醣類構成本發明之第二體系的較佳體系且其任意組合均可使用。較佳地，該活性成分與上述醣類間之比例係在1：1-5之範圍內，較佳為1：2-5，更佳為選自1：5和1：2之比例。
本發明之第二體系的更佳體系為用於口服之固態劑量型醫藥組成物，該組成物包含作為活性成分之苯達莫司汀或其藥學上可接受之酯、鹽或溶劑化物以及至少一種選自下列群組之藥學上可接受之賦形劑：右旋糖酐、右旋糖單水合物、乳糖醇單水合物、海藻糖、山梨糖醇、赤蘚糖醇、麥芽糖單水合物、甘露醇、乳糖酐、乳糖單水合物、麥芽糖醇、木糖醇、蔗糖、蔗糖97%+麥芽糊精3%、β-環糊精、D-棉子糖五水合物、D-松三糖單水合物及微晶型纖維素，該組成物顯示出至少60%之苯達莫司汀在10分鐘內溶解，至少70%之苯達莫司汀在20分鐘內溶解且至少80%之苯達莫司汀在30分鐘內溶解。
特佳之醣類為甘露醇、麥芽糖醇、赤蘚糖醇、木糖醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、麥芽糖、海藻糖、乳糖和右旋糖(無水或單水合物)且該活性成分與該醣之重量比宜在1：2-5之範圍內。在上述醣類範圍內之二或多種醣類的組合亦包括在本發明內。
熟習本技藝之人士有能力選擇在上述醣類賦形劑範圍內之合適組合，並取得顯示出根據歐洲藥典，在500毫升pH值為1.5之溶解介質中以攪棒裝置在50 rpm下攪拌測量時，至少60%之苯達莫司汀在20分鐘內溶解，至少70%之苯達莫司汀在40分鐘內溶解且至少80%之苯達莫司汀在60分鐘內溶解之組成物。
於較佳之體系中，該組成物為片劑、顆粒或藥丸之形式。
較佳之劑量型為片劑，較佳為立即釋出之片劑，此意指當該片劑被放置在水性介質(較佳為酸性介質)中後很快地釋出活性成分。片劑一詞亦包括快速崩散片劑(包含可分散之片劑及泡騰片)。
製備片劑最常用的方法為直接壓緊、乾法造粒及濕法造粒。直接壓緊涉及在壓片機上將含有活性成分及賦形劑之混合物壓成片劑(L. Lachman et al.,in: The Theory and Practice of Industrial Pharmacy,3rd ed.,1986)。欲壓緊之混合物必須同時具備良好之流動性和壓縮性能以產生具有均勻之活性成分含量之片劑。良好之流動性不能總是經由在混合物中添加適當之賦形劑(諸如潤滑劑、抗黏劑及流動促進劑)來取得。因此，通常係在壓縮前先將混合物粒化。
造粒為一種從粉末混合物形成稱為顆粒之球體狀或規律形狀之聚集體的過程。此可以經由乾法造粒及濕法造粒法來達成。造粒亦可用於將凝聚性差之粉末混合物轉變成聚集體，當將此聚集體壓緊時可產生具有良好之凝聚性的片劑。
在快速崩散片劑之情況中，該可選擇地與一或多種賦形劑混合之活性成分可與塗層一起有利地提供以將這類成分之味道掩蓋和/或保護彼等以防止光和/或水分之可能有害的影響，且在苯達莫司汀的情況中，其可保護口腔黏膜以防止該活性化合物所產生之有害影響。為此，宜依以下概述內容製備和處理顆粒。
“顆粒(granulate)”一詞係指微粒之聚集體，有時亦稱為顆粒(granule)。一般而言係藉由壓實和/或壓緊技術(乾法造粒)或濕法造粒技術(其係採用一種可使濕法造粒結合劑選擇性地在其中溶解之液體)來製備顆粒(Remington's Pharmaceutical Sciences 18th ed. 1990,page 1641)。濕法造粒技術亦包括擠壓技術。因此，顆粒一詞亦包括小丸、小球及擠出物，其中小丸為顆粒之較佳實例。
小丸可被描述為直徑約1.0-1.6毫米且具有一定密度之小微粒，該微粒係應用粉末混合物之擠出及球化製藥法製備。
可選擇地與一或多種賦形劑混合之活性成分可有利地與塗層一起提供以將這類成分之味道掩蓋和/或保護彼等以防止光和/或水分之可能有害的影響，且在苯達莫司汀的情況中，其可保護口腔黏膜以防止該活性化合物所產生之有害影響。
小丸為經由將活性成分添加到三酸甘油酯之麵團形混合物中所製成之小、圓形固態劑量型。該混合物被捲成細長條，然後切成小片並滾圓(J.T. Carstensen: Pharmaceutical principles of solid dosage forms,1993,Technomic Publishing Company,Inc. page 63)。
較佳地，根據本發明之劑量型係藉由乾法壓實技術製備。適用之技術有，例如：Remington's Pharmaceutical Science 18th. ed. 1990,page 1644中所描述者。其包含乾法造粒、滾筒壓實及直接壓緊。當藉由這些技術製備片劑時，使用直接壓緊法較有利。
較佳地，根據本發明之劑量型係與塗層一起提供。該塗層具有不同之用途：其可用於掩蔽該組成物中所使用之活性成分的味道，且可同時保護該活性成分對抗光線和/或濕氣可能產生之有害影響(諸如氧化、降解，等)。此外，該塗層可以防止個體之口腔黏膜被活性成分損壞。
該塗層可藉由本技藝所熟知之技術(諸如噴塗及微膠囊化)施用於該劑量型上。在片劑方面，其可為薄膜塗層、醣類塗層或壓縮塗層之形式。宜使用薄膜塗層法(Remington's Pharmaceutical Sciences 18th ed. 1990,page1666)。當需要在活性成分上施用塗層以用於快速崩散之片劑，該個別顆粒適合在壓縮成片劑前先塗層。
“其藥學上可接受之酯”一詞係描述苯達莫司汀之任何藥學上可接受之酯，諸如具有烷基醇及糖醇之酯類。該烷基醇之實例有C1-6烷基醇，諸如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇及第三丁醇。糖醇之實例有甘露醇、麥芽糖醇、山梨糖醇、赤蘚糖醇、乙二醇、甘油、阿拉伯糖醇、木糖醇及乳糖醇。較佳之苯達莫司汀酯類的實例為乙酯、異丙酯、甘露醇酯及山梨糖醇酯，其乙酯為最佳者。
“其藥學上可接受之鹽”一詞係描述任何投予(直接或間接)患者後可提供苯達莫司汀之苯達莫司汀的藥學上可接受之鹽。此術語進一步包含苯達莫司汀酯之藥學上可接受之鹽。然而，該藥學上非可接受之鹽類亦被認為包含在本發明之範圍內，因為這些化合物可用於製備藥學上可接受的鹽。例如，苯達莫司汀之藥學上可接受的鹽係藉由傳統的化學方法從含有酸或鹼基團之對應化合物合成。一般而言，這些鹽係，例如：在水或有機溶劑或此兩者之混合物中將化學計算量之這些化合物的游離酸或鹼型與對應之鹼或酸反應來製備。非水性介質，如：乙醚、醋酸乙酯、異丙醇或乙腈通常為較佳者。可用於形成苯達莫司汀之藥學上可接受之鹽的酸類之實例包括無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸和磷酸，以及有機酸，諸如醋酸、馬來酸、富馬酸、檸檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、蘋果酸、乳酸、甲磺酸和對甲苯磺酸。苯達莫司汀之藥學上可接受的鹽類可能源自無機或有機鹼以產生銨鹽；鹼金屬鹽類(鋰、鈉、鉀，等)，鹼土金屬鹽類，如鈣或鎂、鋁鹽類，較低烷基胺鹽類，如甲胺或乙胺鹽類，較低烷二胺鹽類，如乙二胺鹽類、乙醇胺，N,N-二伸烷基乙醇胺、三乙醇胺及葡糖胺鹽類，以及胺基酸之鹼鹽。特佳者為從鹽酸、氫溴酸及氫碘酸製備之酸性鹽類，而鹽酸鹽為苯達莫司汀最佳之藥學上可接受的鹽類。該藥學上可接受之鹽類係藉由本技藝所熟知之傳統技術製造。
“其藥學上可接受之溶劑化物”一詞係描述任何投予患者(直接或間接)後可提供苯達莫司汀之藥學上可接受的溶劑化物。此術語進一步包含苯達莫司汀酯之藥學上可接受的溶劑化物。較佳地，該溶劑化物為水合物、帶有醇(諸如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇)，之溶劑化物、帶有酯(諸如醋酸乙酯)之溶劑化物、帶有醚(諸如甲醚、乙醚)或THF(四氫呋喃)之溶劑化物或帶有DMF(二甲基甲醯胺)之溶劑化物，其中水合物或帶有醇(諸如乙醇)之溶劑化物為更佳者。用於構成該溶劑化物之溶劑較佳為藥學上可接受之溶劑。
特佳地，本發明之組成物中的活性成分為苯達莫司汀或其藥學上可接受之鹽。最佳地，該活性成分為苯達莫司汀鹽酸鹽。
在該醫藥組成物中之活性成分的劑量可很容易地由熟習本技藝之人士根據患者之病況、性別、體重、體表面積(平方米；平均每人約2平方米)或年齡決定，尤其是取決於患者之體重和體表面積。較佳地，每日給藥量為約50至約1000毫克之活性成分，較佳為約100至約500毫克，更佳為約200至約400毫克，最佳為約280毫克之活性成分。該每日劑量可以單一劑量或複數劑量服用，諸如每日兩次或三次，最佳為單一每日劑量。該每日劑量可每周服用一次或一周服用數次。該最低口服單一劑量為50毫克。上述劑量係相關於苯達莫司汀且可很容易地相關於其藥學上可接受之酯、鹽或溶劑化物重新計算。該劑量可以絕對量(毫克)表示，但在腫瘤學中該劑量通常係考慮患者之體表面積，以毫克/米2表示。
苯達莫司汀之最大耐受劑量(MTD)及有效劑量係取決於每個週期所給予之累積量。基於苯達莫司汀之可再現BA，該MTD係在每週期累計1000毫克之劑量特達到。該有效累積劑量之下限為每週期350毫克至500毫克。因此，每週期350毫克至1000毫克之累積劑量需要經由口服投藥。每週期之較佳累積口服劑量為500毫克至700毫克。苯達莫司汀可以50毫克至900毫克之有效單一劑量投予。單一口服劑量之較佳範圍為200-300毫克。
該最大耐受劑量(累積)為一個週期(3-4週之週期)內約1000毫克苯達莫司汀。在敏感/缺乏抵抗力的患者中之累積劑量為一個週期(3-4週)內約350-500毫克苯達莫司汀，較佳為4週內約365毫克。
可能及較佳之口服給藥方案為：-在第1天及第2天投服200-300毫克苯達莫司汀，及可選擇地接著每日投服一次50毫克之維持性低劑量，-從第1天開始至第14天(包括在內)每日投服50毫克苯達莫司汀，-每週投服一次約150毫克苯達莫司汀，共投服3週。一般而言，以苯達莫司汀進行之治療係在治療週期中作用，其中係投予苯達莫司汀及可選擇之額外作用劑1至5天，然後在中斷2至4週後重複該治療。持續重複該治療週期直到欲治療之相關病況有所改善。基本上，重複之次數係在醫生之裁量內。一般而言，該治療週期係重複4至15次，較佳為4至12次，更佳為4至6次。
下文中列出本發明範圍內用於特殊指示用藥之經核准(靜脈內施用)且較佳的口服給藥方案：用於慢性淋巴細胞性白血病之單一藥物療法：在第1及2天投服100毫克/米2體表面積苯達莫司汀鹽酸鹽；每4週(靜脈內施用)為一週期。口服：145毫克/米2或261毫克(1.8米2)：範圍100-200毫克/米2或每天150-350毫克。用於利妥昔單抗(rituximab)難治性惰性非何杰金氏淋巴瘤的單一藥物療法：在第1及2天投服120毫克/米2體表面積苯達莫司汀鹽酸鹽；每3週(靜脈內施用)為一週期。
口服：174毫克/米2或313毫克(1.8米2)：範圍100-250毫克/米2或每天150-400毫克。較佳地，在非何杰金淋巴瘤之第一線治療中苯達莫司汀係與長春新鹼和強的松(prednisone)組合使用。多發性骨髓瘤：在第1及2天投服120-150毫克/米2體表面積苯達莫司汀鹽酸鹽(靜脈內施用)，在第1至4天經由靜脈注射投服或口服60毫克/米2之強的松；每4週為一週期。口服：174-217毫克/米2或313-391毫克(1.8米2)：範圍100-250毫克/米2或每天150-400毫克。用於濾泡性(FL)、惰性及被套細胞淋巴瘤(MCL)患者之第一線療法的組合治療：每28天投服375毫克/米2利妥昔單抗(第1天)加苯達莫司汀90毫克/米2(第1+2天)(靜脈內施用)口服：130毫克/米2或235毫克(1.8米2)：範圍100-200毫克/米2或每天150-350毫克。
