TWI838700B - 口服紫杉烷組合物及方法 - Google Patents
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Abstract
醫藥組合物包含在第一表面活性劑和第二表面活性劑之混合物中的紫杉烷。醫藥組合物之紫杉烷吸收度之增加大於來自第一表面活性劑或第二表面活性劑其中之一的歐洲紫杉醇吸收度的總和。當醫藥組合物中第一表面活性劑與第二表面活性劑的重量比在60：40和85：15之間，且總表面活性劑重量不超過總重量的98％時，增強了吸收度。聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20及辛醯己醯聚氧甘油酯可作為合適的第一表面活性劑，而聚山梨醇酯80或聚乙氧基化蓖麻油可作為第二表面活性劑。醫藥組合物的穩定性可透過進一步包含穩定劑（例如檸檬酸及／或抗壞血酸）來提高。
Description
本發明之領域係涉及以高生物利用度口服給予紫杉烷的醫藥組合物及方法，通常係利用不同之表面活性劑的組合（combination）來達成，並可視情況隨後給予P-醣蛋白（PGP）抑制劑或共同給予P-醣蛋白抑制劑。
以下的背景討論包含了有助於理解本發明的資訊。這並非是承認任何在本文所提供之資訊係現有技術或是與本申請所要求保護之發明相關，也並非是承認任何具體地或暗示地引用的公開文獻係現有技術。
紫杉烷類（taxanes）係一種重要的細胞毒性劑，其包括太平洋紫杉醇（Taxol
®）、歐洲紫杉醇（Taxotere
®或Docecad）、卡巴他賽、拉洛他賽、奧他賽、替司他賽等等。太平洋紫杉醇（paclitaxel）是從太平洋紫杉樹（
Taxus brevifolia）所分離出的二萜（diterpene）。因為太平洋紫杉醇可結合微管蛋白，所以太平洋紫杉醇具有抑制細胞分裂的能力。因此，太平洋紫杉醇已被批准用於治療卵巢癌、乳癌、肺癌、頭頸部癌症以及胰臟癌。此外，太平洋紫杉醇也可有效治療其它疾病，例如瘧疾和腎臟疾病。然而，太平洋紫杉醇在水中的溶解度非常低，這使得制訂安全且有效的療法十分困難。
在一種用於增加注射劑之紫杉烷類溶解度的已知方法中，太平洋紫杉醇調配物包含Cremophor® EL（Kolliphor® EL，聚氧乙烯35蓖麻油）或Tween® 80（聚山梨醇酯80）及乙醇。當以這種配方施用時，Cremophor® EL（或Tween® 80）本身有毒且具有副作用，例如血管擴張、低血壓、呼吸困難、嗜睡、類過敏的高敏性反應（anaphylactoid hypersensitivity reaction）、高脂血症、異常脂蛋白模式、紅血球聚集以及周邊神經病變。避免這些副作用的一個選擇是口服施用這種醫藥組合物。可惜當口服給藥時，這種太平洋紫杉醇調配物具有非常低的生物利用度（bioavailability）和吸收度（absorption）。
造成口服太平洋紫杉醇的低生物利用度的一個原因係太平洋紫杉醇調配物在胃腸（GI）道中的條件下具有低物理穩定性（physical stability）。在此所用之「物理穩定性」係指紫杉烷在溶液中保持溶解或沉澱的傾向。具有高物理穩定性的紫杉烷傾向於在溶液中保持溶解，而具有低物理穩定性的紫杉烷則有沉澱的傾向。儘管醫藥調配物最初含有溶解的紫杉烷，但由於太平洋紫杉醇難溶於水（溶解度小於0.01毫克／毫升），所以這些紫杉烷在臨床環境中容易沉澱。一些水混溶性（water-miscible）的有機溶劑可部分溶解太平洋紫杉醇。然而，當太平洋紫杉醇之濃度接近飽和時，以水性輸注液（infusion fluid）或胃液稀釋該溶液可能會導致太平洋紫杉醇沉澱。請參照Joshi等人之第6319943號美國專利的第一欄第44行至第二欄第9行，並請參照Gutierrez-Rocca等人之第6964946號美國專利的第十欄第39至65行。另外，太平洋紫杉醇會在以輸注液稀釋後立即自Cremophor®／乙醇調配物中沉澱。太平洋紫杉醇甚至會在長時間的儲存期間中在一些組合物中形成沉澱物。將太平洋紫杉醇溶解於兩親（amphiphilic）介質中係一種防止沉澱的策略，其在與水溶液混合時會形成微膠粒（micelles）。有利地，當親水性之外部使微膠粒懸浮於水溶液中時，太平洋紫杉醇可以在微膠粒的內部維持溶解狀態。參見Joshi等人之第6319943號美國專利的第九欄第11至41行。本文中所討論的這些和所有其它外部材料的全部內容藉由引用而納入本文中。在被納入之參考文獻中的技術用語的使用或定義與本文所提供之技術用語的定義不一致或相反時，適用本文所提供之技術用語的定義，而不適用參考文獻中之技術用語的定義。
歐洲紫杉醇（docetaxel）是太平洋紫杉醇的衍生物，其被批准用於治療乳癌、肺癌、前列腺癌、胃癌以及頭頸部癌症。通常歐洲紫杉醇也是與表面活性劑一起配製而用於腸胃外（parenteral）給藥，且如同太平洋紫杉醇，口服施用歐洲紫杉醇的生物利用度非常低。造成低生物利用度的另一個原因可能是紫杉烷類會通過例如為P-醣蛋白（P-glycoprotein，PGP）的多藥轉運子（multidrug transporter）而自目標細胞中被排出（efflux）。為了解決這個問題，目前已經嘗試將PGP抑制劑與紫杉烷類共同施用。參見例如Broder等人之第6245805號及第7041640號美國專利；Gao等人之第7115565號美國專利。最接近本發明內容的組合物及方法係公開於Gutierrez-Rocca等人之第6964946號美國專利。舉例而言，Gutierrez-Rocca的醫藥物組合物包含了至少為載體的30％重量之紫杉烷或紫杉烷衍生物及0-70％的共增溶劑（co-solubilizer）。Gutierrez-Rocca還公開了施用此類醫藥組合物以治療疾病的方法。任選地，最早可以在施用含紫杉烷之醫藥組合物的72小時前或最晚可以於施用含紫杉烷之醫藥組合物的半小時後施用生物利用度促進劑，即環孢素（cyclosporine）。有利地，Gutierrez-Rocca記述的治療方案可使太平洋紫杉醇之血漿濃度達到50-500奈克／毫升的範圍，這與96小時靜脈注射輸注所能達到的血漿濃度相當，而沒有潛在的不便、不適、時間花費及感染的風險。然而，此種系統仍具有許多缺點。最值得注意的是，配方相對複雜且漏未解決在不同載體／共增溶劑調配物中紫杉烷類的降解以及與胃液接觸時紫杉烷類的沉澱。參見Joshi等人的第6319943號美國專利；Machado等人WO2007/085067號國際公開本。
因此，儘管目前已有一些增進紫杉烷生物利用度之調配物，但仍亟需具有高紫杉烷生物利用度及溶解度之用於口服紫杉烷組合物的系統與方法。
本發明內容提供了組合物、方法及用途，其中係將紫杉烷與兩種表面活性劑的組合一起配製於一醫藥組合物中，且兩種表面活性劑最典型地是兩種化學上不同的表面活性劑。較佳的，該醫藥組合物可與PGP抑制劑共同施用或在施用PGP抑制劑後施用該醫藥組合物，PGP抑制劑可例如為4-氧代-4H-色烯-2-羧酸[2-(2-(4-[2-(6,7-二甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基)-2H-四唑-5-基)-4,5-二甲氧基-苯基]-醯胺（HM30181）。出乎意料地，口服施用該醫藥組合物後紫杉烷的吸收度可增加至超過當兩者中任一表面活性劑單獨與紫杉烷一起施用時紫杉烷吸收度的總和。當表面活性劑係以特定的比例範圍（例如，自60：40至85：15的重量比且包含端點）包含在醫藥組合物中時，可特別觀察到協同效應。本文中所列舉的數值範圍僅僅意在用作個別提及落於該範圍內之每個獨立數值的簡略表達方式。除非本文另有說明，否則每個獨立的數值皆被包含於說明書中，如同它們在本文中被單獨列舉一樣。
較佳地，醫藥組合物中第一表面活性劑與第二表面活性劑的重量比為65（±2）：35（±2）或80（±2）：20（±2）。在一些實施例中，用於描述及要求保護本發明某些實施例之表示成分的量、特性（例如為濃度）、反應條件等等的數字，應理解為在一些情況下以用語「大約」加以修飾。因此，在一些實施例中，本說明書及所附申請專利範圍中所記載的數值參數是近似值，其可依據特定實施例所試圖獲得之所需特性而改變。通常，第一及第二表面活性劑的重量佔醫藥組合物總重量的不超過90％、不超過92％、不超過94％、不超過96％或98％。
關於紫杉烷（taxane），發明人認為太平洋紫杉醇（paclitaxel）、歐洲紫杉醇（docetaxel）、卡巴他賽（cabazitaxel）、拉洛他賽（larotaxel）、奧他賽（ortataxel）、替司他賽（tesetaxel）及其類似物皆適合用於本發明之醫藥組合物及方法。在較佳實施例中，第一表面活性劑包含聚山梨醇酯80（polysorbate 80，Tween® 80），而第二表面活性劑較佳可為聚氧乙烯35氫化蓖麻油（polyoxyl 35 hydrogenated castor oil，Cremophor® EL）、聚氧乙烯40氫化蓖麻油（polyoxyl 40 hydrogenated castor oil，Cremophor® RH 40）或聚山梨醇酯20（polysorbate 20，Tween® 20）。在其他較佳實施例中，聚山梨醇酯20（Tween® 20）為第一表面活性劑，而第二表面活性劑較佳可為聚乙氧基化蓖麻油（polyethyoxylated castor oil，例如為Cremophor® EL或Cremophor® RH 40）。在另外的較佳實施例中，第一表面活性劑包含聚氧乙烯35氫化蓖麻油（Cremophor® EL），而第二表面活性劑可為辛醯己醯聚氧甘油酯（caprylocaproyl polyoxylglycerides，Labrasol®）或聚氧乙基化12-羥基硬脂酸（polyoxyethylated 12-hydroxystearic acid，Solutol® HS 15）其中之一。應當理解的是，醫藥組合物可進一步包含穩定劑（stabilizer），諸如檸檬酸（citric acid）及／或抗壞血酸（ascorbic acid），其可例如為0.1-5重量％，而較佳為0.5-1重量％。關於本文中的某些實施例所使用的任何及所有示例或示例性用語（例如「諸如」）僅旨在更好地說明本發明，而不對所要求保護的本發明的範圍構成限制。
