EA031793B1 - Пероральные лекарственные формы бендамустина - Google Patents

Пероральные лекарственные формы бендамустина Download PDF

Info

Publication number
EA031793B1
EA031793B1 EA201291104A EA201291104A EA031793B1 EA 031793 B1 EA031793 B1 EA 031793B1 EA 201291104 A EA201291104 A EA 201291104A EA 201291104 A EA201291104 A EA 201291104A EA 031793 B1 EA031793 B1 EA 031793B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
bendamustine
minutes
pharmaceutical composition
viscosity
macrogol
Prior art date
Application number
EA201291104A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201291104A1 (ru
Inventor
Джеффри Колледж
Маргарета Олтхофф
Original Assignee
Астеллас Дойчланд Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44243599&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA031793(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Астеллас Дойчланд Гмбх filed Critical Астеллас Дойчланд Гмбх
Publication of EA201291104A1 publication Critical patent/EA201291104A1/ru
Publication of EA031793B1 publication Critical patent/EA031793B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/485—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

В изобретении предложена пероральная фармацевтическая композиция, содержащая бендамустин или его фармацевтически приемлемые эфир, соль или сольват в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый эксципиент, который представляет собой фармацевтически приемлемое неионное гидрофильное поверхностно-активное вещество.

Description

Настоящее изобретение относится к пероральным лекарственным формам, содержащим бендамустин или его фармацевтически приемлемые эфир, соль или сольват.
Предшествующий уровень техники
Бендамустин (4-[5-[бис-(2-хлорэтил)амино]-1-метилбензимидазо-2-ил]бутановая кислота, нитроиприт) представляет собой алкилирующий агент с бифункциональной алкилирующей активностью. Он соответствует следующей формуле (I):
Бендамустин, как оказывается, не обладает никакой перекрестной резистентностью с другими алкилирующими агентами, что дает преимущества с точки зрения химиотерапии для пациентов, которые уже получают лечение алкилирующим агентом.
Бендамустин первоначально синтезировали в Германской Демократической Республике (ГДР). Гидрохлорид бендамустина представлял собой активный ингредиент в имевшемся в продаже с 1971 по 1992 год продукте под товарным знаком Cytostasan®. С тех пор его продают в Германии под товарным знаком Ribomustin® и широко используют для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза, неходжкинской лимфомы и множественной миеломы.
Продаваемый продукт содержит лиофилизированный порошок гидрохлорида бендамустина, который восстанавливают водой для инъекций с получением концентрата. Затем его разбавляют водным раствором 0,9%-ного хлорида натрия с получением конечного раствора для инфузии. Этот конечный раствор вводят пациенту посредством внутривенной инфузии в течение периода от примерно 30 до 60 мин.
Гидролиз бис-2-хлорэтиламиногруппы бендамустина в воде приводит к снижению эффективности и образованию примесей (В. Maas et al. (1994) in Pharmazie 49:775-777). Поэтому введение обычно в больнице или по меньшей мере под наблюдением врача должно проводиться сразу же после восстановления лиофилизированного порошка. Кроме того, восстановление, как сообщалось, является трудным. Оно может занять более 30 мин. Более того, это обременительно и трудоемко для работников здравоохранения, отвечающих за восстановление продукта 2-стадийным способом.
Preiss et al. (1985) в Pharmazie 40:782-784 сравнивали фармакокинетику гидрохлорида бендамустина в плазме у 7 пациентов после внутривенного и перорального введения соответственно в дозе, изменяющейся в пределах 4,2-5,5 мг/кг. Внутривенную инфузию, приготовленную из имеющегося в продаже продукта Cytostasan®, вводили в течение 3 мин, тогда как пероральный лекарственный препарат в эквивалентной дозе вводили в форме капсул, содержащих 25 мг гидрохлорида бендамустина. Количество капсул, получаемых пациентами, варьировалось от 10 до 14, что соответствует абсолютным пероральным дозам 250-350 мг. После перорального введения максимальный уровень в плазме обнаруживали в пределах 1 ч. Было подсчитано, что средняя пероральная биодоступность составила 57%, изменяясь в пределах от 25 до 94%, что указывает на большую межиндивидуальную вариабельность (%CV (коэффициент вариации) составляет 44%).
Weber (1991) (Pharmazie 46(8):589-591) исследовал биодоступность гидрохлорида бендамустина на мышах B6D2F1 и обнаружил, что абсорбция лекарственного средства из желудочно-кишечного тракта является неполной, приводя к биодоступности лишь около 40%.
В US 2006/0128777 Al описаны способы лечения видов рака, как правило, характеризующихся устойчивыми к гибели клетками и содержащими бендамустин композициями. В числе этих композиций находятся и пероральные лекарственные формы, которые представляют собой капсулы, таблетки, пилюли, порошки или гранулы, в которых активное соединение может быть смешано по меньшей мере с одним инертным эксципиентом, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Однако не было приведено примеров конкретных композиций.
Гидрохлорид бендамустина лишь умеренно растворим в воде при рН 2,0 и слабо или очень слабо растворим в ряде органических растворителей. Однако в этаноле и метаноле наблюдалась хорошая растворимость. Поэтому неудивительно, что пероральные композиции бендамустина, исследованные Preiss et al. и Weber, обуславливали в результате относительно плохую биодоступность и большую межиндивидуальную вариабельность.
Ввиду проблем со стабильностью у продаваемого внутривенного препарата после восстановления его водой и для улучшения соблюдения пациентом режима и схемы лечения существует потребность в стабильной лекарственной форме, содержащей бендамустин, которую легко вводить пациенту и которая обеспечивает хорошую биодоступность без большой меж- и внутрииндивидуальной вариабельности.
Краткое изложение сущности изобретения
Для решения вышеуказанных проблем авторы настоящего изобретения провели подробные исследования. В результате они получили стабильные фармацевтические композиции согласно изобретению. Эти композиции подходят для перорального введения и содержат бендамустин или его фармацевтически приемлемые эфир, соль или сольват в качестве активного ингредиента и по меньшей мере один фарма
- 1 031793 цевтически приемлемый эксципиент, эти композиции помимо хорошей стабильности также обладают подходящим профилем растворения.
Краткое описание чертежа
На чертеже показана кривая зависимости средней концентрации в плазме от времени, полученная после введения собакам гидрохлорида бендамустина в форме капсулы из уровня техники (эталонный пример 1) и препарата в виде твердой капсулы, заполненной жидкостью, по примеру 2. Из чертежа видно, что препарат в виде твердой капсулы, заполненной жидкостью, обеспечивает более высокую максимальную концентрацию бендамустина по сравнению с эталонным препаратом в виде капсулы из уровня техники.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для перорального введения, содержащей бендамустин или его фармацевтически приемлемые эфир, соль или сольват в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый эксципиент, который представляет собой неионное гидрофильное поверхностно-активное вещество.
В одном воплощении предложена фармацевтическая композиция, содержащая бендамустин или его фармацевтически приемлемые эфир, соль или сольват и фармацевтически приемлемый эксципиент, представляющий собой неионное гидрофильное поверхностно-активное вещество, где композиция подходит для перорального введения при включении ее в твердую желатиновую капсулу.
В дополнительном воплощении предложена фармацевтическая композиция для перорального введения в виде твердой лекарственной формы, представляющей собой твердую желатиновую капсулу, содержащая бендамустин или его фармацевтически приемлемые эфир, соль или сольват и фармацевтически приемлемый эксципиент, представляющий собой неионное гидрофильное поверхностно-активное вещество, где применение конкретного неионного гидрофильного поверхностно-активного вещества приводит к растворению бендамустина из композиции по меньшей мере на 80% через 60 мин, как измерено с использованием аппарата с лопастной мешалкой при 50 об/мин в течение 30 мин и при 200 об/мин в течение еще 30 мин согласно Европейской фармакопее в 500 мл среды для растворения при рН 1,5. Предпочтительно применение конкретного неионного поверхностно-активного вещества обеспечивает в результате профиль растворения, при котором по меньшей мере 60% бендамустина растворяется через 20 мин, 70% растворяется через 40 мин и 80% растворяется через 60 мин, как измерено с использованием аппарата с лопастной мешалкой при 50 об/мин согласно Европейской фармакопее в 500 мл среды для растворения при рН 1,5. Более предпочтительно применение конкретного неионного гидрофильного поверхностно-активного вещества приводит к растворению бендамустина из композиции по меньшей мере на 80% через 30 мин и наиболее предпочтительно обеспечивает в результате профиль растворения, при котором по меньшей мере 60% бендамустина растворяется через 10 мин, 70% - через 20 мин и 80% через 30 мин, и то и другое измерено с использованием аппарата с лопастной мешалкой при 50 об/мин согласно Европейской фармакопее в 500 мл среды для растворения при рН 1,5.
В предпочтительном воплощении предложена фармацевтическая композиция для перорального введения в виде твердой лекарственной формы, представляющей собой твердую желатиновую капсулу, содержащая гидрохлорид бендамустина и фармацевтически приемлемый эксципиент, представляющий собой неионное гидрофильное поверхностно-активное вещество, где применение конкретного неионного поверхностно-активного вещества обеспечивает в результате растворимость, при которой по меньшей мере 60% бендамустина растворяется через 10 мин, 70% - через 20 мин и 80% - через 30 мин, как измерено с использованием аппарата с лопастной мешалкой при 50 об/мин согласно Европейской фармакопее в 500 мл среды для растворения при рН 1,5.
Настоящее изобретение основано на неожиданном открытии, что стабильные композиции бендамустина, имеющие конкретный и желаемый профиль растворения, могут быть получены посредством включения в фармацевтическую композицию определенных неионных поверхностно-активных веществ. Обнаружено, что если фармацевтически приемлемое неионное гидрофильное поверхностно-активное вещество используют в качестве эксципиента в фармацевтической композиции, содержащей бендамустин или его фармацевтически приемлемые эфир, соль или сольват в качестве активного ингредиента, то достигается особенно благоприятный профиль композиции в плане стабильности и продуктов распада, растворимости, биодоступности, а также пониженная вариабельность биодоступности. Включение неионных гидрофильных поверхностно-активных веществ, которые представляют собой полиэтоксилированное касторовое масло или его производное (в частности, макрогола глицерилгидроксистеарат или полиоксил-35-касторовое масло), блок-сополимер этиленоксида и пропиленоксида (в частности, Pluronic® L44 NF или Poloxamer® 124; Pluronic® L35 или Poloxamer® 105; Pluronic® L64 или Poloxamer® 184), макрогола глицерилкокоат (Glycerox® HE), макрогол-15-гидроксистеарат (Solutol® HS15), полисорбат 20 и 40, но не ограничиваются ими, в содержащие бендамустин композиции обеспечивает в результате профиль растворения, при котором по меньшей мере 60% бендамустина растворяется через 20 мин, 70% растворяется через 40 мин и 80% растворяется через 60 мин, как измерено с использованием аппарата с лопастной мешалкой при 50 об/мин согласно Европейской фармакопее в 500 мл среды для
- 2 031793 растворения при рН 1,5, и предпочтительно это приводит к растворению, при котором по меньшей мере 60% бендамустина растворяется через 10 мин, 70% - через 20 мин и 80% - через 30 мин.
Ниже представлены дополнительные подробности изобретения.
Выражение его фармацевтически приемлемый эфир описывает любой фармацевтически приемлемый эфир бендамустина, такой как сложные эфиры с алкиловыми спиртами и сахарными спиртами. Примерами алкиловых спиртов являются C1-6-алкиловые спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол и трет-бутанол. Примерами сахарных спиртов являются маннит, мальтит, сорбит, эритрит, гликоль, глицерин, арабит, ксилит и лактит. Предпочтительными примерами эфиров бендамустина являются этиловый эфир, изопропиловый эфир, маннитовый эфир и сорбитовый эфир, наиболее предпочтительным является его этиловый эфир.
Выражение его фармацевтически приемлемая соль описывает любую фармацевтически приемлемую соль бендамустина, которая при введении пациенту (прямо или опосредованно) обеспечивает бендамустин. Этот термин дополнительно включает фармацевтически приемлемую соль эфира бендамустина. Однако следует принять во внимание, что фармацевтически неприемлемые соли также включены в объем этого изобретения, поскольку эти соединения могут быть полезны при получении фармацевтически приемлемых солей. Например, фармацевтически приемлемые соли бендамустина синтезируют из соответствующего соединения, которое содержит кислотную или основную группу, посредством традиционных химических способов. Обычно эти соли получают, например, посредством взаимодействия в стехиометрическом количестве свободных кислотных или основных форм этих соединений с соответствующим основанием или кислотой в воде или органическом растворителе или их смеси. Обычно предпочтительны неводные среды, такие как простой эфир, этилацетат, изопропанол или ацетонитрил. Примеры кислот, которые могут быть использованы для образования фармацевтически приемлемых солей бендамустина, включают неорганические кислоты, такие как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, иодисто-водородная кислота, серная, азотная, фосфорная кислоты, и органические кислоты, такие как уксусная, малеиновая, фумаровая, лимонная, щавелевая, янтарная, винная, яблочная, молочная, метансульфоновая и паратолуолсульфоновая кислоты. Фармацевтически приемлемые соли бендамустина могут представлять собой производные либо неорганических, либо органических оснований, которые дают соли аммония; соли щелочных металлов (лития, натрия, калия и так далее), соли щелочноземельных металлов, таких как кальций или магний, соли алюминия, соли низших алкиламинов, такие как соли метиламина или этиламина, соли низших алкилдиаминов, такие как соли этилендиамина, соли этаноламина, N.N-диалкиленэтаноламина. триэтаноламина и глюкамина, а также основные соли аминокислот. Особенно предпочтительными являются соли кислот, полученные из соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты и иодисто-водородной кислоты, принимая во внимание, что гидрохлорид представляет собой наиболее предпочтительную фармацевтически приемлемую соль бендамустина. Фармацевтически приемлемые соли получают посредством традиционных методов, хорошо известных в данной области техники.
Выражение его фармацевтически приемлемый сольват описывает любой фармацевтически приемлемый сольват, который при введении пациенту (прямо или опосредованно) обеспечивает бендамустин. Этот термин дополнительно включает фармацевтически приемлемый сольват эфира бендамустина. Предпочтительно сольват представляет собой гидрат, сольват со спиртом, таким как метанол, этанол, пропанол или изопропанол, сольват со сложным эфиром, таким как этилацетат, сольват с простым эфиром, таким как метиловый эфир, этиловый эфир или ТГФ (тетрагидрофуран) или сольват с ДМФА (диметилформамидом), из которых гидрат или сольват со спиртом, таким как этанол, является наиболее предпочтительным. Растворитель для образования сольвата представляет собой предпочтительно фармацевтически приемлемый растворитель.
Особенно предпочтительно активный ингредиент в композициях по изобретению представляет собой бендамустин или его фармацевтически приемлемую соль. Наиболее предпочтительно активный ингредиент представляет собой гидрохлорид бендамустина.
Доза активного ингредиента в фармацевтической композиции легко может быть определена специалистом в данной области техники в зависимости от состояния, пола, массы тела, площади поверхности тела или возраста пациента, особенно в зависимости от массы тела и площади поверхности тела пациента. Предпочтительно суточная дозировка будет меняться в пределах от примерно 50 до примерно 1000 мг, предпочтительно от примерно 100 до примерно 500 мг активного ингредиента. Суточную дозировку можно получать в виде однократной дозы или в виде многократной дозы, например дважды или трижды в сутки, наиболее предпочтительно в виде однократной суточной дозы. Суточную дозу можно принимать раз в неделю или несколько раз в неделю. Лекарственная форма может содержать однократную суточную дозу или ее часть. Предпочтительно лекарственная форма по настоящему изобретению содержит от примерно 10 до примерно 1000 мг, предпочтительно от примерно 25 до примерно 600 мг, более предпочтительно от примерно 50 до примерно 200 мг и наиболее предпочтительно примерно 100 мг активного ингредиента.
Используемый здесь термин неионное гидрофильное поверхностно-активное вещество относится к амфифильному соединению, имеющему полярную гидрофильную группу и неполярную липофильную
- 3 031793 группу или цепь, и где гидрофильные и липофильные свойства соединения характеризуются так называемым значением гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ). Неионное поверхностно-активное вещество, используемое для приготовления композиций по настоящему изобретению, имеет значение ГЛБ от 10 до 20. Неионное поверхностно-активное вещество также имеет температуру плавления, температуру затвердевания или интервал плавления от 5°С до температуры тела (37°С). Неионное поверхностноактивное вещество может находиться в жидком или полутвердом состоянии при комнатной температуре. Неионное гидрофильное поверхностно-активное вещество является носителем активного ингредиента бендамустина, который может присутствовать в растворенной форме, суспендированной форме или частично в растворенной и частично в суспендированной форме.
Неионные гидрофильные поверхностно-активные вещества, которые преимущественно используются для приготовления композиций согласно настоящему изобретению, предпочтительно имеют значение ГЛБ от 10 до 19, более предпочтительно от 12 до 18 и являются жидкими при комнатной температуре или имеют температуру плавления, температуру затвердевания или интервал плавления от чуть ниже комнатной температуры (20°С) до температуры тела, предпочтительно при приблизительно 30°С. Их примеры можно обнаружить в группе полиэтоксилированного касторового масла или его производных, в группе блок-сополимеров этиленоксида и пропиленоксида и в группе полисорбатов.
В одном воплощении неионное поверхностно-активное вещество представляет собой полиэтоксилированное касторовое масло. Один пример полиэтоксилированного касторового масла представляет собой твердое вещество с товарным знаком Cremophor®. Продукты Cremophor® производятся различных степеней чистоты и вязкости и могут быть использованы в настоящем изобретении. В частности, могут быть использованы макрогола глицерилгидроксистеарат (Cremophor® RH 40) и полиоксил-35касторовое масло (Cremophor® EL или Cremophor® ELP). Cremophor® ELP и Cremophor® EL известны как неионные солюбилизаторы и эмульгаторы, полученные посредством взаимодействия касторового масла с этиленоксидом в молярном соотношении 1 к 35. Они имеют значение ГЛБ 12-14 и температуру плавления 26°С. В зависимости от температуры окружающей среды эти продукты можно охарактеризовать либо как полутвердые, либо как жидкость средней вязкости. Макрогола глицерилгидроксистеарат (имеющийся в продаже как Cremophor® RH 40) представляет собой полутвердое вещество при 25°С, имеющее пределы вязкости при этой же температуре 20-40 сП (мПа-с) (в виде 30% водного раствора). Оно известно в качестве неионного солюбилизатора и эмульгатора. Его получают посредством взаимодействия касторового масла с этиленоксидом в молярном соотношении 1 к 45. Его значение ГЛБ находится в пределах 14-16, а интервал плавления составляет 20-28°С. В экспериментах было показано, что макрогола глицерилгидроксистеарат может быть преимущественно использован как таковой для приготовления композиций согласно настоящему изобретению.
Как было показано, продукты, продаваемые под товарными знаками Cremophor® А6 и Cremophor® A25, несмотря на тот факт, что они представляют собой неионные гидрофильные поверхностноактивные вещества, имеющие значение ГЛБ от 10 до 20, не являются подходящими носителями согласно настоящему изобретению, поскольку они имеют температуру плавления или интервал плавления, который находится выше указанной температуры (равной 37°С).
Блок-сополимеры Pluronic® состоят из блоков этиленоксида и пропиленоксида и характеризуются следующей формулой: НО(С2Н4О)а(С3Н6О)ь(С2Н4О)аН. Этиленоксидные звенья имеют гидрофильный характер, тогда как пропиленоксидные звенья имеют липофильный характер. Изменения в количестве гидрофильных этиленоксидных звеньев и липофильных пропиленоксидных звеньев дают в результате сополимеры с различной молекулярной массой и различным гидрофильно-липофильным балансом (ГЛБ). Примером блок сополимера пропиленоксида (РЕО)-полипропиленоксида (РРО), удовлетворяющего требованиям по значению ГЛБ и температуре плавления или температуре затвердевания или интервалу плавления для получения композиций согласно настоящему изобретению, является Pluronic® L44, где блоки а и b имеют следующие значения для Плюроник L44NF/Полоксамер 124: а равно 12, и b равно 20. Другими подходящими блок-сополимерами этиленоксида и пропиленоксида являются: Pluronic® L35, Pluronic® L64 и Pluronic® L43. Все они являются жидкостями при комнатной температуре.
Как было показано, продукты, продаваемые под товарными знаками Pluronic® 68, или Poloxamer® F188, и Pluronic® 127, или Poloxamer® F407, не являются подходящими носителями согласно настоящему изобретению, поскольку они имеют значение ГЛБ, выходящее за пределы 10-20 и температуру плавления или интервал плавления, который находится выше указанной температуры (равной 37°С).
Полисорбаты, класс эмульгаторов, представляют собой маслянистые жидкости на основе ПЭГилированного сорбитана (производного сорбита), эстерифицированного жирными кислотами. Примерами являются:
полисорбат 20 (полиоксиэтилен(20)сорбитанмонолаурат), полисорбат 40 (полиоксиэтилен(20)сорбитанмонопальмитат), полисорбат 60 (полиоксиэтилен(20)сорбитанмоностеарат), полисорбат 80 (полиоксиэтилен(20)сорбитанмоноолеат).
Число после полиоксиэтиленовой части относится к общему числу оксиэтиленовых -(СН2СН2О)
- 4 031793 групп, находящихся в молекуле. Число после полисорбатной части относится к типу жирной кислоты, связанной с полиоксиэтиленсорбитановой частью молекулы. Монолаурат указывают как 20, монопальмитат указывают как 40, моностеарат как 60 и моноолеат как 80. Следует заметить, что полисорбат 20 и полисорбат 40 подходят в качестве носителя для гидрохлорида бендамустина, но не полисорбат 81, 65 и 61.
Дополнительные неионные гидрофильные поверхностно-активные вещества, которые могут быть использованы в качестве носителей для бендамустина или его фармацевтически приемлемых эфира, соли или сольвата, можно найти в примерах.
Кроме макрогола глицерилгидроксистеарата, все вышеупомянутые неионные поверхностноактивные вещества являются жидкостями, имеющими величину вязкости, которая может быть слишком низкой, чтобы избежать осаждения гидрохлорида бендамустина. Дополнительной задачей, которую предстояло решить, было обнаружение эксципиента или комбинации эксципиентов, которые бы предусматривали общую величину вязкости смеси, которая была бы достаточно высокой, чтобы избежать сегрегации хлорида бендамустина при добавлении в смесь.
Поэтому композиции согласно настоящему изобретению, которые содержат жидкое неионное поверхностно-активное вещество, преимущественно дополнительно содержат агент, улучшающий вязкость. Подходящие агенты, улучшающие вязкость, включают порошок, такой как коллоидный диоксид кремния (имеющийся в продаже под товарным знаком Aerosil®), или полутвердое воскообразное вещество, такое как лауроил макрогол глицериды (имеющийся в продаже под товарным знаком Gelucire® 44/14). Количество порошка или полутвердого вещества, добавляемого в жидкое неионное поверхностно-активное вещество, зависит от вязкости жидкого неионного поверхностно-активного вещества. Были протестированы различные концентрации для того, чтобы установить минимальное подходящее количество агента, улучшающего вязкость, которое нужно добавить, чтобы визуально избежать осаждения активного ингредиента. Типичные относительные концентрации добавляемого коллоидного диоксида кремния изменяются в пределах от примерно 1 до примерно 8%, но предпочтительными являются только 1,7 или 2,0%, чтобы не оказывать отрицательного воздействия на характеристики растворения активного ингредиента. Типичные относительные концентрации лауроил макрогол глицеридов изменяются в пределах от 5 до 50%, а предпочтительными являются примерно 10% и примерно 45%.
Предпочтительные композиции согласно настоящему изобретению раскрыты в примере 4 и содержат гидрохлорид бендамустина в комбинации с:
макрогола глицерилгидроксистеаратом;
блок-сополимером этиленоксид/пропиленоксид (Pluronic® L44 NF или Poloxamer® 124; Pluronic® L35 или Poloxamer® 105; Pluronic® L64 или Poloxamer® 184; Pluronic® L43 или Poloxamer® 123) возможно в комбинации с коллоидным диоксидом кремния или лауроил макрогол глицеридами (Gelucire® 44/14);
полиоксил-35-касторовым маслом, возможно в комбинации с лауроил макрогол глицеридами (Gelucire® 44/14);
полисорбатами 20 и 40;
Glycerox® HE (макрогола глицерилкокоат) и
Solutol® HS15 (макрогол-15-гидроксистеарат).
Далее композиции по настоящему изобретению могут включать дополнительные эксципиенты, в частности защитные агенты, такие как антиоксиданты и противомикробные консерванты, например метил-, этил- и пропилпарабен, как показано в примерах 1-3. Антиоксидант может представлять собой Dальфа токоферола ацетат, DL-альфа токоферол, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианидол, аскорбиновую кислоту, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидроксихинон, бутилгидроксианизол, гидроксикумарин, бутилированный гидрокситолуол, этилгаллат, пропилгаллат, октилгаллат, лаурилгаллат или их смеси. Антиоксидант предпочтительно добавляют в композиции, содержащие макрогола глицерилгидроксистеарат или полиоксил-35-касторовое масло.
Фармацевтическими композициями согласно настоящему изобретению преимущественно заполняют капсулу, как описано в примерах, затем капсула может быть легко принята пациентом.
Обычно используют два типа капсул и классифицируют согласно природе и пластичности оболочки капсулы: мягкие и твердые капсулы.
Мягкие капсулы представляют собой единичные стандартные твердые лекарственные формы, содержащие жидкий или полутвердый наполнитель. Их формируют, наполняют и запаивают за одну операцию при использовании процесса ротационной штамповки. Их используют в качестве контейнеров стандартной дозы для жидкостей в течение многих лет, тогда как твердые капсулы традиционно используют для доставки твердых веществ в форме порошков, гранул и пеллет. Твердые капсулы представляют собой единичные стандартные лекарственные формы, состоящие из крышечки и корпуса, которые изготавливают отдельно и которые поставляют пустыми для заполнения.
Мягкие капсулы чаще всего изготавливают из желатина, к которому добавляют пластификатор, обычно глицерин или сорбит, при добавлении воды. Для твердых капсул наиболее часто используемым
- 5 031793 полимером также является желатин. Дополнительным компонентом является вода, которая действует как пластификатор. Этот компонент, однако, может быть причиной деградации активного ингредиента, такого как гидрохлорид бендамустина. Поэтому в качестве альтернативы твердые капсулы могут быть изготовлены из гидроксипропилметилцеллюлозы. Кроме этого, как мягкие, так и твердые капсулы могут включать красители и замутнители.
Предпочтительным типом капсулы для композиций согласно настоящему изобретению является твердая капсула и более конкретно твердая желатиновая капсула. В идеальном случае вещества, которыми наполняют капсулы, являются текучими при комнатной температуре, что позволяет избежать нагревания во время операции заполнения. Обычно нагревание может приводить к легкой деградации активного компонента.
В принципе для заполнения твердых капсул доступны многочисленные эксципиенты, но помимо биофармацевтических аспектов также важно учитывать химическую и физическую стабильность конечной лекарственной формы, а также профиль растворения для получения безопасной, эффективной и стабильной лекарственной формы.
Обычно препараты для наполнения твердых капсул могут представлять собой ньютоновские жидкости, такие как масла, тиксотропные или разжижающиеся при сдвиге (псевдопластичные) гели или продукты полутвердой матрицы, которые вводят в капсулы при повышенных температурах и в которых активный ингредиент либо растворен, либо суспендирован в виде тонкой дисперсии. В принципе любой эксципиент или смесь эксципиентов могут быть использованы при условии, что вязкость наполнителя соответствует требованиям процесса наполнения. Важным является постоянство массы наполнителя капсул. Кроме того, препараты для наполнения не должны демонстрировать растягивания и должны создавать возможность полного отрыва от дозирующего отверстия.
Неожиданно было обнаружено, что композиции согласно настоящему изобретению можно успешно вводить в твердых желатиновых капсулах. Конкретные неионные гидрофильные поверхностно-активные вещества, выбранные из группы, состоящей из полиэтоксилированного касторового масла или его производного и блок-сополимера этиленоксид/пропиленоксид, и, в частности, из группы, состоящей из макрогола глицерилгидроксистеарата, полиоксил-35-касторового масла и Pluronic® L44 или Poloxamer® 124, при включении бендамустина или его фармацевтически приемлемого эфира, соли или сольвата и после заключения в твердые желатиновые капсулы приводят к получению высокой стабильности, хорошего профиля растворения и хорошей биодоступности.
Напротив, если макрогола глицерилгидроксистеарат используют в комбинации с жидким веществом, таким как бис-диглицерилполиациладипат-1 (имеющийся в продаже как Softisan® 645) и блоксополимер этиленоксид/пропиленоксид (имеющийся в продаже под названиями Pluronic® L44 NF или Poloxamer 124), профиль растворения бендамустина ухудшается по сравнению с композициями, содержащими только макрогола глицерилгидроксистеарат. Кроме того, следует заметить, что Cremophor® A 25 (цетеарет-25 или макрогола (25) цетостеариловый эфир) и Cremophor® A 6 (цетеарет-6 или макрогола (6) цетостеариловый эфир) не могут быть использованы в качестве неионного поверхностно-активного вещества. Также было показано, что другие обычно используемые эксципиенты для приготовления препаратов в виде капсул, заполненных жидкостью, не дают удовлетворительных результатов.
