EA027786B1 - Пероральные лекарственные формы бендамустина и их терапевтическое применение - Google Patents

Пероральные лекарственные формы бендамустина и их терапевтическое применение Download PDF

Info

Publication number
EA027786B1
EA027786B1 EA201291249A EA201291249A EA027786B1 EA 027786 B1 EA027786 B1 EA 027786B1 EA 201291249 A EA201291249 A EA 201291249A EA 201291249 A EA201291249 A EA 201291249A EA 027786 B1 EA027786 B1 EA 027786B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
bendamustine
pharmaceutically acceptable
minutes
treatment method
days
Prior art date
Application number
EA201291249A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201291249A1 (ru
Inventor
Ульрих Патцак
Таоуфик Оуатас
Original Assignee
Астеллас Дойчланд Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44261747&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA027786(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Астеллас Дойчланд Гмбх filed Critical Астеллас Дойчланд Гмбх
Publication of EA201291249A1 publication Critical patent/EA201291249A1/ru
Publication of EA027786B1 publication Critical patent/EA027786B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/485—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

В настоящем изобретении предложены способы лечения медицинского состояния, выбранного из хронического лимфоцитарного лейкоза, острого лимфоцитарного лейкоза, хронического миелоцитарного лейкоза, острого миелоцитарного лейкоза, болезни Ходжкина, неходжкинской лимфомы, множественной миеломы, рака молочной железы, рака яичника, мелкоклеточного рака легкого и немелкоклеточного рака легкого, включающие пероральное введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей бендамустин или его фармацевтически приемлемые эфир, соль или сольват в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый эксципиент и демонстрирующей растворение бендамустина по меньшей мере 60% за 20 мин, 70% за 40 мин и 80% за 60 мин, как измерено с помощью аппарата с лопастной мешалкой при скорости вращения 50 об/мин согласно Европейской Фармакопее в 500 мл среды для растворения при рН 1,5, и где фармацевтически приемлемый эксципиент представляет собой либо фармацевтически приемлемое неионное поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из полиэтоксилированного касторового масла и блок-сополимера этиленоксида и пропиленоксида, либо фармацевтически приемлемый сахарид, выбранный из группы, состоящей из одного или более чем одного моносахарида, дисахарида, олигосахарида, циклического олигосахарида, полисахарида и сахарного спирта, где массовое соотношение активного ингредиента и сахаридного эксципиента(ов) находится в пределах 1:1-5, где активный ингредиент бендамустин вводят перорально в совокупной дозе от 350 до 1000 мг на пациента на терапевтический цикл.