因此，發明人設想了包含PGP抑制劑（PGP inhibitor）及醫藥組合物的試劑組（kit）。醫藥組合物包含紫杉烷及第一表面活性劑和第二表面活性劑。如前所述，第一表面活性劑及第二表面活性劑係以各自的量存在，而以大於累加的方式增加紫杉烷的吸收度。可將PGP抑制劑配製為用於獨立於醫藥組合物的給藥。例如，可將PGP抑制劑配製為在醫藥組合物之前1小時至5分鐘口服的藥丸。或者，可將PGP抑制劑配製為用於與醫藥組合物共同給藥（co-administration）。
在本發明內容的其他方面，一種製造醫藥組合物的方法包括將紫杉烷與第一表面活性劑及第二表面活性劑一起配製，其中第一表面活性劑及第二表面活性劑係以各自的量存在，而以大於累加的方式增加紫杉烷的吸收度。在較佳的方法中，第一表面活性劑和第二表面活性劑佔醫藥組合物不超過90％、不超過92％、不超過94％、不超過96％或不超過98％之重量，且醫藥組合物中之第一表面活性劑與第二表面活性劑之重量比例係介於60：40至85：15之間。
本發明內容的其他方面包含一種治療哺乳類動物的方法，首先係對哺乳類動物提供口服P-醣蛋白抑制劑，然後提供如前所述之口服醫藥組合物。
因此應當理解的是，可透過在口服給藥之醫藥組合物中包含第一及第二表面活性劑與紫杉烷來達成增加口服給藥之醫藥組合物中紫杉烷的口服生物利用度和曲線下面積的至少其中之一的方法。口服給藥之紫杉烷的半衰期、最高血漿濃度及／或達到最高血漿濃度的時間也會增加。
本發明之各種目的、特徵、實施態樣及優點將會因以下較佳實施例之詳細說明與所附之圖式而變得更加清楚明瞭，圖式中相同的元件符號表示相同之元件。
發明人意外地發現，透過在含紫杉烷的醫藥組合物中包含有兩種不同的表面活性劑之組合可以顯著地提高口服給藥之紫杉烷的生物利用度，特別是歐洲紫杉醇（docetaxel）。當表面活性劑的重量比例之範圍為60：40至85：15（重量）並包含端點時，可意外地觀察到紫杉烷生物利用度的協同增加（synergistic increase）。除非上下文另有規定，本文所述的所有範圍應解釋為包含它們的端點，而開放式範圍應解釋為包含商業上可實施的數值。同樣地，除非上下文另有規定，所有的數值列表應被認為包含中間值。
在較佳實施例中，醫藥組合物中第一表面活性劑與第二表面活性劑的重量比可約為65（±2）：35（±2）或80（±2）：20（±2），而第一及第二表面活性劑的總重量佔醫藥組合物重量的不超過90％、不超過92％、不超過94％、不超過96％或不超過98％重量。通常，可在預先施用PGP抑制劑之後施用醫藥組合物（例如，可在5分鐘至60分鐘之前進行預先施用，通常可為20-40分鐘）。
如本案所使用的，紫杉烷類包括太平洋紫杉醇、歐洲紫杉醇、卡巴他賽、拉洛他賽、奧他賽、替司他賽及其類似物，及其所有醫藥上可接受的多型體（polymorph）、溶劑合物（solvate）、水合物（hydrate）等。同樣地，合適的紫杉烷類化合物還包括紫杉烷前藥（prodrug）、前驅物（precursor）、衍生物、代謝物和紫杉烷共軛物（例如為紫杉烷-PEG、紫杉烷-RGD等）。然而，特別較佳的實施例在醫藥組合物中包含了無水歐洲紫杉醇及歐洲紫杉醇三水化合物（docetaxel trihydrate）。典型地，在醫藥組合物中紫杉烷的濃度可為0.1至90毫克／毫升。更典型地，紫杉烷的濃度可為5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65或70毫克／毫升。
示例性的表面活性劑（surfactant）包含PEG酯（PEG esters）、蔗糖酯（sucrose esters）、聚山梨醇酯（polysorbates）、生育酚酯（tocopherol esters）、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物（pluronic block copolymers）、維生素E TPGS（vitamin E TPGS）、Peceol
TM、Capryol
TM、Compritol®、Gelucire®表面活性劑、Geleol
TM、Geloil
TM、Pharmasolve
TM以及幾丁聚醣-4-硫代-丁基-脒（chitosan-4-thio-butyl-amidine）。巴斯夫股份有限公司（BASF）銷售用於醫藥製劑的表面活性劑（http://www.pharma-ingredients.basf.com/ Documents /ENP/Brochure/EN/Brochure_Solubilizer.pdf）。發明人設想在本發明醫藥組合物中可使用Kolliphor® TPGS或其他Kolliphor®表面活性劑。較佳的表面活性劑可為Tween® 80（聚山梨醇酯（polysorbate）80）、Tween® 20（聚山梨醇酯（polysorbate）20）、Cremophor® EL（Kolliphor® EL，聚氧乙烯35氫化蓖麻油（polyoxyl 35 hydrogenated castor oil））、Cremophor® RH 40（Kolliphor® RH 40，聚氧乙烯40氫化蓖麻油（polyoxyl 40 hydrogenated castor oil））、Solutol® HS 15（Kolliphor® HS 15，聚氧乙基化12-羥基硬脂酸（polyoxyethylated 12-hydroxystearic acid））以及Labrasol®（辛醯己醯聚氧甘油酯（caprylocaproyl polyoxylglycerides））。
為了防止紫杉烷降解，醫藥組合物可進一步包含檸檬酸及／或抗壞血酸穩定劑。也可使用如Machado等人於國際公開號WO2007/085067專利中所記載之其他有機酸。例如，可將蘋果酸（malic acid）、酒石酸（tartaric acid）、乳酸（lactic acid）、對甲苯磺酸鹽（tosilate）、琥珀酸（succinic acid）、麩胺酸（glutamic acid）、藻酸（alginic acid）、馬來酸（maleic acid）及己二酸（adipic acid）取代及／或添加至醫藥組合物中。
醫藥組合物可進一步包含賦形劑（excipient），諸如水、乙醇、低分子量的聚乙二醇（polyethylene glycol，例如為PEG 200及PEG 400）、澱粉／糖類、脂肪及／或滑石。賦形劑還可包含如Strickley在「口服及注射用劑型中之增溶性賦形劑」（Solubilizing Excipients in Oral and Injectable Formulations,
Pharm. Res., vol. 21, no. 2, 201-229 (February 2004)）文中所記載之任何水溶性有機溶劑、非離子表面活性劑、水不可溶性（water-insoluble）脂質、有機液體／半固體、環糊精（cyclodextrin）及磷脂質（phospholipids）。所得之醫藥組合物可填充至硬膠膠囊或軟膠膠囊中或以液體製劑給藥。
為了進一步增加紫杉烷的生物利用度（bioavailability），本發明內容還包括了包含PGP抑制劑和醫藥組合物的套組。合適的PGP抑制劑包括Srivalli與Lakshmi於「P-醣蛋白抑制劑綜述：理性觀點」文中所記載的物質（Overview of P-glycoprotein inhibitors: a rational outlook,
Brazilian J. Pharm. Sci., vol 48, n.3, pp. 353-367 (Jul./Sep. 2012)）。例如，維拉帕米（Verapamil）、三氟拉嗪（trifluoperazine）、環孢素（cyclosporine）、其他抗高血壓劑（antihypertensives）如奎寧定（quinidine）及利血平（reserpine）、育亨賓（yohimbine）、抗雌激素（antiestrogenic）、他莫昔芬（tamoxifen）、托瑞米芬（toremifene）、抗腫瘤長春新鹼（antineoplastic vincristine）及其衍生物可用作合適的PGP抑制劑。也可使用HM30181、XR9576及GF120981。有利地，HM30181可增加太平洋紫杉醇的口服生物利用度和治療功效，且比環孢菌素A更有效（Kwak J.-O., Lee S.H., Kim, M.S.