Стабильность водного раствора бендамустина сильно зависит от рН. Значительное гидролитическое расщепление этого соединения наблюдается при значениях рН выше чем примерно 5. При рН более 5 расщепление протекает быстро, а конечное содержание побочных продуктов является высоким в этом диапазоне рН. Основными продуктами гидролиза являются 4-[5-[(2-хлорэтил)-(2-гидрокси-этил)амино]1-метил-бензимидазо-2-ил]бутановая кислота (HP1), 4-[5-[бис-(2-гидроксиэтил)амино]-1-метилбензимидазо-2-ил]бутановая кислота (HP2) и 4-(5-морфолино-1-метилбензимидазол-2-ил)бутановая кислота (HP3)
- 6 031793
Абсорбция перорально вводимого лекарственного средства обычно происходит из желудка, тонкого кишечника и/или толстого кишечника. рН в желудке находится в диапазоне от примерно 1 до 3,5, в тонком кишечнике от примерно 6,5 до 7,6 и в толстом кишечнике от примерно 7,5 до 8,0. Соответственно для соединения, подобного бендамустину, которое подвержено деградации в водных средах с рН выше 5, в высшей степени предпочтительно, чтобы оно абсорбировалось в желудке и не поступало в тонкий, а тем более в толстый кишечник, чтобы избежать разложения. Следовательно, существует необходимость в фармацевтической композиции, выходя из которой бендамустин полностью или, по меньшей мере, в высокой степени абсорбируется в желудке, что тем самым предотвращает или уменьшает деградацию бендамустина в тонком или толстом кишечнике.
Неожиданно было обнаружено, что возможно решить эту задачу путем использования фармацевтических композиций по настоящему изобретению. Эти композиции, содержащие гидрохлорид бендамустина в фармацевтически приемлемом эксципиенте, который представляет собой неионное гидрофильное поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из полиэтоксилированного касторового масла или его производного и блок-сополимера этиленоксида и пропиленоксида, неожиданно демонстрируют быстрое растворение и, в частности, растворение бендамустина по меньшей мере на 60% за 20 мин, на 70% - за 40 мин и на 80% - за 60 мин и предпочтительно по меньшей мере на 60% за 10 мин, на 70% - за 20 мин и на 80% - за 30 мин, как измерено с использованием аппарата с лопастной мешалкой при 50 об/мин согласно Европейской фармакопее в искусственном желудочном соке. Искусственный желудочный сок в том значении, в котором он использован здесь, относится к раствору, приготовленному посредством растворения 2 г хлорида натрия в 1000 мл воды и затем доведения рН до значения 1,5±0,05 с использованием 5н. соляной кислоты.
Кроме того, они продемонстрировали, что являются стабильными при ускоренных испытаниях на стабильность.
Это является неожиданным, поскольку было показано, что в эталонном препарате в виде капсулы (смотри эталонный пример 1), содержащем только гидрохлорид бендамустина в твердой желатиновой капсуле, при хранении при 40°С/75% RH (открытый стеклянный сосуд) и 50°С продукты деградации образовывались в пределах одного месяца хранения. В случае открытых сосудов при 40°С и 75% RH (относительная влажность) количество продукта гидролиза HP1 возрастало в 4 раза после одного месяца хранения. Для закрытых сосудов содержание HP1 даже выше;
в препаратах в виде капсул по эталонным примерам 2, 3 и 4 при хранении при 40°С/75% RH (закрытый стеклянный сосуд) продукты деградации образовывались в пределах одного месяца хранения, и их количество возрастало при дальнейшем хранении.
Общее время, за которое лекарственное средство проходит через желудок в тонкий кишечник, составляет от примерно 20 мин до 5 ч, обычно от примерно 30 мин до 3 ч. Таким образом, фармацевтические композиции согласно этому изобретению преимущественно должны уменьшать деградацию бендамустина у пациента, так как бендамустин высвобождается и растворяется в большей степени, находясь в желудке. Таким образом, можно ожидать даже улучшенной биодоступности композиций, содержащих бендамустин, согласно изобретению.
В дополнительном аспекте этого изобретения пероральные фармацевтические композиции могут быть использованы для лечения или предупреждения рецидива медицинского состояния у человека или животного, предпочтительно человека, которое выбрано из хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ), острого лимфоцитарного лейкоза (ОЛЛ), хронического миелоцитарного лейкоза (ХМЛ), острого миелоцитарного лейкоза (ОМЛ), болезни Ходжкина, неходжкинской лимфомы (НХЛ), множественной миеломы, рака молочной железы, рака яичника, мелкоклеточного рака легкого, немелкоклеточного рака легкого и аутоиммунного заболевания.
Настоящее изобретение также включает способ лечения или предупреждения рецидива медицинского состояния, выбранного из хронического лимфоцитарного лейкоза, острого лимфоцитарного лейкоза, хронического миелоцитарного лейкоза, острого миелоцитарного лейкоза, болезни Ходжкина, неходжкинской лимфомы, множественной миеломы, рака молочной железы, рака яичника, мелкоклеточного рака легкого, немелкоклеточного рака легкого и аутоиммунного заболевания, в организме человека или животного, включающий введение в организм человека или животного, нуждающегося в этом, эффективного количества фармацевтического препарата по этому изобретению. Предпочтительно медицинское состояние представляет собой неходжкинскую лимфому.
В другом аспекте этого изобретения фармацевтическая композиция может быть введена в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным активным агентом, где указанный дополнительный активный агент вводят до, одновременно или после введения фармацевтической композиции. Этот по меньшей мере один дополнительный активный агент предпочтительно представляет собой антитело, специфичное к CD20 (примером является ритуксимаб или офатумумаб), производное антрациклина (примером является доксорубицин или даунорубицин), алкалоид барвинка (примером является винкристин), производное платины (примером является цисплатин или карбоплатин), дапоринад (FK866), YM155, талидомид и его аналоги (примером является леналидомид) или ингибитор протеасомы (приме
- 7 031793 ром является бортезомиб).
Фармацевтическую композицию по этому изобретению также можно вводить в комбинации по меньшей мере с одним кортикостероидом, где указанный кортикостероид вводят до, одновременно или после введения фармацевтической композиции. Примерами кортикостероидов являются преднизон, преднизолон и дексаметазон.
Преимуществом композиций согласно настоящему изобретению также является то, что нет необходимости обеспечивать покрытием активный ингредиент(ы), возможно в смеси с одним или более чем одним эксципиентом, чтобы дополнительно замаскировать вкус такого ингредиента и/или защитить его же от возможных вредных воздействий света и/или влажности, таких как окисление, деградация, или чтобы предупредить повреждение слизистой оболочки полости рта, которое может испытывать субъект из-за взаимодействия с активным ингредиентом.
Следующие примеры дополнительно иллюстрируют изобретение. Специалисту в данной области техники будет понятно, что эти примеры приведены исключительно с иллюстративными целями и не должны рассматриваться как ограничивающие изобретение.
Примеры
1. Композиции в виде капсул.
Эталонный пример 1. Препарат бендамустина в капсулах (предшествующий уровень техники).
20,0±1 мг гидрохлорида бендамустина отвешивали в корпус пустой твердой желатиновой капсулы и помещали в прозрачный стеклянный сосуд для ВЭЖХ (6 мл) фирмы Agilent. Капсулы закрывали посредством размещения крышечки сверху корпуса капсулы и легкого надавливания.
Капсулы хранили при 40°С/75% RH (открытый стеклянный сосуд) или 50°С (закрытый стеклянный сосуд). Количество гидрохлорида бендамустина и сопутствующих веществ измеряли с использованием ВЭЖХ (колонка: Zorbax Bonus-RP, 5 мкм; температура термостата колонки 30°С; температура автосамплера 5°С; детектор 254 нм). Результаты показаны в табл. 1:
Таблица 1
Сопутствующие вещества и количественный анализ бендамустина HCl (остаточное содержание) в капсулах с бендамустином
Условия хранения Сопутствующие вещества т=о T=1 месяц Бендамустина HCl [% площади]
T=0 T=1 месяц
40°С/75% RH (открытый сосуд) HPI NP1*1 * ВМ1 димер*1 ВМ1ЕЕ*1 НР2 НРЗ 0,10 0,02 0,06 0,13 n.d.*2 n.d. 0,45 0,02 0,42 ο,ιι n.d. n.d. 99,64 98,83
50° С (закрытый сосуд) HPI NP1 ВМ1 димер ВМ1ЕЕ НР2 НРЗ 0,10 0,02 0,06 0,13 n.d. n.d. 1,46 0,02 0,24 0,12 n.d. n.d. 99,64 97,51
* - NP1: 4-[6-(2-хлорэтил)-3,6,7,8-тетра-гидро-3-метил-имидазо[4,5-11]-[1,4]бензотиазин-2-ил]бутановая кислота;
ВМ1 димер: 4-{ 5-[№(2-хлорэтил)№(2-{4-[5-бис-(2-хлорэтил)амино-1 -метилбензимидазол-2-ил] бутаноилокси}этил)амино] -1 -метилбензимидазол-2-ил} бутановая кислота;
ВМ1ЕЕ: этиловый эфир 4-[5-[бис-(2-хлорэтил)амино]-1-метил-бензимидазо-2-ил]бутановой кислоты. *2 - n.d.: не обнаружено, то есть вне пределов обнаружения (процент площади менее 0,05%).
Эталонный пример 2.
Таблица 2а Порошкообразная смесь бендамустина для капсул
Компонент мг/лекарственная форма Относительное содержание, %
Гидрохлорид бендамустина 55,1 21,09
Маннит 141,4 54,11
Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel® РН101) 25,0 9,57
Кроскармеллоза натрия (Ac-Di-Sol®) 12,5 4,78
Коллоидный диоксид кремния (Aerosil® 200) ι,θ 0,38
Тальк 18,8 7,19
Стеариновая кислота 7,5 2,87
Суммарно 261,3 100
Для партии размером 1000 капсул все эксципиенты, за исключением коллоидного диоксида кремния и стеариновой кислоты, загружали в сосуд фирмы Somakon (5 л). Добавляли бендамустин, и смешивание проводили в течение 4 мин при 1000 об/мин (скребок 10 об/мин). Полученную смесь просеивали через сито с диаметром отверстий 0,5 мм. Сосуд повторно загружали смесью и добавляли коллоидный диоксид кремния. Смешивание проводили в течение 2 мин при вышеупомянутых условиях. После этого добавляли стеариновую кислоту, и смешивание продолжали в течение 1 мин. Смесь затем просеивали через сито с диаметром отверстий 0,5 мм, повторно загружали в сосуд и смешивали в течение еще 30 с, все операции проводили при одних и тех же условиях.
- 8 031793
Смесь переносили в машину для наполнения капсул (Zanassi AZ 5) и засыпали в твердые желатиновые капсулы (размер 2) (средняя масса: 259,5 мг (начало)-255,3 мг (конец)) и капсулы из гипромеллозы (размер 2) (средняя масса: 255,8 мг (начало)-253,4 мг (конец)) соответственно. Капсулы хранили при 40°С/75% RH в закрытом стеклянном сосуде. Количество гидрохлорида бендамустина, а также сопутствующих веществ, таких как продукты деградации, побочные продукты синтеза, измеряли с использованием ВЭЖХ (колонка: Zorbax Bonus-RP, 5 мкм; температура термостата колонки 30°С; температура автосамплера 5°С; детектор 254 нм). Результаты показаны в табл. 2b (при наполнении капсул из гипромеллозы) и 2с (при наполнении желатиновых капсул).
Таблица 2b
Порошкообразная смесь бендамустина в капсулах из гипромеллозы: сопутствующие вещества и количественный анализ бендамустина HCl (остаточное содержание)
Условия хранения Сопутствующие вещества T=0 T=2 месяца Бендамустина HCl [% площади]
T=0 T=2 месяца
HPI 0,18 0,87
НР2 n.d. 0,38
НРЗ n.d. 0,08
NP1 n.d. n.d.
40°С/75% RH ВМ1 димер 0,09 0,14
(закрытые ВМ1ЕЕ 0,16 0,14 99,49 97,92
сосуды) Unid RRT 0,65*3 n.d. 0,05
Unid RRT 0,68 n.d. 0,06
Unid RRT 0,70 n.d. 0,19
Unid RRT 0,77 n.d. 0,05
Unid RRT 0,93 n.d. 0,05
*3 - пик неидентифицированного соединения при относительном времени удерживания 0,65 по сравнению с основным пиком.
Таблица 2с
Порошкообразная смесь бендамустина в желатиновых капсулах: сопутствующие вещества и количественный анализ бендамустина HCl (остаточное содержание)
Условия хранения Сопутствующие вещества T=0 T~2 месяца Бендамустина HCl [% площади]
T=0 T=0
40°C/75% RH (закрытые сосуды) HPI НР2 НРЗ NP1 ВМ1 димер ВМ1ЕЕ Unid RRT 0,65 Unid RRT 0,68 Unid RRT 0,70 Unid RRT 0,77 Unid RRT 0,93 0,25 n.d. n.d. n.d. 0,14 0,16 n.d. 0,07 n.d. n.d. n.d. 1,25 o,n менее 0,05 n.d. 0,14 0,14 0,05 0,05 0,30 n.d. n.d. 99,30 97,79
Эталонный пример 3.
Таблица 3a
Порошкообразная смесь бендамустина для капсул
Компонент мг/лекарственная форма Относительное содержание, %
Гидрохлорид бендамустина 55,1 21,09
Лактоза безводная 141,4 54,11
Микрокристаллическая 25 0 9 57
целлюлоза (Avicel® PHI 12)
Кроскармеллоза натрия (Ас- 12,5 4,78
Di-Sol®)
Коллоидный диоксид кремния 1 0 0 38
(Aerosil® 200)
Тальк 18,8 7,19
Стеариновая кислота 7,5 2,87
Суммарно 261,3 100
Для 1000 капсул все эксципиенты, за исключением коллоидного диоксида кремния и стеариновой кислоты, загружали в сосуд фирмы Somakon (5 л). Добавляли бендамустин, и смешивание проводили в течение 4 мин при 1000 об/мин (скребок 10 об/мин). Полученную смесь просеивали через сито с диаметром отверстий 0,5 мм. Смесь повторно загружали в сосуд и добавляли коллоидный диоксид кремния. Смешивание проводили в течение 2 мин при вышеупомянутых условиях. После этого добавляли стеариновую кислоту, и смешивание продолжали в течение 1 мин. Смесь затем просеивали через сито с диаметром отверстий 0,5 мм, повторно загружали в сосуд и смешивали в течение еще 30 с, все операции проводили при одних и тех же условиях.
Смесь переносили в машину для наполнения капсул (Zanassi AZ 5) и засыпали в твердые желатиновые капсулы (размер 2) (средняя масса: 257,9 мг (начало)-255,2 мг (конец)) и капсулы из гипромеллозы (размер 2) (средняя масса: 261,1 мг (начало)-257,8 мг (конец)) соответственно. Капсулы хранили при 40°С/75% RH в закрытом стеклянном сосуде. Количество гидрохлорида бендамустина и сопутствующих веществ измеряли с использованием ВЭЖХ, как описано выше. Результаты показаны в табл. 3b (при на
- 9 031793 полнении капсул из гипромеллозы) и 3 с (при наполнении желатиновых капсул).
Таблица 3 b
Порошкообразная смесь бендамустина в капсулах из гипромеллозы: сопутствующие вещества и количественный анализ бендамустина HCl (остаточное содержание)
Условия хранения Сопутствующие вещества Т=0 T_2 месяца Бендамустина HCl [% площади]
T=0 T=2 месяца
40°С/75% RH (закрытые сосуды) HPI НР2 НРЗ NP1 ВМ1 димер ВМ1ЕЕ Unid RRT 0,68 Unid RRT 0,70 0,18 n.d. n.d. n.d. 0,08 0,15 n.d. n.d. 0,86 0.25 0.0 n.d. 0,10 0,14 менее 0,05 0,19 99,50 98,17
Таблица 3с
Порошкообразная смесь бендамустина в желатиновых капсулах: сопутствующие вещества и количественный анализ бендамустина HCl (остаточное содержание)
Условия хранения Сопутствующие вещества T=0 T_2 месяца Бендамустина HCl [% площади]
T=0 T=2 месяца
40°С/75% RH HPI 0,23 1,35 99,38 97,74
(закрытые НР2 n.d. 0,06
сосуды) НРЗ n.d. n.d.
NP1 n.d. n.d.
ВМ1 димер 0,13 0,10
ВМ1ЕЕ 0,16 0,14
Unid RRT 0,68 n.d. 0,05
Unid RRT 0,70 n.d. 0,32
Эталонный пример 4.
Порошкообразная композиция бендамустина для капсул
Компонент мг/лекарственная форма Относительное содержание, %
Гидрохлорид бендамустина 55,1 22,04
Лактоза безводная 145,15 58,06
Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel® PHI 12) 31,25 12,50
Ac-Di-Sol® 12,5 5,00
Коллоидный диоксид кремния (Aerosil® 200) 1,0 0,40
Стеарат магния 2,5 1,00
Аскорбиновая кислота 2,5 1,00
Суммарно 250 100,0
Для 1000 капсул все эксципиенты, за исключением коллоидного диоксида кремния и стеарата магния, загружали в сосуд фирмы Somakon (2,5 л). Добавляли бендамустин, и смешивание проводили в течение 4 мин при 1000 об/мин (скребок 10 об/мин). Полученную смесь просеивали через сито с диаметром отверстий 0,5 мм. Смесь повторно загружали в сосуд и добавляли коллоидный диоксид кремния. Смешивание проводили в течение 2 мин при вышеупомянутых условиях. После этого добавляли стеарат магния, и смешивание продолжали в течение 1 мин. Смесь затем просеивали через сито с диаметром отверстий 0,5 мм, повторно загружали в сосуд и смешивали в течение еще 30 с, все операции проводили при одних и тех же условиях.
Смесь переносили в машину для наполнения капсул (Zanassi AZ 5) и засыпали в твердые желатиновые капсулы (размер 2) (средняя масса: 241,3 мг (начало)-244 мг (конец)) и капсулы из гипромеллозы (размер 2) (средняя масса: 243,5 мг (начало)-243 мг (конец)) соответственно. Капсулы хранили при 40°С/75% RH в закрытом стеклянном сосуде. Количество гидрохлорида бендамустина и сопутствующих веществ измеряли с использованием ВЭЖХ, как описано выше. Результаты показаны в табл. 4b (при наполнении капсул из гипромеллозы) и 4с (при наполнении желатиновых капсул).
Таблица 4b
Порошкообразная композиция бендамустина в капсулах из гипромеллозы: сопутствующие вещества и количественный анализ бендамустина HCl (остаточное содержание)
Условия хранения Сопутствующие вещества T=0 T=2 месяца Бендамустина HCl [% площади]
T=0 T=2 месяца
HPI 0,18 0,86
НР2 n.d. 0,25
НРЗ n.d. 0,06
NP1 n.d. n.d.
ВМ1 димер 0,08 0,10
ВМ1ЕЕ 0,15 0,14
40°С/75% RH Unid RRT 0,57 n.d. 0,07
(закрытые Unid RRT0,63 n.d. 0,05 99,49 98,29
сосуды) Unid RRT 0,64 n.d. n.d.
Unid RRT 0,68 n.d. n.d.
Unid RRT 0,69 n.d. n.d.
Unid RRT 0,70 n.d. 0,19
Unid RRT 0,75 n.d. 0,07
Unid RRT 0,77 n.d. 0,05
Unid RRT 0,93 n.d. 0,07
- 10 031793
Таблица 4c
Порошкообразная композиция бендамустина в желатиновых капсулах: сопутствующие вещества и количественный анализ бендамустина HCl (остаточное содержание)
Условия хранения Сопутствующие вещества T=0 T_2 месяца Бендамустина HCl [% площади]
T=0 T=2 месяца
HPI 0,29 1,10
НР2 n.d. 0,55
НРЗ n.d. n.d.
NP1 n.d. n.d.
ВМ1 димер 0,12 0,17
ВМ1ЕЕ 0,15 0,15
Unid RRT 0,58 n.d. 0,44
Unid RRT 0,62 n.d. 0,23
40°С/75% RH Unid RRT 0,65 n.d. 0,10
(закрытые Unid RRT 0,68 0,07 0,07 99,26 96,38
сосуды) Unid RRT 0,69 n.d. 0,06
Unid RRT 0,70 0,05 0,25
Unid RRT 0,76 n.d. 0,17
Unid RRT 0,77 n.d. 0,07
Unid RRT 0,77 n.d. 0,08
Unid RRT 0,78 n.d. 0,09
Unid RRT 0,79 n.d. 0,06
Unid RRT 0,91 n.d. n.d.
Unid RRT 0,94 n.d. 0,06
Unid RRT 1,11 n.d. n.d.
Unid RRT 1,18 n.d. n.d.
Пример 1.
Таблица 5 а
Твердая капсула, заполненная жидкостью
Компонент мг/лекарственная форма Относительное содержание, %
Гидрохлорид бендамустина 55,1 9,18
Pluronic® L44 NF 450,70 75,12
Cremophor® RH 40 81,85 13,64
Softisan® 645 - -
Метилпарабен 1,20 0,20
Пропилпарабен 0,12 0,02
Бутилгидрокситолуол 0,12 0,02
Этанол 10,91 1,82
Взвешивали 0,68 г метилпарабена, 0,068 г пропилпарабена и 0,068 г бутилгидрокситолуола и растворяли в 6,14 г этанола. Cremophor® RH 40 расплавляли при 40°С в достаточном количестве. Взвешивали 5,56 г полученного этанольного раствора, 36,83 г расплавленного Cremophor® RH 40 и 202,82 г Pluronic® L44 NF и смешивали при 800 об/мин с использованием механической мешалки пока смесь не становилась прозрачной. Смеси давали затвердеть, выдерживая ее при 10°С. Затем добавляли 24,80 г гидрохлорида бендамустина в затвердевшую смесь при перемешивании вручную и затем распределяли по смеси посредством гомогенизации с использованием высокоскоростного гомогенизатора Ultraturrax T18 при 15500 об/мин в течение 10 мин. Гомогенизированную суспензию заключали в твердые желатиновые капсулы с использованием машины для наполнения и герметизации капсул CFS 1200, работающей при 25°С. Капсулы закрывали и герметизировали.
Капсулы, заполненные жидкостью, хранили в закрытых бутылках из желтого стекла с резьбовыми пробками при 40°С/75% RH, при 30°С/65% RH, при 25°С/60% RH и при 5°С. Количество гидрохлорида бендамустина, а также сопутствующих веществ, таких как продукты деградации, побочные продукты синтеза, измеряли с использованием ВЭЖХ (колонка: Zorbax Bonus-RP, 5 мкм; температура термостата колонки: 30°С; температура автосамплера 5°С; детектор 254 нм). Результаты показаны в табл. 5b.
- 11 031793
Таблица 5 b
Сопутствующие вещества и количественный анализ бендамустина HCl (остаточное содержание)
сосуд)
У словия хранения (закрытый сосуд)
Сопутствующие вещества
Бендамустина НС1 [% площади]
1—3 месяца
ВМ1 димер
ВМ ЕЕ
Единичная неизвестная примесь
ВМ1 димер
ВМ ЕЕ
Единичная неизвестная примесь
ВМ1 димер
ВМ ЕЕ
Единичная неизвестная примесь
ВМ ЕЕ
Единичная неизвестная примесь
Пример 2.
Таблица 6а
Твердая капсула, заполненная жидкостью
Компонент мг/лекарственная форма Относительное содержание, %
Гидрохлорид бендамустина 55,1 9,18
Pluronic® L44 NF -
Cremophor® RH 40 532,55 88,76
Softisan® 645 -
Метилпарабен 1,20 0,20
Пропилпарабен 0,12 0,02
Бутилгидрокситолуол 0,12 0,02
Этанол 10,91 1,82
Взвешивали 0,68 г метилпарабена, 0,068 г пропилпарабена и 0,068 г бутилгидрокситолуола и растворяли в 6,14 г этанола. Cremophor® RH 40 расплавляли при 40°С в достаточном количестве. Взвешивали 5,56 г полученного этанольного раствора и 239,65 г расплавленного Cremophor® RH 40 и смешивали при 800 об/мин при использовании механической мешалки пока смесь не становилась прозрачной. Смеси давали затвердеть и охладиться до комнатной температуры. Затем добавляли 24,80 г гидрохлорида бендамустина в затвердевшую смесь при перемешивании вручную и затем распределяли по смеси посредством гомогенизации с использованием высокоскоростного гомогенизатора Ultraturrax T18 при 15500 об/мин в течение 10 мин. Гомогенизированную суспензию заключали в твердые желатиновые капсулы с использованием машины для наполнения и герметизации капсул CFS 1200, работающей при 40°С. Капсулы закрывали и герметизировали.
Полученные таким образом капсулы, заполненные жидкостью, хранили в закрытых бутылках из желтого стекла с резьбовыми пробками при 40°С/75% RH, при 30°С/65% RH, при 25°С/60% RH и при 5°С. Количество гидрохлорида бендамустина, а также сопутствующих веществ, таких как продукты деградации, побочные продукты синтеза, измеряли с использованием ВЭЖХ, как описано выше. Результаты показаны в табл. 6b.
- 12 031793
Таблица 6b
Сопутствующие вещества и количественный анализ бендамустина HCl (остаточное содержание)
Условия хранения Сопутствующие вещества*1 Т=0 Т_3 месяца Бендамустина HCl [% площади]
Т=0 Т=3 месяца
40°С/5% RH (закрытый сосуд) HPI NP1 ВМ1 димер ВМ1ЕЕ Единичная неизвестная примесь 0,08 0,01 0,03 0,16 0,02 0,07 0,02 0,09 0,17 0,09 100,10 99,0
30°C/65%RH (закрытый сосуд) НР1 NP1 ВМ1 димер ВМ1ЕЕ Единичная неизвестная примесь 0,08 0,01 0,03 0,16 0,02 0,06 n.d. 0,04 0,13 0,03 100,1 100,4
25°C/60%RH (закрытый сосуд) НР1 NP1 ВМ1 димер ВМ1ЕЕ Единичная неизвестная примесь 0,08 0,01 0,03 0,16 0,02 0,10 n.d. 0,03 0,14 0,02 100,1 100,3
5°С (закрытый сосуд) НР1 NP1 ВМ1 димер ВМ1ЕЕ Единичная неизвестная примесь 0,08 0,01 0,03 0,16 0,02 0,09 0,01 0,03 0,15 0,02 100,1 99,5
Пример 3.
Таблица 7 а
Твердая капсула, заполненная жидкостью
Компонент мг/лекарственная форма Относительное содержание, %
Гидрохлорид бендамустина 55,1 9,18
Pluronic® L44 NF -
Cremophor® RH 40 81,85 13,64
Softisan® 645 450,70 75,12
Метилпарабен 1,20 0,20
Пропилпарабен 0,12 0,02
Бутилгидрокситолуол 0,12 0,02
Этанол 10,91 1,82
Взвешивали 0,68 г метилпарабена, 0,068 г пропилпарабена и 0,068 г бутилгидрокситолуола и растворяли в 6,14 г этанола. Cremophor® RH 40 расплавляли при 40°С в достаточном количестве. Взвешивали 5,56 г полученного этанольного раствора, 36,83 г расплавленного Cremophor® RH 40 и 202,82 г Softisan® 645 и смешивали при 800 об/мин при использовании механической мешалки пока смесь не становилась прозрачной. Смеси давали затвердеть посредством выдержки ее при 10°С. Затем добавляли 24,80 г гидрохлорида бендамустина в затвердевшую смесь при перемешивании вручную и затем распределяли по смеси посредством гомогенизации с использованием высокоскоростного гомогенизатора Ultraturrax T18 при 15500 об/мин в течение 10 мин. Гомогенизированную суспензию заключали в твердые желатиновые капсулы с использованием машины для наполнения и герметизации капсул CFS 1200, работающей при 30°С. Капсулы закрывали и герметизировали.
Капсулы, заполненные жидкостью, хранили в закрытых бутылках из желтого стекла с резьбовыми пробками при 40°С/75% RH, при 30°С/65% RH, при 25°С/60% RH и при 5°С. Количество гидрохлорида бендамустина, а также сопутствующих веществ, таких как продукты деградации, побочные продукты синтеза, измеряли с использованием ВЭЖХ, как описано выше. Результаты показаны в табл. 7b.
Таблица 7b
Сопутствующие вещества и количественный анализ бендамустина HCl (остаточное содержание)
Условия Сопутствующие Т=0*2 Т=3 месяца Бендамустина НС1 [% площади]
хранения вещества*1 т-о Т-3 месяца
40°С/75% RH (закрытый сосуд) HPI NP1 ВМ1 димер ВМ1ЕЕ Единичная 0,08 n.d. 0,03 0,15 0,03 0,06 0,01 0,36 0,26 0,13 99,6 99,5
- 13 031793
неизвестная примесь
30°С/65% RH (закрытый сосуд) HPI NP1 ВМ1 димер ВМ1ЕЕ Единичная неизвестная примесь 0,08 n.d. 0,03 0,15 0,03 ο,ιι n.d. 0,09 0,17 0,04 99,6 99,9
25°С/60% RH (закрытый сосуд) HPI NP1 ВМ1 димер ВМ1ЕЕ Единичная неизвестная примесь 0,08 n.d. 0,03 0,15 0,03 ο,ιι n.d. 0,09 0,17 0,04 99,6 100,0
5°С (закрытый сосуд) HPI NP1 ВМ1 димер ВМ1ЕЕ Единичная неизвестная примесь 0,08 n.d. 0,03 0,15 0,03 0,07 0,01 0,03 0,15 0,02 99,60 100,1
Пример 4.
LFHC-препараты готовили на основе масляной суспензии, подходящей для получения физикохимически стабильного препарата. Ниже представлена разработка состава препарата в виде твердых капсул, заполненных жидкостью (LFHC), наряду с аналитической оценкой этих продуктов во время разработки состава и программой стабилизации.
Тестируемые характеристики конечных LFHC включали внешний вид, скорость растворения и физическую и химическую стабильность в различных условиях в течение по меньшей мере 3 месяцев.
Из-за большой несовместимости между водой и оболочкой капсулы LiCaps оценивали характеристики гидрохлорида бендамустина в ряде альтернативных масляных носителей, подходящих для наполнения твердых желатиновых капсул. Было установлено, что большая часть гидрохлорида бендамустина, добавляемого к этому виду масел, суспендирована, а не растворена. Поэтому учитывали, что эксципиенты, используемые при разработке препаратов, являются носителями для суспензии гидрохлорида бендамустина. Также был разработан аналитический способ определения количества гидрохлорида бендамустина, растворенного в каждом носителе.
Используемые носители сначала выбирают и оценивают по их физико-химической совместимости и с гидрохлоридом бендамустина, и с капсулами LiCaps и по их способности давать как стабильный препарат, так и быстрое растворение.
Для поддержания гидрохлорида бендамустина в суспензии также учитывали необходимость в повышающем вязкость веществе для носителей с низкой вязкостью при комнатной температуре.
Оценку влияния влагосодержания носителя (как на гидрохлорид бендамустина, так и на оболочку капсулы) считали необходимой, чтобы убедиться в устойчивости препарата в условиях различной относительной влажности; для этой цели проводили анализ сорбции/десорбции воды, чтобы установить для каждого носителя характер изменения гигроскопичности, чтобы прогнозировать характеристики препарата во время исследования стабильности.
Влияние концентрации гидрохлорида бендамустина на стабильность суспензии оценивали посредством производства партий препаратов с повышенным соотношением гидрохлорид бендамустина/носитель.
Носитель с низкой степенью чистоты, такой как подвергнутый физическому старению носитель, может оказывать воздействие на стабильность препарата: этот аспект исследовали с использованием подвергнутых старению носителей при производстве партий препаратов.
Все произведенные партии препарата помещали на три месяца в условия естественной и ускоренной стабильности и оценивали:
содержание основных веществ, чистоту, внешний вид, растворимость при рН 1,5.
Проводили исследование по определению возможного количества гидрохлорида бендамустина, растворенного в каждом носителе, а также визуальную оценку характеристик LFHC после растворения.
Влагосодержание носителя, также как и его гигроскопичность, может оказывать влияние на физико-химическую стабильность препарата. Высокое содержание воды может разрушать гидрохлорид бендамустина вследствие его чувствительности, в то время как гигроскопичный носитель может повреждать оболочку капсулы и увеличивать ее хрупкость. Анализ сорбции/десорбции воды проводили на выбранных носителях для увеличения их влагосодержания и прогнозирования их характеристик во время хранения. Кроме того, влагосодержание двух различных носителей модифицировали искусственно, и их использовали при производстве партий препаратов.
Для обеспечения физически стабильной суспензии с ранней стадии приготовления до испытания на стабильность при производстве партий препаратов использовали носители с низкой вязкостью в комби
- 14 031793 нации с минимальным подходящим количеством повышающего вязкость вещества, чтобы визуально избежать явлений осаждения. Использовали два различных вида повышающих вязкость веществ: порошок диоксида кремния (Aerosil®) и полутвердую матрицу с температурой плавления выше 40°С (Gelucire® 44/14). Те же самые носители тестировали также без повышающего вязкость вещества, и полученные препараты сравнивали с вышеупомянутыми.
Два различных соотношения гидрохлорид бендамустина/носитель оценивали для двух различных носителей, для того чтобы определить характеристики, такие как физическая стабильность и растворимость, суспензии гидрохлорида бендамустина, более концентрированной чем препарат, разработанный на настоящий момент.
Два различных носителя подвергали искусственной обработке для ускорения возможного явления старения и использовали при производстве партий препаратов для оценки воздействия носителя с низкой степенью чистоты на стабильность препарата.
Г идрохлорид бендамустина, растворенный в носителе, может быть подвержен химической деградации больше, чем суспендированный. Чтобы контролировать возможную деградацию гидрохлорида бендамустина во время испытаний на стабильность, был разработан аналитический способ измерения фактического количества гидрохлорида бендамустина и сопутствующих примесей, растворимых в масле.
Быстрая растворимость является одной из наиболее важных особенностей LFHC. Из-за плохой смешиваемости с водой некоторых из масел, используемых при производстве капсул, визуальное проявление характеристик суспензии во время растворения in vitro, как было обнаружено, является полезным для понимания различных физических аспектов производимых суспензий, а также для прогнозирования соответствующих характеристик in vivo.
Экспериментальная часть.
Т аблица 8
Список оборудования, используемого для производства партий препаратов и аналитического контроля
Оборудование Производитель Применение
Система ВЭЖХ, оборудованная детектором с фотодиодной матрицей (PDA) и программным Waters Аналитический контроль препаратов
обеспечением Empower
Весы Mettler-Toledo Внутрипроизводственный и конечный контроль массы капсулы
Спектрометр УФ и видимой областей спектра Perkin-Elmer Аналитический контроль препаратов
Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК) Perkin-Elmer Исследование совместимости
Аппарат для проведения тестов на растворение Sotax/Erweka Аналитический контроль препаратов
Пропеллерная мешалка Velp Производство партий препаратов
Электромагнитная мешалка Velp Производство партий препаратов
Сушильная печь Memmert Производство партий препаратов
Климатическая комната 25°C/60%RH - Испытание партий препаратов на стабильность
Климатическая камера 40°C/75%RH Angelantoni Испытание партий препаратов на стабильность
Холодильник 5 °C Angelantoni Испытание партий препаратов на стабильность