Description

Настоящее изобретение относится к пероральным лекарственным формам, содержащим бендамустин или его фармацевтически приемлемые эфир, соль или сольват, и их терапевтическому применению.
Предшествующий уровень техники
Бендамустин (4-[5-[бис(2-хлорэтил)амино]-1-метилбензимидазо-2-ил]бутановая кислота, нитроиприт) представляет собой алкилирующий агент с бифункциональной алкилирующей активностью. Он соответствует следующей формуле (I):
Бендамустин, как оказывается, не обладает никакой перекрестной резистентностью с другими алкилирующими агентами, что дает преимущества с точки зрения химиотерапии для пациентов, которые уже получают лечение алкилирующим агентом.
Бендамустин первоначально синтезировали в Германской Демократической Республике (ГДР). Гидрохлорид бендамустина представлял собой активный ингредиент в имевшемся в продаже с 1971 по 1992 г. продукте под товарным знаком СуЮйа^ап®. С тех пор его продают в Германии под товарным знаком КгЪотикйи® и широко используют для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза, неходжкинской лимфомы и множественной миеломы.
Продаваемый продукт содержит лиофилизированный порошок гидрохлорида бендамустина, который восстанавливают водой для инъекций с получением концентрата. Затем его разбавляют водным раствором 0,9%-ного хлорида натрия с получением конечного раствора для инфузии. Этот конечный раствор вводят пациенту посредством внутривенной инфузии в течение периода от примерно 30 до 60 мин.
Гидролиз бис-2-хлорэтиламиногруппы бендамустина в воде приводит к снижению эффективности и образованию примесей (В. Маа8 е1 а1. (1994) ίη Ркагта/1е 49: 775-777).
Поэтому введение обычно в больнице или по меньшей мере под наблюдением врача должно проводиться сразу же после восстановления лиофилизированного порошка. Кроме того, восстановление, как сообщалось, является трудным. Оно может занять более 30 мин. Более того, это обременительно и трудоемко для работников здравоохранения, отвечающих за восстановление продукта 2-стадийным способом.
Рге188 е1 а1. (1985) в Ркагта/1е 40:782-784 сравнивали фармакокинетику гидрохлорида бендамустина в плазме у 7 пациентов после внутривенного и перорального введения соответственно в дозе, изменяющейся в пределах 4,2-5,5 мг/кг. Внутривенную инфузию, приготовленную из имеющегося в продаже продукта СуЮйа^ап®. вводили в течение 3 мин, тогда как пероральный лекарственный препарат в эквивалентной дозе вводили в форме капсул, содержащих 25 мг гидрохлорида бендамустина. Количество капсул, получаемых пациентами, варьировалось от 10 до 14, что соответствует абсолютным пероральным дозам 250-350 мг. После перорального введения максимальный уровень в плазме обнаруживали в пределах 1 ч. Было подсчитано, что средняя пероральная биодоступность составила 57%, изменяясь в пределах от 25 до 94%, что указывает на большую межиндивидуальную вариабельность (%СУ (коэффициент вариации) составляет 44%). Аналогичное исследование с еще большей межиндивидуальной вариабельностью (25-121%) было опубликовано в более позднем документе Рге188 е1 а1. (Ζ. Κ1ίη. Меб. 44(1989): 125-129).
ХУеЪег (1991) (Ркаппа/1е 46(8): 589-591) исследовал биодоступность гидрохлорида бендамустина на мышах Β6Ό2Ρ1 и обнаружил, что абсорбция лекарственного средства из желудочно-кишечного тракта является неполной, приводя к биодоступности лишь около 40%.
В 1,'δ 2006/0128777 А1 описаны способы лечения видов рака, как правило характеризующихся устойчивыми к гибели клетками и содержащими бендамустин композициями. В числе этих композиций находятся и пероральные лекарственные формы, которые представляют собой капсулы, таблетки, пилюли, порошки или гранулы, в которых активное соединение может быть смешано по меньшей мере с одним инертным эксципиентом, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Однако не было приведено примеров конкретных композиций.
Гидрохлорид бендамустина лишь умеренно растворим в воде при рН 2,0 и слабо или очень слабо растворим в ряде органических растворителей. Однако в этаноле и метаноле наблюдалась хорошая растворимость. Поэтому неудивительно, что пероральные композиции бендамустина, исследованные Рге188 е1 а1. и ХУеЪег обуславливали в результате относительно плохую биодоступность и большую межиндивидуальную вариабельность.
Ввиду проблем со стабильностью у продаваемого внутривенного препарата после восстановления его водой и для облегчения пациенту соблюдения режима и схемы лечения существует давно назревшая потребность в стабильной лекарственной форме, содержащей бендамустин, которую легко вводить пациенту и которая обеспечивает хорошую биодоступность без большой меж- и внутрииндивидуальной вариабельности. Также существует необходимость в фармацевтической композиции, из которой бенда- 1 027786 мустин полностью или по меньшей мере в высокой степени абсорбируется в желудке, что тем самым предотвращает или уменьшает деградацию бендамустина в тонком или толстом кишечнике.
Краткое изложение сущности изобретения
Для решения вышеуказанных проблем авторы настоящего изобретения провели подробные исследования. В результате они получили стабильные фармацевтические композиции согласно изобретению. Эти композиции подходят для перорального введения и содержат бендамустин или его фармацевтически приемлемые эфир, соль или сольват в качестве активного ингредиента и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, эти композиции помимо хорошей стабильности также обладают подходящим профилем растворения в кислых средах, хорошой биодоступностью и терапевтически приемлемой меж- и внутрииндивидуальной вариабельностью.
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1 показана кривая зависимости средней концентрации в плазме от времени, полученная после введения собакам гидрохлорида бендамустина в форме капсулы из уровня техники (эталонный пример 1) и препарата в виде твердой капсулы, заполненной жидкостью, по примеру 2. Из фиг. 1 видно, что препарат в виде твердой капсулы, заполненной жидкостью, обеспечивает более высокую максимальную концентрацию бендамустина по сравнению с эталонным препаратом в виде капсулы согласно уровню техники.
На фиг. 2 показан профиль зависимости средней концентрации в плазме от времени, полученный после введения гидрохлорида бендамустина в форме внутривенного препарата, продаваемого в Германии под товарным знаком КтЪотивйи®, и препарата в виде твердой капсулы, заполненной жидкостью, по примеру 2 пациентам, страдающим раковым заболеванием.
На фиг. 3 показана кривая зависимости средней концентрации в плазме (таблеток в сравнении с капсулами) от времени, полученная после введения собакам гидрохлорида бендамустина в форме капсул из уровня техники и препаратов в виде таблеток по примерам с 15 по 17 (таблетки 1-3) и примеру 18 (препарат 3) (таблетка 4). Из фиг. 3 видно, что препараты в виде таблеток обеспечивают более высокие максимальные концентрации бендамустина по сравнению с капсулой из уровня техники.
На фиг. 4 показан алгоритм испытаний процесса производства с использованием влажной грануляции.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для перорального введения, содержащей бендамустин или его фармацевтически приемлемые эфир, соль или сольват в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый эксципиент и демонстрирующей растворение бендамустина по меньшей мере 60% за 20 мин, 70% за 40 мин и 80% за 60 мин, как измерено с использованием аппарата с лопастной мешалкой при 50 об/мин согласно Европейской фармакопее в 500 мл среды для растворения при рН 1,5, и где фармацевтически приемлемый эксципиент представляет собой либо фармацевтически приемлемое неионное поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из полиэтоксилированного касторового масла или его производного и блок-сополимера этиленоксида и пропиленоксида, либо фармацевтически приемлемый сахарид, выбранный из группы, состоящей из одного или более чем одного моносахарида, дисахарида, олигосахарида, циклического олигосахарида, полисахарида и сахарного спирта, где массовое соотношение активного ингредиента и сахаридного эксципиента(эксципиентов) находится в пределах 1:1-5.
В первом воплощении настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для перорального введения, содержащей бендамустин или его фармацевтически приемлемые эфир, соль или сольват в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый эксципиент, который представляет собой неионное поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из полиэтоксилированного касторового масла или его производного и блок-сополимера этиленоксида и пропиленоксида.
Одним воплощением первого воплощения изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая бендамустин или его фармацевтически приемлемые эфир, соль или сольват и фармацевтически приемлемый эксципиент, который представляет собой неионное поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из полиэтоксилированного касторового масла или его производного и блок-сополимера этиленоксида и пропиленоксида, где композиция подходит для перорального введения путем включения ее в твердую желатиновую капсулу.
Другим воплощением первого воплощения изобретения является фармацевтическая композиция для перорального введения в виде твердой лекарственной формы, которая представляет собой твердую желатиновую капсулу, содержащая бендамустин или его фармацевтически приемлемые эфир, соль или сольват и фармацевтически приемлемый эксципиент, выбранный из группы, состоящей из полиэтоксилированного касторового масла или его производного и блок-сополимера этиленоксида и пропиленоксида, и предпочтительно выбранный из группы, состоящей из макрогола глицерилгидроксистеарата или полиоксил-35-касторового масла и блок-сополимера этиленоксид/пропиленоксид (Р1итотс® Ь44 ΝΕ или Ро1охатег® 124), где применение специфического неионного поверхностно-активного вещества приво- 2 027786 дит к профилю растворения, при котором по меньшей мере 60% бендамустина растворяется через 20 мин, 70% растворяется через 40 мин и 80% растворяется через 60 мин, как измерено с использованием аппарата с лопастной мешалкой при 50 об/мин согласно Европейской фармакопее в 500 мл среды для растворения при рН 1,5, и предпочтительно это дает в результате растворение, при котором по меньшей мере 60% бендамустина растворяется через 10 мин, 70% через 20 мин и 80% через 30 мин.
Предпочтительным воплощением первого воплощения является фармацевтическая композиция для перорального введения в виде твердой лекарственной формы, которая представляет собой твердую желатиновую капсулу, содержащая гидрохлорид бендамустина и фармацевтически приемлемый эксципиент, который представляет собой макрогола глицерилгидроксистеарат, где применение специфического неионного поверхностно-активного вещества обеспечивает в результате растворение, при котором по меньшей мере 60% бендамустина растворяется через 10 мин, 70% через 20 мин и 80% через 30 мин, как измерено с использованием аппарата с лопастной мешалкой при 50 об/мин согласно Европейской фармакопее в 500 мл среды для растворения при рН 1,5.
Во втором воплощении настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей бендамустин или его фармацевтически приемлемые эфир, соль или сольват в качестве активного ингредиента и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, выбранный из моносахаридов, дисахаридов, олигосахаридов, циклических олигосахаридов, полисахарида и сахарных спиртов. Предпочтительно массовое соотношение активного ингредиента и эксципиента находится в пределах от 1 до 1-5, предпочтительно от 1 до 2-5, более предпочтительно соотношение, выбранное из 1:5 и 1:2.
В одном воплощении второго воплощения изобретения настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в виде твердой лекарственной формы для перорального введения, содержащей бендамустин или его фармацевтически приемлемые эфир, соль или сольват в качестве активного ингредиента и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, который представляет собой фармацевтически приемлемый сахарид, выбранный из группы, состоящей из одного или более чем одного моносахарида, дисахарида, олигосахарида, циклического олигосахарида, полисахарида и сахарного спирта, где массовое соотношение активного ингредиента и эксципиента находится в пределах 1:1.
В другом воплощении второго воплощения настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в виде твердой лекарственной формы для перорального введения, содержащей бендамустин или его фармацевтически приемлемые эфир, соли или сольваты в качестве активного ингредиента и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, который представляет собой фармацевтически приемлемый сахарид, выбранный из группы, состоящей из одного или более чем одного моносахарида, дисахарида, олигосахарида, циклического олигосахарида, полисахарида и сахарного спирта, где массовое соотношение активного ингредиента и сахаридного эксципиента(эксципиентов) находится в пределах 1:2-5, и демонстрирующей растворение бендамустина по меньшей мере 60% за 20 мин, 70% за 40 мин и 80% за 60 мин, как измерено с использованием аппарата с лопастной мешалкой при 50 об/мин согласно Европейской фармакопее в 500 мл среды для растворения при рН 1,5.
Другими предпочтительными воплощениями в объеме вышеуказанных вторых воплощений являются фармацевтические композиции, где фармацевтически приемлемый сахарид выбран из группы, состоящей из одного или более чем одного моносахарида, дисахарида и олигосахарида, где массовое соотношение активного ингредиента и сахаридного эксципиента(эксципиентов) находится в пределах 1:2-5, и эти композиции демонстрируют растворение бендамустина по меньшей мере 60% за 20 мин, 70% за 40 мин и 80% за 60 мин, как измерено с использованием аппарата с лопастной мешалкой при 50 об/мин согласно Европейской фармакопее в 500 мл среды для растворения при рН 1,5.
Настоящее изобретение основано на неожиданном открытии, что подходящие композиции бендамустина, имеющие конкретный и необходимый профиль растворения, могут быть получены путем включения в фармацевтическую композицию определенных неионных поверхностно-активных веществ или определенных сахаридов или сахарных спиртов. Обнаружено, что если фармацевтически приемлемое неионное поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из полиэтоксилированного касторового масла или его производного и блок-сополимера этиленоксида и пропиленоксида, и предпочтительно выбранное из группы, состоящей из макрогола глицерилгидроксистеарата, полиоксил35-касторового масла и блок-сополимера этиленоксид/пропиленоксид (Р1игоше® Ь44 ΝΕ или Ροϊοχатег® 124), используют в качестве эксципиента в фармацевтической композиции, содержащей бендамустин или его фармацевтически приемлемые эфир, соль или сольват в качестве активного ингредиента, то достигается особенно подходящий профиль композиции в плане стабильности и продуктов распада, растворимости, биодоступности и пониженная вариабельность в биодоступности. Включение вышеупомянутых неионных поверхностно-активных веществ в содержащие бендамустин композиции дает в результате профиль растворения, при котором по меньшей мере 60% бендамустина растворяется через 20 мин, 70% растворяется через 40 мин и 80% растворяется через 60 мин, как измерено с использованием аппарата с лопастной мешалкой при 50 об/мин согласно Европейской фармакопее в 500 мл среды для растворения при рН 1,5, и предпочтительно это дает в результате растворение по меньшей мере 60% бендамустина через 10 мин, 70% через 20 мин и 80% через 30 мин.
- 3 027786
Кроме того, обнаружено, что если фармацевтически приемлемый сахарид, выбранный из группы, состоящей из одного или более чем одного моносахарида, дисахарида, олигосахарида, циклического олигосахарида, полисахарида и сахарного спирта, и предпочтительно выбранный из группы, состоящей из одного или более чем одного моносахарида, дисахарида и олигосахарида, используют в качестве эксципиента в фармацевтической композиции, содержащей бендамустин или его фармацевтически приемлемые эфир, соль или сольват в качестве активного ингредиента, то достигается особенно подходящий профиль композиции в плане стабильности, свойств при таблетировании, растворимости и образования примесей. Вышеуказанные сахариды приводят в результате к получению композиции, которая демонстрирует растворение бендамустина по меньшей мере 60% за 20 мин, 70% за 40 мин и 80% за 60 мин, как измерено с использованием аппарата с лопастной мешалкой при 50 об/мин согласно Европейской фармакопее в 500 мл среды для растворения при рН 1,5.
В вышеуказанном объеме второго воплощения изобретения может быть использована любая комбинация одного или более чем одного моносахарида, дисахарида, олигосахарида, циклического олигосахарида, полисахарида и сахарного спирта.
В частности обнаружено, что конкретные сахариды связаны с особенно подходящим профилем фармацевтической композиции в плане стабильности и растворения. Предпочтительными сахаридами композиции согласно второму воплощению настоящего изобретения являются безводная декстроза, моногидрат декстрозы, моногидрат лактита, трегалоза, сорбит, эритрит, моногидрат мальтозы, маннит, безводная лактоза, моногидрат лактозы, мальтит, ксилит, сахароза, смесь 97% сахарозы плюс 3% мальтодекстрина, β-циклодекстрин, пентагидрат Ό-раффинозы, моногидрат Ό-мелезитозы и микрокристаллическая целлюлоза. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению демонстрируют хорошие характеристики при таблетировании, быстрое растворение и фармацевтически приемлемую стабильность.
Вышеуказанные сахариды составляют предпочтительные воплощения второго воплощения настоящего изобретения, и может быть использована любая их комбинация. Предпочтительно, соотношение активного ингредиента и вышеуказанных сахаридов находится в пределах 1:1-5, предпочтительно 1:2-5 и более предпочтительно соотношение, выбранное из 1:5 и 1:2.
Другим предпочтительным воплощением второго воплощения изобретения является фармацевтическая композиция в виде твердой лекарственной формы для перорального введения, содержащая бендамустин или его фармацевтически приемлемые эфир, соль или сольват в качестве активного ингредиента и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, выбранный из безводной декстрозы, моногидрата декстрозы, моногидрата лактита, трегалозы, сорбита, эритрита, моногидрата мальтозы, маннита, безводной лактозы, моногидрата лактозы, мальтита, ксилита, сахарозы, смеси 97% сахарозы плюс 3% мальтодекстрина, β-циклодекстрина, пентагидрата Ό-раффинозы, моногидрата Ό-мелезитозы и микрокристаллической целлюлозы, и демонстрирующая растворение бендамустина по меньшей мере 60% за 10 мин, 70% за 20 мин и 80% за 30 мин.
Особо предпочтительными сахаридами являются маннит, мальтит, эритрит, ксилит, лактоза, сахароза, глюкоза, сорбит, мальтоза, трегалоза, лактит и декстроза (безводная или моногидрат), а массовое соотношение активного ингредиента и указанного сахарида находится предпочтительно в пределах 1:2-5. Комбинации двух или более сахаридов из числа вышеуказанных сахаридов также включены в настоящее изобретение.
Специалист в данной области техники сможет легко выбрать подходящие комбинации среди сахаридных эксципиентов, упомянутых выше, и получить композицию, которая будет демонстрировать растворение бендамустина по меньшей мере 60% за 20 мин, 70% за 40 мин и 80% за 60 мин, как измерено с использованием аппарата с лопастной мешалкой при 50 об/мин согласно Европейской фармакопее в 500 мл среды для растворения при рН 1,5.
В предпочтительном воплощении композиция находится в форме таблетки, гранулы или пилюли.
Предпочтительной лекарственной формой является таблетка, предпочтительно таблетка с немедленным высвобождением, что означает, что таблетка высвобождает активный ингредиент очень быстро после помещения в водную среду, предпочтительно в кислую среду. Термин таблетка также включает быстро распадающиеся таблетки, к которым относятся измельчаемые таблетки и шипучие таблетки.
Наиболее часто используемыми способами приготовления таблеток являются прямое прессование, сухая грануляция и влажная грануляция. Прямое прессование включает прессование смеси, содержащей активный ингредиент(ы) и эксципиент(ы) на таблеточном прессе (Ь. ЕаеЬтаи е! а1., ίη: ТЬе ТЬеогу аиб Ргасбсе о£ 1иби81па1 РЬагтасу, 3гб еб., 1986). Смесь для прессования должна обладать как хорошей сыпучестью, так и прессуемостью, чтобы получать таблетки, обладающие однородным распределением активного ингредиента(ингредиентов). Хорошая сыпучесть не всегда может быть достигнута посредством добавления в смесь соответствующих эксципиентов, таких как смазывающие вещества, антиадгезионные агенты и усилители сыпучести. Поэтому часто смесь гранулируют перед прессованием.
Грануляция представляет собой процесс, посредством которого из порошкообразной смеси формируют сферические или правильной формы частицы, называемые гранулами. Этого можно достичь по- 4 027786 средством способов сухой грануляции и способов влажной грануляции. Грануляцию также используют для превращения смеси порошков с плохой когезией в частицы, которые при прессовании дают таблетки, обладающие хорошими когезивными свойствами.
В случае быстро распадающихся таблеток, активный ингредиент(ы), возможно в смеси с одним или более чем одним эксципиентом, преимущественно имеет оболочку, чтобы скрыть вкус такого ингредиента(ингредиентов) и/или защитить их от возможных вредных воздействий света и/или влаги, а в случае бендамустина, чтобы защитить слизистую оболочку полости рта от вредных воздействий, оказываемых активным соединением. Для этой цели гранулят предпочтительно получают и обрабатывают, как дополнительно изложено ниже.
Выражение гранулят относится к скоплениям частиц, иногда называемых гранулами. В основном гранулят получают посредством методов уплотнения и/или прессования (сухая грануляция) или посредством методов влажной грануляции с использованием жидкости, в которой возможно растворен связующий агент для влажной грануляции (КеттдХои'к Р0аттасеи11са1 Заспссх 18(0 еб. 1990, раде 1641). Методы влажной грануляции также включают методы экструзии. Следовательно, термин гранулят также включает пеллеты, сферулы и экструдаты, из которых пеллеты предпочтительно используют в качестве примеров гранулята.
Пеллету можно описать как небольшую частицу приблизительно 1,0-1,6 мм в диаметре и имеющую определенную плотность, получаемую при применении к порошковым смесям фармацевтических способов экструзии и сферонизации.
Активный ингредиент(ы), возможно в смеси с одним или более чем одним эксципиентом, может преимущественно иметь оболочку, чтобы скрыть вкус такого ингредиента и/или защитить его от возможных вредных воздействий света и/или влаги и/или защитить слизистую оболочку полости рта от вредных воздействий, оказываемых активным соединением.
Пилюли являются небольшими, круглыми твердыми лекарственными формами, получаемыми посредством добавления активного ингредиента в тестообразную смесь триглицеридов. Смесь раскатывают в длинное волокно, которое затем режут на куски и скатывают (б.Т. Сат81еп5еи: Р0аттасеи11са1 ртшщркк оГ 8ойб бокаде Готу 1993, ТесОиотю РиЬОкНид Сотрапу, 1пс. раде 63).
Предпочтительно лекарственные формы согласно изобретению получают с использованием методов сухого прессования. Подходящие методы описаны, например в Кеттд1ои'5 Р0аттасеи11са1 8с1еисе 1810. еб. 1990, раде 1644. Они включают сухую грануляцию, вальцевание и прямое прессование. Когда таблетки получают посредством таких методов, даже более выгодно использовать прямое прессование.
Лекарственные формы согласно настоящему изобретению предпочтительно снабжены оболочкой. Оболочка имеет разное назначение: она может служить для маскировки вкуса активного ингредиента(ингредиентов), используемого в композиции, и в то же самое время она защищает активный ингредиент от возможных вредных воздействий света и/или влаги, таких как окисление, деградация и так далее. Кроме того, оболочка может предохранять слизистую полости рта субъекта от повреждения активным ингредиентом.
Оболочка может быть нанесена на лекарственные формы с использованием методов, хорошо известных в данной области техники, таких как напыление и микроинкаспулирование. Для таблеток оболочка может быть в виде пленочной оболочки, сахаридной оболочки или прессованной оболочки. Предпочтительно используют способ нанесения пленочной оболочки (Кет1ид1ои'8 Р0аттасеи11са1 8с1еисе5 1810 еб. 1990, раде 1666). В случае, если активный ингредиент требует нанесения оболочки для быстро распадающихся таблеток, отдельные гранулы могут быть соответствующим образом снабжены оболочкой перед прессованием в таблетки.
Выражение его фармацевтически приемлемый эфир описывает любой фармацевтически приемлемый эфир бендамустина, такой как сложные эфиры с алкиловыми спиртами и сахарными спиртами. Примерами алкиловых спиртов являются С1-6-алкиловые спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол и трет-бутанол. Примерами сахарных спиртов являются маннит, мальтит, сорбит, эритрит, гликоль, глицерин, арабит, ксилит и лактит. Предпочтительными примерами эфиров бендамустина являются этиловый эфир, изопропиловый эфир, маннитовый эфир и сорбитовый эфир, наиболее предпочтительным является его этиловый эфир.
Выражение его фармацевтически приемлемая соль описывает любую фармацевтически приемлемую соль бендамустина, которая при введении пациенту (прямо или опосредованно) обеспечивает бендамустин. Этот термин дополнительно включает фармацевтически приемлемую соль эфира бендамустина. Однако следует принять во внимание, что фармацевтически неприемлемые соли также включены в объем этого изобретения, поскольку эти соединения могут быть полезны при получении фармацевтически приемлемых солей. Например, фармацевтически приемлемые соли бендамустина синтезируют из соответствующего соединения, которое содержит кислотную или основную группу, посредством традиционных химических способов. Обычно эти соли получают, например, посредством взаимодействия в стехиометрическом количестве свободных кислотных или основных форм этих соединений с соответствующим основанием или кислотой в воде или органическом растворителе или их смеси. Обычно предпочтительны неводные среды, такие как простой эфир, этилацетат, изопропанол или ацетонитрил. При- 5 027786 меры кислот, которые могут быть использованы для образования фармацевтически приемлемых солей бендамустина, включают неорганические кислоты, такие как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, иодисто-водородная кислота, серная, азотная и фосфорная кислоты, и органические кислоты, такие как уксусная, малеиновая, фумаровая, лимонная, щавелевая, янтарная, винная, яблочная, молочная, метансульфоновая и пара-толуолсульфоновая кислоты. Фармацевтически приемлемые соли бендамустина могут представлять собой производные либо неорганических, либо органических оснований, которые дают соли аммония; соли щелочных металлов (лития, натрия, калия и так далее), соли щелочноземельных металлов, таких как кальций или магний, соли алюминия, соли низших алкиламинов, такие как соли метиламина или этиламина, соли низших алкилдиаминов, такие как соли этилендиамина, соли этаноламина, М,Ы-диалкиленэтаноламина, триэтаноламина и глюкамина, а также основные соли аминокислот. Особенно предпочтительными являются соли кислот, полученные из соляной кислоты, бромистоводородной кислоты и иодистоводородной кислоты, принимая во внимание, что гидрохлорид представляет собой наиболее предпочтительную фармацевтически приемлемую соль бендамустина.
Фармацевтически приемлемые соли получают посредством традиционных методов, хорошо известных в данной области техники.
Выражение его фармацевтически приемлемый сольват описывает любой фармацевтически приемлемый сольват, который при введении пациенту (прямо или опосредованно) обеспечивает бендамустин. Этот термин дополнительно включает фармацевтически приемлемый сольват эфира бендамустина. Предпочтительно сольват представляет собой гидрат, сольват со спиртом, таким как метанол, этанол, пропанол или изопропанол, сольват со сложным эфиром, таким как этилацетат, сольват с простым эфиром, таким как метиловый эфир, этиловый эфир или ТГФ (тетрагидрофуран) или сольват с ДМФА (диметилформамидом), из которых гидрат или сольват со спиртом, таким как этанол, является наиболее предпочтительным. Растворитель для образования сольвата представляет собой предпочтительно фармацевтически приемлемый растворитель.
Особенно предпочтительно, активный ингредиент в композициях по изобретению представляет собой бендамустин или его фармацевтически приемлемую соль. Наиболее предпочтительно, активный ингредиент представляет собой гидрохлорид бендамустина.
Доза активного ингредиента в фармацевтической композиции легко может быть определена специалистом в данной области техники в зависимости от состояния, пола, массы тела, площади поверхности тела (м2; в среднем у человека составляет приблизительно 2м2) или возраста пациента, особенно в зависимости от массы тела и площади поверхности тела пациента. Предпочтительно, суточная дозировка изменяется в пределах от примерно 50 до примерно 1000 мг, предпочтительно от примерно 100 до примерно 500 мг активного ингредиента, более предпочтительно от примерно 200 до примерно 400 мг и наиболее предпочтительно примерно 280 мг. Суточную дозировку можно принимать в виде однократной дозы или в виде многократных доз, например, дважды или трижды в сутки, наиболее предпочтительно в виде однократной суточной дозы. Суточную дозу можно принимать один раз в неделю или несколько раз в неделю. Минимальная пероральная однократная доза составляет 50 мг. Вышеуказанные дозы относятся к бендамустину и легко могут быть пересчитаны относительно его фармацевтически приемлемого эфира, соли или сольвата. Доза может быть выражена в абсолютных величинах (мг), но в онкологии обычно дозу выражают в мг/м2, принимая в расчет площадь поверхности тела пациента.
Максимальная переносимая доза (МПД) и эффективная доза бендамустина зависит от совокупного количества, вводимого за цикл. На основании воспроизводимой БД (биодоступности) бендамустина МПД достигается при совокупной дозе 1000 мг на цикл. Нижний предел эффективной совокупной дозы составляет от 350 до 500 мг на цикл. Поэтому для перорального введения необходима совокупная доза от 350 до 1000 мг на цикл. Предпочтительная совокупная пероральная доза на цикл составляет от 500 до 700 мг. Бендамустин можно вводить в эффективных однократных дозах от 50 до 900 мг. Предпочтительный диапазон однократной пероральной дозы составляет 200-300 мг.
Максимальная переносимая доза (совокупная) составляет примерно 1000 мг бендамустина за один цикл (3-4-недельный цикл). У чувствительных пациентов/пациентов с нарушениями кумулятивная доза составляет примерно 350-500 мг бендамустина за один цикл (3-4 недели), предпочтительно примерно 365 мг за 4 недели.
Возможными и предпочтительными режимами дозирования при пероральном введении являются
200-300 мг бендамустина на 1 сутки и на 2 сутки, возможно с последующей низкой поддерживающей дозой 50 мг один раз в сутки;
мг бендамустина каждые сутки, начиная с 1 суток вплоть до 14 суток включительно; примерно 150 мг бендамустина один раз в неделю в течение 3 недель.
Обычно лечение бендамустином осуществляют терапевтическими циклами, где бендамустин и возможные дополнительные агенты вводят в течение 1-5 суток, и затем лечение повторяют после перерыва в 2-4 недели. Повторения терапевтического цикла продолжают до тех пор, пока не наступает улучшения при соответствующем состоянии, которое лечат. В основном, количество повторений находится в компетенции врача. Обычно терапевтический цикл повторяют от 4 до 15 раз, предпочтительно от 4 до 12 раз, более предпочтительно от 4 до 6 раз.
- 6 027786
При следующих апробированных (внутривенное применение) и предпочтительных режимах дозирования при пероральном введении при конкретных показаниях в объеме настоящего изобретения вводят:
Монотерапия при хроническом лимфоцитарном лейкозе:
100 мг гидрохлорида бендамустина на м2 площади поверхности тела на 1 и 2 сутки; каждые 4 недели (внутривенное применение).
Перорально: 145 мг/м2 или 261 мг (1,8 м2): диапазон 100-200 мг/м2 или 150-350 мг в сутки.
Монотерапия при индолентной неходжкинской лимфоме, не поддающейся лечению ритуксимабом:
120 мг гидрохлорида бендамустина на м2 площади поверхности тела на 1 и 2 сутки; каждые 3 недели (внутривенное применение).
Перорально: 174 мг/м2 или 313 мг (1,8 м2): диапазон 100-250 мг/м2 или 150-400 мг в сутки. Предпочтительно бендамустин комбинируют с винкристином и преднизоном в первой линии терапии неходжкинской лимфомы.
Множественная миелома:
120-150 мг гидрохлорида бендамустина на м2 площади поверхности тела на 1 и 2 сутки (внутривенное применение), 60 мг преднизона на м2 площади поверхности тела в/в (внутривенно) или перорально с 1 по 4 сутки; каждые 4 недели.
Перорально: 174-217 мг/м2 или 313-391 мг (1,8 м2): диапазон 100-250 мг/м2 или 150-400 мг в сутки.
Комбинированное лечение при терапии первой линии для пациентов с фолликулярной (ФЛ), индолентной и мантийноклеточной лимфомой (МКЛ):
Ритуксимаб 375 мг/м (1 сутки) плюс также бендамустин 90 мг/м (1 плюс 2 сутки) каждые 28 суток (внутривенное применение).
Перорально: 130 мг/м2 или 235 мг (1,8 м2): диапазон 100-200 мг/м2 или 150-350 мг в сутки.
Таким образом, изобретение относится к фармацевтической композиции, как определено выше, для применения в пероральном лечении медицинского состояния, которое выбрано из хронического лимфоцитарного лейкоза, острого лимфоцитарного лейкоза, хронического миелоцитарного лейкоза, острого миелоцитарного лейкоза, болезни Ходжкина, неходжкинской лимфомы, множественной лимфомы, рака молочной железы, рака яичника, мелкоклеточного рака легкого и немелкоклеточного рака легкого, где режим дозирования включает, по меньшей мере, введение дозы от 100 до 600 мг/м2/субъект бендамустина на 1 сутки и 2 сутки, возможно дозы от 50 до 150 мг/м2 в/в или перорально кортикостероида с 1 по 5 сутки и возможно подходящей дозы дополнительного активного агента, выбранного из группы, состоящей из антитела, специфичного к ί'.Ό20. производного антрациклина, алкалоида барвинка или производного платины; и повторение указанного режима дозирования от 4 до 15 раз после интервалов от двух до четырех недель. Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции, как определено выше, для применения, как определено выше, где активный ингредиент бендамустин вводят в режиме дозирования, выбранном из 200-300 мг на 1 сутки и 2 сутки, возможно с последующей поддерживающей дозой 50 мг один раз в сутки, 50 мг каждые сутки, начиная с 1 суток вплоть до 14 суток включительно, или 150 мг один раз в неделю в течение 3 недель.
Изобретение дополнительно относится к фармацевтической композиции, как определено выше, для применения, как определено выше, где пациент является пациентом с неходжкинской лимфомой, и режим дозирования включает введение общего количества 200 мг/субъект/сутки активного ингредиента бендамустина с 1 по 5 сутки, 2 мг в/в винкристина на 1 сутки и 100 мг/м2 в/в преднизона с 1 по 5 сутки и повторение указанного лечения каждые три недели до тех пор, пока не наступает улучшения при неходжкинской лимфоме.
Изобретение дополнительно относится к фармацевтической композиции, как определено выше, для применения, как определено выше, где пациент является пациентом с множественной миеломой, и режим дозирования включает введение количества 100-250, предпочтительно от 174 до 217 мг гидрохлорида бендамустина на м2 площади поверхности тела на 1 и 2 сутки, 60 мг/м2 в/в или перорально преднизона с 1 по 4 сутки и повторение указанного лечения каждые четыре недели до тех пор, пока не наступает улучшения при множественной миеломе.
Изобретение дополнительно относится к фармацевтической композиции, как определено выше, для применения, как определено выше, где пациент является пациентом с хроническим лимфоцитарным лейкозом, и режим дозирования включает введение количества от 100 до 200, предпочтительно 145 мг гидрохлорида бендамустина на м2 площади поверхности тела на 1 и 2 сутки и 60 мг/м2 в/в или перорально преднизона с 1 по 4 сутки и повторение указанного лечения каждые четыре недели до тех пор, пока не наступает улучшения при хроническом лимфоцитарном лейкозе.
Изобретение, кроме того, относится к фармацевтической композиции, как определено выше, для применения, как определено выше, где пациент является пациентом с фолликулярной, индолентной и мантийноклеточной лимфомой, и режим дозирования включает введение дозы 375 мг/м2 ритуксимаба на 1 сутки плюс от 100 до 200, предпочтительно 130 мг/м2 перорально бендамустина на 1 и 2 сутки каждые 28 суток до тех пор, пока не наступает улучшения при соответствующей лимфоме.
Лекарственная форма может содержать однократную суточную дозу или ее часть. Предпочтительно
- 7 027786 лекарственная форма по настоящему изобретению содержит от примерно 10 до примерно 1000 мг, предпочтительно от примерно 25 до примерно 600 мг, более предпочтительно от примерно 50 до примерно 200 мг и наиболее предпочтительно примерно 50 мг или примерно 100 мг активного ингредиента.
Используемый здесь термин неионное поверхностно-активное вещество относится к амфифильному соединению, имеющему полярную гидрофильную группу и неполярную липофильную группу или цепь, и где гидрофильные и липофильные свойства соединения характеризуются так называемым числом гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ). Неионное поверхностно-активное вещество, используемое для приготовления композиций по настоящему изобретению, имеет число ГЛБ от 10 до 20 и предпочтительно от 12 до 18. Неионное поверхностно-активное вещество также имеет температуру плавления, температуру затвердевания или интервал плавления от 5°С до температуры тела (37°С) и предпочтительно от температуры чуть ниже комнатной (20°С) до температуры тела. Вещество может находиться в жидком или полутвердом состоянии при комнатной температуре. Амфифильное вещество является носителем активного ингредиента бендамустина, который может присутствовать в растворенной форме, суспендированной форме или частично в растворенной и частично в суспендированной форме.
Неионные поверхностно-активные вещества, которые преимущественно используют для приготовления композиций согласно первому воплощению настоящего изобретения, выбраны из группы, состоящей из полиэтоксилированного касторового масла или его производного и блок-сополимера этиленоксид/пропиленоксид, при условии, что эти вещества имеют вышеупомянутые число ГЛБ и температуру плавления, температуру затвердевания или интервал плавления.
В одном воплощении неионное поверхностно-активное вещество представляет собой полиэтоксилированное касторовое масло. Один пример полиэтоксилированного касторового масла представляет собой твердое вещество под товарным знаком СгеторЬог®. Продукты СгеторЬог® производятся различных степеней чистоты и вязкости и могут быть использованы в настоящем изобретении. В частности, могут быть использованы макрогола глицерилгидроксистеарат (СгеторЬог® КН 40) и полиоксил-35касторовое масло (СгеторЬог® ЕЬ или СгеторЬог® ЕЬР). СгеторЬог® ЕЬР и СгеторЬог® ЕЬ известны как неионные солюбилизаторы и эмульгаторы, полученные посредством взаимодействия касторового масла с этиленоксидом в молярном соотношении 1 к 35. Они имеют число ГЛБ 12-14 и температуру плавления 26°С. В зависимости от температуры окружающей среды эти продукты можно охарактеризовать либо как полутвердые, либо как жидкость средней вязкости. Макрогола глицерилгидроксистеарат (имеющийся в продаже как СгеторЬог® КН 40) представляет собой полутвердое вещество при 25°С, имеющее пределы вязкости при этой же температуре 20-40 сП (мПа-с) (в виде 30% водного раствора). Он известен в качестве неионного солюбилизатора и эмульгатора. Его получают посредством взаимодействия касторового масла с этиленоксидом в молярном соотношении 1 к 45. Его число ГЛБ находится в пределах 14-16, а интервал плавления составляет 20-28°С. В экспериментах было показано, что макрогола глицерилгидроксистеарат может быть преимущественно использован сам по себе для приготовления композиций согласно настоящему изобретению.