et al., Selective inhibition of MDR1 (ABCB1) by HM30181 increases oral bioavailability and therapeutic efficacy of paclitaxel,
Eur. J. Pharm., 627, 92-98 (2010)）。應當理解的是，甘油和PEG酯、蔗糖酯、聚山梨醇酯、生育酚酯、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物、Peceol、Gelucire及幾丁聚醣-三丁胺可用作PGP抑制劑及表面活性劑（及／或賦形劑）。
在一示例性套組中，可將PGP抑制劑配製為在醫藥物組合物最早72小時之前以及最晚72小時之後口服的藥丸。更典型地，PGP抑制劑係在醫藥組合物前半小時施用或是與醫藥組合物同時施用。通常，PGP抑制劑的配方與Kim等人於國際公開號WO2014092489專利申請中所述之固體分散體一致。
本發明內容還涉及製造醫藥組合物的方法，包含將紫杉烷與第一及第二表面活性劑一起配製。紫杉烷可以溶解在第一表面活性劑及第二表面活性劑的混合物中。或者，紫杉烷可以溶解在一種表面活性劑中，然後再加入另一種表面活性劑。最典型地，由於立即溶解相對較差，可以採取輔助措施，而輔助措施尤其可包括加熱、超音波震盪、剪切（shearing）及／或延長攪拌時間（例如使用攪拌器）。選擇第一表面活性劑及第二表面活性劑各自的量而以大於累加的方式增加紫杉烷的吸收度，這將進一步詳細敘述於後。在較佳實施例中，第一及第二表面活性劑佔醫藥組合物的不超過90％重量、不超過92％重量、不超過94％重量、不超過96％重量或不超過98％重量，且醫藥組合物中第一表面活性劑與第二表面活性劑的重量比例係介於60：40至85：15之間。
可以根據本發明內容之方法治療哺乳類動物的各種癌症和其它紫杉烷反應性疾病（taxane-responsive disease）。如果需要，首先向哺乳類動物提供口服給藥的P-醣蛋白抑制劑以普遍增加淨吸收度。第二，一旦給予P-醣蛋白抑制劑就向哺乳類動物提供如本案所述之口服給藥的醫藥組合物，通常約在30分鐘後提供。可以預期的是，以本發明之醫藥組合物進行治療可增加口服給藥之醫藥組合物中紫杉烷的紫杉烷口服生物利用度、半衰期、最高血漿濃度、達到最高血漿濃度的時間以及曲線下面積中的其中至少一種。不希望受到特定理論的束縛，當紫杉烷係在本發明的醫藥組合物中進行給藥時，改善紫杉烷藥物動力學性質的一個原因可能是當在胃／腸液中稀釋時，表面活性劑形成微膠粒。相較於在單一表面活性劑載體中施用的紫杉烷，反而這些微膠粒更能順利被吸收。
實驗結果
1.單一表面活性劑歐洲紫杉醇調配物及雙表面活性劑歐洲紫杉醇調配物的溶解性和物理穩定性。
在表面活性劑組合物中歐洲紫杉醇的最大溶解度（maximum solubility）總結於下表1.1。
表1.1
| Tween 80 （％） | Cremophor EL （％） | 最大溶解度 （毫克／毫升） | 最大溶解度 （毫克／克） |
| 100 | 0 | 36.34 | 33.14 |
| 80 | 20 | 53.57 | 48.18 |
| 65 | 35 | 42.26 | 38.46 |
| 50 | 50 | 43.58 | 39.52 |
| 0 | 100 | 26.77 | 24.87 |
| Tween 80 （％） | Tween 20 （％） | 最大溶解度 （毫克／毫升） | 最大溶解度 （毫克／克） |
| 100 | 0 | 36.34 | 33.14 |
| 80 | 20 | 43.34 | 38.98 |
| 65 | 35 | 42.74 | 39.53 |
| 50 | 50 | 44.85 | 39.89 |
| 0 | 100 | 55.2 | 50.2 |
| Tween 20 （％） | Cremophor EL （％） | 最大溶解度 （毫克／毫升） | 最大溶解度 （毫克／克） |
| 100 | 0 | 55.2 | 50.2 |
| 50 | 50 | 53.9 | 50.14 |
| 35 | 65 | 44.76 | 39.08 |
| 20 | 80 | 42.41 | 38.46 |
| 0 | 100 | 26.77 | 24.87 |
| Labrasol （％） | Cremophor EL （％） | 最大溶解度 （毫克／毫升） | 最大溶解度 （毫克／克） |
| 100 | 0 | 54.03 | 48.52 |
| 80 | 20 | 60.16 | 56.75 |
| 20 | 80 | 42.35 | 40.23 |
| 0 | 100 | 26.77 | 24.87 |
單一表面活性劑調配物（formulation）和雙表面活性劑調配物中歐洲紫杉醇的溶解度、物理穩定性及釋放係利用USP 2011溶離裝置II（Copley，英國）並使用在37±0.5°C下平衡的400毫升溶離介質（dissolution medium）進行研究。為了模擬沿著胃腸道變化的pH環境以及傳輸時間，使用以下示例性溶離測試方法：
甲、 在0號明膠膠囊中填充650毫克液體調配物。
乙、 將溶離槳的攪拌速度設定為每分鐘100轉（rpm）。
丙、 將膠囊（在沉降裝置中）投入於含有400毫升pH 1.2溶離介質（0.1N氯化氫）的溶離容器中兩小時，調整至pH 4.0（透過加入100毫升0.25M的磷酸二氫鉀（KH2PO4）及20％氫氧化鉀（KOH），所得之磷酸二氫鉀濃度為50 mM）一小時，接著調整至pH 6.8（透過加入氫氧化鉀）1小時，然後調整至pH 7.5（透過加入氫氧化鉀）2小時。
丁、 在以下時間點收集樣本：針對pH 1.2為0、10、20、30、60、90和120分鐘；針對pH 4為10、20、30和60分鐘；針對pH 6.8為10、20、30和60分鐘；針對pH 7.5為0、10、20、30、60、90和120分鐘。以等體積的新鮮溶離介質進行取代，以補償每次取樣所造成的損失。
戊、 將所收集的樣本進行離心並將上清液用於HPLC分析。
用於在溶離試驗中分析液體調配物中歐洲紫杉醇的HPLC條件。
液體調配物的稀釋（甲醇= 1：30）
分析條件：儀器：Agilent 1260 Infinity
層析參數（chromatographic parameters）：
管柱：Zorbax Eclipse Plus C18，4.6×150mm，5μm
流動相：0.2％甲酸（Formic acid）水溶液（A）;乙腈（B）（參見表1.2）
流速：0.8 ml/min
管柱溫度：25°C
注射體積：20μl
檢測波長：230nm
表1.2
| 時間（分鐘） | 溶液A（％） | 溶液B（％） |
| 0 | 80 | 20 |
| 3 | 70 | 30 |
| 11 | 30 | 70 |
| 17 | 30 | 70 |
| 18 | 0 | 100 |
| 25 | 0 | 100 |
| 26 | 30 | 70 |
| 30 | 30 | 70 |
圖1.1A、圖1.1B及圖1.1C分別顯示單一表面活性劑調配物：100％Tween® 80調配物、100％Cremophor® EL調配物以及100％Tween® 20調配物中歐洲紫杉醇的釋放曲線（release profile）。圖1.1A及圖1.1B顯示在pH 1.2和pH 4下歐洲紫杉醇係緩慢地釋放，而在超過210分鐘後達到最大釋放。雖然圖1.1C顯示歐洲紫杉醇一開始釋放較快速，但釋放百分比（％）快速下降至50％則表示歐洲紫杉醇在溶離介質中產生沉澱。
圖1.2A至圖1.2F顯示混合表面活性劑（mixed-surfactant）調配物中歐洲紫杉醇的溶離釋放曲線，混合表面活性劑調配物包含Tween® 80、Tween® 20、Cremophor® EL、Cremophor® RH 40、Solutol® HS 15及Labrasol®的組合。所有的組合調配物皆在30分鐘內達到最大濃度，並維持介於60-80％之間較高的穩定狀態釋放。