Высокоскоростной гомогенизатор Ultraturrax IKA Производство партий препаратов
Машина для наполнения и герметизации капсул (CFS1200) Capsugel Производство партий препаратов
- 15 031793
Таблица 9а Эксципиенты, используемые при производстве партий препаратов
Непатентованное название (*) Патентованное название Физическое состояние при комнатной температуре Вязкость при комнатной температуре (пределы в мПа-с) Функция ГЛБ
Макрогола глицерилгидроксистеарат Cremophor® RH40 Полутвердое вещество Не применимо(') Носитель 14-16
Пропиленгликоль дикаприлокапрат Labrafac® PG Жидкость 9-12 Носитель
Пропиленгликоль лаурат Lauroglycol® FCC Жидкость Нет данных Носитель
Пропиленгликоль каприлат Capryol®PGMC Жидкость Нет данных Носитель
Олеоил макрогол глицериды Labrafil® M1944 Жидкость 75-95 Носитель
Пропиленгликоль монолаурат Lauroglycol® 90 Жидкость Нет данных Носитель
Линолеоил макрогол глицериды Labrafil® М2125 Жидкость 70-90 Носитель
Полиглицерилолеат Plurol® oleique CC497 Жидкость Нет данных Носитель 6
Каприловый/ каприевый триглицерид Miglyol® 810 Жидкость 27-33 Носитель
Каприловый/ каприевый/ янтарный триглицерид Miglyol® 829 Жидкость 230-270 Носитель
Пропиленгликоль дикаприлат/дикапрат Miglyol® 840 Жидкость 9-12 Носитель
Каприловый/ каприевый триглицерид Miglyol® 812 Жидкость 27-33 Носитель
Бис-диглицерил полиациладипат-1 Softisan® 645 Жидкость Нет данных Носитель
Бис-диглицерил полиациладипат-2 Softisan® 649 Полутвердое вещество Не применимо Носитель
Полоксамер 124 Pluronic® L44 NF Жидкость 440(**) Носитель 5(12- 18)
Полоксамер 188 Lutrol® F68 Твердое вещество Не применимо Носитель более 24
Полоксамер 407 Lutrol® F127 Твердое вещество Не применимо Носитель более 24
Полиоксил-3 5-касторовое масло Cremophor® EL Жидкость 700-850 Носитель 12-14
Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля Transcutol® HP Жидкость Нет данных Носитель
Макрогола (6) цетостеариловый эфир Cremophor® A6 Полутвердое вещество Не применимо Носитель 10-12
Макрогола (25) цетостеариловый эфир Cremophor® A25 Полутвердое вещество Не применимо Носитель 15-17
Монобутиловый эфир диэтиленгликоля - Жидкость Нет данных Носитель
Монометиловый эфир диэтиленгликоля - Жидкость Нет данных Носитель
Г лицерил рицинолеат Softigen® 701 Полутвердое вещество Не применимо)^ Носитель
Коллоидный диоксид кремния Aerosil® Порошок Не применимо Повышающее вязкость вещество
Лауроил макрогол глицериды Gelucire® 44/14 Полутвердое вещество Не применимо Повышающее вязкость вещество
(*) - может не соответствовать фармакопейному названию;
(**) - определена с использованием метода Хепплера в продукте как есть;
(-) - вязкость водного раствора, определенная по методу Хепплера: 20-40 мПа-с; (*) - действительное значение вязкости при 30-35°С: 500-600 мПа-с.
Таблица 9b Дополнительные эксципиенты, используемые при производстве партий препаратов
Носитель Непатентованное название Физическое состояние при комнатной температуре Температура плавления (интервал), °C ГЛБ*
Brij L23 Макрогола 23 лауриловый эфир Твердое вещество 35-40 16,9
Brij OlO-SS Макрогола 10 олеиловый эфир Полутвердое вещество 30-34 12,4
Brij S10 Макрогола 10 стеариловый эфир Твердое вещество 35-40 12,4
Brij S20 Макрогола 20 стеариловый эфир Твердое вещество 38-40 15,3
Brij L4 Макрогола 4 лауриловый эфир Жидкость 9,7
Brij C2 Макрогола 2 цетиловый эфир Полутвердое вещество 36-42 5,3
Brij S721-SO Макрогола стеариловый эфир 21 Твердое вещество 46-51 15,5
Твин 20 Полисорбат 20 Жидкость 16,7
Твин 40 Полисорбат 40 Жидкость 15,6
Твин 65 Полисорбат 65 Полутвердое вещество 40-43 10,5
Твин 61 Полисорбат 61 Полутвердое вещество 45-50 9,6
- 16 031793
Твин 81 Полисорбат 81 Жидкость 10,0
Mirj S8-SS Макрогола 8 стеарат Полутвердое вещество 38-41 ИД
Myrj S40 ПЭГ 40 пропиленгликоля стеарат Твердое вещество 40-45 16,0
Mirj S100 ПЭГ 100 стеарат Полутвердое вещество 54-60 18,8
Глицерокс HE Макрогола глицерилкокоаты Жидкость 10,6
Солютол HS 15 Макрогол-15 -гидроксистеарат Полутвердое вещество 30 14-16
Плюроник F108 Полоксамер 338 Твердое вещество 65-70 27
Плюроник L35 Полоксамер 105 Жидкость 19
Плюроник Р85 Полоксамер 235 Полутвердое вещество 45-50 16
Плюроник L64 Полоксамер 184 Жидкость 15
Плюроник Р105 Полоксамер 335 Полутвердое вещество 45-50 15
Плюроник L43 Полоксамер 123 Жидкость 12
Плюроник Р103 Полоксамер 333 Полутвердое вещество 45-50 9
Спезиол (Speziol) IPGS Токоферол ПЭГ 1000 Полутвердое вещество 37-41 13,2
Гелюцир 44/14 Лауроил макрогол глицериды Полутвердое вещество 44 14
* - данные литературы.
Производство партий препаратов.
Изготавливали различные виды суспензий и затем заключали в капсулы LiCaps® размера 0.
Носители с низкой и средней вязкостью с повышающими вязкость веществами.
Чтобы оценить воздействие модификатора вязкости на стабильность препарата, изготавливали серии активных партий согласно следующей прописи:
гидрохлорид бендамустина, носитель с низкой вязкостью,
Aerosil® или Gelucire® 44/14 (повышающее вязкость вещество).
Проводили различные испытания, чтобы найти способ определения подходящего количества повышающего вязкость вещества для добавления в препарат. Согласно разработанному способу количество повышающего вязкость вещества, добавляемого в суспензию, определяли как минимальное подходящее количество для получения жидкого препарата, достаточно вязкого, чтобы поддержать гидрохлорид бендамустина в суспензии и избежать его осаждения. Было установлено, что количество добавляемого повышающего вязкость вещества тесно связано с начальной вязкостью носителя.
Соотношение гидрохлорид бендамустина:носитель во всех разработанных препаратах было одинаковым (примерно 1:10).
Носители с низкой и средней вязкостью без повышающих вязкость веществ.
Чтобы оценить влияние осаждения гидрохлорида бендамустина и непосредственно воздействие модификаторов вязкости, изготавливали различные активные партии LFHC с использованием носителей с низкой вязкостью согласно следующей прописи:
гидрохлорид бендамустина, носитель с низкой вязкостью.
Соотношение гидрохлорид бендамустина:носитель во всех разработанных препаратах было одинаковым (примерно 1:10).
Носители с высокой вязкостью.
Чтобы оценить воздействие температуры на химическую стабильность гидрохлорида бендамустина в препарате, использовали различные полутвердые носители с температурой плавления выше 30°С при производстве активных партий LFHC.
Суспензии для оценки изготавливали согласно следующей стандартной прописи:
гидрохлорид бендамустина, носитель с высокой вязкостью.
Соотношение гидрохлорид бендамустина:носитель во всех разработанных препаратах было одинаковым (примерно 1:10).
Соотношение гидрохлорид бендамустина/носитель.
Исследовали два различных соотношения гидрохлорид бендамустина/носитель с двумя различными видами носителей, чтобы оценить влияние концентрации гидрохлорида бендамустина в суспензии на стабильность конечного продукта.
Выбор носителей проводили в обоих видах носителей с низкой и высокой вязкостью, чтобы получить репрезентативные данные о двух видах суспензий. Препараты с носителем с низкой вязкостью включали модификатор вязкости для обеспечения физической стабильности суспензии.
Суспензии для оценки изготавливали согласно следующей стандартной прописи: гидрохлорид бендамустина, носитель.
Чистота носителя: процесс старения.
Два различных носителя помещали в открытые прозрачные стеклянные бутылки и в течение примерно 5 суток подвергали воздействию:
искусственного освещения, атмосферного кислорода,
- 17 031793 потоку сжатого воздуха, направленному на поверхность.
Носители использовали при производстве партий препаратов согласно следующей прописи: гидрохлорид бендамустина, подвергнутый старению носитель.
Соотношение гидрохлорид бендамустина:носитель во всех разработанных препаратах было одинаковым (примерно 1:10).
Носитель с модифицированным влагосодержанием.
Чтобы оценить влияние водопоглощения носителя на стабильность гидрохлорида бендамустина, носители выбирали из числа более гигроскопичных носителей. Два носителя распределяли в открытые стеклянные мерные стаканы и помещали в следующие условия:
25°С/75% RH,
25°C/100% RH, чтобы получить два различных уровня влажности на носитель.
Носители с влагосодержанием, модифицированным, как описано выше, использовали при производстве партий препаратов согласно следующей прописи:
гидрохлорид бендамустина, носитель с модифицированным влагосодержанием.
Соотношение гидрохлорид бендамустина:носитель во всех разработанных препаратах было одинаковым (примерно 1:10).
Растворимость гидрохлорида бендамустина в носителях.
Из-за необходимости определить, растворяется ли часть гидрохлорида бендамустина, добавленного к носителю, для того чтобы контролировать возможную деградацию, разработали аналитический метод от приготовления образца до его анализа.
Приготовление образца для жидких масел.
По существу, оно заключается в приготовлении перенасыщенного раствора гидрохлорида бендамустина в масле: минимальное количество гидрохлорида бендамустина, подходящее для того, чтобы вызвать осаждение твердых частиц на дне сосуда, добавляли в масло, нагретое до 40°С; этот раствор перемешивали с использованием электромагнитной мешалки в течение нескольких суток (примерно 4) при комнатной температуре и затем центрифугировали при 3000 об/мин в течение 15 мин. Надосадочную жидкость анализировали посредством ВЭЖХ в сравнении с раствором рабочего стандарта гидрохлорида бендамустина (0,551 мг/мл).
Приготовление образца для полутвердых носителей.
По существу, оно заключается в приготовлении перенасыщенного раствора гидрохлорида бендамустина в носителе: минимальное количество гидрохлорида бендамустина, подходящее для того, чтобы вызвать осаждение твердых частиц на дне сосуда, добавляли в масло, нагретое примерно на 5°С выше температуры плавления; этот раствор поддерживали в статическом состоянии при этой температуре в течение ночи, делая возможным выпадение осадка на дне. Надосадочную жидкость анализировали посредством ВЭЖХ в сравнении с раствором рабочего стандарта АФИ (активных фармацевтических ингредиентов) (0,551 мг/мл).
Внешний вид во время теста на растворение.
Делали ряд изображений сосуда для растворения и корзинки в конце теста на растворение анализируемых капсул. Помимо изображений давали краткое визуальное описание внешнего вида раствора в сосуде.
Исследования стабильности.
Все произведенные партии препаратов были взяты в испытание стабильности в бутылках из желтого стекла при следующих условиях хранения (табл. 10).
Таблица 10
Программа исследования стабильности
25°С/60% RH
Время=0 1 месяц месяца месяца
40°С/75% RH месяц месяца месяца
Внешний виду
Содержание основныхх веществ__
Примесьу
Однородность содержимого__
Растворимость (pH 1,5) через 10, х
20, 30 минут ххх ххх ххх ххх
Результаты и обсуждение.
Партии препаратов, изготовленные с носителями с низкой и средней вязкостью и повышающим вязкость веществом.
Производство носителя.
- 18 031793
Проводили различные испытания, чтобы установить минимальное количество повышающего вязкость вещества для добавления к масляным эксципиентам с низкой вязкостью с целью получения подходящего носителя, после визуальной оценки для физически стабильной суспензии.
На этом первом этапе использовали все жидкие эксципиенты, представленные в табл. 9, за исключением Softisan® 645.
Носители, полученные с Aerosil® в качестве повышающего вязкость вещества, изготавливали посредством гомогенизации крупнодисперсной суспензии порошка в масле с получением коллоидной дисперсии. Большинство из полученных таким образом носителей представляли собой тиксотропные вещества (см. табл. 11), способные изменять свою вязкость в большей степени в зависимости от приложенного напряжения при сдвиге чем от колебания температуры. Такое свойство помогает избежать температурного напряжения в гидрохлориде бендамустина во время стадии наполнения капсул.
Носители, полученные с Gelucire® 44/14 в качестве повышающего вязкость вещества, изготавливали посредством гомогенизации смеси компонентов с получением прозрачной жидкости, которая затвердевала при комнатной температуре. Полученные таким образом носители представляли собой полутвердые или твердые матрицы (в зависимости от концентрации повышающего вязкость вещества), способные изменять свою вязкость в зависимости от колебаний температуры. Все изготовленные носители представлены в табл. 11.
Проводили визуальную оценку всех приготовленных образцов для проведения среди них скрининга на основании их вязкости и прогнозирования их характеристик в суспензии с гидрохлоридом бендамустина. Согласно проведенной оценке было установлено, что подходящими являются только тиксотропные и полутвердые образцы, и их использовали на последующей стадии производства суспензии плацебо.
Таблица 11
Партии препаратов, изготовленные с носителями с низкой/средней вязкостью и повышающими вязкость веществами
№ партии Носитель Повышающее вязкость вещество Количество повышающего вязкость вещества (%) Физическая характеристика при комнатной температуре
D001L/01 Labrafac® PG Aerosil® 6,5 Тиксотропный
D001L/02 Miglyol® 829 Aerosil® 6,8 Тиксотропный
D001L/03 Miglyol® 810 Aerosil® 7,1 Тиксотропный
D001L/04 Plurol Oleique Aerosil® 2,9 Со средней вязкостью
D001L/05 Miglyol® 840 Aerosil® 6,3 Тиксотропный
D001L/06 Cremophor® Aerosil® 2,5 Со средней вязкостью
D001L/07 Transcutol® Aerosil® 6,4 С низкой вязкостью
D001L/08 Transcutol® Aerosil® 7,5 С низкой вязкостью
D001L/09 Lauroglycol® Aerosil® 6,7 С низкой вязкостью
D001L/10 Pluronic® L44 Aerosil® 4,3 Со средней вязкостью
D001L/11 Labrafil® M Aerosil® 5,8 Тиксотропный
D001L/12 Lauroglycol® Aerosil® 7,2 Тиксотропный
D001L/13 Labrafil® Aerosil® 4,8 Тиксотропный
D001L/14 Plurol Oleique Aerosil® 3,8 Со средней вязкостью
D001L/15 Pluronic® L44 Aerosil® 5,9 Со средней вязкостью
D001L/16 Lauroglycol® Aerosil® 7,6 С высокой вязкостью
D001L/17 Transcutol® Aerosil®+Geluciree 2,4+51,9 С низкой вязкостью
D001L/18 Lauroglycol® Aerosil® 7,1 С высокой вязкостью
D001L/19 Miglyol® 812 Aerosil® 5,4 Тиксотропный
D001L/20 Pluronic® L44 Aerosil® 7,4 Со средней вязкостью
D001L/21 Cremophor® Gelucire® 44/14 49,9 С высокой вязкостью
D001L/22 Lauroglycol® Gelucire® 44/14 50,8 Полутвердый
D001L/23 Cremophor® Gelucire® 44/14 26,1 С высокой вязкостью
Получение партий препаратов, содержащих гидрохлорид бендамустина.
Дополнительно исследовали восемь носителей и использовали их при получении препаратов LFHC, содержащих гидрохлорид бендамустина. Состав всех изготовленных партий препаратов с соответствующими аналитическими данными в нулевой момент времени представлен в табл. 12а, b и с.
Предполагалось изготовление партий препаратов посредством добавления повышающего вязкость вещества (Aerosil®) к носителю и затем гомогенизации полученной таким образом смеси. После этого добавляли гидрохлорид бендамустина с последующей гомогенизацией. Полученную смесь заключали в капсулы LiCaps®. Только для одной партии препаратов (D001L/035) использовали этот способ производства: вторая стадия гомогенизации после добавления бендамустина приводила к сильному возрастанию вязкости суспензии, и вследствие этого вызывала проблемы во время последующей стадии наполнения. По этой причине суспензию вручную заключали в желатиновые капсулы, которые герметизировали с использованием машины для наполнения и герметизации капсул CFS 1200.
Способ производства партий препаратов был поэтому оптимизирован, что привело к следующему способу производства: партии препаратов изготавливали посредством добавления повышающего вязкость вещества (Aerosil®) к носителю. После этого добавляли гидрохлорид бендамустина с последующей гомогенизацией. Полученную смесь заключали в капсулы LiCaps®.
- 19 031793
Таблица 12а
Партии препаратов, содержащие бендамустин и носители с низкой и средней вязкостью и модификаторы вязкости
№ партии D001L /035 D001L /036 D001L /037 D001L /038 D001L /039 D001L /040 D001L /041 D001L /042 D001L /043 D001L /044 D001L /045 D001L /046 D001L /047 D001L /048 D001L /049 D001L /050 D001L /051 D001L /052 D001L /053 D001L /085 D001L /086
Компоненты % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % %
Лабрафак PG 85,1 84,4 86,7 89,5 - - - - - - - - - - - - - - 45,2 - -
Миглиол 840 86,5
Миглиол 829 85,8
Миглиол 812 86,9
Миглиол 810 - - - - - - 87,0 - - - - - - - - - - - - -
Plurol oleique СС497 89,2
Лаурогликоль FCC - - - - - - - 85,2 - - - - - - - - - - -
Плюроник L44 NFINH - - - - - - - 88,2 - - - - - - - - 45,4 -
Лабрафил М1944 CS - - - - - - - - 87,0 - - - - - - - - -
Лабрафил М2125 86,9
Лаурогликоль 90 - - - - - - - - - - 85,4 - 44,6 - - - - -
Кремофор EL - - - - - - - - - - - 88,4 - 80,7 - - - -
Транскутол HP 82,4 45,4
Бендамустин НС1 9,2 9,4 9,7 9,4 9,6 9,6 9,7 9,7 10,0 9,5 9,8 9,7 9,7 9,5 9,9 9,3 9,3 9,2 9,3 9,2 9,2
Аэросил 5,7 6,2 3,6 1,1 ЗД 4,6 3,4 3,3 0,8 5,3 2,0 3,3 3,4 5,1 1,7 - - 8,4 - - -
Гелюцир 44/14 46,1 10,0 - 45,5 45,4 45,4
Таблица 12b
Аналитические данные для партий препаратов, содержащих бендамустин и носители с , низкой и средней вязкостью и модификаторы вязкости (партии с D001L/035 по D001L/044)
Аналитический тест Пределы Результаты аналитических тестов, проводимых на LFHC
D001L/035 D001L/037 D001L/038 D001L/039 D001L/040 D001L/041 D001L/042 D001L/043 D001L/044
Идентификация (ВЭЖХ) Положительно Положительно Положи- тельно Положи- тельно Положи- тельно Положительно Положи- тельно Положи- тельно Положительно Положи- тельно
Содержание основных веществ (ВЭЖХ) 95,0%-105,0% 108,4 87,4 105,0 83,8 103,9 102,4 96,0 99,8
Сопутствующие вещества (ВЭЖХ) НР1 ВМ1 димер ВМ1ЕЕ NP1 Единичная неизвестная примесь Общие примеси <0,50% <0,20% <0,50% <0,20% <0,10% <1,50% 0,11 0,05 0,16 0,01 0,03 0,36 0,22 0,06 0,15 0,01 0,05 0,49* 0,08 0,12 0,16 0,01 0,09 0,46 0,06 0,08 0,10 0,01 0,06 0,31 0,22 0,05 0,15 0,01 0,02 0,47 0,24 0,04 0,15 0,01 0,03 0,49 0,16 0,05 0,15 0,01 0,04 0,41* 0,26 0,07 0,14 0,01 0,05 0,55
Тест на растворение (Среда: буфере pH равным 1,5) (% за 10 минут) (% за 20 минут) (% за 30 минут) 80% за 30 минут 51,9 68.4 76.4 4,5 15,7 33,9 16,6 34,3 50,2 17,2 33,7 42,9 5,1 8,9 11,4 20,1 32,3 39,9 8,9 17,7 23,6 12.5 14.5 14,5 3.9 4.9 7,0
* - величины подсчитаны относительно площади АФИ.
Таблица 12с Аналитические данные для партий препаратов, содержащих бендамустин и носители с низкой и средней вязкостью и модификаторы вязкости (партии с D001L/045 по D001L/053 и партии D001L/085 и D001L/086)
Аналитический тест Пределы Результаты аналитических тестов, проводимых на LFHC
D001L/045 D001L/046 D001L/047 D001L/048 D001L/049 D001L/050 D001L/051 D001L/052 D001L/053 D001L/085 D001L/086
Идентификация Положи- Положи- Положи- Положи- Положи- Положи- Положи- Положи- Положи- Положи- Положи- Положи-
(ВЭЖХ) тельно тельно тельно тельно тельно тельно тельно тельно тельно тельно тельно тельно
Соответ- Не
Однородность Соответ- N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A ствует соответ-
содержимого ствует (RSD ствует
4,40) (RSD 5,55)
Содержание основных 95,0%- 98,2 101,5 103,5 101,0 101,0 105,0 117,9 99,0 102,5 95,8 92,9
веществ (ВЭЖХ) 105,0%
Сопутствующие
вещества (ВЭЖХ)
НР1 <0,50% 0,30 0,16 0,23 0,28 0,30 0,08 0,11 0,16 0,13 0,07 0,09
ВМ1 димер <0,20% 0,05 0,05 0,05 0,05 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04
ВМ1ЕЕ <0,50% 0,14 0,15 0,15 0,13 0,15 0,13 0,15 0,16 0,15 0,14 0,15
NP1 <0,20% 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 n.d. 0,01 0,01
Единичная неизвестная
примесь <0,10% 0,04 0,02 0,03 0,04 0,14 0,02 0,04 0,03 0,02 0,01 0,13
Общие примеси <1,50% 0,54 0,40 0,49 0,53 0,68* 0,27 0,35 0,40* 0,33 0,27 0,42
Тест на растворение
(Среда: буфер с pH
равным 1,5) 80% за 30
(% за 10 минут) 96,9 0,1 5,2 8,8 25,6 25,2 67,3 91,0 14,1 65,3 101,6
(% за 20 минут) минут 97,1 1,1 6,7 13,3 46,5 48,0 96,2 90,0 37,2 102,5 102,3
(% за 30 минут) 96,7 1,7 7,7 15,4 72,4 62,7 104,5 87,9 63,0 109,5 99,8
* - величины подсчитаны относительно площади АФИ; RSD - относительное стандартное отклонение.
В соответствии с упомянутым выше способом производства получали только одну партию препаратов (D001L/036): снова наблюдали сильное повышение вязкости суспензии после добавления гидрохлорида бендамустина к носителю, перед гомогенизацией. Из-за этого гомогенизацию не проводили. Возможно происходило некое физическое взаимодействие между гидрохлоридом бендамустина и Aerosil® во время процесса. Эту суспензию не заключали в капсулы.
- 20 031793
Способ производства был в дальнейшем оптимизирован следующим образом: бендамустин добавляли к носителю, и полученную таким образом смесь гомогенизировали. После этого добавляли при перемешивании повышающее вязкость вещество (Aerosil®) в минимальном количестве, подходящем для получения суспензии вязкой жидкости. Таким способом получали партии с D001L/037 по D001L/049 и партию D0011/052. За исключением партии D001L/038 и D001L/052 (суспензии с низкой вязкостью), все остальные суспензии представляли собой жидкости, имеющие высокую вязкость, которые заключали в желатиновые капсулы LiCaps вручную. Минимальное количество добавляемого Aerosil® зависело от начальной вязкости носителя.
Предложенный способ производства партий препаратов, в котором использовали Gelucire® 44/14 в качестве повышающего вязкость вещества, включал стадии добавления агента, повышающего вязкость, к носителю и гомогенизации полученной таким образом смеси. После этого добавляли бендамустин, и полученную таким образом смесь снова гомогенизировали перед заключением ее в капсулы LiCaps®. Согласно этому способу производства получали партии № D001L/049, 050, 053, 085 и 086. Все суспензии представляли собой полутвердые матрицы при комнатной температуре, которые при повышении температуры демонстрировали уменьшение вязкости. Все изготовленные суспензии заключали в желатиновые капсулы Licaps вручную, за исключением партий D001L/085 и D001L/086, дозируемых с использованием CFS1200.
Определяли количество Gelucire® 44/14, используемого при производстве, чтобы получить полутвердый носитель при комнатной температуре, но жидкий при примерно 35°С, в зависимости от начальной вязкости носителя.
Все партии препаратов, заключенные в капсулы LiCaps, анализировали на содержание бендамустина, примеси и профиль растворения бендамустина при рН 1,5.
Из-за больших колебаний массы, обнаруживаемых после наполнения капсул вручную, тест на однородность содержимого не проводили, за исключением D001L/085 и 086.
Партии препаратов, изготавливаемых с носителями с низкой и средней вязкостью без повышающего вязкость вещества.
Далее использовали носители, имеющие низкую вязкость, при получении содержащих бендамустин суспензий согласно следующему способу производства: бендамустин добавляли к носителю без какоголибо агента, повышающего вязкость, смесь гомогенизировали и после этого заключали в капсулы LiCaps. Несколько LFHC препаратов производили с использованием этого типа носителя. Благодаря низкой вязкости все суспензии могли быть заключены в капсулы LiCaps с использованием машины для наполнения и герметизации капсул CFS 1200. Состав всех изготовленных партий препаратов с соответствующими аналитическими данными в нулевой момент времени представлен в табл. 13а, b и с.
Осаждение наблюдали для всех препаратов: его влияние на физико-химическую стабильность конечного продукта оценивали посредством проведения аналитических тестов, представленных ранее, во время и после испытания на стабильность. Во время периода проведения испытания на стабильность капсулы время от времени переворачивали вверх дном для предотвращения комкования.
Таблица 13а.1
Партии препаратов, содержащие гидрохлорид бендамустина с носителями с низкой и средней вязкостью без модификаторов вязкости
№ партии D001L/ 057 D001L/ 058 D001L/ 059 D001L/ 060 D001L/ 061 D001L/ 062 D001L/ 063 D001L/ 064 D001L/ 065 D001L/ 066 D001L/ 067 D001L/ 068 D001L/ 078 D001L/ 088 D001L/ 089 D001L/ 092
Компоненты % % % % % % % % % % % % % % % %
Миглиол 812 90,8 - -
Миглиол 810 90,8 -
Миглиол 840 90,8 -
Миглиол 829 90,8 -
Лабрафак PG 90,8 -
Plurol oleique СС497 90,8 -
Кремофор EL 90,8 -
Транскутол HP 90,8 -
Лауроглиуоль 90 90,8 -
Лабрафил М2125 90,8 -
Лауроглиуоль FCC 90,8
Лабрафил М1944 CS - 90,8
Плюроник L44INH NF - - 90,8
Монобутиловый эфир диэтиленгликоля - - - 90,8
Каприол PGMC - - - - 90,8
Монометиловый эфир диэтиленгликоля - - - - - 90,8
Бендамустин НС1 9,2 9,2 9,2 9,2 9,2 9,2 9,2 9,2 9,2 9,2 9,2 9,2 9,2 9,2 9,2 9,2
- 21 031793
Таблица 13а.2
Партии препаратов, содержащие гидрохлорид бендамустина с жидкими носителями без модификаторов вязкости
№ партии D001L/093 D001L/094 D001L/095 D001L/097 D001L/098 D001L/099 D001L/100 D001L/119
Компоненты % % % % % % % %
Твин 20 90,8 - - - - -
Твин 81 90,8 - - - -
Глицерокс НЕ 90,8 - - -
Плюроник L35 - 90,8 - -
Brij L4 - - 90,8 -
Плюроник L64 - - - 90,8
Плюроник L43 - - - - 90,8
Твин 40 - - - - - 90,8
Бендамустин НС1 9,2 9,2 9,2 9,2 9,2 9,2 9,2 9,2
Таблица 13b
Аналитические данные для партий препаратов, содержащих гидрохлорид бендамустина с носителями с низкой и средней вязкостью без модификаторов вязкости (партии с D001L/057 по D001L/067)
Аналитический тест Пределы Результаты аналитических тестов, проводимых на LFHC
D001L/057 D001L/058 D001L/059 D001L/060 D001L/061 D001L/062 D001L/063 D001L/064 D001L/065 D001L/066 D001L/067
Идентификация Положи- Положи- Положи- Положи- Положи- Положи- Положи- Положи- Положи- Положи- Положи- Положи-
(ВЭЖХ) тельно тельно тельно тельно тельно тельно тельно тельно тельно тельно тельно тельно
Однородность Соответ- Не соот- Не соот- Не соот- Соответ- Не соот- Соответ- Соответ- Не соот- Не соот- Не соот- Не соот-
содержимого ствует ветствует ветствует ветствует ствует ветствует ствует ствует ветствует ветствует ветствует ветствует
Содержание основных веществ (ВЭЖХ) 95,0%- 105,0% 77,2 100,8 95,6 99,0 92,3 98,9 98,6 91,2 99,3 97,3 95,3
Сопутствующие вещества (ВЭЖХ)
НР1 <0,50% 0,11 0,09 0,27 0,12 0,12 0,20 0,13 0,25 0,06 0,10 0,14
ВМ1 димер <0,20% 0,04 0,05 0,05 0,04 0,04 0,04 0,05 0,04 0,04 0,04 0,04
ВМ1ЕЕ <0,50% 0,11 0,14 0,14 0,15 0,14 0,13 0,14 0,15 0,13 0,12 0,13
NP1 <0,20% 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 nd. 0,01 0,01 0,01
Единичная неизвестная
примесь <0,10% n.d. n.d. 0,03 n.d. n.d. n.d. 0,05 0,16 n.d. n.d. n.d.
Общие примеси <1,50% 0,27 0,29 0,50 0,32 0,31 0,38 0,38 0,60 0,24 0,27 0,32
Тест на растворение (Среда: буфер с pH равным 1,5)
(% за 10 минут) 80% за 30 34,9 32,0 42,5 30,2 61,2 30,9 46,8 86,6 68,0 82,8 54,3
(%> за 20 минут) минут 51,8 54,2 60,4 43,9 81,5 47,8 74,3 93,1 81,2 90,7 70,3
(% за 30 минут) 57,1 68,0 71,7 54,8 87,4 62,5 88,9 93,7 85,6 92,3 76,7
Таблица 13с1
Аналитические данные для партий препаратов, содержащих гидрохлорид бендамустина с носителями с низкой и средней вязкостью без модификаторов вязкости (партии D001L/068,D001L/078, D001L/088, D001L/089 и D001L/092)
Аналитический тест Пределы Результаты аналитических тестов, проводимых на LFHC
D001L/068 D001L/078 D001L/088 D001L/089 D001L/092
Идентификация (ВЭЖХ) Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно
Однородность содержимого Соответствует Не соответствует Соответствует Не соответствует (RSD 10,24) Не соответствует (RSD 8,88) Не соответствует (RSD 6,30)
Содержание основных веществ (ВЭЖХ) 95,0%-105,0% 99,8 103,3 97,4 94,0 89,9
Сопутствующие вещества
(ВЭЖХ)
НР1 <0,50% 0,13 0,07 0,04 0,08 0,09
ВМ1 димер <0,20% 0,04 0,04 0,03 0,04 0,27
ВМ1ЕЕ <0,50% 0,13 0,15 0,10 0,13 0,14
NP1 <0,20% 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01
Единичная неизвестная примесь <0,10% n.d. 0,02 0,05 nd. 0,20
Общие примеси <1,50% 0,31 0,29 0,23 0,26 0,73
Тест на растворение
(Среда: буфер с pH равным 1,5)
(% за 10 минут) 80% за 30 65,4 95,7 93,5 51,7 95,9
(% за 20 минут) минут 89,0 96,7 92,0 69,0 96,8
(% за 30 минут) 95,2 95,0 89,9 79,6 94,7
- 22 031793
Таблица 13c2
Аналитические данные для партий препаратов, содержащих гидрохлорид бендамустина с жидкими носителями без модификаторов вязкости (партию D001L/093 хранили в алюминиевом блистере)
Аналитический тест Пределы D001L/093 ( Твин 20, жидкий)
Условия хранения: 40°С-75% RH Условия хранения: 40°С-75% RH
0 0 0 0 0
Идентификация (ВЭЖХ) Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно
Средняя масса (мг/капсула) 685-725 722,37 мг N.A. N.A. 722,37 мг N.A.
CV 1,2 1,2
Однородность содержимого Соответствует Соответствует N.A. N.A. Соответствует N.A.
CV 4,63 4,63
Содержание основных веществ (ВЭЖХ) 95,0%-105,0% 102,3 95,7 102,3 102,3 101,5
Сопутствующие вещества (ВЭЖХ)
НР1 <0,50% 0,39 0,18 0,64 0,39 0,06
ВМ1 димер <0,20% 0,04 0,12 0,34 0,04 0,19
ВМ1ЕЕ <0,50% 0,12 0,12 0,11 0,12 0,1
NP1 <0,20% 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01
Основная неизвестная примесь (RRT) <0,10% 0,30 (0,70) 0,27 (0,70) 1Д4 0,30 (0,70) 0,26
Общие примеси <1,50% 0,86 0,70 2,85 0,86 0,74
Тест на растворение 80% за 30 минут удовлетворит. удовлетворит. удовлетворит. удовлетворит. удовлетворит.
(% за 10 минут) Среднее (%) 102,7 74,5 41,2 102,7 100,7
мин. (%)-макс. (%) 98,8-104.8 32,5-100,3 26,3-64,4 98,8-104.8 93,1-107,5
RSD 2,3 34,7 33,6 2,3 4,6
(% за 20 минут) Среднее (%) 103,0 94,2 69,2 103,0 102,2
мин. (%)-макс. (%) 100,7-104,8 78,2-102,8 46,2-87,9 100,7-104,8 100,6-105,9
RSD 1,3 9,2 23,2 1,3 1,9
(% за 30 минут) Среднее (%) 101,3 102,0 88,3 101,3 100,7
мин. (%)-макс. (%) 99,7-102,2 98,1-105,0 58,2-100,6 99,7-102,2 99,7-100,6
RSD 0,9 2,4 17,1 0,9 1,8
FAST POINT (% за 60 минут) Среднее (%) мин. (%)-макс. (%) RSD N.A. N.A. N.A. N.A. N.A.
Влагосодержание 2,75 2,91 2,72 2,75 2,13
Таблица 13c3
Аналитические данные для партий препаратов, содержащих гидрохлорид бендамустина с жидкими носителями без модификаторов вязкости (партию D001L/094 хранили в алюминиевом блистере)
Аналитический тест Пределы D001L/094 (Твин 81, жидкий)
Условия хранения: 40°C-75%RH Условия хранения: 40°C-75%RH
0 0 0 0 0
Идентификация (ВЭЖХ) Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно
Средняя масса (мг/капсула) 685-725 699,18 мг N.A. N.A. 699,18 мг N.A.
CV 1,1 1,1
Однородность содержимого Соответствует Соответствует N.A. N.A. Соответствует N.A.
CV 4,63 4,63
Содержание основных 95,0%-105,0% 101,2 96,2 92,9 101,2 100,1
веществ (ВЭЖХ)
Сопутствующие вещества
(ВЭЖХ)
НР1 <0,50% 0,25 0,24 0,67 0,25 0,07
ВМ1 димер <0,20% 0,05 0,39 0,97 0,05 0,24
ВМ1ЕЕ <0,50% 0,13 0,12 0,11 0,13 θ,ι
NP1 <0,20% 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01
Основная неизвестная примесь (RRT) <0,10% 0,20 (0,70) 0,27 (0,70) 0,20 0,20 (0,70) 0,19
Общие примеси <1,50% 0,71 1,03 2,12 0,71 0,61
Тест на растворение 80% за 30 минут неудовлетворит. неудовлетворит. неудовлетворит. неудовлетворит. неудовлетворит.
Среднее (%) 12,5 10,0 8,1 12,5 19,1
(% за 10 минут) мин. (%)-макс. (%) 8,5-16,4 7,0-15,3 2,1-18,6 8,5-16,4 6,6-27,3
RSD 25,8 31,1 86,3 25,8 42,8
Среднее (%) 27,6 21,1 17,4 27,6 34,8
(% за 20 минут) мин. (%)-макс. (%) 19,7-35,3 15,2-34,5 6,9-35,6 19,7-35,3 14,2-63,9
RSD 19,5 34,3 73,2 19,5 50,0
Среднее (%) 36,7 32,7 23,2 36,7 41,3
(% за 30 минут) мин. (%)-макс. (%) 28,8-42,4 23,5-54,5 9,4-45,9 28,8-42,4 18,6-59,3
RSD 13,7 35,6 72,2 13,7 42,7
Среднее (%) 112,5 158,9
FAST POINT (% за 60 минут) мин. (%)-макс. (%) N.A. N.A. 23,5-152,5 N.A. 154,0-167,9
