TWI500431B - 苯達莫司汀（ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ）的口服劑量型 - Google Patents

苯達莫司汀（ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ）的口服劑量型 Download PDF

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Description

苯達莫司汀(bendamustine)的口服劑量型
本發明關於包含苯達莫司汀(bendamustine)或其藥學上可接受之酯、鹽或溶劑化物之口服劑量型。
苯達莫司汀(4-[5-[雙(2-氯乙基)胺基]-1-甲基苯並咪唑-2-基]丁酸，一種氮芥)為具有雙官能烷基化活性之烷化劑。它對應於下列式(I)：
苯達莫司汀顯示出與其他烷化劑無任何交叉抗性，此可提供化療優勢給已接受烷化劑治療之患者。
苯達莫司汀最初係在德意志民主共和國(GDR)合成。苯達莫司汀鹽酸鹽為1971年至1992年之商品Cytostasan中的活性成分。自那時起，其已在德國以商品名銷售，並已廣泛用於治療慢性淋巴細胞性白血病、非何杰金氏(non-Hodgkin)淋巴瘤及多發性骨髓瘤。
市場上銷售之產品含有苯達莫司汀鹽酸鹽之凍乾粉末，其係以注射用水重構成來產生濃縮液。接著，以0.9%氯化鈉水溶液稀釋之，以產生用於輸注之最後溶液。此最終溶液係在約30至60分鐘之期間內經由靜脈輸注投予患者。
苯達莫司汀之雙-2-氯乙基胺基團在水中水解導致藥效降低並形成雜質(B. Maas et al.(1994) in Pharmazie 49:775-777)。因此，必須在將凍乾粉末重構成後立即投藥，此通常係在醫院中或至少在醫療監督下進行。此外，據報告，重構成是有困難的。其可能需要超過30分鐘。再者，對負責之醫護人員而言以2步驟方法重構成產品是繁瑣且費時的。
Preiss，等人(1985年)在Pharmazie 40:782-784中比較7名患者分別經由靜脈注射投服和口服在4.2-5.5毫克/公斤範圍內之劑量後，血漿中之苯達莫司汀鹽酸鹽的藥物動力學。從市售之Cytostasan產品製備的靜脈輸注液係在3分鐘內注入，而同等劑量之口服藥物係以含有25毫克苯達莫司汀鹽酸鹽之膠囊形式服用。患者所服用之膠囊數量在10-14間變化，對應於絕對口服劑量為250-350毫克。口服後1小時內可偵測到最大血漿水準。計算出之平均口服生物利用度為57%，其範圍在25%至94%之間，表示個體間之變異性大(%CV=44%)。
Weber(1991)(Pharmazie 46(8):589-591)研究苯達莫司汀鹽酸鹽在B6D2F1-小鼠中的生物利用度，並發現從胃腸道中吸收藥物並不完全，僅可產生約40%之生物利用度。
US 2006/0128777 A1中描述用於治療癌症之方法，其特點大致為死亡抗性細胞及含有苯達莫司汀之組成物。這些組成物包括為膠囊、片劑、丸劑、粉末或顆粒形式之口服劑量型，其中該活性化合物可與至少一種惰性賦形劑(諸如蔗糖、乳糖或澱粉)混合。然而，其中並未例證明確的組成物。
苯達莫司汀鹽酸鹽僅少量溶於pH值為2.0之水中且僅稍微或極微量地溶於一些有機溶劑中。然而，在乙醇和甲醇中可觀察到良好之溶解度。因此，如Preiss等人及韋伯之研究，口服苯達莫司汀組成物之生物利用度很差且個體間之差異性大並不奇怪。
鑑於市售之靜脈注射配方一旦以水重構成後的穩定性問題，以及為了改善患者之依從性，長期以來吾人對於容易投予患者、可提供良好之生物利用度且在個體間與個體內並無大差異性的包含苯達莫司汀之穩定劑量型一直存在著需求。
 [發明總論]
為了解決上述問題，本發明者進行詳細的研究。終於成功取得根據本發明之穩定的醫藥組成物。這些組成物適合口服且包含苯達莫司汀或其作為活性成分之藥學上可接受之酯、鹽或溶劑化物，以及至少一種藥學上可接受之賦形劑，該組成物除了具備良好的穩定性外，亦具有適當之溶解變化形廓。
[發明之詳細描述]
本發明關於一種用於口服之醫藥組成物，該組成物包含作為活性成分之苯達莫司汀或其藥學上可接受之酯、鹽或溶劑化物以及為非離子型親水性表面活性劑之藥學上可接受之賦形劑。
本發明之一種體系為醫藥組成物，其包含苯達莫司汀或其藥學上可接受之酯、鹽或溶劑化物以及為非離子型親水性表面活性劑之藥學上可接受之賦形劑，其中該組成物適合經由包含在硬明膠膠囊中口服。
本發明之另一體系為一種硬明膠膠囊之用於口服的固態劑量型醫藥組成物，該組成物包含苯達莫司汀或其藥學上可接受之酯、鹽或溶劑化物以及藥學上可接受之賦形劑，該藥學上可接受之賦形劑為非離子型親水性表面活性劑，其中使用該特定之非離子型親水性表面活性劑時，根據歐洲藥典，在500毫升pH值為1.5之溶解介質中以攪棒裝置在50rpm下攪拌30分鐘，接著在200rpm下進一步攪拌30分鐘後測量，至少80%之苯達莫司汀在60分鐘後從組成物中溶出。較佳地，使用該特定之非離子性表面活性劑時，根據歐洲藥典，在500毫升pH值為1.5之溶解介質中以攪棒裝置在50rpm下攪拌測量時可產生攪拌20分鐘後至少60%苯達莫司汀溶解，攪拌40分鐘後至少70%溶解及攪拌60分鐘後至少80%溶解的溶解變化形廓。更佳地，使用該特定之非離子型親水性表面活性劑時，根據歐洲藥典，在500毫升pH值為1.5之溶解介質中以攪棒裝置在50rpm下攪拌後測量時，攪拌30分鐘後至少80%之苯達莫司汀從組成物中溶出，且最佳地可產生至少60%之苯達莫司汀在10分鐘後溶解，至少70%之苯達莫司汀在20分鐘後溶解及至少80%之苯達莫司汀在30分鐘後溶解的溶解變化形廓。
較佳體系為一種硬明膠膠囊形式之用於口服的固態劑量型醫藥組成物，該組成物包含苯達莫司汀鹽酸鹽及為非離子型親水性表面活性劑之藥學上可接受之賦形劑，其中使用該特定之非離子型親水性表面活性劑時，根據歐洲藥典，在500毫升pH值為1.5之溶解介質中以攪棒裝置在50rpm下攪拌測量時可產生至少60%之苯達莫司汀在10分鐘後溶解，至少70%之苯達莫司汀在20分鐘後溶解及至少80%之苯達莫司汀在30分鐘後溶解的溶解變化形廓。
本發明係基於意外發現該具有特殊且令人滿意之溶解變化形廓的穩定之苯達莫司汀組成物可經由在醫藥組成物中納入某些非離子性表面活性劑來取得。現已發現，若在包含作為活性成分之苯達莫司汀或其藥學上可接受的酯、鹽或溶劑化物的醫藥組成物中使用非離子型親水性表面活性劑作為賦形劑，則可取得在穩定性及降解產物、溶解、生物利用度及生物利用度變異性降低方面之變化形廓特別有利的組成物。在包含苯達莫司汀之組成物中納入為聚乙氧基化之蓖麻油或其衍生物(尤其是聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯或聚乙二醇-35-蓖麻油)、環氧乙烷/環氧丙烷嵌段共聚物(尤其是PluronicL44 NF或Poloxamer124；PluronicL35或Poloxamer105；PluronicL64或Poloxamer184)、聚乙二醇甘油椰油酸酯(GlyceroxHE)、聚乙二醇15羥基硬脂酸酯(SolutolHS15)、聚山梨酸酯20及40(但不限於此)的非離子型親水性表面活性劑時，根據歐洲藥典，在500毫升pH值為1.5之溶解介質中以攪棒裝置在50rpm下攪拌測量時，可產生以下的溶解變化形廓：至少有60%之苯達莫司汀在20分鐘內溶解，至少有70%之苯達莫司汀在40分鐘內溶解且至少有80%之苯達莫司汀在60分鐘內溶解，較佳地，至少有60%之苯達莫司汀在10分鐘後溶解，至少有70%之苯達莫司汀在20分鐘後溶解且至少有80%之苯達莫司汀在30分鐘後溶解。
本發明更詳細地說明於下文中。
“其藥學上可接受之酯”一詞描述苯達莫司汀之任何藥學上可接受之酯，諸如與烷醇及糖醇形成之酯類。該烷醇之實例有C1-6烷醇，諸如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇及第三丁醇。糖醇之實例有甘露醇、麥芽糖醇、山梨糖醇、赤蘚糖醇、乙二醇、甘油、阿拉伯糖醇、木糖醇及乳糖醇。較佳之苯達莫司汀酯類的實例為乙酯、異丙酯、甘露醇酯及山梨糖醇酯，其乙酯為最佳者。
“其藥學上可接受之鹽”一詞係描述任何投予(直接或間接)患者後可提供苯達莫司汀之苯達莫司汀的藥學上可接受之鹽。此術語進一步包含苯達莫司汀酯之藥學上可接受之鹽。然而，非藥學上可接受之鹽類亦被認為包含在本發明之範圍內，因為這些化合物可用於製備藥學上可接受的鹽。例如，苯達莫司汀之藥學上可接受的鹽係藉由傳統的化學方法從含有酸或鹼基團之對應化合物合成。一般而言，這些鹽係，例如：在水或有機溶劑或此兩者之混合物中將化學計算量之這些化合物的游離酸或鹼型與對應之鹼或酸反應來製備。非水性介質，如：乙醚、醋酸乙酯、異丙醇或乙腈通常為較佳者。可用於形成苯達莫司汀之藥學上可接受之鹽的酸類之實例包括無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸和磷酸，以及有機酸，諸如醋酸、馬來酸、富馬酸、檸檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、蘋果酸、乳酸、甲磺酸和對甲苯磺酸。苯達莫司汀之藥學上可接受的鹽類可能源自無機或有機鹼以產生銨鹽；鹼金屬鹽類(鋰、鈉、鉀，等)，鹼土金屬鹽類，如鈣或鎂、鋁鹽類，較低烷基胺鹽類，如甲胺或乙胺鹽類，低碳烷二胺鹽類，如乙二胺鹽類、乙醇胺，N,N-二伸烷基乙醇胺、三乙醇胺及葡糖胺鹽類，以及胺基酸之鹼鹽。特佳者為從鹽酸、氫溴酸及氫碘酸製備之酸性鹽類，而鹽酸鹽為苯達莫司汀最佳之藥學上可接受的鹽類。該藥學上可接受之鹽類係藉由本技藝所熟知之傳統技術製造。
“其藥學上可接受之溶劑化物”一詞係描述任何投予患者(直接或間接)後可提供苯達莫司汀之藥學上可接受的溶劑化物。此術語進一步包含苯達莫司汀酯之藥學上可接受的溶劑化物。較佳地，該溶劑化物為水合物、與醇(諸如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇)，形成之溶劑化物、與酯(諸如醋酸乙酯)形成之溶劑化物、與醚(諸如甲醚、乙醚)或THF(四氫呋喃)形成之溶劑化物或與DMF(二甲基甲醯胺)形成之溶劑化物，其中水合物或與醇(諸如乙醇)形成之溶劑化物為更佳者。用於構成該溶劑化物之溶劑較佳為藥學上可接受之溶劑。
特佳地，本發明之組成物中的活性成分為苯達莫司汀或其藥學上可接受之鹽。最佳地，該活性成分為苯達莫司汀鹽酸鹽。
在該醫藥組成物中之活性成分的劑量可很容易地由熟習本技藝之人士根據患者之病況、性別、體重、體表面積或年齡決定，尤其是取決於患者之體重和體表面積。較佳地，每日給藥量為約50至約1000毫克之活性成分，更佳為約100至約500毫克之活性成分。該每日劑量可以單一劑量或複數劑量服用，諸如每日兩次或三次，最佳為以單一每日劑量服用。該每日劑量可每周服用一次或一周服用數次。該劑量型可能包含單一日劑量之量或其部分量。較佳地，本發明之劑量型包含約10至約1000毫克(較佳為約25至約600毫克，更佳為約50至約200毫克且最佳為約100毫克)之活性成分。