2. 與HM30181共同施用或不與HM30181共同施用時單一表面活性劑調配物中歐洲紫杉醇的生物利用度。
經管餵（oral gavage）單獨給予Sprague Dawley®大鼠歐洲紫杉醇（20 mg/kg）或是共同給予歐洲紫杉醇（20 mg/kg）與HM30181（10 mg/kg，在歐洲紫杉醇30分鐘前投藥），歐洲紫杉醇係在不同的單一表面活性劑調配物中。每種調配物係在包含至少3隻大鼠（體重約180-350克）的組別中進行測試。在給藥前以及在0.25、0.5、1.0、2、4、8、12和24小時透過頸靜脈插管（jugular vein cannula）收集血液樣本。另一組3隻大鼠接受靜脈內給藥的歐洲紫杉醇（5mg / kg）供用於計算相對的歐洲紫杉醇生物利用度，歐洲紫杉醇係使用市售的歐洲紫杉醇注射劑（Taxotere®，Sanofi）。當歐洲紫杉醇與HM30181共同施用時（即在給予HM30181後半小時給予歐洲紫杉醇）會改善藥物動力學數據，這可透過最大血漿濃度（Cmax）、曲線下面積（AUC）及歐洲紫杉醇生物利用度（F）的增加來證明。在下方表中還記載了達到最大血漿濃度的時間（Tmax）、平均滯留時間（MRT）及半衰期（t½）。
圖2.1顯示單獨施用在Tween® 80中之歐洲紫杉醇及當其與HM30181共同施用後的歐洲紫杉醇血漿濃度。如表2.1所示，Tmax、Cmax、AUC、MRT、t½及歐洲紫杉醇生物利用度增加高達一個數量級。
表2.1
| 調配物 | Tmax (h) | Cmax (ng/mL) | AUC0-t (h·ng/mL) | AUC0-∞ (h·ng/mL) | MRT (h) | t ½(h) | F (%) |
| 100％Tween 80 +HM30181 | 1.3 | 134.0 | 357.0 | 378.0 | 3.0 | 4.7 | 12.3 |
| 100％Tween 80 | 0.5 | 43.7 | 34.5 | 36.3 | 0.7 | 0.4 | 1.2 |
圖2.2顯示單獨施用在Tween® 20中之歐洲紫杉醇及當其與HM30181共同施用後的歐洲紫杉醇血漿濃度。如表2.2所示，Cmax、AUC及歐洲紫杉醇生物利用度皆增加。
表2.2
| 調配物 | Tmax (h) | Cmax (ng/mL) | AUC0-t (h·ng/mL) | AUC0-∞ (h·ng/mL) | MRT (h) | t ½(h) | F (%) |
| 100％Tween 20 +HM30181 | 0.8 | 114.0 | 240.0 | 253.0 | 2.0 | 2.3 | 8.3 |
| 100％Tween 20 | 0.3 | 87.2 | 62.8 | 92.5 | 1.3 | 4.9 | 2.2 |
圖2.3顯示單獨施用在Cremophor® EL中之歐洲紫杉醇及當其與HM30181共同施用後的歐洲紫杉醇血漿濃度。如表2.3所示，Cmax約增加3倍。AUC及歐洲紫杉醇生物利用度約增加8倍。鑒於最近的文章報導，在Cremophor® EL與乙醇中配製的太平洋紫杉醇係表現出比配製於聚山梨醇酯80與乙醇中的太平洋紫杉醇更低的口服生物利用度，所以這些實驗結果可媲美於針對聚山梨醇酯80歐洲紫杉醇調配物所獲得的數據係出乎意料的。MM Malingré et al., The co-solvent Cremophor EL limits absorption of orally administered paclitaxel in cancer patients, 85(10) British Journal of Cancer 1472, 1472-77 (2001)；HA Bardelmeijer et al., Entrapment by Cremophor EL decreases the absorption of paclitaxel from the gut, 49 Cancer Chemother Pharmacol 119, 119-25 (2002)。作者假設Cremophor®EL係因將太平洋紫杉醇與環孢素A皆包封（encapsulating）在微膠粒中且微膠粒很難被小腸吸收，而降低了太平洋紫杉醇的Cmax、AUC及吸收度。
表2.3
| 調配物 | Tmax (h) | Cmax (ng/mL) | AUC0-t (h·ng/mL) | AUC0-∞ (h·ng/mL) | MRT (h) | t ½(h) | F (%) |
| 100% Cremophor EL +HM30181 | 1.3 | 182.0 | 608.0 | 608.0 | 3.9 | 15.4 | 21.0 |
| 100% Cremophor EL | 0.7 | 62.9 | 76.7 | 79.8 | 0.9 | 0.7 | 2.6 |
圖2.4顯示單獨施用在Labrasol®中之歐洲紫杉醇及當其與HM30181共同施用後的歐洲紫杉醇血漿濃度。與使用Labrasol®作為載體所獲得的結果相比，HM30181的效果不大。如表2.4所示，Cmax、AUC及歐洲紫杉醇生物利用度皆增加。
表2.4
| 調配物 | Tmax (h) | Cmax (ng/mL) | AUC0-t (h·ng/mL) | AUC0-∞ (h·ng/mL) | MRT (h) | t ½(h) | F (%) |
| 100% Labrasol +HM30181 | 2.7 | 81.7 | 361.0 | 372.0 | 5.8 | 5.6 | 12.5 |
| 100% Labrasol | 2.7 | 63.9 | 289.0 | 302.0 | 6.2 | 5.9 | 10.0 |
3. 與HM30181共同施用或不與HM30181共同施用時雙表面活性劑調配物中歐洲紫杉醇的生物利用度。
經管餵單獨給予Sprague Dawley®大鼠歐洲紫杉醇（20 mg/kg）或是共同給予歐洲紫杉醇（20 mg/kg）與HM30181（10 mg/kg，在歐洲紫杉醇30分鐘前投藥），歐洲紫杉醇係在不同的雙表面活性劑調配物（以不同的重量比）中。每種調配物係在包含至少3隻大鼠（體重約180-350克）的組別中進行測試。在給藥前以及在0.25、0.5、1.0、2、4、8、12和24小時透過頸靜脈插管收集血液樣本。另一組3隻大鼠接受靜脈內給藥的歐洲紫杉醇（5mg / kg）供用於計算相對的歐洲紫杉醇生物利用度，歐洲紫杉醇係使用市售的歐洲紫杉醇注射劑（Taxotere®，Sanofi）。當歐洲紫杉醇與HM30181共同施用時（即在給予HM30181後半小時給予歐洲紫杉醇）會改善藥物動力學數據，這可透過最大血漿濃度（Cmax）、曲線下面積（AUC）及歐洲紫杉醇生物利用度（F）的增加來證明。在下方表中還記載了達到最大血漿濃度的時間（Tmax）、平均滯留時間（MRT）及半衰期（t
½）。
圖3.1顯示當在共同施用HM30181之後施用在Tween® 80及Cremophor® EL（分別為65％及 35％重量）中的歐洲紫杉醇時，歐洲紫杉醇之血漿濃度的增加。如表3.1所示，Cmax、AUC及歐洲紫杉醇生物利用度皆增加。
表3.1
| 調配物 | Tmax (h) | Cmax (ng/mL) | AUC0-t (h·ng/mL) | AUC0-∞ (h·ng/mL) | MRT (h) | t ½(h) | F (%) |
| 65% Tween 80／ 35 % Cremophor EL +HM30181 | 1.0 | 366.0 | 746.0 | 809.0 | 2.1 | 5.9 | 25.8 |
| 65% Tween 80／ 35 % Cremophor EL | 0.5 | 97.6 | 118.0 | 133.0 | 1.6 | 4.5 | 4.1 |