RSD 42,6 3,3
Влагосодержание 2,21 2,60 2,27 2,21 2,21
- 23 031793
Таблица 13с4 Аналитические данные для партий препаратов, содержащих гидрохлорид бендамустина с жидкими носителями без модификаторов вязкости (партию D001L/095 хранили в алюминиевом блистере)
Аналитический тест Пределы D001L/095 (Глицерокс НЕ, жидкий)
Условия хранения: 40°С-75% RH Условия хранения: 40°С-75% RH
0 0 0 0 0
Идентификация (ВЭЖХ) Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно
Средняя масса (мг/капсула) 685-725 713,05 мг N.A. N.A. 713,05 мг N.A.
CV 1,7 1,7
Однородность содержимого Содержание основных веществ (ВЭЖХ) Сопутствующие вещества (ВЭЖХ) НР1 ВМ1 димер ВМ1ЕЕ NP1 Основная неизвестная примесь (RRT) Общие примеси Тест на растворение (% за 10 минут) (% за 20 минут) (% за 30 минут) Соответствует CV 95,0%-105,0% <0,50% <0,20% <0,50% <0,20% <0,10% <1,50% 80% за 30 минут Среднее (%) мин. (%)-макс. (%) RSD Среднее (%) мин. (%)-макс. (%) RSD Среднее (%) Соответствует 4,15 102,1 0,10 0,04 0,12 0,01 0,21 (0,70) 0,48 удовлетворит. 102,9 95,6-107,6 4,0 105.5 102,1-109,3 3,1 104.6 N. A. 98.8 O, 12 0,06 0,12 0,01 0,32 (0,70) 0,76 удовлетворит. 100,9 92.9- 108,1 5.8 103,5 94.9- 111,4 6,7 102,0 N. A. 98.4 O, 10 0,24 0,11 0,01 0,38 1,16 удовлетворит. 101,0 91,6-128,0 13.5 103,4 97,5-121,9 8,9 99,3 Соответствует 4,15 102,1 0,10 0,04 0,12 0,01 0,21 (0,70) 0,48 удовлетворит. 102,9 95,6-107,6 4,0 105.5 102,1-109,3 3,1 104.6 N. A. 110.9 O, 07 0,16 0,11 0,01 0,28 (0,25) 0,83 удовлетворит. 109,6 106,1-112,5 2,2 111,1 109,3-112,4 1,0 108.9
мин. (%)-макс. (%) 101,5-106,9 93,6-108,1 97,3-103,5 101,5-106,9 107,4-111,1
RSD 2,3 6,3 2,5 2,3 1,2
FAST POINT (% за 60 минут) Среднее (%) мин. (%)-макс. (%) RSD N.A. N.A. N.A. N.A. N.A.
Влагосодержание 1,27 1,46 1,06 1,27 1,21
Таблица 13с5 Аналитические данные для партий препаратов, содержащих гидрохлорид бендамустина с жидкими носителями без модификаторов вязкости (партию D001L/097 хранили в алюминиевом блистере)
Пределы
Положительно
Положительно
Положительно
Положительно
Положительно
Положительно
Однородность содержимого
Основная неизвестная примесь за 10 минут;
за 20 минут) за 30 минут)
FAST POINT (% за 60 минут)
Среднее (%) мин. (%)-макс. (%)
Среднее (%) мин. (%)-макс. (%)
Среднее (%) мин. (%)-макс. (%)
Среднее (%) мин. (%)-макс. (%)
Идентификация (ВЭЖХ)
Средняя масса (мг/капсула) <0,50% <0,20% <0,50% <0,20%
D001L/097 (Плюроник L35, жидкии)
Условия хранения: 40 С-75% кН
Общие примеси
1ест на растворение
ВМ1 димер
ВМ Hl·
Содержание основных веществ (ВЭЖХ)
Сопутствующие вещества (ВЭЖХ)
- 24 031793
Таблица 13c6 Аналитические данные для партий препаратов, содержащих гидрохлорид бендамустина с жидкими носителями без модификаторов вязкости (партию D001L/098 хранили в алюминиевом блистере)
Аналитический тест Пределы D001L/098 (Brij L4, жидкий)
Условия хранения: 40°С-75% RH Условия хранения: 40°С-75% RH
0 0 0 0 0
Идентификация (ВЭЖХ) Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно
Средняя масса (мг/капсула) 685-725 657,14 мг N.A. N.A. 657,14 мг N.A.
CV 3,0 3,0
Однородность содержимого Содержание основных веществ (ВЭЖХ) Сопутствующие вещества (ВЭЖХ) НР1 ВМ1 димер ВМ1ЕЕ NP1 Основная неизвестная примесь (RRT) Общие примеси Тест на растворение Соответствует CV 95,0%-105,0% <0,50% <0,20% <0,50% <0,20% <0,10% <1,50% 80% за 30 минут Не соответствует 6,07 90,3 0,07 0,28 0,11 0,01 0,04 (0,70) 0,51 неудовлетворит. N. A. 86,9 O, 47 0,06 0,10 0,01 0,17 (0,70) 1,00 неудовлетворит. N. A. 93,0 O, 17 0,17 0,09 0,01 0,49 1,14 неудовлетворит. Не соответствует 6,07 90,3 0,07 0,28 0,11 0,01 0,04 (0,70) 0,51 неудовлетворит. N. A. 91,6 ОД O, 16 0,10 0,01 0,25 (0,22) 1,04 неудовлетворит.
(% за 10 минут) Среднее (%) 16,6 9,0 31,1 16,6 39,8
мин. (%)-макс. (%) 2,70-31,7 4,70-15,7 16,4-66,2 2,70-31,7 28,2-54,3
RSD 65,9 44,6 58,8 65,9 25,2
(% за 20 минут) Среднее (%) 31,6 20,6 41,8 31,6 53,7
мин. (%)-макс. (%) 20,6-46,3 17,1-23,5 29,4-61,5 20,6-46,3 35,6-71,5
RSD 33,6 11,4 27,5 33,6 28,7
(% за 30 минут) Среднее (%) 44,3 29,3 57,5 44,3 68,1
мин. (%)-макс. (%) 31,6-68,4 22,4-32,4 36,5-75,6 31,6-68,4 44,6-88,1
RSD 32,7 13,9 26,9 32,7 26,0
FAST POINT (% за 60 минут) Среднее (%) N.A. 61,6 121,1 N.A. 100,2
мин. (%)-макс. (%) 53,9-81,0 114,5-125,7 80,9-111,8
RSD 16,6 3,1 12,1
Влагосодержание 1,30 1,56 1,13 1,30 1,07
Таблица 13с7
Аналитические данные для партий препаратов, содержащих гидрохлорид бендамустина с жидкими носителями без модификаторов вязкости (партию D001L/099 хранили в алюминиевом блистере)
Аналитический тест Пределы D001L/099 (Плюроник L64, жидкий)
Условия хранения: 40°C-75%RH Условия хранения: 40°C-75%RH
0 0 0 0 0
Идентификация (ВЭЖХ) Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно
Средняя масса (мг/капсула) 685-725 684,23 мг N.A. N.A. 684,23 мг N.A.
CV 3,6 3,6
Однородность содержимого Соответствует Соответствует N.A. N.A. Соответствует N.A.
CV 5,00 5,00
Содержание основных веществ (ВЭЖХ) 95,0%-105,0% 97,6 97,1 99,2 97,6 101,2
Сопутствующие вещества (ВЭЖХ)
НР1 <0,50% 0,18 1,06 0,18 0,18 ОД
ВМ1 димер <0,20% 0,26 0,07 0,16 0,26 0,15
ВМ1ЕЕ <0,50% 0,12 0,12 0,11 0,12 0,11
NP1 <0,20% 0,01 0,02 0,01 0,01 0,01
Основная неизвестная примесь (RRT) <0,10% n.d. 0,10 (0,70) n.d. n.d. n.d.
Общие примеси <1,50% 0,57 1,37 0,46 0,57 0,37
Тест на растворение 80% за 30 минут удовлетворит. удовлетворит. удовлетворит. удовлетворит. удовлетворит.
(% за 10 минут) Среднее (%) 56,3 44,2 41,7 56,3 41,5
мин. (%)-макс. (%) 37,3-80,6 22,0-61,1 12,3-79,1 37,3-80,6 33,8-60,1
RSD 30,6 32,1 62,7 30,6 23,5
(% за 20 минут) Среднее (%) 89,2 77,3 74,2 89,2 81,8
мин. (%)-макс. (%) 82,1-98,4 64,4-91,1 51,3-102,2 82,1-98,4 72,3-91,9
RSD 6,7 12,2 29,3 6,7 8,9
(% за 30 минут) Среднее (%) 95,8 93,9 98,1 95,8 97,3
мин. (%)-макс. (%) 88,5-99,8 85,0-100,0 88,7-109,1 88,5-99,8 92,8-100,9
RSD 4,4 6,1 7,8 4,4 3,6
FAST POINT (% за 60 минут) Среднее (%) N.A. N.A. N.A. N.A. N.A.
мин. (%)-макс. (%)
RSD
Влагосодержание 0,91 1Д5 1,07 0,91 1,04
- 25 031793
Таблица 13c8
Аналитические данные для партий препаратов, содержащих гидрохлорид бендамустина с жидкими носителями без модификаторов вязкости (партию D001L/100 хранили в алюминиевом блистере)
Аналитический тест Пределы D001L/100 (Плюроник L43, жидкий)
Условия хранения: 40°С-75% RH Условия хранения: 40°С-75% RH
0 0 0 0 0
Идентификация (ВЭЖХ) Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно
Средняя масса (мг/капсула) 685-725 710,09 мг N.A. N.A. 710,09 мг N.A.
CV 1,1 1,1
Однородность содержимого Соответствует Соответствует N.A. N.A. Соответствует N.A.
CV 2,15 2,15
Содержание основных веществ (ВЭЖХ) 95,0%-105,0% 100,9 98,9 96,8 100,9 104,5
Сопутствующие вещества (ВЭЖХ)
НР1 <0,50% 0,18 0,79 0,07 0,18 0,03
ВМ1 димер <0,20% 0,29 0,06 0,13 0,29 0,14
ВМ1ЕЕ <0,50% 0,12 0,12 0,06 0,12 0,09
NP1 <0,20% 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01
Основная неизвестная примесь (RRT) <0,10% n.d. 0,10 (0,82) n.d. n.d. n.d.
Общие примеси <1,50% 0,60 1,17 0,27 0,60 0,27
Тест на растворение 80% за 30 минут удовлетворит. неудовлетворит. неудовлетворит. удовлетворит. неудовлетворит.
(% за 10 минут) Среднее (%) 62,1 38,7 43,0 62,1 27,8
мин. (%)-макс. (%) 44,0-85,8 7,1-101,0 9,0-102,1 44,0-85,8 4,6-59,0
RSI) 27,5 106,6 87,2 27,5 91,3
(% за 20 минут) Среднее (%) 92,7 55,6 76,4 92,7 58,1
мин. (%)-макс. (%) 74,7-107,8 23,6-99,2 37,2-102,3 74,7-107,8 28,6-102,1
RSI) 11,6 62,3 37,2 11,6 51,4
(% за 30 минут) Среднее (%) 98,2 67,9 87,1 98,2 72,9
мин. (%)-макс. (%) 95,6-100,7 37,3-97,7 57,1-101,2 95,6-100,7 47,3-101,0
RSI) 2,0 36,6 20,9 2,0 31,8
FAST POINT (% за 60 минут) Среднее (%) N.A. 97,0 па N.A. 97,4
мин. (%)-макс. (%) 94,5-100,3 95,4-100,4
RSI) 2,3 2,0
Влагосодержание 0,89 1,10 0,98 0,89 0,84
Таблица 13c9 Аналитические данные для партий препаратов, содержащих гидрохлорид бендамустина с жидкими носителями без модификаторов вязкости (партию D001L/119 хранили в алюминиевом блистере)
Аналитический тест Пределы D001L/119 (Твин 40, жидкий)
Условия хранения: 40°С-75% RH Условия хранения: 40°С-75% RH
0 0 0 0 0
Идентификация (ВЭЖХ) Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно
Средняя масса (мг/капсула) Однородность содержимого Содержание основных веществ (ВЭЖХ) Сопутствующие вещества (ВЭЖХ) НР1 BM1 димер ВМ1ЕЕ NP1 Основная неизвестная примесь (RRT) Общие примеси Тест на растворение (% за 10 минут) (% за 20 минут) 685-725 CV Соответствует CV 95,0%-105,0% <0,50% <0,20% <0,50% <0,20% <0,10% <1,50% 80% за 30 минут Среднее (%) мин. (%)-макс. (%) RSD Среднее (%) мин. (%)-макс. (%) RSD 704,09 2,4 Не соответствует 11,81 95.7 0,06 0,04 0,11 0,02 0,12 0,35 удовлетворит. 78,2 73,4-91,1 8,6 98.7 97,9-100,4 1,0 N.A. N. A. 91.8 O, 18 0,18 0,11 0,01 0,25 0,73 удовлетворит. 43.8 9,6-82,1 64.9 68,8 29,2-101,8 41,6 N.A. N.A. 704,09 2,4 Не соответствует 11,81 95.7 0,06 0,04 0,11 0,02 0,12 0,35 удовлетворит. 78,2 73,4-91,1 8,6 98.7 97,9-100,4 1,0 N.A. N.A.
(% за 30 минут) Среднее (%) 98,0 85,2 98,0
мин. (%)-макс. (%) 96,7-100,4 49,0-106,7 96,7-100,4
RSD 1,5 26,5 1,5
FAST POINT (% за 60 минут) Среднее (%) N.A. N.A. N.A.
мин. (%)-макс. (%)
RSD
Влагосодержание 2,19 2,55 2,19
- 26 031793
Партии препаратов, изготовленные с носителями с высокой вязкостью.
Носители, которые являются полутвердыми или твердыми при комнатной температуре и имеют высокую вязкость, выбирали для использования в приготовлении препаратов, содержащих гидрохлорид бендамустина, чтобы оценить воздействие температуры, начиная с ранних стадий приготовления вплоть до и на протяжении срока хранения. Носители с высокой вязкостью перечислены в табл. 14.
Таблица 14
Носители с высокой вязкостью
Носитель Температура плавления (интервал) (°C) Физическое состояние при комнатной температуре (RT) Температура, при которой нерасфасованную суспензию заключали в капсулы (°C)
Cremophor® А6 50-55 Полутвердое вещество NA
Cremophor® А25 50-55 Полутвердое вещество NA
Softigen® 701 30 Полутвердое вещество NA
Softisan® 649 40 Полутвердое вещество NA
Cremophor® RH 40 35 Полутвердое вещество NA
Lutrol® F68 52-57 Твердое вещество NA
Lutrol® Fl 27/ Pluronic F27 53-57 Твердое вещество NA
Pluronic® P85 45-50 Полутвердое вещество 52
Pluronic® P105 45-50 Полутвердое вещество 50
Pluronic® P103 45-50 Полутвердое вещество 50
Pluronic® F108 65-70 Твердое вещество 70
Brij® 35/Brij® L23 35-40 Твердое вещество 42
Brij® 58 36 Полутвердое вещество NA
Brij® 56 31 Полутвердое вещество NA
Brij®96/Brij® 97/ Brij® OlO-SS 30-34 Полутвердое вещество 37
Brij® 98/Brij® 0 20-SO 48-50 Полутвердое вещество 55
Brij® 76/Brij® S10 35-40 Твердое вещество 43
Brij®78/Brij® S20 38-40 Твердое вещество 42
Brij® 52/Brij® C2 36-42 Полутвердое вещество 40
Brij® S721-SO 46-51 Твердое вещество 54
Solutol®HS15 30 Полутвердое вещество 33
Tween® 65 40-43 Полутвердое вещество 43
Tween® 61 45-50 Полутвердое вещество 46
Myrj® 45/Mirj® S8-SS 38-41 Полутвердое вещество 44
Myrj® 49/Mirj® S25 28-33 Полутвердое вещество NA
Myrj® 52/Mirj® S40-PA 40-45 Твердое вещество 45
Μίη® S100 54-60 Полутвердое вещество 60
Gelucire® 44/14 44 Полутвердое вещество 44
Speziol® TPGS 37-41 Полутвердое вещество 45
Состав всех изготовленных партий препаратов, включая аналитические тесты, представлен в табл. 15а и 15b.
Предложенный способ производства препаратов LFHC, содержащих гидрохлорид бендамустина, заключался в добавлении гидрохлорида бендамустина к расплавленному носителю, гомогенизации смеси и включении смеси при температуре выше 25° в капсулы LiCaps®. Суспензии являются полутвердыми или твердыми при комнатной температуре; следовательно, было установлено, что есть необходимость заключать их в капсулы LiCaps® с использованием машины для наполнения и герметизации капсул CFS 1200 в пределах определенного диапазона температур в зависимости от их температуры плавления (см. табл. 14). Из-за высокой вязкости носителей при комнатной температуре осаждения в этих суспензиях не наблюдали.
Таблица 15а
Активные партии препаратов, изготовленные с носителями с высокой вязкостью
№ партии D001L/ 054 D001L/ 055 D001L/ 056 D001L/ 077 D001L/ 082 D001L/ 090 D001L/ 091
Компоненты % % % % % % %
Cremophor® А6 90,8 - - - -
Cremophor® А25 90,8 - - -
Softisan® 649 90,8 - -
Softigen® 701 - 90,8 -
Cremophor® RH 40 - - 90,8
Lutrol® F68 - - - 90,8
Lutrol® F127 - - - - 90,8
Бендамустин HCl 9,2 9,2 9,2 9,2 9,2 9,2 9,2
Для всех других носителей использовали то же соотношение между гидрохлоридом бендамустина и носителем, что и для носителей, перечисленных в табл. 15а.
- 27 031793
Таблица15bl
Аналитические данные для партий препаратов, изготовленных с носителями с высокой вязкостью
Аналитический тест Пределы Результаты аналитических тестов, проводимых на LFHC
D001L/054 D001L/055 D001L/056 D001L/077 D001L/082 D001L/090 D001L/091
Идентификация (ВЭЖХ) Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно
Однородность Соответствует Не Не Не Соответствует Соответствует Не соответствует Не соответствует
содержимого соответствует соответствует соответствует (RSD 2,66) (RSD 38,95) (RSD 34,70)
Содержание
основных веществ 95,0%-105,0% 23,2 90,0 91,9 100,4 98,0 74,8 5,9
(ВЭЖХ)
Сопутствующие вещества (ВЭЖХ)
НР1 <0,50% 0,36 0,13 0,21 0,09 0,05 0,28 0,15
ВМ1 димер <0,20% 0,05 0,06 0,05 0,04 0,04 0,04 0,10
ВМ1ЕЕ <0,50% 0,15 0,14 0,13 0,15 0,14 0,11 0,13
NP1 <0,20% n.d. n.d. 0,01 0,01 0,01 0,02 0,01
Единичная
неизвестная примесь <0,10% 0,07 0,24 0,02 0,02 0,03 0,13 0,09
Общие примеси <1,50% 0,63 0,57 0,42 0,31 0,29 0,58 0,54
Тест на растворение (Среда: буфер с pH
равным 1,5) 80% за 30
(% за 10 минут) минут 0,6 3,3 И,7 35,8 56,9 0,8 0,0
(% за 20 минут) 1,6 17,1 15,8 53,4 80,4 32,1 0,0
(% за 30 минут) 3,2 34,3 18,0 65,5 93,8 61,1 1,2
Таблица 15b2 Аналитические данные для партий препаратов, изготовленных с носителем с высокой вязкостью
Аналитический тест Пределы D001L/096 (Brij 010, полутвердый)
Условия хранения: 40°C-75%RH Условия хранения: 25°С-60% RH
0 1 месяц 3 месяца 0 3 месяца
Идентификация (ВЭЖХ) Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно
Средняя масса 685-725 681,69 мг N.A. N.A. 681,69 мг N.A.
(мг/капсула) CV 2,0 2,0
Однородность содержимого Соответствует CV Соответствует 4,00 N.A. N.A. Соответствует 4,00 N.A.
Содержание основных 95,0%-105,0% 91,1 90,7 92,3 91,1 95,5
веществ (ВЭЖХ) Сопутствующие вещества (ВЭЖХ)
НР1 <0,50% 0,09 0,48 0,15 0,09 0,07
ВМ1 димер <0,20%. 0,05 0,04 0,18 0,05 0,13
ВМ1ЕЕ <0,50% 0,12 0,09 0,09 0,12 0,1
NP1 <0,20%. 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01
Основная неизвестная примесь (RRT) <0,10%. 0,08 (0,70) 0,10 (0,70) 0,10 0,08 (0,70) 0,09
Общие примеси <1,50%. 0,43 0,74 0,53 0,43 0,40
Тест на растворение 80% за 30 минут неудовлетворит. неудовлетворит. неудовлетворит. неудовлетворит. неудовлетворит.
Среднее (%>) 8,0 7,4 7,8 8,0 8,8
(% за 10 минут) мин. (%»)-макс. (%) 5,8-9,7 2,4-18,4 1,2-25,7 5,8-9,7 7,0-11,0
RSD 19,3 77,2 123,2 19,3 19,0
Среднее (%») 22,9 26,3 25,7 22,9 22,1
(% за 20 минут) мин. (%»)-макс. (%) 18,8-28,9 16,4-42,7 13,2-45,6 18,8-28,9 19,8-23,6
RSD 15,2 35,5 49,1 15,2 6,5
Среднее (%») 35,9 59,0 66,9 35,9 36,6
(% за 30 минут) мин. (%>)-макс. (%) 31,7-43,0 42,0-79,8 54,6-83,2 31,7-43,0 34,6-43,2
RSD 11,8 25,2 16,5 11,8 9,1
FAST POINT (% за 60 минут) Среднее (%») 97,7 92,2 92,8
мин. (%»)-макс. (%) N.A. 94,1-99,8 87,6-95,7 N.A. 89,3-95,0
RSD 2,1 3,0 2,1
Влагосодержание 1,18 1,39 1,53 1,18 1,23
- 28 031793
Таблица 15b3
Аналитические данные для партий препаратов, изготовленных с носителем с высокой вязкостью
Аналитический тест Пределы D001L/101 (Плюроник Р85, полутвердый)
Условия хранения: 40°С-75% RH Условия хранения: 25°С-60% RH
0 1 месяц 3 месяца 0 3 месяца
Идентификация (ВЭЖХ) Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно
Средняя масса (мг/капсула) 685-725 705,25 мг N.A. N.A. 705,25 мг N.A.
CV 1,8 1,8
Однородность содержимого Соответствует Не соответствует N.A. N.A. Не соответствует N.A.
CV 14,30 14,30
Содержание основных веществ (ВЭЖХ) 95,0%-105,0% 98,8 98,3 84,1 98,8 104,6
Сопутствующие вещества (ВЭЖХ)
НР1 <0,50% 0,7 0,12 0,06 0,7 0,03
ВМ1 димер <0,20% 0,30 0,04 0,02 0,30 0,16
ВМ1ЕЕ <0,50% 0,06 0,10 0,06 0,06 0,07
NP1 <0,20% 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01
Основная неизвестная примесь (RRT) <0,10% nd. n.d. n.d. n.d. 0,04 (0,84)
Общие примеси <1,50% 0,44 0,27 0,15 0,44 0,33
Тест на растворение 80% за 30 минут неудовлетворит. неудовлетворит. неудовлетворит. неудовлетворит. неудовлетворит.
(% за 10 минут) Среднее (%) 8,0 8,9 8,1 8,0 6Д
мин. (%)-макс. (%) 3,6-12,5 3,3-18,6 2,0-15,7 3,6-12,5 2,7-9,9
RSD 54,8 62,2 55,1 54,8 44,1
(% за 20 минут) Среднее (%) 29,1 27,0 26,3 29,1 29,8
мин. (%)-макс. (%) 12,5-40,9 17,5-39,1 20,4-29,9 12,5-40,9 20,3-39,2
RSI) 37,6 30,0 14,1 37,6 21,4
(% за 30 минут) Среднее (%) 59,0 55,5 50,6 59,0 57,8
мин. (%)-макс. (%) 29,8-75,8 37,6-75,0 44,5-61,7 29,8-75,8 31,6-74,4
RSD 29,6 22,4 12,7 29,6 25,1
FAST POINT (% за 60 минут) Среднее (%) N.A. 99,3 102,2 N.A. 99,9
мин. (%)-макс. (%) 97,5-101,2 99,0-105,7 98,6-101,2
RSD 1,4 2,4 0,9
Влагосодержание 0,70 1,06 0,80 0,70 0,60
Таблица 15b4 Аналитические данные для партий препаратов, изготовленных с носителем с высокой вязкостью
Аналитический тест Пределы D001L/102 (Плюроник Р105, полутвердый)
Условия хранения: 40°С-75% RH Условия хранения: 25°С-60% RH
0 1 месяц 3 месяца 0 3 месяца
Идентификация (ВЭЖХ) Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно
Средняя масса (мг/капсула) 685-725 680,32 мг N.A. N.A. 680,32 мг N.A.
CV 2,3 2,3
Однородность содержимого Соответствует Не соответствует N.A. N.A. Не соответствует N.A.
CV 26,17 26,17
Содержание основных веществ (ВЭЖХ) 95,0%-105,0% 78,9 93,6 61,1 78,9 31,3
Сопутствующие вещества (ВЭЖХ)
НР1 <0,50% 0,15 0,13 0,05 0,15 0,02
ВМ1 димер <0,20% 0,17 0,03 0,11 0,17 0,10
ВМ1ЕЕ <0,50% 0,08 0,09 0,04 0,08 0,02
NP1 <0,20% 0,01 0,01 0,00 0,01 0,00
Основная неизвестная примесь (RRT) <0,10% n.d. n.d. 0,01 n.d. 0,03 (0,84)
Общие примеси <1,50% 0,41 0,26 0,21 0,41 0,17
Тест на растворение 80% за 30 минут неудовлетворит. неудовлетворит. неудовлетворит. неудовлетворит. неудовлетворит.
(%о за 10 минут) Среднее (%) 3,0 0,5 0,7 3,0 2,8
мин. (%)-макс. (%) 0,6-5,6 0,2-0,8 0,0-1,5 0,6-5,6 0,0-5,2
RSD 64,9 47,5 96,1 64,9 78,2
(% за 20 минут) Среднее (%) 13,0 6,2 7,0 13,0 12,7
мин. (%)-макс. (%) 4,9-20,0 3,5-9,0 2,2-12,1 4,9-20,0 5,7-18,8
RSD 49,2 37,9 51,1 49,2 44,2
(% за 30 минут) Среднее (%) 27,2 17,7 17,3 27,2 25,6
мин. (%)-макс. (%) 15,7-37,7 13,1-22,9 7,9-26,9 15,7-37,7 12,7-36,4
RSD 33,8 24,5 39,5 33,8 38,6
FAST POINT (% за 60 минут) Среднее (%) 97,0 99,4 96,0 97,0 101,2
мин. (%)-макс. (%) 85,3-101,7 96,0-104,4 63,5-107,3 85,3-101,7 96,5-107,2
RSD 6,1 3,0 17,0 6,1 4,7
Влагосодержание | | 0,44 | 0,67 | 0,73 | 0,44 | 0,38
- 29 031793
Таблица 15b5
Аналитические данные для партий препаратов, изготовленных с носителем с высокой вязкостью
Аналитический тест Пределы D001L/103 (Brij 020, полутвердый)
Условия хранения: 40°С-75% RH Условия хранения: 25°С-60% RH
0 1 месяц 3 месяца 0 3 месяца
Идентификация (ВЭЖХ) Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно
Средняя масса (мг/капсула) 685-725 699,05 N.A. N.A. 699,05 N.A.
CV 2,4 2,4
Однородность содержимого Соответствует Не соответствует N.A. N.A. Не соответствует N.A.
CV 14,44 14,44
Содержание основных веществ (ВЭЖХ) 95,0%-Ю5,0% 62,6 72,2 97,4 62,6 91,6
Сопутствующие вещества (ВЭЖХ)
НР1 <0,50% 0,27 0,17 0,09 0,27 0,07
ВМ1 димер <0,20% 0,40 0,04 0,13 0,40 0,15
ВМ1ЕЕ <0,50% 0,11 0,11 0,08 0,11 0,10
NP1 <0,20% 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01
Основная неизвестная примесь (RRT) <0,10% 0,13 (0,70) 0,16 (0,70) 0,12 0,13 (0,70) 0,10 (0,25)
Общие примеси <1,50% 0,95 0,49 0,43 0,95 0,52
Тест на растворение 80% за 30 минут неудовлетворит. неудовлетворит. неудовлетворит. неудовлетворит. неудовлетворит.
(% за 10 минут) Среднее (%) 6,0 2,5 0,5 6,0 4,1
мин. (%)-макс. (%) 4,5-7,2 1,0-7,6 0,0-1,5 4,5-7,2 2,0-8,2
RSD 16,9 110,3 112,3 16,9 58,4
(% за 20 минут) Среднее (%) 33,1 15,5 7,4 33,1 24,6
мин. (%)-макс. (%) 30,7-39,6 11,6-30,1 5,9-11,3 30,7-39,6 17,0-36,1
RSD 9,9 51,4 26,9 9,9 27,6
(% за 30 минут) Среднее (%) 68,6 38,5 23,9 68,6 59,1
мин. (%)-макс. (%) 63,7-82,4 32,1-58,5 19,8-28,8 63,7-82,4 48,3-76,0
RSD 13,1 35,8 14,1 13,1 15,8
FAST POINT (% за 60 минут) Среднее (%) 91,0 95,8 105,5 91,0 92,3
мин. (%)-макс. (%) 87,0-95,3 93,8-96,8 101,1-109,4 87,0-95,3 89,6-95,0
RSD 3,8 1,1 3,3 3,8 2,1
Влагосодержание 0,57 0,96 1,07 0,57 0,82
Таблица 15b6 Аналитические данные для партий препаратов, изготовленных с носителем с высокой вязкостью
Аналитический тест Пределы D001L/104 (Плюроник Р103, полутвердый)
Условия 0 хранения: 40°C-75%RH Условия хранения: 25°С-60% RH
1 месяц 3 месяца 0 3 месяца
Идентификация (ВЭЖХ) Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно
Средняя масса (мг/капсула) 685-725 CV 694,01 1,5 N.A. N.A. 694,01 1,5 N.A.
Однородность содержимого Соответствует Не соответствует N.A. N.A. Не соответствует N.A.
CV 8,81 8,81
Содержание основных веществ (ВЭЖХ) 95,0%-105,0% 65,0 94,6 94,0 65,0 60,0
Сопутствующие вещества
(ВЭЖХ)
НР1 <0,50% 0,15 0,22 0,11 0,15 0,24
ВМ1 димер <0,20% 0,21 0,03 0,10 0,21 0,11
ВМ1ЕЕ <0,50% 0,11 0,11 0,06 0,11 0,07
NP1 <0,20% 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01
Основная неизвестная примесь (RRT) <0,10% n.d. n.d. n.d. n.d. 0,04 (0,84)
Общие примеси <131% 0,48 0,37 0,28 0,48 0,5
Тест на растворение 80% за 30 минут неудовлетворит. неудовлетворит. неудовлетворит. неудовлетворит. неудовлетворит.
Среднее (%) 8,6 26,2 19,3 8,6 4,6
(% за 10 минут) мин. (%)-макс. (%) 3,6-11,6 0,0-56,1 0,2-64,7 3,6-11,6 1,7-8,6
RSD 43,0 102,7 149,6 43,0 54,3
Среднее (%) 19,1 47,4 36,2 19,1 13,5
(% за 20 минут) мин. (%)-макс. (%) 13,3-22,4 8,1-80,9 6,4-89,4 13,3-22,4 8,7-17,8
RSD 21,1 58,5 99,5 21,1 22,2
Среднее (%) 30,5 72,2 61,6 30,5 24,0
(% за 30 минут) мин. (%)-макс. (%) 22,4-35,9 33,0-92,4 22,8-97,5 22,4-35,9 18,4-30,3
RSD 15,8 31,6 45,1 15,8 16,1
FAST POINT (% за 60 минут) Среднее (%) 82,2 99,6 99,7 82,2 77,9
мин. (%)-макс. (%) 80,1-91,4 96,6-102,0 95,9-102,4 80,1-91,4 68,9-85,7
RSD 8,4 1,8 2,3 8,4 9,2
Влагосодержание 0,82 0,85 1,12 0,82 0,97
- 30 031793
Таблица 15b7
Аналитические данные для партий препаратов, изготовленных с носителем с высокой вязкостью
Аналитический тест Пределы D001L/105 (Плюроник F108, твердый)
Условия хранения: 40°С-75% RH Условия хранения: 25°С-60% RH
0 1 месяц 3 месяца 0 3 месяца
Идентификация (ВЭЖХ) Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно
Средняя масса (мг/капсула) 685-725 245,86 N.A. 245,86 N.A.
CV 17,3 17,3
Однородность содержимого Соответствует не проводили N.A. не проводили N.A.
CV не проводили не проводили
Содержание основных веществ (ВЭЖХ) 95,0%-105,0% не проводили N.A. не проводили N.A.
Сопутствующие вещества (ВЭЖХ)
НР1 <0,50% 0,03 N.A. 0,03 N.A.
ВМ1 димер <0,20% 0,16 N.A. 0,16 N.A.
ВМ1ЕЕ <0,50% 0,02 N.A. 0,02 N.A.
NP1 <0,20% 0 N.A. 0 N.A.
Основная неизвестная примесь (RRT) <0,10% n.d. N.A. n.d. N.A.
Общие примеси <131% 0,21 N.A. 0,21 N.A.
Тест на растворение 80% за 30 минут неудовлетворит. N.A. неудовлетворит. N.A.
(% за 10 минут) Среднее (%) 0,0 N.A. 0,0 N.A.
мин. (%)-макс. (%) 0,0-0,0 N.A. 0,0-0,0 N.A.
RSI) 0,0 N.A. 0,0 N.A.
(% за 20 минут) Среднее (%) 6,4 N.A. 6,4 N.A.
мин. (%)-макс. (%) 5,5-8,5 N.A. 5,5-8,5 N.A.
RSI) 16,7 N.A. 16,7 N.A.
(% за 30 минут) Среднее (%) 18,4 N.A. 18,4 N.A.
мин. (%)-макс. (%) 13,4-25,0 N.A. 13,4-25,0 N.A.
RSI) 25,6 N.A. 25,6 N.A.
FAST POINT (% за 60 минут) Среднее (%) 85,1 N.A. 85,1 N.A.
мин. (%)-макс. (%) 58,8-144,9 N.A. 58,8-144,9 N.A.
RSD 37,9 N.A. 37,9 N.A.
Влагосодержание 0,42 N.A. 0,42 N.A.
Таблица 15b8 Аналитические данные для партий препаратов, изготовленных с носителем с высокой вязкостью
Аналитический тест Пределы D001L/106 (Солютол HS15, полутвердый)
Условия хранения: 40°C-75%RH Условия хранения: 25°С-60% RH
0 1 месяц 3 месяца 0 3 месяца
Идентификация (ВЭЖХ) Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно
Средняя масса (мг/капсула) 685-725 693,47 N.A. N.A. 693,47 N.A.
CV 2,9 2,9
Однородность содержимого Соответствует Соответствует N.A. N.A. Соответствует N.A.
CV 3,50 3,50
Содержание основных веществ (ВЭЖХ) 95,0%-105,0% 97,3 92,5 92,3 97,3 97,6
Сопутствующие вещества (ВЭЖХ)
НР1 <0,50% 0,06 0,16 0,19 0,06 0,31
ВМ1 димер <0,20% 0,37 0,04 0,19 0,37 0,14
ВМ1ЕЕ <0,50% 0,11 0,1 0,1 0,11 0,13
NP1 <0,20% 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01
Основная неизвестная примесь (RRT) <0,10% 0,34 (0,82) 0,23 (0,70) 0,25 0,34 (0,82) 0,21 (0,25)
Общие примеси <1,50% 1Д1 0,64 0,98 1,11 1,08
Тест на растворение 80% за 30 минут неудовлетворит. удовлетворит. удовлетворит. неудовлетворит. удовлетворит.
(%о за 10 минут) Среднее (%) 8,9 73,1 58,4 8,9 98,6
мин. (%)-макс. (%) 3,6-12,2 50,0-98,1 6,1-101,1 3,6-12,2 95,4-103,8
RSD 44,4 24,3 63,8 44,4 3,0
(% за 20 минут) Среднее (%) 19,6 86,9 86,9 19,6 98,4
мин. (%)-макс. (%) 13,2-23,6 69,0-98,6 54,9 -102,9 13,2-23,6 95,2-105,4
RSD 22,9 14,0 20,7 22,9 3,6
(% за 30 минут) Среднее (%) 31,2 93,9 95,6 31,2 97,1
мин. (%)-макс. (%) 22,3-37,1 83,5-99,7 83,0-102,7 22,3-37,1 94,1-105,7
RSD 17,4 6,2 9,3 17,4 4,5
FAST POINT (% за 60 минут) Среднее (%) мин. (%)-макс. (%) RSI) N.A N.A N.A N.A N.A.
Влагосодержание 1,54 1,59 1,66 1,54 1,71
- 31 031793
Таблица 15b9
Аналитические данные для партий препаратов, изготовленных с носителем с высокой вязкостью
Аналитический тест Пределы D001L/107 (Brij С2, полутвердый)
Условия хранения: 40°С-75% RH Условия хранения: 25°С-60% RH
0 1 месяц 3 месяца 0 3 месяца
Идентификация (ВЭЖХ) Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно
Средняя масса (мг/капсула) 685-725 CV 656,54 ЗД N.A. N.A. 656,54 3,1 N.A.
Однородность содержимого Соответствует Не соответствует N.A. N.A. Не соответствует N.A.
CV 17,13 17,13
Содержание основных 95,0%-105,0% 86,9 37,1 74,1 86,9 82,0
веществ (ВЭЖХ)
Сопутствующие вещества
(ВЭЖХ)
НР1 <0,50% 0,04 0,08 0,01 0,04 0,12
ВМ1 димер <0,20% 0,02 0,04 0,09 0,02 0,09
ВМ1ЕЕ <0,50% 0,05 0,07 0 0,05 0,02
NP1 <0,20% 0,01 0,01 0,03 0,01 0,00
Основная неизвестная примесь (RRT) <0,10% 0,03(0,70) 0,09 (0,70) 0,01 0,03(0,70) 0,02 (0,70)
Общие примеси <1,50% 0,15 0,33 0,16 0,15 0,28
Тест на растворение 80% за 30 минут неудовлетворит. неудовлетворит. неудовлетворит. неудовлетворит. неудовлетворит.
Среднее (%) 0,7 0,1 0,1 0,7 0,0
(% за 10 минут) мин. (%)-макс. (%) 0,0-1,5 0,0-0,3 0,0 -0,6 0,0-1,5 0,0-0,0
RSD 66,9 244,9 244,9 66,9 -
Среднее (%) 3,2 1,1 1,2 3,2 1,8
(% за 20 минут) мин. (%)-макс. (%) 2,5-4,0 0,8-1,6 0,3-2,0 2,5-4,0 0,8-3,1
RSD 21,3 29,9 61,1 21,3 47,7
(% за 30 минут) Среднее (%) 4,9 2,5 2,4 4,9 3,3
мин. (%)-макс. (%) 3,7-6,3 1,8-3,5 1,3-3,7 3,7-6,3 2,6-4,2
RSD 23,9 23,9 41,3 23,9 20,6
Среднее (%) 15,1 6,3 5,7 15,1 9,5
FAST POINT (% за 60 минут) мин. (%)-макс. (%) 13,0-17,5 4,8-7,6 4,6-7,8 13,0-17,5 8,1-11,5
RSD 12,2 14,6 24,9 12,2 12,7
Влагосодержание 0,97 1,42 1,55 0,97 1,44
Таблица 15b10 Аналитические данные для партий препаратов, изготовленных с носителем с высокой вязкостью
Аналитический тест Пределы D001L/108 (Гелюцир 44/14, полутвердый)
Условия хранения: 40°С-75% RH Условия хранения: 25°С-60% RH
0 1 месяц 3 месяца 0 3 месяца
Идентификация (ВЭЖХ) Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно
Средняя масса (мг/капсула) 685-725 CV 704,34 2,7 N.A. N.A. 704,34 2,7 N.A.
Однородность содержимого Соответствует CV Соответствует 3,66 N.A. N.A. Соответствует 3,66 N.A.
Содержание основных 95,0%-105,0% 92,9 89,3 93,1 92,9 92,2
веществ (ВЭЖХ)
Сопутствующие вещества
(ВЭЖХ)
НР1 <0,50% 0,16 0,15 0,16 0,16 0,53
ВМ1 димер <0,20% 0,04 0,03 0,11 0,04 0,15
ВМ1ЕЕ <0,50% 0,11 0,11 0,1 0,11 0,1
NP1 <0,20% 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01
Основная неизвестная примесь (RRT) <0,10% 0,04 (0,70) 0,02 (0,70) N.d. 0,04 (0,70) 0,08(0,71)
Общие примеси <1,50% 0,36 0,34 0,38 0,36 0,91
Тест на растворение 80% за 30 минут неудовлетворит. неудовлетворит. неудовлетворит. неудовлетворит. неудовлетворит.
Среднее (%) 18,1 10,5 10,5 18,1 15,4
(% за 10 минут) мин. (%)-макс. (%) 12,4-28,0 0,0-17,5 2,8-18,5 12,4-28,0 6,3-19,7
RSD 34,5 61,3 56,7 34,5 31,2
Среднее (%) 51,8 33,6 37,2 51,8 47,4
(% за 20 минут) мин. (%)-макс. (%) 35,6-64,6 3,1-49,9 22,5-50,1 35,6-64,6 43,7-54,1
RSD 20,2 49 30,9 20,2 8,6
(% за 30 минут) Среднее (%) 74,4 48,2 62,6 74,4 68,4
мин. (%)-макс. (%) 50,1-87,6 6,5-63,7 43,2-78,9 50,1-87,6 63,0-77,2
RSD 19,3 44 20,0 19,3 7,6
Среднее (%) 88,0 88,5 83,8
FAST POINT (% за 60 минут) мин. (%)-макс. (%) N.A. 79,8-93,5 70,9-96,6 N.A. 72,0-89,4
RSD 5,8 10,2 8,5
Влагосодержание 0,61 0,98 1,08 0,61 0,89
- 32 031793
Таблица 15b11
Аналитические данные для партий препаратов, изготовленных с носителем с высокой вязкостью
Аналитический тест Пределы D001L/109 (Brij L23, твердый)
Условия хранения: 40°С-75% RH Условия хранения: 25°С-60% RH
0 1 месяц 3 месяца 0 3 месяца
Идентификация (ВЭЖХ) Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно
Средняя масса (мг/капсула) 685-725 CV 708,03 2,9 N.A. N.A. 708,03 2,9 N.A.
Однородность содержимого Соответствует Не соответствует N.A. N.A. Не соответствует N.A.
CV 11,90 11,90
Содержание основных 95,0%-105,0% 99,2 95,7 100,1 99,2 99,9
веществ (ВЭЖХ)
Сопутствующие вещества
(ВЭЖХ)
НР1 <0,50% 0,16 0,14 0,01 0,16 0,26
ВМ1 димер <0,20% 0,04 0,04 0,15 0,04 0,15
ВМ1ЕЕ <0,50% 0,13 0,11 0,11 0,13 0,1
NP1 <0,20% 0,01 0,01 0,17 0,01 0,01
Основная неизвестная примесь (RRT) <0,10% 0,17 (0,70) 0,19 (0,70) 0,17 0,17 (0,70) 0,50 (0,70)
Общие примеси <1,50% 0,51 0,49 0,6 0,51 1,13
Тест на растворение 80% за 30 минут удовлетворит. неудовлетворит. неудовлетворит. удовлетворит. удовлетворит.
Среднее (%) 17,4 2,0 0,3 17,4 10,6
(% за 10 минут) мин. (%)-макс. (%) 9,4-28,9 0,0-8,2 0,0-1,1 9,4-28,9 5,9-16,6
RSD 47,2 162,0 144,1 47,2 36,4
Среднее (%) 64,0 30,4 5,4 64,0 40,1
(% за 20 минут) мин. (%)-макс. (%) 50,6-78,6 15,7-50,2 3,1-7,2 50,6-78,6 33,9-58,6
RSD 18,3 40,6 30,6 18,3 23,2
(% за 30 минут) Среднее (%) 96,3 61,8 12,7 96,3 80,8
мин. (%)-макс. (%) 93,7-99,9 39,0-80,1 7,4-17,6 93,7-99,9 75,5-95,4
RSD 4,4 25,3 27,8 4,4 9,0
Среднее (%) 97,0 98,6
FAST POINT (% за 60 минут) мин. (%)-макс. (%) N.A. 94,8-99,4 96,9-100,8 N.A. N.A.
RSD 1,6 1,3
Влагосодержание 1,40 1,67 1,91 1,40 1,54
Таблица 15b12 Аналитические данные для партий препаратов, изготовленных с носителем с высокой вязкостью
Аналитический тест Пределы D001L/110 (Brij S20, твердый)
Условия хранения: 40°С-75% RH Условия хранения: 25°С-60% RH
0 1 месяц 3 месяца 0 3 месяца
Идентификация (ВЭЖХ) Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно
Средняя масса (мг/капсула) 685-725 684,64 N.A. N.A. 684,64 N.A.
CV 3,8 3,8
Однородность содержимого Соответствует Не соответствует N.A. N.A. Не соответствует N.A.
CV 5,83 5,83
Содержание основных веществ (ВЭЖХ) 95,0%-105,0% 96,0 91,7 88,5 96,0 78,7
Сопутствующие вещества (ВЭЖХ)
НР1 <0,50% 0,12 0,07 0,06 0,12 0,25
ВМ1 димер <0,20% 0,03 0,03 0,12 0,03 0,16
ВМ1ЕЕ <0,50% 0,09 0,07 0,05 0,09 0,1
NP1 <0,20% 0,01 0,01 0,00 0,01 0,01
Основная неизвестная примесь (RRT) <0,10% 0,14 (0,70) 0,13 (0,70) 0,10 0,14 (0,70) 0,49 (RRT 0,25)
Общие примеси <1,50% 0,46 0,33 0,39 0,46 1Д4