此處所使用之“非離子型親水性表面活性劑”一詞係指具有極性的親水性基團及非極性的親脂性之基團或鏈的兩性化合物，其中該化合物之親水和親脂性能的特性以所謂的親水-親油平衡(HLB)值表示。可用於製備本發明之組成物的非離子性表面活性劑之HLB值宜介於10至20之間。該非離子性表面活性劑還具有介於5℃至體溫(37℃)之間之熔點、傾注點(pour point)或熔融範圍。該非離子性表面活性劑在室溫下可為液體或半固體。該非離子型親水性表面活性劑為用於苯達莫司汀活性成分之載體，其可以溶解形式、懸浮形式、或部分溶解及部分懸浮之形式存在。
該可有利地用於製備本發明之組成物的非離子型親水性表面活性劑之HLB值宜介於10至19之間，較佳為介於12至18之間，且在室溫下為液體或具有介於稍低於室溫之溫度(20℃)至體溫之間(較佳為30℃)的熔點、傾注點或熔融範圍。其實例可在下列群組中找到：聚氧乙基化之蓖麻油或其衍生物之群組、環氧乙烷和環氧丙烷之嵌段共聚物的群組及聚山梨酸酯之群組。
於一體系中，該非離子性表面活性劑為聚氧乙基化之蓖麻油。該聚氧乙基化之蓖麻油的一種實例為銷售商品Cremophor。製造之Cremophor產品具有各種純度及黏度且可用於本發明中。尤其是可使用聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯(CremophorRH 40)及聚乙二醇-35-蓖麻油(CremophorEL或CremophorELP)。CremophorELP及CremophorEL被稱為非離子性增溶劑及乳化劑，其係經由將莫耳比為1：35之蓖麻油與環氧乙烷反應所產生。其HLB值為12-14且熔點為26℃。根據周圍溫度，這些產品之特徵為半固態或黏度適中之液體。聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯(市售商品為CremophorRH 40)在25℃時為半固態物質，在同一溫度下其黏度範圍為20-40cps(為30%之水溶液)。其被稱為非離子性增溶劑及乳化劑。其係經由將莫耳比為1：45之蓖麻油與環氧乙烷反應來產生。其HLB值之範圍為14-16且熔融範圍為20-28℃。在實驗中，聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯顯示出可有利地單獨用於製備根據本發明之組成物。
如已顯示者，儘管商品CremophorA6及CremophorA25為HLB值介於10至20之間的非離子型親水性表面活性劑，彼等並非根據本發明之合適的載體，因為其熔點或熔點範圍高於指示之溫度(=37℃)。
Pluronic嵌段共聚物係由環氧乙烷和環氧丙烷嵌段所組成且其特點為下式：HO(C2 H4 O)a (C3 H6 O)b (C2 H4 O)a H。該環氧乙烷單位具有親水特性，而環氧丙烷單位具有親脂特性。親水性環氧乙烷單位及親脂性環氧丙烷單位之數量變化產生具有不同分子量及不同親水親油平衡(HLB)之共聚物。符合製備根據本發明之組成物所要求之HLB值和熔點或傾注點或熔融範圍之環氧丙烷(“PEO”)-聚環氧丙烷(“PPO”)嵌段共聚物的實例為PluronicL44，其中a及b嵌段具有下列PluronicL44 NF/Poloxamer124數值：a=12及b=20。其他合適之環氧乙烷/環氧丙烷嵌段共聚物有：PluronicL35、PluronicL64及PluronicL43。其在室溫下均為液體。
如已顯示者，商品Pluronic68或PoloxamerF188及Pluronic127或PoloxamerF407並非根據本發明之合適的載體，因為其HLB值不在10-20之範圍內且其熔點或熔點範圍高於指示之溫度(=37℃)。
聚山梨酸酯(一種乳化劑之類別)為從聚乙二醇化之山梨醇酐(一種山梨糖醇之衍生物)衍生之以脂肪酸酯化的油性液體。實例有：
‧聚山梨酸酯20(聚氧乙烯(20)山梨醇酐單月桂酸酯)
‧聚山梨酸酯40(聚氧乙烯(20)山梨醇酐單棕櫚酸酯)
‧聚山梨酸酯60(聚氧乙烯(20)山梨醇酐單硬脂酸酯)
‧聚山梨酸酯80(聚氧乙烯(20)山梨醇酐單油酸酯)
在該聚氧乙烯部分後面之數字係指在分子中找到之氧乙烯-(CH2 CH2 O)-基團的總數。在聚山梨酸酯部分後之數字係關於與該分子之聚氧乙烯山梨醇酐部分結合之脂肪酸的類型。單月桂酸酯係以20表示、單棕櫚酸酯係以40表示、單硬脂酸酯係以60表示且單油酸酯係以80表示。需注意，聚山梨酸酯20及聚山梨酸酯40適合作為用於苯達莫司汀鹽酸鹽之載體，但聚山梨酸酯81、65及61則不。
可作為用於苯達莫司汀或其藥學上可接受之酯、鹽或溶劑化物的載體之其他非離子型親水性表面活性劑可在實例中找到。
除了聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯外，上述非離子性表面活性劑均為其黏度值可能太低而無法避免苯達莫司汀鹽酸鹽沉澱之液體。欲解決之額外問題為找到可令該混合物之黏度總數值足夠高以避免苯達莫司汀鹽酸鹽在加入混合物時分離之賦形劑或賦形劑的組合。
因此，根據本發明之包含液態非離子性表面活性劑的組成物可有利地進一步包含黏度改良劑。合適之黏度改良劑包括粉末，諸如膠體二氧化矽(市售之商品為Aerosil)或半固態蠟樣物質，諸如月桂醯聚乙二醇甘油酯(市售之商品為Gelucire44/14)。欲添加入該液態非離子性表面活性劑中之粉末或半固態物質之量係取決於該液態非離子性表面活性劑的黏度。已對不同的濃度進行測試以找到欲添加之黏度改良劑的最低合適量以在視覺上避免活性成分沉澱。欲添加之膠體二氧化矽的典型相對濃度為該活性成分之約1%至約8%，但較佳為低至1.7%或2.0%，以使不對該活性成分之溶解特性產生負面影響。月桂醯聚乙二醇甘油酯之典型相對濃度為5至50%，較佳為約10%至約45%。
根據本發明之較佳組成物揭示於實例4中且包含苯達莫司汀鹽酸鹽與下列者之組合：-　聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯；-　環氧乙烷/環氧丙烷嵌段共聚物(PluronicL44 NF或Poloxamer124；PluronicL35或Poloxamer105；PluronicL64或Poloxamer184；PluronicL43或Poloxamer123)，其可選擇地與膠體二氧化矽或月桂醯聚乙二醇甘油酯(Gelucire44/14)組合；-　聚乙二醇-35-蓖麻油，其可選擇地與月桂醯聚乙二醇甘油酯(Gelucire44/14)組合；-　聚山梨酸酯20及40；-　GlyceroxHE(聚乙二醇甘油椰油酸酯)；及-　SolutolHS15(聚乙二醇15羥基硬脂酸酯)。
再者，本發明之組成物可包含額外之賦形劑，尤其是保護劑，諸如抗氧化劑及抗微生物防腐劑，例如：對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯及對羥基苯甲酸丙酯(如實例1-3中所說明者)。該抗氧化劑可為d-α生育酚醋酸酯、dl-α生育酚、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化之hydroxyanidole、抗壞血酸、丁基化之羥基苯甲醚、丁基化之羥基醌、丁基羥基苯甲醚、羥基香豆素、丁基化之羥基甲苯、沒食子酸乙酯、沒食子酸丙酯、沒食子酸辛酯、沒食子酸月桂酯或彼等之混合物。較佳地，該抗氧化劑係添加在包含聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯或聚乙二醇-35-蓖麻油之組成物中。
根據本發明之醫藥組成物可有利地填入膠囊中(如實例中之描述)，再由患者很容易地投服該膠囊。
常用之膠囊有兩種類型且係根據膠囊殼之性質及易曲性分類：軟及硬膠囊。
軟膠囊為包含液態或半固態填充物之單一單位固態劑量型。其係使用旋轉模具法在一次性操作中形成、充填和密封。其已被用來作為液體之單位劑量容器多年，而傳統上硬膠囊係被用於遞送粉末、顆粒及小丸形式之固體。硬膠囊為由帽子和本體(其係經分開製造且以清空形式提供以供填充物質)所組成之單一單位劑量型。
軟膠囊最常從明膠製造，在明膠中除了添加水外還加入增塑劑(通常為甘油或山梨糖醇)。硬膠囊最常使用之聚合物亦為明膠。另一種成分為水，其係作為增塑劑。然而，此組分可能造成活性成分(諸如苯達莫司汀鹽酸鹽)降解。因此，可從羥丙基甲基纖維素製造替代之硬膠囊。
此外，軟、硬膠囊二者均可以包含著色劑及不透明劑。
用於根據本發明之組成物的較佳膠囊類型為硬膠囊，尤其是硬明膠膠囊。
理想情況下，欲填入膠囊中之物質在室溫下為流體，其在填充操作期間要避免加熱。一般而言，加熱可能會導致活性成分容易降解。
原則上可填入硬膠囊之賦形劑有多種，但除了生物製藥之考量外，該最終劑量型之化學和物理穩定性，以及溶解變化形廓亦為製造安全、有效且穩定之劑量型的重要考量。
一般而言，硬膠囊之填充配方可為牛頓液體，諸如在提高之溫度下填充之油類、觸變或剪切變稀凝膠或半固態基質產品，且其中該活性成分係以細分散液之形式溶解或懸浮。原則上，可以使用任何賦形劑或賦形劑之混合物，其先決條件為該填充物質之黏度符合該充填過程之要求。該膠囊填充重量之均勻性是重要的。此外，充填配方不應顯示出形成連絲狀，且應可從給藥噴嘴完全斷開。
根據本發明之組成物被意外發現可有利地在硬明膠膠囊中投服。該特殊非離子型親水性表面活性劑(其係選自聚乙氧基化之蓖麻油或其衍生物以及環氧乙烷/環氧丙烷之嵌段共聚物，尤其是選自聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯、聚乙二醇-35-蓖麻油及PluronicL44或Poloxamer124)，若合併苯達莫司汀或其藥學上可接受之酯、鹽或溶劑化物並納入硬膠囊後可取得良好之穩定性、良好之溶解變化形廓及良好之生物利用度。
相反地，若將聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯與一種液態物質，諸如雙-二甘油多醯基己二酸酯-1(市售商品為Softisan645)及環氧乙烷/環氧丙烷嵌段共聚物(市售商品名為PluronicL44 NF或Poloxamer124)組合使用，則苯達莫司汀之溶解變化形廓與僅含有聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯之組成物相較下是惡化。再者，需注意，CremophorA25(鯨蠟硬脂醇聚醚-25(ceteareth-25)或聚乙二醇(25)鯨蠟硬脂醚)及CremophorA6(鯨蠟硬脂醇聚醚-6及硬脂醇或聚乙二醇(6)鯨蠟硬脂醚)不能作為非離子性表面活性劑。其他常用於製備充填液體之膠囊製劑的賦形劑亦顯示出無法提供令人滿意的結果。