因此，本發明關於如上述定義之醫藥組成物於口服治療選自下列群組之醫學病況的用途：慢性淋巴細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病、急性髓細胞性白血病、何杰金氏症(Hodgkin’s disease)、非何杰金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、乳癌、卵巢癌、小細胞肺癌及非小細胞肺癌，其中該給藥方案包含至少在第1天及第2天投服劑量為100至600毫克/米2/人之苯達莫司汀，可選擇地，在第1至5天經由靜脈注射投服或口服劑量為50至150毫克/米2之皮質類固醇，以及可選擇地投服合適劑量之選自下列群組之其他活性劑：專一於CD20之抗體、蒽環黴素(anthracyclin)衍生物、長春花生物鹼(vincaalkaloid)或鉑衍生物；且在間隔2至4週後重複該給藥方案4至15次。再者，本發明關於上述定義之醫藥組成物之上述定義的用途，其中該活性成分苯達莫司汀係在選自下列之給藥方案中投服：在第1天及第2天投服200-300毫克，且可選擇地接著每日投服一次50毫克之維持劑量、從第1天開始至第14天(包括在內)每日投服50毫克或每週投服一次150毫克，共3週。
本發明進一步關於如上述定義之醫藥組成物之如上述定義的用途，其中該患者為患有非何杰金氏淋巴瘤之患者，且該給藥方案包含在第1至5天投服總量為200毫克/人/天之活性成分苯達莫司汀，在第1天經由靜脈注射投服2毫克之長春新鹼及在第1至5天經由靜脈注射投服100毫克/米2之強的松，且每三週重複該治療直到該非何杰金氏淋巴瘤已有所改善。
本發明進一步關於如上述定義之醫藥組成物之如上述定義的用途，其中該患者為罹患多發性骨髓瘤之患者且該給藥方案包含在第1及2天投服總量為100-250(較佳為174至217)毫克/米2體表面積之苯達莫司汀鹽酸鹽，在第1至4天經由靜脈注射投服或口服60毫克/米2之強的松，且每四週重複該治療直到該多發性骨髓瘤已有所改善。本發明進一步關於如上述定義之醫藥組成物之如上述定義的用途，其中該患者為罹患慢性淋巴細胞性白血病之患者且該給藥方案包含在第1及2天投服總量為100-200(較佳為145)毫克/米2體表面積之苯達莫司汀鹽酸鹽及在第1至4天經由靜脈注射投服或口服60毫克/米2之強的松，且每四週重複該治療直到該慢性淋巴細胞性白血病已有所改善。
本發明還關於如上述定義之醫藥組成物之如上述定義的用途，其中該患者為罹患濾泡性、惰性或被套細胞淋巴瘤之患者且該給藥方案包含每28天為一週期，在第1天投服劑量為375毫克/米2之利妥昔單抗加上在第1及2天投服100至200(較佳為130)毫克/米2之口服苯達莫司汀，直到相關之淋巴瘤已有所改善。該劑量型可能包含單一日劑量之量或其部分量。較佳地，本發明之劑量型包含約10至約1000毫克(較佳為約25至約600毫克，更佳為約50至約200毫克，最佳為約50毫克或約100毫克)之活性成分。
此處所使用之“非離子性表面活性劑”一詞係指具有極性、親水性基團及非極性、親脂性基團或鏈之兩性化合物，其中該化合物之親水和親脂性能之特點為所謂的親水親油平衡(HLB)值。可用於製備本發明之組成物的非離子性表面活性劑之HLB值宜介於10至20之間，較佳為介於12至18之間。再者，該非離子性表面活性劑之熔點、傾注點(pour point)或熔融範圍係介於5℃至體溫(37℃)之間，較佳為介於室溫(20℃)至體溫(37℃)之間。該物質在室溫下可為液態或半固態。該兩性物質為苯達莫司汀活性成分之載體，其可以溶解形式、懸浮形式或部分溶解及部分懸浮之形式存在。
可有助於製備根據本發明之第一體系的組成物之非離子性表面活性劑係選自下列群組：聚氧乙基化之蓖麻油或其衍生物，以及環氧乙烷和環氧丙烷之嵌段共聚物，惟其提該物質具有上述之HLB值及熔點、傾注點或熔融範圍。於一體系中，該非離子性表面活性劑為聚氧乙基化之蓖麻油。該聚氧乙基化之蓖麻油的一種實例為銷售商品克利摩弗(Cremophor)。製造之克利摩弗產品具有各種純度及黏度且可用於本發明中。尤其是可使用聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯(克利摩弗RH 40)及聚乙二醇-35-蓖麻油(克利摩弗EL或克利摩弗ELP)。克利摩弗ELP及克利摩弗EL被稱為非離子性增溶劑及乳化劑，其係經由將摩爾比為1：35之蓖麻油與環氧乙烷反應所產生。其HLB值為12-14且熔點為26℃。根據周圍溫度，這些產品之特徵為半固體或黏度適中之液體。聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯(市售商品為克利摩弗RH 40)在25℃時為半固體物質，在同一溫度下其黏度範圍為20-40cps(為30%之水溶液)。其被稱為非離子性增溶劑及乳化劑。其係經由將摩爾比為1：45之蓖麻油與環氧乙烷反應來產生。其HLB值之範圍為14-16且熔融範圍為20-28℃。在實驗中，聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯顯示出可有利地單獨用於製備根據本發明之組成物。
普朗尼克嵌段共聚物係由環氧乙烷和環氧丙烷嵌段所組成。該環氧乙烷單位具有親水特性，而環氧丙烷單位具有親脂特性。親水性環氧乙烷單位及親脂性環氧丙烷單位之數量變化造成具有不同分子量及不同親水親油平衡(HLB)之共聚物。符合製備根據本發明之組成物所要求之HLB值和熔點或傾注點或熔融範圍之環氧丙烷(“PEO”)-聚環氧丙烷(“PPO”)嵌段共聚物的實例包括市售之普朗尼克L35、普朗尼克 L44、普朗尼克 L64、普朗尼克P85及普朗尼克P105、普朗尼克 L44或泊洛沙姆124型，但普朗尼克68或泊洛沙姆188及普朗尼克127或泊洛沙姆407則不是。普朗尼克L44為較佳之非離子性表面活性劑。
除了聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯外，上述非離子性表面活性劑均為其黏度值可能太低而無法避免苯達莫司汀鹽酸鹽沉澱之液體。欲解決之額外問題為找到可令該混合物之黏度總數值足夠高以避免苯達莫司汀鹽酸鹽在加入混合物時分離之賦形劑或賦形劑的組合。
因此，根據本發明之第一體系的包含液態非離子性表面活性劑的組成物可有利地進一步包含黏度改良劑。合適之黏度改良劑包括粉末，諸如膠體二氧化矽(市售之商品為愛洛希爾(Aerosil))或半固體蠟樣物質，諸如月桂醯聚乙二醇甘油酯(市售之商品為佳路賽爾(Gelucire) 44/14)。欲添加入該液態非離子性表面活性劑中之粉末或半固體物質之量係取決於該液態非離子性表面活性劑的黏度。已對不同的濃度進行測試以找到欲添加之黏度改良劑的最低合適量以在視覺上避免活性成分沉澱。欲添加之膠體二氧化矽的典型相對濃度為該活性成分之約1%至約8%，但較佳為低至1.7%或2.0%，以不對該活性成分之溶解特性產生負面影響。月桂醯聚乙二醇甘油酯之典型相對濃度為5至50%，較佳為約10%至約45%。根據本發明之第一體系的較佳組成物揭示於實例4中且包含苯達莫司汀鹽酸鹽與下列者之組合：-聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯；-環氧乙烷/環氧丙烷嵌段共聚物(普朗尼克L44 NF或泊洛沙姆124)，其可選擇地與膠體二氧化矽或月桂醯聚乙二醇甘油酯(佳路賽爾44/14)組合，及-聚乙二醇-35-蓖麻油，其可選擇地與月桂醯聚乙二醇甘油酯(佳路賽爾44/14)組合。根據本發明之第一體系的醫藥組成物可有利地填入膠囊中，再由患者很容易地投服。常用之膠囊有兩種類型且係根據膠囊殼之性質及易曲性分類：軟及硬膠囊。
軟膠囊為包含液態或半固態填充物之單一單位固態劑量型。其係使用旋轉模具法在一次性操作中形成、充填和密封。其已被用來作為液體之單位劑量容器多年，而傳統上硬膠囊係被用於遞送粉末、顆粒及小丸形式之固體。硬膠囊為由帽子和本體(其係經分開製造且以清空形式提供以供填充物質)所組成之單一單位劑量型。軟膠囊最常從明膠製造，在明膠中除了添加水外還加入增塑劑(通常為甘油或山梨糖醇)。硬膠囊最常使用之聚合物亦為明膠。另一種成分為水，其係作為增塑劑。然而，此組分可能造成活性成分(諸如苯達莫司汀鹽酸鹽)降解。因此，可從羥丙基甲基纖維素製造替代之硬膠囊。此外，軟、硬膠囊二者均可以包含著色劑及不透明劑。
用於根據本發明之組成物的較佳膠囊類型為硬膠囊，尤其是硬明膠囊。理想情況下，欲填入膠囊中之物質在室溫下為流體，其在填充操作期間要避免加熱。一般而言，加熱可能會導致活性成分容易降解。
原則上可填入硬膠囊之賦形劑有多種，但除了生物製藥之考量外，該最終劑量型之化學和物理穩定性，以及溶出曲線亦為製造安全、有效且穩定之劑量型的重要考量。一般而言，硬膠囊之填充配方可為牛頓液體，諸如在提高之溫度下填充之油類、觸變或剪切變稀凝膠或半固體基質產品，且其中該活性成分係以細分散液之形式溶解或懸浮。原則上，可以使用任何賦形劑或賦形劑之混合物，其先決條件為該填充物質之黏度符合該充填過程之要求。該膠囊填充重量之均勻性是重要的。其他充填配方不應顯示出連成一串且應容許可從給藥噴嘴完全斷開。
根據本發明之第一體系的組成物被意外發現可有利地在硬明膠囊中投服。該特殊非離子性表面活性劑(其係選自聚乙氧基化之蓖麻油或其衍生物以及環氧乙烷/環氧丙烷之嵌段共聚物，尤其是選自聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯、聚乙二醇-35-蓖麻油及普朗尼克 L44或泊洛沙姆 124)，若合併苯達莫司汀或其藥學上可接受之酯、鹽或溶劑化物並納入硬膠囊後可取得良好之穩定性、良好之溶出曲線及良好之生物利用度。相反地，若將聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯與一種液態物質，諸如雙-二甘油多醯基己二酸酯-1(市售商品為Softisan 645)及環氧乙烷/環氧丙烷嵌段共聚物(市售商品名為普朗尼克 L44 NF或泊洛沙姆 124)組合使用，則苯達莫司汀之溶出曲線與僅含有聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯之組成物相較下是惡化。再者，需注意，克利摩弗A25(鯨蠟硬脂醇聚醚-25(ceteareth-25)或聚乙二醇(25)鯨蠟硬脂醚)及克利摩弗 A6(鯨蠟硬脂醇聚醚-6及硬脂醇或聚乙二醇(6)鯨蠟硬脂醚)不能作為非離子性表面活性劑。其他常用於製備充填液體之膠囊製劑的賦形劑亦顯示出無法提供令人滿意的結果。