圖3.2A顯示在施用僅配製於Tween® 80中之歐洲紫杉醇、僅配製於Cremophor® EL中之歐洲紫杉醇以及配製於65％Tween® 80／35％Cremophor® EL之後歐洲紫杉醇的血漿濃度。圖3.2B顯示在施用歐洲紫杉醇調配物且共同施用HM30181之後歐洲紫杉醇的血漿濃度。從圖3.2A及圖3.2B中皆可以看出，在施用在65％Tween® 80／35％Cremophor® EL中的歐洲紫杉醇之後，歐洲紫杉醇的血漿濃度係稍微超過當歐洲紫杉醇被個別配製於Tween® 80及Cremophor® EL時所能達到的血漿濃度。相較於單獨施用在65％Tween® 80／35％Cremophor® EL中的歐洲紫杉醇時所觀察到的Cmax，共同施用在65％Tween® 80／35％Cremophor® EL中的歐洲紫杉醇與HM30181會導致Cmax增加3.75倍。
表3.2顯示當歐洲紫杉醇係單獨施用或與HM30181共同施用時，改變Tween® 80與Cremophor® EL間之重量比例對於Tmax、Cmax、AUC、MRT、t
½以及生物利用度的影響。在本實驗中，當Tween® 80與Cremophor® EL之重量比例為65％比35％時，可觀察到最高的AUC及歐洲紫杉醇生物利用度的數值。
表3.2
*Tween 80／Cremophor EL最佳比例
| 調配物 | Tmax (h) | Cmax (ng/mL) | AUC0-t (h·ng/mL) | AUC0-∞ (h·ng/mL) | MRT (h) | t ½(h) | F (%) |
| 無HM30181 | |||||||
| 100% Tween 80 | 0.5 | 43.7 | 34.5 | 36.3 | 0.7 | 0.4 | 1.2 |
| 80% Tween 80／20% Cremophor EL | 0.5 | 67.8 | 86.8 | 94.6 | 1.9 | 1.8 | 3.0 |
| 65% Tween 80／35% Cremophor EL | 0.5 | 97.6 | 118.0 | 133.0 | 1.6 | 4.5 | 4.1 |
| 50% Tween 80／50% Cremophor EL | 0.4 | 47.5 | 42.1 | 52.1 | 0.8 | 0.9 | 1.5 |
| 100% Cremophor | 0.7 | 62.9 | 76.7 | 79.8 | 0.9 | 0.7 | 2.6 |
| 與HM30181 | |||||||
| 100% Tween 80 | 1.3 | 134.0 | 357.0 | 378.0 | 3.0 | 4.7 | 12.3 |
| 80% Tween 80／20% Cremophor EL | 1.2 | 67.4 | 198.7 | 214.9 | 1.9 | 2.0 | 6.9 |
| 65% Tween 80／35% Cremophor EL* | 1.0 | 366.0 | 746.0 | 809.0 | 2.1 | 5.9 | 25.8 |
| 50% Tween 80／50% Cremophor EL | 1.0 | 189.0 | 599.0 | 671.3 | 2.7 | 4.9 | 20.7 |
| 100% Cremophor | 1.3 | 182.0 | 608.0 | 608.0 | 3.9 | 15.4 | 21.0 |
圖3.3A及圖3.3B顯示施用歐洲紫杉醇與100％Tween® 80調配物、歐洲紫杉醇與100％Tween® 20調配物以及歐洲紫杉醇與80％Tween® 80／20％Tween® 20調配物之後歐洲紫杉醇的血漿濃度。在沒有共同施用HM30181的情況下（圖3.3A）和共同施用HM30181的情況下（圖3.3B）測試每種醫藥組合物。從圖3.3B可以看出，當與HM30181共同施用時，施用在80％Tween® 80／20％Tween® 20中的歐洲紫杉醇之後，歐洲紫杉醇的血漿濃度超過當歐洲紫杉醇被個別配製於Tween® 80及Tween® 20時所能達到的血漿濃度。
表3.3顯示當歐洲紫杉醇單獨施用或與HM30181共同施用時，改變Tween® 80與Tween® 20間之重量比例對於Tmax、Cmax、AUC、MRT、t
½以及生物利用度的影響。在本實驗中，當Tween® 80與Tween® 20之重量比例為80％比20％時，可觀察到最大的AUC及歐洲紫杉醇生物利用度的數值。
表3.3
*Tween 80／Tween 20最佳比例
| 調配物 | Tmax (h) | Cmax (ng/mL) | AUC0-t (h·ng/mL) | AUC0-∞ (h·ng/mL) | MRT (h) | t ½(h) | F (%) |
| 無HM30181 | |||||||
| 100% Tween 80 | 0.5 | 43.7 | 34.5 | 36.3 | 0.7 | 0.4 | 1.2 |
| 80% Tween 80／20% Tween 20 | 0.4 | 26.1 | 28.3 | 41.3 | 1.5 | NA | 1.0 |
| 65% Tween 80／35% Tween 20 | 0.9 | 11.8 | 13.6 | 9.0 | 0.9 | 0.5 | 0.5 |
| 100% Tween 20 | 0.3 | 87.2 | 62.8 | 92.5 | 1.3 | 4.9 | 2.2 |
| 與HM30181 | |||||||
| 100% Tween 80 | 1.3 | 134.0 | 357.0 | 378.0 | 3.0 | 4.7 | 12.3 |
| 80% Tween 80／20% Tween 20* | 1.0 | 274.0 | 737.0 | 800.7 | 2.8 | 4.4 | 25.4 |
| 65% Tween 80／35% Tween 20 | 1.0 | 41.2 | 138.0 | 188.0 | 5.3 | NA | 4.8 |
| 100% Tween 20 | 0.8 | 114.0 | 240.0 | 253.0 | 2.0 | 2.3 | 8.3 |
圖3.4A顯示施用100％Tween® 20與歐洲紫杉醇調配物、100％Cremophor® EL與歐洲紫杉醇調配物以及65％Tween® 20／35％Cremophor® EL歐洲紫杉醇調配物之後的歐洲紫杉醇血漿濃度。圖3.4B顯示施用每種歐洲紫杉醇調配物並共同施用HM30181之後的歐洲紫杉醇血漿濃度。從圖3.4A可以看出，施用在65％Tween® 20／35％Cremophor® EL中的歐洲紫杉醇之後，歐洲紫杉醇的血漿濃度超過當歐洲紫杉醇被個別配製於Tween® 20及Cremophor ® EL時所能達到的血漿濃度。圖3.4A及圖3.4B清楚地顯示相較於僅有Tween® 20的歐洲紫杉醇調配物及僅有Cremophor® EL的歐洲紫杉醇調配物，65％Tween® 20／35％Cremophor® EL歐洲紫杉醇調配物可達到較高的Cmax數值。
圖3.5A及圖3.5B顯示施用在Labrasol®中的歐洲紫杉醇、在Cremophor® EL中的歐洲紫杉醇以及在80％Labrasol®／20％Cremophor® EL中的歐洲紫杉醇之後的歐洲紫杉醇血漿濃度。在沒有共同施用HM30181和共同施用HM30181的情況下測試每種醫藥組合物。相較於個別表面活性劑的調配物，當歐洲紫杉醇係配製於80％Labrasol®／20％Cremophor® EL中時C max的數值顯然較高。
因此，基於上述數據顯而易見的是，添加第二種不同的表面活性劑對許多藥物動力學參數的作用明顯大於累加效應（additive effect）。可依據下列算式計算理論累加值（theoretical additive value）。