苯達莫司汀之水溶液的穩定性強烈受pH值影響。在pH值高於約5下可觀察到此化合物顯著水解性分解。在pH>5下，該分解進行迅速，在此pH值範圍內可產生高含量之副產品。主要之水解產物為4-[5-[(2-氯乙基)-(2-羥乙基)胺基]-1-甲基-苯並咪唑-2-基]-丁酸(HP1)、4-[5-[雙(2-羥乙基)胺基]-1-甲基-苯並咪唑-2-基]-丁酸(HP2)、及4-(5-嗎啉-1-甲基苯並咪唑-2-基]-丁酸(HP3)：
口服藥物之吸收通常發生在胃、小腸和/或大腸。胃中之pH值約為1至3.5，小腸中之pH值約為6.5至7.6，而在大腸中之pH值約為7.5至8.0。因此，對於容易在pH值高於5之水性環境中降解之化合物(如苯達莫司汀)而言，其較佳在胃中被吸收並且不通過小腸或甚至是大腸以避免分解。因此，對於其中該苯達莫司汀能在胃中被完全或至少被高度吸收，從而避免或減少苯達莫司汀在小腸或大腸中降解之醫藥組成物是有需要的。
令人驚訝地，現已發現可經由使用本醫藥組成物來解決此問題。這些包含在藥學上可接受的賦形劑(其為非離子型表面活性劑)中之苯達莫司汀鹽酸鹽的組成物顯示出在人工胃液中可快速溶解，而該為非離子型親水性表面活性劑之藥學上可接受的賦形劑係選自聚氧乙基化之蓖麻油或其衍生物以及環氧乙烷和環氧丙烷之嵌段共聚物，尤其是根據歐洲藥典，在人工胃液中以攪棒裝置在50rpm下攪拌測量時，該組成物中至少60%之苯達莫司汀在20分鐘內溶解，至少70%之苯達莫司汀在40分鐘內溶解且至少80%之苯達莫司汀在60分鐘內溶解，較佳地，至少60%之苯達莫司汀在10分鐘內溶解，至少70%之苯達莫司汀在20分鐘內溶解且至少80%之苯達莫司汀在30分鐘內溶解。此處所使用之人工胃液係指經由將2克氯化鈉溶解在1000毫升水中，再以5N鹽酸將pH調至1.5±0.05所製備之溶液。
此外，當被置於加速之穩定試驗中時該組成物顯示出是穩定的。此點令人驚訝，因為該組成物已顯示出：-　在硬明膠膠囊中僅含苯達莫司汀鹽酸鹽之參考膠囊配方(見參考實例1)中，當存放在40℃/75%RH(玻璃小瓶打開)和50℃下時，降解產物在儲存一個月內形成。在40℃和75%RH(相對濕度)下且玻璃小瓶打開之情況中，水解產物HP1之量在儲存一個月後增加4倍。在封閉之小瓶的情況中，HP1之含量甚至更高；-　在參考實例2、3和4之膠囊配方中，當儲存在40℃/75%RH(封閉之玻璃小瓶)時，降解產物在儲存一個月內形成且在進一步儲存時增加。
藥物通過胃到達小腸之全部時間為約20分鐘至5小時，通常為約30分鐘至3小時。因此，根據本發明之醫藥組成物在患者體內應有利地降低苯達莫司汀之降解，因為苯達莫司汀大部分在胃中被釋出並溶解。因此，甚至可預期根據本發明之包含苯達莫司汀的組成物之生物利用度有所改善。
於本發明之另一觀點中，該口服醫藥組成物可用於治療或預防醫學病況在人類或動物(較佳為人)體內復發，該醫學病況係選自下列群組：慢性淋巴細胞性白血病(縮寫為CLL)、急性淋巴細胞性白血病(縮寫為ALL)、慢性髓細胞性白血病(縮寫為CML)、急性髓細胞性白血病(縮寫為AML)、何杰金氏症、非何杰金氏淋巴瘤(縮寫為NHL)、多發性骨髓瘤、乳癌、卵巢癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌及自體免疫性疾病。
本發明亦包含治療或預防人類或動物體內之選自下列群組之醫學病況復發的方法：慢性淋巴細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病、急性髓細胞性白血病、何杰金氏症、非何杰金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、乳癌、卵巢癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌及自體免疫性疾病，其包含投予有此需要之人類或動物身體有效量之本發明的醫藥製劑。較佳地，該醫學病況為非何杰金氏淋巴瘤。
於本發明之另一觀點中，該醫藥組成物可與至少一種其他活性劑一起投服，其中該其他活性劑係在投服該醫藥組成物之前、同時或隨後投予。該至少一種其他活性劑較佳為特異於CD20之抗體(例如利妥昔單抗(rituximab)或歐法突慕單抗(ofatumumab))、蒽環黴素衍生物(例如阿黴素或柔紅黴素)、長春花生物鹼(例如長春新鹼(vincristine))、鉑衍生物(例如順鉑(cisplatin)或卡鉑(carboplatin))、達珀利奈(daporinad)(FK866)、YM155，沙利竇邁(thalidomide)及其類似物(例如雷利竇邁(lenalidomide))或蛋白酶體抑製劑(例如硼替佐米(bortezumib))。
本發明之醫藥組成物亦可與至少一種皮質類固醇一起投服，其中該皮質類固醇係在投服該醫藥組成物之前、同時或隨後投予。該皮質類固醇之實例為強的松(prednisone)、強的松龍(prednisolone)和地塞米松(dexamethasone)。
根據本發明之組成物的進一步優點為該可選擇地與一或多種賦形劑混合之活性成分並不需要具有塗層以進一步掩蓋這類成分之味道和/或保護彼等對抗可能由光線和/或水分造成之有害影響(諸如氧化、降解)，或防止該個體可能因為與該活性成分之交互作用而遭遇口腔黏膜受損。
下列實例進一步說明本發明。熟習本技藝之人士將清楚明白這些實例僅供說明之用，不得被視為用來限制本發明。
 l.膠囊配方 參考實例1：苯達莫司汀膠囊配方(先前技術)
稱取20.0±1毫克重之苯達莫司汀鹽酸鹽置入空硬明膠膠囊之本體中，再將其置入安捷倫(Agilent)之透明玻璃HPLC小瓶(6毫升)中。將膠囊蓋置於本體上方並輕推以封閉膠囊。
將膠囊存放在40℃/75%RH(玻璃小瓶打開)或50℃(玻璃小瓶關閉)下。藉由HPLC(分析柱：Zorbax Bonus-RP，5微米；柱箱溫度：30℃；自動進樣器之溫度：5℃；探測器：254nm)測量苯達莫司汀鹽酸鹽及相關物質之量。結果顯示於表1中：
參考實例2
在1000個膠囊之批次方面，將除了膠體二氧化矽和硬脂酸外之所有賦形劑裝載入Somakon容器(5升)中。加入苯達莫司汀並在1000rpm(抹器10rpm)下混合4分鐘。將所產生之混合物通過0.5毫米篩子過篩。將混合物重新裝載在容器內並加入膠體二氧化矽。在上述條件下混合2分鐘。然後，加入硬脂酸並持續混合1分鐘。隨後，在相同的條件下將混合物通過0.5毫米篩子過篩，並重新裝載入另一個容器中再混合30秒。
將混合物轉移至膠囊充填機(Zanassi AZ 5)並分別填入硬明膠膠囊(2號大小)(平均質量：259.5毫克(開始)-255.3毫克(結束))及羥丙甲纖維素(hypromellose)膠囊(2號大小)(平均質量：255.8(開始)-253.4毫克(結束))中。將膠囊儲存在40℃/75%RH，封閉的玻璃小瓶中。藉由HPLC(分析柱：Zorbax Bonus-RP，5微米；柱箱溫度：30℃；自動進樣器之溫度：5℃；探測器：254nm)測量苯達莫司汀鹽酸鹽及相關物質(如：降解產物、合成之副產物)之量。結果顯示於表2b(填入羥丙甲纖維素膠囊)及2c(填入明膠膠囊)中：
參考實例3
在1000個膠囊方面，將除了膠體二氧化矽和硬脂酸外之所有賦形劑裝載入Somakon容器(5升)中。添加苯達莫司汀並在1000rpm(抹器10rpm)混合4分鐘。將所產生之混合物通過0.5毫米篩子過篩。將混合物重新裝載在容器內並加入膠體二氧化矽。在上述條件下混合2分鐘。然後，加入硬脂酸並持續混合1分鐘。隨後，在相同的條件下將混合物通過0.5毫米篩子過篩，並重新裝載入另一個容器中再混合30秒。
將混合物轉移至膠囊充填機(Zanassi AZ 5)並分別填入硬明膠膠囊(2號大小)(平均質量：257.9毫克(開始)-255.2毫克(結束))及羥丙甲纖維素膠囊(2號大小)(平均質量：261.1(開始)-257.8毫克(結束))中。將膠囊儲放在40℃/75%RH，封閉的玻璃小瓶中。依上述，藉由HPLC測量苯達莫司汀鹽酸鹽及相關物質之量。結果顯示於表3b(填入羥丙甲纖維素膠囊)及3c(填入明膠膠囊)中。
參考實例4
在1000個膠囊方面，將除了膠體二氧化矽和硬脂酸鎂外之所有賦形劑裝載入Somakon容器(2.5升)中。添加苯達莫司汀並在1000rpm(抹器10rpm)混合4分鐘。將所產生之混合物通過0.5毫米篩子過篩。將混合物重新裝載在容器內並加入膠體二氧化矽。在上述條件下混合2分鐘。然後，加入硬脂酸鎂並持續混合1分鐘。隨後，在相同的條件下將混合物通過0.5毫米篩子過篩，並重新裝載入另一個容器中再混合30秒。
將混合物轉移至膠囊充填機(Zanassi AZ 5)並分別填入硬明膠膠囊(2號大小)(平均質量：241.3毫克(開始)-244毫克(結束))及羥丙甲纖維素膠囊(Hypromellose)(2號大小)(平均質量：243.5(開始)-243毫克(結束))中。將膠囊儲放在40℃/75%RH，封閉的玻璃小瓶中。依上述，藉由HPLC測量苯達莫司汀鹽酸鹽及相關物質之量。結果顯示於表4b(填入羥丙甲纖維素膠囊)及4c(填入明膠膠囊)中。
實例1
量取0.68克重之對羥基苯甲酸甲酯、0.068克重之對羥基苯甲酸丙酯及0.068克重之丁羥基甲苯並將其溶解在6.14克乙醇中。將足夠量之CremophorRH 40在40℃熔化。取得5.56克之乙醇溶液，量取36.83克重之融化的CremophorRH 40及202.82克重之PluronicL44 NF並使用機械攪拌器在800rpm混合，直到該混合物變成透明。將混合物置於10℃下令其固化。接著，藉由手動攪拌，將24.80克之苯達莫司汀鹽酸鹽添加到固化之混合物中，再使用Ultraturrax T18高速均質機在15500rpm下均化10分鐘，以將其分佈在整個混合物中。在25℃下操作，以CSF 1200膠囊填充及密封機將該均化之懸浮液填充入硬明膠膠囊中。將該膠囊閉合並密封。將該充填液體之膠囊儲存在40℃/75%RH、30℃/65%RH、25℃/60%RH及5℃下之帶有螺旋塞的封閉琥珀色玻璃瓶中。藉由HPLC(分析柱：Zorbax Bonus-RP，5微米；柱箱溫度：30℃；自動進樣器之溫度：5℃；探測器：254nm)測量苯達莫司汀鹽酸鹽及相關物質(如降解產物、合成之副產物)之量。結果顯示於表5b中。
實例2