Блок-сополимеры Р1иготс® состоят из блоков этиленоксида и пропиленоксида. Этиленоксидные звенья имеют гидрофильный характер, тогда как пропиленоксидные звенья имеют липофильный характер. Изменения в количестве гидрофильных этиленоксидных звеньев и липофильных пропиленоксидных звеньев дают в результате сополимеры с различной молекулярной массой и различным гидрофильнолипофильным балансом (ГЛБ). Примеры блок-сополимеров пропиленоксида (РЕО)полипропиленоксида (РРО), удовлетворяющих требованиям по числу ГЛБ и температуре плавления или температуре затвердевания или интервалу плавления для получения композиций согласно настоящему изобретению, включают имеющиеся в продаже типы Р1иготс® Ь35, Р1иготс® Ь44, Р1иготс® Ь64, Р1иготс® Р85 и Р1иготс® Р105, Р1иготс® Ь44 или Ро1охатег® 124, но не Р1иготс® 68 или Ро1охатег® 188 и Р1иготс® 127 или Ро1охатег® 407. Р1иготс® Ь44 является предпочтительным неионным поверхностно-активным веществом.
Кроме макрогола глицерилгидроксистеарата, все вышеупомянутые неионные поверхностноактивные вещества являются жидкостями, имеющими величину вязкости, которая может быть слишком низкой, чтобы избежать осаждения гидрохлорида бендамустина. Дополнительной проблемой, которую предстояло решить, было обнаружение эксципиента или комбинации эксципиентов, которые бы предусматривали общую величину вязкости смеси, которая была бы достаточно высокой, чтобы избежать сегрегации хлорида бендамустина при добавлении в смесь.
Поэтому композиции согласно первому воплощению настоящего изобретения, которые содержат жидкое неионное поверхностно-активное вещество, преимущественно дополнительно содержат агент, улучшающий вязкость. Подходящие агенты, улучшающие вязкость, включают порошок, такой как коллоидный диоксид кремния (имеющийся в продаже под товарным знаком АеговП®). или полутвердое воскообразное вещество, такое как лауроил макрогол глицериды (имеющийся в продаже под товарным знаком Ое1испе® 44/14). Количество порошка или полутвердого вещества, добавляемого в жидкое неионное поверхностно-активное вещество, зависит от вязкости жидкого неионного поверхностно-активного вещества. Были протестированы различные концентрации, для того чтобы установить минимальное подхо- 8 027786 дящее количество агента, улучшающего вязкость, которое нужно добавить, чтобы визуально избежать осаждения активного ингредиента. Типичные относительные концентрации добавляемого коллоидного диоксида кремния изменяются в пределах от примерно 1 до примерно 8%, но предпочтительно составляют только 1,7 или 2,0%, чтобы не оказывать отрицательного воздействия на характеристики растворения активного ингредиента. Типичные относительные концентрации лауроил макрогол глицеридов изменяются в пределах от 5 до 50%, а предпочтительными являются примерно 10% и примерно 45%.
Предпочтительные композиции согласно первому воплощению настоящего изобретения раскрыты в примере 4 и содержат гидрохлорид бендамустина в комбинации с макрогола глицерилгидроксистеаратом; блок-сополимером этиленоксид/пропиленоксид (Р1игошс® Ь44 ΝΡ или Ро1охатег® 124) возможно в комбинации с коллоидным диоксидом кремния или лауроил макрогол глицеридами (Ое1исие® 44/14) и полиоксил-35-касторовым маслом, возможно в комбинации с лауроил макрогол глицеридами (Ое1исие® 44/14).
Фармацевтическими композициями согласно первому воплощению настоящего изобретения преимущественно заполняют капсулу, которая затем может быть легко принята пациентом.
Обычно используют два типа капсул и классифицируют согласно природе и пластичности оболочки капсулы: мягкие и твердые капсулы.
Мягкие капсулы представляют собой единичные стандартные твердые лекарственные формы, содержащие жидкий или полутвердый наполнитель. Их формируют, наполняют и запаивают за одну операцию с использованием процесса ротационной штамповки. Их используют в качестве контейнеров стандартной дозы для жидкостей в течение многих лет, тогда как твердые капсулы традиционно используют для доставки твердых веществ в форме порошков, гранул и пеллет. Твердые капсулы представляют собой единичные стандартные лекарственные формы, состоящие из крышечки и корпуса, которые изготавливают отдельно и которые поставляют пустыми для заполнения.
Мягкие капсулы чаще всего изготавливают из желатина, к которому добавляют пластификатор, обычно глицерин или сорбит, при добавлении воды. Также для твердых капсул наиболее часто используемым полимером является желатин. Дополнительным компонентом является вода, которая действует как пластификатор. Этот компонент, однако, может быть причиной деградации активных ингредиентов, таких как гидрохлорид бендамустина. Поэтому, в качестве альтернативы, твердые капсулы могут быть изготовлены из гидроксипропилметилцеллюлозы. Кроме этого как мягкие, так и твердые капсулы могут включать красители и замутнители.
Предпочтительным типом капсулы для композиций согласно настоящему изобретению является твердая капсула и более конкретно твердая желатиновая капсула. Оптимально, вещества, которыми наполняют капсулы, являются текучими при комнатной температуре, что позволяет избежать нагревания во время операции заполнения. Обычно нагревание может приводить к легкой деградации активного компонента.
В принципе для заполнения твердых капсул доступны многочисленные эксципиенты, но помимо биофармацевтических аспектов также важно учитывать химическую и физическую стабильность конечной лекарственной формы, а также профиль растворения для получения безопасной, эффективной и стабильной лекарственной формы.
Обычно, препараты для наполнения твердых капсул могут представлять собой ньютоновские жидкости, такие как масла, тиксотропные или разжижающиеся при сдвиге (псевдопластичные) гели или продукты полутвердой матрицы, которые вводят в капсулы при повышенных температурах и в которых активный ингредиент либо растворен, либо суспендирован в виде тонкой дисперсии. В принципе любой эксципиент или смесь эксципиентов могут быть использованы при условии, что вязкость наполнителя соответствует требованиям процесса наполнения. Важным является постоянство массы наполнителя капсул. Кроме того, препараты для наполнения не должны демонстрировать растягивания и должны создавать возможность полного отрыва от дозирующего отверстия.
Неожиданно было обнаружено, что композиции согласно первому воплощению настоящего изобретения можно успешно вводить в твердых желатиновых капсулах. Конкретные неионные поверхностноактивные вещества, выбранные из группы, состоящей из полиэтоксилированного касторового масла или его производного и блок-сополимера этиленоксид/пропиленоксид, и, в частности, из группы, состоящей из макрогола глицерилгидроксистеарата, полиоксил-35-касторового масла и Р1игошс® Ь44 или Ро1охатег® 124, при включении бендамустина или его фармацевтически приемлемого эфира, соли или сольвата и после заключения в твердые желатиновые капсулы приводят к получению высокой стабильности, хорошего профиля растворения и высокой биодоступности. Напротив, если макрогола глицерилгидроксистеарат используют в комбинации с жидким веществом, таким как бис-диглицерилполиациладипат-1 (имеющийся в продаже как §оЙ18ап® 645) и блок-сополимер этиленоксид/пропиленоксид (имеющийся в продаже под названиями Р1игошс® Ь44 ΝΡ или Ро1охатег 124), профиль растворения бендамустина ухудшается по сравнению с композициями, содержащими только макрогола глицерилгидроксистеарат. Кроме того, следует заметить, что Сгеторког® А 25 (цетеарет-25 или макрогола (25) цетостеариловый эфир) и Сгеторког® А 6 (цетеарет-6 или макрогола (6) цетостеариловый эфир) не могут быть использо- 9 027786 ваны в качестве неионного поверхностно-активного вещества. Также было показано, что другие обычно используемые эксципиенты для приготовления препаратов в виде капсул, заполненных жидкостью, не дают удовлетворительных результатов.
Кроме того, композиции по настоящему изобретению могут включать дополнительные эксципиенты, в частности защитные агенты, такие как антиоксиданты и противомикробные консерванты, например метил-, этил- и пропилпарабен, как показано в примерах 1-3. Антиоксидант может представлять собой Όальфа токоферола ацетат, ЭЬ-альфа токоферол, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианидол, аскорбиновую кислоту, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидроксихинон, бутилгидроксианизол, гидроксикумарин, бутилированный гидрокситолуол, этилгаллат, пропилгаллат, октилгаллат, лаурилгаллат или их смеси. Антиоксидант предпочтительно добавляют в композиции, содержащие макрогола глицерилгидроксистеарат или полиоксил-35-касторовое масло.
Сахариды присутствуют в композициях согласно второму воплощению изобретения в достаточном количестве, предпочтительно в количестве, от 2 до 5 раз превышающем массу активного вещества. Сахариды при включении в композиции по настоящему изобретению демонстрируют наличие положительного воздействия на стабильность активного соединения. В дополнение к этому было неожиданно обнаружено, что эти эксципиенты приводят к повышенной биодоступности активного соединения, в частности гидрохлорида бендамустина, при сравнении с эталонной капсулой.
Предпочтительные примеры сахаридов включают манит, мальтит, эритрит, ксилит, лактозу, сахарозу, глюкозу, сорбит, мальтозу, трегалозу, лактит и декстрозу (безводную или моногидрат).
Кроме этих сахаридных эксципиентов, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может содержать дополнительные эксципиенты, которые описаны более подробно ниже, такие как смазывающие вещества, скользящие агенты, наполнители (или разбавители), связующие вещества и разрыхлители.
Смазывающие вещества представляют собой вещества, которые могут обладать одной или более чем одной из следующих функций в фармацевтических композициях и особенно при производстве таблеток: предупреждение прилипания таблетируемого материала к поверхности частей таблеточной машины (бункер, матрицы и пуансоны), уменьшение трения между частицами, облегчение выталкивания таблеток из матриц и улучшение сыпучести смеси (которую таблетируют). Указанное смазывающее вещество типично выбрано из группы, состоящей из стеариновой кислоты, солей или сложных эфиров стеариновой кислоты, гидрированных растительных масел, оксида магния, полиэтиленгликоля, лаурилсульфата натрия и талька и их смесей. Предпочтительно, указанное смазывающее вещество выбрано из стеарата магния, стеарата кальция, стеарата цинка, глицерилпальмитостеарата и стеарилфумарата натрия и их смесей. Стеариновая кислота является наиболее предпочтительным вариантом.
Термин скользящий агент в этой заявке следует понимать как вещество, которое улучшает характеристики сыпучести смеси, которую таблетируют. Что касается скользящих агентов, может быть использован любой подходящий скользящий агент, такой как тальк, диоксид кремния и силикагель (СаЬ-Оδίϊ®, δνίοίά®. Легокй®), крахмал и силикат кальция. Типично, используют диоксид кремния.
Обычно термины наполнитель (или разбавитель) обозначают эксципиенты, которые используют для увеличения общего объема таблетируемых веществ. Такое увеличение в размерах облегчает обращение с твердыми композициями. Наполнители обычно необходимы, если доза лекарственного препарата на твердую композицию является низкой, и иначе твердая композиция была бы слишком мала. Примерами подходящих наполнителей являются лактоза, сахароза, маннит, сорбит, сахароза, крахмал, прежелатинизированный крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, целлюлоза в порошке, гидрофосфат кальция, карбонат кальция и любые их комбинации. В предпочтительном воплощении наполнитель выбран из группы, состоящей из лактозы, крахмала, микрокристаллической целлюлозы, микронизированной целлюлозы и любых их комбинаций, наиболее предпочтительно из безводной лактозы и микрокристаллической целлюлозы.
Обычно термин связующее вещество используют для агентов, которые придают фармацевтической композиции когезивность, которая гарантирует, что композиция останется неповрежденной, особенно в случае таблеток после прессования. В зависимости от используемого метода прессования (прямое прессование, сухая грануляция или влажная грануляция) применяют различные связующие вещества. Для методов сухого прессования (прямое прессование и сухая грануляция) подходящими связующими веществами являются лактоза, сахароза, маннит, сорбит, сахароза, крахмал, прежелатинизированный крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, целлюлоза в порошке, гидрофосфат кальция, карбонат кальция и любые их комбинации. В предпочтительном воплощении связующее вещество выбрано из группы, состоящей из лактозы, крахмала, микрокристаллической целлюлозы, микронизированной целлюлозы и любых их комбинаций, наиболее предпочтительно из безводной лактозы и микрокристаллической целлюлозы. В процессах влажной грануляции связующие вещества могут быть использованы как в виде раствора, так и в сухом виде. В качестве подходящих связующих веществ можно упомянуть, например, поливинилпирролидон, диспергируемую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, крахмал, прежелатинизированный крахмал, частично прежелатинизированный крахмал, гуммиарабик, декстрин, пуллулан и тому подобное. Среди этих связующих веществ
- 10 027786 более предпочтительными являются диспергируемая целлюлоза, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза.
Разрыхлитель может быть включен в фармацевтическую композицию и особенно в композицию в форме таблеток, чтобы содействовать ее разрушению или распадаемости, после того как таблетка вступит в контакт с физиологической водной жидкостью. Когда таблетку проглатывают, разрыхлитель зачастую обуславливает быструю распадаемость таблетки, когда она вступает в контакт с жидкостями организма, такими как слюна, желудочный и кишечный соки. Вещества, которые служат в качестве разрыхлителей, химически классифицированы как крахмалы, целлюлозы, поперечносшитые полимеры и так далее. В результате исследований, относящихся к видам разрыхлителей, используемым в практическом осуществлении этого изобретения, и уровню их добавления, было установлено, что крахмал, модифицированный крахмал, такой как крахмалгликолят натрия (Рпто_|е1®), карбоксиметилцеллюлоза натрия, поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия (Ас-Όί-δοΙ®), поперечно-сшитый поливинилпирролидон, полакрилин калия (АтЪегШе® 1КР88) и гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения могут оказывать очень сильное разрыхляющее действие.
Стабильность водного раствора бендамустина сильно зависит от рН. Значительное гидролитическое расщепление этого соединения наблюдается при значениях рН выше, чем примерно 5. При рН более 5 расщепление протекает быстро, а конечное содержание побочных продуктов является высоким в этом диапазоне рН. Основными продуктами гидролиза являются 4-[5-[(2-хлорэтил)-(2-гидроксиэтил)амино]-1метилбензимидазо-2-ил]бутановая кислота (НР1), 4-[5-[бис(2-гидроксиэтил)амино]-1-метилбензимидазо2-ил]бутановая кислота (НР2) и 4-(5-морфолино-1-метилбензимидазол-2-ил)бутановая кислота (НР3):
Абсорбция перорально вводимого лекарственного средства обычно происходит из желудка, тонкого кишечника и/или толстого кишечника. рН в желудке находится в диапазоне от примерно 1 до 3,5, в тонком кишечнике от примерно 6,5 до 7,6 и в толстом кишечнике от примерно 7,5 до 8,0. Соответственно, для соединения подобного бендамустину, которое подвержено деградации в водных средах с рН выше 5, в высшей степени предпочтительно, чтобы оно абсорбировалось в желудке и не поступало в тонкий, а тем более в толстый кишечник, чтобы избежать разложения. Следовательно, существует необходимость в фармацевтической композиции, из которой бендамустин полностью или по меньшей мере в высокой степени абсорбируется в желудке, что тем самым предотвращает или уменьшает деградацию бендамустина в тонком или толстом кишечнике.
Неожиданно было обнаружено, что возможно решить эту задачу путем использования фармацевтических композиций по настоящему изобретению. Эти композиции, содержащие гидрохлорид бендамустина в фармацевтически приемлемом эксципиенте, который представляет собой неионное поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из полиэтоксилированного касторового масла или его производного и блок-сополимера этиленоксида и пропиленоксида, или один из вышеуказанных сахаридов, неожиданно демонстрируют быстрое растворение и, в частности растворение бендамустина по меньшей мере на 60% за 20 мин, на 70% за 40 мин и на 80% за 60 мин и предпочтительно по меньшей мере на 60% за 10 мин, на 70% за 20 мин и на 80% за 30 мин, как измерено с использованием аппарата с лопастной мешалкой при 50 об/мин согласно Европейской фармакопее в искусственном желудочном соке. Искусственный желудочный сок в том значении, в котором он использован здесь, относится к раствору, приготовленному посредством растворения 2 г хлорида натрия в 1000 мл воды и затем доведения рН до значения 1,5±0,05 с использованием 5 н соляной кислоты.
Кроме того, они продемонстрировали, что являются стабильными при включении в ускоренные испытания на стабильность. Это является неожиданным, поскольку было показано, что в эталонном препарате в виде капсулы (см. эталонный пример 1), содержащем только гидрохлорид бендамустина в твердой желатиновой капсуле, при хранении при 40°С/75% КН (открытый стеклянный
- 11 027786 сосуд) и 50°С продукты деградации образовывались в пределах одного месяца хранения. В случае открытых сосудов при 40°С и 75% КН (относительная влажность) количество продукта гидролиза НР1 возрастало в 4 раза после одного месяца хранения. Для закрытых сосудов содержание НР1 даже выше;
в препаратах в виде капсул по эталонным примерам 2, 3 и 4 при хранении при 40°С/75% КН (закрытый стеклянный сосуд) продукты деградации образовывались в пределах одного месяца хранения, и их количество возрастало при дальнейшем хранении.
Общее время, за которое лекарственное средство проходит через желудок в тонкий кишечник, составляет от примерно 20 мин до 5 ч, обычно от примерно 30 мин до 3 ч. Таким образом, фармацевтические композиции согласно этому изобретению преимущественно должны уменьшать деградацию бендамустина у пациента, так как бендамустин высвобождается и растворяется в большей степени, находясь в желудке. Таким образом, можно ожидать даже улучшенную биодоступность композиций, содержащих бендамустин, согласно изобретению.
В дополнительном аспекте этого изобретения пероральные фармацевтические композиции могут быть использованы для лечения или предупреждения рецидива медицинского состояния у человека или животного, предпочтительно человека, которое выбрано из хронического лимфоцитарного лейкоза (сокращенно ХЛЛ), острого лимфоцитарного лейкоза (ОЛЛ), хронического миелоцитарного лейкоза (ХМЛ), острого миелоцитарного лейкоза (ОМЛ), болезни Ходжкина, неходжкинской лимфомы (НХЛ), множественной миеломы, рака молочной железы, рака яичника, мелкоклеточного рака легкого, немелкоклеточного рака легкого и аутоиммунного заболевания.
В дополнительном аспекте этого изобретения фармацевтические композиции в виде твердой лекарственной формы могут быть использованы для лечения, индукционной терапии, терапии спасения, создания условий перед трансплантацией стволовых клеток, поддерживающей терапии, лечения остаточных явлений медицинского состояния у человека или животного, предпочтительно человека, которое выбрано из хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ), острого лимфоцитарного лейкоза (ОЛЛ), хронического миелоцитарного лейкоза (ХМЛ), острого миелоцитарного лейкоза (ОМЛ), болезни Ходжкина, неходжкинской лимфомы (НХЛ), множественной миеломы, рака молочной железы, рака яичника, мелкоклеточного рака легкого, немелкоклеточного рака легкого и аутоиммунного заболевания.
Настоящее изобретение также включает способ лечения или предупреждения рецидива медицинского состояния, выбранного из хронического лимфоцитарного лейкоза, острого лимфоцитарного лейкоза, хронического миелоцитарного лейкоза, острого миелоцитарного лейкоза, болезни Ходжкина, неходжкинской лимфомы, множественной миеломы, рака молочной железы, рака яичника, мелкоклеточного рака легкого, немелкоклеточного рака легкого и аутоиммунного заболевания, в организме человека или животного, включающий введение в организм человека или животного, нуждающегося в этом, эффективного количества фармацевтического препарата по этому изобретению. Предпочтительно медицинское состояние представляет собой неходжкинскую лимфому.
В другом аспекте этого изобретения фармацевтическая композиция может быть введена в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным активным агентом, где указанный дополнительный активный агент вводят до, одновременно или после введения фармацевтической композиции. Этот по меньшей мере один дополнительный активный агент представляет собой предпочтительно антитело, специфичное к СЭ20 (примером является ритуксимаб или офатумумаб), производное антрациклина (примером является доксорубицин или даунорубицин), алкалоид барвинка (примером является винкристин), производное платины (примером является цисплатин или карбоплатин), дапоринад (РК866), ΥΜ155, талидомид и его аналоги (примером является леналидомид) или ингибитор протеасомы (примером является бортезомиб).
Фармацевтическую композицию по этому изобретению также можно вводить в комбинации по меньшей мере с одним кортикостероидом, где указанный кортикостероид вводят до, одновременно или после введения фармацевтической композиции. Примерами кортикостероидов являются преднизон, преднизолон и дексаметазон.
Возможны несколько режимов дозирования. Например, бендамустин можно вводить в виде пероральной композиции в общем количестве 200 мг/субъект/сутки на 1-5 сутки плюс 2 мг винкристина в/в на 1 сутки плюс 100 мг/м2 преднизона в/в на 1-5 сутки каждые 3 недели пациентам с НХЛ. Пациентам с ММ (множественной миеломой) бендамустин можно вводить в виде пероральной композиции в общем количестве 400-500 мг/субъект/сутки на 1 и 2 сутки плюс 60 мг/м2 преднизона в/в или перорально на 1-4 сутки каждые 4 недели. Пациентам с ХЛЛ бендамустин можно вводить в виде пероральной композиции в общем количестве 200 мг-300 мг/субъект/сутки на 1 и 2 сутки каждые 4 недели плюс 60 мг/м2 преднизона в/в или перорально на 1-4 сутки каждые 4 недели.
Преимуществом композиций в виде твердых желатиновых капсул, заполненных жидкостью, согласно настоящему изобретению также является то, что нет необходимости обеспечивать оболочкой активный ингредиент(ы), возможно в смеси с одним или более чем одним эксципиентом, чтобы дополнительно скрыть вкус такого ингредиента и/или защитить его от возможных вредных воздействий света и/или влаги, таких как окисление, деградация, или чтобы предупредить повреждение слизистой оболочки
- 12 027786 полости рта субъекта, которое может вызвать взаимодействие с активным ингредиентом.
Следующие примеры дополнительно иллюстрируют изобретение. Специалисту в данной области техники будет понятно, что эти примеры приведены исключительно с иллюстративными целями и не должны рассматриваться как ограничивающие изобретение.
Примеры
А) Примеры, относящиеся к первому воплощению изобретения
1. Препараты в виде капсул
Эталонный пример 1: препарат бендамустина в капсулах (предшествующий уровень техники)
20,0±1 мг гидрохлорида бендамустина отвешивали в корпус пустой твердой желатиновой капсулы и помещали в прозрачный стеклянный сосуд для ВЭЖХ (6 мл) фирмы АдПепТ Капсулы закрывали посредством размещения крышечки сверху корпуса капсулы и легкого надавливания.
Капсулы хранили при 40°С/75% КН (открытый стеклянный сосуд) или 50°С (закрытый стеклянный сосуд). Количество гидрохлорида бендамустина и сопутствующих веществ измеряли с использованием ВЭЖХ (колонка: 2огЬах Воииз-КР, 5 мкм; температура термостата колонки: 30°С; температура автосамплера: 5°С; детектор: 254 нм). Результаты показаны в табл. 1.
Таблица 1. Сопутствующие вещества и количественный анализ бендамустина НС1 (остаточное содержание) в капсулах с бендамустином
Усповия хранения Сопутствующие вещества Т=() Т=1 месяц Бендамустина НС1 [% площади]
Т-о Т-1 месяц
40°С/75%КН (открытый сосуд) НР1 νρΓ1 , ВМ1 димер'1 ВМ1ЕЕ'1 НРЗ НРЗ 0,10 0,02 0,06 0,13 по. п.а. 0,45 0,02 0,42 0,11 п.а п.а. 99,64 98,83
50°С (закрытый сосуд) НР1 ΝΡ1 ВМ1 димер ВМ1ЕЕ НР2 НРЗ 0,10 0,02 0,06 0,13 п.а. п.а. 1,46 0,02 0,24 0,12 п.а п.а. 99,64 97,51
*1: ΝΡ1: 4-[6-(2-хлорэтил)-3,6,7,8-тетра-гидро-3-метил-имидазо[4,5-Ь]-[1,4]-бензотиазин-2ил]бутановая кислота
ВМ1 димер: 4-{5-[№(2-хлорэтил)-№(2-{4-[5-бис(2-хлорэтил)амино-1-метилбензимидазол-2ил]бутаноилокси}этил)амино]-1-метилбензимидазол-2-ил}бутановая кислота
ВМ1ЕЕ: этиловый эфир 4-[5-[бис(2-хлорэтил)амино]-1-метил-бензимидазо-2-ил]бутановой кислоты *2: η.ά.: не обнаружено, то есть вне пределов обнаружения (процент площади менее 0,05%).
Эталонный пример 2.
Таблица 2а. Порошкообразная смесь бендамустина для капсул
Компонент мг/лекарственная форма Относительное содержание, %
Г идрохлорнд бендамустина 55,1 21.09
Маннит 141,4 54.11
Микрокристаллическая целлюлоза (Амсе1®РН101) 25,0 9,57
Кроскармеллоза натрия (Ас-ϋΐ-δοΐ®) 12,5 4,78
Коллоидный диоксид кремния (Аегоя1® 200) 1,0 0,38
Тальк 18,8 7,19
Стеариновая кислота 7,5 2,87
Суммарно 261,3 100
Для партии размером 1000 капсул все эксципиенты, за исключением коллоидного диоксида кремния и стеариновой кислоты, загружали в сосуд фирмы Зотакоп (5 л). Добавляли бендамустин и смешивание проводили в течение 4 мин при 1000 об/мин (скребок 10 об/мин). Полученную смесь просеивали через сито с диаметром отверстий 0,5 мм. Сосуд повторно загружали смесью и добавляли коллоидный диоксид кремния. Смешивание проводили в течение 2 мин при вышеупомянутых условиях. После этого добавляли стеариновую кислоту, и смешивание продолжали в течение 1 мин. Смесь затем просеивали через сито с диаметром отверстий 0,5 мм, повторно загружали в сосуд и смешивали в течение еще 30 с, все операции проводили при одних и тех же условиях.
Смесь переносили в машину для наполнения капсул (Ζαιη-ΐδδί ΑΖ 5) и засыпали в твердые желатиновые капсулы (размер 2) (средняя масса: 259,5 мг (начало)-255,3 мг (конец)) и капсулы из гипромеллозы (размер 2) (средняя масса: 255,8 мг (начало)-253,4 мг (конец)) соответственно. Капсулы хранили при 40°С/75% КН в закрытом стеклянном сосуде. Количество гидрохлорида бендамустина, а также сопутст- 13 027786 вующих веществ, таких как продукты деградации, побочные продукты синтеза, измеряли с использованием ВЭЖХ (колонка: 2огЬах Воиик-КР, 5 мкм; температура термостата колонки: 30°С; температура автосамплера: 5°С; детектор: 254 нм). Результаты показаны в табл. 2Ь (при наполнении капсул из гипромеллозы) и 2с (при наполнении желатиновых капсул).
Таблица 2Ь. Порошкообразная смесь бендамустина в капсулах из гипромеллозы: сопутствующие вещества и количественный анализ бендамустина НС1 (остаточное содержание)
Условия хранения Сопутствующие вещества т=о Т=2 месяца Бендамустина НС1 [% плошали]
Т=0 Т=2 месяца
НР1 0,18 0.87
НР2 п.<1. 0.38
НРЗ п.6. 0.08
ΝΡ1 11.(1. п.6.
40°С/75% КН ВМ1 димер ВМ1ЕЕ 0,09 0,16 0.14 0,14 99,49 97,92
(закрытые сосуды) иш6ККТ0,65*; 11X1. 0,05
Ι,ιιίά ККТ 0,68 11.6. 0,06
ΙΛιίά ККТ 0,70 11.6. 0,19
ΙΛιίά ККТ 0,77 11X1. 0,05
ишаккто,93 11.6. 0,(15
3: Пик неидентифицированного соединения при относительном времени удерживания 0,65 по сравнению с основным пиком.
Таблица 2с. Порошкообразная смесь бендамустина в желатиновых капсулах: сопутствующие вещества и количественный анализ бендамустина НС1 (остаточное содержание)
Условия хранения Сопутствующие вещества т=о Т_2 месяпа Бендамустина НС1 [% площади]
т=о т=о
40°С/75%КН (закрытые сосуды) НР1 НР2 НРЗ ΝΡ1 ВМ1 димер ВМ1ЕЕ Γιικί ККТ 0,65 иша ккт о,68 иша ккт о,7о Гш(1 ККТ 0,77 иша ккт о.оз 0,25 11.0. 11.6. пб. 0,14 0,16 пб. 0,07 пб. пб. пб. I, 25 0,11 менее 0,05 II. 6. 0.14 0.14 0.05 0.05 0.30 пб. пб. 99,30 97,79
Эталонный пример 3.
Таблица 3 а. Порошкообразная смесь бендамустина для капсул
Компонент мг/лекарственная форма Относительное содержание, %
Гидрохлорид бендамустина 55,1 21,09
Лактоза безводная 141.4 54.11
Микрокристаллическая целлюлоза (А\тсе1® РН112) 25.0 9.57
Кроскармеллоза натрия (Ас-Οί- 5о1®) 12,5 4,78
Коллоидный диоксид кремния (Аегоя1® 200) 1,0 0,38
Тальк 18,8 7,19
Стеариновая кислота 7,5 2,87
Суммарно 261,3 100
Для 1000 капсул все эксципиенты, за исключением коллоидного диоксида кремния и стеариновой кислоты, загружали в сосуд фирмы 8отакои (5 л). Добавляли бендамустин и смешивание проводили в течение 4 мин при 1000 об/мин (скребок 10 об/мин). Полученную смесь просеивали через сито с диаметром отверстий 0,5 мм. Сосуд повторно загружали смесью и добавляли коллоидный диоксид кремния. Смешивание проводили в течение 2 мин при вышеупомянутых условиях. После этого добавляли стеариновую кислоту и смешивание продолжали в течение 1 мин. Смесь затем просеивали через сито с диаметром отверстий 0,5 мм, повторно загружали в сосуд и смешивали в течение еще 30 с, все операции проводили при одних и тех же условиях.
Смесь переносили в машину для наполнения капсул (Ζ;πι;·ΐ55ί ΑΖ 5) и засыпали в твердые желатиновые капсулы (размер 2) (средняя масса: 257,9 мг (начало)-255,2 мг (конец)) и капсулы из гипромеллозы (размер 2) (средняя масса: 261,1 мг (начало)-257,8 мг (конец)) соответственно. Капсулы хранили при 40°С/75% КН в закрытом стеклянном сосуде. Количество гидрохлорида бендамустина и сопутствующих веществ измеряли с использованием ВЭЖХ, как описано выше. Результаты показаны в табл. 3Ь (при наполнении капсул из гипромеллозы) и 3 с (при наполнении желатиновых капсул).
- 14 027786
Таблица 3Ь. Порошкообразная смесь бендамустина в капсулах из гипромеллозы: сопутствующие вещества и количественный анализ бендамустина НС1 (остаточное содержание)
Условия хранения Сопутствующие вещества 1-0 Т=2 месяца Бендамустина НС1 [% площади!
т=о Т=2 месяца
40°С/75% КН (закрытые сосуды) ΗΡΙ НР2 НРЗ ΝΡΙ ΒΜΙ димер ВМ1ЕЕ ита ккт 0,68 υηιύΚΚΤΟ/70 0.18 пЛ пЛ. пЛ. 0.08 0Д5 пЛ. пЛ. 0,86 0.25 0.0 пЛ. 0.10 0,14 менее 0,05 0,19 99.50 98,17
Таблица 3с. Порошкообразная смесь бендамустина в желатиновых капсулах: сопутствующие вещества и количественный анализ бендамустина НС1 (остаточное содержание)
Условия хранения Сопутствующие вещества т=о Т=2 месяца Бевдамусгина НС1 [% площади]
Т=0 Т 2 месяца
40°С/75%ЕН НР1 0,23 1,35 99,38 97,74
(закрытые НР2 пЛ. 0,06
сосуды) НРЗ пЛ. пЛ.
ΝΡ1 пЛ. пЛ.
ΒΜΙ димер 0,13 0,10
ВМ1ЕЕ 0,16 0,14
ишйЕЕТ0,68 пЛ. 0,05
υηίάΚΚ.Τ0,70 пЛ. 0,32
Эталонный пример 4. Порошкообразная композиция бендамустина для капсул
Компонент мг/лекарственная форма Относительное содержание, %
Гидрохлорид бендамустина 55,1 22,04
Лактоза безводная 145,15 58,06
Микрокристаллическая целлюлоза (А\дсе1® РН112) 31.25 12,50
Ας-ϋϊ-δοί® 12.5 5,00
Коллоидный диоксид кремния (Аегозй® 200) 1.0 0,40
Стеарат магния 2.5 1,00
Аскорбиновая кислота 2.5 1,00
Суммарно 250 100,0
Для 1000 капсул все эксципиенты, за исключением коллоидного диоксида кремния и стеарата магния, загружали в сосуд фирмы §отакои (2,5 л). Добавляли бендамустин, и смешивание проводили в течение 4 минут при 1000 об/мин (скребок 10 об/мин). Полученную смесь просеивали через сито с диаметром отверстий 0,5 мм. Сосуд повторно загружали смесью и добавляли коллоидный диоксид кремния. Смешивание проводили в течение 2 мин при вышеупомянутых условиях. После этого добавляли стеарат магния, и смешивание продолжали в течение 1 мин. Смесь затем просеивали через сито с диаметром отверстий 0,5 мм, повторно загружали в сосуд и смешивали в течение еще 30 с, все операции проводили при одних и тех же условиях.
Смесь переносили в машину для наполнения капсул (Ζαηαδδί ΑΖ 5) и засыпали в твердые желатиновые капсулы (размер 2) (средняя масса: 241,3 мг (начало)-244 мг (конец)) и капсулы из гипромеллозы (размер 2) (средняя масса: 243,5 мг (начало)-243 мг (конец)) соответственно. Капсулы хранили при 40°С/75% КН в закрытом стеклянном сосуде. Количество гидрохлорида бендамустина и сопутствующих веществ измеряли с использованием ВЭЖХ, как описано выше. Результаты показаны в табл. 4Ь (при наполнении капсул из гипромеллозы) и 4с (при наполнении желатиновых капсул).
Таблица 4Ь. Порошкообразная композиция бендамустина в капсулах из гипромеллозы: сопутствующие вещества и количественный анализ бендамустина НС1 (остаточное содержание)
Условия хранения Сопутствующие вещества Т-0 Т=2 месяца Бендамустина НС1 [% площади]
т=о Т=2 месяца
ΗΡΙ 0,18 0,86
НР2 η.ύ. 0,25
НРЗ пЛ, 0,06
ΝΡ1 η.ύ. п.а.
ВМ1 димер 0,08 0,10
ВМ1ЕЕ 0,15 0,14
40°С/75%ЕН ишаккто,57 пЛ 0,07
(закрытые υηίά ккто,бз пЛ. 0,05 99,49 98,29
сосуды) итаккто,б4 пЛ пЛ.
ишаккто.68 пЛ пЛ.
υηίά КЕТ 0,69 пЛ пЛ.
υηίάΕΕΤ0,70 пЛ 0,19
иш<1ЕЕТ0,75 пЛ 0,07
υηίάΕΕΤ0,77 пЛ 0,05
υηίάΕΕΤ0,93 пЛ 0,07
- 15 027786
Таблица 4с. Порошкообразная композиция бендамустина в желатиновых капсулах: сопутствующие вещества и количественный анализ бендамустина НС1 (остаточное содержание)
Условия хранения Сопутствующие вещества τ=ο Τ=2 месяца Бендамустина НС1 [% площади]
Τ=0 Τ=2 месяца
НР1 0,29 1,10
НР2 η,ύ. 0,55
НРЗ η.ύ. ηύ.
ΝΡ1 ηύ. η.ύ
ВМ1 димер 0,12 0,17
ВМ1ЕЕ 0,15 0.15
υιιίύ ККТ 0,58 ηύ. 0.44
υηίύ ККТ 0,62 ηχ|. 0.23
υηίύ ККТ 0,65 ηύ. 0.10
40йС/75%КН υηίύ ККТ 0,68 0,07 0.07
(закрытые υιιίύ ККТ 0,69 ηύ. 0,06 99.26 96.38
сосуды) υιιίύ ккт 070 0,05 0.25
υιιίύ ККТ 0,76 ηύ. 0.17
υιιίύ ККТ 0,77 ηύ. 0.07
υηίύ ΕΚΤ 0.77 η.ύ. 0,08
υηίύ ККТ 0.78 η,ύ. 0,09
υηίύ ΕΚΤ 0.79 η,ύ. 0,06
υηίύ ΕΚΤ 0.91 η.ύ. ηύ.
υηίύ ΕΚΤ 0.94 η,ύ. 0,06
υηίύ ΕΚΤ 1.11 η.ύ. ηύ.
υηίύ ΕΚΤ 1.18 ιιύ. ηύ.
Пример 1.
Таблица 5а. Твердая капсула, заполненная жидкостью
Компонент мг/лекарственная форма Относительное содержание, %
Г идрохлорнд бендамустина 55,1 9,18
Р1игоп1С<§; Ь44 ΝΡ 450,70 75,12
СгеторЬог® КН 40 81,85 13,64
8оЙ1$ап®: 645 -
Метилпарабен 1,20 0,20
Пропил парабен 0,12 0,02
БутилгидрокС1гголуол 0,12 0,02
Этанол 10,91 1,82
Взвешивали 0,68 г метилпарабена, 0,068 г пропилпарабена и 0,068 г бутилгидрокситолуола и растворяли в 6,14 г этанола. СгеторЬог® КН 40 расплавляли при 40°С в достаточном количестве. Взвешивали 5,56 г полученного этанольного раствора, 36,83 г расплавленного СгеторЬог® КН 40 и 202,82 г Р1иготс® Ь44 ΝΡ и смешивали при 800 об/мин с использованием механической мешалки, пока смесь не становилась прозрачной. Смеси давали затвердеть посредством выдержки ее при 10°С. Затем добавляли 24,80 г гидрохлорида бендамустина в затвердевшую смесь при перемешивании вручную и затем распределяли по смеси посредством гомогенизации с использованием высокоскоростного гомогенизатора Ш1га1штах Т18 при 15500 об/мин в течение 10 мин. Гомогенизированную суспензию заключали в твердые желатиновые капсулы с использованием машины для наполнения и герметизации капсул СР8 1200, работающей при 25°С. Капсулы закрывали и герметизировали.
Капсулы, заполненные жидкостью, хранили в закрытых бутылках из желтого стекла с резьбовыми пробками при 40°С/75% КН, при 30°С/65% КН, при 25°С/60% КН и при 5°С. Количество гидрохлорида бендамустина, а также сопутствующих веществ, таких как продукты деградации, побочные продукты синтеза, измеряли с использованием ВЭЖХ (колонка: 2огЪах Вопи8-КР, 5 мкм; температура термостата колонки: 30°С; температура автосамплера: 5°С; детектор: 254 нм). Результаты показаны в табл. 5Ъ. Таблица 5Ъ. Сопутствующие вещества и количественный анализ бендамустина НС1 (остаточное содержание)
Условия хранения Сопутствующие вещества Т=0 Т-3 месяца Бендамустина НС1 [% площади]
Т=0 Т=3 месяца
40°С/75%КН (закрытый сосуд) НР1 0,09 0,07 98.8 98,5
ΝΡ1 η. ύ η.ύ.
ВМ1 димер 0,02 0,03
ВМ1ЕЕ 0,15 0,15
Единичная неизвестная примесь 0,01 0,08
30°С/65%КН (закрытый сосуд) ΗΡΙ 0,09 0.06 98.8 98,9
ΝΡ1 ιι,ύ. η.ύ.
ВМ1 димер 0,02 0.03
ВМ1ЕЕ 0,15 0,15
Единичная неизвестная примесь 0,01 0,03
25сС/60% КН (закрытый сосуд) НР1 0,09 0,07 98,8 99,0
ΝΡ1 ιι.ύ. η.ύ.
ВМ1 димер 0,02 0.03
ВМ1ЕЕ 0,15 0,15
Единичная неизвестная примесь 0,01 0.03
5°С (закрытый сосуд) ΗΡΙ 0,09 0.07 98,8 99,8
ΝΡΙ ηύ. η,ύ
ВМ1 димер 0,02 0.02
ВМ1ЕЕ 0,15 0.15
Единичная неизвестная примесь 0,01 η,ύ
- 16 027786
Пример 2.
Таблица 6а. Твердая капсула, заполненная жидкостью
Компонент мг/лекарственная форма Относительное содержание, %
Гидрохлорид бендамустина 55,1 9,18
Иигошс® Ь44 ΝΡ -
СгеторНог® КН 40 532,55 88,76
ЗоШктФ 645 -
Метилпарабен 1,20 0,20
Пропилпарабен 0,12 0,02
Бутижидроксиголуол 0,12 0,02
Этанол 10,91 1,82
Взвешивали 0,68 г метилпарабена, 0,068 г пропилпарабена и 0,068 г бутилгидрокситолуола и растворяли в 6,14 г этанола. Стеторйот® КН 40 расплавляли при 40°С в достаточном количестве. Взвешивали 5,56 г полученного этанольного раствора, и 239,65 г расплавленного Стеторйот® КН 40 и смешивали при 800 об/мин с использованием механической мешалки, пока смесь не становилась прозрачной. Смеси давали затвердеть и охладиться до комнатной температуры. Затем добавляли 24,80 г гидрохлорида бендамустина в затвердевшую смесь при перемешивании вручную и затем распределяли по смеси посредством гомогенизации с использованием высокоскоростного гомогенизатора и11та1штах Т18 при 15500 об/мин в течение 10 мин. Гомогенизированную суспензию заключали в твердые желатиновые капсулы с использованием машины для наполнения и герметизации капсул СР8 1200, работающей при 40°С. Капсулы закрывали и герметизировали.
Полученные таким образом капсулы, заполненные жидкостью, хранили в закрытых бутылках из желтого стекла с резьбовыми пробками при 40°С/75% КН, при 30°С/65% КН, при 25°С/60% КН и при 5°С. Количество гидрохлорида бендамустина, а также сопутствующих веществ, таких как продукты деградации, побочные продукты синтеза, измеряли с использованием ВЭЖХ, как описано выше. Результаты показаны в табл. 6Ь.
Таблица 6Ь. Сопутствующие вещества и количественный анализ бендамустина НС1 (остаточное содержание)
Условия хранения Сопутствующие вещества4 т=о Т=3 месяца Бендамустина НС1 [% площади]
Т=0 Т-3 месяца
40“С/5%КН (закрытый сосуд) НР1 ΝΡ1 ВМ1 димер ВМ1ЕЕ Единичная неизвестная примесь 0,08 (1,01 (1,03 0,16 0,02 0,07 0,(12 0,(19 0,17 0,09 100,10 99,0
30°С/65% КН (закрытый сосуд) НР1 ΝΡ1 ВМ1 димер ВМ1ЕЕ Единичная неизвестная примесь (>,08 0,01 0,03 0,16 0,02 0,06 и.б 0,04 0,13 0,03 100,1 100,4
254760% КН (закрытый сосуд) НР1 ΝΡ1 ВМ1 димер ВМ1ЕЕ Единичная неизвестная примесь 0.08 0,01 0,03 0,16 0.02 0,10 п.а, 0,03 0,14 0,02 100,1 100,3
5°С (закрытый сосуд) НР1 ΝΡ1 ВМ1 димер ВМ1ЕЕ Единичная неизвестная примесь 0,08 0.01 0.03 0.16 0.02 0,09 0,01 0,03 0,15 0,02 100,1 99,5
Пример 3.
Таблица 7а. Твердая капсула, заполненная жидкостью
Компонент мг/лекарственная форма Относительное содержание, %
Гидрохлорид бендамустина 55.1 9.18
Иигошс® Ь44 ΝΈ
Сгеторйогф) КН 40 81.85 13.64
8оЙ15ап® 645 450.70 75.12
Метилпарабен 1.20 0.20
Пропилпарабен 0.12 0.02
Бутилгидроксиголуол 0.12 0.02
Этанол 10,91 1,82
Взвешивали 0,68 г метилпарабена, 0,068 г пропилпарабена и 0,068 г бутилгидрокситолуола и растворяли в 6,14 г этанола. Стеторйот® КН 40 расплавляли при 40°С в достаточном количестве. Взвешивали 5,56 г полученного этанольного раствора, 36,83 г расплавленного Стеторйот® КН 40 и 202,82 г
8оЙ18ап® 645 и смешивали при 800 об/мин с использованием механической мешалки, пока смесь не становилась прозрачной. Смеси давали затвердеть посредством выдержки ее при 10°С. Затем добавляли 24,80 г гидрохлорида бендамустина в затвердевшую смесь при перемешивании вручную и затем распределяли по смеси посредством гомогенизации с использованием высокоскоростного гомогенизатора И11га1штах Т18 при 15500 об/мин в течение 10 мин. Гомогенизированную суспензию заключали в твердые
- 17 027786 желатиновые капсулы с использованием машины для наполнения и герметизации капсул СР8 1200, работающей при 30°С. Капсулы закрывали и герметизировали.
Капсулы, заполненные жидкостью, хранили в закрытых бутылках из желтого стекла с резьбовыми пробками при 40°С/75% КН, при 30°С/65% КН, при 25°С/60% КН и при 5°С. Количество гидрохлорида бендамустина, а также сопутствующих веществ, таких как продукты деградации, побочные продукты синтеза, измеряли с использованием ВЭЖХ, как описано выше. Результаты показаны в табл. 7Ь.
Таблица 7Ь. Сопутствующие вещества и количественный анализ бендамустина НС1 (остаточное содержание)
Условия хранения Сопутствующие вещества’1 т=о Т=3 месяца Бендамустина НС1 [% площади]
Т-н Т=3 месяца
40°С/75%КН (закрытый СОСУД) ΙΙΡ1 ΝΡ1 ВМ1 димер ВМ1ЕЕ Единичная неизвестная примесь 0,08 η.ύ. 0,03 0,15 0,03 0,06 0,01 0,36 0,26 0,13 99,6 99,5
ЗО°С/65%КН (закрьпый СОСУД) НР1 ΝΡ1 ВМ1 димер ВМ1ЕЕ Единичная неизвестная примесь 0,(18 η.ά. 0,03 0,15 0,03 0,11 ηά. 0,09 0.17 0.04 99,6 99,9