此外，本發明之組成物組成可包含其他賦形劑，尤其是保護劑，諸如抗氧化劑及抗菌防腐劑，例如：對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯及對羥基苯甲酸丙酯，諸如實例1-3中所說明者。該抗氧化劑可為d-α生育酚醋酸酯、dl-α生育酚、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化之羥迎朵(hydroxyanidole)、抗壞血酸、丁基化之羥基苯甲醚、丁基化之羥基醌、丁基羥基苯甲醚、羥基香豆素、丁基化之羥基甲苯、沒食子酸乙酯、沒食子酸丙酯、沒食子酸辛酯、沒食子酸月桂酯或彼等之混合物。較佳地，該抗氧化劑係添加在包含聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯或聚乙二醇-35-蓖麻油之組成物中。
根據本發明之第二體系之組成物中存在大量(較佳為該活性物質之重量的2至5倍)之醣類。當被納入本發明之組成物中時，該醣類顯示出對該活性化合物之穩定性具有正面作用。此外，令人驚訝地，當與參考膠囊相比較時，這些賦形劑可增加該活性化合物(尤其是苯達莫司汀鹽酸鹽)之生物利用性。
該醣類之較佳實例包括甘露醇、麥芽糖醇、赤蘚糖醇、木糖醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、麥芽糖、海藻糖、乳糖醇及右旋糖(無水或單水合物)。除了這些醣類賦形劑外，根據本發明之醫藥組成物可包含其他賦形劑，諸如下文中更詳細描述之潤滑劑、助流劑、填充劑(或稀釋劑)、結合劑及崩散劑。潤滑劑為在醫藥組成物(尤其是在片劑製造中)中可能具有下列一或多種功能之物質：防止片劑材料黏連在壓片機之零件(料斗、模具及沖床)的表面部位、減少粒子間之摩擦、促進片劑從模具彈出及改良該混合物(欲製成片劑者)之流率。該潤滑劑通常係選自下列群組：硬脂酸、硬脂酸之鹽或酯類、氫化之植物油、氧化鎂、聚乙二醇、月桂基硫酸鈉和滑石粉，以及彼等之混合物。較佳地，該潤滑劑係選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、棕櫚硬脂酸甘油酯和硬脂醯富馬酸鈉，以及彼等之混合物。硬脂酸為最佳之選擇。
本申請案中助流劑一詞係被理解為可改善該欲壓片之混合物的流動特性之物質。在助流劑方面，任何合適之助流劑，諸如滑石粉、二氧化矽及矽膠(Cab-O-Sil、Syloid、愛洛希爾)、澱粉及矽酸鈣均可使用。通常係使用二氧化矽。
一般而言，充填劑(或稀釋劑)一詞代表用於增加該欲壓片之物質的體積之賦形劑。此尺寸上之增長可改善該固態組成物之處理。若每一固態組成物中之藥物劑量低，則通常需要填充劑，否則該固態組成物將太小。合適之充填劑的實例有乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、蔗糖、澱粉、預先膠化之澱粉、微晶型纖維素、粉狀纖維素、磷酸氫鈣、碳酸鈣及彼等之任何組合。於一較佳之體系中，該充填劑係選自下列群組：乳糖、澱粉、微晶型纖維素、超細纖維素及彼等之任何組合，最佳為無水乳糖及微晶型纖維素。
一般而言，結合劑一詞係指賦予該藥學配方黏合性之作用劑，此黏合性可確保該組成物在壓縮後仍然保持完整，尤其是在片劑之情況中。根據所使用之壓實技術(直接壓緊、乾法造粒或濕法造粒)而使用不同的結合劑。在乾燥壓實技術(直接壓成片劑及乾法造粒)方面，合適之結合劑為乳糖、蔗糖(sucrose)、甘露醇、山梨糖醇、蔗糖(saccharose)、澱粉、預先膠化之澱粉、微晶型纖維素、粉狀纖維素、磷酸氫鈣、碳酸鈣及彼等之任何組合。於較佳之體系中，該結合劑係選自下列群組：乳糖、澱粉、微晶型纖維素、超細纖維素及彼等之任何組合，最佳為無水乳糖及微晶型纖維素。於濕法造粒方法中，結合劑可以溶液及乾燥二種形式使用。可提及之合適之結合劑有多種，例如：聚乙烯吡咯啶酮、可分散之纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、澱粉、預先膠化之澱粉、部分預先膠化之澱粉、阿拉伯膠、糊精、普魯蘭多醣，等。在這些結合劑中，可分散之纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素為較佳者。
醫藥組成物(尤其是片劑組成物)中可包含崩散劑以在片劑與生理上水性液體接觸後促進其解體或崩散。當吞下片劑時，崩散劑通常會在片劑與體液(諸如唾液、胃液和腸液)接觸後造成該片劑快速崩散。作為崩散劑之物質在化學上被歸類為澱粉、纖維素、交聯聚合物，等。有關欲用於本發明之操作中的崩散劑物種及其添加量的研究結果發現澱粉，一種經改質之澱粉，諸如澱粉乙醇酸鈉(Primojel)、羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol)、交聯聚乙烯吡咯啶酮、波拉克林鉀(polacrilin potassium)(AmberliteIRP88)及低取代之羥丙基纖維素可產生非常好之崩散效果。
苯達莫司汀之水溶液的穩定性強烈受pH值影響。在pH值高於約5下可觀察到此化合物顯著水解性分解。在pH>5下，該分解進行迅速，在此pH值範圍內可產生高含量之副產品。主要之水解產物為4-[5-[(2-氯乙基)-(2-羥乙基)胺基]-1-甲基-苯並咪唑-2-基]-丁酸(HP1)、4-[5-[雙(2-羥乙基)胺基]-1-甲基-苯並咪唑-2-基]-丁酸(HP2)及4-(5-嗎啉-1-甲基苯並咪唑-2-基]-丁酸(HP3)：
口服藥物之吸收通常發生在胃、小腸和/或大腸。胃中之pH值約為1至3.5，小腸中之pH值約為6.5至7.6，而在大腸中之pH值約為7.5至8.0。因此，對於容易在pH值高於5之水性環境中降解之化合物(如苯達莫司汀)而言，其在胃中被吸收並且不通過小腸或甚至是大腸以避免分解是非常有利的。因此，對於其中該苯達莫司汀能在胃中被完全或至少被高度吸收，從而避免或減少苯達莫司汀在小腸或大腸中降解之醫藥組成物是有需要的。
令人驚訝地，現已發現可經由使用本醫藥組成物來解決此問題。這些包含在藥學上可接受的賦形劑(其為非離子型表面活性劑)中之苯達莫司汀鹽酸鹽的組成物顯示出在人工胃液中可快速溶解，而該為非離子性表面活性劑之藥學上可接受的賦形劑係選自聚氧乙基化之蓖麻油或其衍生物以及環氧乙烷和環氧丙烷之嵌段共聚物，或上述醣類之一，尤其是根據歐洲藥典，在人工胃液中以攪棒裝置在50 rpm下攪拌測量時，該組成物中至少60%之苯達莫司汀在20分鐘內溶解，至少70%之苯達莫司汀在40分鐘內溶解且至少80%之苯達莫司汀在60分鐘內溶解，較佳地，至少60%之苯達莫司汀在10分鐘內溶解，至少70%之苯達莫司汀在20分鐘內溶解且至少80%之苯達莫司汀在30分鐘內溶解。此處所使用之人工胃液係指經由將2克氯化鈉溶解在1000毫升水中，再以5 N鹽酸將pH調至1.5±0.05所製備之溶液。
此外，當被置於加速之穩定性試驗中時該組成物顯示出是穩定的。此點令人驚訝，因為該組成物已顯示出：-　在硬明膠膠囊中僅含苯達莫司汀鹽酸鹽之參考膠囊配方(見參考實例1)中，當存放在40℃/75%RH(玻璃小瓶打開)和50℃下時，降解產物在儲存一個月內形成。在40℃和75%RH(相對濕度)下且玻璃小瓶打開之情況中，水解產物HP1之量在儲存一個月後增加4倍。在封閉之小瓶的情況中，HP1之含量甚至更高；-　在參考實例2、3和4之膠囊配方中，當儲存在40℃/75%RH(封閉之玻璃小瓶)時，降解產物在儲存一個月內形成且在進一步儲存時增加。藥物通過胃到達小腸之全部時間為約20分鐘至5小時，通常為約30分鐘至3小時。因此，根據本發明之醫藥組成物在患者體內應有利地降低苯達莫司汀之降解，因為苯達莫司汀大部分在胃中被釋出並溶解。因此，甚至可預期根據本發明之包含苯達莫司汀的組成物之生物利用度有所改善。
於本發明之另一觀點中，該口服醫藥組成物可用於治療或預防醫學病況在人類或動物(較佳為人)體內復發，該醫學病況係選自下列群組：慢性淋巴細胞性白血病(縮寫為CLL)、急性淋巴細胞性白血病(縮寫為ALL)、慢性髓細胞性白血病(縮寫為CML)、急性髓細胞性白血病(縮寫為AML)、何杰金氏症、非何杰金氏淋巴瘤(縮寫為NHL)、多發性骨髓瘤、乳癌、卵巢癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌及自體免疫性疾病。於本發明之另一觀點中，該固態劑量型醫藥組成物可在人類或動物(較佳為人)體內用於醫學病況之治療、誘導、挽救療法或幹細胞移植前之調理、維持療法、殘留病之治療，該醫學病況係選自下列群組：慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、急性淋巴細胞性白血病(ALL)、慢性髓細胞性白血病(CML)、急性髓細胞性白血病(AML)、何杰金氏症、非何杰金氏淋巴瘤(NHL)、多發性骨髓瘤、乳癌、卵巢癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌及自體免疫性疾病。
本發明亦包含治療或預防人類或動物體內之選自下列群組之醫學病況復發的方法：慢性淋巴細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病、急性髓細胞性白血病、何杰金氏症、非何杰金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、乳癌、卵巢癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌及自體免疫性疾病，其包含投予有此需要之人類或動物身體有效量之本發明的醫藥製劑。較佳地，該醫學病況為非何杰金氏淋巴瘤。
於本發明之另一觀點中，該醫藥組成物可與至少一種其他活性劑一起投服，其中該其他活性劑係在投服該醫藥組成物之前、同時或隨後投予。該至少一種其他活性劑較佳為專一於CD20之抗體(例如利妥昔單抗或歐法突慕單抗(ofatumumab))、蒽環黴素衍生物(例如阿黴素或道諾黴素(daunorubicin))、長春花生物鹼(例如長春新鹼)、鉑衍生物(例如順鉑(cisplatin)或卡鉑(carboplatin))、達珀利奈(daporinad)(FK866)、YM155，沙利竇邁(thalidomide)及其類似物(例如雷利竇邁(lenalidomide))或蛋白醣體抑製劑(例如硼替佐米(bortezumib))。本發明之醫藥組成物亦可與至少一種皮質類固醇一起投服，其中該皮質類固醇係在投服該醫藥組成物之前、同時或隨後投予。該皮質類固醇之實例為強的松、強的松龍和地塞米松。
可能之給藥方案有數種。例如：在NHL患者中，可在每3週之第1-5天投服總量為200毫克/人/天之口服配方形式的苯達莫司汀+在第1天經由靜脈注射2毫克長春新鹼+在1-5天經由靜脈注射強的松100毫克/米2。在MM患者中，可在每4週之第1及2天投服總量為400-500毫克/人/天之口服配方形式的苯達莫司汀+在第1-4天經由靜脈注射或口服60毫克/米2之強的松。在CCL患者中，可每4週在第1及2天投服總量為200毫克-300毫克/人/天之口服配方形式的苯達莫司汀+每4週在第1-4天經由靜脈注射或口服60毫克/米2之強的松。