Тест на растворение 80% за 30 минут неудовлетворит. неудовлетворит. неудовлетворит. неудовлетворит. неудовлетворит.
(% за 10 минут) Среднее (%) 5,3 0,5 0,6 5,3 4,3
мин. (%)-макс. (%) 2,8-7,7 0,0-1,5 0,3-1,2 2,8-7,7 2,4-7,0
RSD 35,0 122,2 71,6 35,0 42,7
(% за 20 минут) Среднее (%) 29,9 7,7 5,8 29,9 24,3
мин. (%)-макс. (%) 27,1-33,0 4,2-10,3 3,5-7,4 27,1-33,0 20,5-27,6
RSD 6,7 32,1 24,9 6,7 10,9
(% за 30 минут) Среднее (%) 63,3 21,1 15,6 63,3 54,9
мин. (%)-макс. (%) 57,1-69,2 12,0-28,4 13,1-18,7 57,1-69,2 50,1-63,2
RSD 7,0 30,4 13,0 7,0 10,9
FAST POINT (% за 60 минут) Среднее (%) 103,5 96,0 95,4 103,5 102,6
мин. (%)-макс. (%) 95,9-111,2 92,8-107,6 88,0-102,5 95,9-111,2 96,9-114,1
RSD 5,8 6,0 5,1 5,8 6,4
Влагосодержание 1,06 1,39 1,48 1,06 1,30
- 33 031793
Таблица 15b13
Аналитические данные для партий препаратов, изготовленных с носителем с высокой вязкостью
Аналитический тест Пределы D001L/111 (Brij S721, твердый)
Условия хранения: 40°С-75% RH Условия хранения: 25°С-60% RH
0 1 месяц 3 месяца 0 3 месяца
Идентификация (ВЭЖХ) Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно
Средняя масса (мг/капсула) 685-725 CV 693,16 0,9 N.A. N.A. 693,16 0,9 N.A.
Однородность содержимого Соответствует Не соответствует N.A. N.A. Не соответствует N.A.
CV 28,32 28,32
Содержание основных 95,0%-105,0% 43,1 20,1 43,1
веществ (ВЭЖХ)
Сопутствующие вещества
(ВЭЖХ)
НР1 <0,50% 0,06 0,15 0,06
ВМ1 димер <0,20% 0,11 0,04 0,11
ВМ1ЕЕ <0,50% 0,09 0,08 0,09
NP1 <0,20% 0,01 0,01 0,01
Основная неизвестная примесь (RRT) <0,10% 0,14 (0,70) 0,10 (0,70) 0,14 (0,70)
Общие примеси <131% 0,41 0,48 0,41
Тест на растворение 80% за 30 минут неудовлетворит. неудовлетворит. неудовлетворит. неудовлетворит. неудовлетворит.
Среднее (%) 1,7 0,1 0,0 1,7 1,5
(% за 10 минут) мин. (%)-макс. (%) 0,3-2,6 0,0-0,3 0,0-0,0 0,3-2,6 0,8-1,9
RSD 64,7 89,5 - 64,7 28,2
(% за 20 минут) Среднее (%) 4,9 1,5 0,6 4,9 4,7
мин. (%)-макс. (%) 4,0-5,8 0,9-2,2 0,3-1,2 4,0-5,8 3,5-5,9
RSD 12,9 29,3 49,9 12,9 16,3
Среднее (%) 7,5 3,1 2,4 7,5 8,1
(% за 30 минут) мин. (%)-макс. (%) 6,1-9,2 2,6-4,6 1,3-3,4 6,1-9,2 5,8-9,8
RSD 16,1 24,9 35,1 16,1 18,5
Среднее (%) 33,8 22,8 17,7 33,8 35,0
FAST POINT (% за 60 минут) мин. (%)-макс. (%) 31,2-37,6 19,2-26,7 12,2-26,8 31,2-37,6 25,8-41,9
RSD И,9 12,1 30,6 И,9 16,0
Влагосодержание 0,70 0,76 0,70
Таблица 15b14 Аналитические данные для партий препаратов, изготовленных с носителем с высокой вязкостью
Аналитический тест Пределы D001L/112 (Brij S10, твердый)
Условия хранения: 40°С-75% RH Условия хранения: 25°С-60% RH
0 1 месяц 3 месяца 0 3 месяца
Идентификация (ВЭЖХ) Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно
Средняя масса (мг/капсула) 685-725 688,07 N.A. N.A. 688,07 N.A.
CV 1,5 1,5
Однородность содержимого Соответствует Не соответствует N.A. N.A. Не соответствует N.A.
CV 17,32 17,32
Содержание основных веществ (ВЭЖХ) 95,0%-105,0% 65,1 82,0 65,1
Сопутствующие вещества (ВЭЖХ)
НР1 <0,50% 0,20 0,46 0,20
ВМ1 димер <0,20% 0,03 0,04 0,03
ВМ1ЕЕ <0,50% 0,07 0,09 0,07
NP1 <0,20% 0,01 0,01 0,01
Основная неизвестная примесь (RRT) <0,10% 0,08 (0,70) 0,15 (0,70) 0,08 (0,70)
Общие примеси <131% 0,41 0,90 0,41
Тест на растворение 80% за 30 минут неудовлетворит. неудовлетворит. неудовлетворит. неудовлетворит.
(%о за 10 минут) Среднее (%) 1,8 0,0 1,3 1,8 0,5
мин. (%)-макс. (%) 0,9-3,2 0,0-0,0 0,9-1,9 0,9-3,2 0,0-1,1
RSD 48,4 0,0 28,3 48,4 82,6
(% за 20 минут) Среднее (%) 7,1 8,3 10,4 7,1 5,8
мин. (%)-макс. (%) 6,5-9,1 7,1-10,3 8,9-14,7 6,5-9,1 4,9-5,6
RSD 13,8 13,4 21,2 13,8 12,5
(% за 30 минут) Среднее (%) 12,5 20,7 23,9 12,5 10,7
мин. (%)-макс. (%) 11,3-14,6 16,0-29,4 20,2-29,0 11,3-14,6 9,3-12,1
RSD 9,1 22,8 15,1 9,1 9,7
FAST POINT (% за 60 минут) Среднее (%) 46,7 77,1 78,8 46,7 35,9
мин. (%)-макс. (%) 43,1-49,6 84,5-74,1 58,8-86,8 43,1-49,6 31,6-39,4
RSD 5,3 5,0 13,0 5,3 8,0
Влагосодержание 0,70 0,99 0,70
- 34 031793
Таблица 15b15
Аналитические данные для партий препаратов, изготовленных с носителем с высокой вязкостью
Аналитический тест Пределы D001L/113 (Mirj S40, твердый)
Условия хранения: 40°C-75%RH Условия хранения: 25°С-60% RH
0 1 месяц 3 месяца 0 3 месяца
Идентификация (ВЭЖХ) Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно
Средняя масса (мг/капсула) 685-725 703,91 N.A. N.A. 703,91 N.A.
CV 2,0 2,0
Однородность содержимого Соответствует Не соответствует N.A. N.A. Не соответствует N.A.
CV 11,97 11,97
Содержание основных веществ (ВЭЖХ) 95,0%-105,0% 102,3 98,3 102,3
Сопутствующие вещества (ВЭЖХ)
НР1 <0,50% 0,41 0,21 0,41
ВМ1 димер <0,20% 0,06 0,10 0,06
ВМ1ЕЕ <0,50% 0,12 0,12 0,12
NP1 <0,20% 0,01 0,02 0,01
Основная неизвестная примесь (RRT) <0,10% 0,16 (0,70) 0,13 (0,70) 0,16(0,70)
Общие примеси <1,50% 0,81 0,63 0,81
Тест на растворение 80% за 30 минут удовлетворит. неудовлетворит. удовлетворит. неудовлетворит.
(% за 10 минут) Среднее (%) 18,6 1,7 18,6 5,2
мин. (%)-макс. (%) 11,4-24,2 0,6 11,4-24,2 2,9-7,7
RSD 30,3 83,0 30,3 30,9
(% за 20 минут) Среднее (%) 53,1 7,6 53,1 14,7
мин. (%)-макс. (%) 45,1-60,3 4,5-11,5 45,1-60,3 10,2-17,0
RSI) 10,9 35,3 10,9 29,3
(% за 30 минут) Среднее (%) 80,1 18,1 80,1 25,4
мин. (%)-макс. (%) 72,2-83,9 10,1-26,7 72,2-83,9 18,0-34,2
RSD 5,9 37,8 5,9 21,9
FAST POINT (% за 60 минут) Среднее (%) N.A. 92,0 N.A. 100,5
мин. (%)-макс. (%) 89,0-95,4 98,6-106,3
RSI) 2,6 3,0
Влагосодержание 0,44 0,64 0,44
Таблица 15b16 Аналитические данные для партий препаратов, изготовленных с носителем с высокой вязкостью
Аналитический тест Пределы D001L/115 (Mirj S8, полутвердый)
Условия хранения: 40°С-75% RH Условия хранения: 25°С-60% RH
0 1 месяц 3 месяца 0 3 месяца
Идентификация (ВЭЖХ) Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно
Средняя масса (мг/капсула) 685-725 681,14 N.A. N.A. 681,14 N.A.
CV 2,6 2,6
Однородность содержимого Соответствует Не соответствует N.A. N.A. Не соответствует N.A.
CV 13,04 13,04
Содержание основных веществ (ВЭЖХ) 95,0%-105,0% 97,6 90,2 97,6
Сопутствующие вещества (ВЭЖХ)
НР1 <0,50% 0,13 0,28 0,13
ВМ1 димер <0,20% 0,03 0,06 0,03
ВМ1ЕЕ <0,50% 0,11 0,11 0,11
NP1 <0,20% 0,01 0,01 0,01
Основная неизвестная примесь (RRT) <0,10% 0,05 (0,70) 0,17 (0,70) 0,05 (0,70)
Общие примеси <1,50% 0,33 0,63 0,33
Тест на растворение 80% за 30 минут неудовлетворит. неудовлетворит. неудовлетворит. неудовлетворит.
(%о за 10 минут) (% за 20 минут) (% за 30 минут) Среднее (%) мин. (%)-макс. (%) RSD Среднее (%) мин. (%)-макс. (%) RSD Среднее (%) мин. (%)-макс. (%) 4,5 3,3-5,3 17,7 8,8 7,5-10,2 13,4 ИД 8,7-12,3 2,3 0,0 155,9 4,2 1,6-12,1 97,5 5,7 2,3-14,0 4,5 3,3-5,3 17,7 8,8 7,5-10,2 13,4 ИД 8,7-12,3 3.8 2.6- 4,5 17.8 7.9 7,3-10,2 14,3 10.9 9.7- 14,7
RSD 12,2 77,0 12,2 17,2
FAST POINT (% за 60 минут) Среднее (%) 19,8 11,3 19,8 21,2
мин. (%)-макс. (%) 15,8-22,5 8,2-19,4 15,8-22,5 17,6-26,4
RSD 12,8 37,9 12,8 14,9
Влагосодержание 0,79 1,17 0,79
- 35 031793
Таблица 15b17
Аналитические данные для партий препаратов, изготовленных с носителем с высокой вязкостью
Аналитический тест Пределы D001L/116 (Твин 65, полутвердый)
Условия хранения: 40°С-75% RH Условия хранения: 25°С-60% RH
0 1 месяц 3 месяца 0 3 месяца
Идентификация (ВЭЖХ) Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно
Средняя масса (мг/капсула) 685-725 690,64 N.A. N.A. 690,64 N.A.
CV 1,2 1,2
Однородность содержимого Соответствует Не соответствует N.A. N.A. Не соответствует N.A.
CV 36,97 36,97
Содержание основных веществ (ВЭЖХ) 95,0%-105,0% 94,7 81,5 94,7
Сопутствующие вещества (ВЭЖХ)
НР1 <0,50% 0,08 0,10 0,08
ВМ1 димер <0,20% 0,03 0,05 0,03
ВМ1ЕЕ <0,50% 0,09 0,08 0,09
NP1 <0,20% 0,01 0,01 0,01
Основная неизвестная примесь (RRT) <0,10% 0,06 (0,70) 0,11 (0,70) 0,06 (0,70)
Общие примеси <1,50% 0,29 0,37 0,29
Тест на растворение 80% за 30 минут неудовлетворит. неудовлетворит. неудовлетворит. неудовлетворит.
(% за 10 минут) (% за 20 минут) (% за 30 минут) Среднее (%) мин. (%)-макс. (%) RSD Среднее (%) мин. (%)-макс. (%) RSD Среднее (%) мин. (%)-макс. (%) 2,6 Ι,θ-5,4 60,7 8.5 4,4-11,4 30.5 12,3 9,9-15,5 1.4 0,0 88.4 4,2 2,7-5,6 29,0 6,1 4,3-7,9 2,6 Ι,θ-5,4 60,7 8.5 4,4-11,4 30.5 12,3 9,9-15,5 2.4 0,7-4,0 49,1 5.4 3,2-7,8 31,9 8,3 5,6-10,6
RSD 20,2 23,5 20,2 26,0
FAST POINT (% за 60 минут) Среднее (%) 17,3 И,9 17,3 15,5
мин. (%)-макс. (%) 11,0-25,1 8,6-15,5 11,0-25,1 10,5-20,7
RSD 30,0 21,7 30,0 25,0
Влагосодержание 2,47 0,85 2,47
Таблица 15b18 Аналитические данные для партий препаратов, изготовленных с носителем с высокой вязкостью
Аналитический тест Пределы D001L/117 (Спезиол TPGS, полутвердый)
Условия хранения: 40°С-75% RH Условия хранения: 25°С-60% RH
0 1 месяц 3 месяца 0 3 месяца
Идентификация (ВЭЖХ) Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно
Средняя масса (мг/капсула) 685-725 702,63 N.A. N.A. 702,63 N.A.
CV 2,1 2,1
Однородность содержимого Соответствует Не соответствует N.A. N.A. Не соответствует N.A.
CV 21,62 21,62
Содержание основных веществ (ВЭЖХ) 95,0%-105,0% 98,5 100,0 98,5
Сопутствующие вещества (ВЭЖХ)
НР1 <0,50% 0,1 0,12 0,1
ВМ1 димер <0,20% 0,19 0,15 0,19
ВМ1ЕЕ <0,50% 0,07 0,11 0,07
NP1 <0,20% 0,01 0,01 0,01
Основная неизвестная примесь (RRT) <0,10% n.d. n.d. n.d.
Общие примеси <1,50% 0,37 0,39 0,37
Тест на растворение 80% за 30 минут неудовлетворит. неудовлетворит. неудовлетворит.
(% за 10 минут) (% за 20 минут) (% за 30 минут) Среднее (%) мин. (%)-макс. (%) RSD Среднее (%) мин. (%)-макс. (%) RSD Среднее (%) мин. (%)-макс. (%) 4,5 2,7-7,1 36.3 19.4 16,7-22,7 13,7 42,3 36,6-47,5 12,6 6-22,1 57.3 55.5 35,2-80,8 39.4 101.5 72,5-128,4 4,5 2,7-7,1 36.3 19.4 16,7-22,7 13,7 42,3 36,6-47,5
RSD 9,7 22,1 9,7
FAST POINT (% за 60 минут) Среднее (%) 99,8 N.A. 99,8
мин. (%)-макс. (%) 96,6-105,2 96,6-105,2
RSD 3,1 3,1
Влагосодержание 0,76 0,91 0,76
Таблица 15b19 Аналитические данные для партий препаратов, изготовленных с носителем с высокой вязкостью
Аналитический тест Пределы D001L/118 (Твин 61, полутвердый)
Условия хранения: 40°С-75% RH Условия хранения: 25°С-60% RH
0 1 месяц 3 месяца 0 3 месяца
Идентификация (ВЭЖХ) Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно
Средняя масса (мг/капсула) 685-725 655,01 N.A. N.A. 655,01 N.A.
CV 4,9 4,9
Однородность содержимого Соответствует Не соответствует N.A. N.A. Не соответствует N.A.
CV 22,02 22,02
Содержание основных веществ (ВЭЖХ) 95,0%-105,0% И,4 6,0 И,4
Сопутствующие вещества (ВЭЖХ)
НР1 <0,50% 0,08 0,10 0,08
ВМ1 димер <0,20% 0,23 0,39 0,23
ВМ1ЕЕ <0,50% 0,03 0,05 0,03
NP1 <0,20% 0,03 0,00 0,03
Основная неизвестная примесь (RRT) <0,10% 0,02 0,19 0,02
Общие примеси <1,50% 0,40 0,74 0,40
Тест на растворение 80% за 30 минут неудовлетворит. неудовлетворит. неудовлетворит.
(% за 10 минут) Среднее (%) 0,0 0,0 0,0
- 36 031793
мин. (%)-макс. (%) 0,0-0,2 0,0-0,2 0,0-0,2
RSD 244,9 244,9 244,9
(% за 20 минут) Среднее (%) 0,9 1,1 0,9
мин. (%)-макс. (%) 0,0-1,6 0,2-1,7 0,0-1,6
RSD 63,7 47,8 63,7
(% за 30 минут) Среднее (%) 1,7 2,2 1,7
мин. (%)-макс. (%) 0,6-2,7 1,2-3 0,6-2,7
RSD 45,2 29,4 45,2
FAST POINT (% за 60 минут) Среднее (%) 3,7 6,3 3,7
мин. (%)-макс. (%) 1,9-6,2 6,0-8,1 1,9-6,2
RSD 39,3 15,1 39,3
Влагосодержание 0,86 1,75 0,86
Таблица 15b20 Аналитические данные для партий препаратов, изготовленных с носителем с высокой вязкостью
Пределы
Положительно
Положительно
Соответствует
Не соответствует
Однородность содержимого
95,0%-105,0%
Основная неизвестная примесь <1,50% <% за 20 минут)
0% за 30 минут;
FAST POINT (% за 60 минут)
Влагосодержание
Общие примеси
Тест на растворение
Среднее (%) мин. (%)-макс. (%)
ВМ1 димер
ВМ НН
Среднее (%) мин. (%)-макс. (%)
Среднее (%) мин. (%)-макс. (%) <0,20% <0,50% <0,20%
Идентификация (ВЭЖХ)
Средняя масса (мг/капсула) месяца
Положительно
Условия хранения: 25°С-60% RH месяца
Положительно
D001L/120 (Mirj S100, полутвердый)
Условия хранения: 40°C-75%RH месяц
Положительно
80% за 30 минут
Среднее (%) мин. (%)-макс. (%) веществ (ВЭЖХ)
Сопутствующие вещества
ВЭЖХ
Таблица 15b21
Аналитические данные для партий препаратов, изготовленных без носителя (только с активным ингредиентом (АФИ))
Аналитический тест Пределы D001L/114 (АФИ)
Условия хранения: 40°C-75%RH Условия хранения: 25°С-60% RH
0 1 месяц 3 месяца 0 3 месяца
Идентификация (ВЭЖХ) Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно
Средняя масса (мг/капсула) 685-725 146,82 N.A. N.A. 146,82 N.A.
CV 3,1 3,1
Однородность содержимого Соответствует Не соответствует(\УУ) N.A. N.A. Не соответствует/WV) N.A.
CV 6.42 6.42
Содержание основных веществ (ВЭЖХ) 95,0%-105,0% 97,4 93,6 97,4
Сопутствующие вещества (ВЭЖХ)
НР1 <0,50% 0,12 0,05 0,12
ВМ1 димер <0,20% 0,03 0,03 0,03
ВМ1ЕЕ <0,50% 0,11 0,11 0,11
NP1 <0,20% 0,01 0,01 0,01
Основная неизвестная примесь (RRT) <0,10% n.d. n.d. n.d.
Общие примеси <1,50% 0,27 0,20 0,27
Тест на растворение (% за 10 минут) (% за 20 минут) 80% за 30 минут Среднее (%) мин. (%)-макс. (%) RSD Среднее (%) мин. (%)-макс. (%) RSD Среднее (%) удовлетворит. 101,1 53,9-121,7 25,1 113,3 105,1-116,8 3,7 113,0 удовлетворит. 103,7 91,2 6,6 105,5 101,8-110,1 2,9 103,9 удовлетворит. 101,1 53,9-121,7 25,1 113,3 105,1-116,8 3,7 113,0
(%> за 30 минут) мин. (%)-макс. (%) 105,2-119,3 100,7-108,5 105,2-119,3
RSD 4,2 2,9 4,2
Среднее (%)
FAST POINT (% за 60 минут) мин. (%)-макс. (%) N.A. N.A N.A.
RSD
Влагосодержание N.A
Партии препаратов, изготовленные с модифицированным соотношением гидрохлорид бендамустина/носитель.
Исследовали два различных соотношения гидрохлорид бендамустина/носитель с двумя различными носителями, чтобы оценить влияние концентрации гидрохлорида бендамустина в суспензии на стабильность конечного продукта.
- 37 031793
Miglyol® 812 и Softisan® 649, имеющие низкую и высокую вязкость соответственно, были выбраны как подходящие для этого исследования. Препарат с Miglyol® 812 включал Aerosil® в качестве модификатора вязкости для обеспечения физической стабильности суспензии.
Состав партий LFHC, содержащих гидрохлорид бендамустина, и соответствующие аналитические данные в нулевой момент времени представлены в табл. 16а и b.
Таблица 16а
Партии препаратов, изготовленные с модифицированным соотношением АФИ/носитель
№ партии D001L/070 D001L/071 D001L/072 D001L/073
Компоненты % % % %
Миглиол 812 85,0 - - 80,7
Софтизан 649 - 87,5 83,5 -
Бендамустин НС1 И,9 12,5 16,5 16,2
Аэросил 3,1 - - 3,1
Соотношение А ФИ/носитель 14 14 20 20
Партии № D001L/070 и 073 производили посредством добавления гидрохлорида бендамустина к носителю с последующей гомогенизацией и затем добавлением к этой смеси минимального подходящего количества агента, повышающего вязкость, с получением суспензии вязкой жидкости, которую заключали в капсулы LiCaps® вручную.
Сначала устанавливали соотношение АФИ/носитель независимо от конечного количества суспензии. Повышающее вязкость вещество использовали только для суспендирования количества добавляемого АФИ.
Партии № D001L/071 и 072 производили посредством добавления гидрохлорида бендамустина к расплавленному носителю, гомогенизации смеси и заключении ее в капсулы LiCaps® с использованием машины для наполнения и герметизации капсул CFS1200. Сначала устанавливали соотношение гидрохлорид бендамустина/носитель независимо от конечного количества суспензии.
Таблица 16b
Аналитические данные для партий препаратов, изготовленных с модифицированным соотношением АФИ/носитель
Аналитический тест Пределы Результаты аналитических тестов, проводимых на LFHC
D001L/070 D001L/071 D001L/072 D001L/073
Идентификация (ВЭЖХ) Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно
Однородность Соответствует Не Не Не Не
содержимого соответствует соответствует соответствует соответствует
Содержание
основных веществ 95,0%-105,0% 113,5 92,2 99,4 116,6
(ВЭЖХ)
Сопутствующие вещества (ВЭЖХ)
НР1 <0,50% 0,10 0,14 0,11 0,17
ВМ1 димер <0,20% 0,04 0,05 0,05 0,05
ВМ1ЕЕ <0,50% 0,15 0,15 0,15 0,17
NP1 <0,20% 0,01 0,01 0,01 0,01
Единичная
неизвестная примесь <0,10% n.d. n.d. n.d. n.d.
Общие примеси <1,50% 0,30 0,35* 0,32* 0,40
Тест на растворение (Среда: буфер с pH
равным 1,5) 80% за
(% за 10 минут) 30 минут 11,6 14,7 12,2 18,5
(% за 20 минут) 30,4 20,5 15,9 30,8
(% за 30 минут) 37,7 22,9 17,4 44,6
* - величины подсчитаны относительно площади АФИ.
Партии препаратов, изготовленные с носителями, подвергнутыми старению.
Процедура старения носителя.
Labrafil® Ml944 CS и Pluronic® L44 NF INH помещали в открытые прозрачные стеклянные бутылки и в течение примерно 5 суток подвергали воздействию:
искусственного освещения, атмосферного кислорода, потоку сжатого воздуха, направленному на поверхность.
Производство активных партий.
Подвергнутые старению Labrafil® M1944 CS и Pluronic® L44 NF INH использовали при получении композиций, содержащих гидрохлорид бендамустина (партии D001L/074 и D001L/079 в табл. 17а). Партии производили посредством добавления гидрохлорида бендамустина к подвергнутому старению носителю с последующей гомогенизацией. Благодаря подходящей вязкости все суспензии могли быть заключены в капсулы LiCaps® с использованием машины для наполнения и герметизации капсул CFS 1200.
- 38 031793
Таблица 17а
Партии препаратов, изготовленные с подвергнутыми старению, носителями
№ партии D001L/074 D001L/079
Компоненты % %
Лабрафил Ml944 CS 90,8 -
Плюроник L44 INH NF - 90,8
Бендамустин HCl 9,2 9,2
Аналитические данные в нулевой момент времени представлены в табл. 17b. Таблица 17b Аналитические данные для партий препаратов, изготовленных с подвергнутыми старению носителями
Аналитический тест Пределы Результаты аналитических тестов, проводимых на LFHC
D001L/074 D001L/079
Идентификация (ВЭЖХ) Положительно Положительно Положительно
Однородность содержимого Соответствует Соответствует Соответствует
Содержание основных веществ (ВЭЖХ) 95,0%-105,0% 95,8 101,5
Сопутствующие вещества (ВЭЖХ) НР1 ВМ1 димер ВМ1ЕЕ NP1 Единичная неизвестная примесь Общие примеси <0,50% <0,20% <0,50% <0,20% <0,10% <1,50% 0,11 0,04 0,15 0,01 0,02 0,33 0,09 0,04 0,15 0,01 0,02 0,31
Тест на растворение (Среда: буфер с pH равным 1,5) (% за 10 минут) (% за 20 минут) (% за 30 минут) 80% за 30 минут 66,9 94.3 92.3 96.6 98,8 96.7
Партии препаратов, изготовленные с носителями с модифицированным влагосодержанием.
Обоснование выбора носителей.
Для изучения влагосодержания выбор носителей проводили на основании их профилей сорбции/десорбции воды. Чтобы оценить влияние водопоглощения носителя на стабильность гидрохлорида бендамустина, носители выбирали среди носителей, которые демонстрировали большую гигроскопичность.
Для этого исследования проводили при использовании анализатора динамической сорбция паров фирмы Surface Measurement Systems. Анализатор состоит из микровесов, установленных внутри термостатируемой камеры. Условия эксперимента представляли собой:
температура: 25°С, исходная RH: 10%, исходный размер: 10%, условия следующей стадии: dm/dt (%/мин) менее 0,002% или спустя 360 мин максимальная RH: 80%, способ: полный цикл (от 10 до 80% RH обратно до 10%), газ для продувки: азот, скорость потока газа: 200 мл/мин.
После исследования эксципиенты можно было классифицировать на 3 категории:
низкая гигроскопичность: сорбция <1% при 80% RH, средняя гигроскопичность: сорбция >1% и <5% при 80%RH и высокая гигроскопичность: сорбция >5% при 80%RH.
Результаты см. в табл. 18.
- 39 031793
Таблица 18
Эксципиенты и сорбция ими воды (%) при 80% RH
Эксципиенты с низкой гигроскопичностью
Miglyol®812 0,20
Miglyol® 810 0,18
Miglyol® 829 0,31
Miglyol® 840 0,22
Labrafac® PG 0,19
Lauroglycol® FCC 0,86
Softisan® 649 0,37
Эксципиенты co средней гигроскопичностью
Cremophor® A25 4,07
Softigen® 701 2,35
Labrafil® M2125 CS 1,13
Plurol Oleique® CC 497 4,40
Labrafil® Ml944 CS 1,25
Gelucire® 44/14 2,48
Lauroglycol® 90 1,89
Myrj® S40 2,7
Pluronic® Fl 08 1,3
Myrj® SI00 2,8
Эксципиенты с высокой гигроскопичностью
Cremophor® RH 40 19,88
Cremophor® A6 8,80
Cremophor® EL 13,46
Pluronic® L44 NF INH n,o
Tween® 20 22,9
Tween® 81 NV LQ (CQ) 9,6
Solutol®HS 15 21,9
Speziol® TPGS Pharma 16,4
Brij® S20-PW-(MV) 8,1
Brij® L23-PA-(MV) 16,3
Synperonic® PE/L64 10,1
Brij® O20-SS 19,6
Brij® OlO-SS 15,5
Brij® S10 13,7
Brij® C2 7,2
Brij® S721-SO 7,4
Myrj® S8-SS 14,5
Brij® L4 10,8
Glycerox® HE 17,1
Tween® 65 7,1
Pluronic® P85 10,4
Pluronic® Pl 05 15,0
Pluronic® Pl 03 9,4
Pluronic® L35 13,8
Pluronic® L43 8,9
Tween® 61 9,8
Tween® 40 21,5
Cremophor® A6 и Pluronic® L44 NF INH, как полагают, были наиболее подходящими носителями для этой цели.
Для Transcutol® HP не могли оценить поглощения влаги, поскольку он испаряется при 25°С.
Процедура увеличения влагосодержания.
Образец каждого носителя вносили в открытые стеклянные лабораторные стаканы и хранили при следующих условиях:
25°С/75% RH,
25°C/100% RH, для того чтобы получить два различных уровня на носитель.
Первые условия создавали в климатической камере; вторые условия - в вакуумном эксикаторе с заполненным дистиллированной водой пространством под подставкой. Образцы хранили в статических условиях без перемешивания.
После двух суток хранения носители достигали следующих значений влажности, измеренных с использованием титрования по методу Карла Фишера (табл. 19):
Таблица 19
Значения влагосодержания (Карл Фишер)
Носитель Физическое состояние при описываемых условиях Влагосодержание (как есть) Влагосодержание после 2 суток при 25C/75%RH Вл аго содержание после 2 суток при 25C/100%RH
Кремофор A6 Полутвердый 1,80% 3,68% 8,74%
Плюроник L44 Жидкий 0,08% 2,08% 2,71%
Производство активных партий.
Cremophor® A6 и Pluronic® L44 NF INH с влагосодержанием, модифицированным, как описано
- 40 031793 выше, использовали при получении партий препаратов, содержащих гидрохлорид бендамустина (D001L/075 и D001L/076 для Cremophor® и D001L/080 и D001L/081 для Pluronic®).
Все суспензии могли быть заключены в капсулы LiCaps® с использованием машины для наполнения и герметизации капсул CFS 1200. Однако из-за полутвердого физического состояния при 25°С Cremophor® A6 приходилось нагревать до 50°С перед применением его при получении суспензий. Партии препаратов, содержащие Cremophor® А6, изготавливали посредством добавления гидрохлорида бендамустина к расплавленному носителю с последующей гомогенизацией и заключением партии препарата при повышенной температуре (примерно 55°С) в капсулы LiCaps®.
Партии препаратов, содержащие Pluronic® L44 INH NF, изготавливали посредством добавления гидрохлорида бендамустина к носителю с последующей гомогенизацией и заключением в капсулы LiCaps®. Состав всех партий препаратов и соответствующие аналитические данные в нулевой момент времени представлены в табл. 20а и b.
Таблица 20а
Партии препаратов, изготовленные с носителями с модифицированным влагосодержанием
№ партии D001L/075* D001L/076* D001L/080* D001L/081*
Компоненты % % % %
Кремофор А6 90,8 90,8 - -
Плюроник L44 NF INH - - 90,8 90,8
Бендамустин НС1 9,2 9,2 9,2 9,2
* - носитель с модифицированным влагосодержанием (МС):
D001L/075: Кремофор А6 МС равно 8,74%, D001L/080: Плюроник L44 МС равно 2,08%, D001L/076: Кремофор А6 МС равно 3,68%, D001L/081: Плюроник L44 МС равно 2,71%.
Таблица 20b
Аналитические данные для партий препаратов, изготовленных с носителями с модифицированным влагосодержанием
Аналитический тест Пределы Результаты аналитических тестов, проводимых на LFHC
D001L/075 D001L/076 D001L/080 D001L/081
Идентификация (ВЭЖХ) Положительно Положительно Положительно Положительно Положительно
Однородность содержимого Соответствует Не соответствует Не соответствует Соответствует Соответствует
Содержание основных веществ (ВЭЖХ) 95,0%-105,0% 15,0 61,4 102,5 103,5
Сопутствующие вещества (ВЭЖХ) НР1 ВМ1 димер ВМ1ЕЕ NP1 Единичная неизвестная примесь Общие примеси <0,50% <0,20% <0,50% <0,20% <0,10% <1,50% 0,39 0,03 0,15 n.d. 0,12 0,69 0,12 0,04 0,14 0,01 0,02 0,34 0,08 0,04 0,14 0,01 0,02 0,29 0,05 0,04 0,14 0,01 0,02 0,26
Тест на растворение (Среда: буфер с pH равным 1,5) (% за 10 минут) (% за 20 минут) (% за 30 минут) 80% за 30 минут 1,0 1,7 2,1 1,2 2,7 3,2 85,6 94,4 93,2 84.6 92.6 92,6
Растворимость гидрохлорида бендамустина в носителях.
В табл. 21а ниже представлены результаты анализа, выраженные в виде мг гидрохлорида бендамустина, полностью растворенного в примерно 1 г раствора выбранного носителя.
Таблица 21а Результаты растворимости гидрохлорида бендамустина в носителях
Носитель Физическое состояние при комнатной температуре Масса суспензии (мг) Извлеченный АФИ (мг) %АФИ
Лаурогликоль 90 Жидкий 993,9 0,61 0,06
Лаурогликоль FCC Жидкий 1934,8 0,33 0,02
Транскутол HP Жидкий 1003,1 10,01 1,00
Plurol oleique СС497 Жидкий 1005,8 2,12 0,21
Кремофор EL Жидкий 1026,8 5,13 0,5
Плюроник L44 NF INH Жидкий 1987,1 3,64 0,18
Лабрафил M1944 CS Жидкий 1011,7 0,38 0,04
Софтиген 701 Жидкий 1079,0 5,42 0,29
Миглиол 829 Жидкий 1865,0 0,03 0,001
- 41 031793
Лабрафак PG Жидкий 1961,5 0,01 0,001
Лабрафил М2125 Жидкий 765,2 0,17 0,02
Миглиол 812 Жидкий 1044,1 0,03 0,003
Софтизан 645 Жидкий 1014,0 1,60 0,16
Миглиол 810 Жидкий 602,8 0,04 0,01
Миглиол 840 Жидкий 599,9 0,06 0,01
Кремофор RH40 Полутвердый 1000,4 7,72 0,77
Кремофор А6 Полутвердый 1015,3 0,00 0,00
Кремофор А25 Полутвердый 995,6 2,10 0,21
Вычисления мг и процента АФИ проводили по следующим формулам:
МгАФИ = А°бразца * WSTD * ЭФФеКтивН0СтЬ5ТР * ^образца ASTd *100*100
%.1Ф77 = мгАФИ *100
МТмасса суспензии
Дополнительные образцы для оценки растворимости получали посредством добавления при перемешивании количества активного ингредиента (АФИ), подходящего для создания фазовой сегрегации, к определенному количеству каждого носителя. Образцы получали при температуре немного выше температуры плавления каждого носителя (за исключением жидких носителей) и выдерживали при этой температуре в течение примерно 5 ч (приблизительное время процесса производства). Когда это было применимо, каждый образец центрифугировали для ускорения фазовой сегрегации; отбирали количество надосадочной жидкости, соответствующее массе наполнителя капсулы (примерно 600 мг), и подвергали количественному анализу для определения количества фактически растворенного АФИ.
Каждое значение растворимости связано с конкретной температурой, соответствующей значению, установленному для наполнителя в капсулах (см. табл. 14). Результаты представлены в табл. 21b Таблица 21b
Дополнительные данные о растворимости гидрохлорида бендамустина в носителях
Носитель Растворимость (мг АФИ/мг раствора) Т (°C)
Твин 20 (жидкий) 0,008 25
Твин 81 (жидкий) 0,004 25
Глицерокс НЕ (жидкий) 0,005 25
Brij L4 (жидкий) 0,008 25
Плюроник L35 (жидкий) 0,000 25
Плюроник L43 (жидкий) 0,000 25
Плюроник L64 (жидкий) 0,000 25
Mirj S8 (полутвердый) 0,010 42
Brij S10 (твердый) 0,003 42
Brij O10 (полутвердый) 0,007 45
Плюроник 103 (полутвердый) 0,002 45
Плюроник Р85 (полутвердый) 0,002 50
Плюроник Р105 (полутвердый) 0,002 50
Твин 61 (полутвердый) 0,019 45
Твин 40 (жидкий) 0,007 25
Mirj S40 (твердый) 0,005 50
Brij S20 (твердый) 0,008 50
Mirj S100 (полутвердый) 0,009 50
Твин 65 (жидкий) 0,007 45
Brij 020 (полутвердый) 0,006 45
Brij S721 (твердый) 0,004 45
Brij L23 (твердый) 0,004 45
Brij С2 (полутвердый) 0,004 45
Солютол HS15 (полутвердый) 0,007 35
Спезиол TPGS (полутвердый) 0,002 45
Плюроник F108 (твердый) 0,006 70
Гелюцир 44/14 (полутвердый) 0,004 45
Вешний вид во время проведения теста на растворение.
В табл. 22а и 22b приведены краткие визуальные описания внешнего вида раствора в сосуде в конце теста на растворение для партий LFHC, выбранных с этой целью.
- 42 031793
Таблица 22а
Данные по внешнему виду после теста на растворение (I)
Вешний вид во время проведения теста на растворение
Партия Масляная жидкость, плавающая на поверхности Прозрачная эмульсия Осадок на дне сосуда Мутная эмульсия Взвешенные частицы Прозрачный раствор
D001L/038 X
D001L/039 X
D001L/040 х
D001L/041 X
D001L/042 X
D001L/043 X
D001L/044 X
D001L/045 X
D001L/046 X
D001L/047 X
D001L/048 X
D001L/049 X
D001L/050 X X
D001L/051 X
D001L/052 X
Таблица 22b Данные по внешнему виду после теста на растворение (П)
Вешний вид во время проведения теста на растворение
Партия Масляная жидкость, плавающая на поверхности Прозрачная эмульсия Осадок на дне сосуда Мутная эмульсия Взвешенные частицы Прозрачный раствор
D001L/053 X X
D001L/054 X
D001L/055 X
D001L/056 X
D001L/070 X
D001L/071 X
D001L/072 X
D001L/073 X
D001L/075 X
D001L/076 X
D001L/080 X
D001L/081 X
D001L/082 X
Выводы (DL001L/001-092).
На основании вышеизложенных результатов могут быть сделаны следующие выводы:
Aerosil® и Gelucire® 44/14 можно рассматривать как подходящие повышающие вязкость вещества для масел с низкой вязкостью с целью получения физически стабильного носителя для суспензии гидрохлорида бендамустина. Добавление аэросила к некоторым маслам приводило к получению тиксотропных носителей, тогда как гелюцир 44/14, растворенный в жидких маслах, менял их физическое состояние на полутвердое или твердое, в зависимости от его концентрации в препаратах. Количество повышающего вязкость вещества, добавляемого в суспензию, необходимо регулировать в зависимости от начальной вязкости носителя.
Наблюдали высокую хрупкость капсул у партий D001L/051, 052, 089 и 092, возможно вследствие высокой гигроскопичности используемых носителей.
Большое число примесей в партии D001L/052 спустя 3 месяца испытаний на стабильность возможно является результатом несовместимости с гидрохлоридом бендамустина.
По-видимому, осаждение гидрохлорида бендамустина больше влияет на однородность содержимого партии, чем на растворение капсул.
Установлено, что капсулы партий D001L/054 (табл. 12), D001L/075 и 076 незначительно растворяются в аналитических разбавителях; фактически после одного часа обработки ультразвуком все еще присутствовал обильный нерастворенный осадок. Это объясняет низкое значение содержания основных веществ. Это может являться результатом высокой вязкости Cremophor® A6 и его высокой температуры плавления.
Примеси в партиях препаратов на основе подвергнутых старению Labrafil® M1944 CS и Pluronic® L44 (D001L/074 и D001L/079), на основе Softigen® 701 (D001L/077) и на основе носителей с модифицированным влагосодержанием (D001L/075, 076, 080 и 081) находятся в пределах в нулевой момент времени. После трех месяцев испытаний на стабильность при 40°С было установлено, что только примеси в партии D001L/076 были вне пределов: данные неожиданно указывают на то, что повышенное влагосодержание носителя может быть благоприятным для стабильности бендамустина. Возможно, этот результат является неправильным, поскольку данные по исследованию стабильности, проводимому для подтверждения клинических исследований I фазы, показали, что поглощение влаги носителем (в данном случае Cremophor® RH 40) негативно влияло на стабильность бендамустина, как и следовало ожидать.
При сравнении характеристик растворимости партий препаратов на основе носителей с низкой вязкостью и Aerosil® в качестве повышающего вязкость вещества (партии препаратов с D001L/035 по D001L/049 и D001L/052) с соответствующими партиями препаратов без Aerosil® (партии препаратов с D001L/057 по D001L/068 и D001L/078) оказалось, что Aerosil® оказывает влияние на время растворения гидрохлорида бендамустина. Несмотря на быстрое растворение бендамустина в носителях с низкой вяз