量取0.68克重之對羥基苯甲酸甲酯、0.068克重之對羥基苯甲酸丙酯及0.068克重之丁基羥基甲苯並將其溶解在6.14克乙醇中。將足夠量之CremophorRH 40在40℃熔化。取得5.56克之乙醇溶液並量取239.65克重之融化的CremophorRH 40，使用機械攪拌器在800rpm混合，直到該混合物變成透明。令混合物固化並將其冷卻至室溫。接著，藉由手動攪拌，將24.80克之苯達莫司汀鹽酸鹽添加到固化之混合物中，再使用Ultraturrax T18高速均質機在15500rpm下均化10分鐘，以將其分佈在整個混合物中。在40℃下操作，以CSF 1200膠囊充填及密封機將該均化之懸浮液填充入硬明膠膠囊中。將該膠囊閉合並密封。將該充填液體之膠囊儲存在40℃/75%RH、30℃/65%RH、25℃/60%RH及5℃下之帶有螺旋塞的封閉琥珀色玻璃瓶中。依上述，以HPLC測量苯達莫司汀鹽酸鹽及相關物質(如降解產物、合成之副產物)之量。結果顯示於表6b中：
實例3
量取0.68克重之對羥基苯甲酸甲酯、0.068克重之對羥基苯甲酸丙酯及0.068克重之丁羥基甲苯並將其溶解在6.14克乙醇中。將足夠量之CremophorRH 40在40℃熔化。取得5.56克之乙醇溶液並量取36.83克重之融化的CremophorRH 40及202.82克重之Softisan645，並使用機械攪拌器在800rpm混合，直到該混合物變成透明。將混合物置於10℃下令其固化。接著，藉由手動攪拌將24.80克之苯達莫司汀鹽酸鹽添加到固化之混合物中，再使用Ultraturrax T18高速均質機在15500rpm下均化10分鐘，以將其分佈在整個混合物中。在30℃下操作，以CSF 1200膠囊充填及密封機將該均化之懸浮液填入硬明膠膠囊中。將該膠囊閉合並密封。將該充填液體之膠囊儲存在40℃/75%RH、30℃/65%RH、25℃/60%RH及5℃下之帶有螺旋塞之封閉琥珀色玻璃瓶中。依上述，以HPLC測量苯達莫司汀鹽酸鹽及相關物質(如降解產物、合成之副產物)之量。結果顯示於表7b中：
實例4
以適合用於取得物理化學性質穩定之配方的油性懸浮液為基礎來製備LFHC-配方。下文中呈現充填液體之硬膠囊(LFHC)的配方研發和配方研發期間對這些產品之分析評估以及穩定方案。最終LFHC之測試特性包括在不同條件下至少3個月之外觀、溶解速率及物理和化學穩定性。由於水與LiCaps膠囊殼間之強烈的不相容性，評估苯達莫司汀鹽酸鹽在一系列適合用於充填在硬明膠膠囊中之替代油性載劑中的行為。大多數添加到這種油類的苯達莫司汀鹽酸鹽被發現係懸浮，而非溶解在油中。因此，用於研發配方之賦形劑被認為是苯達莫司汀鹽酸鹽懸浮液之載體。亦研發一種用於測定溶解在各載體中之苯達莫司汀鹽酸鹽的量之分析方法。使用之載體最初係根據其與苯達莫司汀鹽酸鹽及LiCaps二者之物理化學相容性及其提供穩定配方及快速溶解之能力來選擇及特點描繪。為了支持懸浮液中之苯達莫司汀鹽酸鹽，在室溫下黏度低之載體亦被認為需要黏度增加劑。評估該載體之水分含量的影響(包括對苯達莫司汀鹽酸鹽和膠囊殼之影響)被認為是必要的，以確保該配方在不同相對濕度條件下的堅實性；為此，進行水的吸附/脫附分析以提供各載體其吸濕性趨勢，以預測該配方在穩定性研究期間的行為。
經由製造具有增加之苯達莫司汀鹽酸鹽/載體比的批次來評估苯達莫司汀鹽酸鹽濃度對該懸浮液之穩定性的影響。
低純度級之載體(諸如物理上老化之載體)可能影響該配方之穩定性：此方面係經由在批次製造中使用老化之載體進行探查。將所有製造之批次置於周圍及加速之穩定條件下三個月以評估下列各項：‧含量‧純度‧外觀‧在pH值1.5之溶解度進行一項研究以測定苯達莫司汀鹽酸鹽在各載體中之可能溶解量，並藉視覺評估LFHC在溶解後的行為。載體之水分含量及其吸濕性可能會影響配方之物理化學穩定性。由於苯達莫司汀鹽酸鹽之敏感性，高水含量可能會降解苯達莫司汀鹽酸鹽，而吸濕性載體可能會損壞該膠囊殼，並增加其脆度。在選定之載體上進行水分之吸附/脫附分析，以增加其含水量並預測其在儲存期間之行為。此外，以人工修改兩種不同載體之水分含量並將其用於批次製造中。
為了確保物理上穩定之懸浮液，從製造之早期階段至穩定，在批次製造中使用低黏度之載體加上最低合適量之黏度增加劑，以避免視覺上之沉澱現象。使用兩種不同種類之黏度增加劑：矽粉(Aerosil)及熔點高於40℃之半固態基質(Gelucire44/14)。亦將相同載體在不添加黏度增加劑下進行測試，並將由此產生之配方與上述者相比較。
評估兩種不同載體之兩種不同的苯達莫司汀鹽酸/載體比以評估其中之苯達莫司汀鹽酸鹽較目前已研發之配方更濃之懸浮液的行為(在物理穩定性及溶解方面)。將兩種不同之載體提交進行人工處理，以加速可能之“老化”現象並用於批次製造中，以評估低純度之載體對配方之穩定性的影響。
溶解在載劑中之苯達莫司汀鹽酸鹽接觸到之化學降解可能較在懸浮液中者多。為了驗證苯達莫司汀鹽酸鹽在穩定期可能的降解，研發一種分析方法以量化苯達莫司汀鹽酸鹽之實際量及藉由該油助溶之相關雜質的量。快速溶解為LFHC最重要的特點之一。由於膠囊製造中使用的某些油與水之可溶混性差，該懸浮液在體外溶解期間之行為的視覺外觀被發現有助於闡明該製造之懸浮液的不同物理面向，亦可預測對應之體內行為。
實驗部分
批次之製造方法
製造不同類別之懸浮液，隨後填入尺寸為0之LiCaps膠囊中。
具黏度增加劑之低及中等黏度載體
為了評估黏度修飾劑對該配方之穩定性的影響，根據下列配方製造一系列活性批次：‧苯達莫司汀鹽酸鹽‧低黏度載體‧Aerosil或Gelucire44/14(黏度增加劑)進行不同的試驗以找到測定欲添加在配方中之黏度增加劑之合適量的方法。根據研發之方法，添加在懸浮液中之黏度增加劑之量據估計為取得足夠黏以讓苯達莫司汀鹽酸鹽保持在懸浮液中，並避免其沉澱之液體配方的最少適當量。欲添加之黏度增加劑之量被發現與該載體之初始黏度密切相關。在所有研發之配方中的苯達莫司汀鹽酸鹽：載體比是一樣的(約1：10)。
不具有黏度增加劑之低及中等黏度載體
為了評估苯達莫司汀鹽酸鹽沉澱之影響及該黏度修飾劑之間接作用，根據下列配方使用低黏度載體製造不同之LFHC活性批次：‧苯達莫司汀鹽酸鹽‧低黏度載體在所有研發之配方中的苯達莫司汀鹽酸鹽：載體比是一樣的(約1：10)。
高黏度載體
為了評估溫度對配方中之苯達莫司汀鹽酸鹽的化學穩定性之影響，使用具有高於30℃之熔點的不同半固態載體來製造LFHC活性批次。根據下列標準配方製造用於評估之懸浮液：‧苯達莫司汀鹽酸鹽‧高黏度載體在所有研發之配方中的苯達莫司汀鹽酸鹽：載體比是一樣的(約1：10)。
苯達莫司汀鹽酸鹽/載體比
以兩種不同之載體探查兩種不同之苯達莫司汀鹽酸鹽/載體比以評估懸浮液中之苯達莫司汀鹽酸鹽濃度對最終產品之穩定性的影響。在兩種類別(低及高黏度)之載體中選擇載體，以取得有關兩種懸浮液之代表性數據。具有低黏度載體之配方包含黏度修飾劑，以確保該懸浮液之物理穩定性。根據下列標準配方製造用於評估之懸浮液：‧苯達莫司汀鹽酸鹽‧載體
載 體純度：“老化”過程
將兩種不同之載體置於打開之透明玻璃瓶中並暴露在下列條件中約5天：-　人造光-　大氣中之氧氣-　其表面上之壓縮氣流使用該載體製造根據下列配方之批次：‧苯達莫司汀鹽酸鹽‧老化之載體在所有研發之配方中的苯達莫司汀鹽酸鹽：載體比是一樣的(約1：10)。
具有修改之水分含量的載體 為了評估載體吸收水對苯達莫司汀鹽酸鹽之穩定性的影響，在較吸濕之載體類別中選擇載體。將兩種載體配發在打開之玻璃燒杯中並置於下列條件中：-25℃/75%RH-25℃/100%RH以取得每種載體兩種不同之水分含量。使用具有如上述之修改之水分含量的載體來製造根據下列配方之批次：‧苯達莫司汀鹽酸鹽‧具有修改之水分含量的載體在所有研發之配方中的苯達莫司汀鹽酸鹽：載體比是一樣的(約1：10)。
苯達莫司汀鹽酸鹽在載體中之溶解度 由於必須測定添加在載體中之苯達莫司汀鹽酸鹽的部分是否溶解以驗證可能之降解，研發從製備樣本至其分析的分析程序。
液 態油之樣本製備方法 本質上，其包含製備苯達莫司汀鹽酸鹽在油中之超飽和溶液：將適合產生沉澱在容器底部之固態顆粒的最低苯達莫司汀鹽酸鹽的量加入在40℃保溫的油中；將此溶液在室溫下電磁攪拌數天(約4天)，然後在3000rpm下離心15分鐘。藉由HPLC，相對於苯達莫司汀鹽酸鹽工作標準品溶液(0.551毫克/毫升)分析該上清液。
用於半固態載體之樣本製備方法 本質上，其包含製備苯達莫司汀鹽酸鹽在載劑中之超飽和溶液：將適合產生沉澱在容器底部之固態顆粒的最低苯達莫司汀鹽酸鹽的量加入加熱至高於其熔點約5℃的油中；將此溶液在此溫度下靜置一整夜以使之沈澱在底部。藉由HPLC，相對於API工作標準品溶液(0.551毫克/毫升)分析上清液。
溶離試驗期間之視覺外觀 在分析之膠囊的溶離試驗結束時取得一系列該溶解容器及籃子的照片。除了圖片外，亦報告該在容器中之溶液外觀的簡要視覺描述。
穩定性研究 將所有製造之批次在下列儲存條件下放置在穩定的琥珀色玻璃瓶中(見表10)。
結果與討論
以低及中等黏度載體及黏度增加劑製造之批次載劑製造方法
在視覺評估後進行不同試驗，以探究需添加在低黏度油性賦形劑中，以取得適合物理上穩定之懸浮液的載劑時所需之黏度增加劑的最低量。在此第一階段中，使用表9中報告之所有液體賦形劑，除Softisan645外。以Aerosil(作為黏度增加劑)取得之載劑係經由將該粉末之粗懸浮液在油中均質化來加工以取得膠體分散液。大部分由此取得之載劑為能夠根據施用之剪切壓力而非溫度變化來改變其黏度的觸變材料(見表11)。此行為可在膠囊充填步驟期間避免施放在苯達莫司汀鹽酸鹽上之溫度壓力。
以Gelucire44/14(作為黏度增加劑)取得之載劑係經由將該組分之混合物均化來加工以取得在室溫下凝固之透明液體。由此取得之載劑為能夠根據溫度變化而改變其黏度的半固態或固態基質(取決於黏度增加劑之濃度)。所有製造之載劑報告於表11中。對所有製備之樣本進行視覺評估以根據其黏度在其中執行篩選，並預測其在具有苯達莫司汀鹽酸鹽之懸浮液中的行為。根據執行之評估，僅觸變性及半固態樣本被認為是合適的，並用於接下去之製造安慰劑懸浮液的步驟中。
含有苯達莫司汀鹽酸鹽之批次的製備方法
進一步探查八種載劑並用於製備包含苯達莫司汀鹽酸鹽之LFHC配方。所有製造之批次的組成-具有時間零之對應分析結果-報告於表12a、12b及12c中。該批次係計劃經由在載體中添加黏度增加劑(Aerosil)，接著將由此獲得之混合物均質化來製造。然後，加入苯達莫司汀鹽酸鹽再均質化。將所取得之混合物填入LiCaps膠囊中。僅一個批次(D001L/035)使用此製造方法：第二個均質化步驟，添加苯達莫司汀後，導致懸浮液之黏度大為增加，因而造成接下去之充填步驟中之問題。因此，該懸浮液係藉由手工填入膠囊中，再以膠囊充填封口機CFS 1200封口。因此，將該批次之製造方法優化而產生以下之製造方法：在載體中加入黏度增加劑(Aerosil)來製造該批次。然後，加入苯達莫司汀鹽酸鹽，再均質化。將所取得之混合物填入LiCaps膠囊中。
根據上述之製備方法，僅製備一個批次(D001L/036)：在載體中添加苯達莫司汀鹽酸鹽後，均質化前再度觀察到懸浮液之黏度大幅增加。因此，不能執行均質化。也許在此過程中苯達莫司汀鹽酸鹽與Aerosil之間發生一些物理交互作用。此懸浮液未填入膠囊中。