根據本發明之充填液體的硬膠囊組成物的進一步優點為該可選擇地與一或多種賦形劑混合之活性成分並不需要具有塗層以進一步掩蓋這類成分之味道和/或保護彼等對抗可能由光線和/或水分造成之有害影響(諸如氧化、降解)，或防止該個體可能因為與該活性成分之交互作用而遭遇口腔黏膜受損。下列實例進一步說明本發明。熟習本技藝之人士將清楚明白這些實例僅供說明之用，不得被視為用來限制本發明。
A)關於本發明之第一體系的實例
1.膠囊配方
參考實例1：苯達莫司汀膠囊配方(先前技術)
稱取20.0±1毫克重之苯達莫司汀鹽酸鹽置入空硬明膠囊之本體中，再將其置入安捷倫(Agilent)之透明玻璃HPLC小瓶(6毫升)中。將膠囊蓋置於本體上方並輕推以封閉膠囊。將膠囊存放在40℃/75%RH(玻璃小瓶打開)或50℃(玻璃小瓶關閉)下。藉由HPLC(分析柱：Zorbax Bonus-RP，5微米；柱箱溫度：30℃；自動進樣器之溫度：5℃；探測器：254nm)測量苯達莫司汀鹽酸鹽及相關物質之量。結果顯示於表1中：
參考實例2
在1000個膠囊之批量方面，將除了膠體二氧化矽和硬脂酸外之所有賦形劑裝載入Somakon容器(5升)中。加入苯達莫司汀並在1000 rpm(抹器10 rpm)下混合4分鐘。將所產生之混合物通過0.5毫米篩子過篩。將混合物重新裝載在容器內並加入膠體二氧化矽。在上述條件下混合2分鐘。然後，加入硬脂酸並持續混合1分鐘。隨後，在相同的條件下將混合物通過0.5毫米篩子過篩，並重新裝載入另一個容器中再混合30秒。
將混合物轉移至膠囊充填機(Zanassi AZ 5)並分別填入硬明膠膠囊(2號大小)(平均質量：259.5毫克(開始)-255.3毫克(結束))及羥丙甲纖維素(hypromellose)膠囊(2號大小)(平均質量：255.8(開始)-253.4毫克(結束))中。將膠囊儲存在40℃/75%RH，封閉的玻璃小瓶中。藉由HPLC(分析柱：Zorbax Bonus-RP，5微米；柱箱溫度：30℃；自動進樣器之溫度：5℃；探測器：254nm)測量苯達莫司汀鹽酸鹽及相關物質(如：降解產物、合成之副產物)之量。結果顯示於表2b(填入羥丙甲纖維素膠囊)及2c(填入明膠膠囊)中。
參考實例3
在1000個膠囊方面，將除了膠體二氧化矽和硬脂酸外之所有賦形劑裝載入Somakon容器(5升)中。添加苯達莫司汀並在1000 rpm(抹器10 rpm)混合4分鐘。將所產生之混合物通過0.5毫米篩子過篩。將混合物重新裝載在容器內並加入膠體二氧化矽。在上述條件下混合2分鐘。然後，加入硬脂酸並持續混合1分鐘。隨後，在相同的條件下將混合物通過0.5毫米篩子過篩，並重新裝載入另一個容器中再混合30秒。
將混合物轉移至膠囊充填機(Zanassi AZ 5)並分別填入硬明膠膠囊(2號大小)(平均質量：257.9毫克(開始)-255.2毫克(結束))及羥丙甲纖維素膠囊(2號大小)(平均質量：261.1(開始)-257.8毫克(結束))中。將膠囊儲放在40℃/75%RH，封閉的玻璃小瓶中。依上述，藉由HPLC測量苯達莫司汀鹽酸鹽及相關物質之量。結果顯示於表3b(填入羥丙甲纖維素膠囊)及3c(填入明膠膠囊)中。
參考實例4
在1000個膠囊方面，將除了膠體二氧化矽和硬脂酸鎂外之所有賦形劑裝載入Somakon容器(2.5升)中。添加苯達莫司汀並在1000 rpm(抹器10 rpm)混合4分鐘。將所產生之混合物通過0.5毫米篩子過篩。將混合物重新裝載在容器內並加入膠體二氧化矽。在上述條件下混合2分鐘。然後，加入硬脂酸鎂並持續混合1分鐘。隨後，在相同的條件下將混合物通過0.5毫米篩子過篩，並重新裝載入另一個容器中再混合30秒。
將混合物轉移至膠囊充填機(Zanassi AZ 5)並分別填入硬明膠膠囊(2號大小)(平均質量：241.3毫克(開始)-244毫克(結束))及羥丙甲纖維素膠囊(Hypromellose)(2號大小)(平均質量：243.5(開始)-243毫克(結束))中。將膠囊儲放在40℃/75%RH，封閉的玻璃小瓶中。依上述，藉由HPLC測量苯達莫司汀鹽酸鹽及相關物質之量。結果顯示於表4b(填入羥丙甲纖維素膠囊)及4c(填入明膠膠囊)中。
實例1
量取0.68克重之對羥基苯甲酸甲酯、0.068克重之對羥基苯甲酸丙酯及0.068克重之丁羥基甲苯並將其溶解在6.14克乙醇中。將足夠量之克利摩弗RH 40在40℃熔化。取得5.56克之乙醇溶液，量取36.83克重之融化的克利摩弗RH 40及202.82克重之普朗尼克L44 NF並使用機械攪拌器在800 rpm混合，直到該混合物變成透明。將混合物置於10℃下令其固化。接著，藉由手動攪拌，將24.80克之苯達莫司汀鹽酸鹽添加到固化之混合物中，再使用Ultraturrax T18高速均質機在15500 rpm下均化10分鐘，以將其分佈在整個混合物中。在25℃下操作，以CSF 1200膠囊填充及密封機將該均化之懸浮液填充入硬明膠膠囊中。將該膠囊閉合並密封。將該充填液體之膠囊儲存在40℃/75%RH、30℃/65%RH、25℃/60%RH及5℃下之帶有螺旋塞的封閉琥珀色玻璃瓶中。藉由HPLC(分析柱：Zorbax Bonus-RP，5微米；柱箱溫度：30℃；自動進樣器之溫度：5℃；探測器：254nm)測量苯達莫司汀鹽酸鹽及相關物質(如降解產物、合成之副產物)之量。結果顯示於表5b中。
實例2
量取0.68克重之對羥基苯甲酸甲酯、0.068克重之對羥基苯甲酸丙酯及0.068克重之丁基羥基甲苯並將其溶解在6.14克乙醇中。將足夠量之克利摩弗RH 40在40℃熔化。取得5.56克之乙醇溶液並量取239.65克重之融化的克利摩弗RH 40，使用機械攪拌器在800 rpm混合，直到該混合物變成透明。令混合物固化並將其冷卻至室溫。接著，藉由手動攪拌，將24.80克之苯達莫司汀鹽酸鹽添加到固化之混合物中，再使用Ultraturrax T18高速均質機在15500 rpm下均化10分鐘，以將其分佈在整個混合物中。在40℃下操作，以CSF 1200膠囊充填及密封機將該均化之懸浮液填充入硬明膠膠囊中。將該膠囊閉合並密封。
將該充填液體之膠囊儲存在40℃/75%RH、30℃/65%RH、25℃/60%RH及5℃下之帶有螺旋塞的封閉琥珀色玻璃瓶中。依上述，以HPLC測量苯達莫司汀鹽酸鹽及相關物質(如降解產物、合成之副產物)之量。結果顯示於表6b中：
實例3
量取0.68克重之對羥基苯甲酸甲酯、0.068克重之對羥基苯甲酸丙酯及0.068克重之丁羥基甲苯並將其溶解在6.14克乙醇中。將足夠量之克利摩弗RH 40在40℃熔化。取得5.56克之乙醇溶液並量取36.83克重之融化的克利摩弗RH 40及202.82克重之Softisan645，並使用機械攪拌器在800 rpm混合，直到該混合物變成透明。將混合物置於10℃下令其固化。接著，藉由手動攪拌將24.80克之苯達莫司汀鹽酸鹽添加到固化之混合物中，再使用Ultraturrax T18高速均質機在15500 rpm下均化10分鐘，以將其分佈在整個混合物中。在30℃下操作，以CSF 1200膠囊充填及密封機將該均化之懸浮液填入硬明膠膠囊中。將該膠囊閉合並密封。將該充填液體之膠囊儲存在40℃/75%RH、30℃/65%RH、25℃/60%RH及5℃下之帶有螺旋塞之封閉琥珀色玻璃瓶中。依上述，以HPLC測量苯達莫司汀鹽酸鹽及相關物質(如降解產物、合成之副產物)之量。結果顯示於表7b中：
實 例4
2.崩散及溶解試驗實例5使用在37.0℃±0.5℃下操作之崩解儀器A，在pH值=1.0±0.05之1000.0毫升緩衝溶液中進行實例1、2及3之充填液體的膠囊配方之崩散試驗。結果列於表8a、8b和8c中。
實例6在pH 1.5之人工胃液溶液中進行實例1、2及3之充填液體的膠囊配方之溶解試驗。(見Ph Eur: 2.9.3: Dissolution test for solid dosage forms in Recommended Dissolution Media)。藉由HPLC分析(分析柱：Zorbax Bonus-RP，5微米；柱箱溫度：30℃；自動進樣器之溫度：5℃；探測器：254nm)測試溶解樣本。將250.0毫升之0.2M氯化鉀置入1000毫升容量瓶中，加入207.0毫升的0.2M鹽酸，再以Milli-Q水稀釋成1000毫升以製備pH值為1.5之人工胃液。測量pH值，若需要時，以2N鹽酸或2N氫氧化鉀將pH值調整為1.5±0.05。
根據歐洲藥典6.0之第2.9.3章，使用裝置2(攪棒裝置)進行溶解試驗。該攪棒之旋轉速度為50 rpm，溫度為37℃±0.5℃，溶解介質之量為500毫升。實例1、2和3之充填液體之硬膠囊的結果顯示於表9a、9b及9c中：
從上述之表9a、9b及9c中可知，只有根據本發明之實例2之充填液體的硬膠囊配方顯示出較佳之苯達莫司汀的快速溶出曲線，根據歐洲藥典，在500毫升之人工胃液中以攪棒裝置在50 rpm下攪拌測量時，其中至少60%之苯達莫司汀在10分鐘內溶解，至少70%之苯達莫司汀在20分鐘內溶解且至少80%之苯達莫司汀在30分鐘內溶解。
實例7
3.體內試驗實例8
將包含50毫克苯達莫司汀之實例2的充填液體之硬膠囊經由口服投予雄性和雌性比格獵犬(Beagle dogs)，以與參考實例1之膠囊比較來測定1個苯達莫司汀劑量(即50毫克)之生物利用度(AUC和Cmax)，並測定這些膠囊配方之生物利用度的變異程度：(即AUC和Cmax之%CV)。此測試中亦包括其他配方(配方X)，但由於此配方不在本發明之範圍內因而不提供細節。所需之動物總數為16。基本之研究設計為每一實驗臂具8隻動物的交叉設計。第1期(單一膠囊劑量，第1天)：
其有一週之洗出期。第2期(第1期後1週，單一劑量之任一下列配方，第8天)
該膠囊配方(參考實例1)及實例2之充填液體的膠囊配方二者的平均血漿濃度相對於時間的變化形廓顯示於第1圖中。
實例9在癌症患者中進行一種用於評估口服苯達莫司汀之絕對生物利用度的開放標籤、隨機雙向交叉研究，以評估口服配方形式之苯達莫司汀(實例2)之絕對生物利用度。除了評估口服及靜脈注射後苯達莫司汀在血漿中之藥物動力學外，另一目標係評估靜脈注射，尤其是口服實例2之配方後，苯達莫司汀之安全性及耐受性。6名患者住在醫院2期：第-1至2天(第1期)及第7至9天(第2期)。患者進行登記並以隨機順序在第1及8天接受以下兩種處理之一：- 110.2毫克(2×55.1毫克)苯達莫司汀鹽酸鹽(HCl)之單一口服劑量，等於約100毫克苯達莫司汀游離鹼及- 100毫克苯達莫司汀鹽酸鹽之單一靜脈注射劑量，等於約90.7毫克苯達莫司汀游離鹼。
苯達莫司汀鹽酸鹽之劑量(100毫克靜脈注射，110.2毫克口服)係根據口服配方在臨床前研究中之安全性及根據該註冊之靜脈注射配方的安全性做選擇。在第1和2天及第8和9天抽取血液樣本以測定口服及靜脈注射投服苯達莫司汀後，苯達莫司汀及其代謝產物之藥物動力學。經由靜脈注射投服苯達莫司汀後根據來自文獻(Preiss 1985)之數據選擇時間點。Preiss及其同事報導癌症患者口服劑量為250-350毫克之膠囊形式的苯達莫司汀後，苯達莫司汀之平均生物利用度為57%(範圍：25-94%；%CV=44%)。苯達莫司汀係在第1及8天上午經由口服或靜脈注射單一劑量(靜脈注射100毫克之苯達莫司汀鹽酸鹽或口服110.2毫克之苯達莫司汀鹽酸鹽)來投服。以兩個充填液體之硬殼膠囊與250毫升的水口服苯達莫司汀或在30分鐘內經由靜脈注射輸液。在早上口服及靜脈注射投服苯達莫司汀前，除了飲水(在投服研究藥物前2小時以上可允許飲水)外，患者必須空腹過夜至少8小時。在每一次投藥後2小時患者被允許進食清淡的早餐。