- 43 031793 костью и без агента, увеличивающего вязкость, вязкость носителей модифицировали для предотвращения осаждения бендамустина при хранении. Весьма вероятно, что со временем профиль растворения бендамустина в LFHC, в форме уплотненного осадка в конце концов изменится до такой степени, что LFHC больше не будет соответствовать требованиям спецификации готового лекарственного средства (контрольные значения: не менее 80% через 30 мин). Поэтому удаление модификатора вязкости при улучшении профиля растворения и предоставлении возможности использовать некоторые альтернативные носители при приготовлении готового лекарственного средства возможно привело бы к получению LFHC, который не был бы промышленно применимым.
Согласно представленным данным по стабильности примесей и растворимости Cremophor® EL, Pluronic® L44 NF INH и Cremophor® RH40 можно считать наиболее подходящими носителями для промышленно применимого препарата LFHC. Однако Cremophor® EL демонстрирует несовместимость с оболочкой капсулы (увеличение хрупкости), a Pluronic® L44 является жидкостью при комнатной температуре; Cremophor® RH 40 не увеличивает хрупкость оболочки желатиновой капсулы и является полутвердым носителем при комнатной температуре, поэтому не требует какой-либо модификации вязкости, поскольку осаждение гидрохлорида бендамустина в этой высоковязкой системе маловероятно. Несмотря на высокую вязкость этого носителя профиль растворения LFHC значительно выше контрольного значения 80%. Эти аспекты могут служить определяющим фактором для дальнейшего выбора среди трех носителей-кандидатов.
Растворимость гидрохлорида бендамустина в выбранных растворителях является очень слабой: меньше 1% гидрохлорида бендамустина было извлечено из перенасыщенного раствора гидрохлорида бендамустина в жидких или полутвердых маслянистых носителях.
Внешний вид во время растворения подчеркивал различные характеристики носителей в среде для растворения: внешний вид изменялся от прозрачного раствора, характерного для некоторых поверхностно-активных веществ с высоким числом ГЛБ (такие как Cremophor® A 25), до суспензии маслянистой жидкости, плавающей на поверхности, характерной для некоторых сильно липофильных матриц (таких как Labrafac® PG). Большинство капсул, содержащих Aerosil®, давали в результате прозрачную эмульсию с водой, возможно благодаря влиянию повышающего вязкость вещества.
Выводы (DL001l/093-120).
Изготавливали 27 дополнительных партий LFHC, упаковывали в алюминиевые блистеры и помещали в условия естественной и ускоренной стабильности на три месяца.
Наряду с тем, что показатели содержания основных веществ и однородности содержимого строго зависят от возможности обрабатывать суспензии на производственном и наполнительном оборудовании, профиль растворения и распределения примесей можно считать неотъемлемыми особенностями и поэтому более важными при конечной оценке приемлемости используемых эксципиентов (табл. 9b) в качестве носителей для гидрохлорида бендамустина.
Данные, полученные после периода испытаний на стабильность при 40°С и 75% относительной влажности, являются весьма непостоянными. Эта вариабельность возможно может быть связана с физико-химическими свойствами различных носителей: по существу, возможная низкая растворимость носителя в среде или наличие несовместимости носителя с желатином, а также более высокая температура плавления могут объяснить низкую растворимость капсул в партиях, изготовленных с полутвердыми или твердыми носителями. В действительности необходима дополнительная стадия длительностью 30 мин при 200 об/мин для большинства полученных партий препаратов, поскольку через 30 минут наблюдали недостаточное высвобождение АФИ. Однако некоторые препараты, содержащие полутвердые или твердые носители (например, партии № D001L/107, 111, 112, 115 и 116), демонстрировали низкую скорость растворения также и после fast point (точки, после которой наступает быстрое растворение).
Возможно, физико-химические свойства твердых и полутвердых носителей, содержащихся в некоторых партиях капсул, изменялись в упомянутых выше условиях хранения: наряду с тем, что нерастворенный остаток, оставшийся от капсул партий D001L/094, 095, 102, 103, 104, 106, 107, 108, 111, 112, 115 и 116 в колбе в конце приготовления образца для оценки содержания основных веществ, может объяснить низкий показатель содержания основных веществ, партии D001L/102, 103, 104, 112 демонстрируют более высокий показатель содержания основных веществ.
Профили распределения примесей демонстрировали общий рост неизвестной примеси в сравнении с нулевым моментом времени. Кроме того, партии D001L/ 097, 099, 100 демонстрировали высокие уровни НР1, возможно вследствие увеличения влажности во время испытания на стабильность. Возможная химическая несовместимость могла создать в некоторых партиях препаратов (например, D001L/093, 094, 095, 097, 098, 099, 100, 101, 103, 104, 106, 109, 110, 111 и 113) высокий уровень ВМ1ЕЕ димера и основной неизвестной примеси.
Однако, как упоминалось выше, аналитические методы, применяемые для определения содержания основных веществ, однородности содержимого и профиля распределения примесей в изготовленных партиях препаратов, ранее были разработаны и оптимизированы для препаратов в виде капсул, содержащих Cremophor® RH40 в качестве носителя.
- 44 031793
Для всех партий препаратов влагосодержание через 3 месяца при 40°С и 75% RH возрастает относительно данных, полученных в нулевой момент времени. Принимая алюминиевые блистеры в качестве наиболее подходящей упаковки против проникновения влаги, возможно, могло происходить перераспределение влаги между оболочкой и содержимым капсулы. Для партий препаратов с D001L/093 по D001L/104, с D001L/106 по D001L/112 и с D001L/115 по D001L/119 этот аспект может быть объяснен также, если учесть высокую гигроскопичность соответствующего носителя.
Капсулы, наполненные только гидрохлоридом бендамустина, не демонстрируют изменения профиля распределения примесей и характеристик растворимости относительно нулевого момента времени.
Как ожидалось, бендамустин HCl слабо растворим в каждом выбранном носителе, возможно вследствие своей гигроскопичности.
Неудовлетворительные результаты растворимости для большинства партий препаратов показывают, что большинство протестированных эксципиентов не подходят в качестве носителя для бендамустина HCl в препаратах в виде твердых капсул, заполненных жидкостью, которые являются стабильными и демонстрируют быстрое растворение.
2. Тесты на распадаемость и растворение.
Пример 5.
Тесты на распадаемость для препаратов в виде капсул, заполненных жидкостью, по примерам 1, 2 и 3 проводили в 1000,0 мл буферного раствора с рН, равным 1,0±0,05 при использовании аппарата А для теста на распадаемость, работающего при 37,0±0,5°С. Результаты приведены в табл. 23а, 23b и 23с.
Пример 6.
Тесты на растворение для препаратов в виде капсул, заполненных жидкостью, по примерам 1, 2 и 3 проводили в растворе искусственного желудочного сока при рН 1,5 (см. Ph Eur: 2.9.3: Dissolution test for solid dosage forms in Recommended Dissolution Media).
Образцы для растворения тестировали на содержание основных веществ посредством ВЭЖХ (колонка: Zorbax Bonus-RP, 5 мкм; температура термостата колонки: 30°С; температура автосамплера: 5°С; детектор: 254 нм). Искусственный желудочный сок с рН 1,5 получали посредством помещения 250,0 мл 0,2 М хлорида калия в мерную колбу на 1000 мл, добавления 207,0 мл 0,2М соляной кислоты, затем разбавления 1000 мл воды Milli-Q. Величину рН измеряли и корректировали при необходимости 2н. соляной кислотой или 2н. гидроксидом калия до рН 1,5±0,05.
Тест на растворение проводили согласно статье 2.9.3. Европейской фармакопеи 6.0 при использовании аппарата 2 (аппарат с лопастной мешалкой). Скорость вращения лопастной мешалки составляла 50 об/мин, температура составляла 37±0,5°С, количество среды для растворения составляло 500 мл.
Результаты для твердых капсул, заполненных жидкостью, по примерам 1, 2 и 3 представлены в табл. 23а, 23b и 23с.
Таблица 23а
Твердые капсулы, заполненные жидкостью, по примеру 1
Температура 40°С/75% RH
Тест В] эемя
Т = 0 месяцев Т = 3 месяца
Распадаемость (минуты: секунды) 03:23 03:30
Растворение (%) pH 1,5 10 минут 20 минут Не тестировали 10,4 35,1
30 минут 51,1
Температура 30°С/65% RH
Тест В] эемя
Т = 0 месяцев Т = 3 месяца
Распадаемость (минуты:секунды) 03:23 03:26
Растворение (%) pH 1,5 10 минут 20 минут 30 минут Не тестировали 7,0 24,0 54,6
Температура 25°С/60% RH
Тест В| эемя
Т = 0 месяцев Т = 3 месяца
Распадаемость (минуты:секунды) 03:23 03:33
Растворение (%) pH 1,5 10 минут 20 минут 30 минут Не тестировали 37.4 52.4 71,6
Температура 5°С
Тест В] эемя
Т = 0 месяцев Т = 3 месяца
Распадаемость (минуты:секунды) 03:23 03:23
Растворение (%) pH 1,5 10 минут 20 минут 30 минут Не тестировали 57,0 76,7 83,1
- 45 031793
Таблица 23b
Твердая капсула, заполненная жидкостью, по примеру 2
Температура 40°С/75% RH
Тест Время
Т = 0 месяцев Т = 3 месяца
Распадаемость (минуты:секунды) 03:52 02:58
Растворение (%) pH 1,5 10 минут 20 минут 30 минут Не тестировали 65,2 88,7 102,0
Температура 30°С/65% RH
Тест Время
Т = 0 месяцев Т = 3 месяца
Распадаемость (минуты:секунды) 03:52 03:09
Растворение (%) pH 1,5 10 минут 20 минут 30 минут Не тестировали 48,1 80,9 93,7
Температура 25°С/60% RH
Тест Время
Т = 0 месяцев Т = 3 месяца
Распадаемость (минуты:секунды) 03:52 02:53
Растворение (%) pH 1,5 10 минут 20 минут 30 минут Не тестировали 54,5 80,7 94,4
Температура 5°С
Тест Время
Т = 0 месяцев Т = 3 месяца
Распадаемость (минуты:секунды) 03:52 02:56
Растворение (%) pH 1,5 10 минут 20 минут 30 минут Не тестировали 57,9 90,0 98,0
Таблица 23с
Твердая капсула, заполненная жидкостью, по примеру 3
Температура 40°С/75% RH
Тест В] ремя
Т = 0 месяцев Т = 3 месяца
Распадаемость (минуты:секунды) 03:59 03:36
Растворение (%) pH 1,5 10 минут 20 минут 30 минут Не тестировали 28,5 49,1 62,9
Температура 30°С/65% RH
Тест В] ремя
Т = 0 месяцев Т = 3 месяца
Распадаемость (минуты:секунды) 03:59 03:34
Растворение (%) pH 1,5 10 минут 20 минут 30 минут Не тестировали 17,5 35,2 58,1
Температура 25°С/60% RH
Тест В] ремя
Т = 0 месяцев Т = 3 месяца
Распадаемость (минуты:секунды) 03:59 03:27
Растворение (%) pH 1,5 10 минут 20 минут 30 минут Не тестировали 25,9 44,2 62,1
Температура 5°С
Тест В] ремя
Т = 0 месяцев Т = 3 месяца
Распадаемость (минуты:секунды) 03:59 03:18
Растворение (%) pH 1,5 10 минут 20 минут 30 минут Не тестировали 15,9 31,1 46,6
Как можно видеть из вышеприведенных табл. 23а, 23b и 23с, только препарат в виде твердых капсул, заполненных жидкостью, по примеру 2 согласно изобретению демонстрирует предпочтительный ускоренный профиль растворения бендамустина, который составляет по меньшей мере 60% за 10 мин, 70% - за 20 мин и 80% - за 30 мин, как измерено с использованием аппарата с лопастной мешалкой при 50 об/мин согласно Европейской фармакопее в 500 мл искусственного желудочного сока.
3. Тесты in vivo.
Пример 7.
Твердые капсулы, заполненные жидкостью, по примеру 2, содержащие 50 мг бендамустина, перорально вводили самцам и самкам собак породы бигль при сравнении с капсулами по эталонному примеру 1, для того чтобы определить биодоступность 1 дозы (то есть 50 мг) бендамустина (AUC (площадь
- 46 031793 под кривой) и Cmax (максимальные концентрации в плазме)) и определить уровень изменчивости при биодоступности этих препаратов в виде капсул (то есть % CV по AUC и Cmax). Дополнительный препарат (препарат X) также был включен в тест, но поскольку этот препарат не входил в объем настоящего изобретения, детали не предоставлены. Общее число потребовавшихся животных составило 16.
Основным дизайном исследования являлся перекрестный дизайн с 8 животными на группу.
период (разовая доза капсулы, 1 сутки)
Группа Обработка Композиция Доза (мг) Количество животных
1 Бендамустин Эталонная капсула 50 4 самца + 4 самки
2 Бендамустин Эталонная капсула 50 4 самца + 4 самки
Далее следовал период выведения в течение одной недели.
период (через 1 неделю после 1 периода, разовая доза каждого из следующих препаратов, 8 сутки)
Группа Обработка Композиция Доза (мг) Количество животных
1 Бендамустин Препарат по примеру 2 50 4 самца + 4 самки
2 Бендамустин Препарат X 50 4 самца + 4 самки
Средние профили в плазме в зависимости от времени и для препарата в виде капсул (эталонный пример 1) и для препарата в виде капсул, заполненных жидкостью, по примеру 2 показаны на фиг. 1.
Пример 8.
Открытое рандомизированное перекрестное исследование с двумя периодами для оценки абсолютной биодоступности пероральной формы бендамустина у пациентов с раковой опухолью проводили, чтобы оценить абсолютную биодоступность бендамустина, вводимого в виде перорального препарата (пример 2). Кроме оценки фармакокинетики бендамустина в плазме после перорального и в/в (внутривенного) введения, дополнительная задача заключалась в определении безопасности и переносимости бендамустина после в/в и особенно перорального введения препарата по примеру 2.
Всего 12 пациентов было предусмотрено для 1 фазы открытого рандомизированного перекрестного исследования с двумя периодами для изучения биодоступности бендамустина после перорального введения препарата гидрохлорида бендамустина в виде твердых капсул, заполненных жидкостью. 14 пациентов, которые страдали множественной миеломой, В-клеточным хроническим лимфоцитарным лейкозом или медленно прогрессирующей неходжкинской лимфомой, были включены в исследование и получали лечение бендамустином. Пациентам давали возможность предварительно получать лечение бендамустином внутривенно, но последний цикл внутривенного лечения следовало проводить по меньшей мере за 7 суток до первого введения исследуемого лекарственного средства. После подписания формы информированного согласия и после периода скрининга (с -21 до -2 суток) пациентам, подходящим для участия в исследовании, присваивали номер пациента, который был индивидуальным для каждого исследовательского центра. Пациентов рандомизировали для получения одного из следующих на 1 сутки с последующим получением другого на 8 сутки:
однократная пероральная доза 110,2 мг (2x55,1 мг) бендамустина HCl, однократная внутривенная доза 100 мг бендамустина HCl.
Бендамустин давали а) перорально в виде капсул, препарат LFHC (заполненная жидкостью капсула с твердой оболочкой) и б) внутривенно в виде раствора после восстановления порошка для приготовления раствора для инъекции. Препарат LFHC (на капсулу) готовили из 55,1 мг гидрохлорида бендамустина, 1,2 мг метилпарабена, 0,12 мг полипарабена, 0,12 мг бутилированного гидрокситолуола, 10,9 мг этанола и 532,56 мг Cremophor® RH40. Флакон с порошком для концентрата для приготовления раствора представлял собой продаваемый в Германии продукт (Ribomustine®), который содержит на флакон 100 мг гидрохлорида бендамустина и маннит в качестве эксципиента. Этот продукт восстанавливали водой для инъекций до конечной концентрации 2,5 мг/мл бендамустина HCl и дополнительно разбавляли 0,9% NaCl до примерно 500 мл перед введением пациенту в соответствии с инструкциями по применению, вложенными в упаковку.
Пациентов принимали в исследовательском центре на 2 периода; с -1 по 2 сутки (1 период) и с 7 по 9 сутки (2 период). Всего 12 пациентов нужно было рандомизировать для получения лечения. Шесть пациентов должны были получать лечение однократной пероральной дозой 110,2 мг (2x55,1 мг) бендамустина HCl (1 сутки) с последующей однократной внутривенной дозой 100 мг бендамустина HCl (8 сутки), тогда как 6 других пациентов должны были получать лечение в альтернативном порядке. Пациенты проходили период выведения в течение по меньшей мере 7 суток между лечением.
Бендамустин метаболизируется посредством гидролиза до неактивных метаболитов моногидроксибендамустина (HP1) и дигидроксибендамустина (HP2) и с использованием цитохрома Р450 (CYP 1A2) до активных метаболитов γ-гидроксибендамустина (M3) и N-десметилбендамустина (М4).
После перорального и внутривенного введения бендамустина концентрацию бендамустина, а также концентрации активных метаболитов бендамустина (M3 и М4) определяли в образцах плазмы и мочи на 1 сутки и 8 сутки. Пациенты возвращались для визита в исследовательский центр после окончания исследования с 7 по 14 сутки после завершения второго периода лечения или после раннего отвода/отказа.
- 47 031793
Затем вычисляли фармакокинетические параметры бендамустина и его метаболитов.
Не было запланировано или проведено никаких промежуточных анализов.
Были получены следующие результаты:
Популяция.
Из 23 пациентов, отобранных для этого исследования, 14 пациентов рандомизированно отбирали для лечения, и они получали по меньшей мере 1 дозу исследуемого лекарственного средства. Они включали 6 пациентов, получающих лекарственное средство в последовательности перорально/внутривенно, и 8 пациентов, получающих лекарственное средство в последовательности внутривенно/перорально. Из этих 14 пациентов:
был отстранен из-за нарушения протокола (сопутствующая лекарственная терапия) и получил только пероральное лекарственное средство и никакого внутривенного введения;
был отстранен от перорального анализа из-за рвоты и не соответствовал требованиям для оценки биодоступности и был отстранен от внутривенного введения из-за нежелательного явления. Этот пациент получал только пероральную дозу, без внутривенной.
Десять (71%) из 14 пациентов были мужчинами, и все принадлежали к европейской расе. Возраст пациентов варьировался от 54 до 82 лет, со средним значением приблизительно 70 лет. У семи пациентов была множественная миелома, у 4 была медленно прогрессирующая неходжкинская лимфома, и у 3 был хронический лимфоцитарный лейкоз.
Фармакокинетические данные.
Фармакокинетические параметры бендамустина (основание), M3 и М4 в плазме показаны в табл. 24, 25 и 26 соответственно. На основании статистического анализа абсолютная биодоступность (соотношение пероральной к внутривенной AUCinf (площадь под кривой от 0 до бесконечности)) бендамустина составляла 66% (среднее геометрическое; 90% CI (доверительный интервал): 55, 78%). Значение Cmax после пероральной дозы составило 42% от значения Cmax после внутривенной дозы (90% CI: 32, 54%).
Таблица 24 Фармакокинетические параметры бендамустина в плазме
Лечение Статистика tmax (ч) Стах (нг/мл) AUCiast (нг’ч/мл) AUCmf (нг’ч/мл)
Бендамустин НС1, 110,2 мг перорально η 12 12 12 12
Среднее 0,946 3173$ 3893 3901
SD 0,4833 1767 1929 1930
00 CL/FCji/ч) VZ/FG) F(%)
η 12 12 12 11
Среднее 0,461 31,7 20,2 69,Of
SD 0,107 14,5 7,9 17,9
Статистика tmax(H) Стах(нг/мЛ ) AUClast (нг-ч/мл) AUCmf (нг-ч/мл)
Бендамустин НС1, 100 мг внутривенно η 11 11 11 11
Среднее 0,524 5900$ 4785 4793
SD 0,119 1823 1689 1691
tl/2(4) CL/FCji/ч) VZ/FG) F(%)
η 11 11 11 10
Среднее 0,504 21,2 14,7 10,3
SD 0,143 7,4 4,1 3,2
Примечания:
все пациенты, которые получали по меньшей мере 1 дозу исследуемого лекарственного средства и для которых имелись достаточные данные о концентрации в плазме, пригодные для получения по меньшей мере 1 фармакокинетического параметра, исключая 1 пациента, фармакокинетические данные которого считали недостоверными из-за АЕ (нежелательного явления) рвоты (модифицированная популяция фармакокинетического анализа).
Ί - среднее арифметическое. Среднее геометрическое составляло 66% (90% CI: 55, 78%). ί - значение Cmax после пероральной дозы составляло 42% от значения Cmax после внутривенной дозы (90% CI: 32, 54%).
- 48 031793
Таблица 25
Фармакокинетические ,параметры M3 в. плазме
Лечение Статистика tmax (ч) Стах (нг/мл) AUClast (нг-ч/мл) AUCmf (нг-ч/мл) tl/2 (ч)
Бендамустин НС1, 110,2 мг перорально η 11 11 11 11 11
Среднее 1,27 243 367 369 0,643
SD 0,45 149 194 194 0,285
Бендамустин НС1, 100 мг внутривенно η 11 11 11 11 11
Среднее 0,823 344 370 372 0,727
SD 0,221 193 178 179 0,426
Примечания:
все пациенты, которые получали по меньшей мере 1 дозу исследуемого лекарственного средства и для которых имелись достаточные данные о концентрации в плазме, пригодные для получения по меньшей мере 1 фармакокинетического параметра, исключая 1 пациента, фармакокинетические данные которого считали недостоверными из-за АЕ (нежелательного явления) рвоты (модифицированная популяция фармакокинетического анализа).
Таблица 26
Фармакокинетические параметры М4 в плазме
Лечение Статистика tmax (ч) Стах (нг/мл) AUCiast (нг-ч/мл) AUCmf (нг-ч/мл) tl/2 (ч)
Бендамустин НС1, 110,2 мг перорально η 11 11 11 11 11
Среднее 1,325 26,9 42,8 44,4 0,515
SD 0,449 19,9 29,6 29,6 0,134
Бендамустин НС1, 100 мг внутривенно η 11 11 11 11 11
Среднее 0,935 33,6 40,8 42,5 0,543
SD 0,198 20,0 22,9 22,6 0,097
Примечания:
все пациенты, которые получали по меньшей мере 1 дозу исследуемого лекарственного средства и для которых имелись достаточные данные о концентрации в плазме, пригодные для получения по меньшей мере 1 фармакокинетического параметра, исключая 1 пациента, фармакокинетические данные которого считали недостоверными из-за АЕ (нежелательного явления) рвоты (модифицированная популяция фармакокинетического анализа).
После перорального введения бендамустин абсорбировался с tmax (время достижения максимальных концентраций в плазме) приблизительно 0,95 ч, при этом отдельные значения варьировались от 15 мин до 1,8 ч. Средний клиренс (CL) после внутривенного введения составлял 21,2 л/ч. Среднее время снижения концентраций в плазме в 2 раза (ф2) составляло приблизительно 30 мин как после перорального приема, так и после внутривенного введения. Средние значения VZ (кинетический объем распределения) и VSS (стационарный объем распределения) после внутривенного введения составляли 14,7 и 10,3 л соответственно.
Экспозиция M3 и М4 в плазме была значительно ниже, чем для бендамустина. Среднее значение AUCinf бендамустина было 10,6 и в 88 раз выше, чем для M3 и М4 соответственно, после перорального введения. В отличие от бендамустина значения AUCinf для M3 и М4 были сходными для перорального и внутривенного введения. На основании статистического анализа после перорального введения AUCinf для M3 составляла 86% от AUCinf после внутривенного введения (90% CI: 76, 98%). Для М4 она составляла 88% (90% CI: 77, 102%).
Фармакокинетические параметры бендамустина, M3 и М4 в моче представлены в табл. 27, 28 и 29 соответственно. Процент дозы, выводимый с мочой в неизмененном виде, был низким (2,6 и 2,1% для перорального и внутривенного введения бендамустина соответственно).
Таблица 27
Фармакокинетические параметры бендамустина в моче
Лечение Статистика Aeiast (мг) %AeiaSt (%) Aeinf (мг) %Aeinf (%) clr (л/ч)
Бендамустин НС1, 110,2 мг перорально η 11 11 11 11 11
Среднее 2,66 2,66 2,64 2,64 0,788
SD; CV% 1,64; 62 1,64; 62 1,63; 62 1,63; 62 0,573; 73
Мин.-макс. 0,40-5,9 0,40-5,9 0,40-5,8 0,40-5,8 0,18-2,0
Медиана 2,23 2,23 2,23 2,23 0,782
Бендамустин НС1, 100 мг внутривенно η 11 11 11 11 11
Среднее 1,88 2,07 1,874 2,07 0,385
SD; CV% 2,29; 122 2,52; 122 2,28; 122 2,52; 122 0,414; 108
Мин.-макс. 0,24-8,0 0,27-8,8 0,24-8,0 0,27-8,8 0,06-1,4
Медиана 1,12 1,23 1,Н 1,22 0,202
Примечания:
все пациенты, которые получали по меньшей мере 1 дозу исследуемого лекарственного средства и для которых имелись достаточные данные о концентрации в плазме, пригодные для получения по меньшей мере 1 фармакокинетического параметра, исключая 1 пациента, фармакокинетические данные которого считали недостоверными из-за АЕ (нежелательного явления) рвоты (модифицированная популяция фармакокинетического анализа).
- 49 031793
Таблица 28
Фармакокинетические параметры M3 в . моче
Лечение Статистика Aeiast (мг) %Aeiast (%) Aejuf (мг) %Aeinf (%) clr (л/ч)
Бендамустин НС1, 110,2 мг перорально η 10 10 10 10 10
Среднее 0,635 0,61 0,636 0,611 2,14
SD; CV% 0,409; 64 0,393; 64 0,407; 64 0,391; 64 2,08; 97
Мин.-макс. 0,13-1,7 0,12-1,6 0,13-1,6 0,13-1,5 0,45-7,4
Медиана 0,576 0,553 0,558 0,537 1,49
Бендамустин НС1, 100 мг внутривенно η 11 11 11 11 11
Среднее 0,433 0,457 0,435 0,459 1,29
SD; CV% 0,435; 100 0,459; 100 0,441; 101 0,466; 101 1,44; 112
Мин.-макс. 0,017-1,5 0,018-1,6 0,017-1,6 0,018-1,6 0,082-5,2
Медиана 0,334 0,353 0,336 0,354 0,856
Примечания:
все пациенты, которые получали по меньшей мере 1 дозу исследуемого лекарственного средства и для которых имелись достаточные данные о концентрации в плазме, пригодные для получения по меньшей мере 1 фармакокинетического параметра, исключая 1 пациента, фармакокинетические данные которого считали недостоверными из-за АЕ (нежелательного явления) рвоты (модифицированная популяция фармакокинетического анализа).
Таблица 29 Фармакокинетические параметры М4 в моче
Лечение Статистика Aeiast (мг) %AeiaSt (%) Aeinf (мг) %Аеш (%) clr (л/ч)
Бендамустин НС1, 110,2 мг перорально η 10 10 10 10 10
Среднее 0,109 0,113 0,105 0,109 2,83
SD; CV% 0,058; 54 0,060; 54 0,052; 50 0,054; 50 1,96; 69
Мин.-макс. 0,019-0,21 0,019-0,21 0,033-0,21 0,034-0,22 0,78-7,1
Медиана ОД 0,104 ОД 0,104 2,24
Бендамустин НС1, 100 мг внутривенно η 11 11 11 И 11
Среднее 0,075 0,086 0,071 0,081 1,74
SD; CV% 0,067; 89 0,077; 89 0,057; 81 0,066; 81 1,44; 83
Мин.-макс. 0,0025-0,18 0,0028-0,21 0,0034-0,15 0,0039-0,17 0,18-5,3
Медиана 0,038 0,043 0,039 0,045 1,66
Примечания: все пациенты, которые получали по меньшей мере 1 дозу исследуемого лекарственного средства и для которых имелись достаточные данные о концентрации в плазме, пригодные для получения по меньшей мере 1 фармакокинетического параметра, исключая 1 пациента, фармакокинетические данные которого считали недостоверными из-за АЕ (нежелательного явления) рвоты (модифицированная популяция фармакокинетического анализа).
Данные о безопасности.
Как пероральное, так и внутривенное введение бендамустина было безопасным и хорошо переносилось. В целом, 6 пациентов (43%) испытывали нежелательные явления, возникшие во время перорального лечения, и 3 пациента (25%) испытывали нежелательные явления, возникшие во время внутривенного лечения. Четыре пациента (29%), получающие пероральную дозу, испытывали по меньшей мере 1 нежелательное явление, и ни один пациент, получающий внутривенную дозу, не испытывал по меньшей мере 1 нежелательное явление, которое рассматривалось исследователем как имеющее отношение к исследуемому лекарственному средству; нежелательные явления включали головную боль у 1 пациента, и головную боль, и усталость у 1 пациента, тошноту у 1 пациента и рвоту у 1 пациента. Эти явления были 1 степени тяжести, за исключением рвоты, которая представляла собой 2 степень тяжести.
Большинство нежелательных явлений были 1 степени или 2 степени тяжести. Один пациент, получающий пероральную дозу, испытывал 3 степень повышения уровня креатинина в сыворотке, гипокалиемии и острой почечной недостаточности, и 4 степень тромбоцитопении, и все они рассматривались исследователем как имеющее отношение к множественной миеломе пациента и как не имеющие отношения к исследуемому лекарственному средству. Повышенный уровень креатинина и острая почечная недостаточность были тяжелыми нежелательными явлениями, приводящими к досрочному исключению пациента из исследования. Смертей во время исследования не произошло.
Не наблюдали никаких клинически значимых изменений в средних отклонениях от исходного уровня или четко определенных сдвигов в каком-либо параметре гематологии, биохимии, анализа мочи или основных показателей. Несколько пациентов имели аномальные результаты гематологии или биохимии, о которых сообщали как о нежелательных событиях; не один из них не рассматривался исследователем как имеющий отношение к исследуемому лекарственному средству.
Средние отклонения от исходного уровня в сердечном ритме были небольшими и сходными между лечебными группами. Вследствие возраста и истории болезни пациентов в этом исследовании большинство из них при скрининге и/или во время исследования имело по меньшей мере 1 аномальный, клинически незначимый показатель электрокардиограммы. У 1 пациента в группе с последовательностью приема внутривенно/перорально наблюдали при скрининге и после как внутривенной, так и пероральной дозы, аномальное, клинически значимое мерцание предсердий, неспецифическую депрессию сегмента ST и отклонение электрической оси сердца влево.
Выводы.
- 50 031793
Абсолютная биодоступность бендамустина после однократного перорального введения при использовании капсулы составляла 66% (среднее геометрическое; 90% CI: 55, 78%).
Средние значения CL, Vz и Vss бендамустина после внутривенного введения составляли 21,2, 14,7 и 10,3 л/ч соответственно.
Бендамустин быстро абсорбировался после перорального введения (медианное tmax приблизительно 0,95 ч). Среднее значение tj/2 составляло приблизительно 30 мин. Приблизительно 2,6% дозы выводилось с мочой в неизмененном виде после перорального введения, тогда как 0,6% выводилось в виде M3, и 0,1% выводилась в виде М4. Экспозиция M3 и М4 составляла приблизительно 9 и 1% от экспозиции бендамустина соответственно после перорального введения.
На основании представленных нежелательных явлений, оценки клинических лабораторных исследований, основных показателей состояния организма, медицинских осмотров и электрокардиограмм было показано, что однократные дозы как пероральных (110,2 мг), так и внутривенных (100 мг) форм бендамустина являются безопасными и хорошо переносятся в этой популяции главным образом пожилых пациентов с медленно прогрессирующей неходжкинской лимфомой, множественной миеломой или Вклеточным хроническим лимфоцитарным лейкозом.
Промышленная применимость.
Композиции согласно настоящему изобретению демонстрируют много преимуществ. Они могут быть легко использованы пациентом без помощи контролирующего медицинского персонала. Поэтому отнимающие много времени поездки в больницу могут стать неактуальными, что улучшает соблюдение больным режима и схемы лечения. Кроме того, преимуществом является то, что больничный персонал меньше находится в контакте с цитотоксическим веществом, что снижает риск, связанный с характером работы. Также становится меньше опасность загрязнения окружающей среды, поскольку нет необходимости выбрасывать флаконы, содержащие цитотоксическое соединение.
Лекарственные формы можно глотать как таковые, что означает, что пациенту не нужно ждать, пока наступит растворение активного ингредиента. Вдобавок к этому проглатывание лекарственного средства является предпочтительным путем его введения, для того чтобы избежать любого контакта активного ингредиента со слизистой оболочкой полости рта. Кроме того, вследствие большой стабильности лекарственных форм их можно легко хранить при комнатной температуре и без потребности в каких-либо особых условиях хранения.
При применении лекарственных форм согласно настоящему изобретению может быть достигнуто значительное уменьшение объема лекарственной формы. Уменьшенный размер является желательным как с точки зрения производства, так и с точки зрения обращения и соблюдения больным режима и схемы лечения.
Фармацевтические композиции демонстрируют высокую растворимость in vitro, что должно снизить деградацию бендамустина in vivo. Таким образом, композиции по изобретению могут демонстрировать улучшенный профиль биодоступности бендамустина in vivo по сравнению с пероральными препаратами предшествующего уровня техники.