依下述將製造過程進一步優化：將苯達莫司汀添加到載體中並將由此取得之混合物均質化。然後，在攪拌下，加入適合取得黏性液態懸浮液之最低量的黏度增加劑(Aerosil)。經由此方式可製備批次D001L/037至D001L/049及批次D0011/052。除了批次D001L/038及D001L/052(低黏度的懸浮液)外，所有其他的懸浮液為藉由手工填入明膠膠囊LiCaps中之高黏度液體。添加之最低量的Aerosil係取決於該載體之初始黏度。建議用於其中係使用Gelucire44/14作為黏度增加劑之批次的製造方法包含將黏度增加劑加入載體中，再將由此取得之混合物均質化的步驟。然後，加入苯達莫司汀並將由此取得之混合物再次均質化，再將其填入LiCaps膠囊中。根據此製造方法製備批次編號D001L/049、050、053、085及086。所有懸浮液在室溫下為半固態基質，當溫度升高後，其黏度降低。除了批次D001L/085及D001L/086係藉由CFS1200給藥外，所有製造之懸浮液係藉由手工填入明膠膠囊Licaps中。
根據該載體之初始黏度決定於該製造方法中所使用之Gelucire44/14的量以取得在室溫下為半固體，但在約35℃時為液體之載劑。分析所有充填在LiCaps中之批次的下列項目：‧苯達莫司汀之含量‧雜質及‧苯達莫司汀在pH值1.5的溶解變化形廓由於在手工充填膠囊後發現大的重量變化，除了D001L/085和086外未進行含量均勻度測試。
以低及中黏度載體製造且無黏度增加劑之批次
另外，根據以下製造方法，使用具有低黏度之載體製備包含苯達莫司汀的懸浮液：將苯達莫司汀加入載體中，不加入任何黏度增加劑，將該混合均質化，然後填入LiCaps中。使用此類型之載體製造數種LFHC配方。受益於其低黏度，所有懸浮液均可以膠囊充填封口機CFS 1200填入LiCaps中。具有對應於時間零之分析結果製造的所有批次之組成報告於13a、13b及13c中。所有配方均觀察到沉澱：經由在穩定性測試之前、期間及之後執行報告之分析測試來評估其對最終產品之物理化學穩定性之影響。在穩定性測試期間，不時將膠囊上下顛倒以防止結塊。
以高黏度載體製造之批次 選擇在室溫下為半固態或固態且具有高黏度之載體來製備包含苯達莫司汀鹽酸鹽之配方，以評估從製備之早期階段到(包括)貨架期之間溫度的影響。高黏度載體列於表14中。
所有製造之批次的組成，包括該分析測試之結果報告於表15a及15b中。建議用於製造包含苯達莫司汀鹽酸鹽之LFHC配方的方法為在融化之載體中添加苯達莫司汀鹽酸鹽，將混合物均質化並將混合物在25℃以上之溫度下填入LiCaps膠囊中。該懸浮液在室溫下為半固態或固態；因此，根據其熔點，在一定的溫度範圍內以膠囊充填封口機CFS 1200將這些懸浮液填入LiCaps膠囊中被認為是必要的(見表14)。由於該載體在室溫下之高黏度，這些懸浮液中未觀察到沉澱。
在所有其他載體方面係使用表15a中所列之載體相同之苯達莫司汀鹽酸鹽與載體間的比率。
以經修改之苯達莫司汀鹽酸鹽/載體比製造之批次 以兩種不同載體探查兩種不同之苯達莫司汀鹽酸鹽/載體比，以評估懸浮液中之苯達莫司汀鹽酸鹽濃度對該最終產品之穩定性的影響。分別具有低及高黏度之Miglyol812及Softisan649經選出可適合用於本研究。具有Miglyol812之配方中包含Aerosil作為黏度修飾劑，以確保該懸浮液之物理穩定性。包含苯達莫司汀鹽酸鹽之LFHC批次的組成及其在時間零之對應分析結果報告於表16a及b中。
經由下述方法製造編號D001L/070及073之批次：將苯達莫司汀鹽酸鹽加入載體中，接著將其均質化，隨後在此混合物中加入最低適合量之黏度增加劑，以取得黏性液態懸浮液，再藉由手工填入LiCaps膠囊中。無論該懸浮液之最終量為何先建立API/載體比。該黏度增加劑僅可用於懸浮添加之API量。經由下述方法製造編號D001L/071及072之批次：將苯達莫司汀鹽酸鹽加入融化的載體中，接著將混合物均質化，再以膠囊充填封口機CFS1200將其填入LiCaps膠囊中。無論該懸浮液之最終量為何先建立苯達莫司汀鹽酸鹽/載體比。
以老化之載體製造之批次載體老化程序 將LabrafilM1944 CS及PluronicL44 NF INH置於打開之透明玻璃瓶中並暴露於下列條件約5天：-　人造光-　大氣中之氧氣-　其表面上之壓縮氣流
活性批次製造方法 使用老化之LabrafilM1944 CS及PluronicL44 NF INH製備包含苯達莫司汀鹽酸鹽之配方(表17a中之批次D001L/074及D001L/079)。將苯達莫司汀鹽酸鹽加入老化之載體中，再將其均質化。受益於其合適之黏度，所有懸浮液均可以膠囊充填封口機CFS 1200填入LiCaps膠囊中。
在時間零之分析結果報告於表17b中。
以具有經修改之水分含量的載體製造之批次選擇該載體的理由 在水分含量研究方面，根據載體之水分吸附/脫附變化形廓選擇載體。為了評估載體吸水對苯達莫司汀鹽酸鹽之穩定性的影響，在顯示出較具吸濕性之載體間選擇載體。
為此，使用來自表面測量系統(Surface Measurement Systems)之動態蒸氣吸附裝置(Dynamic Vapour Sorptionapparatus)進行研究。該裝置由安置在溫度控制櫃內部之卡恩(Cahn)微量天平所組成。實驗條件如下：‧溫度：25℃‧起始相對濕度：10%‧起始尺寸：10%‧下一步驟的條件：dm/dt(%/分鐘)<0.002%或360分鐘後，‧最大相對濕度：80%‧方法：完整週期(從10%RH相對濕度到80%相對濕度再回復到10%)‧淨化氣體：氮‧氣體流率：200毫升/分鐘。經調查後，該賦形劑可被分成3類：-　低吸濕性：在相對濕度80%下吸附≦1%-　中等吸濕性：在80%RH下吸附>1%且≦5%；及-　高吸濕性：在80%RH下吸附>5%。結果見表18。
CremophorA6及PluronicL44 NFINH被認為是用於此目的之最合適的載體。在TranscutolHP方面無法評估水分的吸附作用，因為其在25℃蒸發。
增加水分含量的程序 將各載體之樣本分配在打開的玻璃燒杯中，並保持在下列條件下-25℃/75%RH-25℃/100%RH，以取得每一載體之兩種不同的水分含量。第一個條件係在氣候室中取得；第二個條件係在真空乾燥器中取得，在該真空乾燥器之平台下之空間中填滿蒸餾水。將樣本存放在靜態、沒有攪拌的條件下。儲存兩天後，該載體達到下列濕度值(藉由卡爾費休(Karl Fischer)滴定法測量)(表19)：
活性批次之製造方法 使用具有依上述修改之水分含量的CremophorA6及PluronicL44 NFINH來製備包含苯達莫司汀鹽酸鹽之批次(批次D001L/075及D001L/076使用CremophorA6，批次D001L/080和D001 L/081使用)。所有懸浮液可以膠囊充填封口機CSF1200填入LiCaps膠囊中。然而，由於其在25℃之物理狀態為半固體，CremophorA6在用於製備懸浮液前必須先加熱至50℃。在融化之載體中加入苯達莫司汀鹽酸鹽，再將其均質化來製造包含CremophorA6之批次，然後在提高之溫度(約55℃)下將該批次填入LiCaps 10膠囊中。在載體中加入苯達莫司汀鹽酸鹽，再將其均質化以製造包含PluronicL44 NFINH之批次，然後將其填入LiCaps 10膠囊中。所有批次之組成及在時間零之對應的分析結果報告於表20a及20b中。
苯達莫司汀鹽酸鹽在載體中之溶解度
下列表21.a中報告以毫克表示之完全溶解在約1克之選定的載體溶液中之苯達莫司汀鹽酸鹽的分析結果
以下列公式計算API的毫克數和百分比：
在攪拌下，在定量之各載體中加入適合產生相分離之量的活性成分(API)，以製備其他用於評估溶解度之樣本。在略高於各載體(液態載劑除外)之熔點的溫度下製備樣本，並保持在此溫度下約5小時(估計之製造過程的時間)。在適用的情況下，將各樣本離心以加速相經由分離；取出相當於填入膠囊之重量的上清液量(約600毫克)，並進行分析評估，以測定實際溶解之API量。
各溶解度值係與特定之溫度有關(對應於所設定之充填入膠囊的數值)(見表14)。結果報告於表21.b中。
在溶離試驗中的視覺外觀
表22a及22b中列出選定用於此目的之LFHC批次的溶離試驗結束時在容器中之溶液外觀的簡要視覺描述。
結論(DLOO1L/001-092)
基於上述結果，可報告以下結論：‧Aerosil及Gelucire44/14可被視為用於低黏度油之合適的黏度增加劑以取得用於苯達莫司汀鹽酸鹽懸浮液之物理上穩定的載劑。在一些油中加入Aerosil可產生觸變載體，而根據Gelucire44/14在配方中的濃度，溶解在液態油中之Gelucire44/14可將該液態油之物理狀態變成半固態或固態。添加在懸浮液中之黏度增加劑之量需要根據該載體之初始黏度來調整。
‧批次D001L/051、052、089及092觀察到高脆度之膠囊，此可能係由於所使用之載體具高吸濕性。
‧批次D001L/052在3個月之穩定後具高雜質數值，此可能係由於與苯達莫司汀鹽酸鹽不相容。
‧苯達莫司汀鹽酸鹽沉澱對該批次之含量均勻度的影響似乎超過該膠囊之溶解度。
‧批次D001L/054(表12)、D001L/075及076之膠囊被發現略為溶解在分析稀釋劑中；事實上，經過一個小時的超音波處理後仍存在大的、不溶解的殘質。此可解釋該分析之低數值。此可能係由於CremophorA6之高黏度及其熔點高。
‧以老化之LabrafilM1944 CS及PluronicL44為基礎之批次(D001L/074及D001L/079)、以Softigen701為基礎之批次(D001L/077)及以具有經修改之水分含量的載體為基礎之批次(D001L/075、076、080及081)的雜質係在時間零之限值內。在40℃下3個月之穩定期後，只有批次D001L/076之雜質被發現超出限值：令人意外的，該數據指出該載體之增加的水分含量對苯達莫司汀之穩定性有利。這可能是一個反常的結果，因為從該支持第一階段臨床研究所進行之穩定性研究中所取得的數據顯示出該載體(在此例中為CremophorRH40)所吸收之水分如所預期者對苯達莫司汀之穩定性是不利的。
‧經由比較以低黏度載體為基礎並以Aerosil作為黏度增加劑之批次(從批次D001L/035至D001L/049及批次D001L/052)與無Aerosil之對應批次(從批次D001L/057至D001L/068及批次D001L/078)，其顯示出Aerosil影響苯達莫司汀鹽酸鹽之溶解時間。儘管苯達莫司汀在低黏度且無黏度增加劑之載體中可快速溶解，該載體之黏度係經修改，以防止苯達莫司汀在儲存時沉澱。長期而言，LFHC中之苯達莫司汀(“壓實”形式之沈澱)的溶解變化形廓極有可能終究變成LFHC不再符合藥物產品規格要求(目標值：30分鐘後NLT 80%)的程度。因此，去除黏度修飾劑，但改良溶解變化形廓，並容許在藥物產品配方中使用數種替代載體可能會產生不具商業利益之LFHC。