住院期之總期間為6天(第-1至2天及第7至9天)，不包括審查及研究後之訪視。在第1次投服第1個研究藥物前2週禁止服用某些藥物。
評估6名患者後所取得之血藥濃度-時間曲線顯示於第2圖中。以AUCoral/劑量/AUCiv/劑量*100%計算出之絕對生物利用度的平均值為58.5%，其標準差為9.3且個體間之變異(以%CV表示)為15.9。因此，來自實例2之口服配方的苯達莫司汀鹽酸鹽之生物利用度被認為與先前文獻(Preiss)中報導之含有苯達莫司汀之膠囊一致，但患者間之變異低得多。
B)關於本發明之第二體系的實例
1.相容性試驗
實例10a
製備用於相容性試驗之包含比例為1：1(質量/質量)之苯達莫司汀鹽酸鹽及賦形劑的混合物。該賦形劑係選自甘露醇及乳糖。配製後，將該混合物包裝在透明玻璃HPLC-小瓶(6毫升)安捷倫中並儲存在如下列表11中所示之不同的儲存條件下。在規定的時間點將樣本從儲存中移出並測試純度(HPLC；分析柱：Zorbax Bonus-RP，5微米；柱箱溫度：30℃；自動進樣器之溫度：5℃；探測器：254nm)及外觀。
在所有這些混合物中，該苯達莫司汀鹽酸鹽含量(藉由HPLC測量)在所有三種儲存條件下幾乎沒有變化且始終保持在99%以上。所有三種儲存條件幾乎檢測不到該水解產物HP1(面積%<0.2)。以肉眼進行指定之苯達莫司汀鹽酸鹽混合物之外觀試驗。在所有三種儲存條件下，所有被檢查之混合物均符合規格且緊接在製備後及儲存一個月後產生白色至灰白色粉末。實例10b
製備包含比例為1：1(質量/質量)之苯達莫司汀鹽酸鹽及賦形劑的混合物以根據實例1a之方法進行進一步之相容性試驗。該賦形劑係選自Opadry、EudragitE PO、羧甲基纖維素鈉(AvicelRC 591)及交聯聚乙烯吡咯啶酮(Crospovidone)。
在EudragitE PO之情況中，該雜質HP1(水解產物)及BM1二聚體之初始量顯著增加(HP 1：1.5%，BM1二聚體：1%)，但在所有的儲存條件下均可偵測到這些雜質在儲存期間減少，與濕度之影響無關。在交聯聚乙烯吡咯啶酮之情況中，在40℃/75%R.H./小瓶打開的儲存條件下，可以檢測到HP1從0.1%顯著增加到0.4%。在所有其他存儲條件(小瓶關閉)中均無法檢測出HP1增加。包含EudragitE PO及交聯聚乙烯吡咯啶酮(polyvinylpyrrolidone)之混合物在70℃/小瓶關閉之儲存條件下外觀改變。此兩種混合物均變得稍黏。此外，該具有交聯聚乙烯吡咯啶酮之混合物的顏色從白色改為奶油色。
在70℃/小瓶關閉的貯存條件下，含有Opadry及AvicelRC 591之混合物的顏色也變成奶油色。
2.片劑配方
實例11
依下列表2a中所述之相對量，將作為主要賦形劑之甘露醇及微晶型纖維素、Ac-Di-Sol、膠體二氧化矽、滑石粉及硬脂酸之混合物在1升之立方體攪拌器(Erweka)中混合15分鐘以製備253克之混合物。然後，將10.612克之混合物及3.0克之苯達莫司汀鹽酸鹽通過0.425毫米篩子過篩，然後轉移入配備了50毫升之玻璃小瓶的Turbula攪拌機T2A中，再將其在60 rpm下混合10分鐘。從此種混合物壓製出具有下列特徵之圓形片劑：直徑平均值：9.1毫米；質量平均值：247.7毫克；硬度平均值：81N。
將片劑存放在40℃/75%RH(玻璃小瓶打開)或50℃(玻璃小瓶關閉)下。藉由HPLC(分析柱：Zorbax Bonus-RP，5微米；柱箱溫度：30℃；自動進樣器之溫度：5℃；探測器：254nm)測量苯達莫司汀鹽酸鹽以及相關物質(如降解產物、合成之副產物)的量。結果顯示於表12b中。
實例12依實例11中之描述以同樣的方式製備混合物及片劑，但使用下列表13a中指出之化合物和相關數量。該片劑具有下列特徵：直徑平均值：9.1毫米；質量平均值：248.9毫克。
將片劑存放在40℃/75%RH(玻璃小瓶打開)或50℃(玻璃小瓶關閉)。藉由HPLC依上述測量苯達莫司汀鹽酸鹽及相關物質之量。結果顯示於表13b中：
實例13依實例11中之描述以同樣的方式製備片劑，但使用下列表14a中指出之化合物和相關數量。該片劑具有下列特徵：直徑平均值：9.1毫米；質量平均值：247.8毫克。
將片劑存放在40℃/75%RH(玻璃小瓶打開)或50℃(玻璃小瓶關閉)。藉由HPLC依上述測量苯達莫司汀鹽酸鹽及相關物質之量。結果顯示於表14b中：
先前技藝之參考實例
量取20.0±1毫克重之苯達莫司汀鹽酸鹽填入空硬明膠囊之本體中，再將其放入安捷倫之透明玻璃HPLC小瓶(6毫升)中。將膠囊蓋置於本體上方並輕推以封閉膠囊。將膠囊存放在40℃/75%RH(玻璃小瓶打開)或50℃(玻璃小瓶關閉)。藉由HPLC依上述測量苯達莫司汀鹽酸鹽及相關物質之量。結果顯示於表15中：
結果立即顯明，該膠囊配方較根據本發明之片劑配方不穩定許多，雖然該膠囊配方係從純苯達莫司汀鹽酸鹽製備，沒有任何進一步的處理步驟。在40℃/75%RH(玻璃小瓶打開)和50℃(閉瓶)兩種條件下儲存一個月內均形成更多降解產物。在40℃和75%RH(相對濕度)下，小瓶打開之情況中，儲存一個月後水解產物HP1之量增加4倍。在小瓶關閉的情況中HP1含量甚至更高，此可能係由於與膠囊反應。概括而言，片劑提供較膠囊更穩定之固態劑量型。
實例14
將8.0克之羥丙基甲基纖維素及1.5克PEG 6000溶解在88.5克純水中。然後將2.0克黃色氧化鐵及0.5克二氧化鈦分散於其中以產生塗層液。採用薄膜塗層設備，每一片劑質量使用3%此溶液為如實例11中所取得之片劑塗層。
實例15
將除了膠體二氧化矽和硬脂酸外之所有片劑核心組分裝載入Somakon容器(5升)中。添加苯達莫司汀並在1000 rpm(抹器10 rpm)混合4分鐘。將所產生之混合物通過0.5毫米篩子過篩。將混合物重新裝載在容器內並加入膠體二氧化矽。在上述條件下混合2分鐘。然後，加入硬脂酸並持續混合1分鐘。隨後，在相同的條件下將混合物通過0.5毫米篩子過篩，並重新裝載入另一個容器中再混合30秒。
從此混合物壓製具有下列特徵之圓形片劑：直徑平均值：9.5毫米；質量平均值：254.6毫克(開始)-257.2毫克(結束)；易脆度0.1%；硬度平均值：122N(開始)-128N(結束)。
隨後，以Opadry分散液為片劑進行薄膜塗層，直到質量已增加5%。
該經薄膜塗層之片劑的平均質量為268.4毫克。將該片劑核心及經薄膜塗層之片劑均儲存在40℃/75%RH，密閉之琥珀色玻璃小瓶中。依上述藉由HPLC測量苯達莫司汀鹽酸鹽及相關物質(如降解產物、合成之副產物)之量。結果顯示於表16b.1及16b.2中。
實例16
將除了膠體二氧化矽和硬脂酸外之所有片劑核心組分裝載入Somakon容器(5升)中。添加苯達莫司汀並在1000 rpm(抹器10 rpm)混合4分鐘。將所產生之混合物通過0.5毫米篩子過篩。將混合物重新裝載在容器內並加入膠體二氧化矽。在上述條件下混合2分鐘。然後，加入硬脂酸並持續混合1分鐘。隨後，在相同的條件下將混合物通過0.5毫米篩子過篩，並重新裝載入容器中再混合30秒。從此混合物壓製具有下列特徵之圓形片劑：直徑平均值：9.5毫米；質量平均值：262.4毫克(開始)-254.4毫克(結束)；易脆度0.1%(開始)-0.2%(結束)；硬度平均值：98N(開始)-91N(結束)。
隨後，以Eudragit分散液為片劑進行薄膜塗層，直到質量已增加3%。該經薄膜塗層之片劑的平均質量為273.5毫克。將該片劑核心及經薄膜塗層之片劑儲存在40℃/75% RH，密閉之琥珀均色玻璃小瓶中。依上述藉由HPLC測量苯達莫司汀鹽酸鹽及相關物質之量。結果顯示於表17b.1及17b.2中。
實例17
將除了膠體二氧化矽和硬脂酸外之所有片劑核心組分裝載入Somakon容器(2.5升)中。添加苯達莫司汀並在1000 rpm(抹器10 rpm)混合4分鐘。將所產生之混合物通過0.5毫米篩子過篩。將混合物重新裝載在容器內並加入膠體二氧化矽。在上述條件下混合2分鐘。然後，加入硬脂酸並持續混合1分鐘。隨後，在相同的條件下將混合物通過0.5毫米篩子過篩，並重新裝載入容器中再混合30秒。
從此混合物壓製具有下列特徵之圓形片劑：直徑平均值：9.5毫米；質量平均值：252.2毫克(開始)-250.7毫克(結束)；易脆度0.1%-0.2%(結束)；硬度平均值：65N(開始)-73N(結束)。
隨後，以Eudragit分散液為片劑進行薄膜塗層，直到質量已增加3%。該經薄膜塗層之片劑的平均質量為253.6毫克。將該片劑核心及經薄膜塗層之片劑均儲存在40℃/75%RH，密閉之琥珀色玻璃小瓶中。依上述藉由HPLC測量苯達莫司汀鹽酸鹽及相關物質之量。結果顯示於表18b.1及8b.2中。
實例18
用於600片配方PF1之片劑的製造方法：量取33.06克重之苯達莫司汀、111.60克重之右旋糖、40.92克重之乳糖、11.22克重之微晶型纖維素及1.20克重之硬脂酸鎂並將其移入雙層聚乙烯袋中並混合5分鐘。然後，將該粉末混合物轉移到偏心式壓片機(Korsch EK0)之料斗內並壓製成具有以下特徵之圓形片劑：直徑平均值：10.0毫米；質量平均值：336.9毫克(開始)-335.98毫克(結束)；易脆度：0.15%，硬度平均值：69.25N(開始)-68.60N(結束)。隨後，在塗佈槽(4M8 ForMat PanCoat)中以9%Opadry TM White水性懸浮液為片劑核心塗層並乾燥之。該片劑之平均質量為342.42毫克。然後，將片劑包裝在以螺旋塞密閉之琥珀色玻璃瓶內並儲存在40℃/75%RH下。用於600片配方PF2之片劑的製造方法：
量取33.06克重之苯達莫司汀、111.42克重之乳糖、39.60克重之海藻糖、12.60克重之交聯聚乙烯吡咯啶酮及1.32克重之硬脂酸鎂，將其移入雙層聚乙烯袋中並混合5分鐘。然後，將該粉末混合物轉移到偏心式壓片機(Korsch EK0)之料斗內並壓製成具有以下特徵之圓形片劑：直徑平均值：10.0毫米；質量平均值：332.95毫克(開始)-332.12毫克(結束)；易脆度：0.3%，硬度平均值：65.9N(開始)-59.0N(結束)。隨後，在塗佈槽(4M8 ForMat PanCoat)中以9%OpadryTM White水性懸浮液為片劑核心塗層並乾燥之。該片劑之平均質量為340.1毫克。然後，將片劑包裝在以螺旋塞密閉之琥珀色玻璃瓶內並儲存在40℃/75%RH下。
配方PF3之製造方法：量取山梨糖醇及無水右旋糖之重量。將140.64克之山梨糖醇溶解在105.48克之純水中，接著使用此所得溶液在流體床製粒機(4M8ForMate FluidBed)中將659.36克之右旋糖粒化。然後，將顆粒在60℃乾燥並通過850微米篩子過篩。
量取33.06克重之苯達莫司汀鹽酸鹽、149.82克重之山梨糖醇/右旋糖顆粒、13.8克重之微晶型纖維素及1.32克重之硬脂酸鎂，將其置入雙層聚乙烯袋中並混合5分鐘。然後，將該粉末混合物轉移到偏心式壓片機(Korsch EK0O)之料斗內並壓製成平均直徑為10.0毫米之圓形片劑。該片劑之質量平均值為335.99毫克(開始)-339.50毫克(結束)；易脆度：0%，硬度平均值：125.60N(開始)-129.7N(結束)。然後，根據下列兩個步驟將這些片劑進行調節過程(僅在選定之批次執行)：將其置於25℃/60%RH兩小時，再置於40℃下兩個小時。