25°С/60% КН (закрытый сосуд) НР1 ΝΡ1 ВМ 1 димер ВМ1ЕЕ Единичная неизвестная примесь 0,08 η.ά. 0,03 0,15 0,03 0,11 η.ά. 0,09 0,17 0,04 99,6 100,0
5';С (закрытый сосуд) НР1 ΝΡ1 ВМ 1 димер ВМ1ЕЕ Единичная неизвестная примесь 0,08 η.<1, 0,03 0,15 0,03 0,07 0,01 0,03 045 0,02 99.60 100,1
Пример 4.
Таблица 8. Дополнительные препараты в виде твердых капсул, заполненных жидкостью | Компонент | Относительное содержание (%) |
Пример 4.1 Пример 4,2 Пример 4.3 Пример 4.4 Пример 4.5 Пример 4.6 Пример 4.7
Иигошс® Ь44 - 88,2 45,4 90,8 -
Сгеиюрког® ЕЬ - - 80,7 - 90,8 - 88,4
СгеторЬог® КН 40 90,8 - - - - -
Се1иаге® 44/14 - - 10,0 45,4 - - -
Коллоидный диоксид кремния - 2,0 - - - - 1,7
Бецдамустин НС1 9,2 9,8 9,3 9,2 9,2 9,2 9,9
2. Тесты на распадаемость и растворение
Пример 5.
Тесты на распадаемость для препаратов в виде капсул, заполненных жидкостью, по примерам 1, 2 и 3 проводили в 1000,0 мл буферного раствора с рН, равным 1,0±0,05 с использованием аппарата А для теста на распадаемость, работающего при 37,0°С ± 0,5°С. Результаты приведены в табл. 9а, 9Ь и 9с.
Пример 6.
Тесты на растворение для препаратов в виде капсул, заполненных жидкостью, по примерам 1, 2 и 3 проводили в растворе искусственного желудочного сока при рН 1,5 (см. РН Еиг: 2.9.3: Όίδδοίπΐίοπ 1С51 ίοτ δοϊίά бокаде ίοηιΐδ ίη Кесоттеибеб Όίδδοίπΐίοπ МеЛа).
Образцы для растворения тестировали на содержание основных веществ посредством ВЭЖХ (колонка: 2огЬах Воиик-КР, 5 мкм; температура термостата колонки: 30°С; температура автосамплера: 5°С; детектор: 254 нм). Искусственный желудочный сок с рН 1,5 получали посредством помещения 250,0 мл 0,2 М хлорида калия в мерную колбу на 1000 мл, добавления 207,0 мл 0,2 М соляной кислоты, затем разбавления 1000 мл воды Μίίίί-φ. Величину рН измеряли и корректировали при необходимости 2 н соляной кислотой или 2 н гидроксидом калия до рН 1,5 ± 0,05.
Тест на растворение проводили согласно статье 2.9.3. Европейской фармакопеи 6.0 с использованием аппарата 2 (аппарат с лопастной мешалкой). Скорость вращения лопастной мешалки составляла 50 об/мин, температура составляла 37°С ± 0,5°С, количество среды для растворения составляло 500 мл.
Результаты для твердых капсул, заполненных жидкостью, по примерам 1, 2 и 3 представлены в табл. 9а, 9Ь и 9с.
- 18 027786
Таблица 9а. Твердые капсулы, заполненные жидкостью, по примеру 1
Темпе ратура 40°С/75% КН
Тест в >емя
Т = 0 месяцев Т = 3 месяца
Распадаемость (минутыхекунды) 03:23 03:30
Растворение (%) рН 1,5 10 минут 20 минут 30 минут Не тестировали 10,4 35.1 51.1
Темпе татура 30°С/65% КН
Тест в ремя
Т = 0 месяцев Т = 3 месяца
Распадаемость (минутыхекунды) 03:23 03:26
Растворение (%) рН 1,5 10 минут 20 минут 30 минут Не тестировали 7,0 24,0 54,6
Темпе ратура 25°С/60% КН
Тест в ремя
Т = 0 месяцев Т = 3 месяца
Распадаемость (минутыхекунды) 03:23 03:33
Растворение (%) рН 1,5 10 минут 20 минут 30 минут Не тестировали 37.4 52.4 71,6
Температура 5°С
Тест В ремя
Т = 0 месяцев Т = 3 месяца
Распадаемость (минуты.секунды) 03:23 03:23
Растворение (%) рН 1,5 10 минут 20 минут 30 минут Не тестировали 57,0 76,7 83,1
Таблица 9Ъ. Твердая капсула, заполненная жидкостью, по примеру 2
Темпе ратура 40°С/75% КН
Тест в ремя
Т = 0 месяцев Т = 3 месяца
Распадаемость (минутьгсекунды) 03:52 02:58
Растворение (%) рН 1,5 10 минут 20 минут 30 минут Не тестировали 65,2 88,7 102,0
Темпе гатура 30°С/65% КН
Тест В >емя
Т = 0 месяцев Т = 3 месяца
Распадаемость (минутыхекунды) 03:52 03:09
Растворение (%) рН 1,5 10 минут 20 минут 30 минут Не тестировали 48,1 80,9 93,7
Темпе •атура 25°С/60% КН
Тест В №МЯ
Т = 0 месяцев Т = 3 месяца
Распадаемость (минутыхекунды) 03:52 02:53
Растворение (%) рН 1,5 10 минут 20 минут 30 минут Не тестировали 54,5 80,7 94,4
Температура 5°С
Тест В )емя
Т = 0 месяцев Т = 3 месяца
Распадаемость (минутыхекунды) 03:52 02:56
Растворение (%) рН 1,5 10 минут 20 минут 30 минут Не тестировали 57,9 90,0 98,0
- 19 027786
Таблица 9с. Твердая капсула, заполненная жидкостью, по примеру 3
Темпе ратура 40°С/75% КН
Тест в ремя
Т = 0 месяцев Т = 3 месяца
Распадаемость (мин\ты:секунды) 03:59 03:36
Растворение (%) рН 1,5 10 минут 20 минут 00 минут Не тестировали 28,5 49,1 62,9
Темпе )атура 30°С/65% КН
Тест в )емя
Т = 0 месяцев Г = 3 месяца
Распадаемость (минутьгсекунды) 03:59 03:34
Растворение (%) рН 1,5 10 минут 20 минут 30 минут Не тестировали 17,5 35,2 58,1
Темпе )атура 23°С760% КН
Тест в )емя
Т = 0 месяцев Г = 3 месяца
Распадаемость (минутьгсекунды) 03:59 03:27
Растворение (%) рН 1,5 10 минут 20 минут 30 минут Не тестировали 25,9 44,2 62,1
Температура 5°С
Тест В ремя
Т = 0 месяцев Т = 3 месяца
Распадаемость (минутьгсекунды) 03:59 03:18
Растворение (%) рН 1,5 10 минут 20 минут 30 минут Не тестировали 15,9 31,1 46,6
Как можно видеть из вышеприведенных таблиц 9а, 9Ь и 9с, только препарат в виде твердых капсул, заполненных жидкостью, по примеру 2 согласно изобретению демонстрирует предпочтительный ускоренный профиль растворения бендамустина, который составляет по меньшей мере 60% за 10 минут, 70% за 20 минут и 80% за 30 минут, как измерено с использованием аппарата с лопастной мешалкой при 50 об/мин согласно Европейской фармакопее в 500 мл искусственного желудочного сока.
Пример 7.
Таблица 10. Результаты аналитических тестов препаратов по примеру 4
Аналитический тест Пределы Пример 4,2 Пример 4,7 Пример 4,3 Пример 4.5 Пример 4.6 Пример. 4.4 Пример 4.1
Идентификация Положи- Положи- Положи- Положи- Положи- Положи- Положи- Положи-
(ВЭЖХ) тельно тельно тельно тельно тельно тельно тельно тельно
Соответ- Соответ-
Однородность Соответ- Ν/Α Ν/Α Ν/Α Соответ- Соответ- ствует ствует
содержимого ствует ствует ствует (К® (Κ8ϋ
4,40) 2,66)
Содержание 95 Г)%-
основных веществ 105,0% 98,2 101,0 117,9 98,6 103.3 95.8 98.0
(вэжх)
Сопутствующие вещества (ВЭЖХ)
НР1 =0,50% 0,30 0,30 0.11 0.13 0.07 0.07 0.05
ВМ1 димер =0,20% 0,05 0,04 0.04 0.05 0.04 0.04 0.04
ВМ1ЕЕ =0,50% 0,14 0,15 0.15 0.14 0.15 0.14 0.14
ΝΡ1 =0,20% 0,01 0,01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01
Единичная
неизвестная примесь =0,10% 0,04 0,14 0.04 0.05 0.02 0.01 0.03
Общие примеси =1,50% 0,54 0,68* 0,35 0,38 0,29 0,27 0,29
Общие примеси после
3 месяцев хранения 0,35 1,12 1.12
при 40775% КН
Тест на растворение
(Среда: буфер с рН
равным 1,5) 80% за 30
(% за 10 минут) минут 96,9 25,6 67,3 46,8 95,7 65,3 56,9
(% за 20 минут) 97,1 46,5 96,2 74,3 96,7 102,5 80,4
(% за 30 минут) 96,7 72,4 104,5 88,9 95,0 109,5 93,8
Тест на растворение после 3 месяцев хранения при 40775% 91 72 92
КН;
(% за 30 минут)
ΚδΌ - относительное стандартное отклонение.
- 20 027786
3. Тесты ίη у1уо
Пример 8.
Твердые капсулы, заполненные жидкостью, по примеру 2, содержащие 50 мг бендамустина, перорально вводили самцам и самкам собак породы бигль при сравнении с капсулами по эталонному примеру 1, для того чтобы определить биодоступность 1 дозы (то есть 50 мг) бендамустина (АИС (площадь под кривой) и Стах (максимальные концентрации в плазме)) и определить уровень изменчивости при биодоступности этих препаратов в виде капсул: (то есть % СУ по АИС и Стах). Дополнительный препарат (препарат X) также был включен в тест, но поскольку этот препарат не входил в объем настоящего изобретения, детали не предоставлены. Общее число потребовавшихся животных составило 16. Основной схемой исследования являлась перекрестная схема с 8 животными на группу.
период (однократная доза капсулы, 1 сутки):
Группа Обработка Композиция Доза (мг) Количество животных
1 Бендамустин Эталонная капсула 50 4 самца плюс 4 самки
2 Бендамустин Эталонная капсула 50 4 самца плюс 4 самки
Далее следовал период выведения в течение одной недели.
период (через 1 неделю после 1 периода, однократная доза каждого из следующих препаратов, 8 сутки):
Группа Обработка Композиция Доза (мг) Количество животных
1 Бендамустин Препарат по примеру 2 50 4 самца плюс 4 самки
2 Бендамустин Препарат X 50 4 самца плюс 4 самки
Средние профили в плазме в зависимости от времени и для препарата в виде капсул (эталонный пример 1), и для препарата в виде капсул, заполненных жидкостью, по примеру 2 показаны на фиг. 1.
Пример 9.
Открытое рандомизированное перекрестное исследование с двумя периодами для оценки абсолютной биодоступности пероральной формы бендамустина у пациентов с раковым заболеванием проводили, чтобы оценить абсолютную биодоступность бендамустина, вводимого в виде перорального препарата (пример 2). Кроме оценки фармакокинетики бендамустина в плазме после перорального и в/в (внутривенного) введения, дополнительная задача заключалась в определении безопасности и переносимости бендамустина после в/в и особенно перорального введения препарата по примеру 2.
пациентов находились в больнице в течение 2 периодов; с -1 по 2 сутки (1 период) и 7-9 сутки (2 период). Пациенты были включены в исследование для получения в рандомизированном порядке одного из двух следующих видов лечения на 1 и 8 сутки:
однократная пероральная доза 110,2 мг (2x55,1 мг) гидрохлорида (НС1) бендамустина, эквивалентная примерно 100 мг бендамустина в форме свободного основания, и однократная в/в доза 100 мг бендамустина НС1, эквивалентная 90,7 мг бендамустина в форме свободного основания.
Дозу бендамустина НС1 (100 мг внутривенно, 110,2 мг перорально) выбирали на основании безопасности перорального препарата в доклинических исследованиях и на основании безопасности зарегистрированного в/в препарата.
Образцы крови отбирали на1 и 2 и 8 и 9 сутки для определения фармакокинетики бендамустина и его метаболитов в плазме после перорального и в/в введения бендамустина. Моменты времени выбирали на основании данных литературы (Рге188 1985) после в/в введения бендамустина. Рге188 и сотрудники зарегистрировали среднюю биодоступность бендамустина 57% (диапазон: 25-94%; %СУ составляет 44%) после перорального введения бендамустина в виде капсулы в дозах 250-350 мг пациентам, страдающим раковым заболеванием. Бендамустин вводили утром на 1 и 8 сутки либо перорально, либо внутривенно в виде однократной дозы (в виде гидрохлорида бендамустина 100 мг в/в или 110,2 мг перорально).
Бендамустин вводили перорально в виде двух капсул с твердой оболочкой, заполненных жидкостью, с 250 мл воды или в виде в/в инфузии в течение 30 мин.
Пациенты должны были воздерживаться от пищи с вечера в течение по меньшей мере 8 ч перед пероральным и в/в введением бендамустина утром, за исключением питьевой воды, употребление которой разрешено за 2 ч до введения изучаемого лекарственного препарата. Пациентам разрешен легкий завтрак через 2 ч после каждого введения.
Общая продолжительность периода госпитализации составляла 6 суток (с 1 по 2 сутки и 7-9 сутки), исключая скрининг и визит после окончания исследования.
Запрещено лечение определенными препаратами за 2 недели до первого введения первого исследуемого лекарственного средства.
Кривая зависимости концентрации в плазме от времени, полученная после обследования 6 пациентов, показана на фиг. 2. Средняя величина абсолютной биодоступности, подсчитанная как АИСпероральн/доза/АиСв/в/доза-100%, составила 58,5% со стандартным отклонением 9,3 и межиндивидуальной вариабельностью (выраженной в виде %СУ (коэффициент вариации)) 15,9.
Следовательно, установлено, что биодоступность гидрохлорида бендамустина из перорального препарата по примеру 2 соответствует биодоступности, ранее описанной для капсул, содержащих бенда- 21 027786 мустин, в литературе (Рге188), а межиндивидуальная вариабельность значительно ниже.
Б) Примеры, относящиеся ко второму воплощению изобретения
1. Тесты на совместимость
Пример 10а.
Для тестирования на совместимость готовили смеси, содержащие гидрохлорид бендамустина и эксципиент в соотношении 1:1 (масс/масс). Эксципиенты выбирали из маннита и лактозы. После приготовления смеси фасовали в прозрачные стеклянные сосуды для ВЭЖХ (6 мл) фирмы АдйеШ и хранили в различных условиях хранения, как показано в табл. 11 ниже. В различные моменты времени образцы снимали с хранения и тестировали чистоту (ВЭЖХ; колонка: ΖοΛηχ Вопик-КР, 5 мкм; температура термостата колонки: 30°С; температура автосамплера: 5°С; детектор: 254 нм) и внешний вид.
Таблица 11. Условия хранения
Гидрохлорид бендамустина и эксципиенты для перорального препарата
Условия хранения Моменты времени для тестирования
Т = 0 Т - 1 месяц
(1) 50“С, закрытые сосуды п=2 п=1
(2) 70°С, закрытые сосуды* п=2 п=2
(3) 40°С/75%КН, открытые сосуды** п-2 п-2
*хранили при 50°С в течение одного месяца перед хранением при 70°С;
**хранили при 25°С/60% КН в течение одного месяца перед хранением при 40°С/75% КН.
Во всех этих смесях содержание гидрохлорида бендамустина (измеренное посредством ВЭЖХ) почти не изменялось и всегда оставалось на уровне примерно 99% для всех трех условий хранения. Продукт гидролиза НР1 с трудом детектировали (% площади менее 0,2) для всех трех условий хранения.
Тесты на внешний вид названных смесей гидрохлорида бендамустина проводили невооруженным глазом. Все исследуемые смеси соответствовали спецификациям и представляли собой порошок от белого до желтоватого цвета как сразу же после приготовления, так и после одного месяца хранения при всех трех условиях хранения.
Пример 10Ь.
Для дальнейшего тестирования на совместимость в соответствии со способами по примеру 1а готовили смеси, содержащие гидрохлорид бендамустина и эксципиент в соотношении 1:1 (мас./мас.). Эксципиенты выбирали из Орайгу®, Еийгадй® Е РО, карбоксиметилцеллюлозы натрия (Ау1се1® КС 591) и поперечно-сшитого поливинилпирролидона (кросповидона).
В случае Еийгадй® Е РО начальные количества примесей НР1 (продукт гидролиза) и ВМ1 димера значительно возрастали (НР1: 1,5%, ВМ1 димер: 1%), но во время хранения можно было обнаружить снижение этих примесей при всех условиях хранения, вне зависимости от влияния влажности. В случае поперечно-сшитого поливинилпирролидона можно было обнаружить значительное увеличение НР1 от 0,1 до 0,4% при условиях хранения 40°/75% КН/открытые сосуды. При всех других условиях хранения (закрытые сосуды) никакого увеличения НР1 не смогли обнаружить.
Внешний вид смесей, содержащих Еийгадй® Е РО и поперечно-сшитый поливинилпирролидон, изменялся при условиях хранения 70°С/закрытые сосуды. Обе смеси становились слегка клейкими. Кроме того, цвет смеси со поперечносшитым поливинилпирролидоном изменялся от белого до кремового.
В случае смесей, содержащих Орайгу® и Лу1се1® КС591, цвет также изменялся до кремового при условиях хранения 70°С/закрытые сосуды.
2. Препараты в виде таблеток
Пример 11.
Готовили 253 г смеси, содержащей маннит в качестве основного эксципиента и микрокристаллическую целлюлозу, Лс-Όί-δοΙ®, коллоидный диоксид кремния, тальк и стеариновую кислоту в относительных количествах, упомянутых в следующей табл. 2а, посредством смешивания в кубическом смесителе объемом 1 литр (Еглтека) в течение 15 мин. После этого 10,612 г смеси и 3,0 г гидрохлорида бендамустина просеивали через сито с диаметром отверстий 0,425 мм и затем переносили в смеситель ТигЬи1а Т2А, оборудованный стеклянным сосудом на 50 мл, и затем смешивали в течение 10 мин при 60 об/мин.
Из этой смеси прессовали круглые таблетки, обладающие следующими характеристиками: средняя величина диаметра: 9,1 мм; средняя величина массы: 247,7 мг; средняя величина прочности: 81 Н.
- 22 027786
Таблица 12а. Таблетка
Компонент мг/лекарственная форма Относительное содержание, %
Г ндрохлорнд бендамустина 55,1 22,04
Маннит 141,4 56.56
Микрокристаллическая целлюлоза (Ανίοεί® РН112) 25,0 10,00
ΑοΟί-5ο1® 12,5 5,00
Коллоидный диоксид кремния (Аегозй® 200) 1,0 0,40
Тальк 12,5 5,00
Стеариновая кислота 2,5 1,00
Таблетки хранили при 40°С/75% КН (открытый стеклянный сосуд) или 50°С (закрытый стеклянный сосуд). Количество гидрохлорида бендамустина, а также сопутствующих веществ, таких как продукты деградации, побочные продукты синтеза, измеряли с помощью ВЭЖХ (колонка: Ζо^Ьаx Вопи8-КР, 5 мкм; температура термостата колонки: 30°С; температура автосамплера: 5°С; детектор: 254 нм). Результаты показаны в табл. 12Ь.
Таблица 12Ь. Сопутствующие вещества и количественный анализ бендамустина НС1 (остаточное содержание)
Условия хранения Сопутствующие вещества'1 т-о Т=1 месяц Бендамустина НС1 [% площади]
Т=0 Т=1 месяц
40°С775%ЕН (открытый сосуд) НР1 ΝΡ1 ВМ1 димер ВМ1ЕЕ НР2 НРЗ 0,13 0,02 0,06 0,13 п.<1. п(1. 0,22 0,02 0.25 0,12 0.13 0,03 99.60 99,13
50°С (закрытый сосуд) НР1 ΝΡ1 ВМ1 димер ВМ1ЕЕ НР2 НРЗ 0,13 0,02 0,06 0,13 п.<|. πύ. 0.53 0,02 0.14 0,11 0.05 на. 99.60 98,94
*1: ΝΡ1: 4-[6-(2-хлорэтил)-3,6,7,8-тетра-гидро-3-метилимидазо[4,5-Ь]-[1,4]бензотиазин-2-ил]бутановая кислота
ВМ1 димер: 4-{5-^-(2-хлорэтил)-^(2-{4-[5-бис(2-хлорэтил)амино-1-метилбензимидазол-2ил]бутаноилокси}этил)амино]-1-метилбензимидазол-2-ил}бутановая кислота
ВМ1ЕЕ: этиловый эфир 4-[5-[бис(2-хлорэтил)амино]-1-метилбензимидазо-2-ил]бутановой кислоты *2: η.ά.: не обнаружено, то есть вне пределов обнаружения (процент площади менее 0,05%).
Пример 12.
Смесь и таблетки готовили таким же способом, как описано в примере 11, но с использованием соединений и относительных количеств, которые указаны в следующей табл. 13а.
Таблетки обладали следующими характеристиками: средняя величина диаметра: 9,1 мм; средняя величина массы: 248,9 мг.
Таблица 13 а. Таблетка
Компонент мг/лекарственная форма Относительное содержание. %
Гидрохлорид бендамустина 55,1 22,04
Лактоза безводная 141,4 56,56
Микрокристаллическая целлюлоза (А\чсе1® РН112) 25,0 10,00
Ас-Οϊ-δοΙ® 12.5 5.00
Коллоидный диоксид кремния (АегозПФ 200) 1,о 0,40
Тальк 12.5 5.00
Стеариновая кислота 2,5 1,00
Таблетки хранили при 40°С/75% КН (открытый стеклянный сосуд) или 50°С (закрытый стеклянный сосуд). Количество гидрохлорида бендамустина и сопутствующих веществ измеряли с помощью ВЭЖХ, как упомянуто выше. Результаты показаны в табл. 13Ь.
- 23 027786
Таблица 13Ь. Сопутствующие вещества и количественный анализ бендамустина НС1 (остаточное содержание)
Условия хранения Сопутствующие вещества Т=0 Т=1 месяц Бендамустина НС1 [% площади]
Τ=0 Т-1 месяц
40°С/75% КН (открытый сосуд) НР1 ΝΡ1 ΒΜΙ димер ВМ1ЕЕ НР2 НРЗ 0,12 0,02 0,06 0,13 п4 п.4 0,22 0,02 0,26 0,13 0,11 0,03 99,60 99.13
50°С (закрытый сосуд) НР1 ΝΡ1 ΒΜΙ димер ВМ1ЕЕ НР2 НРЗ 0,12 0,02 0,06 0,13 η.ά. η.ύ 0,57 0,02 0,13 0,11 0,05 η 4 99,61 98,88
Пример 13.
Таблетки готовили таким же способом, как описано в примере 11, но с использованием соединений и относительных количеств, которые указаны в следующей табл. 14а.
Таблетки обладали следующими характеристиками: средняя величина диаметра: 9,1 мм;
средняя величина массы: 247,8 мг.
Таблица 14а. Таблетка
Компонент мг/лекарственная форма Относительное содержание. %
Гидрохлорид бендамустина 55,1 22,04
Лактоза безводная 145.15 58,06
Микрокристаллическая целлюлоза (А\тсе1® РН112) 31.25 12,50
Ас-Οϊ-δοΙ® 12.5 5.00
Коллоидный диоксид кремния (АегозП® 200) 1,о 0,40
Стеарат магния 2,5 1,00
Аскорбиновая кислота 2.5 1.00
Таблетки хранили при 40°С/75% КН (открытый стеклянный сосуд) или 50°С (закрытый стеклянный сосуд). Количество гидрохлорида бендамустина и сопутствующих веществ измеряли с помощью ВЭЖХ, как упомянуто выше. Результаты показаны в табл. 14Ь.
Таблица 14Ь. Сопутствующие вещества и количественный анализ бендамустина НС1 (остаточное содержание)
Условия хранения Сопутствующие вещества Т=0 Τ=1 месяц Бендамустина НС1 [% площади]
Т=0 Т=1 месяц
40°С/75% РН (ОЛфЬПЫЙ сосуд) НР1 ΝΡ1 ВМ1 димер ВМ1ЕЕ НР2 НРЗ 0,13 0.02 0,06 0,14 η 4 η 4 0.24 0.02 0,27 0,13 одз 0,06 99.58 99,05
50°С (закрытый сосуд) НР1 ΝΡ1 ВМ1 димер ВМ1ЕЕ НР2 НРЗ 0,13 0,02 0,06 0,14 η Λ п с1. 0,63 0,02 0,18 0,12 п4 ιι,4. 99,58 98,32
Эталонный пример согласно предшествующему уровню техники 20,0±1 мг гидрохлорида бендамустина отвешивали в корпус пустой твердой желатиновой капсулы и помещали в прозрачный стеклянный сосуд для ВЭЖХ (6 мл) фирмы ЛдПспГ Капсулы закрывали посредством размещения крышечки сверху корпуса капсулы и легкого надавливания. Капсулы хранили при
40°С/75% КН (открытый стеклянный сосуд) или 50°С (закрытый стеклянный сосуд). Количество гидрохлорида бендамустина и сопутствующих веществ измеряли с помощью ВЭЖХ, как упомянуто выше. Результаты показаны в табл. 15:
Таблица 15. Сопутствующие вещества и количественный анализ бендамустина НС1 (остаточное содержание)
Условия хранения С опутствующие вещества т=о Т_1 месяц Бендамустина НС1 [% площади]
Т=0 Т=1 месяц
4(6С/75% РН (открытый сосуд) НР1 ΝΡ1 ВМ1 димер ВМ1ЕЕ НР2 НРЗ 0,10 0,02 0,06 0,13 п4. иб. 0,45 0,02 0,42 0,11 ιι.ύ ιι.ύ. 99,64 98,83
50°С (закрытый сосуд) НР1 ΝΡ1 ВМ1 димер ВМ1ЕЕ НР2 НРЗ 0,10 0,02 0,06 0,13 п4. ис1. I, 46 0,02 0,24 0,12 II. 4. 11.4. 99,64 97,51
- 24 027786
Как видно, препараты в виде капсул были гораздо менее стабильны, чем препараты в виде таблеток согласно изобретению, хотя препараты в виде капсул готовят из чистого гидрохлорида бендамустина без каких-либо дополнительных стадий обработки. И при 40°С/75% КН (открытый стеклянный сосуд), и при 50°С (закрытый сосуд) образуется больше продуктов деградации за один месяц хранения. В случае открытого сосуда при 40°С и 75% КН (относительная влажность) количество продукта гидролиза НР1 возрастает в 4 раза после одного месяца хранения. Для закрытых сосудов содержание НР1 даже выше, что могло быть следствием взаимодействия с капсулами. В итоге таблетки обеспечивают гораздо более стабильную твердую лекарственную форму, чем капсулы.
Пример 14.
8,0 г гидроксипропилметилцеллюлозы и 1,5 г ПЭГ (полиэтиленгликоль) 6000 растворяли в 88,5 г очищенной воды. Затем в этом диспергировали 2,0 г желтого оксида железа(111) и 0,5 г оксида титана, получая жидкость для оболочки. Таблетки, которые получены в примере 11, покрывали 3% этого раствора на массу таблетки с использованием устройства для нанесения пленочной оболочки.
Пример 15.
Таблица 16а. Таблетки, покрытые оболочкой
Ядра таблеток
Компонент мг/лекарственная форма Относительное содержание, %
Г идрохлорид бендамустина 55,1 21,09
Маннит 141,4 54,11
Микрокристаллическая целлюлоза (Ανκχΐ® РН1О1) 25,0 9,57
Кроскармеллоза натрия (Αοϋί-3οΓΚΊ 12,5 4.78
Коллоидный диоксид кремния (Аего&П® 200) 1.0 0.38
Тальк 18,8 7,19
Стеариновая кислота /5 2,87
Суммарно 261,3 100
Пленочная оболочка
Ора<1гу® 12,5 10
Очищенная вода - 90
Целевой прирост массы (мг/таблетка)/Суммарно 12,5 100
Способ производства 1000 таблеток
Все компоненты ядер таблеток, за исключением коллоидного диоксида кремния и стеариновой кислоты, загружали в сосуд фирмы Зотакоп (5 л). Добавляли бендамустин и смешивание проводили в течение 4 мин при 1000 об/мин (скребок 10 об/мин). Полученную смесь просеивали через сито с диаметром отверстий 0,5 мм. Сосуд повторно загружали смесью и добавляли коллоидный диоксид кремния. Смешивание проводили в течение 2 мин при вышеупомянутых условиях. После этого добавляли стеариновую кислоту и смешивание продолжали в течение 1 мин. Смесь затем просеивали через сито с диаметром отверстий 0,5 мм, повторно загружали в сосуд и смешивали в течение еще 30 с, все операции проводили при одних и тех же условиях.
Из этой смеси прессовали круглые таблетки, обладающие следующими характеристиками: средняя величина диаметра: 9,5 мм;
средняя величина массы: 254,6 мг (начальная)-257,2 мг (конечная); истираемость 0,1%;
средняя величина прочности: 122 Н (начальная)-128 Н (конечная).
На таблетки затем наносили пленочную оболочку путем дисперсии Орабгу® до достижения прироста массы 5%.
Средняя масса таблеток, покрытых пленочной оболочкой, составляла 268,4 мг. И ядра таблеток, и таблетки, покрытые пленочной оболочкой, хранили при 40°С/75% КН в закрытых сосудах из желтого стекла. Количество гидрохлорида бендамустина, а также сопутствующих веществ, таких как продукты деградации, побочные продукты синтеза, измеряли с помощью ВЭЖХ, как упомянуто выше. Результаты показаны в табл. 16Ь.1 и 16Ь.2.
Таблица 16Ь.1. Сопутствующие вещества и количественный анализ бендамустина НС1 (остаточное содержание) в ядрах таблеток
Условия хранения Сопутствующие г-о 1 _2 месяца Бендамустина НС1 [% площади]
вещества Т=0 Т=2 месяца
404775% КН (закрытые сосуды) НР1 ΝΡ1 ВМ1 димер ВМ1ЕЕ и™аккто,б9*5 0,15 и .<1 0,09 0,15 0,08 0,13 и .<1 0,17 0,13 0,05 99,49 99,49
1 1 1 : Пик неидентифицированного соединения при относительном времени удерживания 0,69 по сравнению с основным пиком.
- 25 027786
Таблица 16Ъ.2. Сопутствующие вещества и количественный анализ бендамустина НС1 (остаточное содержание) в таблетке, покрытой оболочкой
Условия хранения Сопутствующие вещества т=о Т=2 месяца Бендамустина НС1 [% площади]
Т=0 Т=2 месяца
40°С/75% КН (закрытые сосуды! НР1 НР2 НРЗ ΝΡ1 ВМ1 димер ВМ1ЕЕ иш<1 ккт 0,69 0,16 п.Л п.<3. ιϊ.<3. 0,09 0.15 0.10 0.17 0.08 менее 0,05 п.(3. 0,18 0,14 0,05 99.46 99,29
Пример 16.
Таблица 17 а. Таблетки
Ядра таблеток
Компонент мг/лекарственная форма Относительное содержание, %
Гидрохлорид бендамустина 55,1 21,09
Лактоза безводная 141,4 54,11
Микрокристаллическая целлюлоза (АмсеГ® РН101) 25,0 9,57
Кроскармеллоза натрия (Ас-ϋί-δοΐ®) 12,5 4,78
Коллоидный диоксид кремния (АегозП® 200) 1,0 0,38
Тальк 18,8 7,19
Стеариновая кислота 7,5 2,87
Суммарно 261,3 100
Пленочная оболочка
Еи<3га§11® Е РО 7,5 7,5
Лаурилсульфат натрия 0,8 0,8
Стеариновая кислота 1,2 1,2
Оксид железа 1,0 1,0
Диоксид титана 1,0 1,0
Тальк 3,5 3,5
Очищенная вода 85,0
Целевой прирост массы (мг/таблетка)/Суммарно 15,0 100,0
Способ производства 1000 таблеток
Все компоненты ядер таблеток, за исключением коллоидного диоксида кремния и стеариновой кислоты, загружали в сосуд фирмы Зотакоп (5 л). Добавляли бендамустин, и смешивание проводили в течение 4 мин при 1000 об/мин (скребок 10 об/мин). Полученную смесь просеивали через сито с диаметром отверстий 0,5 мм. Сосуд повторно загружали смесью и добавляли коллоидный диоксид кремния. Смешивание проводили в течение 2 мин при вышеупомянутых условиях. После этого добавляли стеариновую кислоту и смешивание продолжали в течение 1 мин. Смесь затем просеивали через сито с диаметром отверстий 0,5 мм, повторно загружали в сосуд и смешивали в течение еще 30 с, все операции проводили при одних и тех же условиях.
Из этой смеси прессовали круглые таблетки, обладающие следующими характеристиками: средняя величина диаметра: 9,5 мм;
средняя величина массы: 262,4 мг (начальная)-254,4 мг (конечная);
истираемость 0,1% (начальная)-0,2% (конечная);
средняя величина прочности: 98 Н (начальная)-91 Н (конечная).
На таблетки затем наносили пленочную оболочку дисперсией Еийгадй® до достижения прироста массы 3%.
Средняя масса таблеток, покрытых пленочной оболочкой, составляла 273,5 мг. И ядра таблеток, и таблетки, покрытые пленочной оболочкой, хранили при 40°С/75% КН в закрытых сосудах из желтого стекла. Количество гидрохлорида бендамустина и сопутствующих веществ измеряли с помощью ВЭЖХ, как упомянуто выше. Результаты показаны в табл. 17Ъ.1 и 17Ъ.2.
Таблица 17Ъ.1. Сопутствующие вещества и количественный анализ бендамустина НС1 (остаточное содержание) в ядре таблетки
Условия хранения Сопутствующие вещества т=о Т=2 месяца Бендамустина НС1 [% площади]
Т=0 Т=2 месяца
40°С/75% КН (закрытые сосуды) НР1 ΝΡ1 ВМ1 димер ВМ1ЕЕ ишс! ккт о,б9 0,17 п.а 0,09 0,15 0,06 0,12 п.а 0,14 0,14 менее 0,05 99.50 99.55
Таблица 17Ъ.2. Сопутствующие вещества и количественный анализ бендамустина НС1 (остаточное содержание) в таблетке, покрытой оболочкой
Условия хранения Сопутствующие вещества т=о Т=2 месяца Бендамустина НС1 [% площади]
Т=0 Т=2 месяца
40°С/75% КН (закрытые сосуды) НР1 НР2 НРЗ ΝΡ1 ВМ1 димер ΒΜΙΕΕ υηίύ ккт о,б9 0,18 П.4. п.а. п.а. 0,12 0,15 0,05 0,20 0,35 0,07 п.а. 0,20 0,13 менее 0.05 99,43 98,93
- 26 027786
Пример 17.
Таблица 18а. Таблетки
Ядра таблеток
Компонент мг/лекарственная форма Относительное содержание, %
Гидрохлорид бендамустина 55,1 22,04
Лактоза безводная 145,15 58,06
Микрокристаллическая целлюлоза (А\1се1® ΡΗΙ0Ι) 31,25 12,50
Ас-ГЛ-$о№: 12,5 5,00
Коллоидный диоксид кремния (АегозН® 200) 1,0 0,40
Стеарат магния 2,5 1,00
Аскорбиновая кислота 2,5 1,00
Суммарно 250 100,0
Пленочная оболочка
ЕибгаЦт® Е РО 7,5 7,5
Лаурилсульфат натрия 0,8 0,8
Стеариновая кислота 1,2 1,2
Оксид железа 1,0 1,0
Диоксид титана 1,0 1,0
Тальк 3,5 3,5
Очищенная вода - 85,0
Целевой прирост массы (мг/таблетка)/Суммарно 15,0 100,0
Способ производства 1000 таблеток
Все компоненты ядер таблеток, за исключением коллоидного диоксида кремния и стеариновой кислоты, загружали в сосуд фирмы §отакоп (2,5 л). Добавляли бендамустин, и смешивание проводили в течение 4 мин при 1000 об/мин (скребок 10 об/мин). Полученную смесь просеивали через сито с диаметром отверстий 0,5 мм. Сосуд повторно загружали смесью и добавляли коллоидный диоксид кремния. Смешивание проводили в течение 2 мин при вышеупомянутых условиях. После этого добавляли стеариновую кислоту, и смешивание продолжали в течение 1 мин. Смесь затем просеивали через сито с диаметром отверстий 0,5 мм, повторно загружали в сосуд и смешивали в течение еще 30 с, все операции проводили при одних и тех же условиях.
Из этой смеси прессовали круглые таблетки, обладающие следующими характеристиками: средняя величина диаметра: 9,5 мм; средняя величина массы: 252,2 мг (начальная)-250,7 мг (конечная); истираемость 0,1% (начальная)-0,2% (конечная); средняя величина прочности: 65 Н (начальная)-73 Н (конечная).
На таблетки затем наносили пленочную оболочку дисперсией ЕийгадИ® до достижения прироста массы 3%.
Средняя масса таблеток, покрытых пленочной оболочкой, составляла 253,6 мг.
И ядра таблеток, и таблетки, покрытые пленочной оболочкой, хранили при 40°С/75% КН в закрытых сосудах из желтого стекла. Количество гидрохлорида бендамустина и сопутствующих веществ измеряли с помощью ВЭЖХ, как упомянуто выше. Результаты показаны в табл. 18Ь.1 и 18Ь.2.
Таблица 18Ь.1. Сопутствующие вещества и количественный анализ бендамустина НС1 (остаточное содержание) в ядре таблетки
Условия хранения Сопутствующие вещества Ί'-Ο Т_2 месяца Бендамустина НС1 [% плошали]
т=о Т=2 месяца
40°С/75% КН (закрытые сосуды) НР1 НРЗ ΝΡ1 ВМ1димер ВМ1ЕЕ ΕιικΙ КРТ 0.69 0,17 п.1. п.1. 0,10 0,13 0,03 0,14 0,07 11.1 0,19 0,14 п.1 99,47 99,43
Таблица 18Ь.2. Сопутствующие вещества и количественный анализ бендамустина НС1 (остаточное содержание) в таблетке, покрытой оболочкой
Условия хранения Сопутствующие вещества т=о Т=2 месяца Бевдамустина НС1 [% площади]
т=о Т —2 месяца
40°С/75%КН НР1 0,19 0,16 99,46 99,36
(закрытые сосуды) НР2 НРЗ ΝΡ1 ВМ1 димер ВМ1ЕЕ ишаккто,б9 и! ηύ. и а. 0,09 0,15 менее 0,05 0,06 0,05 п.1 0,18 0,14 менее 0,05
- 27 027786
Пример 18.
Таблица 9а. Композиции таблеток, покрытых оболочкой
Композиция РР1 РР2 РРЗ
Компонент мг/таблетка мг/таблетка мг/таблетка
Бендамустин НС1 55.1 55,1 55,1
Декстроза безводная - - 205.8
Декстрозы моногидрат 186.0 - -
Трегалоза - 66,0 -
Сорбит - - 43,9
Лактоза ОСЬ 21 68,2 185,7 -
ΑνικΙΐΡΗ 112 18.7 - 23,0
Кросповидон - 21,0 -
Стеарат магния 2,0 2,2 2,2
Ора4гу 8,0 8,0 8,0
Итого 338,0 338,0 338,0
Способ производства композиции РП на 600 таблеток
33,06 г бендамустина, 111,60 г декстрозы, 40,92 г лактозы, 11,22 г микрокристаллической целлюлозы и 1,20 г стеарата магния взвешивали, переносили в двойной полиэтиленовый пакет и смешивали в течение 5 мин. После этого порошкообразную смесь переносили в бункер эксцентриковой таблеточной машины (Котксй ЕК0) и прессовали в круглые таблетки, обладающие следующими характеристиками: средняя величина диаметра: 10,0 мм; средняя величина массы: 336,9 мг (начальная)-335,98 мг (конечная); истираемость 0,15%; средняя величина прочности: 69,25 Н (начальная)-68,60 Н (конечная).
На ядра таблеток затем наносили оболочку в установке для нанесения оболочки (4М8 РотМа1е РапСоа!) с использованием 9%-ной водной суспензии Орабгу® ТМ белого и сушили. Средняя масса таблеток составляла 342,42 мг. После этого таблетки упаковывали в бутылки из желтого стекла, закрывающиеся резьбовыми пробками, и хранили при 40°С/75% РН.
Способ производства препаратов РГ2 на 600 таблеток
33,06 г бендамустина, 111,42 г лактозы, 39,60 г трегалозы, 12,60 г поперечносшитого поливинилпирролидона и 1,32 г стеарата магния взвешивали и переносили в двойной полиэтиленовый пакет и смешивали в течение 5 мин. После этого порошкообразную смесь переносили в бункер эксцентриковой таблеточной машины (Котксй ЕК0) и прессовали в круглые таблетки, обладающие следующими характеристиками: средняя величина диаметра: 10,0 мм; средняя величина массы: 332,95 мг (начальная)-332,12 мг (конечная); истираемость 0,3%; средняя величина прочности: 65,9 Н (начальная)-59,0 Н (конечная).
На ядра таблеток затем наносили оболочку в установке для нанесения оболочки (4М8 РотМа1е РапСоа!) с использованием 9%-ной водной суспензии Орабгу® ТМ белого и сушили. Средняя масса таблеток составляла 340,1 мг. После этого таблетки упаковывали в бутылки из желтого стекла, закрывающиеся резьбовыми пробками, и хранили при 40°С/75% РН.
Способ производства препарата РГ3
Взвешивали сорбит и безводную декстрозу. 140,64 г сорбита растворяли в 105,48 г очищенной воды, и полученный раствор затем использовали для грануляции 659,36 г декстрозы в грануляторе с псевдоожиженным слоем (4М8РотМа1е ИшбВеб). После этого гранулят сушили при 60°С и просеивали через сито с диаметром отверстий 850 мкм.
33,06 г гидрохлорида бендамустина, 149,82 г гранулята сорбит/декстроза, 13,8 г микрокристаллической целлюлозы и 1,32 г стеарата магния отвешивали в двойной полиэтиленовый пакет и смешивали в течение 5 минут. После этого порошкообразную смесь переносили в бункер эксцентриковой таблеточной машины (Когксй ЕК0) и прессовали в круглые таблетки, обладающие средним диаметром 10,0 мм. Таблетки имели среднюю величину массы: 335,99 мг (начальная)-339,50 мг (конечная); истираемость: 0%; среднюю величину прочности: 125,60 Н (начальная)-129,7 Н (конечная). Затем таблетки подвергали воздействию определенных условий в соответствии с двумя следующими стадиями (проводимыми только на отобранных партиях): помещение их в условия 25°С/60% РН на два часа и затем 40°С на два часа.
На таблетки затем наносили оболочку в установке для нанесения оболочки (4М8 РотМа1е РапСоа!) с использованием 9%-ной водной суспензии Орабгу® ТМ белого. Средняя масса таблеток: 341,43 мг. После этого таблетки упаковывали в бутылки из желтого стекла, закрывающиеся резьбовыми пробками, и хранили при 40°С/75% РН.
Количество гидрохлорида бендамустина и сопутствующих веществ в подвергаемых хранению таблетках с пленочной оболочкой измеряли с помощью ВЭЖХ, как описано выше. Результаты показаны в таблицах 19Ь. 1-196.3:
Таблица 19Ь.1. Сопутствующие вещества и количественный анализ бендамустина НС1 (остаточное содержание) в покрытой оболочкой таблетке (препарат 1; Орабгу®) РР1
Условия хранения Сопутствующие вещества Т-0 Бендамустина НС1 [% площади]
Т=0 Т-3 месяца
40°С/75%ЕН (закрытые сосуды) НР1 ΝΡ1 ВМ1 димер ВМ1ЕЕ Единичная неизвестная примесь 0.03 п.4. 0.05 0,15 0,01 0,08 п.4 0,16 0,13 0,06 99,5 98,7
- 28 027786
Таблица 19Ь.2. Сопутствующие вещества и количественный анализ бендамустина НС1 (остаточное содержание) в покрытой оболочкой таблетке (препарат 2; Орайгу®) РР2
Условия хранения Сопутствующие вещества Ί-0 Т-3 месяца Бендамустина НС1 [% площади]
т=о Т-3 месяца
40°С/75% КН (закрытые сосуды) НР1 ΝΡ1 ВМ1 димер ВМ1ЕЕ Единичная неизвестная примесь 0.02 0.01 0,03 0,15 0,01 0,23 0,01 0,23 0,11 0,05 98,5 98,3
Таблица 19Ь.3. Сопутствующие вещества и количественный анализ бендамустина НС1 (остаточное содержание) в покрытой оболочкой таблетке (препарат 3; Орайгу®) РР3
Условия хранения Сопутствующие вещества Т=0 Т=3 месяца Бендамустина НС1 [% площади]
т=о Т=3 месяца
40°С/75% КН (закрытые сосуды) НР1 ΝΡ1 ВМ1димер ВМ1ЕЕ Единичная неизвестная примесь 0,05 и ά. 0,06 0,15 0,03 0,09 и! (1,19 0,14 0,11 98,1 98,4
3. Тесты на растворение
Пример 19.
Тесты на растворение для препаратов в виде таблеток по примерам 11 и 12 проводили в искусственном желудочном соке на момент времени Т, равный 0. Образцы для растворения тестировали на содержание основных веществ посредством ВЭЖХ (колонка: ΖοΛαχ Вопи8-КР, 5 мкм; температура термостата колонки: 30°С; температура автосамплера: 5°С; детектор: 254 нм). Искусственный желудочный сок с рН 1,5 получали посредством растворения 2 г хлорида натрия ч.д.а. в 1000 мл воды и корректировки рН до 1,5±0,05 с помощью 5 н соляной кислоты. Тест на растворение проводили согласно статье 2.9.3. Европейской фармакопеи 6.0 с использованием аппарата 2 (аппарат с лопастной мешалкой). Скорость вращения лопастной мешалки составляла 50 об/мин, температура составляла 37°С±0,5°С, количество среды для растворения составляло 500 мл.
Результаты для препаратов в виде таблеток по примеру 11 (таблетированный препарат 1) и примеру 12 (таблетированный препарат 2) представлены в следующей табл. 20а.
Таблица 20а
Таблетированный препарат 1 Таблетированный препарат 2
Растворение через; Растворение: Растворение;
Разовая величина [%] Средняя величина [%] Разовая величина [%] Средняя величина [%]
10 мин 85,3 84 80,9 88
77,4 87,8
87,2 88,7
90,6 94,3
79,6 87,9
84,1 90,8
20 мин 94,7 95 96,5 96
95,7 98,7
96,6 95,7
96,4 94,3
93,0 93,8
93,9 97,0
30 мин 93,3 94 95,3 95
94,3 96,4
95,4 94,4
95,4 93,1
91,8 92,9
93,0 95,3
Таблица 20Ь
Результаты аналогичных тестов на растворение, проводимых на препаратах в виде таблеток, покрытых оболочками, по примеру 15, примеру 16 и примеру 17 на момент времени Т, равный 0, показаны в следующей табл. 20Ь.
Таблетированный препарат по примеру 15 Таблетированный препарат по примеру 16 Таблетированный препарат по примеру 17
Растворение через: Средняя величина Средняя величина Средняя величина
10 минут 77 47 83
20 минут 88 76 90
30 минут 87 87 88
Соответствующие данные о растворении таблеток по примеру 18 представляли собой
- 29 027786
Таблетированный препарат по примеру 18 (РР1) ’ Таблетированный препарат по примеру 18 (РР2) Таблетированный препарат по примеру (РРЗ) '
Растворение через: Средняя величина после 3 месяцев при 40°С/75%ЕН Средняя величина после 3 месяцев при 40°С/75%КН Средняя величина после 3 месяцев хранения при 40°С/75%РН
10 минут 89,7 96,3 60,1
20 минут 93,7 95,2 88,8
30 минут 93,2 93,3 94,0
Как можно видеть из вышеприведенного, все таблетированные препараты по изобретению демонстрируют быстрое растворение бендамустина. В частности, препараты по изобретению демонстрируют профиль растворимости бендамустина, как определено ранее.
4. Тесты ίη у1уо
Исследования биодоступности бендамустина на животных проводили на собаках породы бигль: схемы ФК (фармакокинетических) исследований.
Исследование 1.
Задача заключалась в определении биодоступности 1 дозы (то есть 50 мг) бендамустина в 3 таблетированных препаратах (Т1-3) и 1 препарате в виде капсулы (С), общей сложностью в 4 пероральных препаратах: АИС (площадь под кривой) и Стах (максимальная концентрация).
Общее число потребовавшихся животных: 16.
Основная схема:
Перекрестная схема;
животных на группу.
Таблица 21а. 1 Период (однократная доза таблетки или капсулы, 1 сутки)
Группа Обработка Способ введения дозы Доза (мг) Количество животных Номера животных
1 Бендамустин Капсула 50 2 самца плюс 2 самки 37,39 38, 40
2 Бендамустин Таблетка Т1 50 2 самца плюс 2 самки 41,43 42, 44
3 Бендамустин Капсула 50 1 самец плюс 1 самка 45 46
4 Бендамустин Таблетка Т2 50 2 самца плюс 1 самка 47, 49 48
5 Бендамустин Таблетка ТЗ 50 1 самец плюс 2 самки 51 50,52
Период выведения в течение одной недели.
Таблица 21Ъ. 2 Период (через 1 неделю после 1 периода, однократная доза любого из следующих препаратов, 8 сутки)
Группа Обработка Способ введения дозы Доза (мг) Количество животных Номера животных
1 Бендамустин Таблетка ΤΙ 50 2 самца плюс 2 самки 37, 39 38, 40
2 Бендамустин Капсула 50 2 самца плюс 2 самки 41,43 42, 44
3 Бендамустин Таблетка ТЗ 50 1 самец плюс 1 самка 45 46
4 Бендамустин Капсула 50 2 самца плюс 1 самка 47,49 48
5 Бендамустин Таблетка Т2 50 1 самец плюс 2 самки 51 50,52
Период выведения в течение одной недели.
Таблица 21с. 3 Период (через 1 неделю после 2 периода, однократная доза любого из следующих препаратов, 15 сутки)
Группа Обработка Способ введения дозы Доза (мг) Количество животных Номера животных
3 Бендамустин Таблетка Т2 50 1 самец плюс 1 самка 45 40
4 Бендамустин Таблетка ТЗ 50 2 самца плюс 1 самка 47,49 48
5 Бендамустин Капсула 50 1 самец плюс 2 самки 51 50,52
Исследование 2.
Задача заключалась в определении биодоступности 1 дозы (то есть 50 мг) бендамустина в 1 таблетированном препарате Т4 и 1 препарате в виде капсулы (С), общей сложностью в 3 пероральных препаратах: АИС и Стах. Общее число потребовавшихся животных: 16.