‧根據報告之穩定期的雜質及溶解結果，CremophorEL、PluronicL44 NFINH及CremophorRH40可被視為用於具商業利益之LFHC配方的最合適載體。然而，CremophorEL顯示出與膠囊殼不相容(脆度增加)且PluronicL44在室溫下為液態；CremophorRH40不會增加明膠膠囊殼的脆度且在室溫下為半固態載劑，因此不需要任何黏度修改，因為苯達莫司汀鹽酸鹽在此高黏性系統中不太可能沉澱。儘管此載體之黏度高，LFHC之溶解變化形廓遠高於目標值的80%。這些面向對進一步在該三種候選載體間選擇可能具決定性因素。
‧苯達莫司汀鹽酸鹽在選定之載體中的溶解度非常差：在液態或半固態油性載劑中之苯達莫司汀鹽酸鹽的超飽和溶液中所回收之苯達莫司汀鹽酸鹽少於1%。
‧溶解期間之視覺外觀突顯該載劑在溶解介質中的不同行為：其外觀在透明溶液(具高HLB值之一些表面活性劑(諸如CremophorA25)的特徵)至表面上漂浮油狀液體之懸浮液(一些強親脂性基質(諸如LabrafacPG)之特點)之間變化。大部分包含Aerosil之膠囊可與水產生透明乳液，這可能係由於黏度增加劑之效果。
結論(DL0011/093-120)
製造另外27個LFHC批次，包裝在鋁泡罩中並置於周圍條件及加速之穩定條件下長達三個月。
雖然分析及含量均勻度數值嚴格取決於欲處理之懸浮液在製造及充填設備中的能力，溶解及雜質變化形廓可被視為固有特性，因此，作為苯達莫司汀鹽酸鹽之載體的賦形劑(表9.b)之適合性的最終評估較重要。在40℃和75%相對濕度之穩定期後所取得之結果的變化很大。此種變異可能涉及不同載體之物理化學性質：該載劑在介質中可能為本質上溶解度低，或者發生載體與明膠不相容，以及較高的熔點都可解釋以半固態或固態載體製造之批次的膠囊之溶解度低。事實上，大部分製造之批次均需要在200rpm下轉30分鐘的額外步驟，因為30分鐘後可觀察到API釋出不足。然而，一些包含半固態或固態載體之配方(如：批次編號D001L/107、111、112、115及116)在快速點後亦顯示出低溶解率。
包含在一些膠囊批次中的固態和半固態載體的物理化學特性可能在上述儲存條件下改變：雖然在用於評估分析之樣本製備步驟結束時膠囊批次D001L/094、095、102、103、104、106、107、108、111、112、115和116殘留在燒瓶中之不溶殘餘物可以解釋該低分析值，但批次D001L/102、103、104、112顯示出較高之分析值。
雜質變化形廓顯示出與時間零相比較時未知雜質普遍增加。此外，批次D001L/097、099、100顯示出高含量之HP1，這可能係由於濕度在穩定期增加。可能之化學不相容性可能產生數個含大量BM1EE二聚體之及較多未知雜質的批次(如D00IL/093、094、095、097、098、099、100、101、103、104、106、109、110、111及113)。然而，如上述，該應用於測定分析法、製造批次之含量均勻度及雜質變化形廓的分析方法係先前針對含有CremophorRH40作為載體之膠囊配方所研發及優化。
在所有批次方面，與在時間零所取得的結果相比，在40℃和75%相對濕度下3個月後水分含量增加。假設鋁泡罩為對抗水分滲透之最合適的包裝，殼體與膠囊內容之間可能發生水分再分配。在批次D001L/093至D001L/104、D001L/106至D00IL/112及D001L/115至D001L/119方面，此面向亦可經由考慮該對應載體之高吸濕性而獲得解釋。
與時間零相比較，僅填入苯達莫司汀鹽酸鹽之膠囊的雜質變化形廓及溶解行為顯示出沒有變化。
正如所預期者，苯達莫司汀鹽酸鹽難溶於各選定之載體，這可能係由於其親水性。
大部分批次之不良的溶解結果證明大部分測試之賦形劑不適合作為穩定且顯示出快速溶解之充填液體的硬膠囊配方中之苯達莫司汀鹽酸鹽之載劑。
2.崩散及溶離試驗 實例5
使用在37.0℃±0.5℃操作之崩散儀器A，在1000.0毫升，pH值=1.0±0.05之緩衝液中進行實例1、2及3之充填液體的膠囊配方的崩散試驗。結果列於表23a、23b及23c中。
實例6
在pH 1.5之人工胃液中進行實例1、2及3之充填液體的膠囊配方的溶離試驗(見Ph Eur: 2.9.3: Dissolution test for solid dosage forms in Recommended Dissolution Media)。
藉由HPLC(分析柱：Zorbax Bonus-RP，5微米；柱箱溫度：30℃；自動進樣器之溫度：5℃；探測器：254nm)進行分析以測試溶解樣本。將250.0毫升之0.2M氯化鉀置入1000毫升的量瓶中，加入207.0毫升之0.2M鹽酸，再以Milli-Q水稀釋至1000毫升以製備pH 1.5之人工胃液。測量pH值，若需要時，以2N鹽酸或2N氫氧化鉀將pH值調整為1.5±0.05。
根據歐洲藥典6.0之第2.9.3章，使用裝置2(攪棒裝置)進行溶離試驗。攪棒之轉速為50rpm，溫度為37℃±0.5℃，溶解介質之量為500毫升。
實例1、2及3之充填液體之硬膠囊的結果顯示於表23a、23b及23c中：
由於可從上表23a、23b及23c中知道，僅根據本發明之實例2之充填液體的硬膠囊配方顯示出較佳之苯達莫司汀的快速溶解變化形廓，此快速溶解之變化形廓為根據歐洲藥典，在500毫升之人工胃液中以攪棒裝置在50rpm下攪拌時測量，至少60%之苯達莫司汀在10分鐘內溶解，至少70%之苯達莫司汀在20分鐘內溶解及至少80%之苯達莫司汀在30分鐘內溶解。
3.體內試驗 實例7
將包含50毫克苯達莫司汀之實例2的充填液體之硬膠囊經由口服投予雄性和雌性比格獵犬(Beagle dogs)，以與參考實例1之膠囊比較來測定1個苯達莫司汀劑量(即50毫克)之生物利用度(AUC和Cmax)，並測定這些膠囊配方之生物利用度的變異程度：(即AUC和Cmax之%CV)。此測試中亦包括其他配方(配方X)，但由於此配方不在本發明之範圍內因而不提供細節。所需之動物總數為16。基本之研究設計為每一實驗臂具8隻動物的交叉設計。
第 1期(單一膠囊劑量，第1天)：
其有一週之洗出期。
第2期(第1期後1週，單一劑量之下列任一配方，第8天)：
該膠囊配方(參考實例1)及實例2之充填液體的膠囊配方二者的平均血漿濃度相對於時間的變化形廓顯示於第1圖中。
實 例8：
進行評估口服之苯達莫司汀在癌症患者中之絕對生物利用度的開放標示、隨機化之雙向交叉研究以評估以口服配方形式(實例2)投服之苯達莫司汀的絕對生物利用度。除了評估口服及靜脈注射投服苯達莫司汀後血漿中之苯達莫司汀的藥物動力學外，進一步之目標為評估口服及靜脈注射投服(尤其是口服)實例2之配方後，苯達莫司汀之安全性及耐受性。
共12名患者計劃進行第一階段之開放標示、隨機化、雙向交叉研究以探討口服苯達莫司汀鹽酸鹽之充填液體的硬膠囊配方後之苯達莫司汀生物利用度。登記14名患有多發性骨髓瘤、B細胞型慢性淋巴細胞性白血病或末期惰性非何杰金氏淋巴瘤之患者並以苯達莫司汀治療之。患者被允許先接受靜脈注射苯達莫司汀之治療，但應在第一次投服研究藥物前至少7天前接受其最後一個靜脈注射週期。在簽署知情同意書及接下去之審查期(第-21至-2天)後，符合條件之患者被分配一個患者編號，此編號係特別針對各研究地點。令患者在第1天隨機接受下列者之一，在第8天接受另一項：- 110.2毫克(2×55.1毫克)苯達莫司汀鹽酸鹽之單一口服劑量，- 100毫克苯達莫司汀鹽酸鹽之單一靜脈注射劑量提供之苯達莫司汀為a)以膠囊形式口服之LFHC配方(充填液體，硬殼膠囊)，及b)將粉末重構成用於注射之溶液製劑後以溶液形式經由靜脈注射。該LFHC配方(每一膠囊)係從55.1毫克苯達莫司汀鹽酸鹽、1.2毫克對羥基過苯甲酸甲酯、0.12毫克聚對羥基過苯甲酸酯、0.12毫克丁基化之羥基甲苯、10.9毫克之乙醇及532.56毫克之CremophorRH40製備。具有用於溶液濃縮物之粉末的小瓶為在德國銷售之產品()，各小瓶中含有100毫克之苯達莫司汀鹽酸鹽及作為賦形劑之甘露醇。以注射用水將該產品重構以使苯達莫司汀鹽酸鹽之最終濃度為2.5毫克/毫升，並在投予患者前按照說明書之指示進一步以0.9% NaCl稀釋至約500毫升。
患者住進研究地點共2段期間；第-1至2天(第1期)及第7至9天(第2期)。共有12名患者被隨機分配接受治療。6名患者接受110.2毫克(2×55.1毫克)苯達莫司汀鹽酸鹽之單一口服劑量治療(第1天)，再接受100毫克苯達莫司汀鹽酸鹽之單一靜脈注射劑量(第8天)，而其它6名患者接受順序相反之治療。二次治療之間患者經歷至少7天之清洗期。
苯達莫司汀係經由水解而代謝成去活性之代謝產物單羥基苯達莫司汀(HP1)及二羥基苯達莫司汀(HP2)，並經由細胞色素P450(CYP IA2)代謝成活性代謝產物γ-羥基苯達莫司汀(M3)及N-去甲基苯達莫司汀(M4)。
口服及靜脈注射投服苯達莫司汀後，在第1天及8天測定血漿及尿液樣本中之苯達莫司汀及苯達莫司汀之活性代謝產物(M3和M4)的濃度。完成第二治療期後7至14天或提前出院/退出後，患者回到研究地點進行研究結束訪視。隨後，計算苯達莫司汀及其代謝產物之藥物動力學參數。
未計劃或進行過渡期間之分析。
取得下列結果：
群體：
這項研究中審查之23位患者中，14位患者被隨機分配治療並接受至少1個劑量之研究藥物。這些包括6名接受口服/靜脈注射順序之患者及8名接受靜脈注射/口服順序之患者。此14位患者中：- 1位因違反協定(伴隨用藥)且僅接受口服藥物而被排除，因而沒有經由靜脈注射給藥；- 1位因嘔吐且不符合生物利用度評估之資格而被排除在口服分析之外，及- 1位因不良事件而被排除在靜脈注射給藥外。此患者僅接受口服給藥，而無靜脈注射。14名患者中有10(71%)位為男性，均為白種人。患者年齡介於54至82之間，平均年齡約70歲。7名患者罹患多發性骨髓瘤，4名患者罹患惰性非何杰金氏淋巴瘤且3名患者罹患慢性淋巴細胞性白血病。
藥物動力學結果：
苯達莫司汀(鹼)M3、M4之血漿藥物動力學參數分別顯示於表24、表25及表26中。根據統計分析，該苯達莫司汀之絕對生物利用度(AUCinf 之口服對靜脈注射比)為66%(幾何平均值；90%CI：55%，78%)。口服給藥後之Cmax 為靜脈注射給藥後之Cmax 的42%(90%CI：32%，54%)。
注意：
所有患者接受至少1個研究藥物劑量且具有足夠之血槳藥物濃度數據以衍生至少1個藥物動力學參數，但1名患者除外，該患者由於嘔吐之不良事件而被認為其藥物動力學數據不可靠(修改之藥物動力學分析組)。
　算術平均數。幾何平均數為66%(90%CI：55%，78%)。
　口服給藥後之Cmax 為靜脈注射給藥後之Cmax 的42%(90%CI：32%，54%)。