當測量值超過理論累加值時則為觀察到協同效應（synergistic effect）。換句話說，累加的Cmax、AUC及生物利用度（F）應基於每種表面活性劑在雙表面活性劑調配物中的比例來加權。例如，使用表3.2中關於100％Tween® 80、65％Tween® 80／35％Cremophor® EL及100％Cremophor® EL與HM30181共同施用之數據，在100％Tween® 80中之歐洲紫杉醇的生物利用度（F）為12.3％，在100％Cremophor® EL中之歐洲紫杉醇的生物利用度（F）為21.0％，而在65％Tween® 80／35％Cremophor® EL中之歐洲紫杉醇的生物利用度（F）為25.8％。累加效應可能會被簡單地認為係12.3％加上21.0％，而得到33.3％。所觀察到的25.8％似乎小於33.3％，即小於不正確的累加值，但這是不正確的分析。正確的分析是假設65％標準量的藥物係在Tween® 80中給藥而35％係在Cremophor® EL中給藥。所以，累加之F應為加權的平均值，也就是15.3％。所觀察到的25.8％是累加之F的1.68倍，很明顯這不僅是累加，而應正確稱為協同。在另一使用表3.2中關於100％Tween® 80、65％Tween® 80／35％Cremophor® EL及100％Cremophor® EL不與HM30181共同施用之數據的例子中，理論累加生物利用度（F）為1.7％，而所觀察到的生物利用度為4.1％，為2.4倍生物利用度的協同增加。
表3.4總結了自表3.2及表3.3中的數據所得到之理論AUC值及口服生物利用度值。顯而易見的是，這些數據是不可預測的，且隨著表面活性劑調配物的比例及種類變化，這些數據在協同比例（synergistic ratio）方面並未顯示具有趨勢。因此，口服施用在65％Tween® 80／35％Cremophor® EL中的歐洲紫杉醇（與HM30181共同施用或不與HM30181共同施用）所得的歐洲紫杉醇AUC及生物利用度的協同增加是意想不到的。令人意外的是，當歐洲紫杉醇係於80％Tween® 80／20％Tween® 20中口服給藥且與HM30181共同施用時，可觀察到AUC及生物利用度的協同增加，但不與HM30181共同施用時，則無協同效應。
表3.4
| 不與HM30181共同施用 | |||||||
| Tween 80 (%) | Cremophor EL (%) | AUC 0-∞( h∙ng/ mL) | F (%) | ||||
| 實際值 | 理論值 | 協同比例 | 實際值 | 理論值 | 協同比例 | ||
| 100 | 0 | 36.3 | 1.2 | ||||
| 80 | 20 | 94.6 | 45.0 | 2.10 | 3 | 1.48 | 2.03 |
| 65 | 35 | 133 | 51.5 | 2.58 | 4.1 | 1.69 | 2.43 |
| 50 | 50 | 52.1 | 58.1 | 0.898 | 1.5 | 1.90 | 0.789 |
| 0 | 100 | 79.8 | 2.6 | ||||
| 與HM30181共同施用 | |||||||
| Tween 80 (%) | Cremophor EL (%) | AUC 0-∞( h∙ng/ mL) | F (%) | ||||
| 實際值 | 理論值 | 協同比例 | 實際值 | 理論值 | 協同比例 | ||
| 100 | 0 | 378 | 12.3 | ||||
| 80 | 20 | 214.9 | 424 | 0.507 | 6.9 | 14.0 | 0.491 |
| 65 | 35 | 809 | 459 | 1.76 | 25.8 | 15.3 | 1.68 |
| 50 | 50 | 671.3 | 493 | 1.36 | 20.7 | 16.7 | 1.24 |
| 0 | 100 | 608 | 21 | ||||
| 不與HM30181共同施用 | |||||||
| Tween 80 (%) | Tween 20 (%) | AUC 0-∞( h∙ng/ mL) | F (%) | ||||
| 實際值 | 理論值 | 協同比例 | 實際值 | 理論值 | 協同比例 | ||
| 100 | 0 | 36.3 | 1.2 | ||||
| 80 | 20 | 41.3 | 47.5 | 0.869 | 1.0 | 1.2 | 0.81 |
| 65 | 35 | 9 | 60 | 0.2 | 0.5 | 1.1 | 0.46 |
| 0 | 100 | 92.5 | 2.2 | ||||
| 與HM30181共同施用 | |||||||
| Tween 80 (%) | Tween 20 (%) | AUC 0-∞( h∙ng/ mL) | F (%) | ||||
| 實際值 | 理論值 | 協同比例 | 實際值 | 理論值 | 協同比例 | ||
| 100 | 0 | 378 | 12.3 | ||||
| 80 | 20 | 800.7 | 353 | 2.27 | 25.4 | 11.5 | 2.21 |
| 65 | 35 | 188 | 334 | 0.562 | 4.8 | 10.9 | 0.440 |
| 0 | 100 | 253 | 8.3 |
這種發現是特別出人意料的，因為至少在理論上表面活性劑的作用模式應該基本上相同。因此，添加第二種不同的表面活性劑具有協同增加一種或多種藥物動力學參數的技術效果。具體而言，當第一表面活性劑是Tween® 80、Tween® 20或Labrasol®且第二表面活性劑是Cremophor® EL或Tween® 20時，可觀察到特別顯著的增加。本文所記載的實驗結果是特別出乎意料的，因為如前所述Malingré和Bardelmeijer教示了Cremophor® EL調配物會降低口服太平洋紫杉醇的生物利用度。
此外，當第一表面活性劑和第二表面活性劑的重量比例相對平衡時，通常係在60：40與85：15之間的範圍內，可觀察到一個或多個藥物動力學參數特別有利地增加。
4. 製備歐洲紫杉醇濃度為45毫克／毫升的液體醫藥組合物（64.35％Tween® 80、34.65％Cremophor® EL、0.5％抗壞血酸、0.5％檸檬酸）的示例性方法：
己、 準確稱重1.95克的Tween® 80和1.05克的Cremophor® EL至20毫升小玻璃瓶中。
庚、 利用磁棒攪拌以充分混合。
辛、 準確稱重16.5毫克的抗壞血酸和16.5毫克的檸檬酸。
壬、 將稱好的抗壞血酸及檸檬酸添加至「步驟b」的Tween® 80-Cremophor® EL混合物中，並以磁棒劇烈攪拌。
癸、 音波處理（sonicate）至少10分鐘以使有機酸分散及溶解。
11、 持續攪拌－音波處理循環，直到所有的酸都溶解；這可能需約1-2小時。
12、 準確稱重138毫克的歐洲紫杉醇三水化合物。
13、 將歐洲紫杉醇分成幾個小部分（每個約30-40mg），並在35°C下加入至「步驟f」的Tween® 80-Cremophor® EL-抗壞血酸-檸檬酸混合物中，並以磁棒劇烈攪拌。
14、 音波處理至少10分鐘以使歐洲紫杉醇分散及溶解。
15、 持續攪拌－音波處理循環，直到所有的歐洲紫杉醇都溶解；這可能需約4小時。
5. 測量歐洲紫杉醇單一表面活性劑醫藥組合物與歐洲紫杉醇雙表面活性劑醫藥組合物在水中的微膠粒大小（micelle size）。
將單一表面活性劑與歐洲紫杉醇調配物和雙表面活性劑與歐洲紫杉醇調配物稀釋至1.25毫克／毫升（120ml的水中有150 mg歐洲紫杉醇）的濃度，以模擬人類胃中的稀釋條件。表5.1顯示了使用Delsa
TM奈米C粒子分析儀（Beckman Coulter，美國）所測量之粒徑（particle sizes，nm）。除了顯示沉澱的Labrasol®組合物外，所有調配物在預期的人類胃中稀釋條件下皆保持其微膠粒狀態。
表5.1
| 調配物 | 粒徑（nm） |
| 100％ Tween80 | 17.9 |
| 100％ Cremophor EL | 12.8 |
| 100％ Labrasol | 懸浮液形式（suspension form） |
| 100％ Tween20 | 13.4 |
| 80％ Tween80／20％ Cremophor EL | 14.2 |
| 65％ Tween80／35％ Cremophor EL | 13.9 |