- 30 027786
Основная схема: Перекрестная схема;
животных на группу.
Таблица 22а. 1 период (однократная доза капсулы, 1 сутки)
Группа Обработка Способ введения дозы Доза (мг) Количество животных Номера животных
1 Бендамустин Капсула 50 4 самца плюс 4 самки
2 Бендамустин Капсула 50 4 самца плюс 4 самки
Период выведения в течение одной недели.
Таблица 22Ь. 2 период (через 1 неделю после 1 периода, однократная доза каждого из следующих препаратов, 8 сутки)
Группа Обработка Композиция Доза (мг) Количество животных Номера животных
1 Бендамустин Препарат X 50 4 самца плюс 4 самки
2 Бендамустин Т4 50 4 самца плюс 4 самки
Пример 20.
Покрытые оболочкой таблетки по примеру 18 (препарат 3, таблетки Т4 с оболочкой Орабгу®), содержащие 50 мг бендамустина, перорально вводили самцам и самкам собак в сравнении с капсулами по эталонному примеру.
Средние профили в плазме в зависимости от времени и для препарата в виде капсулы, и для таблетки, покрытой оболочкой, по примеру 18 показаны на фиг. 3.
Пример 21.
Покрытые оболочкой таблетки по примерам 15, 16 или 17 (таблетки с Т1 по Т3), содержащие 50 мг бендамустина, перорально вводили самцам и самкам собак в сравнении с капсулами по эталонному примеру.
Средние профили в плазме в зависимости от времени для препарата в виде капсулы и таблеток, покрытых оболочкой, по примерам с 15 по 17 показаны на фиг. 3.
Эксперименты проводили для того, чтобы определить, какие сахариды или смеси сахаридов подходят для получения химически стабильных таблеток с профилем ускоренной растворимости и величинами прочности, подходящими для нанесения оболочки;
оценить совместимость АФИ (активного фармацевтического ингредиента) и эксципиентов; разработать плацебо и АФИ-содержащие партии путем изучения различных способов производства: сухой грануляции, прямого прессования и влажной грануляции;
оценить различные массовые соотношения гидрохлорид бендамустина/сахарид;
оценить влияние чистоты сахаридов на степень чистоты гидрохлорида бендамустина;
исследовать влияние влагосодержания на технологические свойства и стабильность изготовленных таблеток;
изготовить таблетки с использованием имеющегося в продаже лиофилизированного продукта гидрохлорида бендамустина (К1Ьоти81ш®) и сравнить свойства этих таблеток с таблетками, полученными с использованием соответствующих количеств маннита и гидрохлорида бендамустина.
Следующие сахариды использовали для производства таблеток по данному изобретению, содержащих 50 мг бендамустина (55 мг в виде гидрохлорида бендамустина).
- 31 027786
Таблица 23
Химическое название Наименование продукта 'Изготовитель Класс
Декстроза безводная Декстроза безводная С/Кофлейе Моносахарид
Декстроза безводная Декстроза безводная 5Т (>.5/Коф1ейе Моносахарид
Декстрозы моногидрат Декстрозы моногидрат О/КоциеПе Моносахарид
Декстрозы монопират Декстрозы моногидрат М/Яоциейе Моносахарид
Лактата моногидрат Лакти-М/Ригас В1осЬет Лактат МС/Оам5СО Дисахарид
Трегалоза ТгеЪа 16400/СагёШ Дисахарид
Сорбит Неосорб РбОХУ/Ксциейе Моносахарид
Эритрит ΖβΓΟ&ε (ТМ) Эр!прнт 16954/СагузП Моносахарид
Мальтозы моногидрат БишпаН 5/Науаз1иЬага Дисахарид
Маннит Перлигол 200 8О/Кофлейе Моносахарид
Лактоза безводная ЗирегТаЬ 21 ΑΝ/эксцнпиенты от ϋΜν-Ромегга Дисахарид
Лактозы моногидрат ЗирегТаЪ 14 δϋ/эксцнпиенты от ϋΜν-Ротегга Дисахарид
Фруктоза Фруктоза М5/Са1ат Моносахарид
Мальтит Свитперл Р200/Е.оциейе Дисахарид
Ксилит Ксилисорб З00/Е.очиепе Моносахарид
Сахароза Сахароза Сотрпгискег З/ЗиебгисЬет Дисахарид
Сахароза Сахароза КРЗ/ ЗиеЛгцскег Дисахарид
Сахароза 97%+мальтодекстрин 3% Εν сахарид ОС 375 Μϋ/ νΐΙκοΝοπΙ 5РА Дисахарид
β-циклодекстрин Клептоза ЭС/Кофене Циклический гептасахарид
ϋ-раффинозы пентагидрат η/а / Зепп Скегшса1$ Трисахарид
ϋ-мелезигозы моногидрат п/а / Βιοενηϋτ Трисахарид
Микрокристаллическая целлюлоза Авицел РН112/ РМС Βίοροίγηκτ Полисахарид
Микрокристаллическая целлюлоза Авицел РН101/РМС Вюро1утег Полисахарид
Качество изготовленных партий оценивали посредством изучения физических свойств, испытания на подлинность (ВЭЖХ), теста на растворение, анализа содержания и сопутствующих веществ (ВЭЖХ), теста на однородность содержимого (ВЭЖХ), теста на прочность и содержание влаги (метод Карла Фишера). Партии, упакованные в бутылки из желтого стекла, подвергали ускоренным испытаниям на стабильность в условиях хранения, подробно изложенных в следующей таблице. Несколько таблеток каждой изготовленной АФИ-содержащей партии хранили при 5°С в качестве резервных образцов.
В дальнейшем исследовали различные эксципиенты в зависимости от способа производства. С использованием этих эксципиентов проводили несколько испытаний по производству плацебо посредством сухой грануляции для получения предварительной информации о способе производства, подходящем для получения таблеток хорошего качества.
Использовали два типа разрыхлителей: микрокристаллическую целлюлозу (Лу1се1®РН 112) в качестве стандартного разрыхлителя и поперечно-сшитый поливинилпирролидон (СгокроуМопе®), используемый только для партии Ό001Τ/002. Выбор СгокроуМопе® для партии Э001Т/002 (наполнитель: безводная лактоза) был основан на сходстве между этим препаратом и препаратом-прототипом по примеру 9. Стеарат магния использовали в качестве смазывающего вещества для всех полученных партий. Способ производства с использованием сухой грануляции для испытаний плацебо состоял из следующих стадий:
1. Сахарид и часть количества смазывающего вещества (83,3% (мас./мас.) общего количества) тщательно взвешивали и затем смешивали в полиэтиленовом пакете в течение 2 мин.
2. Полученную смесь прессовали с использованием таблеточной машины, оборудованной пуансоном диаметром 18 мм.
3. Полученные брикеты просеивали с использованием сита (850 мкм).
4. Гранулят взвешивали и смешивали с разрыхлителем и оставшимся количеством смазывающего вещества (16,7% (мас./мас.)) в полиэтиленовом пакете в течение 2 мин и затем таблетировали с использованием пуансона диаметром 10 мм.
В табл. 24 и 25 суммирован состав каждого препарата плацебо и результаты аналитических тестов, проводимых как на конечных смесях, так и на таблетках.
В табл. 16 представлены данные наблюдений, сделанных во время процесса производства партий плацебо и/или во время снятия их аналитических характеристик.
Результаты тестирований аналитических и физических свойств, проводимых на партиях плацебо Ό001Τ/001-Ό001Τ/002-Ό001Τ/004-Ό001Τ/013-Ό001Τ/015, показали, что эти препараты подходят для производства посредством сухой грануляции и дальнейшего исследования при добавлении АФИ.
Все другие препараты характеризуются как труднопрессуемый порошок, а после получения как таблетки с высокой истираемостью.
Партия Э001Т/005 (наполнитель: β-циклодекстрин) демонстрировала хорошие характеристики при сухом способе производства, высокую прочность, низкую истираемость, но продолжительное время рас- 32 027786 падаемости. Этот препарат далее исследовали с использованием суперразрыхлителя (Сгокроуйопе®) и при добавлении АФИ (см. следующий абзац).
Таблица 24. Сухая грануляция - состав и аналитические данные для партий плацебо (партии Ό001Τ/001-Ό001Τ/010)
Компоненты Партии плацебо, изготовленные посредством сухой грануляции
ϋΟΟΙΤ/ΟΟΙ (% массЛюсс) 0001Т/002 (% масс/масс.) ϋΟΟΙΤ/003 массЛюсс.) ϋΟΟΙΤ/004 (% массЛюсс.) В001Т/005 <% масс/масс) В001Т/006 массЛюсс) В001Т/007 массЛюсс) В001Т/008 люссЛюсс) П001Т/009 (% масс/масс.) В001Т/010 (% масс/масс)
Лактозы моногидрат (5ирегТаЬ 14 5ϋ) 93,7 - - - - - - -
Лактоза безводная (ЗирегТаЬ 21 ΑΝ) - 93,7 -
Маннит (Перлзггол 200 5ϋ) - - 93,7 - - - - -
Сорбит (Неосорб РбОЗДО - - - 93,7 -
β-Цнклодекстрин (Клептоза ЭС) - - - - 93,7 - - -
Дексг|юза безводная (Декстроза безводная С) - - - 93,7 -
Декстрозы моногидрат (Декстрозы монопират С) - - - - - 93,7 - -
1)-Рафинозы пентагидрат - - - - 93,7
Трет алоза (ТгеЬа 16400) - - - - - - - - 93.7 -
Эритрит (2его£е Эритрит 16954) 99,5
АвицелРН 112 5.7 5.7 5.7 5,7 5,7 5,7 5,7 5.7 -
Кросповидон - 5.7 - - - -
Стеарат магния 0.6 0.6 0.6 0.6 0,6 0,6 0,6 0,6 0.6 0,5
Результаты аналитических тестов, проведенных на конечных смесях
Содержание волы (%) 5.26 0.85 0.47 0.93 12,62 0,47 8,47 14,59 9.36 Ν.Α.
Текучесть (секунды) (Тест проведен согласно ЕР 6 0. параграф 2.9 16) 24.68 (Выпускное отверстие 1. диаметр 10,0 мм) 4.66 (Выпускное отверстие 3. диаметр 25,0 мм) 9.91 (Выпускное отверстие 2. диаметр = 15,0 мм) 13.70 (Выпускное отверстие 1, диаметр10,0 мм) 15,61 (Вьшускное отверстие 1, диаметр = 10.0 мм) 27,70 (Вьшускное отверстие 1, диаметр10.0 мм) 25,37 (Вьшускное отверстие 1, диаметр 10.0 мм) 19,43 (Вьшускное отверстие 1, диаметр = 10.0 мм) 20.85 (Выпускное отверстие 1. диаметр10,0 мм) НА.
Результаты аналитических тестов, проведенных на таблетках
Прочность (Н) 70 99 86 148 127 НА. 54 46 61 НА.
Истираемость (%) (Тест проведен согласно ЕР 6.0, параграф 2.9.7) 0,1 0,1 0,6 0,2 0,2 Ν.Α. Разрушение при испытании (39,4) Разрушение при испытании (31,7) Разрушение при испытании (44,9) Ν.Α.
Средняя масса (мг'таблетка) 360 365 319 332 327 НА 365 337 335 НА.
Распадаемость (мин.сек) (среда; буфер с рН равным 1,5) 5Ό7” Г24” 2’51” 4’56” 20’59” Ν.Α. 4Ί8” 1’22,г 3’59” Ν.Α.
Ν.Α. - данные отсутствуют, поскольку смесь не подходит для способа таблетирования (смотри данные наблюдений, представленные в табл. 5а).
Таблица 25. Сухая грануляция - состав и аналитические данные для партий плацебо (партии И001Т/011-0001Т/025)_
Компоненты Партин плацебо, изготовленные посредством сухой грануляции
ПООПУОИ (% люсс/масс) 1Ю01Т/012 <% люсс/масс) В001Т/013 (% л»асс/масс) ϋΟΟΙΤ/014 (% массЛюсс) 0001Т/015 (% массЛюсс) 0001Т/016 (% массЛюсс) В001Т/017 (% массЛюсс) В001Т/018 <% люсс/масс) П001Т/019 (% люсс/масс.) П001Т/025 (% люсс/масс)
Фруктоза (Фруктоза М5) 93,7 - - - - - - - - -
Мальтит (Свитперл Р200) - 93,7 - - - - - - - -
Мальтозы моногидрат (ЗиптаЬ8) - - 93,7 - - - - - - -
Лактита моногидрат (ЪасА' М) - - - 93.7 - - - - - -
Сахароза 97% + Мальтодекстрин 3% (ЕУ Сахарид ОС 3,75 МО) - - - - 93,7 - - - - -
Сахароза (Сахароза Сотрпгискег 5) - - - - - 99.5
Сахароза (Сахароза 1ранулированнаяКР8) - - - - - - 93.7
Ксилит (Ксилисорб 300) - - - - - - - 99,5
β-Циклодекстрин (Клептоза ЭС) - - - - - - - - 93,8
- 33 027786
В-Мелезитозы моногидрат 93,8
АвицелРН 112 - 5,7 5,7 5,7 5,7 5,7 - - -
Кросповидон 5,7 - - - 5,6 5,6
Стеарат магния 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,5 0,6 0,5 0,6 0,6
Результаты аналитических тестов гнюведенных на конечных смесях
Содержание воды (%) 0,42 0,38 5,71 5,45 0,78 Ν/Α 0,32 Ν/Α 12,30
Текучесть (секунды) (Тест проведен согласно ЕР 6.0, параграф 2.9.16) 19,09 (Выпускное отверстие 1, диаметр 10,0 мм) 22,54 (Выпускное отверстие 1, диаметр10,0 мм) 16,57 (Выпускное отверстие 1, диаметр 10,0 мм) 23,41 (Выпускное отверстие 1, диаметр 10,0 мм) 5,37 (Выпускное отверстие 3, диаметр 25,0 мм) Ν/Α 17,38 (Выпускное отверстие 1, диаметр 10,0 мм) №А 18,64 (Выпускное отверстие 1, диаметр 10,0 мм) Не течет (Выпускное отверстие 3, диаметр- 25,0 мм)
Результаты аналитических тестов, проведенных на таблетках
Прочность (Н) 17 33 130 69 69 Ν/Α 19 Ν/Α 62 56
Истираемость (%) (Тест проведен согласно ЕР 6.0, параграф 2.9.7) Разрушение при испытании (100,0) Разрушение при испытании (100,0) 0,2 Разрушение при испытании (19,6) 0,4 Ν/Α Разрушение при испытании (78,0) №А 0,2 Разрушение при испытании (20,7)
Средняя масса (мг/таблетка) 380 388 328 338 349 Ν/Α 383 №А 338 328
Распадаемость (мин.) (среда: буфер с рН равным 1,5) 5’52” 6’40” 5Ό9” 6’32” 5’47” Ν/Α 4’50” №А 4Ό1” З’ЗО”
Ν/А - данные отсутствуют, поскольку смесь не подходит для способа таблетирования (смотри данные наблюдении, представленные в табл. 5а).
Таблица 26. Данные исследования способа производства, технологических свойств продукта и аналитических тестов для каждой изготовленной партии плацебо_
Партии плацебо Способ сухой грануляции/полученные брикеты Процесс таблетирования/полученные таблетки Аналитические тесты на таблетках
000117001 Брикеты высшего качества; легко просеиваются Легко таблетируются; получены таблетки хорошего качества Быстрая распадаемость, низкая истираемость; средняя прочность
000117002 Брикеты хорошего качества, легко просеиваются Легко таблетируются. получены таблетки хорошего качества Быстрая распадаемость, низкая истираемость; большая прочность
000117003 Прессование затруднено; для получения брикетов необходимо высокое давление Таблетирование затруднено; порошок прилипает к пуансонам, процесс таблетирования был прерван после нескольких таблеток Быстрая распадаемость; высокая истираемость; большая прочность
П001Т/004 Брикеты высшего качества, легко просеиваются Довольно хорошее таблетирование, получены таблетки хорошего качества Быстрая распадаемость, низкая истираемость, очень большая прочность
ВО01Т/0О5 Брикеты высшего качества; легко просеиваются Легко таблетируются; получены таблетки хорошего качества Низкая распадаемость; низкая истираемость; большая прочность
П001Т/006 Брикеты низкого качества, высокая истираемость Невозможность таблетирования; процесс таблетирования прерван Нет таблеток для аналитического тестирования
ВО01Т/0О7 Брикеты низкого качества, высокая истираемость Хорошее таблетирование; получены таблетки довольно хорошего качества Быстрая распадаемость; очень высокая истираемость, выше допустимого предела; средняя прочность
ПОО1Т/0О8 Брикеты низкого качества, высокая истираемость Хорошее таблетирование; получены таблетки довольно хорошего качества Быстрая распадаемость; очень высокая истираемость, выше допустимого предела; средняя прочность
ВО01Т/0О9 Брикеты хорошего качества, легко просеиваются Хорошее таблетирование; получены таблетки довольно хорошего качества Быстрая распадаемость, очень высокая истираемость, выше допустимого предела; средняя прочность
ПОО1Т/01О Невозможность получения брикетов; далее процесс не осуществляли
ВОО1Т/011 Брикеты низкого качества, высокая истираемость Получены таблетки низкого качества (многие таблетки разламываются в процессе таблетирования) Быстрая распадаемость; очень высокая истираемость, выше допустимого предела (все таблетки после тестирования разрушены); очень низкая прочность
П001Т/012 Брикеты низкого качества, высокая истираемость Получены таблетки низкого качества (многие таблетки разламываются в процессе таблетирования) Быстрая распадаемость; очень высокая истираемость, выше допустимого предела (все таблетки после тестирования разрушены); низкая прочность
Ц0О1ТУ013 Брикеты высшего качества; легко просеиваются Легко таблетируются; получены таблетки хорошего качества Быстрая распадаемость; низкая истираемость; очень большая прочность
МЮ1Т/014 Брикеты хорошего качества; легко просеиваются Хорошее таблетирование; получены таблетки довольно хорошего качества Быстрая распадаемость. высокая истираемость, выше допустимого предела; средняя прочность
О0О1Т/015 Брикеты хорошего качества; легко просеиваются Хорошее таблетирование; получены таблетки хорошего качества Быстрая распадаемость, средняя хрупкость, средняя прочность
МЮ1Т/016 Невозможность получения брикетов; далее процесс не осуществляли - -
Ц0О1Т/017 Брикеты низкого качества, высокая истираемость Получены таблетки низкого качества (многие таблетки разламываются в процессе таблетирования) Быстрая распадаемость. высокая истираемость, выше допустимого предела; низкая прочность
МЮ1Т/018 Невозможность получения брикетов; далее процесс не осуществляли - -
Ц001Т/019 Брикеты высшего качества; легко просеиваются Легко таблетируются; получены таблетки хорошего качества Быстрая распадаемость; низкая истираемость; средняя прочность
П001Т/025 Брикеты хорошего качества; легко просеиваются Хорошее таблетирование; получены таблетки довольно хорошего качества Быстрая распадаемость; очень высокая истираемость, выше допустимого предела, средняя прочность
Партии, изготовленные сухой грануляцией, с массовым соотношением гидрохлорид бендамустина/сахарид 1:5
Препараты плацебо, оцененные как более подходящие для производства таблеток, содержащих активный фармацевтический ингредиент (АФИ), посредством сухой грануляции, модифицировали для включения АФИ и исследовали два массовых соотношения АФИ/сахарид: 1:5 и 1:2.
В этом параграфе описаны препараты с массовым соотношением АФИ/сахарид, равным 1:5.
Применяли два типа разрыхлителя: микрокристаллическую целлюлозу (Ау1се1®РН 112) в качестве стандартного разрыхлителя и поперечносшитый поливинилпирролидон (кросповидон), используемый только для партии О001Т/022. Стеарат магния использовали в качестве смазывающего вещества для всех изготавливаемых партий.
Способ производства АФИ-содержащих партий посредством сухой грануляции состоял из следующих стадий:
1. Сахарид, часть количества смазывающего вещества (83,3% (мас./мас.) от общего количества) и гидрохлорид бендамустина тщательно взвешивали и смешивали в двойном полиэтиленовом пакете в течение 5 мин.
- 34 027786
2. Порошковую смесь прессовали с использованием таблеточной машины, оборудованной пуансоном диаметром 18 мм.
3. Для приготовления гранулята полученные брикеты просеивали с использованием сита (850 мкм).
4. Гранулят взвешивали и смешивали с разрыхлителем и оставшимся количеством смазывающего вещества (16,7% (мас./мас.)) в двойном полиэтиленовом пакете в течение 5 мин.
5. Полученную смесь таблетировали с использованием пуансона диаметром 10 мм.
В табл. 27 суммирован состав каждого изготовленного АФИ-содержащего препарата и результаты аналитических тестов, проводимых на АФИ-содержащих конечных смесях; в табл. 28 суммированы результаты аналитических тестов, проводимых на полученных продуктах.
Таблица 27.Сухая грануляция - массовое соотношение АФИ/сахарид 1:5.
Состав и аналитические данные для конечных смесей АФИ-содержащих партий
АФИ-содержащпе партии, изготовленные посредством сухой грануляции. Соотношение АФИ/сахарцд 1:5
ШХПТ/020 0001Т/021 0001Т/022 0001Т/023 В001Т/024
Компоненты (% масс./масс.) (% масс /масс.) (% масс масс.) (% масс масс.) (% масс./масс )
Бендамустин НСЬ 15,3 16,6 16,6 16,6 15,7
Лактозы моногидрат (ЗврегТаЬ 14 80) 78,4 - - - -
Сорбит (Неосорб РбОУУ) - 77.1 - -
β-Циклодекстрин (Клептоза ϋ€) - - 77,1 -
Мальтоза (пищевой марки) (8шиш1г 8) - - - 77,1 -
Сахароза 97% + Мальтодекстрин 3% (Εν Сахарид ОС 3+75 МО) - - - - 78,0
Авицел РН 112 5,7 5.7 5.7 5.7
Кросповндон - 5.7 -
Стеарат магния 0.6 0,6 0,6 0,6 0,6
Резу льтат аналитических тестов, проводимых на конечной смеси
Текучесть (секунды) (Тест выполнен согласно ЕР 6.0, параграф 2.9.16) 7,31 (Выпускное отверстие 2, диаметр= 15мм) 19,91 (Выпускное отверстие 1, диаметр= 10 мм; 3,89 (Выпускное отверстие 3, диаметр=25 мм) 23,00 (Выпускное отверстие 1, диаметр = 10 мм) 7,99 (Выпускное отверстие 3, диаметр=25 мм)
Таблица 28. Сухая грануляция - массовое соотношение АФИ/сахарид 1:5. Аналитические результаты для АФИ-содержащих партий в виде таблеток
Аналитический тест Устинов- ленные пределы Результаты аналитических тестов, проводимых на таблетках
0001Т/020 Β001Ί7021 В001Т/022 0001Т/023 000117024
Идентификация (НР1С) Положи- тельно Положи- тельно Положи- тельно Положи- тельно Положи- тельно Положи- тельно
Средняя масса (мг/таблетка) Конкретная для каждого препарата 359,43 Пределы. 342-378 336,27 Пределы: 315,4-348.6 334.67 Пределы: 315,4-348,6 333.19 Пределы: 315,4-348,6 349,72 Пределы: 332,5-367.5
Однородность содержимого (Т/ст выполнен согласно ЕР б. 0) Соответствует Соответствует К5О 1,26 Соответствует Κ5ϋ 1,42 Соответствует К8О 0,84 Соответствует К8О 0,58 Соответствует Κ5ϋ 2,02
Содержание основных веществ (%) (ВЭЖХ) 95.0%- 105,0% 96,9 93,5 97.4 93.8 97,7
Сопутствующие вещества (%) (ВЭЖХ) НР1 ВМ1 димер ВМ1ЕЕ ΝΡ1 <0,5% <0,2% <0,5% «0,2% 0,12 0,04 0,14 η.ύ. 0,10 0,05 0,13 η 4. 0,08 0,05 0,13 0,01 0,11 0,05 0,13 11.4. 0,14 0,04 0.15 0,1
Единичная неизвестная примесь Общие примеси <0,1% <1,5% 0,01 0,31 ι».ύ. 0,28 и с1. 0,27 пб. 0,29 π.ύ. 0,34
Тест на растворение (Среда: буфер с рН равным 1,5) (% за 10 мин) (% за 20 мин) (% за 30 мин) 80% за 30 минут 72,9 87,6 87,2 72,1 85,9 84,7 88,0 88,9 87,4 60,0 79,2 84,7 75.5 89.6 90,3
Влагосодержание (%> - 4,72 1,00 11,3 5,13 0,88
Прочность (Н) >40 Н 67 89 77 151 55
Истираемость (%) (Тест выполнен согласно ЕР 6.0, параграф 2.9.7) <1,0% 0,2 0,2 0,1 0,2 0,4
- 35 027786
Результаты аналитических тестов, проводимых как на конечных смесях, так и на готовых продуктах, в большинстве случаев были хорошими, главным образом в отношении однородности содержимого и чистоты. Все АФИ-содержащие партии показали удовлетворительную однородность по массе, гомогенность содержания АФИ и низкое содержание примесей. Состав примесей для всех препаратов соответствовал спецификациям для АФИ (смотри установленные пределы в таблицах), таким образом, не происходило никакой деградации во время процесса производства.
Две АФИ-содержащие партии продемонстрировали низкие величины при анализе АФИ; этот результат мог быть обусловлен небольшим размером партии и потерями во время процесса производства и отбора образцов для 1РС-анализа в конечных смесях.
АФИ-содержащие партии, изготовленные посредством сухой грануляции, с массовым соотношением АФИ/сахарид, равным 1:2
Каждый сахарид, исследованный ранее в отношении производства таблеток посредством сухой грануляции с массовым соотношением АФИ/сахарид, равным 1:5, также оценивали в соотношении 1:2.
Все, что касается способа производства, смотри выше. В данном случае полученную смесь таблетировали с использованием пуансона диаметром 8 мм.
Применяли два типа разрыхлителя: микрокристаллическую целлюлозу (Лу1се1®РН 112) в качестве стандартного разрыхлителя и поперечно-сшитый поливинилпирролидон (СгокроуМоие®), используемый только для партии Ό001Τ/105. Для этой партии авторы изобретения изучали применение Лу1се1® РН 112 и СгокроуМоие®. СгокроуЦоие® был выбран в соответствии с предыдущим препаратом на основе циклодекстрина, изготовленным посредством сухой грануляции с соотношением АФИ/сахарид, равным 1:5 (см. предыдущие результаты).
В табл. 29 и 30 суммирован состав каждого АФИ-содержащего препарата, изготовленного посредством сухой грануляции, с массовым соотношением АФИ/сахарид, равным 1:2, и результаты аналитических тестов, проводимых как на конечных смесях, так и на таблетках. Все АФИ-содержащие партии продемонстрировали подходящую однородность по массе, гомогенность содержания АФИ и низкое содержание примесей. Величины истираемости и прочности в большинстве случаев соответствуют спецификациям. В случае партий Ό001Τ/093, Ό001Τ/095 и Ό001Τ/096 результаты теста на растворение, проведенного на 6 таблетках, показали величины, не соответствующие спецификациям, с высоким К§О, и тестирование расширили до образца из 12 таблеток.
Таблетки на основе циклодекстрина демонстрируют хорошие свойства с обоими разрыхлителями (Лу1се1® РН 112 и СгокроуМоие®).
Таблица 29. Сухая грануляция - массовое соотношение АФИ/сахарид 1:2. Состав ианалитические данные для конечных смесей АФИ-содержащих партий
АФИ-содержащие партии, изготовленные посредством сухой грануляции Соотношение АФИ/сахарид 1:2
Компоненты 0111111/1191 (% маесЛнасс) 0001Т/092 (% массЖшсс.) 0001Т/093 (% массЖюсс.) И001Т/094 <% лшоеАмизс) И001Т/105 <% лшоеАкизс) 00911/095 <% лшсе/иосс) 00011/096 (% маеаАшсс)
Бендамустин НС1 31,1 31,1 31,1 31,1 31,1 31,1 31,1
Лактозы моногязрат (йирейаЪ 14 80) 62,3 - - - - -
Безводная лактоза (ЗиреПаЬ 21 ΑΝ) - 62,3 - - - -
Сорбит (Неосорб Р60\У) - - 62,3 - - -
β-Цнклодекстрнн (Клептоза ОС) - - - 62,3 62,3 - -
Сахароза 97%+ Мальтодекстрнн 3% (ЕУ Сахарид ОС 3.75 МО) - - - - 62,3 -
Мальтоза (пищевой марки) (Зипта11 3) - - - - - - 62,3
АвицелРН 112 5,9 5,9 5,9 5,9 5,9 5,9
КрОСПОВИДОН 5,9
Стеарат магния 0.7 0.7 0.7 0,7 0,7 0,7 0,7
Результаты аналитических тестов, проводимых на конечных смесях
Текучесть (секунды) (тест выполнен согласно ЕР 6.0, параграф 2.9.16) Не течет (Выпускное отверстие 3, диаметр = 25,0 мм) Не течет (Выпускное отверстие 3, диаметр = 25,0 мм) Не течет (Выпускное отверстие 3, диаметр = 25,0 мм) Не течет (Выпускное отверстие 3, диаметр = 25,0 мм) Не течет (Выпускное отверстие 3, диаметр = 25,0 мм) Не течет (Выпускное отверстие 3, диаметр = 25,0 мм) Не течет (Выпускное отверстие 3, диаметр = 25,0 мм)
- 36 027786
Таблица 30. Сухая грануляция - массовое соотношение АФИ/сахарид 1:2. Аналитические данные для АФИ-содержащих партий в виде таблеток
Аналитический тест Установленные пределы Результаты аналитических тестов, проводимых на таблетках
В001Т/091 0001Т/092 0001Т/093 В001Т/094 0001ΤΥ105 ϋΟΟΙΤ/095 0001Т/096
Идентификация (ВЭЖХ) Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно
С|>едняя масса (ыгтпаблетка) Конкретная для каждого препарата 175,01 Пределы; 168,2-185,9 178,85 Пределы; 168,2-185,9 176,90 КЕО 2,3 Пределы; 168,2-185,9 176,06 Пределы; 168,2-185,9 176,40 Пределы; 168,2-185,9 175,81 АЖ 6,7 Пределы: 168,2-185,9 180,81 КЕО 7.3 Пределы: 168,2-18,9
Однородность содержимого (тест выполнен согласно ЕР 6.0) Соответствует Соответствует К5Б 2,43 Соответствует 2.41 Соответствует Κδϋ 3,34 Соответствует К5О 3,84 Соответствует Κ5ϋ 2,69 Соответствует Κ§ϋ 2.86 Соответствует Κ5Ώ 3.41
Содержание основных веществ (%) (ВЭЖХ) 95,0^0-105.0% 96,0 96,8 96,6 96,6 97,2 97.7 99,3
Сопутствующие вещества/''.® (ВЭЖХ) НР1 ВМ1 димер ВМ1ЕЕ ΝΡΙ Единичная неизвестная примесь Общие примеси <0.50% <0,20% <0,50% <0,20% <0.10% <1,50% 0,08 0,04 0,13 0,01 η,ίΐ. 0,27 0,28 0,03 0,13 0,01 0,04 0,54 о,п 0,04 0,13 0,01 0,06 0,36 0,11 0,04 0,14 0,01 0,05 0,35 0,19 0,05 0,13 0,01 0,02 0,40 0.12 0,04 0,12 0.01 0.05 0,37 0.08 0,04 0,13 0,02 0.03 0,31
Общие примеси после хранения при 40°С/75% КН в течение 3 месяцев 0,29 0,31 0,31 0,32 0.35 0.35
Тест на растворение (среда: буфер рН=1,5) и = 72 и =/2 п = 12
(% за 10 мин) 80% за 30 мин 49,2 84,7 36,2 (7?5О 16,7) 68,8 75,0 58,2 (КЕО 24,3) 57,5 (КЕО 22,2)
(% за 20 мнн) (% за 30 мин) 75,2 84.7 92,4 93,0 54,6 (КЕО 14,0) 65,2 (КЕО 10,4) 88,8 92,4 92,1 92,8 23$(КЕО19,1) 82,5 (КЕО 20,5) 75,1 (ИЗО 17,5) 84,6 (КЕО 19,7)
Раство|>енне после хранения при 4ГС/75% КН в течение 3 месяцев 89 92 86 92 75 89
Влагосодержание (%) - 4,02 0,62 0,70 8,30 8,70 0,71 4,06
Прочность (Н) >40 Н 95 49 118 ПО 100 75 125
Истираемость (%) (тест выполнен согласно ЕР 6 0) <1,0% 0,5 0,7 0,3 0,5 0,5 1,5 0,1
и.о. - не оонаружено
АФИ-содержащие партии, изготовленные посредством прямого прессования, с массовым соотношением АФИ/сахарид, равным 1:5
Сахариды с подходящими характеристиками для производства сухой грануляцией также исследовали с использованием прямого прессования с получением таблеток с соотношением АФИ/сахарид, равным 1:5.
Применяли два типа разрыхлителя: микрокристаллическую целлюлозу (Ау1се1®РН 112) в качестве стандартного разрыхлителя и поперечно-сшитый поливинилпирролидон (Сго8роу1боие®), используемый только для партии О001Т/029.
Этот способ производства состоял из следующих стадий:
1. Взвешивание АФИ и эксципиентов.
2. Перенос исходных веществ в двойной полиэтиленовый пакет и смешивание в течение примерно 5 мин до получения гомогенной порошкообразной смеси.
3. Перенос порошкообразной смеси в бункер таблеточной машины.
4. Прессование порошкообразной смеси с использованием эксцентриковой таблеточной машины, оборудованной пуансоном диаметром 10 мм.
Характеристики АФИ-содержащих партий, изготовленных посредством прямого прессования, представлены в следующей таблице.
- 37 027786
Таблица 31. Прямое прессование - массовое соотношение АФИ/сахарид 1:5. Состав и аналитические данные для конечных смесей АФИ-содержащих партий
АФИ-содержащие партии, изготовленные путем прямого прессования
ПП1НТ/П26 маее^маес.) Ц001Т/027 1% масс./масе.) Ц001Т/028 (% масе./люсс.) 1ЖНТ/029 <% масс./масс.) Ц001Т/030 масс./масс.)
Бендам}'стин НСЬ 16,6 16,6 15,3 16,6 15,7
Лактозы моногидрат (8ирегТаЬ 14 50) - 78,4
Сорбит (Неосорб Р60\У) 77,1 - - -
β-Циклодекстрин (Клептоза ОС) - - - 77,1
Мальтоза (пищевой марки) ($шилаН 8) 77Д - - - -
Сахароза 97% + Мальтодекстрин 3% (ЕУ Сахарид ОС 3.75 МО) - - - - 78,0
АвицслРН 112 5.7 5,7 5.7 5,7
Кросповидон - 5,7 -
Стеарат магния 0,6 0,6 0,6 0,6 0.6
Текучесть (секунды) (тест выполнен согласно ЕР 6.0, параграф 2.9.16) 4,78 (Выпускное отверстие 3, диаметр=25 мм) 4,01 (Выпускное отверстие 3, диаметр=25 мм) Не течет (Выпускное отверстие 3, диаметр=25 мм) Не течет (Выпускное отверстие 3, диаметр=25 мм) 4,12 (Выпускное отверстие 3, диаметр=25 мм)
Полученные результаты аналитических тестов приведены в табл. 32.
Таблица 32. Прямое прессование - массовое соотношение АФИ/сахарид 1:5. Аналитические данные для АФИ-содержащих партий в виде таблеток
Аналитический тест Установ- ленные пдеделы Результаты аналитических тестов, проводимых на таблетках
И001Т/026 Ц001Т/027 Ц001Т/028 1ЖПТ/029 М01Т/030
Идентификация (ВЭЖХ) Положительно Положи- тельно Положи- тельно Положи- тельно Положи- тельно Положи- тельно
Средняя масса (мг/таблетка) Конкретная для каждого препарата 333,80 Пределы; 315,4-348,6 332,25 Пределы: 315,4-348,6 363,86 Пределы: 342,0-378,0 331,41 Пределы: 315,4-348,6 356,61 Пределы. 332,5-367,5
Однородность содержимого (тест выполнен согласно ЕР 6.0) Соответствует Соответствует ИЗО 3,51 Соответствует Р.5О 3,60 Соот- ветствует Р.5О0,88 Соответствует К5О 1,57 Не соответствует К.5О 10,84
Содержание основных веществ (%) (ВЭЖХ) 95,0%-105,0% 94,5 97,2 100,8 100,1 99,6
Сопутствующие вещества (%) (ВЭЖХ) НР1 ВМ1 димер ΒΜΙΕΕ ΝΡ1 Единичная неизвестная примесь Общие примеси <0,5% <0,2% <0,5% <0,2% <0,1% <1,5% 0,10 0,04 0,13 0,01 0,03 0,31 0,11 0,04 0Д5 0,01 0,03 0,34 0,12 0,04 0,14 0,02 0,03 0,35 одз 0,04 0,14 0,01 0,03 0,35 ОД 1 0,04 ОД 4 0,02 0,03 0,34
Тест на растворение (Среда; буфер с рН равным 1,5) (%за 10 мин) (% за 20 мин) (% за 30 мин) 80% за 30 минут 45,5 69,7 83,3 71,5 89,7 89,3 54,7 88,6 91,1 83,3 89.5 91.5 73,5 90,9 91,3
Влагосодержание - 5,04 0,71 4,40 11,26 0,83
Прочность (Н) >40 Н 106 108 74 99 92
Истираемость (%) (Тест выполнен согласно ЕР 6.0, параграф 2.9.2) <1,0% 0.2 0,2 0,2 ОД 0,8
Как описано в приведенной выше таблице, АФИ-содержащие таблетки, изготовленные путем прямого прессования, не продемонстрировали никаких критичных различий по сравнению с таблетками, полученными путем сухой грануляции, за исключением партии Ό001Τ/030 (наполнитель: сахароза 97% плюс мальтодекстрин 3%), которая продемонстрировала негомогенное содержание АФИ и незначительное увеличение в величине истираемости.
Влажная грануляция Пробные испытания на плацебо
На основе результатов, полученных на первой и второй стадиях данной исследовательской работы, сахариды, не подходящие для сухой грануляции или прямого прессования, исследовали посредством
- 38 027786 влажной грануляции.
Использованный в настоящем изобретении подход к исследованию технологии влажной грануляции показан ниже.
Каждый сахарид гранулировали в соответствии со стадиями, описанными в алгоритме на фиг. 4. В конце каждой стадии влажный гранулированный сахарид сушили и проводили испытание на сжатие, чтобы оценить, являлся ли гранулят подходящим для таблетирования. Партии плацебо изготавливали только для гранулированных сахаридов при вызывающих сомнение результатах теста на сжатие. Композиции и релевантные аналитические результаты испытаний на плацебо приведены в табл. 33.
Партии плацебо изготавливали в соответствии со следующими стадиями:
1. Влажная грануляция сахарида с водой или раствором сорбита с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем или с высоким усилием сдвига (см. вышеуказанный алгоритм испытаний процесса производства с использованием влажной грануляции и табл. 23).
2. Сушка подвергнутого влажной грануляции сахарида в грануляторе с псевдоожиженным слоем или в сушильном шкафу.
3. Просеивание гранулированного сахарида с использованием сит (850 и 710 мкм).
4. Взвешивание всех компонентов препарата и смешивание в полиэтиленовом пакете в течение 2 мин.
5. Прессование порошкообразной смеси с использованием эксцентриковой таблеточной машины, оборудованной пуансоном диаметром 10 мм.
Авицел РН 112 и стеарат магния использовали в качестве разрыхлителя и в качестве смазывающего вещества, соответственно, для всех изготовливаемых партий.
Таблица 33. Влажная грануляция Состав и данные 1РС для партий плацебо
Компоненты Па зтии плацебо, изготовленные посредством влажной грануляции
ϋΟΟΙΤ/032 масс/маос.) 0001Т/034 ί% массЛнасс) ϋΟΟΙΤ/035 <% массЛмасс.) 0001Т/045 маесЛмасс.) 0001Т/051 <% М11СС.0ШСС.) 0001Т/054 (% масеЛиасс) 0001Т/055 маес/масс.) 0001Т/057 ί% массЛнасс) ϋΟΟΙΤ/058 <% лшссЛмасс.) 0001Т/070 массЛмасс.) 0001Т/075 (% масаЛмаес.)
Декст|>озл безводная (Декстроза безводная 5Т0.5) 93,66 - - - - - - - - -
Декстрозы моногидрат (Декстрозы моногидрат) - 93,66 - - - - - - - -
Маннит (Перлитол 200 5ϋ) - - 93.67 - - - - - - -
Ο-Меле штозы моногидрат - - - 93,55 - - - - - -
Мальтнт (Свитперл Р200) - - - - 93,70
Трет алоза (пищевой марки) (ТгеЬа 16400) - - - - - 93,72
О-Раффинозы пентагидрат - - - - - - 93,72
Эритрит (пищевой марки) (/егоье Эритрит 16954) - - - - - - - 93.52 93.56
Фруктоза (Фруктоза М5) 93.66
Ксилит (Ксилисорб 300) 93.71
Авицел РН 112 5.7 5.7 5.7 5,7 5,7 5,7 5,7 5.8 5.7 5.8 5.7
Стеарат магния 0,6 0,6 0,6 0,8 0,6 0,6 0,6 0,7 0,6 0,7 0,6
Оборудование и раствор связывающего вещества, использованные для грану ляции сахарида Псевдо- ожиженный слой Вода Большое усилие сдвига Вода Псевдо- ожиженный слой Вода Псевдо- ожиженный слой Вода Псевдо- ожиженный слой Раствор сорбита Псевдо- ожиженный слой Раствор сорбита Псевдо- ожиженный слой Раствор сорбита Псевдо- ожиженный слой Раствор сорбита Большое усилие сдвига Вода Большое усилие сдвига Вода Большое усилие сдвига Вода
Процент сорбита в грануляте (% масс/масс.) и/а и/а и/а п/а 1,2 14 1,1 1Д Ν/Α Ν/Α Ν/Α
Процент воды в грануляте (% масс/масс.) 1,03 7,93 0,20 5,08 0,20 0,22 15,40 0,22 0,13 0,40 0,19
Результаты аналитических тестов, проводимых на таблетках
Внешний вид Соответ- ствует Соответ- ствует Соответ- ствует Соответ- ствует Соответ- ствует Соответ- ствует Соответ- ствует Соответ- ствует Соответ- ствует Не соответствует Не соответствует
Прочность (Н) 98 82 277 96 76 60 64 15 30 Ν/Α Ν/Α
АФИ-содержащие партии, изготовленные посредством влажной грануляции, с массовым соотношением АФИ/сахарид, равным 1:5
Производственные испытания, включающие процесс влажной грануляции, проводили с использованием всех сахаридов, которые, как оказалось, не подходят для производства таблеток посредством методов сухой грануляции или прямого прессования.
Способ производства согласно этим испытаниям, проведенным в лабораторном масштабе, суммирован, как показано ниже:
1. Влажная грануляция сахарида с водой или раствором сорбита с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем или с высоким усилием сдвига (см. вышеуказанный алгоритм испытаний процесса производства с использованием влажной грануляции и табл. 34).
2. Сушка подвергнутого влажной грануляции сахарида в грануляторе с псевдоожиженным слоем
- 39 027786 или в сушильном шкафу.
3. Просеивание с использованием сит (850 и 710 мкм).
4. Взвешивание АФИ и эксципиентов и смешивание в двойном полиэтиленовом пакете в течение 5 мин.
5. Прессование порошкообразной смеси с использованием эксцентриковой таблеточной машины, оборудованной пуансоном диаметром 10 мм.
Авицел РН 112 и стеарат магния использовали в качестве разрыхлителя и в качестве смазывающего вещества, соответственно, для всех изготовленных партий.
В табл. 33 и 34 приведен состав каждого АФИ-содержащего препарата, изготовленного посредством влажной грануляции, и результаты аналитических тестов, проводимых как на конечных смесях, так и на таблетках.
Результаты аналитических тестов, проводимых на конечных смесях и на готовых продуктах, в большинстве случаев соответствуют спецификациям. Не происходит никакой деградации во время процесса производства.
Среди исследованных сахаридов только фруктоза М§ (Са1ат) не подходит для обработки посредством влажной грануляции: АФИ-содержащая партия Э001Т/047 обладает высокой истираемостью, а партия О001Т/082 демонстрирует величины истираемости и прочности, не соответствующие спецификациям.
Партии Э001Т/060, Э001Т/061, Э001Т/082, Э001Т/086 обладают низкими величинами при анализе АФИ, а для партий О001Т/082 и Э001Т/086 однородность содержимого не соответствует требованиям, хотя гранулят просеивали с использованием си (850 и 710 мкм). Этот результат вероятно обусловлен плохим смешиванием порошков.
Таблица 34. Влажная грануляция - массовое соотношение АФИ/сахарид 1:5. Состав и аналитические данные для конечных смесей АФИ-содержащих партий
Компоненты АФИ-содержащие партии, изготовленные посредством влажной грануляции
ШЮ1Т/033 (% масс/масс.) ϋΟΟΙΤ/036 (% масс/масс) ϋΟΟΙΤ/037 (% масс/масс) ШЮ1Т/040 (% масс/масс) ШЮ1Т/047 (% лмозбиаХ*) 1Ю01Т/059 (% масс/масс) ϋΟΟΙΤ/060 (% масс/масс) ϋΟΟΙΤ/061 (% масс/масс) ШЮ1Т/082 (% масс/масс) 1Ю01Т/086 (% масс/масс) ϋΟΟΙΤ/087 (% масс/масс)
Бендамустин НС1 15,7 15.7 15.7 15,7 14,9 15,7 15.7 15.7 15,7 15,7 15.7
Декстроза безводная (безводная декстроза 8Т0.5) 78 - - - - - - - - -
Декстрозы моногидрат С - 78 - - - -
Маннит (Перлнтол 200 $ϋ) - - 78 - - - - - - -
Лактита моногидрат (Бассу М) (пищевой марки) - - - 78 - - - - - -
В-Медезитозы моногидрат 78,8
Мальтит (Свитперл Р200) - - - - - 78
Трегалоза (пищевой марки) (Тгека 16400) 78
В-Раффннозы пентагидрат 78
Эритрит (пищевой марки) (Ζ«Γ0δβ Эритрит 16954) - - - - - - - - 78
Ксилит (Кснлисорб 300) (**) 78
Фруктоза М8 (**) 78
А&ицел РН 112 5,7 5,7 5,7 5,7 5,7 5,7 5,7 5,7 5,7 5,7 5,7
Стеарат магния 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6
Оборудование и раствор связывающего вещества, использованные для грануляции сахарида Псевдо- ожиженный слой Вода Большое усилие сдвига Вода Псевдо- ожиженный слой Вода Псевдо- ожиженный слой Вода Псевдо- ожиженный слой Вода Псевдо- ожиженный слой Раствор сорбита Псевдо- ожиженный слой Раствор сорбита Псевдо- ожиженный слой Раствор сорбита Большое усилие сдвига Раствор сорбита Большое усилие сдвига Раствор сорбита Большое усилие сдвига Раствор сорбита
Процент сорбита в грануляте масс/масс) Ν/Α Ν/Α Ν/Α Ν/Α Ν/Α 1,2 1.1 1.1 3.4 4,8 3,0
Результаты аналитических тестов, проводимых на конечных смесях
Текучесть (секунды) (тест выполнен согласно ЕР 6.0, параграф 2.9 16) Не течет (Выпускное отверстие 3. диаметр = 25,0 мм) 18,95 (Выпускное отверстие 1. диаметр = 10,0 мм) 11,14 (Выпускное отверстие 2. диаметр = 15,0 мм) 6Д2 (Выпускное отверстие 2. диаметр = 15,0 мм) Не течет (Выпускное отверстие 3, диаметр = 25.0 мм) 5,12 (Выпускное отверстие 2, диаметр = 15.0 мм) 6,46 (Выпускное отверстие 2, диаметр = 15,0 мм) 5,35 (Выпускное отверстие 2, диаметр = 15,0 мм) Не течет (Выпускное отверстие 3, диаметр = 25.0 мм) 4,23 (Выпускное отверстие 2, диаметр = 15,0 мм) Не течет (Выпускное отверстие 3. диаметр “ 25,0 мм)
Данные исследования на изготовленных таблетках
Внешний вид Соответ- ствует Соответ- ствует Соответ- ствует Соответ- ствует Соответ- ствует Соответ- ствует Соответ- ствует Соответ- ствует Соответ- ствует Соответ- ствует Не соответствует <***)
Исследование стабильности Подходит согласно исслед. стабиль- ности Подходит согласно исслед. стабиль- ности Подходит согласно исслеО. стабиль- ности Подходит согласно исслед. стабиль- ности Подходит согласно исслед. стабиль- ности Подходит согласно исслед. стабиль- ности Подходит согласно исслед. стабиль- ности Подходит согласно исслед. стабиль- ности Подходит согласно исслед. стабиль- ности Подходит согласно исслед. стабиль- ности Не подходит согласно исслед. стабиль- ности
(*) Эта партия содержит избыток АФИ (5,9%);
(**) исследование стадии грануляции с использованием псевдоожиженного слоя с раствором сахаридов оказалось невозможным, потому что эти сахариды не подвергаются флюидизации в воздушном потоке;
(***) конечная смесь не подходит для таблетирования.
- 40 027786
Таблица 35. Влажная грануляция - массовое соотношение АФИ/сахарид 1:5. Аналитические данные для АФИ-содержащих партий в виде таблеток
Аналитический тест Установ- денные пределы Результаты аналитических тестов, проводимых на таблетках
П001Т/033 0001Т/036 0001Т/037 ВЙЙ1Т/Й40 ВЙЙ1Т/Й47 0001Т/059 воопжо ПОО1Т7О61 П001Т/082 0001Т/086 ВОО1Т/О87
Идентификация (ВЭЖХ) Положи- тельно Положи- тельно Положи- тельно Положи- тельно Положи- тельно Положи- тельно Положи- тельно Положи- тельно Положи- тельно Положи- тельно Положи- тельно Ν/Α