注意：
所有患者接受至少1個研究藥物劑量且具有足夠之血槳藥物濃度數據以衍生至少1個藥物動力學參數，但1名患者除外，該患者由於嘔吐之不良事件而被認為其藥物動力學數據不可靠(修改之藥物動力學分析組)。
注意：
所有患者接受至少1個研究藥物劑量且具有足夠之血槳藥物濃度數據以衍生至少1個藥物動力學參數，但1名患者除外，該患者由於嘔吐之不良事件而被認為其藥物動力學數據不可靠(修改之藥物動力學分析組)。
口服給藥後，吸收苯達莫司汀之tmax 為約0.95小時(個別數值係在15分鐘至1.8小時之範圍內)。靜脈注射給藥後之平均CL為21.2升/小時。口服及靜脈注射給藥後之平均t1/2 均為約30分鐘。靜脈注射給藥後之平均Vz 及Vss 分別為14.7升和10.3升。
血漿中之M3和M4暴露遠低於血漿中之苯達莫司汀暴露。口服給藥後，苯達莫司汀之平均AUCinf 較M3和M4分別高出10.6和88倍。相對於苯達莫司汀，口服和靜脈注射投服之M3和M4 AUCinf 值類似。根據統計分析，口服給藥後，M3之AUCinf 為靜脈注射給藥後之AUCinf 的86%(90%CI：76%，98%)。在M4方面為88%(90%CI：77%，102%)。
苯達莫司汀、M3及M4之尿液藥物動力學參數分別呈現於表27、表28及表29中。未改變之尿中排出劑量之百分比低(口服和靜脈注射投服之苯達莫司汀分別為2.6%和2.1%)。
注意：
所有患者接受至少1個研究藥物劑量且具有足夠之血槳藥物濃度數據以衍生至少1個藥物動力學參數，但1名患者除外，該患者由於嘔吐之不良事件而被認為其藥物動力學數據不可靠(修改之藥物動力學分析組)。
注意：
所有患者接受至少1個研究藥物劑量且具有足夠之血槳藥物濃度數據以衍生至少1個藥物動力學參數，但1名患者除外，該患者由於嘔吐之不良事件而被認為其藥物動力學數據不可靠(修改之藥物動力學分析組)。
注意：
所有患者接受至少1個研究藥物劑量且具有足夠衍生至少1個藥物動力學參數之血槳藥物濃度數據，但排除1位患者，該患者由於嘔吐之不良事件而被認為其藥物動力學數據不可靠(修改之藥物動力學分析組)。
安全性結果：
口服和靜脈注射投服苯達莫司汀均安全且耐受性良好。總括而言，在口服治療期間有6名(43%)患者經歷治療過程中出現的不良反應且在靜脈注射治療期間有3名(25%)患者經歷治療過程中出現的不良反應。4名(29%)接受口服劑量之患者，無接受靜脈注射劑量之患者經歷至少1次被研究者認為與研究藥物有關之不良事件；這些包括在1名患者中出現頭痛、在1名患者中同時出現頭痛和疲勞、在1名患者中出現噁心、在1名患者中出現嘔吐。除了嘔吐(其嚴重程度為第2級)外，這些事件的嚴重程度為第1級。
大部分不良事件在嚴重程度上為第1級或第2級。一名接受口服劑量之患者經歷第3級之血清肌酸酐提高、低鉀血症及急性腎功能衰竭和第4級之血小板減少，這些均被研究者認為可能與患者之多發性骨髓瘤有關，而與研究藥物無關。血清肌酸酐提高和急性腎功能衰竭為嚴重的不良事件，其導致患者提早從研究中退出。研究過程中無死亡病例發生。
任何血液學、生化、尿液分析或生命體徵參數之基線或分類轉移的平均值變化均未觀察到臨床上有意義之趨勢。少數患者具有被報告為不良事件之異常血液或生化學發現；這些中沒有一項被研究員認為與研究藥物有關。
心跳速率從基線開始之平均變化小且治療組之間相似。由於在這項研究中之患者的年齡和病史，在審查和/或研究過程中大部分患者至少有1項“異常，臨床上不顯著”之心電圖發現。在靜脈注射/口服組中有1名患者在審查及接下去之靜脈注射及口服給藥中觀察到異常、臨床上顯著之心房顫動、非特異性ST段壓低及心軸左偏。
結論：
‧　使用膠囊單次口服後之苯達莫司汀的絕對生物利用度為66%(幾何平均數；90%CI：55%，78%)。
‧　靜脈注射給藥後之平均苯達莫司汀CL、Vz和Vss分別為21.2升/小時、14.7升及10.3升。
‧　口服後苯達莫司汀被迅速吸收(中位數tmax 約0.95小時)。平均t1/2 約為30分鐘。口服給藥後，未改變之尿中排出劑量約為2.6%，0.6%以M3之形式排出，0.1%以M4之形式排出。口服後，M3及M4暴露分別為苯達莫司汀暴露之約9%及1%。
根據不良事件的報告、臨床實驗室評估、生命體徵、體檢及心電圖，在這患者多為罹患惰性非何杰金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤或B細胞型慢性淋巴細胞性白血病之老年人口中，口服(110.2毫克)及靜脈注射(100毫克)形式之單一劑量的苯達莫司汀顯示出是安全且耐受性良好。
工業應用
根據本發明之組成物顯示出許多優點。其可以由患者很容易地使用，不需監督之醫務人員的協助。因此，費時前往醫院可能變得不需要，從而可增加患者之依從性。此外，亦具有醫務人員較少接觸細胞毒性物質從而降低職業危險的優點。還有，由於不需要丟棄包含細胞毒性化合物之小瓶子，因此環境危害物亦較少。
該劑量型為可以本身形式吞嚥，這意味著患者並不需要等到該活性成分溶解。此外，吞嚥為該藥物之較佳服用方式，以避免活性成分與口腔黏膜接觸。再者，由於該劑量型之良好的穩定性，其可以很容易地存儲在室溫，而不需要任何特殊的儲存條件。
使用根據本發明之劑量型可達到大量降低該劑量型之體積。從生產和處理的角度以及患者之依從性來看，尺寸降低都是令人渴求的。
醫藥組成物顯示出在體外之溶解度很高，此應可降低苯達莫司汀在體內降解。因此，與先前技藝之口服配方相比較，本發明之組成物顯示出具有改良之苯達莫司汀在體內的生物利用度之變化形廓。
第1圖顯示將在先前技藝中之膠囊形式(參考實例1)及實例2之充填液體的硬膠囊配方形式中之苯達莫司汀鹽酸鹽投予狗後所取得之平均血漿濃度對時間曲線。從第1圖中可明顯得知與先前技藝之參考膠囊配方相比較，該充填液體的硬膠囊配方提供較高之苯達莫司汀最大濃度。

Claims (14)

  1. 一種用於口服之醫藥組成物，該組成物包含作為活性成分之苯達莫司汀(bendamustine)或其藥學上可接受之鹽以及藥學上可接受之賦形劑，該藥學上可接受之賦形劑為選自下列之藥學上可接受之非離子型親水性表面活性劑：丙二醇二辛基辛酸酯(Labrafac®)、丙二醇單月桂酸酯(Lauroglycol® 90)、亞麻油醯聚乙二醇甘油酯(Labrafil® M2125)、油醯聚乙二醇甘油酯(Labrafil® M 1944CS)、二乙二醇單丁醚、二乙二醇單乙醚(Transcutol®)、丙二醇辛酸酯(Capryol® PGMC)、二乙二醇單甲醚、聚山梨醇酯20(Tween® 20)、聚乙二醇椰油酸甘油酯(Glycerox® HE)、poloxamer 105(Pluronic® L35)、poloxamer 184(Pluronic® L64)、聚山梨醇酯40(Tween® 40)、聚乙二醇15羥基硬脂酸酯(Solutol® HS)、及聚乙二醇23月桂醚(Brij® L23)。
  2. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該活性成分為苯達莫司汀鹽酸鹽。
  3. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含10至1000毫克之活性成分。
  4. 如申請專利範圍第1、2或3項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物進一步包含膠體二氧化矽。
  5. 如申請專利範圍第1、2或3項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物進一步包含月桂醯聚乙二醇甘油酯(Gelucire® 44/14)。
  6. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥組成物，其中該組成物係在硬明膠膠囊中。
  7. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物根據歐洲藥典，在500毫升pH值為1.5之溶解介質中以攪棒裝置在50rpm下攪拌30分鐘，接著在200rpm下進一步攪拌30分鐘後測量，顯示出至少80%之苯達莫司汀在60分鐘後溶解。
  8. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物根據歐洲藥典，在500毫升pH值為1.5之溶解介質中以攪棒裝置在50rpm下攪拌時測量，顯示出至少60%之苯達莫司汀在20分鐘後溶解，至少70%之苯達莫司汀在40分鐘後溶解，及至少80%之苯達莫司汀在60分鐘後溶解的溶解變化形廓。
  9. 如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其中至少80%之該苯達莫司汀在30分鐘後溶解。
  10. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係用於治療選自下列群組之醫學病況：慢性淋巴細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病、急性髓細胞性白血病、何杰金氏症(Hodgkin's disease)、非何杰金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、乳癌、卵巢癌、小細胞肺癌及非小細胞肺癌。
  11. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係與至少一種其他活性劑一起投服，其中該其他活性劑係在投服該醫藥組成物之前、同時或隨 後給予，且係選自特異於CD20之抗體、蒽環黴素(anthracyclin)化合物、長春花生物鹼(vinca alkaloid)或鉑化合物。
  12. 如申請專利範圍第11項之醫藥組成物，其中該特異於CD20之抗體為利妥昔單抗(rituximab)；該蒽環黴素化合物為阿黴素(doxorubicin)或柔紅黴素(daunorubicin)；該長春花生物鹼為長春新鹼(vincristine)；及該鉑化合物為順鉑(cisplatin)或卡鉑(carboplatin)。
  13. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥組成物，其欲與至少一種皮質類固醇一起投服，其中該皮質類固醇係在投服該醫藥組成物之前、同時或隨後給予。
  14. 如申請專利範圍第13項之醫藥組成物，其中該皮質類固醇為強的松(prednisone)或強的松龍(prednisolone)。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2814487A4 (en) * 2012-02-14 2015-07-15 Eagle Pharmaceuticals Inc BENDAMUSTIN FORMULATIONS