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция для перорального введения, содержащая бендамустин или его фармацевтически приемлемые эфир, соль или сольват в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый эксципиент, представляющий собой фармацевтически приемлемое неионное гидрофильное поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из пропиленгликоль дикаприлокапрата (LABRAFAC®), пропиленгликоль монолаурата (LAUROGLYCOL® 90), линолеоил макрогол глицеридов (LABRAFIL® М2125), олеоил макрогол глицеридов (LABRAFIL® M 1944CS), монобутилового эфира диэтиленгликоля, моноэтилового эфира диэтиленгликоля (TRANSCUTOL®), пропиленгликоль каприлата (CAPRYOL® PGMC), монометилового эфира диэтиленгликоля, полисорбата 20 (TWEEN® 20), макрогола глицерилкокоатов (GLYCEROX® HE), полисорбата 40 (TWEEN® 40), макрогол-15-гидроксистеарата (SOLUTOL® HS) и макрогола 23 лаурилового эфира (BRIJ® L23).
  2. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что активный ингредиент представляет собой гидрохлорид бендамустина.
  3. 3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит коллоидный диоксид кремния.
  4. 4. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит лауроилмакрогол глицериды (Gelucire® 44/14).
  5. 5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что композиция представлена в форме твердой желатиновой капсулы.
  6. 6. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что содержит от 10 до 1000 мг, предпочтительно от 25 до 600 мг, более предпочтительно от 50 до 200 мг и наиболее предпочтительно примерно 100 мг активного ингредиента.
  7. 7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что она демонстрирует
    - 51 031793 растворение бендамустина по меньшей мере на 80% через 60 мин, как измерено с использованием аппарата с лопастной мешалкой при скорости вращения 50 об/мин в течение 30 мин с последующим вращением 200 об/мин в течение еще 30 мин согласно Европейской фармакопее в 500 мл среды для растворения при рН 1,5.
  8. 8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что она демонстрирует профиль растворения бендамустина, при котором по меньшей мере 60% растворялось через 20 мин, 70% - через 40 мин и 80% - через 60 мин, как измерено с использованием аппарата с лопастной мешалкой при скорости вращения 50 об/мин согласно Европейской фармакопее в 500 мл среды для растворения при рН 1,5.
  9. 9. Фармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что растворение бендамустина составляет по меньшей мере 80% через 30 мин и предпочтительно композиция демонстрирует профиль растворения, при котором по меньшей мере 60% бендамустина растворялось через 10 мин, 70% - через 20 мин и 80% - через 30 мин.
  10. 10. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.1-9 в лечении медицинского состояния, выбранного из хронического лимфоцитарного лейкоза, острого лимфоцитарного лейкоза, хронического миелоцитарного лейкоза, острого миелоцитарного лейкоза, болезни Ходжкина, неходжкинской лимфомы, множественной миеломы, рака молочной железы, рака яичника, мелкоклеточного рака легкого и немелкоклеточного рака легкого.
  11. 11. Применение по п.10, отличающееся тем, что указанная фармацевтическая композиция предназначена для введения в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным активным агентом, который вводят до, одновременно или после введения фармацевтической композиции и где указанный дополнительный активный агент выбран из группы, состоящей из антитела, специфичного к CD20, антрациклинов, алкалоида барвинка или препаратов платины.
  12. 12. Применение по п.11, отличающееся тем, что антитело, специфичное к CD20, представляет собой ритуксимаб, антрациклин представляет собой доксорубицин или даунорубицин, алкалоид барвинка представляет собой винкристин и препарат платины представляет собой цисплатин или карбоплатин.
  13. 13. Применение по любому из пп.10-12, отличающееся тем, что указанная фармацевтическая композиция предназначена для введения в комбинации по меньшей мере с одним кортикостероидом, где указанный кортикостероид вводят до, одновременно или после введения фармацевтической композиции.
  14. 14. Применение по п.13, отличающееся тем, что кортикостероид представляет собой преднизон или преднизолон.
EA201291104A 2010-06-02 2011-06-01 Пероральные лекарственные формы бендамустина EA031793B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10075231 2010-06-02
EP11075047 2011-03-14
PCT/EP2011/002764 WO2011151087A1 (en) 2010-06-02 2011-06-01 Oral dosage forms of bendamustine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201291104A1 EA201291104A1 (ru) 2013-06-28
EA031793B1 true EA031793B1 (ru) 2019-02-28