隨後，在塗佈槽(4M8 ForMat PanCoat)中以9%Opadry TM White水性懸浮液為片劑塗層。該片劑之平均質量為341.43毫克。然後，將片劑包裝在以螺旋塞密閉之琥珀色玻璃瓶內並儲存在40℃/75%RH下。依上述藉由HPLC測量貯存之經薄膜塗層的片劑中之苯達莫司汀鹽酸鹽及相關物質之量。結果顯示於表19b.1-19b.3中：
3.溶解試驗實例19
在T=0，於人工胃液中進行實例11及12之片劑配方的溶解試驗。藉由HPLC(分析柱：Zorbax Bonus-RP，5微米；柱箱溫度：30℃；自動進樣器之溫度：5℃；探測器：254nm)分析溶解樣本。將2克氯化鈉p.A.溶解在1000毫升水中，以5N鹽酸將pH值調整為1.5±0.05以製備pH1.5之人工胃液。根據歐洲藥典6.0之第2.9.3章，使用裝置2(攪棒裝置)進行溶解試驗。該攪棒之旋轉速度為50 rpm，溫度為37℃±0.5℃，溶解介質之量為500毫升。
將實例11(片劑配方1)及實例12(片劑配方2)之片劑配方的結果顯示於表20a中：
在T=0，將實例15、實例16和實例17之塗層片劑配方進行相同之溶解試驗所得之結果顯示於下表20b中：
實例18之片劑的相對應溶解數據：
從上述可知，本發明之所有片劑配方均顯示出苯達莫司汀快速溶解。尤其是本發明之配方顯示出如上述定義之苯達莫司汀的溶出曲線。
4.體內試驗
在比格獵犬中進行苯達莫司汀之動物生物利用度研究：PK
研究概要
研究1
本 研究目的係測定在全部4種口服配方(3種片劑配方(T1-3)及1種膠囊配方(C))中之1個苯達莫司汀劑量(即50毫克)的生物利用度：AUC和Cmax需要之動物總數：16基本設計：交叉設計；每一實驗臂有8隻動物：
研究2
本研究目的係測定在全部3種口服配方(1種片劑T4及1種膠囊配方(C))中之1個苯達莫司汀劑量(即50毫克)的生物利用度：AUC和Cmax需要之動物總數：16基本設計：交叉設計，每一實驗臂有8隻動物：
實例20經由口服投予雄犬及雌犬實例18之含有50毫克苯達莫司汀的塗層片劑(配方3，以Opadry塗層之片劑T4)，以與參考實例之膠囊相比較。膠囊配方及實例18之塗層片劑的平均血漿對時間變化形廓顯示於第3圖中。
實例21經由口服投予雄犬及雌犬實例15、16或17(片劑T1至T3)之含有50毫克苯達莫司汀的塗層片劑，以與參考實例之膠囊相比較。膠囊配方及實例15至17之塗層片劑的平均血漿對時間變化形廓顯示於第3圖中。
進行實驗，以便：-　評估何種醣類或醣混合物適合用於取得具有適合塗層之快速溶出曲線和硬度值的化學上穩定之片劑；-　評估API與賦形劑之間的相容性；-　經由研究不同製造過程：乾法造粒、直接壓製及濕法造粒來研發安慰劑及含API之批次；-　評估不同之苯達莫司汀鹽酸鹽/醣重量比；-　評估醣之純度對形成苯達莫司汀鹽酸鹽純度之影響；-　研究水分含量對技術性能及製造之片劑的穩定性之影響；-　使用市售之凍乾苯達莫司汀鹽酸鹽產品(利伯莫司汀)製造片劑並比較這些片劑與使用對應量之甘露醇和苯達莫司汀鹽酸鹽製造之片劑的性能。
使用下列醣類來製造根據本發明之片劑，該片劑含有50毫克之苯達莫司汀(55毫克，為苯達莫司汀鹽酸鹽之形式)
經由觀察物理外觀、鑑別試驗(HPLC)、溶解試驗、含量及相關物質分析(HPLC)、含量均勻度測試(HPLC)、硬度測試及水含量(卡爾費休(Karl Fischer)法)來評估製造之批次的品質。將各批次包裝在琥珀色玻璃瓶中，在詳列於下表中的儲存條件下進行加速之穩定性研究。在製造之含API的各批次中取一些片劑存放在5℃，以作為備份樣品。下述內容中係研究各種賦形劑及其相關之製造方法。探用這些賦形劑，藉由乾法造粒進行數種安慰劑之生產試驗，以取得關於適合用來取得具有良好品質之片劑的製造方法之初步資訊。
使用兩種類型之崩散劑：作為標準崩散劑之微晶型纖維素(AvicelPH 112)及僅用於批次D001T/002之交聯聚乙烯吡咯啶酮(Crospovidone)。選擇Crospovidone作為批次D001T/002之崩散劑(充填劑：無水乳糖)係基於此配方與實例9之原型配方之間的相似性。使用硬脂酸鎂作為所有製造之批次的潤滑劑。該用於安慰劑試驗之乾法造粒製造方法包括以下步驟：1.　準確稱取醣類及部分重量之潤滑劑(總量之83.3%重量/重量)，然後在聚乙烯袋中混合2分鐘。2.　使用配備了直徑為18毫米之打洞器的壓片機來壓緊所得之混合物。
3.　使用850微米網將所取得之小彈丸過篩。4.　稱取該顆粒之重量並將其與崩散劑及剩餘量之潤滑劑(16.7%重量/重量)在聚乙烯袋中混合2分鐘，然後使用直徑為10毫米之打洞器壓片。表24及表25摘要各安慰劑配方之組成及在最終混合物及片劑二者上進行之分析試驗的結果。表16中報導在安慰劑批次之製造過程和/或其分析鑑定期間的觀察結果。
在安慰劑批次D001T/001-D001T/002-D001T/004-D001T/013-D001T/015上進行之分析和物理測試結果顯示出這些配方適合藉由乾法造粒製造，並經由添加API來進一步檢查。所有其它配方之特點為難以壓緊之粉末，當取得片劑時，該片劑具高脆度。批次D001T/005(充填劑：β-環糊精)在乾法製造過程中顯示出良好的性能、高硬度、脆度低但崩散時間長。使用超級崩散劑(Crospovidone)並添加API來進一步研究此配方(見下段內容)。
經由乾法造粒，以1：5苯達莫司汀鹽酸鹽/醣之重量比製造之批次將該經評估較適合經由乾法造粒來製造含有活性製藥成分(API)之片劑的安慰劑配方進行修改，以包括API並研究兩種API/醣重量比：1：5及1：2。本段中描述具1：5API/醣重量比之配方。使用兩種類型之崩散劑：作為標準崩散劑之微晶型纖維素(AvicelPH 112)及僅用於批次D001T/022之交聯聚乙烯吡咯啶酮(Crospovidone)。使用硬脂酸鎂作為所有製造之批次的潤滑劑。
藉由乾法造粒製造包含API之批次的製造方法包括以下步驟：1.準確稱取醣、部分重量之潤滑劑(總量之83.3%重量/重量)及苯達莫司汀鹽酸鹽，然後在雙層聚乙烯袋中混合5分鐘。2.使用配備了直徑為18毫米之打洞器的壓片機來壓緊粉末混合物。3.為了取得顆粒，使用850微米網將所製造之小彈丸過篩。4.稱取該顆粒之重量並與崩散劑及剩餘量之潤滑劑(16.7%重量/重量)在雙層聚乙烯袋中混合5分鐘5.使用直徑為10毫米之打洞器將所取得之混合物壓成片劑。
表27中摘要製造之各包含API之配方的組成及在包含API之最終混合物上進行之分析試驗的結果；表28摘要在所得產物上進行之分析試驗的結果。
大多數情況下，在最終混合物和成品二者上進行之分析測試的結果均良好(主要為含量均勻度和純度)。所有包含API之批次顯示出令人滿意之質量一致性、API含量之司質性及低雜質含量。所有配方之雜質變化形廓符合API之規格(見表格中之規格限制)，因此在製造過程期間沒有發生降解。兩種包含API之批次在API分析中顯示出低數值；此結果可能係由於批量小以及在製造過程和最終混合物上之PC採樣損失。
以1：2 API/醣重量比經由乾法造粒製造之包含API的批次所有先前研究之經由乾法造粒製造之具有1：5 API/醣之片劑的醣類亦以1：2之比例進行評估。製造方法參見上文。在此情況下，所取得之混合物係使用直徑8毫米之打洞器壓片。
使用兩種類型之崩散劑：作為標準崩散劑之微晶型纖維素(AvicelPH 112)及僅用於批次D001T/105之交聯聚乙烯吡咯啶酮(Crospovidone)。在此批次方面，我們探查使用AvicelPH 112及Crospovidone。該Crospovidone係根據先前藉由乾法造粒，1：5 API/醣製造之以環糊精為底的配方選出(見先前之結果)。表29及表30中摘要各藉由乾法造粒，以1：2之API/醣重量比製造之包含API之各配方的組成，以及在該最終混合物及片劑上進行之分析測試的結果。所有包含API之批次顯示出合適之質量一致性、API含量之同質性及低雜質含量。在大多數情況下，脆度及硬度值符合規格。在批次D001T/093、D001T/095及D001T/096之情況中，在6種片劑上進行之溶解測試之結果顯示出超過規格數值之高RSD且此測試擴大到12個片劑之樣本。以二種崩散劑(AvicelPH112和Crospovidone)製造之以環糊精為底質的片劑均顯示出良好的性能。
藉由直接壓緊，以1：5 API/醣重量比製造之包含API之批次
使用直接壓緊法研發API/醣重量比為1：5之片劑，以探查具有適藉由乾法造粒製造之特性的醣類。使用兩種類型之崩散劑：作為標準崩散劑之微晶型纖維素(AvicelPH 112)及僅用於批次D001T/029之交聯聚乙烯吡咯啶酮(Crospovidone)。此製造方法包括以下步驟：1.　準確稱取API及賦形劑。2.　將原料轉移入雙層聚乙烯袋中並混合約5分鐘直到取取得均勻之粉末混合物。3.　將粉末混合物轉移入壓片機之料斗中。4.　使用配備了直徑為10毫米之打洞器的偏心壓片機來壓緊粉末混合物。藉由直接壓緊製造之包含API之批次的特徵呈現於下列表中。
所得之分析測試的結果列於表32中。
據上表中之報導，藉由直接壓緊製造之包含API之片劑顯示出除了批次D001T/030(填充劑：蔗糖97%+麥芽糊精3%)外，其餘與藉由乾法造粒製造之片劑並無關鍵差異，該D001T/030批次顯示出非同質之API含量且脆度值稍微增加。
濕法造粒：安慰劑探查性試驗根據在計劃之第一和第二部分中所得到之結果，藉由濕法造粒來研究該種不適用於乾法造粒或直接壓緊之醣類。
下文中顯示目前研究濕法造粒技術之方法。根據第4圖中之操作流程中所描述之步驟將每一種醣粒化。在各步驟結束時將濕法粒化之醣乾燥並進行壓緊試驗以評估該顆粒是否適合壓片。僅為在壓緊試驗中具可疑結果之粒化醣類製造安慰劑批次。該安慰劑試驗之組成及相關分析結果報導於表33中。根據下列步驟製造安慰劑批次：1.使用流體床或高剪切造粒機，以水或山梨糖醇溶液將該醣進行濕法造粒(見上述濕法造粒製造試驗之操作流程及表23)。
2.在流體床造粒機或烤箱中將經濕法造粒之醣乾燥。3.使用850和710微米網將粒化之醣過篩。4.為該配方之所有組分稱重並在聚乙烯袋中混合2分鐘。5.　使用配備了直徑為10毫米之打洞器的偏心壓片機將粉末混合物壓緊。使用Avicel PH 112及硬脂酸鎂分別作為所有製造之批次的崩散劑和潤滑劑。
藉由濕法造粒，以1：5 API/醣重量比製造之包含API之批次
在所有顯示出不適合藉由乾法造粒或直接壓緊技術製造片劑之醣類上進行製造試驗，包括濕法造粒法。以實驗室規模進行之這些試驗的製造過程摘要於下：1.　使用流體床或高剪切造粒機，以水或山梨糖醇溶液將醣進行濕法造粒(見上述濕法造粒製造試驗之操作流程及表34)。2.　在流體床造粒機或烤箱中將經濕法造粒之醣乾燥。3.　使用850和710微米網將粒化之醣過篩。4.　量取API及賦形劑之重量並在雙層聚乙烯袋中混合5分鐘。