Средняя масса (мгзпаблетка) Конкретная для каждого препарата 348,52 Пределы; 332,5- 367,5 351,56 Пределы: 332,5- 367,5 354,06 Пределы: 332,5- 367,5 351,98 Пределы; 332,5- 367,5 368,66 Пределы: 351,5- 388,5 347,49 Пределы: 332,5- 367,5 350,37 Пределы: 332,5- 367,5 349,04 Пределы: 332,5- 367,5 352,09 Пределы: 332,5- 367,5 351,78 Пределы: 332,5- 367,5 Ν/Α
Однородность Соответ- ствует Соответ- Соответ- Соответ- Несоот- Несоот-
содержимого (тест выполнен согласно ЕР 6- 0) ствует Κδϋ 1,50 ствует Κ8Ώ 3,64 ствует Κ5ϋ 1,35 ствует Κδϋ2,82 ствует ΚδϋΙ,Π ствует К.80 3,36 ствует Κ3Ο3.38 ствует Κδϋ2,99 ветствует К8О 31,06 ветствует Κδϋ 8,39 Ν/Α
Содержание основных веществ (%) (ВЭЖХ) 95,0%- 105,0% 101,0 98,2 98,4 98,6 101,2 96,7 91,3 92,7 90,6 94,0 Ν/Α
Сопутствующие
вещества (%)
(ВЭЖХ)
НР1 <0.5% 0,08 0.08 0.09 0,08 0,10 0.07 0.07 0,13 0.05 0.21
ВМ1 димер <0.2% 0,04 0.04 0.04 0,04 0,04 0.04 0.04 0,04 0.04 0.04 Ν/Α
ВМ1ЕЕ <0.5% 0,13 0.13 0.13 0,14 0,16 0.14 0.13 0,13 0.12 0.15
ΝΡ1 <0.2% 0,01 0,01 0.01 0,01 0,01 0.01 0.01 0,01 0.01 0.02
Единичная <0.1% 0,02 0.02 0.02 0,03 0,03 пД. 0.01 0,02 0.02 0.04
неизвестная примесь
Общие примеси <1.5% 0,30 0.30 0.31 0,30 0,34 0.26 0.26 0,33 0.24 0.49
Тест на растворение
(Среда; буфер с рН
равным 1,5) 80% за 30 Ν/Α
(% за Юмин) минут 91,9 73.9 97.1 77,0 80,9 77.5 86.3 71,4 90.5 87.2
(% за 20мин) 93,3 90.5 95.5 88,4 93,5 87.2 99.7 88,4 89.0 92.2
(% за 30 мин) 91,8 89.5 93.7 87,8 92,3 86.9 99.9 87,9 87.2 89.2
Влагосолержание (%) - 1,15 6,58 0,59 4,48 4,14 0.49 7,81 12,12 0,51 0,56 0,90
Прочность (Н) >40 Н 68 66 140 46 73 81 48 71 26 56 Ν/Α
Истираемость (%) Разрушение Разрушение
{тест выполнен <1.0% 0,5 0,5 0,2 0,6 при 0,4 0,4 0,3 при 0,3 Ν/Α
согласно ЕР б. 0, испытании испытании
параграф 2.9.7) (28,3) (74)
АФИ-содержащие партии, изготовленные путем влажной грануляции, с массовым соотношением АФИ/сахарид, равным 1:2
Все сахариды, исследованные ранее посредством влажной грануляции для производства таблеток с массовым соотношением АФИ/сахарид, равным 1:5, также оценивали в соотношении 1:2.
Фруктозу не оценивали в соотношении 1:2, поскольку полученный гранулят не подходит для таблетирования.
Авицел РН 112 и стеарат магния использовали в качестве разрыхлителя и в качестве смазывающего вещества, соответственно, для всех изготовленных партий.
Для улучшения однородности содержания АФИ эти АФИ-содержащие партии производили с применением следующего подхода:
1. Влажная грануляция сахарида с использованием предварительно оптимизированных методик
2. Приготовление АФИ-содержащей смеси
3. Сухая грануляция смеси (получение брикетов просеивание брикетов)
4. Таблетирование полученной смеси с использованием пуансона диаметром 8 мм.
Все, что касается стадии 3 (сухая грануляция смеси), см. выше.
В табл. 36 и 37 приведены составы и аналитические данные для АФИ-содержащих партий, изготовленных с использованием подвергнутых влажной грануляции сахаридов, с массовым соотношением АФИ/сахарид, равным 1:2. Истираемость в большинстве случаев не соответствует спецификациям. Изменение массового соотношения АФИ/сахарид не ухудшает технологические свойства партии О001Т/084 (наполнитель: гранулированный маннит).
- 41 027786
Таблица 36. Влажная грануляция - массовое соотношение АФИ/сахарид 1:2. Состав и аналитические данные для конечных смесей АФИ-содержащих партий
АФИ-содержащие партии, изготовленные посредством влажной грануляции Соотношение АФИ/сахарид 1:2
Компоненты В001Т/114 (% масс/паоа) В001Т/115 (% маос/пасс) 0001Т/084 маосЛмаса) 000117116 массЛмаса) П001Г/117 маса/масс) ϋΟΟΙΓ/118 масс/маса) В001Т/119 е/о масс/маса) ШНИТ/120 & маес/маса) 0001Т/123 О ШНИТ/124 & масс/маса)
Бендамтстин НС1 314 314 31.1 31.1 31,1 31,1 31,1 31,1 31.1 31,1
Декстрозы моногидрат 0 62.3
Декстроза безводная (Безводная декстроза 8Т 0.5) - 62,3 - - - - - - - -
Маннит (Перлитол 200 5ϋ) - - 62.3 - - - - - - -
О-Мелезитозы моногидрат - - 62.3 - -
Мальтнт (Свитперл Р200) - - - - 62,3 - - - - -
Трегалоза (пищевой марки) (Тгейа 16400) - - - - - 62,3
О-Раффиндеы пентагидрат 62,3
Эритрит (пищевой марки) (ΖβΓ0$β Эргприг 16954) - - - - - - - 62,3
Лактита моногидрат - 62,3
Ксилит (Ксилисорб 300) (**) 62,3
АвицелРН 112 5,9 5,9 5,9 5,9 5,9 5,9 5,9 5,9 5,9 5,9
Стеарат магния 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7
Оборудование и раствор связывающего вещества, использованные для грануляции сахарида Большое усилие сдвига Вода Псевдо- ожиженный слой Вода Псевдо- ожиженный слой Вода Псевдо- ожиженный слой Вода Псевдо- ожиженный слой Раствор сорбита Псевдо- ожиженный слой Раствор сорбита Псевдо- ожиженный слой Раствор сорбита Большое усилие сдвига Раствор сорбита Псевдо- ожиженный слой Вода Большое усилие сдвига Раствор сорбита
Процент сорбита в грануляте (% массАисс.) №А Ν/Α №А №А 1,2 1,1 1,1 3,4 Ν/Α 4,8
Результаты аналитических тестов, проводимых на конечных смесях
Текучесть (секунды) (тест выполнен согласно ЕР 6.0, параграф 2.9.16) Не течет (Выпускное отверстие 3, диаметр - 25,0 мм) Не течет (Выпускное отверстие 3, диаметр - 25,0 мм) Не течет (Выпускное отверстие 3, диаметр = 25,0 мм) Не течет (Выпускное отверстие 3, диаметр - 25,0 мм) Не течет (Выпускное отверстие 3, диаметр - 25,0 мм) Не течет (Выпускное отверстие 3, диаметр - 25,0 мм) Не течет (Выпускное отверстие 3, диаметр - 25,0 мм) Не течет (Выпускное отверстие 3, диаметр - 25,0 мм) Не течет (Выпускное отверстие 3, диаметр - 25,0 мм) Не течет (Выпускное отверстие 3, диаметр - 25,0 мм)
(*) Поскольку лактита, используемого для разработки предыдущего препарата (массовое соотношение АФИ/сахарид 1:5) больше нет в продаже, эту партию изготавливали с использованием лактита, закупленного у нового производителя (лактит МС от Оатксо).
Таблица 37. Влажная грануляция - массовое соотношение АФИ/сахарид 1:2. Аналитические данные для АФИ-содержащих партий в виде таблеток
Аналитический тест Установ- ленные пределы Результаты аналитических тестов, проводимых на таблетках
О001Т/114 О001Т/115 1НЮ1Т/084 1НЮ1Т/116 1Ю01Т/117 1)00117118 ИЮ1Т/119 П001Т/120 0001Т/123 0001Т/124
Идентификация (ВЭЖХ) Положи- тельно Положи- тельно Положи- тельно Положи- тельно Положи- тельно Положи- тельно Положи- тельно Положи- тельно Положи- тельно Положи- тельно Положи- тельно
Средняя масса (мгтпаблетка) Конкретная для каждого препарата 178,67 Пределы: 168,2-185,9 184,41 Пределы: 168,2-185,9 177,14 Пределы: 168,2-185,9 174,81 Пределы: 168,2-185,9 178,70 Пределы: 168,2-185,9 179,86 Пределы: 168,2-185,9 177,30 Пределы: 168,2-185,9 183,26 Пределы: 168,2-185,9 180,33 Пределы: 168,2-185,9 173,38 Пределы: 168,2-185,9
Однородность содержимого (тест выполнен согласно ЕР 6.0) Соответ- ствует Соответ- ствует К80 2.3 Соответ- ствует К 80 2.9 Соответствует К8О 2,40 Соответствует КЗЕ> 3,4 Соответствует К.ЗЭ 4,0 Соответ- ствует 1.7 Соответ- ствует 1,4 Не соответствует РЖ 7,4 Не соответствует К5О 113 Соответствует К5О 2,7
Содержание основных веществ (%) (ВЭЖХ) 95.0%- 105,0% 96.9 103.5 98,8 94,8 98,5 98,0 96,9 100,4 98.0 96,7
Сопутствующие вещества (%) (ВЭЖХ) НР1 ВМ1 димер ВМ1ЕЕ ΝΡ1 <0.50% <0.20^6 <0,50% <0,20% 0.07 0.03 0,14 0,01 044 0.04 0,16 0,01 0,09 0,04 043 0,01 0,07 0,04 0,13 0,01 0,08 0,04 045 0,01 0,06 0,04 045 0,01 0,11 0,04 044 0,01 0,09 0,04 0,14 0,01 0.05 0.04 0,15 0,01 0,06 0,03 0,13 0,01
Единичная неизвестная примесь <0,10% η с! ιι.ύ ηά. 0,01 0,02 0,02 0,02 0,04 0,03 0,03
Общие примеси <1,50% 0,25 0,35 0.27 0.27 0.33 0.32 0.34 0.37 0,32 0.29
Тест на растворение (Среда: буфер с рН равным 1,5) (% за Юмин) 80% за 30 мин 71,7 85,3 944 65,6 49,8 48,2 68.2 81,9 514 58.2
(% за 20 мин) 93,5 91,7 93,8 83,6 69,2 74,5 92.5 84,4 71,9 80.4
(% за 30 мин) 94,5 91,8 92,6 88,8 88,8 84,8 92,5 84,5 82,2 86,3
Благосодержание (%) - 54 1,1 1,5 3,2 0,5 6,3 94 0,8 3,6 0,5
Прочность (Н) >40 Н 47 46 67 49 41 44 50 18 43 45
Истираемость (%) (тест выполнен согласно ЕР 6,0) <1,0% Разрушение при испытании (9,0) Разрушение при испытании (41,3) 0,4 Разрушение при испытании (60,0) 1,2 Разрушение при испытании (414) Разрушение при испытании (16,8) Разрушение при испытании (97,4) Разрушение при испытании (16,0) 0,8
- 42 027786
Влияние массового соотношения АФИ/маннит
Таблетки на основе маннита изготавливали, исследуя следующие соотношения АФИ/маннит: (1:0,01; 1:0,1; 1:0,5; 1:1,7; 1:4; 1:5; 1:6 и 1:10). Препарат с массовым соотношением АФИ/маннит, равным 1:5 (стандартный препарат), описан выше.
Для получения этих партий использовали авицел РН 112 и стеарат магния в качестве разрыхлителя и в качестве смазывающего вещества, соответственно. Что касается процесса производства для соотношений 1:1,7, 1:4 и 1:6, то тщательно взвешивали подвергнутый влажной грануляции маннит, гидрохлорид бендамустина и эксципиенты и смешивали их в двойном полиэтиленовом пакете в течение 5 мин. Для партии Ό001Τ/110 (соотношение 1:10) проводили предварительное смешивание. В этом случае гидрохлорид бендамустина смешивали в течение 5 минс половиной количества смеси эксципиентов. Далее полученную смесь добавляли к оставшемуся количеству эксципиентов и перемешивали в течение дополнительных 5 мин. Конечную смесь таблетировали с использованием таблеточной машины, оборудованной подходящим пуансоном (пуансоном диаметром 8 мм для соотношений 1:1, 1:1,7 и 1:2; 10 мм в случае соотношений 1:4 и 1:6; 12 мм для соотношения 1:7 и 14 мм для соотношения 1:10).
Что касается соотношений 1:0,01, 1:0,1, 1:0,5, то авторы изобретения применили способ производства, приведенный выше (влажная грануляция сахарида и затем сухая грануляция), для улучшения однородности содержания АФИ. Полученную смесь таблетировали с использованием пуансона диаметром 6 мм.
В следующих таблицах (табл. 38 и 39) суммированы составы и аналитические данные для АФИсодержащих препаратов, изготовленных для изучения влияния различных соотношений АФИ/маннит. Партии Ό001Τ/111, Ό001Τ/083 и Ό001Τ/106 продемонстрировали высокую истираемость, а для партий Ό001Τ/106, Ό001Τ/108 и Ό001Τ/109 не было соответствия в отношении однородности содержимого, выражающееся отклонением от закономерностей изменения данных, полученных ранее. Этот результат может быть обусловлен тем фактом, что эти партии изготавливали с использованием новой серии бендамустина НС1 (номер серии: Р08-05873), которая может иметь другие физические свойства.
Таблица 38. Влияние массового соотношения АФИ/маннит. Состав конечной смеси АФИ-содержащих партий
Исследование соотношения АФИ/маннит
О001Т/115 (% масс/масс) П001Т/112 <% масс/масс) П001Т/111 <% масс/масс) 0001Т/083 (% масс/масс) 0001Т/106 (% масс/масс) 0001Т/084 (% масс/масс) П001Т/108 <% масс/масс) ИОО1ТУО37 <% масс/масс) П001Т/109 <% масс/масс) 0001Т/085 масс/масс) 0001Т/110 масс/масс)
Соотношение АФИ/сахарна 1:0,01 (*) 1:0,1 (*) 1:0,5(-) 1:1 1:1,7 1:2 1:4 1:5 1:6 1:7 1:10
Бендамлегин НС1 55.1 55,1 55,1 44.1 34.4 31.1 18,7 15,7 13,4 11.9 8,6
Маннит гранулированный (Перлигол 200 8ϋ) 0.55 5,51 27,6 44,1 58,5 62,3 74,7 78,0 80,7 82,9 86,1
АвинелРН 112 43,7 38,7 16,6 11,1 6,4 5,9 5,9 5,7 5,3 4,6 4,6
Стеарат магния 0,7 0.7 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7 0,6 0,6 0,6 0,7
Номер партии бендамустина НС! Е08-03753 Е08-03733 Е08-03735 Е08-03733 Е08-03873 Е08-03733 ЕЯ-03873 Е08-03733 Е8-03873 Е08-03755 Е08-03755
Результаты аналитических тестов, п|м>водимых на конечных смесях
Текучесть (секунды) (тест выполнен согласно ЕР 6.0, параграф 2.9.16) Не течет (Выпускное отверстие 3, диаметр- 25,0 мм) Не течет (Выпускное отверстие 3, диаметр - 25,0 мм) Не течет (Выпускное отверстие 3, диаметр - 25,0 мм) Не течет (Выпускное отверстие 3, диаметр - 25,0 мм) Не течет (Выпускное отверстие 3, диаметр- 25,0 мм) Не течет (Выпускное отверстие 3, диаметр- 25,0 мм) 5,20 (Выпускное отверстие 3, диаметр - 25,0 мм) 11,14 (Выпускное отверстие 2, диаметр - 15,0 мм) 2,59 (Выпускное отверстие 3, диаметр - 25,0 мм) 10,90 (Выпускное отверстие 2, диаметр15,0 мм) 10,06 (Выпускное отверстие 2, диаметр - 15,0 мм)
(*) Партии, изготовленные ς использованием экспериментального подхода, описанного выше, | | Стандартный препарат - массовое соотношение АФИУсахарид 1:5.
Таблица 39. Исследование влияния массового соотношения АФИ/маннит. Аналитические данные для АФИ-содержащих партий в виде таблеток
Аналитический тест Установл. п|>еделы Результаты аналитических тестов, проводимых на таблетках
В001Т/113 О001Т/112 Р001Г/111 В001Т/083 0001Т/106 Р001Т/084 Б001Т/108 0001Т/037 Р001Г/109 Б001Т/085 В001Т/110
Идентификация (ВЭЖХ) Положи- тельно Положи- тельно Положи- тельно Положи- тельно Положи- тельно Положи- тельно Положи- тельно Положи- тельно Положи- тельно Положи- тельно Положи- тельно Положи- тельно
- 43 027786
С|№дняя масса (мглпаблетка) Конкретная для каждого препарата 100,28 Пределы; 95-105 104,51 Пределы; 95-105 95,95 Пределы; 95-105 126,76 Пределы; 118,75- 131,3 163,85 Пределы; 152,0-168,0 177,14 Пределы; 168,2-185,9 299,05 Пределы; 280,3-309,8 354,06 Пределы; 332,5-367,5 410,0 Пределы; 389.5 - 430.5 469,55 Пределы; 441,8-488,3 646,24 Пределы; 608-672
Однородность Соответ- Соответ- Соответ- Соответ- Соответ- Несоот- Соответ- Несоот- Соответ- Не соот- Соответ- Соответ-
содержимого (тест выполнен ствует ствует ствует ствует ветствует ствует ветствует ствует ветствует ствует ствует
Κδϋ 2,7 К 80 3,2 Κ5ϋ 3,7 Κδϋ 2,77 Κδϋ 14,24 Κδϋ 2,40 Κδϋ 8,63 1,35 Κδϋ 8,33 2,79 Κδϋ 2,6
согласно ЕР б.0)
Содержание основных веществ 95,0%- 105,0% 101,6 104,1 95,4 99,3 96,8 98,8 97,1 98,4 97,1 95,1 99,4
(%) (ВЭЖХ)
Сопутствующие вещества (%) (ВЭЖХ)
НР1 <0.50% 0,07 0.11 0,06 0,09 0.09 0,09 0.09 0.09 0,06 0.12 0,07
ВМ1 димер <0.20% 0,04 0.04 0,04 0,04 0.04 0,04 0.04 0.04 0,04 0.03 0,04
ВМ1ЕЕ <0.50% 0,15 0.16 0,15 0,14 0.12 0,13 0.13 0.13 0,13 0.14 0,14
ΝΡ1 <0.20% 0,01 0.01 0,01 0,01 0.01 0,01 0.01 0.01 0,05 0.01 0,01
Единичная <0.10% пЛ. п.(1. пЛ 0,02 пЛ, пЛ П.(1, 0.02 пЛ 0.03 пЛ
неизвестная примесь Общие примеси <1.50% 0,27 0,32 0,26 0,31 0.26 0,27 0.27 0.31 0,28 0.33 0,26
Тест на растворение
(Среда. буфер с рИ 80% за 30
равным 1,5) мин
(% за Юмин) 71,8 81,3 86,7 80,6 75,7 94,4 90,1 97,1 91,4 96,7 97,7
(% за 20 мин) 77,5 88,0 92,1 83,1 81,8 93,8 89,8 95,5 91,1 94,6 97,2
(% за 30 мин) 80,0 87,5 95,2 81,3 84,1 92,6 88,4 93,7 90,6 92,8 96,3
Вдагосодержание (%) - 2.3 2,1 1,1 0,8 0.5 1,5 0.4 0.6 0,5 0.4 0,6
Прочность (Н) >40 Н 88 85 67 63 70 67 226 140 227 181 91
Истираемость (%) (тест выполнен <1,0% 0,7 0,9 Разрушение при Разрушение при Разрушение при 0,4 0,3 0,2 0,5 0,3 0,9
согласно ЕР 6,0) испытании (6,1) испытании (5,2) испытании (18,8)
| | Стандартный препарат - массовое соотношение АФИ/сахарид 1:5.
Исследование комбинаций сахаридов
В табл. 40 и 41 приведены результаты, относящиеся к исследованию комбинации сахаридов. Изучали следующие комбинации: моносахарид/дисахарид 1:1 (*) маннит (перлитол 200 §О)/безводная лактоза (8ирегТаЬ 21 ΑΝ), сорбит (неосорб Р60^)/мальтоза (8ипта11 8); олигосахарид/моносахарид 1: 1 ( Л-мелезитозы моногидрат/ декстроза безводная 8Т 0.5, (раффинозы пентагидрат гранулированный/1- 'маннит гранулированный (перлитол 200 8Ό); олигосахарид/дисахарид 1:1 'раффинозы пентагидрат гранулированный/лактозы моногидрат (ЗирейаЬ 148Ό); β-циклодекстрин (клептоза ИС)/сахароза (ЕУ Сахарид).
(*) Эти сахариды гранулировали посредством влажной грануляции.
Способ производства заключался в прямом прессовании необработанного или гранулированного сахарида.
Используя авицел РН 112 и стеарат магния в качестве разрыхлителя и в качестве смазывающего вещества, соответственно, изготавливали эти партии, осуществляя следующие стадии:
1. Сахариды (или гранулированный сахарид), гидрохлорид бендамустина и эксципиенты тщательно взвешивали и смешивали в двойном полиэтиленовом пакете в течение 5 мин.
2. Полученную смесь таблетировали с использованием пуансона диаметром 10 мм.
Таблица 40. Исследование комбинаций сахаридов.
Состав и аналитические данные для конечных смесей АФИ-содержащих партий
Исследование комбинаций сахаридов АФИ-содержашие партии
Компоненты ТЖИТ/049 маосЗиасй) П001Т/074 1% ШЮ1Т/100 <% масиАшсс.) Ц001Т/101 <% массЛгасс.) М01Т/102 & маеа/масс.) ИПИ1Т/103 Д|ЙО^/ЧОС£>
Бендамустин НС1 14,89 15,74 15,74 15,74 15,74 15,74
- 44 027786
Комбинация сахаридов олигосахарид/моносахарщ 1:1
О-Мелезитгоы моногидрат/декстроза безводная $Т 0.5 78,81 - - - - -
Раффинозы пентагидрат/ маннит (перлитол 200 8Ώ) - - - - 77,96 -
Комбинация сахаридов олигосахарид/дисахарид 1:1
Раффинозы пентагидрат/ лактозы моногидрат (ЗирейаЬ 148ϋ) - - - - - 77,96
β-Циклодекегрин (клептоза ОС)/сахароза (Εν сахарид) - - - 77,96 - -
Комбинация сахаридов моносахарид/дисахарид 1:1
Сорбит (неосорб Р60\УУмальтоза (ЗишнаР 5) - - 77,96 - - -
Маннит (перлитол 200 80)/безводная лактоза (ЗирегТаЬ 21 ΑΝ) - 77,96 - -- -
АвицелРН 112 5.70 5,70 5,70 5,70 5,70 5,70
Стеарат магния 0,60 0,60 0,60 0,60 0,60 0,60
Результаты аналитических тестов, проводимых на конечных смесях
Текучесть (секунды) (тест выполнен согласно ЕР 6.0, параграф 2.9.16) Не течет (Выпускное отверстие 3, диаметр = 25.0 мм) Не течет (Выпускное отверстие 3, диаметр = 25,0 мм) 5,24 (Выпускное отверстие 3, диаметр = 25.0 мм) 5,25 (Выпускное отверстие 3, диаметр = 25,0 мм Не течет (Выпускное отверстие 3, диаметр - 25,0 мм Не течет (Выпускное отверстие 3, диаметр = 25,0 мм
Таблица 41. Исследование комбинаций сахаридов. Аналитические данные для АФИ-содержащих партий в виде таблеток
Аналитический тест Установленные пределы Результаты аналитических тестов, проводимых на таблетках
В001Т/049 0001Т/074 В001Т/100 В001Т/101 ϋΟΟΙΤ/102 В001Т/103
Идентификация (ВЭЖХ) Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно
Средняя масса (мгяпаблетка) Конкретная для каждого препарата 365,96 351,5-388,5 346.06 332,5-367,5 351.56 332,5-36,5 349.60 332,5-367,5 354,13 332,5-367,5 348,83 332,5-367,5
Однородность содержимого (тест выполнен согласно ЕР 6.0) Соответствует Не соответствует Κ8ϋ 5,55 Соответствует ИЗО 1.41 Не соответствует Κ8ϋ 5,55 Соответствует ЕЮ 1.51 Соответствует ЕЮ 4.73 Соответствует ЕЮ 1,46
Содержание основных веществ (%) (ВЭЖХ) 95,0%-105.0% 96,7 95.1 97.5 97.6 97,9 98,9
Сопутствующие вещества (%) ' ' (ВЭЖХ) НР1 ВМ1 димер ВМ1ЕЕ ΝΡ1 Единичная неизвестная примесь Общие примеси <0,50% <0,20% <0,50% <0,20% <0,10% <1,50% 0,10 0,04 0,15 0,01 0,03 0,33 0,06 0,03 0.13 0,01 η.ύ 0,23 0,06 0,04 0.12 0,01 0,01 0,24 0,12 0,04 0,12 0,01 0,02 0,31 0,09 0,04 0.12 0,01 ηά. 0,26 0,09 0,04 0,12 0,01 0,02 0,28
Тест на растворение (Среда: буфере рН равным 1,5) (% за Юмин) (% за 20 мин) (% за 30 мин) 80% за 30 мин 76,3 93,8 92,7 73.1 97,4 99.2 62,9 86,1 91,7 65.4 89.4 93.4 89,6 91,1 89,8 55,7 87,6 88,9
Влагосодержание (%) - 2,70 0,60 2,77 5,66 5,38 8,12
Прочность (Н) >40 Н 73 147 216 144 93 118
Истираемость (%) (тест выполнен согласно ЕР 6,0) <1,0% 0,4 0.1 0.1 0,2 Разрушение при испытании (26,4) 0,2
Обычно таблетки, изготовленные для исследований комбинаций сахаридов, демонстрируют хорошие свойства. Однако партия Ό001Τ/102 (раффинозы пентагидрат/маннит (перлитол 200 8Ό)) демонстрирует высокую истираемость, а партии Ό001Τ/100 и Ό001 Т/049 не являются гомогенными по содержанию АФИ.
Пример 22. Лиофилизированный бендамустин НС1 (рибомустин) и таблетки бендамустин НС1/маннит (массовое соотношение АФИ/сахарид 1:1,2)
Таблетки, содержащие гидрохлорид бендамустина/маннит в массовом соотношении 1:1,2, готовили либо с использованием лиофилизированного вещества, полученного из имеющегося в продаже продукта для внутривенного применения (КЬотикби®), либо с использованием изготовленных посредством влажной грануляции маннита и бендамустина НС1.
Способы производства осуществляли в соответствии со следующими экспериментальными операциями: лиофилизированный порошок извлекали из флаконов с ΚΦοιηιΐίΓίη® и просеивали с использованием сита (850 мкм). Полученный порошок и смазывающее вещество (стеарат магния) тщательно взвешивали и смешивали в полиэтиленовом пакете в течение 5 мин. Смесь медленно переносили в камеру прессования таблеточной машины и прессовали вручную с использованием пуансона диаметром 8 мм, чтобы получить небольшие брикеты. Брикеты просеивали с использованием сита (850 мкм) и полученный гранулят прессовали вручную с использованием пуансона диаметром 8 мм.
Таблетки бендамустин НС1/маннит изготавливали, применяя те же рабочие процедуры, которые описаны в этом примере выше.
Состав препаратов приведен в табл. 42.
- 45 027786
Таблица 42. Таблетки рибомустина и бендамустин/маннит. Состав конечных смесей АФИ-содержащих партий
Рнбомустнн и таблетки бендамустнн/маннит
В001Т/125 (% масс/масс.) П001Т/126 (% массЛмасс.)
Соотношение АФИ/сахарнд 1:1Д 1:1,2
Рнбомустнн лиофилизированный (*) 99,36
Бендамустин НС1 45.16
Маннит гранулированный (перлитол 200 50) 54,20
Стеарат магния 0,64 0,64
Номер портим бендамустина НС}
Текучесть (секунды) (тест выполнен согласно ЕР 6 0, параграф 2.9.16) Ν/Α Ν/Α
(*) Соответствует 45,16% бендамустина НСЬ и 54,20% маннита.
В табл. 43 приведены данные, касающиеся сравнения таблеток, полученных с использованием лиофилизированной смеси гидрохлорид бендамустина/маннит и нелиофилизированной смеси гидрохлорид бендамустина/маннит.
Таблица 43. Таблетки рибомустина и бендамустина/маннита.
Аналитические данные для АФИ-содержащих партий в виде таблеток
Аналитический тест Установленные пределы Результаты аналитических тестов, проводимых на таблетках
1)110 ГI/125 1)00 ГI/126
Идентификация (ВЭЖХ) Положительно Положительно Положительно
Средняя масса (мг/паблетка) Конкретная для каждого препарата 123.45 Пределы: 115,9-128,1 Р5О 6,02 121.79 Пределы: 115,9-128,1 Р5О 2,88
Однородность содержимого (тест выполнен согласно ЕР 6 0) Соответствует Соответствует К5О 4,05 Соответствует К5О 3,35
Содержание основных веществ (%) (ВЭЖХ) 95,(1%-105,0% 98,6 99,5
Сопутствующие вещества (%) ' ' (ВЭЖХ) НР1 ВМ1 димер ВМ1ЕЕ ΝΡ1 Единичная неизвестная примесь Общие примеси <0,50% <0,20% <0,50% <0,20% <0,10% <1,50% коз 0Л9 0Л9 0,01 0,03 1,50 0,08 0,04 0,14 0,01 пА 0,27
Тест на растворение (Среда: буфер с рН равным 1,5) (% за 10 мин) (% за 20 мин) (% за 30мин) 80% за 30 мин 93,3 94.6 93,0 57,7 80.0 89,9
Влагосодержание (%) - 1,61 0,21
Прочность (Н) >40 Н 61 44
Истираемость (%) (тест выполнен согласно ЕР 6,0) <1,0% Ν/Α Разрушение при испытании (15.6)
Если взять за эталон состав примесей в гидрохлориде бендамустина как АФИ (см. установленные пределы в таблице), то партия Ό001Τ/125 продемонстрировала не соответствующую спецификации величину примеси НР1. Результаты теста на растворение указывают на то, что хотя через 10 мин профиль растворения таблеток, содержащих лиофилизированную смесь гидрохлорид бендамустина/маннит, отвечает более быстрому растворению для обоих препаратов, растворение через 30 мин находится в соответствии с приведенными в настоящей заявке спецификациями. Для партии Ό001Τ/126 истираемость не соответствует спецификации, тогда как для партии Ό001Τ/125 этот тест не был проведен вследствие отсутствия достаточных количеств вещества.
Пример 23. Абсолютная биодоступность пероральной формы бендамустина у пациентов с раковым заболеванием
Всего 12 пациентов было предусмотрено для 1 фазы открытого рандомизированного перекрестного исследования с двумя периодами для изучения биодоступности бендамустина после перорального введения препарата гидрохлорида бендамустина в виде твердых капсул, заполненных жидкостью. 14 паци- 46 027786 ентов, которые страдали множественной миеломой, В-клеточным хроническим лимфоцитарным лейкозом или индолентной неходжкинской лимфомой, были включены в исследование и получали лечение бендамустином. Пациентам давали возможность предварительно получать лечение бендамустином внутривенно, но последний цикл внутривенного лечения следовало проводить по меньшей мере за 7 суток до первого введения исследуемого лекарственного средства. После подписания формы информированного согласия и после периода скрининга (с -21 до -2 суток), пациентам, подходящим для участия в исследовании, присваивали номер пациента, который был индивидуальным для каждого исследовательского центра. Пациентов рандомизировали для получения одного из следующих на 1 сутки с последующим получением другого на 8 сутки:
однократная пероральная доза 110,2 мг (2 х 55,1 мг) бендамустина НС1; однократная внутривенная доза 100 мг бендамустина НС1.
Бендамустин давали а) перорально в виде капсул, препарат ЬРНС (заполненная жидкостью капсула с твердой оболочкой) и б) внутривенно в виде раствора после восстановления порошка для приготовления раствора для инъекции. Препарат ЬРНС (на капсулу) готовили из 55,1 мг гидрохлорида бендамустина, 1,2 мг метилпарабена, 0,12 мг полипарабена, 0,12 мг бутилированного гидрокситолуола, 10,9 мг этанола и 532,56 мг СгеторНог® КН40. Флакон с порошком для концентрата для приготовления раствора представлял собой продаваемый в Германии продукт (КтЬотикБие®), который содержит на флакон 100 мг гидрохлорида бендамустина и маннит в качестве эксципиента. Этот продукт восстанавливали водой для инъекций до конечной концентрации 2,5 мг/мл бендамустина НС1 и дополнительно разбавляли 0,9% ΝαΟ до примерно 500 мл перед введением пациенту, в соответствии с инструкциями по применению, вложенными в упаковку.
Пациентов принимали в исследовательский центр на 2 периода; с -1 по 2 сутки (1 период) и с 7 по 9 сутки(2 период). Всего 12 пациентов нужно было рандомизировать для получения лечения. Шесть пациентов должны были получать лечение однократной пероральной дозой 110,2 мг (2 х 55,1 мг) бендамустина НС1 (1 сутки) с последующей однократной внутривенной дозой 100 мг бендамустина НС1 (8 сутки), тогда как 6 других пациентов должны были получать лечение в альтернативном порядке. Пациенты проходили период выведения в течение по меньшей мере 7 суток между лечением.
Бендамустин метаболизируется посредством гидролиза до неактивных метаболитов моногидроксибендамустина (НР1) и дигидроксибендамустина (НР2) и с помощью цитохрома Р450 (СУР 1А2) до активных метаболитов γ-гидроксибендамустина (М3) и Ν-десметилбендамустина (М4).
После перорального и внутривенного введения бендамустина, концентрацию бендамустина, а также концентрации активных метаболитов бендамустина (М3 и М4) определяли в образцах плазмы и мочи на 1 сутки и 8 сутки. Пациенты возвращались для визита в исследовательский центр после окончания исследования с 7 по 14 сутки после завершения второго периода лечения или после раннего отвода/отказа. Затем вычисляли фармакокинетические параметры бендамустина и его метаболитов.
Не было запланировано или проведено никаких промежуточных анализов.
Были получены следующие результаты:
Популяция
Из 23 пациентов, отобранных для этого исследования, 14 пациентов рандомизированно отбирали для лечения, и они получали по меньшей мере 1 дозу исследуемого лекарственного средства. Они включали 6 пациентов, получающих лекарственное средство в последовательности перорально/внутривенно, и 8 пациентов, получающих лекарственное средство в последовательности внутривенно/перорально. Из этих 14 пациентов:
был отстранен из-за нарушения протокола (сопутствующая лекарственная терапия) и получил только пероральное лекарственное средство, и никакого внутривенного введения;
был отстранен от перорального анализа из-за рвоты и не соответствовал требованиям для оценки биодоступности и был отстранен от внутривенного введения из-за нежелательного явления. Этот пациент получал только пероральную дозу, без внутривенной.
Десять (71%) из 14 пациентов были мужчинами, и все принадлежали к европейской расе. Возраст пациентов варьировался от 54 до 82 лет, со средним значением приблизительно 70 лет. У семи пациентов была множественная миелома, у 4 была индолентная неходжкинская лимфома, и у 3 был хронический лимфоцитарный лейкоз.
Фармакокинетические данные
Фармакокинетические параметры бендамустина (основание), М3 и М4 в плазме показаны в табл. 44, 45 и 46 соответственно. На основании статистического анализа абсолютная биодоступность (соотношение пероральной к внутривенной АИС^ (площадь под кривой от 0 до бесконечности)) бендамустина составляла 66% (среднее геометрическое; 90% С1 (доверительный интервал): 55, 78%). Значение Стах после пероральной дозы составило 42% от значения Стах после внутривенной дозы (90% С1: 32, 54%).
- 47 027786
Таблица 44. Фармакокинетические параметры бендамустина в плазме
Лечение Статистика 1|Ι1.ΊΧ (ч) с '-•шах (нг/мл) лис1ая1 (нг'ч/мл) АиСтг (нг'ч/мл)
Бендамустин НС1, 110,2 мг перорально η 12 12 12 12
Среднее 0.946 31731 3893 3901
5ϋ 0,4833 1767 1929 1930
»1/2 (ч) сь/г (л/ч) ν/ΐ (л) Г (%)
η 12 12 12 11
Среднее 0,461 31,7 20,2 69,0)
80 0.107 14,5 7,9 17,9
Статистика (ч) Сщах (нг/мл) Аис|ая< (нг*ч/мл) АиСтг (нг*ч/мл)
Бендамустин НС1, 100 мг внутривенно η 11 11 11 11
Среднее 0,524 5900) 4785 4793
8ϋ 0.119 1823 1689 1691
»1/2 (ч) сь/г (л/ч) ν,/τ (л) Г (%)
η 11 11 11 10
Среднее 0.504 21,2 •4,7 10,3
5ϋ 0,143 7,4 4,1 3,2
Примечания:
Все пациенты, которые получали по меньшей мере 1 дозу исследуемого лекарственного средства и для которых имелись достаточные данные о концентрации в плазме, пригодные для получения по меньшей мере 1 фармакокинетического параметра, исключая 1 пациента, фармакокинетические данные которого считали недостоверными из-за АЕ (нежелательного явления) рвоты (модифицированная популяция фармакокинетического анализа).
среднее арифметическое. Среднее геометрическое составляло 66% (90% С1: 55, 78%).
ί значение Стах после пероральной дозы составляло 42% от значения Стах после внутривенной дозы (90% С1: 32, 54%).
Таблица 45. Фармакокинетические параметры М3 в плазме
Лечение Статистика 1|иах Сщах Аис,„, Л1СН|, »1/2
(ч) (нг/мл) (нг*ч/мл) (нГ'Ч/мл) (ч)
Бендамустин НС1, 110,2 мг перорально η 11 11 11 11 11
Среднее 1,27 243 367 369 0,643
3ϋ 0,45 149 194 194 0,285
Бендамустин НС1, 100 η 11 11 11 11 11
Среднее 0,823 344 370 372 0,727
мг внутривенно
0,221 193 178 179 0.426
Примечания:
Все пациенты, которые получали по меньшей мере 1 дозу исследуемого лекарственного средства и для которых имелись достаточные данные о концентрации в плазме, пригодные для получения по меньшей мере 1 фармакокинетического параметра, исключая 1 пациента, фармакокинетические данные которого считали недостоверными из-за АЕ (нежелательного явления) рвоты (модифицированная популяция фармакокинетического анализа).
Таблица 46. Фармакокинетические параметры М4 в плазме
Лечение Статистика {пах (ч) Сщах (нг/мл) АиС|а#( (НГ‘Ч/МЛ) лис™ (нг*ч/мл) ίΐ/2 (ч)
Бендамустин НС1, 110,2 мг перорально η 11 11 11 11 11
Среднее 1,325 26,9 42,8 44,4 0,515
8Э 0,449 19,9 29,6 29,6 0,134
Бендамустин НС1, 100 мг внутривенно η 11 11 11 11 11
Среднее 0,935 33,6 40,8 42,5 0,543
8Э 0,198 20,0 22,9 22,6 0,097
Примечания:
Все пациенты, которые получали по меньшей мере 1 дозу исследуемого лекарственного средства и для которых имелись достаточные данные о концентрации в плазме, пригодные для получения по меньшей мере 1 фармакокинетического параметра, исключая 1 пациента, фармакокинетические данные которого считали недостоверными из-за АЕ (нежелательного явления) рвоты (модифицированная популяция фармакокинетического анализа).
После перорального введения бендамустин абсорбировался с 1тах (время достижения максимальных концентраций в плазме) приблизительно 0,95 ч, при этом отдельные значения варьировались от 15 мин до 1,8 ч. Средний клиренс (СЬ) после внутривенного введения составлял 21,2 л/ч. Среднее время снижения концентраций в плазме в 2 раза (11/2) составляло приблизительно 30 мин, как после перорального приема, так и после внутривенного введения. Средние значения νΖ (кинетический объем распределения) и ν88 (стационарный объем распределения) после внутривенного введения составляли 14,7 и 10,3 л соответственно.
Экспозиция М3 и М4 в плазме была значительно ниже, чем для бендамустина. Среднее значение
- 48 027786
ЛИС1пГ бендамустина было 10,6 и в 88 раз выше, чем для М3 и М4, соответственно, после перорального введения. В отличие от бендамустина, значения ЛиС1Пт для М3 и М4 были сходными для перорального и внутривенного введения. На основании статистического анализа, после перорального введения ЛИС1П£ для М3 составляла 86% от ЛИС1П£ после внутривенного введения (90% С1: 76%, 98%). Для М4 она составляла 88% (90% С1: 77, 102%).
Фармакокинетические параметры бендамустина, М3 и М4 в моче представлены в табл. 47, табл. 48 и табл. 49, соответственно. Процент дозы, выводимый с мочой в неизмененном виде, был низким (2,6 и 2,1% для перорального и внутривенного введения бендамустина соответственно).
Таблица 47. Фармакокинетические параметры бендамустина в моче
Лечение Статистика Ае|ЛЯ( (мг) (%) Αβίηί (мг) % Αβίηΐ (%) СЬК (л/ч)
Бендамустин НС1, 110,2 мг перорально η 11 11 11 11 11
Среднее 2,66 2.66 2.64 2.64 0.788
50; СУ% 1,64; 62 1.64:62 1.63. 62 1.63. 62 0,573: 73
Мин.-макс. 0.40-5.9 0,40-5.9 0,40-5.8 0,40-5.8 0.18-2,0
Медиана 2,23 2.23 2.23 2.23 0.782
Бендамустин НС1, 100 мг внутривенно η 11 11 11 11 11
Среднее 1,88 2.07 1,874 2.07 0.385
ίη. су% 2,29. 122 2.52; 122 2.28; 122 2.52; 122 0.414: 108
Мин-макс. 0,24-8.0 0,27-8,8 0,24-8,0 0,27-8,8 0,06-1,4
Медиана 1,12 1,23 1.Ц 1,22 0,202
Примечания:
Все пациенты, которые получали по меньшей мере 1 дозу исследуемого лекарственного средства и для которых имелись достаточные данные о концентрации в плазме, пригодные для получения по меньшей мере 1 фармакокинетического параметра, исключая 1 пациента, фармакокинетические данные которого считали недостоверными из-за АЕ (нежелательного явления) рвоты (модифицированная популяция фармакокинетического анализа).
Таблица 48. Фармакокинетические параметры М3 в моче
Лечение Статистика Ае|а»1 (мг) %Ае,а« (%) Ае^ (мг) %Аетг (%) СЬк (л/ч)
Бендамустин НС1, 110,2 мг перорально η 10 10 10 10 10
Среднее 0,635 0.61 0.636 0,611 2,14
8ГГ СУ% 0,409; 64 0.393:04 0.407: 64 0.391.64 2,08. 97
Мин.-макс. 0.13-1,7 0,12-1.6 0,13-1.6 0,13-1.5 0.45-7,4
Медиана 0,576 0,553 0.558 0,537 1,49
Бендамустин НС1, 100 мг внутривенно η 11 11 И 11 11
Среднее 0,433 0,457 0.435 0,459 1,29
8Ώ, СУ% 0,435; 100 0,459; 100 0,441, 101 0,466; 101 1,44, 112
Мин.-макс. 0.017-1.5 0.018-1.6 0,017-1,6 0.018-1.6 0.082-5.2
Медиана 0,334 0,353 0,336 0,354 0,856
Примечания:
Все пациенты, которые получали по меньшей мере 1 дозу исследуемого лекарственного средства и для которых имелись достаточные данные о концентрации в плазме, пригодные для получения по меньшей мере 1 фармакокинетического параметра, исключая 1 пациента, фармакокинетические данные которого считали недостоверными из-за АЕ (нежелательного явления) рвоты (модифицированная популяция фармакокинетического анализа).
Таблица 49. Фармакокинетические параметры М4 в моче
Лечение Статистика Ае|а$| (мг) %Ае,ш (%) Ае^г (мг) %Ае!„г (%) СЬЕ (л/ч)
Бендамустин НС1, 110,2 мг перорально η 10 10 10 10 10
Среднее 0,109 0,113 0,105 0,109 2,83
50, СУ% 0,058; 54 0,060, 54 0,052; 50 (1,054, 50 1,96, 69
Мин.-макс 0,019-0,21 0,019-0,21 0,033-0,21 0,034-0,22 0,78-7,1
Медиана 0,1 0,104 0,1 0,104 2,24
Бендамустин НС1, 100 мг внутривенно η 11 11 11 11 11
Среднее 0,075 0,086 0,071 0,081 1,74
50, СУ% 0,067; 89 0,077, 89 0,057; 81 0,066, 81 1,44, 83
Мин.-макс 0,0025-0,18 0,0028-0,21 0,0034-0,15 0,0039-0,17 0,18-5,3
Медиана 0,038 0,043 0,039 0,045 1,66
Примечания:
Все пациенты, которые получали по меньшей мере 1 дозу исследуемого лекарственного средства и для которых имелись достаточные данные о концентрации в плазме, пригодные для получения по меньшей мере 1 фармакокинетического параметра, исключая 1 пациента, фармакокинетические данные которого считали недостоверными из-за АЕ (нежелательного явления) рвоты (модифицированная популяция фармакокинетического анализа).
Данные о безопасности:
Как пероральное, так и внутривенное введение бендамустина было безопасным и хорошо переносилось. В целом, 6 пациентов (43%) испытывали нежелательные явления, возникшие во время перораль- 49 027786 ного лечения, и 3 пациента (25%) испытывали нежелательные явления, возникшие во время внутривенного лечения. Четыре пациента (29%), получающие пероральную дозу, испытывали по меньшей мере 1 нежелательное явление, и ни один пациент, получающий внутривенную дозу, не испытывал по меньшей мере 1 нежелательное явление, которое рассматривалось исследователем как имеющее отношение к исследуемому лекарственному средству; нежелательные явления включали головную боль у 1 пациента, и головную боль, и усталость у 1 пациента, тошноту у 1 пациента и рвоту у 1 пациента. Эти явления были 1 степени тяжести за исключением рвоты, которая представляла собой 2 степень тяжести.
Большинство нежелательных явлений были 1 степени или 2 степени тяжести. Один пациент, получающий пероральную дозу, испытывал 3 степень увеличения уровня креатинина в сыворотке, гипокалиемии и острой почечной недостаточности и 4 степень тромбоцитопении, и все они рассматривались исследователем как имеющее отношение к множественной миеломе пациента и как не имеющие отношения к исследуемому лекарственному средству. Увеличенный уровень креатинина и острая почечная недостаточность были тяжелыми нежелательными явлениями, приводящими к досрочному исключению пациента из исследования. Смертей во время исследования не произошло.
Не наблюдали никаких клинически значимых изменений в средних отклонениях от исходного уровня или четко определенных сдвигов в каком-либо параметре гематологии, биохимии, анализа мочи или основных показателей. Несколько пациентов имели аномальные результаты гематологии или биохимии, о которых сообщали как о нежелательных событиях; ни один из них не рассматривался исследователем как имеющий отношение к исследуемому лекарственному средству.
Средние отклонения от исходного уровня в сердечном ритме были небольшими и сходными между лечебными группами. Вследствие возраста и истории болезни пациентов в этом исследовании, большинство из них при скрининге и/или во время исследования имело по меньшей мере 1 «аномальный, клинически незначимый» показатель электрокардиограммы. У 1 пациента в группе с последовательностью приема внутривенно/перорально наблюдали при скрининге и после как внутривенной, так и пероральной дозы, аномальное, клинически значимое мерцание предсердий, неспецифическую депрессию сегмента ЗТ и отклонение электрической оси сердца влево.
Выводы:
Абсолютная биодоступность бендамустина после однократного перорального введения с использованием капсулы составляла 66% (среднее геометрическое; 90% С1: 55, 78%).
Средние значения СЬ, У2 и УЗЗ бендамустина после внутривенного введения составляли 21,2 л/ч, 14,7 л и 10,3 л соответственно.
Бендамустин быстро абсорбировался после перорального введения (медианное 1тах приблизительно 0,95 ч). Среднее значение Ь/2 составляло приблизительно 30 мин. Приблизительно 2,6% дозы выводилось с мочой в неизмененном виде после перорального введения, тогда как 0,6% выводилось в виде М3, и 0,1% выводилась в виде М4. Экспозиция М3 и М4 составляла приблизительно 9 и 1% от экспозиции бендамустина, соответственно, после перорального введения.
На основании представленных нежелательных явлений, оценки клинических лабораторных исследований, основных показателей состояния организма, медицинских осмотров и электрокардиограмм было показано, что однократные дозы как пероральных (110,2 мг), так и внутривенных (100 мг) форм бендамустина являются безопасными и хорошо переносятся в этой популяции, главным образом, пожилых пациентов с индолентной неходжкинской лимфомой, множественной миеломой или В-клеточным хроническим лимфоцитарным лейкозом.
Промышленная применимость
Композиции согласно настоящему изобретению демонстрируют много преимуществ. Они могут быть легко использованы пациентом без помощи контролирующего медицинского персонала. Поэтому отнимающие много времени поездки в больницу могут стать неактуальными, тем самым улучшая соблюдение больным режима и схемы лечения.
Поскольку лекарственные формы являются твердыми, их можно глотать как есть, что означает, что пациенту не нужно ждать, пока наступит растворение активного ингредиента. Кроме того, вследствие хорошей стабильности лекарственных форм их можно легко хранить при комнатной температуре и без потребности в каких-либо особых условиях хранения.
При применении лекарственных форм согласно настоящему изобретению может быть достигнуто значительное уменьшение объема лекарственной формы. Уменьшенный размер является желательным как с точки зрения производства, так и с точки зрения обращения и соблюдения больным режима и схемы лечения.
Фармацевтические композиции демонстрируют высокую растворимость ίη уйго, что снижает деградацию бендамустина ίη νί\Ό, таким образом, приводя улучшенной биодоступности бендамустина ίη νί\Ό.