Family

ID=44243599

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201291104A EA031793B1 (ru) 2010-06-02 2011-06-01 Пероральные лекарственные формы бендамустина

Country Status (25)

Country Link
US (2) US20130202693A1 (ru)
EP (1) EP2575784B1 (ru)
JP (2) JP6209446B2 (ru)
KR (1) KR101830142B1 (ru)
CN (1) CN103037851A (ru)
AR (1) AR081835A1 (ru)
AU (1) AU2011260615B2 (ru)
BR (1) BR112012030654B1 (ru)
CA (1) CA2800279A1 (ru)
CL (1) CL2012003341A1 (ru)
CO (1) CO6640318A2 (ru)
DK (1) DK2575784T3 (ru)
EA (1) EA031793B1 (ru)
ES (1) ES2690257T3 (ru)
IL (1) IL223311B (ru)
JO (1) JO3587B1 (ru)
MX (1) MX2012013872A (ru)
MY (1) MY173873A (ru)
NZ (1) NZ603872A (ru)
PL (1) PL2575784T3 (ru)
PT (1) PT2575784T (ru)
SG (1) SG186099A1 (ru)
TW (1) TWI500431B (ru)
WO (1) WO2011151087A1 (ru)
ZA (1) ZA201208823B (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104203235B (zh) * 2012-02-14 2018-11-23 赛多斯有限责任公司 苯达莫司汀的制剂
EP2641592A1 (en) 2012-03-23 2013-09-25 Salmon Pharma GmbH Pharmaceutical formulation comprising bendamustine
SG10201709555SA (en) * 2012-05-18 2017-12-28 Genentech Inc High-concentration monoclonal antibody formulations
GB201212010D0 (en) * 2012-07-05 2012-08-22 Sigmoid Pharma Ltd Formulations
JP6262246B2 (ja) 2012-11-12 2018-01-17 イグニタ、インク． ベンダムスチン誘導体およびこれを使用する方法
ES2821528T3 (es) 2012-11-14 2021-04-26 Grace W R & Co Composiciones que contienen un material biológicamente activo y un óxido inorgánico no ordenado
GB201304662D0 (en) 2013-03-14 2013-05-01 Sigmoid Pharma Ltd Compositions

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060128777A1 (en) * 2004-11-05 2006-06-15 Bendall Heather H Cancer treatments
WO2006076620A2 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Cephalon, Inc. Bendamustine pharmaceutical compositions for lyophilisation
WO2010063493A1 (en) * 2008-12-03 2010-06-10 Astellas Deutschland Gmbh Oral dosage forms of bendamustine

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE159289C (ru) * 1903-10-08 1905-03-16
US20030044434A1 (en) * 1997-07-29 2003-03-06 Ping Gao Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds
FR2781373B1 (fr) * 1998-07-07 2001-09-21 Pf Medicament Formulations thixotropes pour le remplissage de gelules
US7374779B2 (en) * 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
EP1379226A2 (en) 2001-04-10 2004-01-14 Zagros Pharma Inc. Animal model for evaluating analgesics
US20030105141A1 (en) * 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Finely self-emulsifiable pharmaceutical composition
UA80682C2 (en) * 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
WO2004069180A2 (en) 2003-01-31 2004-08-19 Smithkline Beecham Corporation Solid dispersion compositions
JP2006514119A (ja) 2003-02-12 2006-04-27 アール アンド ピー コリア カンパニー リミテッド 溶解率が向上した難溶性薬剤の溶媒系
US7871607B2 (en) * 2003-03-05 2011-01-18 Halozyme, Inc. Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminoglycanases
CN101052396A (zh) * 2004-11-05 2007-10-10 赛福伦公司 癌症治疗
EP1674082A1 (de) * 2004-12-22 2006-06-28 Zentaris GmbH Verfahren zur Herstellung von sterilen Suspensionen oder Lyophilisaten schwerlöslicher basischer Peptidkomplexe, diese enthaltende pharmazeutische Formulierungen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
GB0526419D0 (en) 2005-12-23 2006-02-08 Cyclacel Ltd Formulation
WO2008005742A2 (en) * 2006-06-30 2008-01-10 Mcneil-Ppc, Inc. Ibuprofen-containing liquid filled hard capsules
EP2144601A4 (en) * 2007-04-05 2012-10-10 Univ Kansas RAPID DISSOLVING PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING PULLULANE
AU2008274941A1 (en) * 2007-07-12 2009-01-15 Tragara Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of cancer, tumors, and tumor-related disorders
EP2178893A4 (en) * 2007-07-16 2012-09-19 Poniard Pharmaceuticals Inc ORAL FORMULATIONS FOR PICOPLATIN
KR100913644B1 (ko) 2007-10-09 2009-08-24 제일약품주식회사 활성성분으로 시부트라민 유리염기를 함유하는 약제학적조성물 및 그 제조방법
AR072777A1 (es) 2008-03-26 2010-09-22 Cephalon Inc Formas solidas de clorhidrato de bendamustina
EA029996B1 (ru) * 2008-06-06 2018-06-29 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Капсулярная лекарственная форма, содержащая суспензионную композицию производного индолинона
US8349353B2 (en) * 2008-06-27 2013-01-08 Otonomy, Inc. Controlled release cytotoxic agent compositions and methods for the treatment of otic disorders
UA107186C2 (xx) * 2008-12-03 2014-12-10 Тверді форми дозування бендамустину
US20100273730A1 (en) * 2009-04-27 2010-10-28 Innopharmax, Inc. Self-emulsifying pharmaceutical compositions of hydrophilic drugs and preparation thereof
MX2011011109A (es) 2009-04-28 2011-11-18 Cephalon Inc Formulaciones orales de bendamustina.
US20100297194A1 (en) * 2009-04-30 2010-11-25 Nathaniel Catron Formulation for oral administration of apoptosis promoter

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060128777A1 (en) * 2004-11-05 2006-06-15 Bendall Heather H Cancer treatments
WO2006076620A2 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Cephalon, Inc. Bendamustine pharmaceutical compositions for lyophilisation
WO2010063493A1 (en) * 2008-12-03 2010-06-10 Astellas Deutschland Gmbh Oral dosage forms of bendamustine

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BARMAN BALFOUR J A, GOA K L: "BENDAMUSTINE", DRUGS, ADIS INTERNATIONAL LTD., NZ, vol. 61, no. 05, 1 January 2001 (2001-01-01), NZ, pages 631 - 638, XP009000875, ISSN: 0012-6667, DOI: 10.2165/00003495-200161050-00009 *
RIBOSEPHARM: "Product monograph ribosepharm passage", PRODUCT MONOGRAPH RIBOSEPHARM, XX, XX, 1 January 2005 (2005-01-01), XX, pages 3 - 73, XP002368437 *
STRICKLEY R G: "SOLUBILIZING EXCIPIENTS IN ORAL AND INJECTABLE FORMULATIONS", PHARMACEUTICAL RESEARCH, SPRINGER NEW YORK LLC, US, vol. 21, no. 02, 1 February 2004 (2004-02-01), US, pages 201 - 230, XP009035738, ISSN: 0724-8741, DOI: 10.1023/B:PHAM.0000016235.32639.23 *

Also Published As

Publication number Publication date
ES2690257T3 (es) 2018-11-20
JP6209446B2 (ja) 2017-10-04
IL223311B (en) 2018-04-30
EP2575784B1 (en) 2018-08-08
CO6640318A2 (es) 2013-03-22
TW201210635A (en) 2012-03-16
IL223311A0 (en) 2013-02-03
BR112012030654A2 (pt) 2016-08-16
JP2016153438A (ja) 2016-08-25
MX2012013872A (es) 2013-04-03
PT2575784T (pt) 2018-10-26
AU2011260615B2 (en) 2016-11-17
AU2011260615A1 (en) 2013-01-10
US10993933B2 (en) 2021-05-04
JP6373300B2 (ja) 2018-08-15
MY173873A (en) 2020-02-25
KR101830142B1 (ko) 2018-02-20
DK2575784T3 (en) 2018-10-15
JP2013527207A (ja) 2013-06-27
EA201291104A1 (ru) 2013-06-28
US20130202693A1 (en) 2013-08-08
WO2011151087A1 (en) 2011-12-08
SG186099A1 (en) 2013-01-30
KR20130086157A (ko) 2013-07-31
CN103037851A (zh) 2013-04-10
EP2575784A1 (en) 2013-04-10
US20150374670A1 (en) 2015-12-31
BR112012030654B1 (pt) 2021-11-09
ZA201208823B (en) 2014-01-29
NZ603872A (en) 2014-07-25
TWI500431B (zh) 2015-09-21
JO3587B1 (ar) 2020-07-05
CL2012003341A1 (es) 2013-06-28
AR081835A1 (es) 2012-10-24
PL2575784T3 (pl) 2019-03-29
CA2800279A1 (en) 2011-12-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10543196B2 (en) Oral dosage forms of bendamustine
US10993933B2 (en) Oral dosage forms of bendamustine
EP1303261B1 (en) Self-emulsifying drug delivery systems for extremely water-insoluble, lipophilic drugs
TWI490216B (zh) 用作ｃ型肝炎病毒蛋白酶抑制劑之醫藥組合物
US11963942B2 (en) Oral taxane compositions and methods
WO2008087076A1 (en) Pharmaceutical composition of improved stability containing taxane derivatives
TWI838700B (zh) 口服紫杉烷組合物及方法