5.　使用配備了直徑為10毫米之打洞器的偏心壓片機來壓緊粉末混合物。使用Avicel PH 112及硬脂酸鎂分別作為所有製造之批次的崩散劑和潤滑劑。表33及表34列出藉由濕法造粒製造之包含API之各配方的組成及在最終混合物及片劑兩者上進行之分析測試的結果。
在大多數情況下，在最終混合物和成品二者上進行之分析測試的結果均符合規格。在製造過程期間沒有發生降解。
在研究之醣類中，只有果糖MS(Galam)不適合藉由濕法造粒處理：該包含API之批次D001T/047具有高脆度且批次DOOIT/082顯示出超出規格之脆度和硬度值。批次D001T/060、D001T/061、D001T/082、D001T/086在API分析中具低數值，而在批次D001T/082及D001T/086方面，雖然顆粒係使用850微米和710微米網過篩，但含量之均勻性不符合。此結果可能係由於粉末混合不良。
藉由濕法造粒，以1：2 API/醣重量比製造之包含API之批次
亦以1：2之比例來評估先前藉由濕法造粒，以1：5 API/醣重量比所製造之片劑中的所有醣類。
果糖不以1：2之比例進行評估，因為所得之顆粒不適合壓片。
分別使用Avicel PH 112及硬脂酸鎂作為所有製造之批次的崩散劑及潤滑劑。
為了改良API含量之同質性，運用下列方法製造這些包含API之批次：
1.　使用先前經優化之程序將醣類進行濕法造粒
2.　製備包含API之混合物
3.　將該混合物進行乾法造粒(製造小彈丸→過篩小彈丸)
4.　使用直徑為8毫米之打洞器將所得之混合物壓片。
步驟3(混合物之乾法造粒)可參見上文。
表36及表37報告使用濕法造粒之醣類，以1：2之API/醣重量比所製造出之包含API之批次的組成及分析結果。在大多數情況下，脆度超出規格。該API/醣重量變化不影響該D001T/084批次之技術性能(充填劑：經粒化之甘露醇)。
API/甘露醇重量比之影響
製造以甘露醇為基底之片劑以研究下列API/甘露醇比：(1：0.01、1：0.1、1：0.5、1：1.7、1：4、1：5、1：6及1：10)。具1：5 API/甘露醇重量比之配方(標準配方)報告於上文中。
為了製造這些批次，分別使用Avicel PH 112和硬脂酸鎂作為崩散劑和潤滑劑。關於製造過程，在比例為1：1.7、1：4和1：6方面，準確稱取濕法粒化之甘露醇、苯達莫司汀鹽酸鹽及賦形劑並將其在雙層聚乙烯袋中混合5分鐘。在批次D001T/110(比例1：10)方面，進行預先混料。在此種情況下，將苯達莫司汀鹽酸鹽與一半量之賦形劑混合物混合5分鐘。然後，將所取得之混合物添加到剩餘量之賦形劑中，再混合5分鐘。使用配備了合適之打洞器(在比例為1：1，1：1.7和1：2之情況下係使用直徑8毫米之打洞器，在比例為1：4和1：6之情況下係使用直徑為10毫米之打洞器，在比例為1：7之情況下係使用直徑12毫米之打洞器，在比例為1：10之情況下係使用直徑14毫米之打洞器)的壓片機將最終混合物壓成片劑。
關於比例為1：0.01、1：0.1、1：0.5方面，我們應用上述報告之製造過程(醣類之濕法造粒及隨後之乾法造粒)以改良該API含量之同質性。使用直徑為6毫米之打洞器將所取得之混合物壓成片劑。
下表(表38和表39)概述該製造之包含API之配方的組成及分析結果以研究不同API/甘露醇比率之影響。批次D001T/111、D001T/083及D001T/106顯示出高脆度，而在批次D001T/106、D001T/108和D001T/109方面，該含量均勻性不符合偏離先前取得之數據趨勢。此一結果可能係由於這些批次係使用可能具有不同之物理性質的新苯達莫司汀鹽酸鹽批次(批號：F08-05873)之事實。
醣類組合研究
表40及表41報告有關醣類組合研究的結果。
研究下列組合：
-　單醣/雙醣1：1
(*)甘露醇(Pearlitol 200 SD)/無水乳糖(SuperTab 21 AN)
山梨糖醇(Neosorb P60W)/麥芽糖(Sunmalt S)
-　寡醣/單醣1：1
(*)D-松三糖單水合物/(*)無水右旋糖ST 0.5
(*)粒化之棉子糖五水合物/(*)粒化之甘露醇(Pearlitol 200 SD)
-　寡醣/雙醣1：1
(*)粒化之棉子糖五水合物/乳糖單水合物(Supertab 14SD)
β-環糊精(KLEPTOSE DC)/蔗糖(EV醣)
(*)這些醣類係藉由濕法造粒粒化
該製造方法包括將該未經處理或粒化之醣直接壓緊。
藉由分別使用Avicel PH 112及硬脂酸鎂作為崩散劑和潤滑劑，執行以下步驟以製造這些批次：
1.　準確稱取醣類(或粒化之醣)、苯達莫司汀鹽酸鹽及賦形劑並在雙層聚乙烯袋中混合5分鐘。
2.　使用直徑10毫米之打洞器將所取得之混合物壓成片劑。
一般而言，用於醣類組合研究之片劑顯示出良好之性能。然而，批次D001T/102(棉子糖五水合物/甘露醇(Pearlitol 200 SD))顯示出高脆度，而批次D001T/100和D001T/049之API含量並非同質性。
實例22.　凍乾之苯達莫司汀鹽酸鹽(利伯莫司汀)及/苯達莫司汀鹽酸鹽/甘露醇片劑(API/醣重量比為1：1.2)
使用市售之用於靜脈注射產品的凍乾原料(利伯莫司汀(Ribomustin))或使用經濕法粒化之甘露醇及苯達莫司汀鹽酸鹽來製備重量比為1：1.2之包含苯達莫司汀鹽酸鹽鹽酸/甘露醇的片劑。
根據下列實驗操作執行製造過程：從利伯莫司汀小瓶中移除凍乾粉末並使用850微米網過篩。準確稱取所得之粉末和潤滑劑(硬脂酸鎂)並在聚乙烯袋中混合5分鐘。將混合物慢慢地轉移入該壓片機之壓製室中並使用直徑8毫米之打洞器以手動按壓來取得小彈丸。使用850微米網將小彈丸過篩並使用直徑8毫米之打洞器以手動按壓來取得顆粒。
應用本實例中之上述相同操作程序製造苯達莫司汀鹽酸鹽/甘露醇片劑。
該配方之組成報告於表42中。
表43報告有關使用凍乾之苯達莫司汀鹽酸鹽/甘露醇混合物及非凍乾之苯達莫司汀鹽酸鹽/甘露醇混合物取得之片劑間之比較的數據。
以苯達莫司汀鹽酸鹽API之雜質變化形廓作為參考目標(參閱表中之規格限制)，批次D001T/125顯示出超過HP1雜質之規格值。溶解試驗之結果強調，雖然該包含凍乾之苯達莫司汀鹽酸鹽/甘露醇混合物之兩種配方的片劑在10分鐘後之溶出曲線較快，溶解30分鐘後則符合當前之規格。批次D001T/126之脆度超規格，然而批次D001T/125由於缺乏足夠量之原料而未進行測試。
實例23：口服苯達莫司汀在癌症患者中之絕對生物利用度
共12名患者計劃進行第一階段之開放標示、隨機化、雙向交叉研究以探討口服苯達莫司汀鹽酸鹽之充填液體的硬膠囊配方後之苯達莫司汀生物利用度。登記14名患有多發性骨髓瘤、B細胞型慢性淋巴細胞性白血病或末期惰性非何杰金氏淋巴瘤之患者並以苯達莫司汀治療之。患者被允許先接受靜脈注射苯達莫司汀之治療，但應在第一次投服研究藥物前至少7天前接受其最後一個靜脈注射週期。在簽署知情同意書及接下去之審查期(第-21至-2天)後，符合條件之患者被分配一個患者編號，此編號係專用於各研究地點。令患者在第1天隨機接受下列者之一，在第8天接受另一項：- 110.2毫克(2×55.1毫克)苯達莫司汀鹽酸鹽之單一口服劑量，- 100毫克苯達莫司汀鹽酸鹽之單一靜脈注射劑量提供之苯達莫司汀為a)以膠囊形式口服之LFHC配方(充填液體，硬殼膠囊)，及b)將粉末重構成用於注射之溶液製劑後以溶液形式經由靜脈注射。該LFHC配方(每一膠囊)係從55.1毫克苯達莫司汀鹽酸鹽、1.2毫克對羥基過苯甲酸甲酯、0.12毫克聚對羥基過苯甲酸酯、0.12毫克丁基化之羥基甲苯、10.9毫克之乙醇及532.56毫克之克利摩弗RH40製備。具有用於溶液濃縮物之粉末的小瓶為在德國銷售之產品(利伯莫司汀)，各小瓶中含有100毫克之苯達莫司汀鹽酸鹽及作為賦形劑之甘露醇。以注射用水將該產品重構以使苯達莫司汀鹽酸鹽之最終濃度為2.5毫克/毫升，並在投予患者前按照說明書之指示進一步以0.9% NaCl稀釋至約500毫升。
患者住進研究地點共2段期間；第-1至2天(第1期)及第7至9天(第2期)。共有12名患者被隨機分配接受治療。6名患者接受110.2毫克(2×55.1毫克)苯達莫司汀鹽酸鹽之單一口服劑量治療(第1天)，再接受100毫克苯達莫司汀鹽酸鹽之單一靜脈注射劑量(第8天)，而其它6名患者接受順序相反之治療。二次治療之間患者經歷至少7天之清洗期。
苯達莫司汀係經由水解而代謝成去活性之代謝產物單羥基苯達莫司汀(HP1)及二羥基苯達莫司汀(HP2)，並經由細胞色素P450(CYP 1A2)代謝成活性代謝產物γ-羥基苯達莫司汀(M3)及N-去甲基苯達莫司汀(M4)。
口服及靜脈注射投服苯達莫司汀後，在第1天及8天測定血漿及尿液樣本中之苯達莫司汀及苯達莫司汀之活性代謝產物(M3和M4)的濃度。完成第二治療期後7至14天或提前出院/退出後，患者回到研究地點進行研究結束訪視。隨後，計算苯達莫司汀及其代謝產物之藥物動力學參數。
未計劃或進行過渡期間之分析。
取得下列結果：
群 體：
這項研究中審查之23位患者中，14位患者被隨機分配治療並接受至少1個劑量之研究藥物。這些包括6名接受口服/靜脈注射順序之患者及8名接受靜脈注射/口服順序之患者。此14位患者中：-1位因違反協定(伴隨用藥)且僅接受口服藥物而被排除，因而沒有經由靜脈注射給藥；-1位因嘔吐且不符合生物利用度評估之資格而被排除在口頭分析之外，及-1位因不良事件而被排除在靜脈注射給藥外。此患者僅接受口服給藥，而無靜脈注射。
14名患者中有10(71%)位為男性，均為白種人。患者年齡介於54至82之間，平均年齡約70歲。7名患者罹患多發性骨髓瘤，4名患者罹患惰性非何杰金氏淋巴瘤且3名患者罹患慢性淋巴細胞性白血病。
藥物動力學結果：
苯達莫司汀(鹼)M3、M4之血漿藥物動力學參數分別顯示於表44、表45及表46中。根據統計分析，該苯達莫司汀之絕對生物利用度(口服對靜脈注射之AUCinf比)為66%(幾何平均值；90%CI：55%，78%)。口服給藥後之Cmax為靜脈注射給藥後之Cmax的42%(90%CI：32%，54%)。
口服給藥後，吸收苯達莫司汀之tmax為約0.95小時(個別數值係在15分鐘至1.8小時之範圍內)。靜脈注射給藥後之平均值CL為21.2升/小時。口服及靜脈注射給藥後之平均值t1/2均為約30分鐘。靜脈注射給藥後之平均值Vz及Vss分別為14.7升和10.3升。
血漿中之M3和M4暴露遠低於血漿中之苯達莫司汀暴露。口服給藥後，苯達莫司汀之平均值AUCinf較M3和M4分別高出10.6和88倍。相對於苯達莫司汀，口服和靜脈注射投服之M3和M4 AUCinf值類似。根據統計分析，口服給藥後，M3之AUCinf為靜脈注射給藥後之AUCinf的86%(90%CI：76%，98%)。在M4方面為88%(90%CI：77%，102%)。
苯達莫司汀、M3及M4之尿液藥物動力學參數分別呈現於表47、表48及表49中。未改變之尿中排出劑量之百分比低(口服和靜脈注射投服之苯達莫司汀分別為2.6%和2.1%)。
安全性結果：
口服和靜脈注射投服苯達莫司汀均安全且耐受性良好。總括而言，在口服治療期間有6名(43%)患者經歷治療過程中出現的不良反應且在靜脈注射治療期間有3名(25%)患者經歷治療過程中出現的不良反應。4名(29%)接受口服劑量之患者，無接受靜脈注射劑量之患者經歷至少1次被研究者認為與研究藥物有關之不良事件；這些包括在1名患者中出現頭痛、在1名患者中同時出現頭痛和疲勞、在1名患者中出現噁心、在1名患者中出現嘔吐。除了嘔吐(其嚴重程度為第2級)外，這些事件的嚴重程度為第1級。