Claims (26)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ лечения медицинского состояния, выбранного из хронического лимфоцитарного лейкоза, острого лимфоцитарного лейкоза, хронического миелоцитарного лейкоза, острого миелоцитарного лей- 50 027786 коза, болезни Ходжкина, неходжкинской лимфомы, множественной миеломы, рака молочной железы, рака яичника, мелкоклеточного рака легкого и немелкоклеточного рака легкого, включающий пероральное введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей бендамустин или его фармацевтически приемлемые эфир, соль или сольват в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый эксципиент и демонстрирующей растворение бендамустина по меньшей мере 60% за 20 мин, 70% за 40 мин и 80% за 60 мин, как измерено с помощью аппарата с лопастной мешалкой при скорости вращения 50 об/мин согласно Европейской Фармакопее в 500 мл среды для растворения при рН 1,5, и где фармацевтически приемлемый эксципиент представляет собой либо фармацевтически приемлемое неионное поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из полиэтоксилированного касторового масла, представляющего собой макрогола глицерилгидроксистеарат или полиоксил-35-касторовое масло, и блок-сополимера этиленоксида и пропиленоксида, представляющего собой блок-сополимер этиленоксид/пропиленоксид (Р1иготс® Ь44 ΝΡ или Ро1охатег® 124), либо фармацевтически приемлемый сахарид, выбранный из группы, состоящей из одного или более чем одного моносахарида, дисахарида, олигосахарида, циклического олигосахарида, полисахарида и сахарного спирта, где массовое соотношение активного ингредиента и сахаридного эксципиента(ов) находится в пределах 1:1-5, где сахарид выбран из безводной декстрозы, моногидрата декстрозы, моногидрата лактита, трегалозы, сорбита, эритрита, моногидрата мальтозы, маннита, безводной лактозы, моногидрата лактозы, мальтита, ксилита, сахарозы, смеси сахарозы 97% и мальтодекстрина 3%, β-циклодекстрина, пентагидрата Ό-раффинозы, моногидрата Ό-мелезитозы и микрокристаллической целлюлозы, где активный ингредиент бендамустин вводят перорально в совокупной дозе от 350 мг до 1000 мг на пациента на терапевтический цикл.
  2. 2. Способ лечения по п.1, где режим дозирования включает пероральное введение фармацевтической композиции в таком количестве, что бендамустин вводят в дозе от 100 до 600 мг/м2/пациента на 1 и 2 сутки, возможное введение кортикостероида в дозе от 50 до 150 мг/м2 внутривенно или перорально с 1 по 5 сутки, и возможное введение дополнительного активного агента, выбранного из группы, состоящей из антитела, специфичного к ί'.Ό20. производного антрациклина, алкалоида барвинка или производного платины, в подходящей дозе, и где указанный режим дозирования повторяют от 4 до 15 раз с интервалами от двух до четырех недель.
  3. 3. Способ лечения по п.2, где кортикостероид представляет собой преднизон или преднизолон.
  4. 4. Способ лечения по п.2, где антитело, специфичное к ί'.Ό20, представляет собой ритуксимаб; производное антрациклина представляет собой доксорубицин или даунорубицин; алкалоид барвинка представляет собой винкристин, и производное платины представляет собой цисплатин или карбоплатин.
  5. 5. Способ лечения по п.1, где медицинское состояние, которое лечат, представляет собой множественную миелому, и где режим дозирования включает:
    пероральное введение фармацевтической композиции в таком количестве, что бендамустин вводят в количестве 100-250 мг/м2 площади поверхности тела на 1 и 2 сутки, введение 60 мг/м2 преднизона внутривенно или перорально с 1 по 4 сутки и повторение указанного режима дозирования каждые четыре недели до тех пор, пока не наступает улучшения при множественной миеломе.
  6. 6. Способ лечения по п.5, где режим дозирования включает пероральное введение фармацевтической композиции в таком количестве, что бендамустин вводят в количестве от 174 до 217 мг/м площади поверхности тела на 1 и 2 сутки.
  7. 7. Способ лечения по п.1, где медицинское состояние, которое лечат, представляет собой хронический лимфоцитарный лейкоз, и где режим дозирования включает пероральное введение фармацевтической композиции в таком количестве, что бендамустин вводят в количестве 100-200 мг/м2 площади поверхности тела на 1 и 2 сутки;
    введение 60 мг/м2 преднизона внутривенно или перорально с 1 по 4 сутки и повторение указанного режима дозирования каждые четыре недели до тех пор, пока не наступает улучшения при хроническом лимфоцитарном лейкозе.
  8. 8. Способ лечения по п.7, где режим дозирования включает пероральное введение фармацевтической композиции в таком количестве, что бендамустин вводят в количестве 145 мг/м2 площади поверхности тела на 1 и 2 сутки.
  9. 9. Способ лечения по п.1, где медицинское состояние, которое лечат, представляет собой неходжкинскую лимфому, выбранную из фолликулярной, индолентной или мантийноклеточной лимфомы, и где режим дозирования включает введение 375 мг/м2 ритуксимаба на 1 сутки и пероральное введение фармацевтической композиции в таком количестве, что бендамустин вводят перорально в количестве от 100 до 200 мг/м2 на 1 и 2 сутки, каждые 28 суток до тех пор, пока не наступает улучшения при соответствующей лимфоме.
    - 51 027786
  10. 10. Способ лечения по п.9, где режим дозирования включает пероральное введение фармацевтической композиции в таком количестве, что бендамустин вводят перорально в количестве 130 мг/м2 площади поверхности тела на 1 и 2 сутки.
  11. 11. Способ лечения медицинского состояния, выбранного из хронического лимфоцитарного лейкоза, острого лимфоцитарного лейкоза, хронического миелоцитарного лейкоза, острого миелоцитарного лейкоза, болезни Ходжкина, неходжкинской лимфомы, множественной миеломы, рака молочной железы, рака яичника, мелкоклеточного рака легкого и немелкоклеточного рака легкого, включающий пероральное введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей бендамустин или его фармацевтически приемлемые эфир, соль или сольват в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый эксципиент и демонстрирующей растворение бендамустина по меньшей мере 60% за 20 мин, 70% за 40 мин и 80% за 60 мин, как измерено с помощью аппарата с лопастной мешалкой при скорости вращения 50 об/мин согласно Европейской Фармакопее в 500 мл среды для растворения при рН 1,5, и где фармацевтически приемлемый эксципиент представляет собой либо фармацевтически приемлемое неионное поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из полиэтоксилированного касторового масла, представляющего собой макрогола глицерилгидроксистеарат или полиоксил-35-касторовое масло, или его производного и блок-сополимера этиленоксида и пропиленоксида, представляющего собой блок-сополимер этиленоксид/пропиленоксид (Р1итотс® Ь44 ΝΡ или Ро1охатег® 124), либо фармацевтически приемлемый сахарид, выбранный из группы, состоящей из одного или более чем одного моносахарида, дисахарида, олигосахарида, циклического олигосахарида, полисахарида и сахарного спирта, где массовое соотношение активного ингредиента и сахаридного эксципиента(ов) находится в пределах 1:1-5, где сахарид выбран из безводной декстрозы, моногидрата декстрозы, моногидрата лактита, трегалозы, сорбита, эритрита, моногидрата мальтозы, маннита, безводной лактозы, моногидрата лактозы, мальтита, ксилита, сахарозы, смеси сахарозы 97% и мальтодекстрина 3%, β-циклодекстрина, пентагидрата Ό-раффинозы, моногидрата Ό-мелезитозы и микрокристаллической целлюлозы, где активный ингредиент бендамустин вводят перорально в совокупной дозе от 350 до 1000 мг на пациента на терапевтический цикл в соответствии с режимом дозирования в количестве
    200-300 мг на 1 сутки и 2 сутки, или
    50 мг каждые сутки, начиная с 1 до 14 суток включительно, или
    150 мг один раз в неделю в течение 3 недель.
  12. 12. Способ лечения медицинского состояния, представляющего собой неходжкинскую лимфому, выбранную из фолликулярной, индолентной или мантийноклеточной лимфомы, включающий пероральное введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей бендамустин или его фармацевтически приемлемые эфир, соль или сольват в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый эксципиент и демонстрирующей растворение бендамустина по меньшей мере 60% за 20 мин, 70% за 40 мин и 80% за 60 мин, как измерено с помощью аппарата с лопастной мешалкой при скорости вращения 50 об/мин согласно Европейской Фармакопее в 500 мл среды для растворения при рН 1,5, и где фармацевтически приемлемый эксципиент представляет собой либо фармацевтически приемлемое неионное поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из полиэтоксилированного касторового масла, представляющего собой макрогола глицерилгидроксистеарат или полиоксил-35-касторовое масло, или его производного и блок-сополимера этиленоксида и пропиленоксида, представляющего собой блок-сополимер этиленоксид/пропиленоксид (Р1итотс® Ь44 ΝΡ или Ро1охатег® 124), либо фармацевтически приемлемый сахарид, выбранный из группы, состоящей из одного или более чем одного моносахарида, дисахарида, олигосахарида, циклического олигосахарида, полисахарида и сахарного спирта, где массовое соотношение активного ингредиента и сахаридного эксципиента(ов) находится в пределах 1:1-5, где сахарид выбран из безводной декстрозы, моногидрата декстрозы, моногидрата лактита, трегалозы, сорбита, эритрита, моногидрата мальтозы, маннита, безводной лактозы, моногидрата лактозы, мальтита, ксилита, сахарозы, смеси сахарозы 97% и мальтодекстрина 3%, β-циклодекстрина, пентагидрата Ό-раффинозы, моногидрата Ό-мелезитозы и микрокристаллической целлюлозы, где активный ингредиент бендамустин вводят перорально в совокупной дозе от 350 мг до 1000 мг на пациента на терапевтический цикл в соответствии с режимом дозирования, включающим пероральное введение фармацевтической композиции в таком количестве, что бендамустин вводят в общем количестве 200 мг/пациент/сутки с 1 по 5 сутки;
    введение 2 мг винкристина внутривенно на 1 сутки и введение 100 мг/м2 преднизона внутривенно с 1 по 5 сутки, и повторение указанного режима дозирования каждые три недели до тех пор, пока не наступает улучшения при неходжкинской лимфоме.
  13. 13. Способ лечения по любому из пп.1-12, где бендамустин представляет собой гидрохлорид бендамустина.
  14. 14. Способ лечения по любому из пп.1-12, где бендамустин присутствует в количестве от 10 до 1000 мг.
  15. 15. Способ лечения по любому из пп.1-12, где полиэтоксилированное касторовое масло представля- 52 027786 ет собой макрогола глицерилгидроксистеарат.
  16. 16. Способ лечения по любому из пп.1-12, где полиэтоксилированное касторовое масло представляет собой полиоксил-35-касторовое масло.
  17. 17. Способ лечения по любому из пп.1-12, 15 или 16, где фармацевтически приемлемый эксципиент представляет собой фармацевтически приемлемое неионное поверхностно-активное вещество и где композиция дополнительно содержит коллоидный диоксид кремния.
  18. 18. Способ лечения по любому из пп.1-12, 15 или 16, где композиция дополнительно содержит лауроил макрогол глицериды (Ое1иаге® 44/14).
  19. 19. Способ лечения по любому из пп.1-12, где эксципиент представляет собой фармацевтически приемлемое неионное поверхностно-активное вещество и композиция находится в твердой желатиновой капсуле.
  20. 20. Способ лечения по любому из пп.1-12, где эксципиент представляет собой фармацевтически приемлемый сахарид и композиция находится в твердой лекарственной форме.
  21. 21. Способ лечения по п.20, где массовое соотношение активного ингредиента и сахарида составляет 1:2-5.
  22. 22. Способ лечения по п.20, где твердая лекарственная форма находится в форме таблетки, гранулята или пилюли.
  23. 23. Способ лечения по п.22, где таблетка или гранулы для таблеток, гранулят или пилюля имеют оболочку.
  24. 24. Способ лечения по любому из пп.20-23, где композиция содержит от 10 до 1000 мг бендамустина и от 30 до 5000 мг сахаридного эксципиента.
  25. 25. Способ лечения по любому из пп.20-24, где сахаридный эксципиент выбран из маннита, мальтита, эритрита, ксилита, сахарозы, сорбита и трегалозы.
  26. 26. Способ лечения по любому из пп. 20-25, где композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемые смазывающее вещество, наполнитель и/или разрыхлитель.
EA201291249A 2010-06-02 2011-06-01 Пероральные лекарственные формы бендамустина и их терапевтическое применение EA027786B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10005762 2010-06-02
EP11075046 2011-03-14
PCT/EP2011/002763 WO2011151086A1 (en) 2010-06-02 2011-06-01 Oral dosage forms of bendamustine and therapeutic use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201291249A1 EA201291249A1 (ru) 2014-07-30
EA027786B1 true EA027786B1 (ru) 2017-09-29