| 20％ Labrasol／80％ Cremophor EL | 14.4 |
| 20％ Tween20／80％ Cremophor EL | 14.6 |
| 20％ Solutol HS15／80％ Cremophor EL | 18 |
6. 具有抗壞血酸及／或檸檬酸的液體調配物的加速穩定性（accelerated stability）。
將具有下述表面活性劑比例且歐洲紫杉醇濃度為45 毫克／毫升的液體歐洲紫杉醇調配物填充入硬明膠膠囊中，並置於「加速穩定性」環境（40°C／75％相對濕度）：
例1：64.35％Tween® 80、34.65％Cremophor® EL、0.5％抗壞血酸、0.5％檸檬酸。
例2：64.35％Tween® 80、34.65％Cremophor® EL、1％檸檬酸。
表6.1詳細說明了每種調配物的組成。
表6.1
| 成分 | 例 1 | 例2 |
| 重量（mg） | ||
| 歐洲紫杉醇三水化合物 | 138 | 138 |
| Tween® 80 | 1950 | 1950 |
| Cremophor® EL | 1050 | 1050 |
| 抗壞血酸 | 16.5 | 0 |
| 檸檬酸 | 16.5 | 33 |
| 總和 | 3171 | 3171 |
對於降解產物的液體調配物中歐洲紫杉醇的高效能液相層析法（HPLC）分析。
液體調配物的稀釋（甲醇= 1：30）
1毫克／毫升的歐洲紫杉醇系統適用性混合物（Docetaxel System Suitability Mixture）（USP，批號F0K229）且係使用甲醇。
液體調配物標準品係用於識別由於表面活性劑的存在而產生的峰值。
分析條件：
儀器：Agilent 1260 Infinity
層析參數：
管柱：Zorbax Eclipse Plus C18，4.6×150mm，5μm
流動相：超純水（A）;乙腈（B）（參見表6.2）
流速：1.2 ml/min
管柱溫度：45°C
注射體積：20μl
檢測波長：230nm
其他條件遵循 USP35 歐洲紫杉醇注射（ USP35 Docetaxel Injection ）。
歐洲紫杉醇及其降解產物的試驗在初始時、第一個月、第三個月及第六個月時進行。表6.3和表6.4顯示，含有不同抗壞血酸和檸檬酸比例的所有液體調配物的雜質水平在40°C和75％相對濕度下可保持低於美國藥典（USP）之限制達6個月。這些實驗結果表示液體調配物在儲存期間是穩定的，因為所有雜質的水平皆低於USP接受標準（acceptance criteria）。
表6.2
| 時間（分鐘） | 溶液A（%） | 溶液B（%） |
| 0 | 72 | 28 |
| 9.0 | 72 | 28 |
| 39.0 | 28 | 72 |
| 39.1 | 0 | 100 |
| 49.0 | 0 | 100 |
| 49.1 | 72 | 28 |
| 60 | 72 | 28 |
表6.3：以0.5％檸檬酸／0.5％抗壞血酸進行配製
| 雜質 | RRT | 限制值(NMT) | 初始時 | 第一個月 | 第三個月 | 第六個月 |
| 未知物1 | 0.68 | N/A | 0 | 0.03 | 0.17 | 0.47 |
| 巴豆醛類似物 (crotonaldehyde analog) | 1.05 | 1.3 | 0 | 0.31 | 1 | 1.2 |
| 6-氧代歐洲紫杉醇 (6-oxoDocetaxel) | 1.08 | 1.5 | 0 | 0.35 | 0.25 | 0.15 |
| 4-表歐洲紫杉醇 (4-epidocetaxel) | 1.13 | 0.5 | 0 | 0.06 | 0.15 | 0.38 |
| 4-表-6-氧代歐洲紫杉醇(4-epi-6-oxodocetaxel) | 1.18 | 0.5 | 0 | 0.03 | 0.06 | 0.1 |
| 總雜質 | - | 3.5 | 0 | 0.78 | 1.63 | 2.3 |
表6.4：以1％檸檬酸進行配製
| 雜質 | RRT | 限制值(NMT) | 初始時 | 第一個月 | 第三個月 | 第六個月 |
| 未知物1 | 0.68 | N/A | 0 | 0 | 0 | 0.22 |
| 巴豆醛類似物 (Crotonaldehyde analog) | 1.05 | 1.3 | 0 | 0.12 | 0.35 | 0.59 |
| 6-氧代歐洲紫杉醇 (6-oxoDocetaxel) | 1.08 | 1.5 | 0 | 0.24 | 0.37 | 0.16 |
| 4-表歐洲紫杉醇 (4-epidocetaxel) | 1.13 | 0.5 | 0 | 0.05 | 0.1 | 0.22 |
| 4-表-6-氧代歐洲紫杉醇(4-epi-6-oxodocetaxel) | 1.18 | 0.5 | 0 | 0.05 | 0.08 | 0.07 |
| 總雜質 | - | 3.5 | 0 | 0.46 | 0.9 | 1.26 |
在一些實施例中，應根據所記載之有效位數的數字及應用一般的數值簡化技術來解釋數值參數。儘管闡述本發明一些實施例的廣泛範圍的數值範圍及數值參數是近似值，但在具體實例中所提出的數值則是盡可能地精確記載。在本發明一些實施例中所記載的數值可能包含某些誤差，其係由存在於它們各自試驗測量中的標準差所必然產生的誤差。
除非內文另外明確指出，否則在本文中的敘述和隨後的整個申請專利範圍中所使用的「一」、「一種」和「該」的含義包括複數形式。再者，除非上下文另有明確指出，否則如本文的敘述中所使用的「在…中」的含義包括「在…中」和「在…上」。
本文所揭露之本發明替代元件或實施例之分組不應解釋為限制。每個群組成員可被單獨地提及和要求保護，或者係以與該群組內其他成員或本文中其他元件任意結合的方式被提及和要求保護。基於便利性及／或可專利性的理由，群組中之一個或多個成員可以包含在群組中或自群組中刪除。當發生任何前述之包含或刪除時，在此說明書應被視為包含修改後之群組，從而滿足所附之申請專利範圍中使用的所有馬庫西式群組之書面說明。
對本領域技術人員而言顯而易見的是，除了已記載的內容外，在不脫離本發明概念的情況下可進行更多的修改。因此，除了在所附之申請專利範圍之外，本發明內容並不被限制。此外，在解釋說明書及申請專利範圍兩者時，所有技術用語應以與上下文一致之最廣的可能方式解釋。特別是用語「包含」及「包括」應解釋為以非排他性的方式指出元件、成分或步驟，這表示所指之元件、成分或步驟可與其他未被明確提及之元件、成分或步驟一起存在、使用或結合。其中，說明書之申請專利範圍提及某物的至少其中之一係選自由A、B、C…及N所組成之群組，該內容應解釋為僅需要該群組中之一元件，而非A加N、或B加N等等。
以上所述僅為舉例性，而非為限制性者。任何未脫離本發明之精神與範疇，而對其進行之等效修改或變更，均應包含於後附之申請專利範圍中。
無
圖1.1A為顯示在pH 1.2、pH 4.0、pH 6.8及pH 7.5下100% Tween® 80調配物中歐洲紫杉醇之溶離曲線（dissolution profile）的圖式。
圖1.1B為顯示在pH 1.2、pH 4.0、pH 6.8及pH 7.5下100% Cremophor® EL調配物中歐洲紫杉醇之溶離曲線的圖式。
圖1.1C為顯示在pH 1.2、pH 4.0、pH 6.8及pH 7.5下100% Tween® 20調配物中歐洲紫杉醇之溶離曲線的圖式。
圖1.2A為顯示在pH 1.2、pH 4.0、pH 6.8及pH 7.5下65% Tween® 80／35% Cremophor® EL調配物中歐洲紫杉醇之溶離曲線的圖式。
圖1.2B為顯示在pH 1.2、pH 4.0、pH 6.8及pH 7.5下65% Tween® 80／35% Cremophor® RH 40調配物中歐洲紫杉醇之溶離曲線的圖式。
圖1.2C為顯示在pH 1.2、pH 4.0、pH 6.8及pH 7.5下80% Tween® 80／20% Tween® 20調配物中歐洲紫杉醇之溶離曲線的圖式。