大部分不良事件在嚴重程度上為第1級或第2級。一名接受口服劑量之患者經歷第3級之血清肌酸酐提高、低鉀血症及急性腎功能衰竭和第4級之血小板減少，這些均被研究者認為可能與患者之多發性骨髓瘤有關，而與研究藥物無關。血清肌酸酐提高和急性腎功能衰竭為嚴重的不良事件，其導致患者提早從研究中退出。研究過程中無死亡病例發生。
任何血液學、生化、尿液分析或生命體徵參數之基線或分類轉移的平均值變化均未觀察到臨床上有意義之趨勢。少數患者具有被報導為不良事件之異常血液或生化學發現；這些中沒有一項被研究員認為與研究藥物有關。
心跳速率從基線開始之平均變化小且治療組之間相似。由於在這項研究中之患者的年齡和病史，在審查和/或研究過程中大部分患者至少有1項“異常，臨床上不顯著”之心電圖發現。在靜脈注射/口服組中有1名患者在審查及接下去之靜脈注射及口服給藥中觀察到異常、臨床上顯著之心房顫動、非專一性ST段壓低及心軸左偏。
結論：
‧　使用膠囊單次口服後苯達莫司汀之絕對生物利用度為66%(幾何平均數；90%CI：55%，78%)。
‧　靜脈注射給藥後之平均值苯達莫司汀CL、Vz和Vss分別為21.2升/小時、14.7升及10.3升。
‧　口服後苯達莫司汀被迅速吸收(中位數tmax約0.95小時)。平均值t1/2約為30分鐘。口服給藥後，未改變之尿中排出劑量約為2.6%，0.6%以M3之形式排出，0.1%以M4之形式排出。口服後，M3及M4暴露分別為苯達莫司汀暴露之約9%及1%。
根據不良事件的報告、臨床實驗室評估、生命體徵、體檢及心電圖，在這患者多為罹患惰性非何杰金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤或B細胞型慢性淋巴細胞性白血病之老年人口中，口服(110.2毫克)及靜脈注射(100毫克)形式之單一劑量的苯達莫司汀顯示出是安全且耐受性良好。
工業應用
根據本發明之組成物顯示出許多優點。其可以由患者很容易地使用，不需監督之醫務人員的協助。因此，費時前往醫院可能變得不需要，從而可增加患者之依從性。
由於該劑量型為固態，其可以此形式吞嚥，這意味著患者並不需要等到該活性成分溶解。此外，由於該劑量型之良好的穩定性，其可以很容易地存儲在室溫，而不需要任何特殊的儲存條件。
使用根據本發明之劑量型可達到大量降低該劑量型之體積。從生產和處理的角度以及患者之依從性來看，尺寸降低都是令人渴求的。
醫藥組成物顯示出在體外之溶解度很高，降低苯達莫司汀在體內降解，從而改善苯達莫司汀在體內之生物利用度。
第1圖顯示將在先前技藝中之膠囊形式(參考實例1)及實例2之充填液體的硬膠囊配方形式中之苯達莫司汀鹽酸鹽投予狗後所取得之平均血漿濃度對時間曲線。從第1圖中可明顯得知與先前技藝之參考膠囊配方相比較，該充填液體的硬膠囊配方提供較高之苯達莫司汀最大濃度。
第2圖顯示投予癌症患者靜脈注射製劑形式之苯達莫司汀鹽酸鹽(如在德國銷售之利伯莫司汀商品)及實例2之充填液體的硬膠囊配方形式之苯達莫司汀鹽酸鹽後所取得之平均血漿濃度對時間的變化形廓。
第3圖顯示投予狗先前技藝之膠囊形式和實例15至17(片劑1-3)及實例18(配方3)(片劑4)中之片劑配方中的苯達莫司汀鹽酸鹽後所取得之平均血漿濃度(片劑對膠囊)對時間的曲線。從第3圖可明顯得知相對於先前技藝之膠囊，該片劑配方提供較高之苯達莫司汀最大濃度。
第4圖顯示濕法造粒製造試驗之操作流程。

Claims (21)

  1. 一種口服劑型之醫藥組成物，其包含10至1000毫克之作為活性成分之苯達莫司汀(bendamustine)或其藥學上可接受之鹽以及藥學上可接受之賦形劑，其中該藥學上可接受之賦形劑為：藥學上可接受之非離子性表面活性劑，選自聚乙氧基化之蓖麻油以及環氧乙烷和環氧丙烷之嵌段共聚物，該聚乙氧基化之蓖麻油為聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯(macrogol glycerol hydroxystearate)或聚乙二醇(polyoxyl)-35-蓖麻油，而該環氧乙烷和環氧丙烷之嵌段共聚物為環氧乙烷/環氧丙烷嵌段共聚物(普朗尼克(Pluronic)®L44 NF或泊洛沙姆(Poloxamer)®124)；或藥學上可接受之醣類，選自：甘露醇及微晶型纖維素；乳糖酐及微晶型纖維素；右旋糖單水合物、乳糖及微晶型纖維素；海藻糖及乳糖；右旋糖酐、山梨糖醇及微晶型纖維素；乳糖單水合物及微晶型纖維素；山梨糖醇及微晶型纖維素；β-環糊精及微晶型纖維素；麥芽糖及微晶型纖維素；蔗糖、麥芽糊精及微晶型纖維素；右旋糖酐及微晶型纖維素； 右旋糖單水合物及微晶型纖維素；乳糖醇單水合物及微晶型纖維素；麥芽糖醇及微晶型纖維素；海藻糖及微晶型纖維素；D-棉子糖五水合物及微晶型纖維素；木糖醇及微晶型纖維素；D-松三糖單水合物、右旋糖酐及微晶型纖維素；D-棉子糖五水合物、甘露醇及微晶型纖維素；D-棉子糖五水合物、乳糖單水合物及微晶型纖維素；β-環糊精、蔗糖及微晶型纖維素；山梨糖醇、麥芽糖及微晶型纖維素；甘露醇、乳糖酐及微晶型纖維素，其中該活性成分對該醣類賦形劑之重量比係在1：1-10之範圍內；該醫藥組成物顯示出根據歐洲藥典，在500毫升pH值為1.5之溶解介質中以攪棒裝置在50rpm下攪拌測量時，至少60%之苯達莫司汀在20分鐘內溶解，至少70%之苯達莫司汀在40分鐘內溶解且至少80%之苯達莫司汀在60分鐘內溶解。
  2. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該活性成分為苯達莫司汀鹽酸鹽。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，其中該賦形劑為藥學上可接受之非離子性表面活性劑且該組成物係在硬膠囊中。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，其中該賦形劑為藥學上可接受之醣類且該組成物為固體劑量型。
  5. 如申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其中該活性成分對該醣類之重量比為1：2-5。
  6. 如申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其為片劑、顆粒或藥丸之形式。
  7. 如申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其中該片劑或片劑顆粒、顆粒或藥丸均具有塗層。
  8. 如申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其包含10至1000毫克之活性成分及30至5000毫克之醣類賦形劑。
  9. 如申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其進一步包含藥學上可接受之潤滑劑、填充劑和/或崩散劑。
  10. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，其係用於口服治療選自下列群組之醫學病況：慢性淋巴細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病、急性髓細胞性白血病、何杰金氏症(Hodgkin’s disease)、非何杰金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、乳癌、卵巢癌、小細胞肺癌及非小細胞肺癌。
  11. 如申請專利範圍第10項之醫藥組成物，其係與至少一種其他活性劑組合使用，其中該至少一種其他活性劑係在使用該醫藥組成物之前、同時或隨後使用，且係選自下列群組：專一於CD20之抗體、蒽環黴素(anthracyclin)衍生物、長春花生物鹼或鉑衍生物，其中該蒽環黴素衍生物為阿黴素(doxorubicin)或道諾黴素 (daunorubicin)，且該鉑衍生物為順鉑或卡鉑。
  12. 如申請專利範圍第11項之醫藥組成物，其中該專一於CD20之抗體為利妥昔單抗(rituximab)且該長春花生物鹼為長春新鹼。
  13. 如申請專利範圍第10項之醫藥組成物，其係與至少一種皮質類固醇組合使用，其中該皮質類固醇係在使用該醫藥組成物之前、同時或隨後使用。
  14. 如申請專利範圍第13項之醫藥組成物，其中該皮質類固醇為強的松(prednisone)或強的松龍(prednisolone)。
  15. 如申請專利範圍第10項之醫藥組成物，其中該活性成分之投服劑量為每人每一治療週期50毫克至1000毫克/米2。
  16. 如申請專利範圍第10項之醫藥組成物，其中該給藥方案包含至少投服下列者：-在第1天及第2天投服劑量為100至600毫克/米2/人之苯達莫司汀，-可選擇地，在第1至5天經由靜脈注射投服或口服劑量為50至150毫克/米2之皮質類固醇，-可選擇地，投服合適劑量之選自下列群組之其他活性劑：專一於CD20之抗體、蒽環黴素衍生物、長春花生物鹼或鉑衍生物，其中該蒽環黴素衍生物為阿黴素(doxorubicin)或道諾黴素(daunorubicin)，且該鉑衍生物為順鉑或卡鉑；及 間隔2至4週後重複該給藥方案4至15次。
  17. 如申請專利範圍第10項之醫藥組成物，其中該活性成分苯達莫司汀係在選自下列之給藥方案中投服：-在第1天及第2天投服200-300毫克，及可選擇地接著每日投服一次50毫克之維持劑量，-從第1天開始直至第14天(包括在內)每日投服50毫克，-每週投服一次150毫克，連續3週。
  18. 如申請專利範圍第10項之醫藥組成物，其中該患者為罹患非何杰金氏淋巴瘤之患者且該給藥方案包含在第1至5天投服總劑量為200毫克/人/天之活性成分苯達莫司汀，在第1天經由靜脈注射投服2毫克之長春新鹼及在第1至5天經由靜脈注射投服100毫克/米2之強的松，且每三週重複該治療直到該非何杰金氏淋巴瘤已有所改善。
  19. 如申請專利範圍第10項之醫藥組成物，其中該患者為罹患多發性骨髓瘤之患者且該給藥方案包含在第1及2天投服劑量為100-250毫克/米2體表面積之苯達莫司汀鹽酸鹽，在第1至4天經由靜脈注射投服或口服60毫克/米2之強的松，且每四週重複該治療直到該多發性骨髓瘤已有所改善。
  20. 如申請專利範圍第10項之醫藥組成物，其中該患者為罹患慢性淋巴細胞性白血病之患者且該給藥方案包含在第1及2天投服劑量為100-200毫克/米2體表面積之苯達莫司汀鹽酸鹽及在第1至4天經由靜脈注射投服或口服60毫克 /米2之強的松，且每四週重複該治療直到該慢性淋巴細胞性白血病已有所改善。
  21. 如申請專利範圍第10項之醫藥組成物，其中該患者為罹患濾泡性、惰性或被套細胞淋巴瘤之患者且該給藥方案包含每28天在第1天投服劑量為375毫克/米2之利妥昔單抗加上在第1及2天投服100至200毫克/米2之口服苯達莫司汀，直到各別之淋巴瘤已有所改善。
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