EP2641592A1 (en) 2012-03-23 2013-09-25 Salmon Pharma GmbH Pharmaceutical formulation comprising bendamustine
NZ737862A (en) * 2012-05-18 2020-01-31 Genentech Inc High-concentration monoclonal antibody formulations
GB201212010D0 (en) * 2012-07-05 2012-08-22 Sigmoid Pharma Ltd Formulations
AU2013342015B2 (en) 2012-11-12 2016-11-24 Ignyta, Inc. Bendamustine derivatives and methods of using same
JP2015537029A (ja) 2012-11-14 2015-12-24 ダブリュー・アール・グレース・アンド・カンパニー−コーンＷ Ｒ Ｇｒａｃｅ ＆ Ｃｏ−Ｃｏｎｎ 生物学的に活性な物質及び不規則性無機酸化物を含有する組成物
GB201304662D0 (en) 2013-03-14 2013-05-01 Sigmoid Pharma Ltd Compositions

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101052396A (zh) * 2004-11-05 2007-10-10 赛福伦公司 癌症治疗

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE159289C (zh) * 1903-10-08 1905-03-16
US20030044434A1 (en) * 1997-07-29 2003-03-06 Ping Gao Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds
FR2781373B1 (fr) * 1998-07-07 2001-09-21 Pf Medicament Formulations thixotropes pour le remplissage de gelules
US7374779B2 (en) * 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
EP1379226A2 (en) 2001-04-10 2004-01-14 Zagros Pharma Inc. Animal model for evaluating analgesics
US20030105141A1 (en) * 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Finely self-emulsifiable pharmaceutical composition
UA80682C2 (en) * 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
JP2006518380A (ja) 2003-01-31 2006-08-10 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 固体分散体組成物
EP1605916A4 (en) 2003-02-12 2012-02-22 R & P Korea Co Ltd SOLUBENT SOLVENT SYSTEM WITH SOLUBLE PEEL WITH IMPROVED ELUTION RATE
US7871607B2 (en) * 2003-03-05 2011-01-18 Halozyme, Inc. Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminoglycanases
EP1814544A4 (en) 2004-11-05 2009-12-02 Cephalon Inc CANCER TREATMENTS
EP1674082A1 (de) * 2004-12-22 2006-06-28 Zentaris GmbH Verfahren zur Herstellung von sterilen Suspensionen oder Lyophilisaten schwerlöslicher basischer Peptidkomplexe, diese enthaltende pharmazeutische Formulierungen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
US8436190B2 (en) * 2005-01-14 2013-05-07 Cephalon, Inc. Bendamustine pharmaceutical compositions
GB0526419D0 (en) 2005-12-23 2006-02-08 Cyclacel Ltd Formulation
WO2008005742A2 (en) * 2006-06-30 2008-01-10 Mcneil-Ppc, Inc. Ibuprofen-containing liquid filled hard capsules
JP5379121B2 (ja) * 2007-04-05 2013-12-25 ユニバーシティ・オブ・カンザス プルランを含む速溶性医薬組成物
CA2692977A1 (en) * 2007-07-12 2009-01-15 Tragara Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of cancer, tumors, and tumor-related disorders
WO2009011861A1 (en) * 2007-07-16 2009-01-22 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Oral formulations for picoplatin
KR100913644B1 (ko) 2007-10-09 2009-08-24 제일약품주식회사 활성성분으로 시부트라민 유리염기를 함유하는 약제학적조성물 및 그 제조방법
AR072777A1 (es) 2008-03-26 2010-09-22 Cephalon Inc Formas solidas de clorhidrato de bendamustina
EP2299987B1 (en) * 2008-06-06 2018-02-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Capsule pharmaceutical dosage form comprising a suspension formulation of an indolinone derivative
US8349353B2 (en) * 2008-06-27 2013-01-08 Otonomy, Inc. Controlled release cytotoxic agent compositions and methods for the treatment of otic disorders
UA107186C2 (xx) * 2008-12-03 2014-12-10 Тверді форми дозування бендамустину
EA020354B1 (ru) * 2008-12-03 2014-10-30 Астеллас Дойчланд Гмбх Пероральные лекарственные формы бендамустина
US20100273730A1 (en) * 2009-04-27 2010-10-28 Innopharmax, Inc. Self-emulsifying pharmaceutical compositions of hydrophilic drugs and preparation thereof
WO2010126676A1 (en) 2009-04-28 2010-11-04 Cephalon, Inc. Oral formulations of bendamustine
US20100297194A1 (en) * 2009-04-30 2010-11-25 Nathaniel Catron Formulation for oral administration of apoptosis promoter

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101052396A (zh) * 2004-11-05 2007-10-10 赛福伦公司 癌症治疗

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Robert G. Strickley, Solubilizing excipients in oral and injectable formulations, Pharmaceutical Research, 2004, 21(2), 201-230. *

Also Published As

Publication number Publication date
PT2575784T (pt) 2018-10-26
JP2013527207A (ja) 2013-06-27
KR20130086157A (ko) 2013-07-31
IL223311A0 (en) 2013-02-03
JP6209446B2 (ja) 2017-10-04
MY173873A (en) 2020-02-25
ES2690257T3 (es) 2018-11-20
JO3587B1 (ar) 2020-07-05
EP2575784B1 (en) 2018-08-08
DK2575784T3 (en) 2018-10-15
ZA201208823B (en) 2014-01-29
EA201291104A1 (ru) 2013-06-28
BR112012030654B1 (pt) 2021-11-09
NZ603872A (en) 2014-07-25
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