Family

ID=44261747

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201291249A EA027786B1 (ru) 2010-06-02 2011-06-01 Пероральные лекарственные формы бендамустина и их терапевтическое применение

Country Status (25)

Country Link
US (2) US20130209558A1 (ru)
EP (1) EP2575785B1 (ru)
JP (2) JP2013527206A (ru)
KR (1) KR101830147B1 (ru)
CN (1) CN103037852B (ru)
AR (1) AR081575A1 (ru)
AU (1) AU2011260614B2 (ru)
BR (1) BR112012030658B1 (ru)
CA (1) CA2800277A1 (ru)
CL (1) CL2012003340A1 (ru)
CO (1) CO6640268A2 (ru)
DK (1) DK2575785T3 (ru)
EA (1) EA027786B1 (ru)
ES (1) ES2935792T3 (ru)
FI (1) FI2575785T3 (ru)
IL (2) IL223309B (ru)
JO (1) JO3659B1 (ru)
MX (1) MX2012013873A (ru)
MY (1) MY173881A (ru)
NZ (1) NZ603874A (ru)
PL (1) PL2575785T3 (ru)
SG (1) SG185794A1 (ru)
TW (1) TWI556819B (ru)
WO (1) WO2011151086A1 (ru)
ZA (1) ZA201208822B (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013040286A2 (en) * 2011-09-18 2013-03-21 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical compositions
TWI573792B (zh) 2012-02-01 2017-03-11 歐陸斯迪公司 新穎治療劑
EP2641592A1 (en) 2012-03-23 2013-09-25 Salmon Pharma GmbH Pharmaceutical formulation comprising bendamustine
ES2535511T3 (es) 2012-04-26 2015-05-12 Helmut Schickaneder Ésteres de bendamustina y compuestos relacionados, y uso médico de los mismos
CN104968335A (zh) * 2013-01-07 2015-10-07 三亚制药(株) 具有改善的溶解度的新型快速溶解颗粒制剂
EP3043648B1 (en) * 2013-08-27 2023-09-20 Vasilios VOUDOURIS Bendamustine pharmaceutical compositions
GB201409485D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB201409488D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB201409471D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
CN110772480B (zh) * 2016-03-25 2022-05-17 南京百劲企业管理咨询有限公司 苯达莫司汀药剂组合物及应用
WO2018068832A1 (en) 2016-10-11 2018-04-19 Euro-Celtique S.A. Hodgkin lymphoma therapy
GB201709402D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating t-pll
GB201709405D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating ovarian cancer
GB201709403D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating sarcoma
GB201709406D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro-Cletique S A Compounds for treating TNBC
CN112848583B (zh) * 2020-12-31 2022-08-05 雅达环保科技(玉田)有限公司 一种阻燃保温板及其制备方法
WO2023113650A1 (ru) * 2021-12-15 2023-06-22 Владимир Евгеньевич НЕБОЛЬСИН Фармацевтическая композиция 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2,6-дион для терапии заболеваний верхних дыхательных путей

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060128777A1 (en) * 2004-11-05 2006-06-15 Bendall Heather H Cancer treatments
WO2006076620A2 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Cephalon, Inc. Bendamustine pharmaceutical compositions for lyophilisation
WO2010063493A1 (en) * 2008-12-03 2010-06-10 Astellas Deutschland Gmbh Oral dosage forms of bendamustine
WO2010063476A2 (en) * 2008-12-03 2010-06-10 Astellas Deutschland Gmbh Solid dosage forms of bendamustine
WO2010126676A1 (en) * 2009-04-28 2010-11-04 Cephalon, Inc. Oral formulations of bendamustine

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE159289C (ru) * 1903-10-08 1905-03-16
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
DE19826517B4 (de) * 1998-06-15 2006-03-23 Baxter Healthcare S.A. Verfahren zur Herstellung von Filmtabletten mit Cyclophosphamid als Wirkstoff und daraus hergestellte Cyclophosphamid-Filmtablette
US7374779B2 (en) 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
US6395300B1 (en) * 1999-05-27 2002-05-28 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
US20030105141A1 (en) 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Finely self-emulsifiable pharmaceutical composition
DE10304403A1 (de) * 2003-01-28 2004-08-05 Röhm GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung einer oralen Arzneiform mit unmittelbarem Zerfall und Wirkstofffreisetzung
US7423004B2 (en) 2003-01-31 2008-09-09 Smithkline Beecham Corporation Solid dispersion compositions
EP1605916A4 (en) * 2003-02-12 2012-02-22 R & P Korea Co Ltd SOLUBENT SOLVENT SYSTEM WITH SOLUBLE PEEL WITH IMPROVED ELUTION RATE
RU2332986C2 (ru) * 2003-04-04 2008-09-10 Дженентек, Инк. Высококонцентрированные композиции антител и белков
AU2008237246B2 (en) * 2007-04-05 2014-06-05 University Of Kansas Rapidly dissolving pharmaceutical compositions comprising pullulan
EP2170062A4 (en) 2007-07-12 2010-12-29 Tragara Pharmaceuticals Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF CANCER DISORDERS, TUMORS AND TUMOR-DISORDED DISEASES
US20100209927A1 (en) * 2007-11-06 2010-08-19 Menon Vinod P Processing device tablet
AR072777A1 (es) 2008-03-26 2010-09-22 Cephalon Inc Formas solidas de clorhidrato de bendamustina
LT2299987T (lt) * 2008-06-06 2018-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Farmacinės vaisto formos kapsulė, apimanti indolinono darinio suspensijos kompoziciją
US8349353B2 (en) 2008-06-27 2013-01-08 Otonomy, Inc. Controlled release cytotoxic agent compositions and methods for the treatment of otic disorders
US20100273730A1 (en) * 2009-04-27 2010-10-28 Innopharmax, Inc. Self-emulsifying pharmaceutical compositions of hydrophilic drugs and preparation thereof
US20100297194A1 (en) 2009-04-30 2010-11-25 Nathaniel Catron Formulation for oral administration of apoptosis promoter

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060128777A1 (en) * 2004-11-05 2006-06-15 Bendall Heather H Cancer treatments
WO2006076620A2 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Cephalon, Inc. Bendamustine pharmaceutical compositions for lyophilisation
WO2010063493A1 (en) * 2008-12-03 2010-06-10 Astellas Deutschland Gmbh Oral dosage forms of bendamustine
WO2010063476A2 (en) * 2008-12-03 2010-06-10 Astellas Deutschland Gmbh Solid dosage forms of bendamustine
WO2010126676A1 (en) * 2009-04-28 2010-11-04 Cephalon, Inc. Oral formulations of bendamustine

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BARMAN BALFOUR J A, GOA K L: "BENDAMUSTINE", DRUGS, ADIS INTERNATIONAL LTD., NZ, vol. 61, no. 05, 1 January 2001 (2001-01-01), NZ, pages 631 - 638, XP009000875, ISSN: 0012-6667, DOI: 10.2165/00003495-200161050-00009 *
RIBOSEPHARM: "Product monograph ribosepharm passage", PRODUCT MONOGRAPH RIBOSEPHARM, XX, XX, 1 January 2005 (2005-01-01), XX, pages 3 - 73, XP002368437 *
STRICKLEY R G: "SOLUBILIZING EXCIPIENTS IN ORAL AND INJECTABLE FORMULATIONS", PHARMACEUTICAL RESEARCH, SPRINGER NEW YORK LLC, US, vol. 21, no. 02, 1 February 2004 (2004-02-01), US, pages 201 - 230, XP009035738, ISSN: 0724-8741, DOI: 10.1023/B:PHAM.0000016235.32639.23 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN103037852B (zh) 2016-06-15
NZ603874A (en) 2014-08-29
CN103037852A (zh) 2013-04-10
SG185794A1 (en) 2013-01-30
ZA201208822B (en) 2014-08-27
TWI556819B (zh) 2016-11-11
IL272501A (en) 2020-03-31
BR112012030658B1 (pt) 2022-08-02
EA201291249A1 (ru) 2014-07-30
ES2935792T3 (es) 2023-03-10
AU2011260614B2 (en) 2016-12-15
IL223309A0 (en) 2013-02-03
KR20130116164A (ko) 2013-10-23
TW201210591A (en) 2012-03-16
JO3659B1 (ar) 2020-08-27
AU2011260614A1 (en) 2013-01-10
US20150258070A1 (en) 2015-09-17
CL2012003340A1 (es) 2014-03-28
AR081575A1 (es) 2012-10-03
FI2575785T3 (fi) 2023-01-31
PL2575785T3 (pl) 2023-02-20
JP6259490B2 (ja) 2018-01-10
EP2575785B1 (en) 2022-10-26
IL223309B (en) 2020-05-31
JP2016172763A (ja) 2016-09-29
US20130209558A1 (en) 2013-08-15
KR101830147B1 (ko) 2018-02-20
MY173881A (en) 2020-02-26
DK2575785T3 (da) 2023-01-30
EP2575785A1 (en) 2013-04-10
CO6640268A2 (es) 2013-03-22
JP2013527206A (ja) 2013-06-27
BR112012030658A2 (pt) 2016-08-16
WO2011151086A1 (en) 2011-12-08
MX2012013873A (es) 2013-07-03
CA2800277A1 (en) 2011-12-08
US10485787B2 (en) 2019-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA027786B1 (ru) Пероральные лекарственные формы бендамустина и их терапевтическое применение
TWI763881B (zh) 帕博西里之固態劑型
US11304907B2 (en) Pharmaceutical compositions containing a DGAT1 inhibitor
KR101710935B1 (ko) 벤다무스틴의 고체 투약 형태
JP5778037B2 (ja) ベンダムスチンの経口投与剤
KR20200118117A (ko) 소아용 니라파립 제제 및 소아용 치료 방법
EP3527200A1 (en) Lenalidomide oral tablet composition
TWI418370B (zh) 溶出安定性製劑
RU2462248C2 (ru) Стабильная фармацевтическая композиция, содержащая водорастворимую соль винфлунина
JP5774308B2 (ja) 水溶性ビノレルビン塩の安定な医薬組成物