圖1.2D為顯示在pH 1.2、pH 4.0、pH 6.8及pH 7.5下35% Tween® 20／65% Cremophor® EL調配物中歐洲紫杉醇之溶離曲線的圖式。
圖1.2E為顯示在pH 1.2、pH 4.0、pH 6.8及pH 7.5下20% Labrasol®／80% Cremophor® EL調配物中歐洲紫杉醇之溶離曲線的圖式。
圖1.2F為顯示在pH 1.2、pH 4.0、pH 6.8及pH 7.5下50% Cremophor® EL／50% Solutol® HS 15調配物中歐洲紫杉醇之溶離曲線的圖式。
圖2.1為血漿中歐洲紫杉醇之濃度與施用100% Tween® 80歐洲紫杉醇調配物後之時間的關係圖，並同時顯示了與HM30181共同施用及不與HM30181共同施用的結果。
圖2.2為血漿中歐洲紫杉醇之濃度與施用100% Tween® 20歐洲紫杉醇調配物後之時間的關係圖，並同時顯示了與HM30181共同施用及不與HM30181共同施用的結果。
圖2.3為血漿中歐洲紫杉醇之濃度與施用100% Cremophor® EL歐洲紫杉醇調配物後之時間的關係圖，並同時顯示了與HM30181共同施用及不與HM30181共同施用的結果。
圖2.4為血漿中歐洲紫杉醇之濃度與施用100% Labrasol®歐洲紫杉醇調配物後之時間的關係圖，並同時顯示了與HM30181共同施用及不與HM30181共同施用的結果。
圖3.1為血漿中歐洲紫杉醇之濃度與施用65% Tween® 80／35% Cremophor® EL歐洲紫杉醇調配物後之時間的關係圖，並同時顯示了與HM30181共同施用及不與HM30181共同施用的結果。
圖3.2A為血漿中歐洲紫杉醇之濃度與施用100% Tween® 80歐洲紫杉醇調配物、100% Cremophor® EL歐洲紫杉醇調配物及65% Tween® 80／35% Cremophor® EL歐洲紫杉醇調配物後之時間的關係圖（單獨施用歐洲紫杉醇）。
圖3.2B為血漿中歐洲紫杉醇之濃度與施用100% Tween® 80歐洲紫杉醇調配物、100% Cremophor® EL歐洲紫杉醇調配物及65% Tween® 80／35% Cremophor® EL歐洲紫杉醇調配物後之時間的關係圖（歐洲紫杉醇與HM30181共同施用）。
圖3.3A為血漿中歐洲紫杉醇之濃度與施用100% Tween® 80歐洲紫杉醇調配物、100% Tween® 20歐洲紫杉醇調配物及80% Tween® 80／20% Tween® 20歐洲紫杉醇調配物後之時間的關係圖（單獨施用歐洲紫杉醇）。
圖3.3B為血漿中歐洲紫杉醇之濃度與施用100% Tween® 80歐洲紫杉醇調配物、100% Tween® 20歐洲紫杉醇調配物及80% Tween® 80／20% Tween® 20歐洲紫杉醇調配物後之時間的關係圖（歐洲紫杉醇與HM30181共同施用）。
圖3.4A為血漿中歐洲紫杉醇之濃度與施用100% Tween® 20歐洲紫杉醇調配物、100% Cremophor® EL歐洲紫杉醇調配物及65% Tween® 20／35% Cremophor® EL歐洲紫杉醇調配物後之時間的關係圖（單獨施用歐洲紫杉醇）。
圖3.4B為血漿中歐洲紫杉醇之濃度與施用100% Tween® 20歐洲紫杉醇調配物、100% Cremophor® EL歐洲紫杉醇調配物及65% Tween® 20／35% Cremophor® EL歐洲紫杉醇調配物後之時間的關係圖（歐洲紫杉醇與HM30181共同施用）。
圖3.5A為血漿中歐洲紫杉醇之濃度與施用100% Labrasol®歐洲紫杉醇調配物、100% Cremophor® EL歐洲紫杉醇調配物及80% Cremophor® EL／20% Labrasol®歐洲紫杉醇調配物後之時間的關係圖（單獨施用歐洲紫杉醇）。
圖3.5B為血漿中歐洲紫杉醇之濃度與施用100% Labrasol®歐洲紫杉醇調配物、100% Cremophor® EL歐洲紫杉醇調配物及80% Cremophor® EL／20% Labrasol®歐洲紫杉醇調配物後之時間的關係圖（歐洲紫杉醇與HM30181共同施用）。
Claims (20)
- 一種醫藥組合物，包含：紫杉烷；以及表面活性劑混合物，其包含重量比例約為20：80之辛醯己醯聚氧甘油酯及聚氧乙烯35氫化蓖麻油。
- 如請求項1所述之醫藥組合物，其中該紫杉烷選自由太平洋紫杉醇(paclitaxel)、歐洲紫杉醇(docetaxel)、卡巴他賽(cabazitaxel)、拉洛他賽(larotaxel)、奧他賽(ortataxel)以及替司他賽(tesetaxel)所組成之群組。
- 如請求項1所述之醫藥組合物，其進一步包含穩定劑，其中該穩定劑包含有機酸。
- 如請求項3所述之醫藥組合物，其中該穩定劑包含檸檬酸及抗壞血酸之其中至少一種。
- 如請求項1所述之醫藥組合物，其進一步包含P-醣蛋白抑制劑。
- 如請求項5所述之醫藥組合物，其中該P-醣蛋白抑制劑為HM30181。
- 如請求項1所述之醫藥組合物，其中該醫藥組合物不包含油。
- 如請求項1所述之醫藥組合物，其中該醫藥組合物不包含乙醇。
- 一種套組，其包含P-醣蛋白抑制劑；醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含紫杉烷及表面活性劑混合物，該表面活性劑混合物包含重量比例約為20：80之辛醯己醯聚氧甘油酯及聚氧乙烯35氫化蓖麻油。
- 如請求項9所述之套組，其中該紫杉烷選自由太平洋紫杉醇、歐洲紫杉醇、卡巴他賽、拉洛他賽、奧他賽以及替司他賽所組成之群組。
- 如請求項9所述之套組，其進一步包含穩定劑，其中該穩定劑包含有機酸。
- 如請求項11所述之套組，其中該穩定劑包含檸檬酸及抗壞血酸之其中至少一種。
- 如請求項9所述之套組，其中該P-醣蛋白抑制劑為HM30181。
- 如請求項9所述之套組，其中該醫藥組合物不包含油。
- 如請求項9所述之套組，其中該醫藥組合物不包含乙醇。
- 一種用於改善口服紫杉烷吸收度之組合物，其包含含有重量比例約為20：80之辛醯己醯聚氧甘油酯及聚氧乙烯35氫化蓖麻油的表面活性劑混合物。
- 如請求項16所述之組合物，其中該組合物不包含油。
- 如請求項16所述之組合物，其中該組合物不包含乙醇。
- 如請求項16所述之組合物，其中該口服紫杉烷選自由太平洋紫杉醇、歐洲紫杉醇、卡巴他賽、拉洛他賽、奧他賽以及替司他賽所組成之群組。
- 如請求項16所述之組合物，其中該口服紫杉烷溶於該表面活性劑混合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201562234868P | 2015-09-30 | 2015-09-30 | |
| US62/234,868 | 2015-09-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW202227048A TW202227048A (zh) | 2022-07-16 |
| TWI838700B true TWI838700B (zh) | 2024-04-11 |
Family
ID=
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1606437A (zh) | 2001-12-20 | 2005-04-13 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 具有增大的生物利用率的口服活性紫杉烷衍生物的药物组合物 |
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1606437A (zh) | 2001-12-20 | 2005-04-13 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 具有增大的生物利用率的口服活性紫杉烷衍生物的药物组合物 |
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